WO2016204135A1 - ５員ヘテロ環誘導体 - Google Patents

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methyl
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French (fr)
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篠塚　剛
秀紀 双木
大川　信幸
麻都佳 星野
薫 松下
茂雄 山野井
朋子 荻山
祐介 朝生
鶴岡　弘幸
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having an action such as lowering blood sugar and useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes and the like and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention includes diabetes (type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.), postprandial hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetic neuropathy, diabetes containing the above compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient Therapeutic and / or prevention for diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, hyperlipidemia, arteriosclerosis, thrombotic disease, obesity, hypertension, edema, insulin resistance, unstable diabetes, insulinoma, hyperinsulinemia, etc.
  • the present invention relates to a drug (preferably a therapeutic and / or preventive for diabetes).
  • the present invention provides a composition for preventing or treating the above-mentioned disease containing the above compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and the above-mentioned pharmaceutical composition for producing a medicament for preventing or treating the above-mentioned disease.
  • the present invention relates to the use of a compound, or a method for preventing or treating the above disease, wherein a pharmacologically effective amount of the above compound is administered to a mammal (preferably a human).
  • Diabetes is a disease whose main feature is chronic hyperglycemia, and develops due to an absolute or relative lack of insulin action. In clinical practice, it is roughly divided into insulin-dependent diabetes (type 1 diabetes) and non-insulin-dependent diabetes (type 2 diabetes).
  • diabetes treatment is basically diet therapy and exercise therapy.
  • a drug is administered. Therefore, there is a demand for safer and more effective drugs.
  • Patent Documents 1 and 2 disclose compounds having a partial structure partially in common with the compound of the present invention.
  • the present inventors have found that the compound represented by the formula (I) described below has excellent properties in terms of pharmacokinetics based on its specific chemical structure, resulting in extremely excellent blood glucose. It has an activity such as lowering, and has excellent physical properties as a pharmaceutical product such as stability, and is safe as a prophylactic / therapeutic agent for hyperglycemia, diabetes and pathologies or diseases related to those diseases.
  • the present invention was completed based on these findings.
  • the compound of the present invention has a hypoglycemic action and the like, such as diabetes (type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.), postprandial hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetes Prevention, treatment for diseases such as retinopathy, hyperlipidemia, arteriosclerosis, thrombotic disease, obesity, hypertension, edema, insulin resistance, unstable diabetes, insulinoma, hyperinsulinemia, especially type 2 diabetes Useful as an agent.
  • diabetes type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.
  • postprandial hyperglycemia impaired glucose tolerance
  • diabetic neuropathy diabetic nephropathy
  • diabetes Prevention treatment for diseases such as retinopathy, hyperlipidemia, arteriosclerosis, thrombotic disease, obesity, hypertension, edema, insulin resistance, unstable diabetes, insulinoma, hyperinsulinemia, especially type 2 diabetes Useful as an agent.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a C1-C3 alkyl group or a C3-C6 cycloalkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group, or may combine with the C1-C3 alkyl group of R 1 to form a 3-6 membered saturated carbocycle
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group or a C3-C6 cycloalkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group, or may combine with the C1-C6 alkyl group of R 3 to form a 3-6 membered saturated carbocycle
  • X represents —CH 2 — or —C ( ⁇ O) —
  • Y represents -N (-R 5 )-or -O- R 5 is a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a hydroxy C1-C3 alkyl group,
  • ⁇ Substituent group ⁇ > C1-C3 alkyl group (the alkyl group may be substituted with one hydroxyl group), C3-C6 cycloalkyl group (the cycloalkyl group is substituted with one C1-C3 alkyl group or carboxyl group) Or a C1-C3 alkoxy group, a carbamoyl group (the C1-C3 alkylsulfonyl group, C3-C6 cycloalkylsulfonyl group or hydroxy group optionally substituted by one C1-C3 alkoxy group) One optionally substituted with a C1-C3 alkyl group), A 3-10 membered heterocyclyl group containing 1-4 identical or different heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur; A 3-10 membered heterocyclylcarbonyl group containing the same or different 1-4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur; An amino group (the amino group may be substituted by a C1-C3
  • R 1 represents a hydrogen atom, a C1-C3 alkyl group or a C3-C6 cycloalkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group, or may combine with the C1-C3 alkyl group of R 1 to form a 3-6 membered saturated carbocycle
  • W represents a phenyl group (the phenyl group may be substituted with 1-4 identical or different substituents selected from the substituent group ⁇ );
  • a biphenyl group (the biphenyl group may be substituted with the same or different 1-8 substituents selected from the substituent group ⁇ ), 5- to 10-membered heteroarylphenyl group containing 1-4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur (the heteroarylphenyl groups are the same or different selected from substituent group ⁇ )
  • 7-benzofuranyl group the 7-benzofuranyl group may be substituted with the same or different 1-4 substitu
  • ⁇ Substituent group ⁇ > C1-C3 alkyl group (the alkyl group may be substituted with one hydroxyl group), C3-C6 cycloalkyl group (the cycloalkyl group is substituted with one C1-C3 alkyl group or carboxyl group) Or a C1-C3 alkoxy group, a carbamoyl group (the C1-C3 alkylsulfonyl group, C3-C6 cycloalkylsulfonyl group or hydroxy group optionally substituted by one C1-C3 alkoxy group) One optionally substituted with a C1-C3 alkyl group), A 3-10 membered heterocyclyl group containing 1-4 identical or different heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur; A 3-10 membered heterocyclylcarbonyl group containing the same or different 1-4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur; An amino group (the amino group may be substituted by a C1-C3
  • R 6 represents a carboxyl group or a carbamoyl group optionally substituted by one methylsulfonyl group
  • R 7 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 8 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 9 represents a methyl group or a methoxy group.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (5-4), (7-1) The compound according to the above (7) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 6 is a carboxyl group, (7-2) The compound according to (7) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 7 is a methyl group, (7-3) The compound according to (7) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 9 is a methyl group, (8) 2,4-Dimethyl-7-[(3R, 9S) -2,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3,5, 6,7,8,9-octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -1-benzofuran-5-carboxylic acid, 6- ⁇ 4-Methoxy-2-methyl-3-[(3R, 9S) -2-methyl-1,8-dioxo-3- (prop
  • the disease is diabetes, postprandial hyperglycemia, glucose intolerance, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, hyperlipidemia, arteriosclerosis, thrombotic disease, obesity, hypertension , Edema, insulin resistance, unstable diabetes, insulinoma or hyperinsulinemia, or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (18) above.
  • (18-2) The compound or pharmacologically acceptable salt thereof described in (18) above, wherein the disease is type 2 diabetes. (19) The following general formula (I)
  • R 1 represents a hydrogen atom, a C1-C3 alkyl group or a C3-C6 cycloalkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group, or may combine with the C1-C3 alkyl group of R 1 to form a 3-6 membered saturated carbocycle
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group or a C3-C6 cycloalkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group, or may combine with the C1-C6 alkyl group of R 3 to form a 3-6 membered saturated carbocycle
  • X represents —CH 2 — or —C ( ⁇ O) —
  • Y represents -N (-R 5 )-or -O- R 5 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a hydroxy C1-C3 alkyl group,
  • ⁇ Substituent group ⁇ > C1-C3 alkyl group (the alkyl group may be substituted with one hydroxyl group), C3-C6 cycloalkyl group (the cycloalkyl group is substituted with one C1-C3 alkyl group or carboxyl group) Or a C1-C3 alkoxy group, a carbamoyl group (the C1-C3 alkylsulfonyl group, C3-C6 cycloalkylsulfonyl group or hydroxy group optionally substituted by one C1-C3 alkoxy group) One optionally substituted with a C1-C3 alkyl group), A 3-10 membered heterocyclyl group containing 1-4 identical or different heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur; A 3-10 membered heterocyclylcarbonyl group containing the same or different 1-4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur; An amino group (the amino group may be substituted by a C1-C3
  • the “C1-C3 alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, for example, a methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl group. Can be mentioned.
  • the substituent of R 1 , R 2 , substituent group ⁇ and “C3-C6 cycloalkyl group” in substituent group ⁇ is preferably a methyl group.
  • the “C1-C6 alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C1-3 alkyl group Listed groups or n-butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methyl Pentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3 Mention may be made of -dimethylbutyl or 2-ethylbutyl groups.
  • R 3 and R 4 are preferably a t-butyl,
  • examples of the “3-6 membered saturated carbocycle” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, and cyclohexane.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are preferably cyclopropane or cyclobutane.
  • the “C3-C6 cycloalkyl group” is a 3- to 6-membered saturated cyclic hydrocarbon group, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl groups.
  • R 1 and R 3 are preferably a cyclopropyl group
  • R 5 and the substituent group ⁇ are preferably a cyclopropyl group or a cyclobutyl group.
  • the “hydroxy C1-C3 alkyl group” is a group in which a hydroxyl group is substituted on the “C1-C3 alkyl group”, for example, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl.
  • Examples of the substituent of R 5 and the “carbamoyl group” of the substituent group ⁇ are preferably a hydroxymethyl group or a 1-hydroxyethyl group.
  • the “C1-C3 alkoxy group” is a group in which the “C1-C3 alkyl group” is bonded to an oxygen atom, and has, for example, a carbon number such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy group. Mention may be made of 1 to 3 straight-chain or branched alkoxy groups.
  • the substituent of the substituent group ⁇ and the substituent of the “carbamoyl group” in the substituent group ⁇ is preferably a methoxy or ethoxy group.
  • the “C1-C3 alkoxy C1-C3 alkyl group” is a group in which the “C1-C3 alkoxy group” is substituted on the “C1-C3 alkyl group”.
  • n-butoxymethyl, isobutoxy Methyl, s-butoxymethyl, tert-butoxymethyl, n-pentoxymethyl isopentoxymethyl, 2-methylbutoxymethyl, neopentoxymethyl, n-hexyloxymethyl, 4-methylpentoxymethyl, 3-methyl Pentoxymethyl, 2-methylpentoxymethyl, 3,3-dimethylbutoxymethyl, 2,2-dimethylbutoxymethyl, 1,1-dimethylbutoxymethyl, 1,2-dimethylbutoxymethyl, 1,3-dimethylbutoxymethyl 2,3-dimethylbutoxymethyl group
  • R 5 is preferably a methoxyethyl group.
  • the “C2-C6 alkenyl group” is a straight chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms containing one double bond, such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl.
  • C2-C6 alkynyl group is a straight chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms containing one triple bond, such as ethynyl, prop-2-yne-1 -Yl group may be mentioned.
  • R 5 is preferably a prop-2-yn-1-yl group.
  • the “3- to 10-membered heterocyclyl group containing 1-4 heteroatoms which are the same or different and selected from nitrogen, oxygen and sulfur” refers to 3 to 4 containing 1 to 4 nitrogen, oxygen or sulfur 10-membered heterocyclic group such as furyl, thienyl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyridyl (for example , 2-pyridylphenyl, 3-pyridylphenyl, 4-pyridylphenyl), aromatic heterocyclic groups such as pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and oxetanyl, morpholiny
  • the above “4- to 10-membered heterocyclic group” may be condensed with other cyclic groups, such as benzofuranyl, chromenyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, quinolidinyl, isoquinolyl, quinolyl, Phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, isoindolinyl, 2,3-dihydro-1-benzofuranyl, 3,4-dihydro-1H-isochromenyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl, 1,2,3,4 -A tetrahydroisoquinolinyl group can be mentioned.
  • other cyclic groups such as benzofuranyl, chromenyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl,
  • Preferred examples of the substituent group ⁇ include triazolyl, tetrazolyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and 5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazolyl groups.
  • the “3- to 10-membered heterocyclic carbonyl group containing the same or different 1-4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur” is selected from the above “nitrogen, oxygen and sulfur”
  • a morpholinylcarbonyl group is preferable.
  • the “5- to 10-membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms which are the same or different from nitrogen, oxygen and sulfur” includes 1 to 4 nitrogen, oxygen or sulfur.
  • To 10-membered heteroaromatic group such as furyl, thienyl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyridyl , Pyridazinyl, pyrimidinyl and pyrazinyl groups.
  • the “5- to 10-membered heteroarylphenyl group containing 1-4 identical or different heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur” is selected from the above “nitrogen, oxygen and sulfur” ⁇ 5- to 10-membered heteroaryl group containing the same or different 1-4 heteroatoms '' is a group bonded to a phenyl group, such as furylphenyl, thienylphenyl, pyrrolylphenyl, azepinylphenyl, pyrazolylphenyl, Imidazolylphenyl, oxazolylphenyl, oxadiazolylphenyl, isoxazolylphenyl, thiazolylphenyl, isothiazolylphenyl, 1,2,3-oxadiazolylphenyl, triazolylphenyl, tetrazolylphenyl, Thiadiazolylphenyl, pyranylphenyl, 2-pyridylphenyl
  • the “C1-C3 alkylcarbonyl group” is a group in which the “C1-C3 alkyl group” is bonded to a carbonyl group.
  • a carbon such as acetyl, propionyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, etc.
  • examples thereof include a linear or branched alkoxycarbonyl group having a number of 1 to 3, and the substituent of the “amino group” in the substituent group ⁇ is preferably an acetyl or propionyl group.
  • the “C1-C3 alkylsulfonyl group” is a group to which the “C1-3 alkyl group” is bonded via a sulfonyl group, such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl, n-propanesulfonyl, isopropane.
  • a sulfonyl group can be mentioned.
  • the substituent of the substituent group ⁇ “carbamoyl group” and the substituent of the “amino group” of the substituent group ⁇ are preferably a methanesulfonyl group.
  • the “C3-C6 cycloalkylsulfonyl group” is a group to which the “C3-C6 cycloalkyl” is bonded via a sulfonyl group, such as cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl, cyclohexyl.
  • a sulfonyl group can be mentioned.
  • the substituent of the substituent group ⁇ “carbamoyl group” is preferably a cyclopropylsulfonyl group.
  • the “carboxy C1-C3 alkyl group” is a group in which a carboxylic acid is bonded to the “C1-3 alkyl group”. There may be mentioned three straight-chain or branched alkoxycarbonyl groups.
  • R 5 and the substituent of the “amino group” in the substituent group ⁇ are preferably ethanoic acid.
  • the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and in R 8 and the substituent group ⁇ , preferably a chlorine atom or a fluorine atom.
  • the “naphthyl group” is a 1-naphthyl group or a 2-naphthyl group, and W is preferably a 1-naphthyl group.
  • the “C1-C3 haloalkyl group” is a group obtained by substituting the “halogen atom” for the “C1-C3 alkyl group”.
  • the ⁇ C1-C3 haloalkyl group '' for example, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, Examples include 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2-iodoethyl, 3-chloropropyl, and 2,2-dibromoethyl group.
  • R 5 is preferably a 2-fluoroethyl group. .
  • examples of the “biphenyl group” include 2-biphenyl, 3-biphenyl, and 4-biphenyl groups, and W is preferably a 3-biphenyl group.
  • the term “pharmacologically acceptable salt” refers to a case where a basic group such as an amino group is reacted with an acid, and a case where an acidic group such as a carboxyl group is present. By reacting with a base, it can be converted into a salt, so that salt is shown.
  • the salt based on the basic group is preferably a hydrohalide such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfuric acid.
  • Inorganic acid salts such as salts and phosphates; lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate and ethane sulfonate, aryl sulfones such as benzene sulfonate and p-toluene sulfonate Acid salt, acetate salt, malate salt, fumarate salt, succinate salt, citrate salt, ascorbate salt, tartrate salt, succinate salt, maleate salt, etc .; and glycine salt, lysine salt And amino acid salts such as arginine salt, ornithine salt, glutamate and aspartate.
  • it is a hydrohalide salt or an inorgan
  • the salt based on an acidic group is preferably an alkali metal salt such as a sodium salt, potassium salt or lithium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium salt or magnesium salt, an aluminum salt or an iron salt.
  • Metal salt such as ammonium salt, tert-butylamine salt, t-octylamine salt, diisopropylamine salt, dibenzylamine salt, morpholine salt, glucosamine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglu Camine salt, guanidine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt Salt, tris (hydro Shimechir
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes all isomers (keto-enol isomer, stereoisomer, etc.).
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has various isomers when an asymmetric carbon atom is present in the molecule.
  • these isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (I). Therefore, the present invention includes all of these isomers and a mixture of these isomers in an arbitrary ratio.
  • stereoisomers as described above can be obtained by isolating the synthesized compound according to the present invention, if desired, using a conventional optical resolution method or separation method.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may also contain an unnatural ratio of atomic isotopes at one or more of atoms constituting such a compound.
  • atomic isotopes include deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), and carbon-14 ( 14 C).
  • the compound may also be radiolabeled with a radioisotope such as, for example, tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I) or carbon-14 ( 14 C). Radiolabeled compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents such as assay reagents, and diagnostic agents such as in vivo diagnostic imaging agents. All isotope variants of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are intended to be included within the scope of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is left in the air or recrystallized to absorb moisture and adsorb water. It may become a hydrate, and such a hydrate is also included in the salt of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb a certain other solvent and become a solvate, and such a solvate is also present. Included in the salts of the invention.
  • the present invention provides a compound that is metabolized in vivo and converted to a 5-membered heterocyclic derivative having the general formula (I) or a salt thereof (for example, the carboxylic acid moiety of the general formula (I) is esterified. Derivatives etc.) are all included.
  • R 1 in the present invention is preferably a C1-C3 alkyl group, and more preferably a methyl group.
  • R 2 is preferably bonded to the C1-C3 alkyl group of R 1 to form a 3-6 membered saturated carbocycle, or is a methyl group, more preferably a methyl group. . .
  • R 3 in the present invention is preferably a C1-C6 alkyl group, and more preferably an isopropyl group.
  • R 4 in the present invention is preferably a hydrogen atom.
  • R 5 in the present invention is preferably a C1-C6 alkyl group, and more preferably an ethyl group or a methyl group.
  • Y in the present invention is preferably —N (—R 5 ) —.
  • W of the present invention is preferably a 7-benzofuranyl group (the 7-benzofuranyl group may be substituted with 1-4 identical or different substituents selected from the substituent group ⁇ ) or A 5- to 10-membered heteroarylphenyl group containing 1-4 heteroatoms selected from the same, or different, selected from nitrogen, oxygen and sulfur (the heteroarylphenyl groups are the same or selected from the substituent group ⁇ ) Which may be substituted with 1 to 8 different substituents), and more preferably the following general formula (Ii)
  • R 6 represents a carboxyl group or a carbamoyl group optionally substituted by one methylsulfonyl group
  • R 7 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 8 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 9 represents a methyl group or a methoxy group.
  • R 10 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • the substituent group ⁇ of the present invention is preferably a C3-C6 cycloalkyl group, a C1-C3 alkoxy group and a carboxyl group in the substituent of the phenyl group of W.
  • the substituent group ⁇ of the present invention is preferably a C1-C3 alkyl group, a C1-C3 alkoxy group and a carboxyl group in the substituent of the biphenyl group of W.
  • the substituent group ⁇ of the present invention is preferably a carbamoyl group in a substituent of a 5- to 10-membered heteroarylphenyl group containing 1-4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur of W.
  • the carbamoyl group may be substituted with a C1-C3 alkylsulfonyl group, a C3-C6 cycloalkylsulfonyl group, or a hydroxy C1-C3 alkyl group, which may be substituted with a C1-C3 alkoxy group.
  • C1-C3 alkyl group C1-C3 alkoxy group or carboxyl group, and more preferably a carbamoyl group (the carbamoyl group may be substituted with one methylsulfonyl group), a methyl group, A methoxy group and a carboxyl group;
  • the general formula (I) of the present invention is preferably the following formula (Ib), (Ic) or (Id),
  • the compound having the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • Method A Among the compounds having the general formula (I), Y is —N (—R 5 ) —.
  • Compound (Ib) in which X is —C ( ⁇ O) — can be produced by carrying out Steps A-1 to A-3.
  • the compound (Ic) in which Y is —N (—R 5 ) — and X is —CH 2 — is subjected to steps A-1 to A-5. Can be manufactured.
  • Method B Among the compounds having the general formula (I), the compound (Id) in which Y is —O— and X is —C ( ⁇ O) — is obtained after steps A-1 and B-1 to B— It can be manufactured by carrying out 4 steps.
  • Compound (Ie) in which Y is —O— and X is —CH 2 — can be produced by performing steps B-1 to B-6 after steps A-1 to A-5.
  • W, X, Y, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the same meaning as described above.
  • P 1 is not particularly limited as long as it is a protecting group used for protecting a carboxyl group.
  • P 2 is not particularly limited as long as it is a protecting group used for protecting a hydroxyl group, but benzyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, isopropyldimethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group A methyldiisopropylsilyl group, a methyldi-t-butylsilyl group or a triisopropylsilyl group is preferred.
  • Protecting and deprotecting hydroxyl groups, amino groups and carboxyl groups during the above steps and in the following description can be carried out by conventional methods in the field of synthetic organic chemistry.
  • the methods and protecting groups described in Green Watts, "Protective groups in organic synthesis 4th edition” (Wiley-Interscience, USA) can be mentioned, but are not limited thereto. Is not to be done.
  • Raw material compound (1), compound (2), and cocoon compound (4) are commercially available or can be synthesized by methods in accordance with literature.
  • Raw material compound (7) is commercially available or can be synthesized according to literature.
  • This step is a step for producing the intermediate compound (3) by reacting the starting compound (1) with the compound (2) in the presence of a base in a solvent.
  • the solvent is preferably an ether or an amide, more preferably acetonitrile, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide.
  • the base is preferably an organic base or an inorganic base, more preferably an amino acid, an amine, an alkali metal carbonate or an alkaline earth metal carbonate, and more preferably proline, pyrrolidine, or piperidine. Morpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, cesium carbonate or potassium carbonate.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 30 hours.
  • step A-2 may be directly performed without isolating the compound (3).
  • This step is a step for producing intermediate compound (5) by reacting compound (3) with compound (4) in the presence of a base in a solvent.
  • the solvent is preferably an ether or an amide, more preferably acetonitrile, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide.
  • the base is preferably an organic base or an inorganic base, more preferably amines, alkali metal carbonates or alkaline earth metal carbonates, and more preferably pyrrolidine, piperidine, morpholine, triethylamine. Diisopropylethylamine, cesium carbonate or potassium carbonate.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 30 hours.
  • step A-3 may be directly performed without isolating the compound (5).
  • This step is a step of producing the target compound (Ib) by activating the enolic hydroxyl group of the compound (5) in a solvent.
  • Methanesulfonylation or trifluoromethanesulfonylation is used as a method for activating the enolic hydroxyl group.
  • the solvent is preferably ethers, halogenated hydrocarbons or amides, more preferably tetrahydrofuran, dichloromethane or N, N-dimethylformamide.
  • the base is preferably an organic base or an alkaline earth metal carbonate, and more preferably triethylamine, diisopropylethylamine, cesium carbonate or potassium carbonate.
  • methanesulfonylating agent or trifluoromethanesulfonylating agent examples include methanesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide), and trifluoromethanesulfonic anhydride.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 30 hours.
  • This step is a step for producing intermediate compound (6) by reacting compound (Ib) with a thiocarbonylating agent in a solvent.
  • the solvent is preferably an ether or hydrocarbon, and more preferably tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or toluene.
  • the thiocarbonylating agent is preferably Lawesson's reagent or diphosphorus pentasulfide.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 30 hours.
  • This step is a step of producing compound (Ic) by reacting intermediate compound (6) with a reducing agent in a solvent.
  • the solvent is preferably an ether or an alcohol, and more preferably tetrahydrofuran or ethanol.
  • the reducing agent is preferably a transition metal, a mixture of a reducing agent and a transition metal, and more preferably a mixture of Raney nickel, sodium borohydride and nickel chloride.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 30 hours.
  • This step is a step for producing the intermediate compound (8) by reacting the intermediate compound (3) with the compound (7) in the presence of a base in a solvent.
  • the solvent is preferably ethers or amides, more preferably acetonitrile, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide.
  • the base is preferably an organic base or an inorganic base, more preferably amines, alkali metal carbonates or alkaline earth metal carbonates, more preferably pyrrolidine, piperidine, morpholine, triethylamine, Diisopropylethylamine, cesium carbonate or potassium carbonate.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 30 hours.
  • Step B-2 may be carried out without isolating compound (8).
  • This step is a step of producing the intermediate compound (9) by activating the enolic hydroxyl group of the intermediate compound (8) in a solvent by Mitsunobu reaction.
  • the solvent is preferably an ether, a hydrocarbon or a halogenated hydrocarbon, and more preferably tetrahydrofuran, toluene or dichloromethane.
  • the azo reagent used in the Mitsunobu reaction is preferably diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, di-tert-butyl azodicarboxylate, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine.
  • the phosphine reagent used for the Mitsunobu reaction is preferably triphenylphosphine, tributylphosphine, or tricyclohexylphosphine.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 30 hours.
  • step B-3 may be directly performed without isolating compound (9).
  • This step is a deprotection step of the protecting group P 2 of the intermediate compound (9), and the deprotection can be performed by a conventional method in the field of organic synthetic chemistry.
  • P 2 is a substituted benzyl group, for example, the following hydrogenolysis conditions can be applied.
  • the solvent is preferably an ether or an alcohol, and more preferably tetrahydrofuran or ethanol.
  • the catalyst is preferably a palladium catalyst, and more preferably palladium hydroxide carbon or palladium carbon.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 30 hours.
  • This step is a step of producing the target compound (Id) by a ring-closing reaction to a lactone with an acid, and the ester can be hydrolyzed as necessary.
  • the solvent is preferably ethers, halogenated hydrocarbons or hydrocarbons, and more preferably tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane or toluene.
  • the acid is preferably trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 30 hours.
  • Step B-5 This step is a step of producing intermediate compound (11) by reacting compound (Id) with a thiocarbonylating agent in a solvent, and can be carried out according to the step described in Step A-4. it can.
  • Step B-6 This step is a step of producing compound (Ie) by reacting intermediate compound (11) with a reducing agent in a solvent, and can be carried out according to the step described in Step A-5.
  • the target compound can also be produced by appropriately adding a step of introducing a substituent R 5 onto the nitrogen atom in any of the steps of Method A and Method B.
  • Introduction of the substituent R 5 onto the nitrogen atom can be achieved, for example, by reacting a halide of R 5 (chloride, bromide, etc.) in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent used is preferably an ether or an amide, more preferably tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide.
  • the base is preferably an inorganic base, more preferably an alkali metal hydride or alkaline earth metal hydride, and more preferably sodium hydride.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 30 hours.
  • the solvent is preferably ethers, halogenated hydrocarbons or alcohols, and more preferably tetrahydrofuran, dichloromethane, methanol or ethanol.
  • the base is preferably a metal hydroxide, and more preferably sodium hydroxide, lithium hydroxide, or potassium hydroxide.
  • the acid is preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 30 hours.
  • the solvent is preferably a halogenated hydrocarbon, ether or amide, more preferably dichloromethane, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide.
  • the condensing agent is preferably carbonyldiimidazole.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 30 hours.
  • the solvent is preferably an ether or an amide, more preferably 1,4-dioxane or tetrahydrofuran.
  • the catalyst is, for example, a divalent palladium catalyst or a zero-valent palladium catalyst, and more preferably PdCl 2 (dppe), PdCl 2 (dppf), or PdCl 2 (Ph 3 P) 2 .
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 150 ° C., preferably room temperature to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 60 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the solvent is preferably an ether or an amide, more preferably 1,4-dioxane or tetrahydrofuran.
  • the catalyst is, for example, a divalent palladium catalyst or a zero-valent palladium catalyst, more preferably PdCl 2 (dppe), PdCl 2 (dppf), Pd (Ph 3 P) 4 or 2nd Generation X-Phos Precatalyst. It is.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 150 ° C., preferably room temperature to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 60 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, washed with water, and the target compound is then contained.
  • the organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then the solvent is distilled off.
  • the obtained target product can be obtained by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, such as adsorption column chromatography, distribution column chromatography, etc. Separation and purification by eluting with an appropriate eluent by combining a method using a synthetic adsorbent, a method using ion exchange chromatography, or a normal phase / reverse phase column chromatography method using silica gel or alkylated silica gel. can do.
  • the optically active substance can be separated and purified by a chiral column.
  • the 5-membered heterocyclic derivative having the general formula (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof are administered in various forms.
  • the administration form is not particularly limited, and is determined according to various preparation forms, patient age, sex and other conditions, the degree of disease, and the like.
  • tablets, pills, powders, granules, syrups, solutions, suspensions, emulsions and capsules they are administered orally.
  • a normal replacement fluid such as glucose or amino acid
  • it is administered intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally as necessary.
  • a suppository it is administered intrarectally. Oral administration is preferred.
  • compositions are prepared by using known adjuvants that can be generally used in the field of known pharmaceutical preparations such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, solubilizers, flavoring agents, and coating agents according to conventional methods. It can be formulated.
  • conventionally known carriers can be widely used as carriers, such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid and the like.
  • carriers such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid and the like.
  • Form water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone and other binders, dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder Sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose and other disintegrants, sucrose, stearin, cacao butter, hydrogenated oil and other
  • the tablets can be made into tablets with ordinary coatings as necessary, for example, sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, and multilayer tablets.
  • those conventionally known in this field can be widely used as carriers, for example, glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc and other excipients, gum arabic powder, Examples thereof include binders such as tragacanth powder, gelatin and ethanol, and disintegrants such as lamina lankanten.
  • conventionally known carriers can be widely used as carriers, such as polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohols, higher alcohol esters, gelatin, semi-synthetic glycerides and the like. it can.
  • the solutions and suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood, and in the form of these solutions, emulsions and suspensions, this is used as a diluent.
  • Any of those commonly used in the field can be used, and examples thereof include water, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters.
  • a sufficient amount of sodium chloride, glucose, or glycerin to prepare an isotonic solution may be contained in the pharmaceutical preparation.
  • Ordinary solubilizers, buffers, soothing agents, etc. may be added. It may be added.
  • colorants may be included.
  • preservatives may be included.
  • fragrances may be included.
  • flavors may be included.
  • sweeteners may be included.
  • the amount of the active ingredient compound contained in the pharmaceutical preparation is not particularly limited and is appropriately selected within a wide range, but is usually 1 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight in the total composition. Is appropriate.
  • the dosage varies depending on symptoms, age, body weight, administration method, dosage form, etc., but is usually 0.001 mg / kg (preferably 0.01 mg / kg, more preferably 0.1 mg as a lower limit for adults per day) / mg), and 200 mg / kg (preferably 20 mg / kg, more preferably 10 mg / kg) as the upper limit can be administered once to several times.
  • the compound of the present invention can be used in combination with various therapeutic or prophylactic agents for the diseases for which the present invention is considered to be effective.
  • the combination may be administered simultaneously or separately in succession or at desired time intervals.
  • the simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.
  • antidiabetic agents that can be used in combination include insulin preparations, sulfonylureas, thiazolidines, biguanides, ⁇ -glucosidase inhibitors, fast-acting insulin secretagogues, GLP-1 receptor agonists, SGLT2 inhibitors And DPPIV inhibitors and the like.
  • the 5-membered heterocyclic derivative and the pharmacologically acceptable salt thereof, which are the compounds of the present invention, have an excellent hypoglycemic action, such as diabetes (type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.), postprandial hyperglycemia.
  • diabetes type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.
  • postprandial hyperglycemia Impaired glucose tolerance, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, hyperlipidemia, arteriosclerosis, thrombotic disease, obesity, hypertension, edema, insulin resistance, unstable diabetes, insulinoma, high
  • it since it is low in toxicity and excellent in safety, it can be said that it is extremely useful as a medicine.
  • silica gel SK-85 230-400 mesh
  • silica gel SK-34 70-230 mesh
  • Fuji Silysia Chemical Chromatorex NH 200-350 mesh
  • Merck & Co., Inc. was used.
  • SP-1 Biotage's automated chromatography device
  • Yamazen's automated chromatography device Yamazen's automated chromatography device
  • Teledyne Isco's automated chromatography device CombiFlash Rf
  • Hexane represents n-hexane
  • THF represents tetrahydrofuran
  • DME represents 1,2-dimethoxyethane
  • DMA represents N, N-dimethylacetamide
  • DMF represents N, N-dimethylformamide
  • DBU represents 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • 2nd generation X-phos precatalyst is chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1'- Biphenyl) [2- (2′-amino-1,1′-biphenyl)] palladium (II)
  • WSC ⁇ HCl represents N- (3-dimethylaminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide hydrochloride.
  • the first peak was shown as a low polarity compound, and the second peak was shown as a high polarity compound.
  • Cesi Beam (263 mg, 0.807 mmol) was added.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes, methanesulfonyl chloride (38 ⁇ L, 0.484 mmol) was added, and the reaction solution was further stirred at room temperature for 8 hours.
  • Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • reaction solution was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain the title compound (24.1 mg, 16%).
  • Example 2 6- [3-[(3R * , 9R * )-3-Isopropyl-2,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-3,5,7,9-tetrahydrochromeno [2,3-c] Pyrrole-9-yl] -4-methoxy-2-methyl-phenyl] pyridine-2-carboxylic acid (2a) Benzyl 6- ⁇ 4-methoxy-2-methyl-3-[(3R *, 9R *)-2,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl)- 1,2,3,5,6,7,8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] phenyl ⁇ pyridine-2-carboxylate Benzyl by-produced in Example 1f 6 - ⁇ 3-[(3R *, 9R *)-6,6-dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl)
  • Example 3 6- ⁇ 3-[(3R *, 9S *)-6,6-dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3,5,6,7,8, 9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ pyridine-2-carboxylic acid (3a) 2- [6-Methoxy-2-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzylidene] -5,5-dimethylcyclohexane- 1,3-dione 6-methoxy-2-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzaldehyde prepared in Example 1b (1.00 g, 3.62 mmol) and pyrrolidine (30 ⁇ L, 0.362 mmol) in DMF (3.6
  • reaction solution was stirred at 0 ° C. for 2 hours, methanesulfonyl chloride (70 ⁇ L, 0.904 mmol) was added, and the reaction solution was further stirred at room temperature for 22 hours.
  • Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate; 7: 3) to obtain the title compound (120 mg, 26%).
  • Example 4 6- [3-[(3R, 9S) -3-Isopropyl-2,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-3,5,7,9-tetrahydrochromeno [2,3-c] pyrrole- 9-yl] -4-methoxy-2-methyl-phenyl] pyridine-2-carboxylic acid (4a) benzyl 6- ⁇ 3-[(3R, 9S) -6,6-dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3,5,6,7, 8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ pyridine-2-carboxylate and benzyl 6- ⁇ 3-[(3R, 9R) -6,6-Dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3,5,6,7
  • reaction solution was stirred at 0 ° C. for 2 hours, methanesulfonyl chloride (35 ⁇ L, 0.455 mmol) was added, and the reaction solution was further stirred at room temperature for 22 hours.
  • Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate; 7: 3) to obtain the title compound (174 mg, 69%) as a diastereomer mixture.
  • Example 5 6- [3-[(3R, 9S) -3-Isopropyl-2,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-3,5,7,9-tetrahydrochromeno [2,3-c] pyrrole- 9-yl] -4-methoxy-2-methyl-phenyl] pyridine-2-carboxylic acid (5a) (3R, 9S) -9- [6-Methoxy-2-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -6 , 6-Dimethyl-3- (propan-2-yl) -2,3,5,6,7,9-hexahydrochromeno [2,3-c] pyrrole-1,8-dione prepared in Example 3a 2- [6-methoxy-2-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzylidene]
  • Example 6 6- [3-[(3S, 9R) -3-Isopropyl-2,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-3,5,7,9-tetrahydrochromeno [2,3-c] pyrrole- 9-yl] -4-methoxy-2-methyl-phenyl] pyridine-2-carboxylic acid tert-butylamine salt (6a) benzyl 6- ⁇ 3-[(3S, 9R) -6,6-dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3,5,6,7, 8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ pyridine-2-carboxylate and benzyl 6- ⁇ 3-[(3S, 9S) -6,6-Dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl)
  • Example 7 6- ⁇ 3-[(3R *, 9R *)-6,6-dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3,5,6,7,8, 9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ pyridine-2-carboxylic acid (7a) tert-butyl (3R *, 9R *)-9- ⁇ 3- [6- (tert-butoxycarbonyl) pyridin-2-yl] -6-methoxy-2-methylphenyl ⁇ -6,6-dimethyl -1,8-Dioxo-3- (propan-2-yl) -3,5,6,7,8,9-hexahydrochromeno [2,3-c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate (3R *, 9R *)-9- [6-methoxy-2-methyl-3- (4,4,5,
  • Example 9 6- ⁇ 4-Methoxy-2-methyl-3-[(3R *, 9S *)-2,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2, 3,5,6,7,8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] phenyl ⁇ -N- (methylsulfonyl) pyridine-2-carboxamide Prepared in Example 1h 6 -[3-[(3R *, 9S *)-3-Isopropyl-2,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-3,5,7,9-tetrahydrochromeno [2,3-c] pyrrole -9-yl] -4-methoxy-2-methyl-phenyl] pyridine-2-carboxylic acid (60.0 mg, 0.113 mmol) and carbonyldiimidazole (22.0 mg, 0.136 mmol) in DMF (1.2 mL
  • Example 10 6- ⁇ 4-Methoxy-2-methyl-3-[(3R *, 9S *)-2,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2, 3,5,6,7,8,9-octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] phenyl ⁇ -3-methyl-N- (methylsulfonyl) pyridine-2-carboxamide tert-butylamine salt (10a) 6- ⁇ 4-Methoxy-2-methyl-3-[(3R *, 9S *)-2,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1 , 2,3,5,6,7,8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] phenyl ⁇ -3-methyl-N- (methylsulfonyl) pyridine-2-carboxamide 6- ⁇ 4-Methoxy-2-methyl-3-
  • Methanesulfonamide (45.4 mg, 0.477 mmol) and DBU (71 ⁇ L, 0.477 mmol) were added to the reaction solution, and the reaction solution was further stirred at room temperature for 3 hours. 1 M hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was recrystallized from octane and hexane to obtain the title compound (134 mg, 59%).
  • Example 11 6- ⁇ 4-Methoxy-2-methyl-3-[(3R, 9S) -2,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3, 5,6,7,8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] phenyl ⁇ -3-methylpyridine-2-carboxylic acid tert-butylamine salt
  • 11a tert-butyl 6- ⁇ 4-methoxy-2-methyl-3-[(3R, 9S) -2,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl)- 1,2,3,5,6,7,8,9-octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] phenyl ⁇ -3-methylpyridine-2-carboxylate prepared in Example 5b (3R, 9S) -9- [6-Methoxy-2-methyl-3- (4,4,5,
  • Example 13 6- ⁇ 4-Methoxy-2-methyl-3-[(3S, 9R) -2,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3, 5,6,7,8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] phenyl ⁇ -3-methylpyridine-2-carboxylic acid tert-butylamine salt
  • 13a (3S, 9R) -9- [6-Methoxy-2-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -6 , 6-Dimethyl-3- (propan-2-yl) -2,3,5,6,7,9-hexahydrochromeno [2,3-c] pyrrole-1,8-dione prepared in Example 3a 2- [6-methoxy-2-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-
  • Example 15 6- ⁇ 4-Methoxy-2-methyl-3-[(3R, 9S) -2,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3, 5,6,7,8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] phenyl ⁇ -N- (methylsulfonyl) pyridine-2-carboxamide tert-butylamine salt
  • Example 15a 6- ⁇ 4-Methoxy-2-methyl-3-[(3R, 9S) -2,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2 , 3,5,6,7,8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] phenyl ⁇ -N- (methylsulfonyl) pyridine-2-carboxamide Prepared in Example 4c 6- [3-[(3R, 9S)
  • Example 17 6- ⁇ 4-Methoxy-2-methyl-3-[(3S, 9R) -2,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3, 5,6,7,8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] phenyl ⁇ -3-methyl-N- (methylsulfonyl) pyridine-2-carboxamide tert-butylamine salt (17a) 6- ⁇ 4-Methoxy-2-methyl-3-[(3S, 9R) -2,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2 , 3,5,6,7,8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] phenyl ⁇ -3-methyl-N- (methylsulfonyl) pyridine-2-carboxamide Examples 6- ⁇ 4-Methoxy-2-methyl-3-
  • Example 18 6- ⁇ 3-[(3R, 9S) -6,6-Dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -2- (prop-2-yn-1-yl) -1, 2,3,5,6,7,8,9-octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ pyridine-2-carboxylic acid (18a) tert-butyl 6- ⁇ 3-[(3R, 9S) -6,6-dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3,5,6, 7,8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ pyridine-2-carboxylate prepared in Example 5a (3R, 9S) -9- [6-Methoxy-2-methyl-3- (4,4,5,5-
  • Example 20 6- ⁇ 3-[(3R, 9S) -6,6-Dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -2-propyl-1,2,3,5,6,7, 8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ -3-methylpyridine-2-carboxylic acid (20a) tert-butyl 6- ⁇ 3-[(3R, 9S) -6,6-dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -2-propyl-1,2,3, 5,6,7,8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ -3-methylpyridine-2-carboxylate under hydrogen atmosphere Tert-butyl 6- ⁇ 3-[(3R, 9S) -6,6-dimethyl-1
  • Example 23 6- ⁇ 3-[(3R, 9S) -6,6-Dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -2-propyl-1,2,3,5,6,7, 8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ -3-methyl-N- (methylsulfonyl) pyridine-2-carboxamide
  • Example 20b 6- ⁇ 3-[(3R, 9S) -6,6-Dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -2-propyl-1,2,3,5,6 , 7,8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ -3-methylpyridine-2-carboxylic acid (50.6 mg, 0.0884 mmol ), Carbonyldiimidazole (1
  • Example 26 6- ⁇ 3-[(3R, 9S) -2-ethyl-6,6-dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3,5,6,7, 8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ -3-methyl-N- (methylsulfonyl) pyridine-2-carboxamide tert-butylamine salt (26a) 6- ⁇ 3-[(3R, 9S) -2-ethyl-6,6-dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3,5,6 , 7,8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ -3-methyl-N- (methylsulfonyl) pyridine-2-carboxamide ter
  • Example 28 6- ⁇ 3-[(3R, 9S) -3-tert-butyl-2-ethyl-6,6-dimethyl-1,8-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9- Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ -3-methylpyridine-2-carboxylic acid (28a) (3R, 9S) -3-tert-Butyl-2-ethyl-9- [6-methoxy-2-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- Dioxaborolan-2-yl) phenyl] -6,6-dimethyl-2,3,5,6,7,9-hexahydrochromeno [2,3-c] pyrrole-1,8-dione prepared in Example 27c (3R, 9S) -3-tert-butyl-9- [6-methoxy-2-methyl-3- (4,4,5,
  • Example 32 6- ⁇ 3-[(3R, 9S) -2-ethyl-6,6-dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3,5,6,7, 8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ -3-methylpyridine-2-carboxamide 6- ⁇ 3 prepared in Example 12c -[(3R, 9S) -2-ethyl-6,6-dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3,5,6,7,8,9- Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ -3-methylpyridine-2-carboxylic acid (100 mg, 0.179 mmol) in DMF (1.0 mL) Carbonyldiimidazole (34.8 mg,
  • Aqueous ammonia solution (28%, 0.50 mL) was added to the reaction solution, and the reaction solution was further stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 10% aqueous citric acid solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was crystallized from hexane and ether to obtain the title compound (88.4 mg, 89%).
  • Example 33 6- ⁇ 4-Methoxy-2-methyl-3-[(3R, 9S) -2,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3, 5,6,7,8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] phenyl ⁇ -3,4-dimethylpyridine-2-carboxylic acid tert-butylamine salt
  • 33a 3,4-Dimethylpyridine-2-carbonitrile 1-oxide 3,4-Dimethylpyridine-2-carbonitrile (30.0 g, 227 mmol), Oxone (101 g, 363 mmol) in methanol (150 mL) And the water (150 mL) solution was stirred at room temperature for 48 hours.
  • Example 34 6- ⁇ 3-[(3R, 9S) -2-ethyl-6,6-dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3,5,6,7, 8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ -3,4-dimethylpyridine-2-carboxylic acid tert-butylamine salt (34a) tert-butyl 6- ⁇ 3-[(3R, 9S) -2-ethyl-6,6-dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3, 5,6,7,8,9-octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ -3,4-dimethylpyridine-2-carboxylate (3R, 9S) -2-Eth
  • Example 36 (3R, 9S) -9- [3- (2-Aminopyrimidin-4-yl) -6-methoxy-2-methylphenyl] -6,6-dimethyl-3- (propan-2-yl) -2, 3,5,6,7,9-Hexahydrochromeno [2,3-c] pyrrole-1,8-dione (36a) Di-tert-butyl (4- ⁇ 3-[(3R, 9S) -6,6-dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3,5 , 6,7,8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ pyrimidin-2-yl) imide dicarbonate Prepared in Example 5a (3R, 9S) -9- [6-Methoxy-2-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-diox
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate; 1: 4) to obtain the title compound (406 mg, 43%).
  • Example 38 1- (6- ⁇ 3-[(3R, 9S) -6,6-Dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3,5,6,7,8 , 9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ pyridin-2-yl) urea (3R, 9S) -9 prepared in Example 35 -[3- (6-Aminopyridin-2-yl) -6-methoxy-2-methylphenyl] -6,6-dimethyl-3- (propan-2-yl) -2,3,5,6,7 , 9-hexahydrochromeno [2,3-c] pyrrole-1,8-dione (41.9 mg, 0.0859 mmol) and triethylamine (29.9 mg, 0.215 mmol) in THF (1.0 mL) at 0 ° C with trip
  • Example 40 (3R, 9S) -9- ⁇ 3- [6- (2-Hydroxypropan-2-yl) -5-methylpyridin-2-yl] -6-methoxy-2-methylphenyl ⁇ -6,6-dimethyl -3- (propan-2-yl) -2,3,5,6,7,9-hexahydrochromeno [2,3-c] pyrrole-1,8-dione prepared in Example 5a (3R, 9S) -9- [6-Methoxy-2-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -6,6-dimethyl-3 -(Propan-2-yl) -2,3,5,6,7,9-hexahydrochromeno [2,3-c] pyrrole-1,8-dione (200 mg, 0.384 mmol), Example 39a 2- (6-Chloro-3-methylpyridin-2-yl
  • Example 45 6- ⁇ 3-[(3R, 9S) -2-Ethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -2,3,5,7,8,9-hexahydro-1H-spiro [ Chromeno [2,3-c] pyrrole-6,1'-cyclobutane] -9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ -3-methylpyridine-2-carboxylic acid (45a) tert-butyl 6- ⁇ 3-[(3R, 9S) -2-ethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -2,3,5,7,8,9- Hexahydro-1H-spiro [chromeno [2,3-c] pyrrole-6,1′-cyclobutane] -9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ -3-methylpyridine-2-carboxylate Examples (3R, 9S)
  • Example 48 6- (3- ⁇ (3R, 9S) -3-[(2R) -butan-2-yl] -2,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-1,2,3,5,6, 7,8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl ⁇ -4-methoxy-2-methylphenyl) -3-methylpyridine-2-carboxylic acid (48a) (3R, 9S ) -3-[(2R) -Butan-2-yl] -9- [6-methoxy-2-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2) -Yl) phenyl] -6,6-dimethyl-2,3,5,6,7,9-hexahydrochromeno [2,3-c] pyrrole-1,8-dione 2-prepared in Example 3a [6-Methoxy-2-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-
  • reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes, 2-bromo-6-fluoropyridine (500 mg, 2.84 mmol) was added to the reaction solution at 0 ° C., and the reaction solution was stirred at 50 ° C. for 1 hour.
  • water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate; 1: 1) to obtain the title compound (543 mg, 71%).
  • Example 54 5- ⁇ 4-methoxy-2-methyl-3-[(3R, 9S) -2,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3, 5,6,7,8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] phenyl ⁇ -1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (54a) Benzyl 5-chloro-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylate 5-chloro-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (1.00 g, 6.23 mmol), benzyl alcohol (967 ⁇ L, 9.34 mmol), WSC ⁇ HCl (1.79 g, 9.34 mmol), HOBt (1.43 g, 7.34 mmol) and triethylamine (1.30 mL, 9.34 mmol) in DMF (10 mL) were stirred at room temperature for 22 hours.
  • Example 55 (3R, 9S) -9- ⁇ 3- [3- (Hydroxymethyl) -1-methyl-1H-pyrazol-5-yl] -6-methoxy-2-methylphenyl ⁇ -2,6,6-trimethyl- 3- (propan-2-yl) -2,3,5,6,7,9-hexahydrochromeno [2,3-c] pyrrole-1,8-dione 5- ⁇ 4 prepared in Example 54c -Methoxy-2-methyl-3-[(3R, 9S) -2,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3,5,6, 7,8,9-octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] phenyl ⁇ -1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (123 mg, 0.231 mmol) and 1,1 ′ A solution of -carbonyldiimidazole (44.9 mg, 0.277
  • Example 56 1- ⁇ 4-methoxy-2-methyl-3-[(3R, 9S) -2,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3, 5,6,7,8,9-octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] phenyl ⁇ -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (56a) benzyl 1H-pyrazole-4-carboxylate 1H-pyrazole-4-carboxylic acid (2.00 g, 17.8 mmol), benzyl alcohol (2.77 mL, 26.8 mmol), WSCHCl (5.13 g, 26.8 mmol), HOBt (4.10 g, 26.8 mmol), 4-methylmorpholine (2.94 mL, 26.8 mmol) and DMF (20 mL) were used for the reaction and workup according to Example 54a to give the title compound (838 mg, 23 %).
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (1.23 g, 96%).
  • Example 60 3-Methoxy-6- (pyridin-2-yl) -2-[(3R, 9S) -2,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2 , 3,5,6,7,8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] benzoic acid (60a) Ethyl 3-bromo-2- (bromomethyl) -6-methoxybenzoate Ethyl 3-bromo-6-methoxy-2-methylbenzoate (12.1 g, 44.2 mmol), 2,2'-azobis (isobutyronitrile ) (182 mg, 1.11 mmol) and N-bromosuccinimide (9.45 g, 53.1 mmol) in benzene (180 mL) were stirred at 95 ° C.
  • reaction solution was diluted with dichloromethane, and the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (2.05 g, 99%).
  • Example 62 7-[(3R, 9S) -6,6-Dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -2-propyl-1,2,3,5,6,7,8,9 -Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -2,6-dimethyl-1-benzofuran-5-carboxylic acid (62a) 7-( ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ Methyl) -2,6-dimethyl-1-benzofuran-5-carboxylic acid [(5-bromo-2,6-dimethyl-1-benzofuran-7-yl) methoxy] (tert-butyl) dimethylsilane (WO2014 / 061764; 1.48 g, 4.01 mmol) in THF (15 mL) was added n-butyllithium (1.6 M in hexane; 3.01 mL
  • Example 65 [4-Methoxy-2-methyl-3- (3,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-3,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-furo [3,4- b] chromen-9-yl) phenyl] pyridine-2-carboxylic acid (65a) Methyl 4- (benzyloxy) -3-oxopentanoate Sodium hydride (60%, 230 mg, 5.75 mmol) in THF (6 mL) at room temperature with benzyl bromide (310 mg, 2.87 mmol) added.
  • reaction solution was stirred at room temperature for 20 minutes, and then a solution of methyl 4-bromo-3-oxopentanoate (600 mg, 2.87 mmol) in THF (2 mL) was added.
  • the reaction solution was stirred at 60 ° C. for 2 hours, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate; 10: 1) to obtain the title compound (384 mg, 57%).
  • reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate; 2: 3) to obtain the title compound (732 mg, 92%) as a diastereomer mixture.
  • reaction solution was filtered (celite), concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate; 2: 3) to give the title compound (98.9 mg, 60%) as a diastereomeric mixture. .
  • Benzyl 6-chloro-4-methylpyridine-2-carboxylate 6-chloro-4-methylpyridine-2-carboxylic acid (1.00 g, 5.85 mmol), benzyl bromide (764 ⁇ L, 6.43 mmol), cesium carbonate (3.81 g, 11.7 mmol) and DMF (10 mL) were used for the reaction and post-treatment according to Example 59a to obtain the title compound (1.53 g, 99%).
  • Example 70 6- ⁇ 3-[(3R, 9S) -2-ethyl-6,6-dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3,5,6,7, 8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ -4-methylpyridine-2-carboxylic acid (70a) Benzyl 6- ⁇ 3-[(3R, 9S) -2-ethyl-6,6-dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3,5, 6,7,8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ -4-methylpyridine-2-carboxylate prepared in Example 12a (3R, 9S) -2-ethyl-9- [6-methoxy-2-methyl-3-
  • Example 71 6- ⁇ 3-[(3R, 9S) -2-ethyl-6,6-dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3,5,6,7, 8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ -3,4-dimethyl-N- (methylsulfonyl) pyridine-2-carboxamide 6- ⁇ 3-[(3R, 9S) -2-ethyl-6,6-dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2,3,5 prepared in Example 34b , 6,7,8,9-octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ -3,4-dimethylpyridine-2-carboxylic acid (90.0 mg, 0.161 mmol),
  • Example 72 4-Methoxy-6- ⁇ 4-methoxy-2-methyl-3-[(3R, 9S) -2,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1, 2,3,5,6,7,8,9-octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] phenyl ⁇ pyridine-2-carboxylic acid
  • 72a Benzyl 6-chloro-4-methoxypyridine-2-carboxylate 6-chloro-4-methoxypyridine-2-carboxylic acid (91.0 mg, 0.487 mmol), benzyl bromide (100 ⁇ L, 0.584 mmol), cesium carbonate (317 mg, 0.974 mmol) and DMF (1.0 mL) were used for the reaction and post-treatment according to Example 59a to obtain the title compound (107 mg, 79%).
  • Example 73 6- ⁇ 3-[(3R, 9S) -6,6-Dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -2-propyl-1,2,3,5,6,7, 8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ pyridine-2-carboxylic acid (73a) (3R, 9S) -9- [6-Methoxy-2-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -6 , 6-Dimethyl-3- (propan-2-yl) -2-propyl-2,3,5,6,7,9-hexahydrochromeno [2,3-c] pyrrole-1,8-dione (3R, 9S) -9- [6-Methoxy-2-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,
  • Example 74b 6- ⁇ 3-[(3R, 9S) -6,6-Dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -2-propyl-1,2,3,5,6 , 7,8,9-Octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ -3,4-dimethylpyridine-2-carboxylic acid
  • Example 74a Prepared tert-butyl 6- ⁇ 3-[(3R, 9S) -6,6-dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -2-propyl-1,2,3,5 , 6,7,8,9-octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ -3,4-dimethylpyridine-2-carboxylate (150 mg, 0.233 mmol), dichlorome
  • reaction solution was filtered (celite) and concentrated under reduced pressure.
  • residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate; 65:35) to give the title compound (365 mg, 73%) as a mixture of conformers.
  • Example 76 4'-methoxy-2 ', 4-dimethyl-3'-[(3R, 9S) -2,6,6-trimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -1,2, 3,5,6,7,8,9-octahydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] biphenyl-3-carboxylic acid
  • 76a Benzyl 5-chloro-2-methylbenzoate 5-chloro-2-methylbenzoic acid (1.00 g, 5.86 mmol), benzyl bromide (731 ⁇ L, 6.16 mmol), cesium carbonate (2.29 g, 7.03 mmol) and DMF (5.0 mL) was used for the reaction and workup according to Example 59a to give the title compound (1.50 g, 98%).
  • Example 78 6- ⁇ 4-Methoxy-2-methyl-3-[(3R, 9S) -2-methyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -2,3,5,7,8, 9-Hexahydro-1H-spiro [chromeno [2,3-c] pyrrole-6,1'-cyclopropane] -9-yl] phenyl ⁇ -3-methylpyridine-2-carboxylic acid (78a) tert-butyl 6- ⁇ 4-methoxy-2-methyl-3-[(3R, 9S) -2-methyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -2,3, 5,7,8,9-Hexahydro-1H-spiro [chromeno [2,3-c] pyrrole-6,1'-cyclopropane] -9-yl] phenyl ⁇ -3-methylpyridine-2-carboxylate (3R, 9S) -9- [
  • Example 80 5-[(3R) -6,6-Dimethyl-1,8-dioxo-3- (propan-2-yl) -2-propyl-1,2,3,5,6,7,8,9-octa Hydrochromeno [2,3-c] pyrrol-9-yl] -6-methoxy-1-methylnaphthalene-2-carboxylic acid (80a) Benzyl 5-formyl-6-methoxy-1-methylnaphthalene-2-carboxylate A known compound, methyl 5-formyl-6-methoxy-1-methylnaphthalene-2-carboxylate (8.60 g, 33.3 mmol) A solution of 2 M aqueous sodium hydroxide (83 mL, 166 mmol) in THF / methanol solution (1: 1, v / v; 340 mL) was stirred at 80 ° C.
  • Example 82 6- [4-Methoxy-2-methyl-3- (4,4,8,8-tetramethyl-1,10-dioxo-1,2,3,4,5,7,8,9,10,11 -Decahydrochromeno [3,2-c] azepin-11-yl) phenyl] -3-methylpyridine-2-carboxylic acid (82a) tert-butyl 6- [4-methoxy-2-methyl-3- (4,4,8,8-tetramethyl-1,10-dioxo-1,2,3,4,5,7,8 , 9,10,11-Decahydrochromeno [3,2-c] azepin-11-yl) phenyl] -3-methylpyridine-2-carboxylate tert-butyl 6- ⁇ 3- prepared in Example 66b [(4,4-dimethyl-2,6-dioxocyclohexylidene) methyl] -4-methoxy-2-methylphenyl ⁇ -3-methylpyridine-2-car
  • the reaction solution was stirred at 0 ° C. for 60 minutes, water was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude adduct.
  • Di-tert-butyl azodicarboxylate (596 mg, 2.59 mmol) was added to the crude adduct and triphenylphosphine (679 mg, 2.59 mmol) in THF (13 mL) at room temperature, and the reaction solution was added at room temperature to 3 mL. Stir for hours.
  • mice Oral glucose tolerance test
  • Animal used Commercially available mouse C57BL / 6J mouse, male, 8-12 weeks old when used, sold by Charles River Japan Co., Ltd.
  • Experimental method / results Mice were allowed to freely ingest feed (FR-2, Funabashi Farm Co., Ltd.) for 1 week or longer and pre-bred, then fasted overnight and used for the test.
  • FR-2 Ratio Farm Co., Ltd.
  • MC 0.5% methylcellulose
  • the prepared dosing solution was orally administered by gavage so that the dose of the test compound was 10 mg / kg to 4 to 5 mice in each group.
  • methylcellulose solution (dose: 10 mL / kg) was orally administered.
  • the oral glucose load was performed 30 minutes after administration of the test compound by oral administration of a glucose solution (Otsuka sugar solution 50%: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) at a dose of 3 g / kg.
  • Blood was collected from the tail vein of the mouse immediately before administration of the test compound (T0), 25 minutes after administration of the test compound (T1), 30 minutes after oral glucose load (T2) and 90 minutes (T3). Blood glucose level was measured with Check Aviva: Roche Diagnostics Co., Ltd. The T1 blood glucose level was analyzed as the value immediately before glucose load 30 minutes after compound administration. The area under the blood glucose level curve was determined from the following formula, and the blood glucose reduction rate (%) from the control group was calculated.
  • methylcellulose solution (dose: 4 mL / kg) was orally administered.
  • the oral glucose load was performed 30 minutes after administration of the test compound by orally administering a glucose solution (Otsuka sugar solution 50%: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) at a dose of 2.5 g / kg.
  • T5 Immediately before test compound administration (T0), 25 minutes after test compound administration (T1), 30 minutes after oral glucose load (T2), 60 minutes (T3), 120 minutes (T4) and 180 minutes (T5), Blood was collected from the tail vein of the rat, and the blood glucose level was measured with a blood glucose meter (Accu Check Aviva: Roche Diagnostics Co., Ltd.). The T1 blood glucose level was analyzed as the value immediately before glucose load 30 minutes after compound administration. From the following formula, the area under the blood glucose level curve was determined, and the blood glucose reduction rate (%) from the control group was calculated.
  • the compound of the present invention has an excellent blood glucose lowering effect, postprandial blood glucose inhibitory effect, glucose tolerance deficiency improving effect and the like. Therefore, the compound of the present invention is considered to be useful as a prophylactic / therapeutic agent for hyperglycemia, diabetes, and pathological conditions or diseases associated with these diseases.
  • this powder After mixing the powder of the above formulation and passing through a 60 mesh sieve, this powder is put into a 250 mg gelatin capsule to form a capsule.
  • the powder of the above formulation is mixed, granulated and dried using corn starch paste, and then tableted by a tableting machine to make one tablet of 200 mg.
  • This tablet can be sugar-coated if necessary.
  • novel 5-membered heterocyclic derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof according to the present invention has an excellent hypoglycemic action and is useful as a medicine.

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Abstract

本発明は、優れた血糖降下作用を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。　下記一般式（I） [式中、R1は、水素原子、C1-C3アルキル基又はC3-C6シクロアルキル基、R2は、水素原子、C1-C3アルキル基又は、R1のC1-C3アルキル基と結合して 3-6員飽和炭素環を形成、R3は、水素原子、C1-C6アルキル基又はC3-C6シクロアルキル基、R4は、水素原子、C1-C6アルキル基又は、R3のC1-C6アルキル基と結合して3-6員飽和炭素環を形成、Xは、-CH2-又は-C(=O)-、Yは、-N(-R5)-又は-O-、R5は、水素原子、C1-C6アルキル基、ヒドロキシC1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシC1-C3アルキル基、カルボキシC1-C3アルキル基、ハロC1-C3アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基又はC3-C6シクロアルキル基、Wは、置換可フェニル基、置換可ビフェニル基、置換可窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロアリールフェニル基、置換可7-ベンゾフラニル基、置換可ナフチル基を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。

Description

５員ヘテロ環誘導体
　本発明は、血糖低下等の作用を有し、糖尿病等の治療薬及び／又は予防薬として有用な新規な化合物及びその薬理上許容される塩に関する。
　本発明は、上記化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病（1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等）、食後過血糖症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、動脈硬化症、血栓性疾患、肥満、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、インスリノーマ、高インスリン血症等の治療薬及び／又は予防薬（好適には糖尿病の治療薬及び／又は予防薬である）に関する。
　更に、本発明は、上記化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する上記疾病の予防若しくは治療のための組成物、上記疾病の予防若しくは治療のための医薬を製造するための上記化合物の使用、又は上記化合物の薬理的な有効量を哺乳動物（好適には人間である）に投与する上記疾病の予防若しくは治療方法に関する。
　糖尿病は、慢性的な高血糖を主徴とする疾患であり、インスリン作用の絶対的または相対的な不足により発症する。臨床においてはその特徴からインスリン依存性糖尿病（1型糖尿病）とインスリン非依存性糖尿病（2型糖尿病）に大別される。
　現在、糖尿病の治療は基本的に食事療法と運動療法である。しかし、これらだけで血糖値をコントロールできなくなった場合、薬物が投与される。そこで、より安全で効果の高い薬剤が求められている。
　特許文献１及び２には、本発明の化合物と一部共通する部分構造を有する化合物が開示されている。
国際公開第2014/061764号パンフレット 国際公開第2014/142127号パンフレット（対応する米国特許番号：US8975263）
　本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、後記式(I)で表わされる化合物がその特異的な化学構造に基づいて、薬物動態面において優れた性質を有することで、非常に優れた血糖低下等の作用活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、高血糖症、糖尿病及びそれら疾病に関連する病態または疾患の予防・治療薬として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
　即ち、本発明の化合物は、血糖降下作用等を有し糖尿病（1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等）、食後過血糖症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、動脈硬化症、血栓性疾患、肥満、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、インスリノーマ、高インスリン血症などの疾患、特に、2型糖尿病に対する予防・治療剤として有用である。
　本発明は、
（１）下記一般式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、R1は、水素原子、C1-C3アルキル基又はC3-C6シクロアルキル基を示し、
R2は、水素原子若しくはC1-C3アルキル基を示すか又は、R1のC1-C3アルキル基と結合して 3-6員飽和炭素環を形成していてもよく、
R3は、水素原子、C1-C6アルキル基又はC3-C6シクロアルキル基を示し、
R4は、水素原子若しくはC1-C6アルキル基を示すか又は、R3のC1-C6アルキル基と結合して3-6員飽和炭素環を形成していてもよく、
Xは、-CH2-又は-C(=O)-を示し、
Yは、-N(-R5)-又は-O-を示し、
R5は、水素原子、C1-C6アルキル基、ヒドロキシC1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシC1-C3アルキル基、カルボキシC1-C3アルキル基、ハロC1-C3アルキル基、C2-C6 アルケニル基、C2-C6 アルキニル基又はC3-C6シクロアルキル基を示し、
Wは、フェニル基（該フェニル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-4個の置換基で置換されていても良い）、
　ビフェニル基（該ビフェニル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-8個の置換基で置換されていても良い）、
　窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロアリールフェニル基（該ヘテロアリールフェニル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-8個の置換基で置換されていても良い）、
　7-ベンゾフラニル基（該7-ベンゾフラニル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-4個の置換基で置換されていても良い）又は
　ナフチル基（該ナフチル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-4個の置換基で置換されていても良い）を示す。
＜置換基群α＞
C1-C3アルキル基（該アルキル基は、水酸基で1個置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、C1-C3アルキル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよい）、C1-C3アルコキシ基、カルバモイル基（該カルバモイル基は、C1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよいC1-C3アルキルスルホニル基、C3-C6シクロアルキルスルホニル基又は、ヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリルカルボニル基、
アミノ基（該アミノ基は、C1-C3アルキルスルホニル基、C1-C3アルキルカルボニル基又はカルボキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基、シアノ基
］で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
（２）R3がC1-C6アルキル基であり、R4が水素原子である、上記（１）に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、
（３）Xが -C(=O)- である、上記（１）又は（２）に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、
（４）Yが、-N(-R5)-であり、R5が、C1-C3アルキル基である、上記（１）乃至（３）から選択されるいずれか１つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（５）一般式（I）が、下記一般式(Ie), 一般式(If), 一般式(Ig)又は一般式(Ih)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、R1は、水素原子、C1-C3アルキル基又はC3-C6シクロアルキル基を示し、
R2は、水素原子若しくはC1-C3アルキル基を示すか又は、R1のC1-C3アルキル基と結合して 3-6員飽和炭素環を形成していてもよく、
Wは、フェニル基（該フェニル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-4個の置換基で置換されていても良い）、
　ビフェニル基（該ビフェニル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-8個の置換基で置換されていても良い）、
　窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロアリールフェニル基（該ヘテロアリールフェニル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-8個の置換基で置換されていても良い）、
　7-ベンゾフラニル基（該7-ベンゾフラニル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-4個の置換基で置換されていても良い）又は
　ナフチル基（該ナフチル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-4個の置換基で置換されていても良い）を示す。
＜置換基群α＞
C1-C3アルキル基（該アルキル基は、水酸基で1個置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、C1-C3アルキル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよい）、C1-C3アルコキシ基、カルバモイル基（該カルバモイル基は、C1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよいC1-C3アルキルスルホニル基、C3-C6シクロアルキルスルホニル基又は、ヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリルカルボニル基、
アミノ基（該アミノ基は、C1-C3アルキルスルホニル基、C1-C3アルキルカルボニル基又はカルボキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基、シアノ基
］である、上記（１）に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、
（５－１）一般式（I）が、上記一般式(Ie)である、上記（１）に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、
（５－２）一般式（I）が、上記一般式(If)である、上記（１）に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、
（５－３）一般式（I）が、上記一般式(Ig)である、上記（１）に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、
（５－４）一般式（I）が、上記一般式(Ih)である、上記（１）に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、
（６）Wが、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロアリールフェニル基（該ヘテロアリールフェニル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-8個の置換基で置換されていても良い）である、上記（１）乃至（５－４）から選択されるいずれか１つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（７）Wが、下記一般式（Ii）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、R6は、カルボキシル基又は、メチルスルホニル基で1個置換されていてもよいカルバモイル基を示し、R7は、水素原子又はメチル基を示し、R8は、水素原子又はメチル基を示し、R9は、メチル基又はメトキシ基を示す。] である、上記（１）乃至（５－４）から選択されるいずれか１つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（７－１）R6が、カルボキシル基である、上記（７）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（７－２）R7が、メチル基である、上記（７）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（７－３）R9が、メチル基である、上記（７）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（８）2,4-ジメチル-7-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸、
6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2-メチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸、
6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸、
6-(3-{(3R,9S)-3-[(2S)-ブタン-2-イル]-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル}-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-カルボン酸、又は、
6-(3-{(3R,9S)-3-[(2R)-ブタン-2-イル]-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル}-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-カルボン酸、
（９）6-[3-[(3R,9S)-3-イソプロピル-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3,5,7,9-テトラヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチル-フェニル]ピリジン-2-カルボン酸、
6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド、
6-{3-[(3R,9S)-3-tert-ブチル-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸、
6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸、
6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸、又は、
6-{2,4-ジメトキシ-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸、
（１０）6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2-メチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-9-イル]フェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸、
6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸、
6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2-メチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸、又は、
6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸、
（１１）上記（８）乃至（１０）から選択されるいずれか１つに記載の化合物の薬理上許容される塩、
（１１－１）上記（８）乃至（１０）から選択されるいずれか１つに記載の化合物の薬理上許容されるtert-ブチルアミン塩、
（１２）上記（１）乃至（１０）から選択されるいずれか１つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する血糖降下剤、
（１３）上記（１）乃至（１０）から選択されるいずれか１つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
（１４）糖尿病、食後過血糖症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、動脈硬化症、血栓性疾患、肥満、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、インスリノーマ又は高インスリン血症の治療若しくは予防のための、上記（１３）に記載の医薬、
（１４－１）糖尿病、食後過血糖症又は耐糖能障害の治療若しくは予防のための、上記（１３）に記載の医薬、
（１４－２）2型糖尿病の治療又は予防のための、上記（１３）に記載の医薬、
（１５）2型糖尿病の治療のための、上記（１３）に記載の医薬、
（１６）医薬組成物を製造するための、上記（１）乃至（１０）から選択されるいずれか一つに記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用、
（１６－１）2型糖尿病の治療又は予防のための医薬組成物を製造するための、上記（１）乃至（１０）から選択されるいずれか一つに記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用、
（１７）上記（１）乃至（１０）から選択されるいずれか一つに記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与することを含む、2型糖尿病の治療又は予防方法、
（１８）疾患の治療若しくは予防のための方法における使用のための、請求項（１）乃至（１０）から選択されるいずれか１つに記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
（１８－１）疾患が、糖尿病、食後過血糖症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、動脈硬化症、血栓性疾患、肥満、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、インスリノーマ又は高インスリン血症である、上記（１８）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
（１８－２）疾患が、2型糖尿病である、上記（１８）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
（１９）下記一般式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、
R1は、水素原子、C1-C3アルキル基又はC3-C6シクロアルキル基を示し、
R2は、水素原子若しくはC1-C3アルキル基を示すか又は、R1のC1-C3アルキル基と結合して 3-6員飽和炭素環を形成していてもよく、
R3は、水素原子、C1-C6アルキル基又はC3-C6シクロアルキル基を示し、
R4は、水素原子若しくはC1-C6アルキル基を示すか又は、R3のC1-C6アルキル基と結合して3-6員飽和炭素環を形成していてもよく、
Xは、-CH2-又は-C(=O)-を示し、
Yは、-N(-R5)-又は-O-を示し、
R5は、水素原子、C1-C6アルキル基、ヒドロキシC1-C3アルキル基、カルボキシC1-C3アルキル基、C2-C6 アルケニル基、C2-C6 アルキニル基又はC3-C6シクロアルキル基を示し、
Wは、フェニル基（該フェニル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-4個の置換基で置換されていても良い）、
　ビフェニル基（該ビフェニル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-8個の置換基で置換されていても良い）、
　窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロアリールフェニル基（該ヘテロアリールフェニル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-8個の置換基で置換されていても良い）、
　7-ベンゾフラニル基（該7-ベンゾフラニル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-4個の置換基で置換されていても良い）又は
　ナフチル基（該ナフチル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-4個の置換基で置換されていても良い）を示す。
＜置換基群α＞
C1-C3アルキル基（該アルキル基は、水酸基で1個置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、C1-C3アルキル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよい）、C1-C3アルコキシ基、カルバモイル基（該カルバモイル基は、C1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよいC1-C3アルキルスルホニル基、C3-C6シクロアルキルスルホニル基又は、ヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリルカルボニル基、
アミノ基（該アミノ基は、C1-C3アルキルスルホニル基、C1-C3アルキルカルボニル基又はカルボキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基、シアノ基
］で表される化合物又はその薬理上許容される塩である。
　本発明において、「C1-C3アルキル基」とは、炭素原子を1個乃至3個有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル若しくはイソプロピル基を挙げることができる。R1、R 2、置換基群α及び置換基群αの「C3-C6シクロアルキル基」の置換基においては、好適にはメチル基である。
　本発明において、「C1-C6アルキル基」とは、炭素原子を1個乃至6個有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、前記「C1-3アルキル基」の例として挙げた基又は、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、イソヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル若しくは2-エチルブチル基を挙げることができる。R3及びR4においては、好適にはt-ブチル基又はイソプロピル基である。 R5においては、好適にはメチル基又はエチル基である。
　本発明において、「3-6員飽和炭素環」とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンを挙げることができる。R1、R 2、R3及びR4においては、好適には、シクロプロパン又はシクロブタンである。
　本発明において、「C3-C6シクロアルキル基」とは、3乃至6員飽和環状炭化水素基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基を挙げることができる。R1、R3においては、好適には、シクロプロピル基であり、R5及び置換基群αにおいては、好適にはシクロプロピル基又はシクロブチル基である。
　本発明において、「ヒドロキシC1-C3アルキル基」とは前記「C1-C3アルキル基」に水酸基が置換した基であり、例えば、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル基を挙げることができ、R5及び置換基群αの「カルバモイル基」の置換基においては、好適にはヒドロキシメチル基又は1-ヒドロキシエチル基である。
　本発明において、「C1-C3アルコキシ基」とは、前記「C1-C3アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ基のような炭素数1乃至3個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を挙げることができる。置換基群α、置換基群αの「カルバモイル基」の置換基の置換基においては、好適にはメトキシ又はエトキシ基である。
　本発明において、「C1-C3アルコキシC1-C3アルキル基」とは前記「C1-C3アルキル基」に前記「C1-C3アルコキシ基」が置換した基であり、例えば、n-ブトキシメチル、イソブトキシメチル、s-ブトキシメチル、tert-ブトキシメチル、n-ペントキシメチル、イソペントキシメチル、2-メチルブトキシメチル、ネオペントキシメチル、n-ヘキシルオキシメチル、4-メチルペントキシメチル、3-メチルペントキシメチル、2-メチルペントキシメチル、3,3-ジメチルブトキシメチル、2,2-ジメチルブトキシメチル、1,1-ジメチルブトキシメチル、1,2-ジメチルブトキシメチル、1,3-ジメチルブトキシメチル、2,3-ジメチルブトキシメチル基を挙げることができ、R5においては、好適にはメトキシエチル基である。
　本発明において、「C2-C6アルケニル基」とは、2重結合を一つ含む炭素数2乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、2-エチル-2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、1-メチル-1-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル基を挙げることができる。R5においては、好適には、1-プロペニル基である。
　本発明において、「C2-C6アルキニル基」とは、3重結合を一つ含む炭素数2乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基であり、例えば、エチニル、プロパ-2-イン-1-イル基を挙げることができる。R5においては、好適には、プロパ-2-イン-1-イル基である。
　本発明において、「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基」とは、窒素、酸素又は硫黄を1乃至4個含む3乃至10員複素環基であり、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、 ピリジル（例えば、2-ピリジルフェニル、3-ピリジルフェニル、4-ピリジルフェニル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びオキセタニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基を挙げることができる。尚、上記「4乃至10員複素環基」は、他の環式基と縮環していてもよく、例えば、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソインドリニル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラニル、3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル基を挙げることができる。置換基群αにおいては、好適には、トリアゾリル、テトラゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリル基を挙げることがでる。
　本発明において、「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環カルボニル基」とは、前記「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環基」がカルボニル基に結合した基であり例えばピリジルカルボニル、オキセタニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル及びテトラヒドロフラニルカルボニル基を挙げることができる。置換基群αにおいては、好適には、モルホリニルカルボニル基である。
　本発明において、「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロアリール基」とは、窒素、酸素又は硫黄を1乃至4個含む5乃至10員複素芳香環基であり、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル基を挙げることができる。
　本発明において、「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロアリールフェニル基」とは、前記「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロアリール基」がフェニル基に結合した基であり、例えばフリルフェニル、チエニルフェニル、ピロリルフェニル、アゼピニルフェニル、ピラゾリルフェニル、イミダゾリルフェニル、オキサゾリルフェニル、オキサジアゾリルフェニル、イソキサゾリルフェニル、チアゾリルフェニル、イソチアゾリルフェニル、1,2,3-オキサジアゾリルフェニル、トリアゾリルフェニル、テトラゾリルフェニル、チアジアゾリルフェニル、ピラニルフェニル、2-ピリジルフェニル 、3-ピリジルフェニル、4-ピリジルフェニル、ピリダジニルフェニル、ピリミジニルフェニル、ピラジニルフェニル基を挙げることができる。Wにおいて好適には、2-ピリジルフェニル基である。
　本発明において、「C1-C3アルキルカルボニル基」とは、前記「C1-C3アルキル基」がカルボニル基に結合した基であり、例えば、アセチル、プロピオニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニルのような炭素数1乃至3個の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニル基を挙げることができ、置換基群αの「アミノ基」の置換基においては、好適にはアセチル又はプロピオニル基である。
　本発明において、「C1-C3アルキルスルホニル基」とは、前記「C1-3アルキル基」がスルホニル基を介して結合する基であり、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、n-プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル基を挙げることができる。置換基群α「カルバモイル基」の置換基並びに置換基群αの「アミノ基」の置換基においては、好適にはメタンスルホニル基である。
　本発明において、「C3-C6シクロアルキルスルホニル基」とは、前記「C3-C6シクロアルキル」がスルホニル基を介して結合する基であり、例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル基を挙げることができる。置換基群α「カルバモイル基」の置換基においては、好適にはシクロプロピルスルホニル基である。
　本発明において、「カルボキシC1-C3アルキル基」とは、カルボン酸が前記「C1-3アルキル基」に結合した基であり、例えば、エタン酸、プロパン酸、ブタン酸のような炭素数1乃至3個の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニル基を挙げることができ、R5及び置換基群αの「アミノ基」の置換基においては、好適にはエタン酸である。
　本発明において、「ハロゲン原子」とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり、R8及び置換基群αにおいては、好適には、塩素原子又は弗素原子である。
　本発明において、「ナフチル基」とは、1-ナフチル基又は2-ナフチル基であり、Wにおいて好適には、1-ナフチル基である。
　本発明において、「C1-C3ハロアルキル基」とは、それぞれ前記「C1-C3アルキル基」に前記「ハロゲン原子」が置換した基である。「C1-C3ハロアルキル基」としては、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-ブロモエチル、2-クロロエチル、2-フルオロエチル、2-ヨードエチル、3-クロロプロピル、2,2-ジブロモエチル基を挙げることができ、R5においては、好適には2-フルオロエチル基である。
　本発明において、「ビフェニル基」とは2-ビフェニル、3-ビフェニル、4-ビフェニル基が挙げられ、Wにおいて好適には、好適には3-ビフェニル基である。
　本発明において、「薬理上許容される塩」とは、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。
　塩基性基に基づく塩としては、好適には、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ－ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。好適には、ハロゲン化水素酸塩又は無機酸塩である。
　一方、酸性基に基づく塩としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、tert-ブチルアミン塩、t-オクチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノ－ルアミン塩、N-ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。更に好適には、マグネシウム塩、カルシウム塩、ジイソプロピルアミン塩及びtert-ブチルアミン塩をあげることができ、特に好適には、tert-ブチルアミン塩をあげることができる。
　本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ケト－エノール異性体、立体異性体等）を包含する。
　本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在する場合、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式(I)で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
　上記のような立体異性体は、合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。
　本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の1以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素(2H)、トリチウム(3H)、ヨウ素－125(125I)又は炭素－14(14C)などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素－125(125I)又は炭素－14(14C)などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
　本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
　本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
　更に本発明は、生体内において代謝されて前記一般式(I)を有する５員ヘテロ環誘導体又はその塩に変換される化合物（例えば、前記一般式(I)のカルボン酸部分がエステル化された誘導体等）もすべて含むものである。
 
　本発明のR1は好適には、C1-C3アルキル基であり、さらに好適には、メチル基である。
　本発明のR2は好適には、R1のC1-C3アルキル基と結合して 3-6員飽和炭素環を形成しているか又は、メチル基であり、さらに好適には、メチル基である。。
　本発明のR3は好適には、C1-C6アルキル基であり、さらに好適にはイソプロピル基である。
　本発明のR4は好適には、水素原子である。
　本発明のR5は好適には、C1-C6アルキル基であり、さらに好適は、エチル基又はメチル基である。
　本発明のXは好適には、-C(=O)-である。
　本発明のYは好適には、-N(-R5)-である。
　本発明のWは好適には、　7-ベンゾフラニル基（該7-ベンゾフラニル基は、前記置換基群αより選択される同一または異なった1-4個の置換基で置換されていても良い）又は、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロアリールフェニル基（該ヘテロアリールフェニル基は、前記置換基群αより選択される同一または異なった1-8個の置換基で置換されていても良い）であり、さらに好適には、下記一般式（Ii）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、R6は、カルボキシル基又は、メチルスルホニル基で1個置換されていてもよいカルバモイル基を示し、R7は、水素原子又はメチル基を示し、R8は、水素原子又はメチル基を示し、R9は、メチル基又はメトキシ基を示しす。] 又は、下記一般式（Ij）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、R10は、水素原子又はメチル基を示す。]である。
　本発明の置換基群αは、Wのフェニル基の置換基において好適には、C3-C6シクロアルキル基、C1-C3アルコキシ基及びカルボキシル基である。
　本発明の置換基群αは、Wのビフェニル基の置換基において好適には、C1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基及びカルボキシル基である。
　本発明の置換基群αはWの窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロアリールフェニル基の置換基において好適には、カルバモイル基（該カルバモイル基は、C1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよいC1-C3アルキルスルホニル基、C3-C6シクロアルキルスルホニル基又は、ヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、C1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基又はカルボキシル基であり、さらに好適には、カルバモイル基（該カルバモイル基は、メチルスルホニル基で1個置換されていてもよい）、メチル基、メトキシ基及びカルボキシル基である。
　本発明の一般式(I)は好適には、以下の式（Ib）、(Ic) 又は(Id)であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
[式中、R1、R2、R4、R5、W及び置換基群αは前記と同義を示す。] である。
　また、本発明の一般式(I)は好適には、下記一般式（Ia）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、W、X及び置換基群αは前記と同義を示す]であり、更に好適には、以下の式(Ie)～(Ih)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
[式中、R1、R2、W及び置換基群αは前記と同義を示す。]である。
　本発明の一般式(I)を有する化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる
　Ａ法：一般式(I)を有する化合物のうち、Yが-N(-R5)-であり、かつXが-C(=O)- である化合物（Ib）はA-1～3工程を実施することにより製造することができる。また、一般式(I)を有する化合物のうち、Yが-N(-R5)- であり、かつXが-CH2-である化合物（Ic）はA-1～A-5工程を実施することにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　Ｂ法：一般式(I)を有する化合物のうち、Yが-O-、かつXが-C(=O)-である化合物（Id）はA-1工程の後、B-1～B-4工程を実施することで製造することができる。Yが-O-かつXが-CH2-である化合物（Ie）はA-1～A-5工程の後、B-1～B-6工程をを実施することにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 
　上記式中及び以下の記載においてW、X、Y、R1、R2、R3、R4及びR5は、前述したものと同意義を示す。
　上記式中及び以下の記載において、P1はカルボキシル基の保護に用いられる保護基であれば、特に限定はない。
　上記式中及び以下の記載において、P2は水酸基の保護に用いられる保護基であれば特に限定はないが、ベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、メチルジ-t－ブチルシリル基又はトリイソプロピルシリル基が好適である。
　上記工程中及び以下の記載において、水酸基、アミノ基及びカルボキシル基の保護、脱保護は、有機合成化学の分野の常法によりおこなうことができる。例えば、グリーン・ワッツ著、「プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス第4版(Protective groups in organic synthesis )」（米国、Wiley-Interscience社）に記載の方法や保護基を挙げることができるが、これに限定されるものではない。
　原料化合物(1),化合物(2), 化合物(4)は市販、もしくは文献に則った方法で合成することができる。
　原料化合物(7)は市販、もしくは文献に則った方法で合成することができる。
　以下、各工程につき、説明する。
（A法）
（第A-1工程）
　本工程は溶媒中、塩基の存在下、原料化合物(1)を化合物(2)と反応させることにより中間体化合物(3)を製造する工程である。
　溶媒としては、好適には、エーテル類又はアミド類であり、より好適にはアセトニトリル、テトラヒドロフラン又はN,N-ジメチルホルムアミドである。
　塩基としては、好適には、有機塩基又は無機塩基であり、より好適には、アミノ酸、アミン類、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸塩であり、より好適には、プロリン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリエチルアミンン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸セシウム又は炭酸カリウムである。
　反応温度は、通常、0℃乃至100℃であり、好適には0℃乃至60℃である。
　反応時間は、通常、0.5時間乃至72時間であり、好適には1時間乃至30時間である。
　なお、化合物(3)を単離せずに、直接第A-2工程を実施してもよい。
（第A-2工程）
　本工程は溶媒中、塩基の存在下、化合物(3)を化合物(4)と反応させることにより中間体化合物(5)を製造する工程である。
　溶媒としては、好適には、エーテル類又はアミド類であり、より好適にはアセトニトリル、テトラヒドロフラン又はN,N-ジメチルホルムアミドである。
　塩基としては、好適には、有機塩基又は無機塩基であり、より好適には、アミン類、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸塩であり、より好適には、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸セシウム又は炭酸カリウムである。
　反応温度は、通常、0℃乃至100℃であり、好適には0℃乃至室温である。
　反応時間は、通常、0.5時間乃至48時間であり、好適には1時間乃至30時間である。
　なお、化合物(5)を単離せずに、直接第A-3工程を実施してもよい。
（第A-3工程）
　本工程は溶媒中、化合物(5)のエノール性水酸基を活性化することにより目的化合物（Ib）を製造する工程である。
　エノール性水酸基の活性化の方法としてはメタンスルホニル化又はトリフルオロメタンスルホニル化が用いられる。
　溶媒としては、好適には、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類又はアミド類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はN,N-ジメチルホルムアミドである。
　塩基としては、好適には、有機塩基又はアルカリ土類金属炭酸塩であり、より好適には、トリエチルアミンン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸セシウム又は炭酸カリウムである。
　メタンスルホニル化剤又はトリフルオロメタンスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物である。
　反応温度は、通常、0℃乃至100℃であり、好適には0℃乃至室温である。
　反応時間は、通常、0.5時間乃至48時間であり、好適には1時間乃至30時間である。
（第A-4工程）
　本工程は、溶媒中、化合物（Ib）をチオカルボニル化剤と反応させることにより中間体化合物(6)を製造する工程である。
　溶媒は、好適には、エーテル類又は炭化水素類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はトルエンである。
　チオカルボニル化剤は、好適には、ローソン試薬、五硫化二燐である。
　反応温度は、通常、0℃乃至200℃であり、好適には0℃乃至100℃である。
　反応時間は、通常、0.5時間乃至48時間であり、好適には1時間乃至30時間である。
（第A-5工程）
　本工程は溶媒中、中間体化合物(6)を還元剤と反応させることにより化合物(Ic)を製造する工程である。
　溶媒は、好適には、エーテル類又はアルコール類であり、より好適にはテトラヒドロフラン又はエタノールである。
　還元剤は、好適には、遷移金属、還元剤と遷移金属の混合物であり、より好適には、ラネーニッケル、水素化ホウ素ナトリウムと塩化ニッケルの混合物である。
　反応温度は、通常、0℃乃至100℃であり、好適には0℃乃至室温である。
　反応時間は、通常、0.5時間乃至48時間であり、好適には1時間乃至30時間である。
（B法）
（第B-1工程）
　本工程は溶媒中、塩基存在下、中間体化合物(3)を化合物(7)と反応させることにより中間体化合物(8)を製造する工程である。
　溶媒は、好適には、エーテル類又はアミド類であり、より好適にはアセトニトリル、テトラヒドロフラン又はN,N-ジメチルホルムアミドである。
　塩基は、好適には、有機塩基又は無機塩基であり、より好適には、アミン類、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸塩であり、より好適には、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸セシウム又は炭酸カリウムである。
　反応温度は、通常、0℃乃至100℃であり、好適には0℃乃至室温である。
　反応時間は、通常、0.5時間乃至48時間であり、好適には1時間乃至30時間である。
　なお、化合物(8)を単離せずに、第B-2工程を実施してもよい。
（第B-2工程）
　本工程は溶媒中、中間体化合物(8)のエノール性水酸基を光延反応にて活性化することにより中間体化合物(9)を製造する工程である。
　溶媒は、好適には、エーテル類、炭化水素類又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、トルエン又はジクロロメタンである。
　光延反応に使用されるアゾ試薬は、好適には、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジンである。
　光延反応に使用されるホスフィン試薬は、好適には、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンある。
　反応温度は、通常、0℃乃至100℃であり、好適には0℃乃至室温である。
　反応時間は、通常、0.5時間乃至48時間であり、好適には1時間乃至30時間である。
　なお、化合物(9)を単離せずに、直接第B-3工程を実施してもよい。
（第B-3工程）
　本工程は中間体化合物(9)の保護基P2の脱保護工程であり、脱保護は、有機合成化学の分野の常法によりおこなうことができる。P2が置換ベンジル基の場合、例えば、以下の水素化分解の条件が適用できる。
　溶媒は、好適には、エーテル類又はアルコール類であり、より好適にはテトラヒドロフラン又はエタノールである。
　触媒は、好適には、パラジウム触媒であり、より好適には、水酸化パラジウムカーボンまたはパラジウムカーボンである。
　反応温度は、通常、0℃乃至100℃であり、好適には0℃乃至室温である。
　反応時間は、通常、0.5時間乃至48時間であり、好適には1時間乃至30時間である。
（第B-4工程）
　本工程は酸によるラクトンへの閉環反応により目的化合物(Id)を製造する工程であり、必要に応じてエステルの加水分解を行うこともできる。
　溶媒としては、好適には、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類又は炭化水素類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン又はトルエンである。
　酸としては、好適には、トリフルオロ酢酸である。
　反応温度は、通常、0℃乃至200℃であり、好適には0℃乃至100℃である。
　反応時間は、通常、0.5時間乃至48時間であり、好適には1時間乃至30時間である。
（第B-5工程）
　本工程は、溶媒中、化合物（Id）をチオカルボニル化剤と反応させることにより中間体化合物(11)を製造する工程であり、第A-4工程に記載の工程に準じて実施することができる。
（第B-6工程）
　本工程は溶媒中、中間体化合物(11)を還元剤と反応させることにより化合物(Ie)を製造する工程であり、第A-5工程に記載の工程に準じて実施することができる。
　R5が水素原子でない場合には、窒素原子上に置換基R5を導入する工程を、Ａ法及びＢ法のいずれの工程中に適宜追加することにより、目的化合物を製造することもできる。窒素原子上への置換基R5の導入は、例えば、溶媒中、塩基存在下、R5のハロゲン化物（塩化物、臭素化物等）を反応させることにより達成される。
　使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はアミド類であり、より好適にはテトラヒドロフラン又はN,N-ジメチルホルムアミドである。
　塩基は、好適には、無機塩基であり、より好適には、アルカリ金属水素化物又はアルカリ土類金属水素化物であり、より好適には、水素化ナトリウムである。
　反応温度は、通常、0℃乃至100℃であり、好適には0℃乃至室温である。
　反応時間は、通常、0.5時間乃至48時間であり、好適には1時間乃至30時間である。
　さらに、以下に記載の置換基の変換を、上記工程中適宜おこなってもよい。
　＜エステルの加水分解＞
　本変換は溶媒中、エステルを塩基もしくは酸と反応させることにより行われる。
　溶媒は、好適には、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類又はアルコール類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール又はエタノールである。
　塩基は、好適には、金属水酸化物であり、より好適には、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムである。
　酸は、好適には、塩酸又はトリフルオロ酢酸である。
　反応温度は、通常、0℃乃至100℃であり、好適には0℃乃至室温である。
　反応時間は、通常、0.5時間乃至48時間であり、好適には1時間乃至30時間である。
　＜アシルスルホンアミドの合成＞
　本合成は溶媒中、縮合剤の存在下、カルボン酸をスルホンアミドと反応させることにより行われる。
　溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類又はアミド類であり、より好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はN,N-ジメチルホルムアミドである。
　縮合剤は、好適には、カルボニルジイミダゾールである。
　反応温度は、通常、0℃乃至100℃であり、好適には0℃乃至室温である。
　反応時間は、通常、0.5時間乃至48時間であり、好適には1時間乃至30時間である。
　＜宮浦ボレーション＞
　本反応は溶媒中、触媒の存在下、ハロゲン化合物をビス(ピナコラト)ジボロンと反応させることにより行われる。
　溶媒は、好適には、エーテル類又はアミド類であり、より好適には1,4-ジオキサン又はテトラヒドロフランである。
　触媒は、例えば、2価のパラジウム触媒又は0価のパラジウム触媒であり、より好適には、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppf)又はPdCl2(Ph3P)2である。
　反応温度は、通常、0℃乃至150℃であり、好適には室温乃至120℃である。
　反応時間は、通常、0.5時間乃至60時間であり、好適には1時間乃至48時間である。
　＜鈴木カップリング＞
　本反応は溶媒中、触媒の存在下、ボロン酸誘導体をハロゲン化合物と反応させることにより行われる。
　溶媒は、好適には、エーテル類又はアミド類であり、より好適には1,4-ジオキサン又はテトラヒドロフランである。
　触媒は、例えば、2価のパラジウム触媒又は0価のパラジウム触媒であり、より好適には、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppf)、Pd(Ph3P)4又は2nd Generation X-Phos Precatalystである。
　反応温度は、通常、0℃乃至150℃であり、好適には室温乃至120℃である。
　反応時間は、通常、0.5時間乃至60時間であり、好適には1時間乃至48時間である。
　上記各工程の反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
　得られた目的物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、吸着カラムクロマトグラフィー法、分配カラムクロマトグラフィー法等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトグラフィーを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
　さらに、必要に応じて、キラルカラムにより光学活性体の分離、精製を行なうこともできる。
　本発明の前記一般式(I)を有する５員ヘテロ環誘導体、その薬理上許容される塩は、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。好適には経口投与である。
　これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
　錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
　丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。
　坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
　注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに十分な量の食塩、ぶどう糖、あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
　更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。
　上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1～70重量％、好ましくは1～30重量％含まれる量とするのが適当である。
　その投与量は、症状、年令、体重、投与方法および剤型等によって異なるが、通常は成人に対して１日、下限として0.001mg/kg（好ましくは0.01mg/kg、更に好ましくは0.1mg/kg）であり、上限として200mg/kg（好ましくは20mg/kg、更に好ましくは10mg/kg）を1回ないし数回投与することができる。
　本発明の化合物は、前述の本発明が有効と考えられる疾患の種々の治療又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与或いは別個に連続して若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。併用することができる糖尿病治療薬としては、例えば、インスリン製剤、スルホニルウレア剤、チアゾリジン系薬剤、ビグアナイド系薬剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、速効型インスリン分泌促進薬、GLP-1受容体作動薬、SGLT2阻害剤等、DPPIV阻害薬等が挙げられる。
　本発明の化合物である、５員ヘテロ環誘導体及びその薬理上許容される塩は、優れた血糖降下作用を有し、糖尿病（1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等）、食後過血糖症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、動脈硬化症、血栓性疾患、肥満、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、インスリノーマ、高インスリン血症などの疾患等の治療薬または予防薬として有用である。また、毒性が低く、安全性に優れることから、医薬として極めて有用であるといえる。
　次に実施例等をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　実施例のカラム用シリカゲルはメルク社製のシリカゲルSK-85(230～400メッシュ)、シリカゲルSK-34(70～230メッシュ)もしくは富士シリシア化学　Chromatorex NH (200-350メッシュ)を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、Biotage社の自動クロマトグラフィー装置（SP-1)、山善社の自動クロマトグラフィー装置（Parallel Frac FR-260）、テレダインイスコ社の自動クロマトグラフィー装置（CombiFlash Rf）を適宜使用した。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
mg：ミリグラム，g：グラム，mL：ミリリットル，MHz：メガヘルツ。
　以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をmで示した。質量分析（以下、MS)は、FAB(Fast Atom Bombardment)法、EI(Electron Ionization)法、APCI(Atmospheric Pressure Chemical Ionization)法もしくはESI（Electron Spray Ionization)法で行った。
　ヘキサンは、n-ヘキサンを示し、THFはテトラヒドロフランを示し、DME は1,2-ジメトキシエタンを示し、DMA はN,N-ジメチルアセトアミドを示し、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを示し、DBUは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンを示し、2nd generation X-phos precatalystはクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)を示し、WSC・HClはN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N′-エチルカルボジイミド塩酸塩を示す。
　化合物中及び化合物名称中のアスタリスク(*)は、化合物がラセミ体であることを示す。
　以下の実施例中のキラルカラムによる光学分割では、第一ピークを低極性化合物、第二ピークを高極性化合物として示した。
(実施例1)
　6-[3-[(3R*,9S*)-3-イソプロピル-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3,5,7,9-テトラヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチル-フェニル]ピリジン-2-カルボン酸　tert-ブチルアミン塩
(1a) ベンジル　6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート
　6-ブロモピリジン-2-カルボン酸(13.9 g, 68.8 mmol)、ベンジルブロミド(11.8 g, 68.8 mmol)及び炭酸カリウム(11.4 g, 82.6 mmol)アセトニトリル(100 mL)溶液を80℃で5時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液に水を加えてトルエンで抽出後、有機層を水で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をヘキサンより結晶化し、標記化合物(14.4 g, 72%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm: 5.45 (2H, s), 7.33-7.40 (3H, m), 7.47 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.66-7.70 (2H, m), 8.07 (1H, dd, J = 2.2, 6.4 Hz).
(1b) 6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド
　窒素雰囲気下、3-ブロモ-6-メトキシ-2-メチルベンズアルデヒド(26.5 g, 116 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(31.8 g, 121 mmol)及び酢酸カリウム(35.1 g, 347 mmol)の1,4-ジオキサン(265mL)懸濁液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(4.14 g, 5.78 mmol)を加え、反応溶液を加熱還流下で6時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 9:1)で精製し、標記化合物(22.0 g, 69％)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm: 1.34 (12H, s), 2.77 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.2 Hz), 10.64 (1H, s).
(1c) ベンジル　6-(3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチル-フェニル)ピリジン-2-カルボキシレート
　窒素雰囲気下、実施例1aで製造したベンジル　6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(3.81 g, 13.0 mmol)、実施例1bで製造した6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ベンズアルデヒド(3.00 g, 10.9 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.26 g, 1.09 mmol)及び炭酸ナトリウム(3.45 g, 32.6 mmol)のDME (20 mL)及び水(10 mL)混合溶液を100℃で5時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液に水を加えてトルエンで抽出後、有機層を水で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をエタノール及びトルエンから再結晶し、標記化合物(2.17 g, 55%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 2.52 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.34-7.41 (3H, m), 7.48-7.52 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 0.8, 7.8 Hz), 10.69 (1H, s).
(1d) ベンジル 6-{3-[(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)メチル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例1cで製造したベンジル　6-(3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチル-フェニル)ピリジン-2-カルボキシレート(3.00 g, 8.30 mmol)のアセトニトリル(30 mL)溶液に60℃でジメドン(1.28 g, 9.13 mmol)及びD-プロリン(47.8 mg, 0.415 mmol)を加え、反応溶液を60℃でで2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで2回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣を再結晶(ヘキサン/ジクロロメタン; 2:1)し、標記化合物(3.29 g, 82%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.13 (6H, s), 2.25 (3H, s), 2.56 (2H, s) 2.62 (2H, s), 3.77 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32-7.41 (4H, m), 7.49 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 0.98, 7.8 Hz), 7.85 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.93 (1H, s), 8.06 (1H, dd, J = 0.98, 7.8 Hz).
(1e) tert-ブチル　(3R*,9S*)-9-(3-{6-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピリジン-2-イル}-6-メトキシ-2-メチルフェニル)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート及びtert-ブチル　(3R*,9R*)-9-(3-{6-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピリジン-2-イル}-6-メトキシ-2-メチルフェニル)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
　　実施例1dで製造したベンジル　6-{3-[(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)メチル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(134 mg, 0.277 mmol)及び公知化合物であるtert-ブチル3,5-ジオキソ-2-(プロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(77.8 mg, 0.323 mmol)のDMF (1.6 mL)溶液に室温で炭酸セシウム(263 mg, 0.807 mmol)を加えた。反応溶液を室温で30分攪拌後、メタンスルホニルクロリド(38 μL, 0.484 mmol)を加え、反応溶液を室温でさらに8時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 6:4)で精製し、標記化合物(194 mg, 99%)をジアステレオマー混合物として得た。
(1f) ベンジル　6-{3-[(3R*,9S*)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例1eで製造したtert-ブチル　(3R*,9S*)-9-(3-{6-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピリジン-2-イル}-6-メトキシ-2-メチルフェニル)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート及びtert-ブチル　(3R*,9R*)-9-(3-{6-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピリジン-2-イル}-6-メトキシ-2-メチルフェニル)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(175 mg, 0.246 mmol)のジクロロメタン(2.0 mL)溶液に室温でトリフルオロ酢酸(1.0 mL)を加え、反応溶液を1時間室温で攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標記化合物(24.1 mg, 16%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.02 (3H, s), 1.06 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.12 (3H, s), 2.04-2.12 (1H, m), 2.18 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.25 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.43 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.53 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.75 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.01 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.08 (1H, s), 5.39 (1H, brs), 5.46 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31-7.33 (2H, m), 7.38 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.6 Hz).
　また、副生したベンジル　6-{3-[(3R*,9R*)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(63.1 mg, 42%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.89 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.01 (3H, s), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.12 (3H, s), 2.09-2.15 (1H, m), 2.18 (1H, d, J = 17.3 Hz), 2.26 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.43 (1H, d, J = 17.8 Hz), 2.53 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.75 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.11 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.07 (1H, s), 5.35 (1H, brs), 5.46 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.6 Hz).
(1g) ベンジル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例1fで製造したベンジル　6-{3-[(3R*,9S*)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(24.1 mg, 0.0397 mmol)、ヨウ化メチル(12 μL, 0.199 mmol)のDMF (1.0 mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(63%, 1.9 mg, 0.0477 mmol)を加えた。反応溶液を室温で3時間攪拌後、水を加えて酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 2:8)で精製し、標記化合物(18.0 mg, 73%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.85 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.03 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.16 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.17 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.22-2.29 (1H, m), 2.42 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.53 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.76 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.08 (1H, s), 5.44 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.48 (1H, d, J = 12.5 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29-7.33 (2H, m), 7.38 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.79 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.8 Hz).
(1h) 6-[3-[(3R*,9S*)-3-イソプロピル-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3,5,7,9-テトラヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチル-フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
　水素雰囲気下、実施例1gで製造したベンジル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(18.0 mg, 0.0289 mmol)及び水酸化パラジウム炭素(20%, 3.6 mg)のエタノール(3.0 mL)懸濁液を室温で2時間攪拌した。反応溶液をろ過(セライト)し、減圧濃縮後、残渣をエタノールにより結晶化し、標記化合物(7.5 mg, 49%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.86 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.05 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.17 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.20 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.27 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.25-2.30 (1H, m), 2.44 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.56 (1H, d, J = 17.3 Hz), 2.75 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.89 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.09 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.94 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.1 Hz).
(1i) 6-[3-[(3R*,9S*)-3-イソプロピル-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3,5,7,9-テトラヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチル-フェニル]ピリジン-2-カルボン酸　tert-ブチルアミン塩
　実施例1hで製造した6-[3-[(3R*,9S*)-3-イソプロピル-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3,5,7,9-テトラヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチル-フェニル]ピリジン-2-カルボン酸(76.3 mg, 0.144 mmol)のエタノール(2.0 mL)懸濁液にtert-ブチルアミン(10%エタノール溶液, 304 μL, 0.288 mmol)を加え、反応溶液を室温で20分攪拌した。反応溶液にヘキサン(4.0 mL)を加え、析出した結晶をろ取し、標記化合物(61.2 mg, 71%)を得た。
(実施例2)
　6-[3-[(3R*,9R*)-3-イソプロピル-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3,5,7,9-テトラヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチル-フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
(2a) ベンジル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R*,9R*)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例1fで副生したベンジル　6-{3-[(3R*,9R*)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(49.0 mg, 0.0847 mmol)、ヨウ化メチル(25 μL, 0.404 mmol)、DMF (1.0 mL)及び水素化ナトリウム(60%, 4.1 mg, 0.102 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(41.8 mg, 83%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.01 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.15 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.18 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.23-2.27 (1H, m), 2.25 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.44 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.52 (1H, d, J = 17.3 Hz), 2.76 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.91 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.08 (1H, s), 5.45 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.48 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30-7.33 (2H, m), 7.38 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.79 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.6 Hz).
(2b) 6-[3-[(3R*,9R*)-3-イソプロピル-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3,5,7,9-テトラヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチル-フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
　実施例2aで製造したベンジル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R*,9R*)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(41.8 mg, 0.0673 mmol)、水酸化パラジウム炭素(20%, 4.2 mg)及びエタノール(3.0 mL)を用い、実施例1hに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(28.6 mg, 80%)を得た。
(実施例3)
　6-{3-[(3R*,9S*)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボン酸
(3a) 2-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジリデン]-5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン
　実施例1bで製造した6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(1.00 g, 3.62 mmol)及びピロリジン(30 μL, 0.362 mmol)のDMF (3.6 mL)溶液に80℃でジメドン(507 mg, 3.62 mmol)を加え、反応溶液を80℃で20分間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液に1 M塩酸(5 mL)及びエーテル(5 mL)を加えて、反応溶液をさらに室温で30分間攪拌した。反応溶液をエーテルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 7:3)で精製し、標記化合物(860 mg, 60％)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.12 (6H, s), 1.32 (12H, s), 2.44 (3H, s), 2.52 (2H, s) 2.60 (2H, s), 3.74 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.95 (1H, s).
(3b) tert-ブチル　(3R*,9S*)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
　実施例3aで製造した2-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジリデン]-5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン(300 mg, 0.753 mmol) 及び公知化合物であるtert-ブチル3,5-ジオキソ-2-(プロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(200 mg, 0.829 mmol)のDMF (3.8 mL)溶液に0℃で炭酸セシウム(736 mg, 0.226 mmol)を加えた。反応溶液を0℃で2時間攪拌後、メタンスルホニルクロリド(70 μL, 0.904 mmol)を加え、反応溶液を室温でさらに22時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで2回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 7:3)で精製し、標記化合物(120 mg, 26%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.99 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.18 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.31 (12H, s), 1.51 (9H, s), 2.15 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.42 (1H, d, J = 17.3 Hz), 2.53 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.58-2.64 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.65 (3H, s), 4.48 (1H, dd, J = 1.7, 3.4 Hz), 5.08 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz).
　また、副生したtert-ブチル(3R*,9R*)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(179 mg, 38%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.78 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.97 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.18 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.31 (12H, s), 1.50 (9H, s), 2.15 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.44 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.51 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.52-2.59 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.06 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz).
(3c) tert-ブチル　(3R*,9S*)-9-{3-[6-(tert-ブトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]-6-メトキシ-2-メチルフェニル}-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
　窒素雰囲気下、実施例3bで製造したtert-ブチル　(3R*,9S*)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(120 mg, 0.193 mmol)、tert-ブチル　6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(59.8 mg, 0.232 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (44.6 mg, 0.0386 mmol)及び炭酸ナトリウム(61.4 mg, 0.579 mmol)のDME (2.0 mL)及び水(10 mL)混合溶液を80℃で3時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液に水を加えて酢酸エチルで2回抽出後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 6:4)で精製し、標記化合物(109 mg, 84%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.84 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.03 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.20 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.52 (9H, s), 1.64 (9H, s), 2.17 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.44 (1H, d, J = 17.3 Hz), 2.55 (1H, d, J = 17.8 Hz), 2.60-2.64 (1H, m), 2.74 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.50 (1H, dd, J = 1.5, 3.4 Hz), 5.04 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.6 Hz).
(3d) 6-{3-[(3R*,9S*)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボン酸
　実施例3cで製造したtert-ブチル　(3R*,9S*)-9-{3-[6-(tert-ブトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]-6-メトキシ-2-メチルフェニル}-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(102 mg, 0.152 mmol)のジクロロメタン(1.0 mL)溶液に室温でトリフルオロ酢酸(1.0 mL)を加え、反応溶液を6時間室温で攪拌した。反応溶液を濃縮後、濃縮残渣をメタノール及び水より結晶化し、標記化合物(52.0 mg, 66%)を得た。
(実施例4)
　6-[3-[(3R,9S)-3-イソプロピル-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3,5,7,9-テトラヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチル-フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
(4a) ベンジル　6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート及びベンジル　6-{3-[(3R,9R)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例1dで製造したベンジル　6-{3-[(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)メチル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(200 mg, 0.414 mmol)及び公知化合物である(5R)-5-(プロパン-2-イル)ピロリジン-2,4-ジオン(64.2 mg, 0.455 mmol)のアセトニトリル(2.0 mL)溶液に0℃で炭酸セシウム(337 mg, 1.03 mmol)を加えた。反応溶液を0℃で2時間攪拌後、メタンスルホニルクロリド(35 μL, 0.455 mmol)を加え、反応溶液を室温でさらに22時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで2回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 7:3)で精製し、標記化合物(174 mg, 69%)をジアステレオマー混合物として得た。
(4b) ベンジル 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例4aで製造したベンジル　6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート及びベンジル　6-{3-[(3R,9R)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレートの混合物(171 mg, 0.282 mmol)、ヨウ化メチル(53 μL, 0.846 mmol)、DMF (1.4 mL)及び水素化ナトリウム(60%, 13.5 mg, 0.338 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(87.5 mg, 50%)を得た。
(4c) 6-[3-[(3R,9S)-3-イソプロピル-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3,5,7,9-テトラヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチル-フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
　実施例4bで製造したベンジル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(86.5 mg, 0.139 mmol)、水酸化パラジウム炭素(20%, 9.7 mg)及びエタノール(2.0 mL)を用い、実施例1hに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(17.2 mg, 23%)を得た。
(実施例5)
　6-[3-[(3R,9S)-3-イソプロピル-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3,5,7,9-テトラヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチル-フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
(5a) (3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例3aで製造した2-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジリデン]-5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン(3.00 g, 7.53 mmol)、公知化合物である(5R)-5-(プロパン-2-イル)ピロリジン-2,4-ジオン(1.17 g, 8.29 mmol)、DMF (19 mL)、炭酸カリウム(3.12 g, 22.6 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(874 μL, 11.3 mmol)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(794 mg, 20%)を得た。
(5b) (3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例5aで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(700 mg, 1.34 mmol)、ヨウ化メチル(836 μL, 13.4 mmol)、DMF (6.7 mL)及び水素化ナトリウム(60%, 59.1 mg, 1.48 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(615 mg, 86%)を得た。
(5c) tert-ブチル 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例5bで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(300 mg, 0.560 mmol)、tert-ブチル　6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(174 mg, 0.672 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (8.8 mg, 0.0112 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(357 mg, 1.68 mmol)、THF (1.4 mL)及び水(1.4 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(329 mg, 99%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.85 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.03 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.16 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.64 (9H, s), 2.18 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.24-2.30 (1H, m), 2.28 (1H, d, J = 15.1 Hz), 2.43 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.53 (1H, d, J = 18.6 Hz), 2.76 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.86 (1H, dd, J = 1.7, 3.9 Hz), 5.08 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 1.0, 7.8 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 1.0, 7.8 Hz).
(5d) 6-[3-[(3R,9S)-3-イソプロピル-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3,5,7,9-テトラヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチル-フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
　実施例5cで製造したtert-ブチル 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(326 mg, 0.556 mmol)、ジクロロメタン(4.0 mL)及びトリフルオロ酢酸(4.0 mL)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(211 mg, 75%)を得た。
(実施例6)
　6-[3-[(3S,9R)-3-イソプロピル-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3,5,7,9-テトラヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチル-フェニル]ピリジン-2-カルボン酸　tert-ブチルアミン塩
(6a) ベンジル　6-{3-[(3S,9R)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート及びベンジル　6-{3-[(3S,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例1aで製造したベンジル　6-{3-[(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)メチル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(200 mg, 0.414 mmol)、公知化合物である(5S)-5-(プロパン-2-イル)ピロリジン-2,4-ジオン(64.2 mg, 0.455 mmol)、DMF (2.0 mL)、炭酸セシウム(337 mg, 1.03 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(39 μL, 0.496 mmol)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(176 mg, 70%)をジアステレオマー混合物として得た。
(6b) ベンジル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3S,9R)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例6aで製造したベンジル　6-{3-[(3S,9R)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート及びベンジル　6-{3-[(3S,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレートの混合物(170 mg, 0.280 mmol)、ヨウ化メチル(87 μL, 1.40 mmol)、DMF (1.4 mL)及び水素化ナトリウム(60%, 13.4 mg, 0.336 mmol)を用い実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(76.8 mg, 44%)を得た。
(6c) 6-[3-[(3S,9R)-3-イソプロピル-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3,5,7,9-テトラヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチル-フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
　実施例6bで製造したベンジル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3S,9R)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(76.8 mg, 0.124 mmol)、水酸化パラジウム炭素(20%, 7.7 mg)及びエタノール(2.0 mL) を用い、実施例1hに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(7.3 mg, 11%)を得た。
(6d) 6-[3-[(3S,9R)-3-イソプロピル-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3,5,7,9-テトラヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチル-フェニル]ピリジン-2-カルボン酸　tert-ブチルアミン塩
　実施例6cで製造した6-[3-[(3S,9R)-3-イソプロピル-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3,5,7,9-テトラヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチル-フェニル]ピリジン-2-カルボン酸(120 mg, 0.226 mmol)のエタノール(1.0 mL)懸濁液にtert-ブチルアミン(10%エタノール溶液, 240 μL, 0.226 mmol)を加え、反応溶液を室温で5分攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をエタノール及びエーテルより結晶化し、標記化合物(61.3 mg, 53%)を得た。
(実施例7)
　6-{3-[(3R*,9R*)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボン酸
(7a) tert-ブチル　(3R*,9R*)-9-{3-[6-(tert-ブトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]-6-メトキシ-2-メチルフェニル}-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
　実施例3bで副生した(3R*,9R*)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(176 mg, 0.283 mmol)、tert-ブチル　6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(87.7 mg, 0.340 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (65.4 mg, 0.0566 mmol)、炭酸ナトリウム(90.0 mg, 0.849 mmol)、DME (2.0 mL)及び水(10 mL)を用い、実施例1cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(152 mg, 80%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.79 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.01 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.52 (9H, s), 1.64 (9H, s), 2.19 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.26 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.47 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.53 (1H, d, J = 17.8 Hz), 2.55-2.59 (1H, m), 2.74 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.51 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.04 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.6 Hz).
(7b) 6-{3-[(3R*,9R*)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボン酸
　実施例7aで製造したtert-ブチル　(3R*,9R*)-9-{3-[6-(tert-ブトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]-6-メトキシ-2-メチルフェニル}-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(145 mg, 0.216 mmol)、ジクロロメタン(1.0 mL)及びトリフルオロ酢酸(1.0 mL)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(69.2 mg, 62%)を得た。
(実施例8)
　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸　tert-ブチルアミン塩
(8a) (3R*,9S*)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例3aで製造した2-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジリデン]-5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン(344 mg, 0.864 mmol)、公知化合物である5-(プロパン-2-イル)ピロリジン-2,4-ジオン(122 mg, 0.864 mmol)、DMF (4.3 mL)、炭酸セシウム(704 mg, 2.16 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(80 μL, 1.04 mmol)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(205 mg, 46%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.88 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.98 (3H, s), 1.02 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.10 (3H, s), 1.31 (12H, s), 2.02-2.10 (1H, m), 2.14 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.40 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.51 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.02 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.98 (1H, d, J = 4.3 Hz), 5.09 (1H, s), 5.41 (1H, brs), 6.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.6 Hz).
　また、副生した(3R*,9R*)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(72.5 mg, 16%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.86 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, s), 1.02 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.10 (3H, s), 1.31 (12H, s), 2.06-2.12 (1H, m), 2.14 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.40 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.51 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.02 (3H, s), 3.66 (3H, s), 4.07 (1H, dd, J = 0.8, 3.1 Hz), 5.08 (1H, s), 5.34 (1H, brs), 6.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(8b) (3R*,9S*)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例8aで製造した(3R*,9S*)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(200 mg, 0.384 mmol)、ヨウ化メチル(119 μL, 1.92 mmol)、DMF (2.0 mL)及び水素化ナトリウム(60%, 18.4　mg, 0.460 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(152 mg, 74%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.81 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.00 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.13 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.30 (12H, s), 2.15 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.20-2.27 (1H, m), 2.22 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.39 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.51 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.83 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.83 (1H, dd, J = 1.2, 3.2 Hz), 5.10 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz).
(8c) tert-ブチル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例8bで製造した(3R*,9S*)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(147 mg, 0.275 mmol)、tert-ブチル　6-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(WO2014142127; 75.0 mg, 0.329 mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(44.8 mg, 0.0549 mmol)、炭酸ナトリウム(87.3 mg, 0.824 mmol)、DME (2.0 mL)及び水(10 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(12.6 mg, 7.6%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.15 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.64 (9H, s), 2.16 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.24-2.28 (1H, m), 2.24 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.41 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.53 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.76 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.85 (1H, dd, J = 1.2, 3.1 Hz), 5.08 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 0.8, 8.6 Hz).
(8d) 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例8cで製造したtert-ブチル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(12.6 mg, 0.0210 mmol)、ジクロロメタン(2.0 mL)及びトリフルオロ酢酸(2.0 mL) を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(7.7 mg, 68%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.05 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.17-2.28 (1H, m), 2.19 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.26 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.44 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.55 (1H, d, J = 18.4 Hz), 2.75 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.88 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.07 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 1.2, 9.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.8 Hz).
(8e) 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸　tert-ブチルアミン塩
　実施例8dで製造した6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸(104 mg, 0.191 mmol)のエタノール(2.0 mL)懸濁液に室温でtert-ブチルアミン(10%エタノール溶液, 405 μL, 0.382 mmol)を加え、反応溶液を室温で5分攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をエタノール及びエーテルより結晶化し、標記化合物(97.3 mg, 82%)を得た。
(実施例9)
　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
　実施例1hで製造した6-[3-[(3R*,9S*)-3-イソプロピル-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3,5,7,9-テトラヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチル-フェニル]ピリジン-2-カルボン酸(60.0 mg, 0.113 mmol)及びカルボニルジイミダゾール(22.0 mg, 0.136 mmol)のDMF (1.2 mL)溶液を室温で75分間攪拌した。反応溶液にメタンスルホンアミド(14.0 mg, 0.147 mmol)及びDBU (22 μL, 0.147 mmol)を加え、反応溶液を室温でさらに3.5時間攪拌した。反応溶液に1 M塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をエタノールより再結晶し、標記化合物(45.8 mg, 67％)を得た。
(実施例10)
　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド　tert-ブチルアミン塩
(10a) 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
　実施例8dで製造した6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸(200 mg, 0.367 mmol)及びカルボニルジイミダゾール(71.5 mg, 0.441 mmol)のDMF (3.7 mL)溶液を室温で2.5時間攪拌した。反応溶液にメタンスルホンアミド(45.4 mg, 0.477 mmol)及びDBU (71μL, 0.477 mmol)を加え、反応溶液を室温でさらに3時間攪拌した。反応溶液に1 M塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をオクタン及びヘキサンより再結晶し、標記化合物(134 mg, 59％)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.86 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.05 (12H, s), 1.13 (3H, s), 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.20 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.24-2.32 (1H, m), 2.26 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.44 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.55 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.74 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.88 (1H, dd, J = 1.6, 3.1 Hz), 5.07 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz).
(10b) 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド　tert-ブチルアミン塩
　実施例10aで製造した6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド(130 mg, 0.209 mmol)のエタノール(2.0 mL)懸濁液にt-ブチルアミン(10%エタノール溶液, 443 μL, 0.418 mmol)を加え、反応溶液を室温で24時間静置した。析出した結晶をろ取し、標記化合物(101 mg, 70%)を得た。
(実施例11)
　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸　tert-ブチルアミン塩
(11a) tert-ブチル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例5bで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(300 mg, 0.560 mmol)、公知化合物であるtert-ブチル　6-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(134 mg, 0.589 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (8.8 mg, 0.0112 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(357 mg, 1.68 mmol)、DME (5.6 mL)及び水(2.8 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(337 mg, 99%)を得た。
(11b) 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例11aで製造したtert-ブチル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(337 mg, 0.560 mmol)、ジクロロメタン(3.0 mL)及びトリフルオロ酢酸(3.0 mL) を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(223 mg, 73%)を得た。
MS(ESI/APCI)m/z: 545[M+H]+.
(11c) 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸　tert-ブチルアミン塩
　実施例11bで製造した6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸(84.2 mg, 0.152 mmol)、エタノール(1.0 mL)及びtert-ブチルアミン(34 μL, 0.324 mmol)を用い、実施例8eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(75.4 mg, 80%)を得た。
(実施例12)
　6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
(12a) (3R,9S)-2-エチル-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例5aで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(476 mg, 0.913 mmol)、ヨウ化エチル(742 μL, 9.13 mmol)、DMF (4.6 mL)及び水素化ナトリウム(60%, 40.2　mg, 0.913 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(346 mg, 69%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.78 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.99 (3H, s), 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.10 (3H, s), 1.17 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.30 (12H, s), 2.14 (1H, dd, J = 1.2, 17.2 Hz), 2.20-2.24 (1H, m), 2.22 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 1.2, 17.6 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 1.2, 17.6 Hz), 2.91 (1H, dq, J = 7.0, 14.0 Hz), 3.04 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.76 (1H, dq, J = 7.0, 14.0 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 1.6, 3.5 Hz), 5.10 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(12b) tert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例12aで製造した(3R,9S)-2-エチル-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(345 mg, 0.528 mmol)、公知化合物であるtert-ブチル　6-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(172 mg, 0.753 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (9.9 mg, 0.0126 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(400 mg, 1.88 mmol)、DME (1.5 mL)及び水(1.5 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(226 mg, 58%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.02 (3H, s), 1.09 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.11 (3H, s), 1.19 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.64 (9H, s), 2.17 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.21-2.24 (1H, m), 2.23 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.42 (1H, d, J = 17.8 Hz), 2.49 (3H, s), 2.52 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.76 (3H, s), 2.92 (1H, dq, J = 7.3, 14.4 Hz), 3.67 (3H, s), 3.79 (1H, dq, J = 7.1, 14.4 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 1.2, 4.2 Hz), 5.08 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz).
(12c) 6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
実施例12bで製造したtert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(213 mg, 0.346 mmol)、ジクロロメタン(3.0 mL)及びトリフルオロ酢酸(3.0 mL)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(150 mg, 77%)を得た。
(実施例13)
　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3S,9R)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸　tert-ブチルアミン塩
(13a) (3S,9R)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例3aで製造した2-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジリデン]-5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン(3.00 g, 7.53 mmol)、公知化合物である(5S)-5-(プロパン-2-イル)ピロリジン-2,4-ジオン(1.17 g, 8.29 mmol)、DMF (37 mL)、炭酸セシウム(7.36 g, 22.6 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(874 μL, 11.3 mmol)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.89 g, 48%)を得た。
(13b) (3S,9R)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例13aで製造した(3S,9R)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(1.87 g, 3.59 mmol)、ヨウ化メチル(82.23 mL, 35.9 mmol)、DMF (18 mL)及び水素化ナトリウム(60%, 158 mg, 3.94 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.79 g, 91%)を得た。
(13c) tert-ブチル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3S,9R)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例13bで製造した(3S,9R)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(371 mg, 0.693 mmol)、公知化合物であるtert-ブチル　6-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(166 mg, 0.729 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (10.9 mg, 0.0138 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(441 mg, 2.08 mmol)、DME (3.5 mL)及び水(3.5 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(416 mg, 99%)を得た。
(13d) 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3S,9R)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例13cで製造したtert-ブチル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3S,9R)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(416 mg, 0.693 mmol)、ジクロロメタン(4.0 mL)及びトリフルオロ酢酸(4.0 mL)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(210 mg, 56%)を得た。
(13e) 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3S,9R)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸　tert-ブチルアミン塩
　実施例13dで製造した6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3S,9R)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸(106 mg, 0.195 mmol)、エタノール(2.0 mL)及びtert-ブチルアミン(41 μL, 0.388 mmol)を用い、実施例8eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(93.1 mg, 78%)を得た。
(実施例14)
　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド　tert-ブチルアミン塩
(14a) 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
　実施例11bで製造した6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸(108 mg, 0.199 mmol)、カルボニルジイミダゾール(41.9 mg, 0.258 mmol)、DMF (2.0 mL)、メタンスルホンアミド(24.6 mg, 0.259 mmol)及びDBU (35 μL, 0.234 mmol)を用い、実施例10aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(124 mg, 99%)を得た。
(14b) 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド　tert-ブチルアミン塩
　実施例14aで製造した6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド(124 mg, 0.199 mmol)、エタノール(2.0 mL)及びtert-ブチルアミン(21 μL, 0.198 mmol) を用い、実施例10bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(72.0 mg, 52%)を得た。
(実施例15)
　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド　tert-ブチルアミン塩
(15a) 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
　実施例4cで製造した6-[3-[(3R,9S)-3-イソプロピル-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3,5,7,9-テトラヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチル-フェニル]ピリジン-2-カルボン酸(128 mg, 0.241 mmol)、カルボニルジイミダゾール(50.7 mg, 0.313 mmol)、DMF (2.0 mL)、メタンスルホンアミド(29.7 mg, 0.312 mmol)及びDBU (42 μL, 0.283 mmol)を用い、実施例10aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(80.9 mg, 56%)を得た。
(15b) 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド　tert-ブチルアミン塩
　実施例15aで製造した6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド(80.9 mg, 0.133 mmol)、エタノール(2.0 mL)及びtert-ブチルアミン(14 μL, 0.133 mmol)を用い、実施例10bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(74.5 mg, 82%)を得た。
(実施例16)
　3-エチル-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボン酸
(16a) メチル　3-エチルピリジン-2-カルボキシレート　1-オキシド
　メチル　3-エチルピリジン-2-カルボキシレート(1.32 g, 7.99 mmol)のジクロロメタン(26 mL)溶液に0℃でm-クロロ過安息香酸(2.07 g, 12.0 mmol)を加えた。反応溶液を室温で12時間攪拌後、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応溶液をジクロロメタンで4回抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール; 9:1)で精製し、標記化合物(1.45 g, 79%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.58 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.03 (3H, s), 7.17 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.25 (1H, t, J = 6.4 Hz), 8.11 (1H, d, J = 6.4 Hz).
(16b) メチル　6-クロロ-3-エチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例16aで製造したメチル　3-エチルピリジン-2-カルボキシレート　1-オキシド(1.15 g, 6.35 mmol)のオキシ塩化リン(5.9 mL)溶液を120℃で1時間攪拌した。冷却した反応溶液を水に流し込みジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 7:3)で精製し、標記化合物(547 mg, 43%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.92 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.97 (3H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.1 Hz).
(16c) 6-クロロ-3-エチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例16bで製造したメチル　メチル　6-クロロ-3-エチルピリジン-2-カルボキシレート(547 mg, 2.74 mmol)のTHF (10 mL)及び水(5 mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(57.0 mg, 13.7 mmol)を加え、反応溶液を室温で5時間攪拌した。反応溶液に1 M 塩酸を加え(pH = 1)、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製の標記化合物を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.28 (3H, t, J = 7.8 Hz), 3.22 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(16d) tert-ブチル　6-クロロ-3-エチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例16cで製造した粗製の6-クロロ-3-エチルピリジン-2-カルボン酸、二炭酸ジ-tert-ブチル及びN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(33.5 mg, 0.274 mmol)のTHF (3.0 mL)及びtert-ブタノール(3.0 mL)溶液を60℃で3時間攪拌した。冷却した反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 1:1)で精製し、標記化合物(660 mg, 99%, 2 steps)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.63 (9H, s), 2.79 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(16e) tert-ブチル3-エチル-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例5bで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(532 mg, 0.994 mmol)、16dで製造したtert-ブチル　6-クロロ-3-エチルピリジン-2-カルボキシレート(252 mg, 1.04 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (15.6 mg, 0.0198 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(633 mg, 2.98 mmol)、DME (5.0 mL)及び水(5.0 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(611 mg, 99%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.15 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.59 (9H, s), 2.16 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.23-2.29 (1H, m), 2.24 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.42 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.53 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.76 (3H, s), 2.83 (2H, q, J = 7.8 Hz), 2.85 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.85 (1H, dd, J = 1.2, 3.1 Hz), 5.07 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(16f) 3-エチル-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボン酸
　実施例16eで製造したtert-ブチル3-エチル-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(611 mg, 0.994 mmol)、ジクロロメタン(3.0 mL)及びトリフルオロ酢酸(3.0 mL) を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(390 mg, 70%)を得た。
(実施例17)
　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3S,9R)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド　tert-ブチルアミン塩
(17a) 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3S,9R)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
　実施例13dで製造した6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3S,9R)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸(101 mg, 0.185 mmol)、カルボニルジイミダゾール(39.1 mg, 0.241 mmol)、DMF (2.0 mL)、メタンスルホンアミド(22.9 mg, 0.241 mmol)及びDBU (33 μL, 0.222 mmol)を用い、実施例10aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(69.3 mg, 61%)を得た。
(17b) 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3S,9R)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド　tert-ブチルアミン塩
　実施例17aで製造した6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3S,9R)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド(69.3 mg, 0.111 mmol)、エタノール(1.0 mL)及びtert-ブチルアミン(23 μL, 0.222 mmol) を用い、実施例10bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(51.3 mg, 66%)を得た。
(実施例18)
　6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボン酸
(18a) tert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例5aで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(500 mg, 0.959 mmol)、tert-ブチル　6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(272 mg, 1.06 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (37.7 mg, 0.0480 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(305 mg, 1.44 mmol)、THF (5.0 mL)及び水(10 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(549 mg, 99%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.90 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.02 (3H, s), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.12 (3H, s), 1.64 (9H, s), 2.05-2.12 (1H, m), 2.17 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.43 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.53 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.74 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.00 (1H, d, J = 4.3 Hz), 5.07 (1H, s), 5.60 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz).
(18b) tert-ブチル 6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例18aで製造したtert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(347 mg, 0.606 mmol)、プロパルギルブロミド(227 μL, 3.03 mmol)、DMF (3.5 mL)及び水素化ナトリウム(63%, 25.4　mg, 0.667 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(242 mg, 65%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.88 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.03 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.18 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.64 (9H, s), 2.18 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.19 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.29-2.35 (1H, m), 2.43 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.54 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.75 (3H, s), 3.62 (1H, dd, J = 2.4, 18.0 Hz), 3.69 (3H, s), 4.18 (1H, dd, J = 1.6, 3.1 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 2.7, 18.0 Hz), 5.08 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 0.8, 7.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz).
(18c) 6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボン酸
　実施例18bで製造したtert-ブチル 6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-(プロパ-2-イン-1-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(100 mg, 0.164 mmol)、ジクロロメタン(6.0 mL)及びトリフルオロ酢酸(3.0 mL) を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(69.9 mg, 77%)を得た。
(実施例19)
　6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-(プロパ-2-エン-1-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
(19a) (3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2-(プロパ-2-エン-1-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例5aで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(333 mg, 0.639 mmol)、ヨウ化アリル(291 μL, 3.19 mmol)、DMF (3.2 mL)及び水素化ナトリウム(60%, 28.1　mg, 0.702 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(346 mg, 96%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.78 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.00 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.15 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.30 (12H, s), 2.14 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.18-2.23 (1H, m), 2.22 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.39 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.51 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.04 (3H, s), 3.38 (1H, dd, J = 7.8, 16.0 Hz), 3.65 (3H, s), 3.98 (1H, dd, J = 1.6, 3.5 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 4.7, 15.7 Hz), 5.12 (2H, s), 5.15 (1H, s), 5.67-5.77 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(19b) tert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-(プロパ-2-エン-1-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例19aで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2-(プロパ-2-エン-1-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(305 mg, 0.543 mmol)、tert-ブチル　6-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(WO2014142127; 148 mg, 0.652 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (8.5 mg, 0.0109 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(173 mg, 0.815 mmol)、THF (2.0 mL)及び水(1.0 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(150 mg, 44%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.80 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.63 (9H, s), 2.16 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.21-2.24 (1H, m), 2.23 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.42 (1H, d, J = 18.4 Hz), 2.49 (3H, s), 2.53 (1H, d, J = 18.8 Hz), 2.76 (3H, s), 3.39 (1H, dd, J = 7.8, 16.0 Hz), 3.68 (3H, s), 3.99 (1H, dd, J = 1.2, 3.1 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 4.7, 15.7 Hz), 5.10 (1H, s), 5.12 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.15 (1H, s), 5.68-5.78 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz).
(19c) 6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-(プロパ-2-エン-1-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例19bで製造したtert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-(プロパ-2-エン-1-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(40.0 mg, 0.0638 mmol)、ジクロロメタン(4.0 mL)及びトリフルオロ酢酸(4.0 mL)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(26.0 mg, 71%)を得た。
(実施例20)
　6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-プロピル-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
(20a) tert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-プロピル-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　水素雰囲気下、実施例19bで製造したtert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-(プロパ-2-エン-1-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(98.0 mg, 0.156 mmol)及びパラジウム炭素(10%, 10 mg)の酢酸エチル(3.0 mL)溶液を室温で12時間攪拌した。反応溶液をろ過(セライト)し、標記化合物(95.4 mg, 97%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.79 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.02 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.19 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.44-1.56 (2H, m), 1.64 (9H, s), 2.16 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.21-2.24 (1H, m), 2.23 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.42 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.49 (3H, s), 2.53 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.76 (3H, s), 2.77-2.84 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.69-3.75 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 1.6, 3.5 Hz), 5.09 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz).
(20b) 6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-プロピル-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例20aで製造したtert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-プロピル-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(95.4 mg, 0.152 mmol)、ジクロロメタン(4.0 mL)及びトリフルオロ酢酸(4.0 mL)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(270.4 mg, 81%)を得た。
(実施例21)
　(3R,9S)-9-{3-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-6-メトキシ-2-メチルフェニル}-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例5bで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(200 mg, 0.373 mmol)、2-(6-ブロモピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(96.9 mg, 0.448 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (14.7 mg, 0.0187 mmol)、リン酸カリウム(119 mg, 0.560 mmol)、THF (1.0 mL)及び水(2.0 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(79.5 mg, 39%)を得た。
(実施例22)
　3-アミノ-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボン酸
(22a) エチル　3-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート
　エチル　3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(2.00 g, 8.16 mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(3.74 g, 17.1 mmol)及びN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(99.7 mg, 0.816 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液を室温で24時間攪拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮残渣をヘキサン/酢酸エチル(1:1)で洗浄することにより、標記化合物(2.72 g, 75%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (18H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.3 Hz).
(22b) 3-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-ブロモピリジン-2-カルボン酸
　実施例22aで製造したエチル　3-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(1.30 g, 2.92 mmol)、THF (10 mL)、水(5 mL)及び水酸化リチウム一水和物(245 mg, 5.84 mmol)を用い、実施例16cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.21 g, 99%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.43 (18H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(22c) tert-ブチル　3-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート
実施例22bで製造した3-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-ブロモピリジン-2-カルボン酸(1.21 g, 2.91 mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(763 mg, 3.50 mmol)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(35.6 mg, 0.291 mmol)、THF (6.0 mL)及びtert-ブタノール(6.0 mL)を用い、実施例16dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(449 mg, 33%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.38 (18H, s), 1.57 (9H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(22d) tert-ブチル　3-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例5bで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(137 mg, 0.256 mmol)、実施例22cで製造したtert-ブチル　3-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(133 mg, 0.281 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (4.0 mg, 0.00508 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(163 mg, 0.767 mmol)、DME (2.0 mL)及び水(2.0 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(205 mg, 99%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.16 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.39 (18H, s), 1.59 (9H, s), 2.17 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.25-2.29 (1H, m), 2.24 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.42 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.54 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.74 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.86 (1H, dd, J = 1.6, 3.5 Hz), 5.08 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(22e) 3-アミノ-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボン酸
　実施例22dで製造したtert-ブチル　3-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(205 mg, 0.256 mmol)、ジクロロメタン(3.0 mL)及びトリフルオロ酢酸(3.0 mL) を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(223 mg, 73%)を得た。
(実施例23)
　6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-プロピル-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
　実施例20bで製造した6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-プロピル-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸(50.6 mg, 0.0884 mmol)、カルボニルジイミダゾール(17.2 mg, 0.106 mmol)、DMF (1.0 mL)、メタンスルホンアミド(10.9 mg, 0.115 mmol)及びDBU (17 μL, 0.115 mmol)を用い、実施例10aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(37.0 mg, 64%)を得た。
(実施例24)
　3-エチル-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド　tert-ブチルアミン塩
(24a) 3-エチル-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
　実施例16fで製造した3-エチル-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボン酸(210 mg, 0.376 mmol)、カルボニルジイミダゾール(79.2 mg, 0.488 mmol)、DMF (4.0 mL)、メタンスルホンアミド(46.5 mg, 0.489 mmol)及びDBU (68 μL, 0.451 mmol)を用い、実施例9に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(80 mg, 33%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.86 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.20 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.24-2.30 (1H, m), 2.26 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.44 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.55 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.75 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.23 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.38 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.88 (1H, dd, J = 1.2, 2.7 Hz), 5.07 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(24b) 3-エチル-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド　tert-ブチルアミン塩
　実施例24aで製造した3-エチル-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド(80 mg, 0.126 mmol)、エタノール(2.0 mL)及びtert-ブチルアミン(27 μL, 0.252 mmol)を用い、実施例10bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(57.2 mg, 64%)を得た。
(実施例25)
　3-アミノ-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
(25a) ベンジル　3-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート
　実施例22bで製造した3-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-ブロモピリジン-2-カルボン酸(1.54 g, 3.70 mmol)、ベンジルブロミド(439 μL, 3.70 mmol)及び炭酸セシウム(2.40 g, 7.67 mmol)のDMF (15 mL)溶液を室温で5時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 6:4)で精製し、標記化合物(1.55 g, 82％)を得た。
　1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.30 (18H, s), 5.37 (2H, s), 7.31-7.46 (6H, m)，7.64 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(25b) ベンジル　3-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例5bで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(206 mg, 0.384 mmol)、実施例25aで製造したベンジル　3-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(215 mg, 0.424 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (15.1 mg, 0.0192 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(245 mg, 1.15 mmol)、THF (1.3 mL)及び水(2.6 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(322 mg, 99%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.16 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30 (18H, s), 2.17 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.25-2.30 (1H, m), 2.25 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.42 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.54 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.77 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.87 (1H, dd, J = 1.2, 3.1 Hz), 5.09 (1H, s), 5.39 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.26-7.30 (1H, m), 7.33-7.37 (3H, m), 7.48-7.50 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(25c) 3-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボン酸
　実施例25bで製造したベンジル　3-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(322 mg, 0.384 mmol)、水酸化パラジウム炭素(10%, 64.0 mg)及びエタノール(2.0 mL)を用い、実施例1hに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(286 mg, 99%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.05 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.41 (18H, s), 2.20 (1H, d, J = 15.3 Hz), 2.24-2.30 (1H, m), 2.26 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.44 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.56 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.75 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.89 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.07 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.66 (2H, brs).
(25d) ジ-tert-ブチル (6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-2-[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン-3-イル)イミドジカーボネート
　実施例25cで製造した3-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボン酸(286 mg, 0.384 mmol)、カルボニルジイミダゾール(90.4 mg, 0.558 mmol)、DMF (3.0 mL)、メタンスルホンアミド(53.1 mg, 0.558 mmol)及びDBU (77 μL, 0.513 mmol)を用い、実施例10aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(316 mg, 99%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.86 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (18H, s), 2.20 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.24-2.30 (1H, m), 2.26 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.44 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.56 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.75 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.89 (1H, d, J = 1.6 Hz), 5.07 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.24-7.25 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(25e) 3-アミノ-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
　実施例25dで製造したジ-tert-ブチル (6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-2-[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン-3-イル)イミドジカーボネート(316 mg, 0.384 mmol)、ジクロロメタン(2.0 mL)及びトリフルオロ酢酸(2.0 mL) を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(50.1 mg, 21%)を得た。
(実施例26)
　6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド　tert-ブチルアミン塩
(26a) 6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
　実施例12cで製造した6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸(600 mg, 1.07 mmol)、カルボニルジイミダゾール(209 mg, 1.29 mmol)、DMF (5.3 mL)、メタンスルホンアミド(133 mg, 1.40 mmol)及びDBU (209 μL, 1.40 mmol)を用い、実施例10aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(464 mg, 68%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.83 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.05 (3H, s), 1.11 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.13 (3H, s), 1.21 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.21 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.24-2.28 (1H, m), 2.26 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.44 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.55 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.75 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.92 (1H, dq, J = 7.0, 14.5 Hz), 3.38 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.81 (1H, dq, J = 7.0, 14.1 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 1.6, 3.5 Hz), 5.08 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(26b) 6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド　tert-ブチルアミン塩
　実施例26aで製造した6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド(1.33 g, 2.09 mmol)、エタノール(5.0 mL)及びtert-ブチルアミン(332 μL, 3.14 mmol)を用い、実施例10bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.04 g, 70%)を得た。
(実施例27)
　6-{3-[(3R,9S)-3-tert-ブチル-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
(27a) tert-ブチル　(2R)-2-tert-ブチル-3,5-ジオキソピロリジン-1-カルボキシレート
　N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-D-バリン(1.85 g, 7.62 mmol)、メルドラム酸(1.21 g, 8.38 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(1.30 g, 10.7 mmol)及びWSC・HCl (1.75 g, 9.14 mmol)のジクロロメタン(38 mL)溶液を室温で17時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で2回、5%クエン酸水溶液で2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣の酢酸エチル(140 mL)溶液を80℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液にヘキサン(20 mL)を加え、析出した固体をろ取し、粗製の標記化合物を得た。
(27b) (5R)-5-tert-ブチルピロリジン-2,4-ジオン
　実施例27aで製造した粗製のtert-ブチル　(2R)-2-tert-ブチル-3,5-ジオキソピロリジン-1-カルボキシレートのジクロロメタン(5.0 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(5.0 mL)を室温で加え、反応溶液を室温で10分攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標記化合物(603 mg, 51％, 2 steps)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.03 (9H, s), 2.94-2.95 (2H, m), 3.66 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.79 (1H, brs).
(27c) (3R,9S)-3-tert-ブチル-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例3aで製造した2-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジリデン]-5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン(1.39 g, 3.49 mmol)、実施例27bで製造した(5R)-5-tert-ブチルピロリジン-2,4-ジオン(596 mg, 3.84 mmol)、DMF (17 mL)、炭酸セシウム(2.84 g, 8.72 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(324 μL, 4.19 mmol)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(420 mg, 22%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.99 (12H, s), 1.10 (3H, s), 1.31 (12H, s), 2.14 (1H, dd, J = 1.2, 16.4 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 0.8, 17.6 Hz), 2.53 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.03 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.81 (1H, s), 5.10 (1H, s), 5.51 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(27d) (3R,9S)-3-tert-ブチル-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例27cで製造した(3R,9S)-3-tert-ブチル-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(200 mg, 0.373 mmol)、ヨウ化メチル(232 μL, 3.73 mmol)、DMF (1.9 mL)及び水素化ナトリウム(60%, 16.4 mg, 0.411 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(169 mg, 87%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.00 (3H, s), 1.07 (9H, s), 1.10 (3H, s), 1.30 (12H, s), 2.14 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.39 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.50 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.96 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.59 (1H, d, J = 1.6 Hz), 3.64 (3H, s), 5.10 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(27e) tert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-3-tert-ブチル-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例27dで製造した(3R,9S)-3-tert-ブチル-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(169 mg, 0.308 mmol)、公知化合物であるtert-ブチル　6-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(84.0 mg, 0.369 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (12.0 mg, 0.0154 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(97.9 mg, 0.461 mmol)、THF (1.0 mL)及び水(2.0 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(105 mg, 56%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.03 (3H, s), 1.09 (9H, s), 1.24 (3H, s), 1.63 (9H, s), 2.17 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.41 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.49 (3H, s), 2.52 (1H, d, J = 21.1 Hz), 2.77 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.61 (1H, s), 3.67 (3H, s), 5.08 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(27f) 6-{3-[(3R,9S)-3-tert-ブチル-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例27eで製造したtert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-3-tert-ブチル-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(105 mg, 0.171 mmol)、ジクロロメタン(4.0 mL)及びトリフルオロ酢酸(4.0 mL)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(62.3 mg, 65%)を得た。
(実施例28)
　6-{3-[(3R,9S)-3-tert-ブチル-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
(28a) (3R,9S)-3-tert-ブチル-2-エチル-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例27cで製造した(3R,9S)-3-tert-ブチル-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(210 mg, 0.392 mmol)、ヨウ化エチル(319 μL, 3.92 mmol)、DMF (2.0 mL)及び水素化ナトリウム(60%, 17.3 mg, 0.431 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(138 mg, 62%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.00 (3H, s), 1.07 (9H, s), 1.10 (3H, s), 1.12 (3H, t, J ＝7.0 Hz), 1.30 (12H, s), 2.14 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.38 (1H, dd, J = 0.8, 17.6 Hz), 2.50 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.06 (3H, s), 3.19 (1H, dq, J = 7.0, 14.1 Hz), 3.64 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 1.6 Hz), 3.78 (1H, dq, J = 7.0, 14.5 Hz), 5.10 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(28b) tert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-3-tert-ブチル-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例28aで製造した(3R,9S)-3-tert-ブチル-2-エチル-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(134 mg, 0.238 mmol)、tert-ブチル　6-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(WO2014142127; 65.0 mg, 0.285 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (9.4 mg, 0.0119 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(75.7 mg, 0.357 mmol)、THF (1.0 mL)及び水(2.0 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(79.2 mg, 53%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.03 (3H, s), 1.10 (9H, s), 1.11 (3H, s), 1.13 (3H, t, J ＝7.0 Hz), 1.64 (9H, s), 2.17 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.41 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.49 (3H, s), 2.52 (1H, dd, J = 1.2, 21.5 Hz), 2.78 (3H, s), 3.20 (1H, dq, J = 7.4, 14.5 Hz), 3.68 (3H, s), 3.76 (1H, d, J = 1.2 Hz), 3.81 (1H, dq, J = 7.0, 14.5 Hz), 5.08 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz).
(28c) 6-{3-[(3R,9S)-3-tert-ブチル-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例28bで製造したtert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-3-tert-ブチル-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(79.2 mg, 0.126 mmol)、ジクロロメタン(4.0 mL)及びトリフルオロ酢酸(4.0 mL)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(43.8 mg, 61%)を得た。
(実施例29)
　3-アミノ-6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボン酸
(29a) ベンジル　3-アミノピリジン-2-カルボキシレート
　3-アミノピリジン-2-カルボン酸(3.00 g, 21.7 mmol)、ベンジルブロミド(3.71 g, 21.7 mmol)及び炭酸セシウム(14.2 g, 43.4 mmol)のDMF (30 mL)溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をヘキサン/酢酸エチルより結晶化し、標記化合物(2.79 g, 56％)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 5.45 (2H, s), 5.72 (2H, brs), 7.03 (1H, dd, J = 1.2, 8.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 3.9, 8.2 Hz), 7.28-7.38 (3H, m), 7.50 (2H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 1.6, 4.3 Hz).
(29b) ベンジル　3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート
　実施例29aで製造したベンジル　3-アミノピリジン-2-カルボキシレート(1.00 g, 4.38 mmol)、N-ブロモスクシイミド(780 mg, 4.38 mmol)のアセトニトリル(10 mL)溶液を室温で15時間攪拌した。反応溶液に水(10 mL)を加え、生成した固体をろ取することにより、標記化合物(1.13 g, 84％)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 5.43 (2H, s), 5.78 (2H, brs), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30-7.39 (4H, m), 7.47-7.49 (2H, m).
(29c) ベンジル　3-アミノ-6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例12aで製造した(3R,9S)-2-エチル-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(400 mg, 0.728 mmol)、実施例29bで製造したベンジル　3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(245 mg, 0.0.801 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (28.6 mg, 0.0364 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(231 mg, 1.09 mmol)、THF (2.0 mL)及び水(4.0 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(312 mg, 66%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.81 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (3H, s), 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.12 (3H, s), 1.19 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.16 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.21-2.24 (1H, m), 2.23 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.42 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.52 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.78 (3H, s), 2.93 (1H, dq, J = 7.4, 14.5 Hz), 3.67 (3H, s), 3.78 (1H, dq, J = 7.0, 14.5 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 1.6, 3.1 Hz), 5.08 (1H, s), 5.43 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.48 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.67 (2H, brs), 6.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.38 (5H, m), 7.52 (2H, dd, J = 1.6, 7.4 Hz).
(29d) 3-アミノ-6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボン酸
　実施例29cで製造したベンジル　3-アミノ-6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(307 mg, 0.473 mmol)、パラジウム炭素(10%, 307 mg)及びメタノール(6.0 mL)を用い、実施例1hに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(140 mg, 53%)得た。
(実施例30)
　3-アミノ-6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
(30a) ベンジル　3-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例12aで製造した(3R,9S)-2-エチル-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(400 mg, 0.728 mmol)、実施例25aで製造したベンジル　3-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(443 mg, 0.971 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (11.5 mg, 0.0146 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(232 mg, 1.09 mmol)、THF (1.2 mL)及び水(2.4 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(512 mg, 83%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.82 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.03 (3H, s), 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.12 (3H, s), 1.19 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30 (18H, s), 2.17 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.22-2.26 (1H, m), 2.24 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.43 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 0.8, 18.4 Hz), 2.77 (3H, s), 2.94 (1H, dq, J = 7.4, 14.5 Hz), 3.69 (3H, s), 3.78 (1H, dq, J = 7.0, 14.5 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 1.6, 3.1 Hz), 5.09 (1H, s), 5.39 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.30 (1H, m), 7.33-7.36 (3H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(30b) 3-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボン酸
　実施例30aで製造したベンジル　3-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(486 mg, 0.572 mmol)、水酸化パラジウム炭素(20%, 24.3 mg)及びエタノール(5.0 mL)を用い、実施例1hに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(387 mg, 89%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.82 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.03 (3H, s), 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.14 (3H, s), 1.20 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.42 (18H, s), 2.19 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.24-2.28 (1H, m), 2.26 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.44 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 0.8, 18.0 Hz), 2.77 (3H, s), 2.92 (1H, dq, J = 7.4, 14.5 Hz), 3.72 (3H, s), 3.81 (1H, dq, J = 7.4, 14.5 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 1.2, 3.1 Hz), 5.09 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(30c) ジ-tert-ブチル(6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-2-[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン-3-イル)イミドジカーボネート
　実施例30bで製造した3-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボン酸(212 mg, 0.279 mmol)、カルボニルジイミダゾール(54.3 mg, 0.335 mmol)、DMF (1.4 mL)、メタンスルホンアミド(34.5 mg, 0.363 mmol)及びDBU (54 μL, 0.363 mmol)を用い、実施例9に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(234 mg, 99%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.83 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.06 (3H, s), 1.11 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.13 (3H, s), 1.21 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (18H, s), 2.19 (1H, d, J = 15.7 Hz), 2.24-2.28 (1H, m), 2.26 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.45 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.55 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.75 (3H, s), 2.93 (1H, dq, J = 7.4, 14.5 Hz), 3.36 (3H,s), 3.72 (3H, s), 3.81 (1H, dq, J = 7.4, 14.5 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 1.2, 3.1 Hz), 5.08 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(30d) 3-アミノ-6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
　実施例30cで製造したジ-tert-ブチル(6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-2-[(メチルスルホニル)カルバモイル]ピリジン-3-イル)イミドジカーボネート(234 mg, 0.279 mmol)、ジクロロメタン(3.0 mL)及びトリフルオロ酢酸(3.0 mL) を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(127 mg, 77%)を得た。
(実施例31)
　(3R,9S)-9-{3-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-6-メトキシ-2-メチルフェニル}-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例5aで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(200 mg, 0.384 mmol)、2-(6-ブロモピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(99.5 mg, 0.460 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (15.0 mg, 0.0192 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(125 mg, 0.575 mmol)、THF (1.0 mL)及び水(2.0 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(77.8 mg, 38%)を得た。
(実施例32)
　6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキサミド
　実施例12cで製造した6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸(100 mg, 0.179 mmol)のDMF (1.0 mL)溶液に室温でカルボニルジイミダゾール(34.8 mg, 0.215 mmol)を加え、反応溶液を室温で1時間攪拌した。反応溶液にアンモニア水溶液(28%, 0.50 mL)を加え、反応溶液を室温でさらに30分攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をヘキサン及びエーテルにより結晶化し、標記化合物(88.4 mg, 89%)を得た。
(実施例33)
　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸　tert-ブチルアミン塩
(33a) 3,4-ジメチルピリジン-2-カルボニトリル　1-オキシド
　3,4-ジメチルピリジン-2-カルボニトリル(30.0 g, 227 mmol)、オキソン(101 g, 363 mmol)のメタノール(150 mL)及び水(150 mL)溶液を48時間室温で攪拌した。反応溶液をろ過後、チオ硫酸ナトリウム(3.0 g)及び塩化ナトリウム(33 g)を加え、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物(33.3 g, 99%)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ ppm ppm: 2.26 (3H, s), 2.38 (3H, s), 7.49 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.25 (1H, d, J = 6.7 Hz).
(33b) 6-クロロ-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボニトリル
　実施例33aで製造した3,4-ジメチルピリジン-2-カルボニトリル　1-オキシド(33.3 g, 225 mmol)の塩化ホスホリル(165 mL, 1.80 mol)溶液を120℃で12時間攪拌した。冷却した反応溶液を氷冷水(2.0 L)に流し込み、析出した結晶をろ取し、標記化合物(32.7 g, 87%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 2.36 (3H, s), 2.47 (3H, s), 7.33 (1H, s).
(33c) 6-クロロ-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例33bで製造した6-クロロ-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボニトリル(28.3 g, 170 mmol)及び水酸化カリウム(33.6 g, 510 mmol)の水(556 mL)溶液を120℃で2時間攪拌した。冷却した反応溶液に2 M塩酸(265 mL)を加え、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物(28.3 g, 90%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 2.26 (3H, brs), 2.49 (3H, brs), 7.07 (1H, brs).
(33d) tert-ブチル　6-クロロ-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例33cで製造した6-クロロ-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸(15.0 g, 80.8 mmol)及びピリジン(45.0 mL)のtert-ブタノール(135 mL)溶液に0℃でp-トルエンスルホニルクロリド(38.5 g, 202 mmol)を加えた。反応溶液を室温で16時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物(19.3 g, 99%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.62 (9H, s), 2.29 (3H, s), 2.39 (3H, s), 7.18 (1H, s).
(33e) tert-ブチル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例5bで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(300 mg, 0.560 mmol)、実施例33dで製造したtert-ブチル　6-クロロ-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボキシレート(185 mg, 0.673 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (44.1 mg, 0.0560 mmol)、リン酸カリウム(178 mg, 0.840 mmol)、THF (1.0 mL)及び水(2.0 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(335 mg, 97%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.84 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.01 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.15 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.63 (9H, s), 2.16 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.21-2.28 (1H, m), 2.23 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.31 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.41 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.53 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.75 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.85 (1H, dd, J = 1.6, 3.5 Hz), 5.08 (1H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, s), 7.25-7.26 (1H, m).
(33f) 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例33eで製造したtert-ブチル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボキシレート(335 mg, 0.545 mmol)、ジクロロメタン(1.7 mL)及びトリフルオロ酢酸(1.7 mL)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(248 mg, 82%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.85 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.20 (1H, d, J = 15.3 Hz), 2.25-2.30 (1H, m), 2.27 (1H, d, J = 15.3 Hz), 2.42 (3H, s), 2.44 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.55 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.75 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.88 (1H, dd, J = 1.6, 3.5 Hz), 5.08 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (1H, s).
MS(ESI/APCI)m/z: 559[M+H]+.
(33g) 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸　tert-ブチルアミン塩
　実施例33fで製造した6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸(80.0 mg, 0.143 mmol)、エタノール(0.80 mL)及びtert-ブチルアミン(10%エタノール溶液; 300 μL, 0.287 mmol)を用い、実施例10bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(91.3 mg, 97%)を得た。
(実施例34)
　6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸　tert-ブチルアミン塩
(34a) tert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例12aで製造した(3R,9S)-2-エチル-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(285 g, 0.519 mol)、実施例33dで製造したtert-ブチル　6-クロロ-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボキシレート(138 g, 0.571 mol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (40.8 g, 51.9 mmol)、リン酸カリウム(176 g, 0.829 mol)、THF (941 mL)及び水(1880 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(326 g, 99%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.81 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (3H, s), 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.11 (3H, s), 1.19 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.63 (9H, s), 2.16 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.21-2.25 (1H, m), 2.23 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.31 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.42 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.52 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.75 (3H, s), 2.92 (1H, dq, J = 7.0, 14.1 Hz), 3.67 (3H, s), 3.80 (1H, dq, J = 7.4, 14.5 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 1.2, 3.1 Hz), 5.08 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, s).
(34b) 6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例34aで製造したtert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボキシレート(295 g, 0.469 mol)、ジクロロメタン(1.5 L)及びトリフルオロ酢酸(1.5 L)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(216 g, 80%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, s), 1.11 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.13 (3H, s), 1.20 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.20 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.24-2.28 (1H, m), 2.26 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.42 (3H, s), 2.44 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.55 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.76 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.92 (1H, dq, J = 7.0, 14.5 Hz), 3.70 (3H, s), 3.82 (1H, dq, J = 7.0, 14.5 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 1.2, 3.1 Hz), 5.09 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, s).
(34c) 6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸　tert-ブチルアミン塩
　実施例34bで製造した6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸(216 g, 0.377 mol)及びt-ブチルアミン(30.3 g, 0.415 mol)の酢酸エチル(11.7 L)溶液を80℃で2時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、析出した結晶をろ取，50℃で5日間乾燥することにより、標記化合物(231 g, 80%)を得た。
(実施例35)
　(3R,9S)-9-[3-(6-アミノピリジン-2-イル)-6-メトキシ-2-メチルフェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例5aで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(300 mg, 0.575 mmol)、6-ブロモピリジン-2-アミン(119 mg, 0.690 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (22.6 mg, 0.0288 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(183 mg, 0.863 mmol)、THF (1.0 mL)及び水(2.0 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(110 mg, 39%)を得た。
(実施例36)
　(3R,9S)-9-[3-(2-アミノピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-2-メチルフェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
(36a) ジ-tert-ブチル　(4-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリミジン-2-イル)イミドジカーボネート
　実施例5aで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(400 mg, 0.767 mmol)、ジ-tert-ブチル　(4-クロロピリミジン-2-イル)イミドジカーボネート(304 mg, 0.921 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (30.2 mg, 0.0384 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(244 mg, 1.15 mmol)、THF (2.0 mL)及び水(4.0 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(204 mg, 39%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.88-0.91 (3H, m), 1.02 (3H, s), 1.02-1.04 (3H, m), 1.13 (3H, s), 1.44 (18H, s), 2.05-2.12 (1H, m), 2.18 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.25 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.43 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.55 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.82 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.02 (1H, d, J = 3.9 Hz), 5.09 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.72 (1H, d, J = 5.1 Hz).
(36b) (3R,9S)-9-[3-(2-アミノピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-2-メチルフェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例36aで製造したジ-tert-ブチル　(4-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリミジン-2-イル)イミドジカーボネート(204 mg, 0.296 mmol)、ジクロロメタン(2.0 mL)及びトリフルオロ酢酸(2.0 mL)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(79.0 mg, 55%)を得た。
(実施例37)
　2,4-ジメチル-7-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸　tert-ブチルアミン塩
(37a) tert-ブチル　7-{(Z)-[(5R)-2,4-ジオキソ-5-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イリデン]メチル}-2,4-ジメチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート
　tert-ブチル　7-ホルミル-2,4-ジメチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート(WO2014061764; 655 mg, 2.39 mmol)及び公知化合物である(5R)-5-(プロパン-2-イル)ピロリジン-2,4-ジオン(371 mg, 2.63 mmol)のアセトニトリル(6.0 mL)溶液に室温でL-プロリン(27.5 mg, 0.239 mmol)を加え、反応溶液を室温で30分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 1:4)で精製し、標記化合物(406 mg, 43%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.90 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.68 (9H, s), 2.17-2.42 (1H, m), 2.51 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.77 (3H, s), 3.87 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.21 (1H, brs), 6.53 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.39 (1H, s), 9.61 (1H, s).
(37b) tert-ブチル　7-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-2,4-ジメチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート
　実施例37aで製造したtert-ブチル　7-{(Z)-[(5R)-2,4-ジオキソ-5-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イリデン]メチル}-2,4-ジメチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート(808 mg, 2.03 mmol)、ジメドン(313 mg, 2.23 mmol)、DMF (10 mL)、炭酸セシウム(1.66 g, 5.09 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(189 μL, 2.44 mmol)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(420 mg, 40%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.72-0.77 (3H, m), 0.86-0.91 (3H, m), 0.96 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.56 (9H, s), 2.04-2.11 (1H, m), 2.15 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.25 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.43 (3H, s), 2.49 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.58 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.61 (3H, s), 4.05-4.07 (1H, m), 5.01 (1H, s), 6.05 (1H, brs), 6.38 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.66 (1H, s).
(37c) tert-ブチル　2,4-ジメチル-7-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート
　実施例37bで製造したtert-ブチル　7-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-2,4-ジメチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート(245 mg, 0.471 mmol)、ヨウ化メチル(292 μL, 4.71 mmol)、DMF (2.5 mL)及び水素化ナトリウム(60%, 20.7 mg, 0.518 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(214 mg, 85%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.78 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.00 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.16 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.56 (9H, s), 2.16 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.23-2.27 (1H, m), 2.25 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.44 (3H, s), 2.52 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.59 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.60 (3H, s), 2.82 (3H, s), 3.89-3.91 (1H, m), 5.04 (1H, s), 6.39 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.67 (1H, s).
(37d) 2,4-ジメチル-7-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸
　実施例37cで製造したtert-ブチル　2,4-ジメチル-7-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート(214 mg, 0.401 mmol)、ジクロロメタン(1.0 mL)及びトリフルオロ酢酸(1.0 mL)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(129 mg, 68%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.80 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.00 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.17 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.24-2.30 (1H, m), 2.26 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.45 (3H, s), 2.57 (2H, s), 2.68 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.91-3.93 (1H, m), 5.06 (1H, s), 6.43 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.94 (1H, s).
MS(ESI/APCI)m/z: 478[M+H]+.
(37e) 2,4-ジメチル-7-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸　tert-ブチルアミン塩
　実施例37dで製造した2,4-ジメチル-7-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸(80.0 mg, 0.168 mol)、エタノール(2.0 mL)及びtert-ブチルアミン(35 μL, 0.336 mmol)を用い、実施例10bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(92.3 mg, 79%)を得た。
(実施例38)
　1-(6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-イル)ウレア
　実施例35で製造した(3R,9S)-9-[3-(6-アミノピリジン-2-イル)-6-メトキシ-2-メチルフェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(41.9 mg, 0.0859 mmol)及びトリエチルアミン(29.9 mg, 0.215 mmol)のTHF (1.0 mL)溶液に0℃でトリホスゲン(12.8 mg, 0.0430 mmol)を加え、反応溶液を0℃で1時間攪拌した。反応溶液にアンモニア水溶液(28%, 10 μl, 0.172 mmol)を加え、反応溶液を0℃でさらに1時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール; 9:1)で精製、ヘキサン及びエタノールより結晶化し、標記化合物(6.1 mg, 14％)を得た。
(実施例39)
　(3R,9S)-9-{3-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルピリジン-2-イル]-6-メトキシ-2-メチルフェニル}-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
(39a) 2-(6-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)プロパン-2-オール
　窒素雰囲気下、tert-ブチル　6-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(WO2014142127; 1.00 g, 4.39 mmol)のTHF (20 mL)溶液に0℃でメチルマグネシウムブロミド(1.10 M in THF; 12.0 mL, 13.2 mmol)を加え、反応溶液を0℃で30分攪拌した。反応溶液に1 M塩酸を加え(pH = 7)、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 7:3)で精製し、標記化合物(790 mg, 97％)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1.59 (6H, s), 2.46 (3H, s), 5.55 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 0.8, 8.2 Hz).
(39b) (3R,9S)-9-{3-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルピリジン-2-イル]-6-メトキシ-2-メチルフェニル}-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例5bで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(200 mg, 0.373 mmol)、実施例39aで製造した2-(6-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(83.2 mg, 0.448 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (14.7 mg, 0.0187 mmol)、リン酸カリウムn水和物(119 mg, 0.560 mmol)、THF (1.0 mL)及び水(2.0 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(130 mg, 67%)を得た。
(実施例40)
　(3R,9S)-9-{3-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルピリジン-2-イル]-6-メトキシ-2-メチルフェニル}-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例5aで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(200 mg, 0.384 mmol)、実施例39aで製造した2-(6-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(85.4 mg, 0.460 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (15.1 mg, 0.0192 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(122 mg, 0.575 mmol)、THF (2.0 mL)及び水(2.0 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(140 mg, 67%)を得た。
(実施例41)
　3-アミノ-6-{3-[(3R,9S)-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボン酸
(41a) 7-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジリデン]スピロ[3.5]ノナン-6,8-ジオン
　実施例1bで製造した6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(2.00 g, 7.24 mmol)、アセトニトリル(10 mL)、公知化合物であるスピロ[3.5]ノナン-6,8-ジオン(1.32 g, 8.69 mmol)及びLプロリン(41.7 mg, 0.362 mmol)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.36 g, 46%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.31 (12H, s), 1.91-2.01 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.75 (2H, s) 2.82 (2H, s), 3.74 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.90 (1H, s).
MS(ESI/APCI)m/z: 411[M+H]+.
(41b) (3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,9-テトラヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-1,8(7H)-ジオン
　実施例41aで製造した7-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジリデン]スピロ[3.5]ノナン-6,8-ジオン(1.35 g, 3.29 mmol)、公知化合物である(5R)-5-(プロパン-2-イル)ピロリジン-2,4-ジオン(511 mg, 3.62 mmol)、DMF (16 mL)、炭酸セシウム(2.68 g, 8.23 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(306 μL, 3.95 mmol)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.04 g, 59%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.85 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.31 (12H, s), 1.66-1.93 (6H, m), 2.02-2.08 (1H, m), 2.37 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.49 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 1.0, 17.4 Hz), 2.69 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.00 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.98 (1H, dd, J = 1.5, 4.2 Hz), 5.07 (1H, s), 5.70 (1H, br), 6.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.3 Hz).
MS(ESI/APCI)m/z: 534[M+H]+.
(41c) ベンジル　3-アミノ-6-{3-[(3R,9S)-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例41bで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,9-テトラヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-1,8(7H)-ジオン(250 mg,　0.469 mmol)、実施例29bで製造したベンジル　3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(173 mg, 0.562 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (18.4 mg, 0.0234 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(149 mg, 0.703 mmol)、THF (1.7 mL)及び水(3.4 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(239 mg, 81%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.90 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.82-1.94 (6H, m), 2.06-2.10 (1H, m), 2.38 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.51 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 0.9, 17.3 Hz), 2.70 (3H, s), 2.72 (1H, d, J = 16.7 Hz), 3.66 (3H, s), 4.01 (1H, d, J = 4.3 Hz), 5.01 (1H, s), 5.43 (2H, s), 5.58 (1H, br), 6.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29-7.37 (5H, m), 7.49 (2H, d, J = 7.4 Hz).
MS(ESI/APCI)m/z: 634[M+H]+.
(41d) 3-アミノ-6-{3-[(3R,9S)-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボン酸
　実施例41cで製造したベンジル　3-アミノ-6-{3-[(3R,9S)-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(234 mg, 0.369 mmol)、パラジウム炭素(10%, 117 mg)及びエタノール(5.4 mL)を用い、実施例1hに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(150 mg, 75%)を得た。
(実施例42)
　3-アミノ-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2-メチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボン酸
(42a) (3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-メチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,9-テトラヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-1,8(7H)-ジオン
　実施例41bで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,9-テトラヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-1,8(7H)-ジオン(469 mg, 0.879 mmol)、ヨウ化メチル(547 μL, 8.79 mmol)、DMF (5.0 mL)及び水素化ナトリウム(63%, 36.8 mg, 0.967 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(348 mg, 72%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.81 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.14 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.29 (12H, s), 1.70-1.92 (6H, m), 2.20-2.27 (1H, m), 2.36 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 0.9, 16.4 Hz), 2.63 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.68 (1H, d, J = 17.3 Hz), 2.82 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.83 (1H, dd, J = 1.4, 3.1 Hz), 5.07 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.5 Hz).
MS(ESI/APCI)m/z: 548[M+H]+.
(42b) ベンジル　3-アミノ-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2-メチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例42aで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-メチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,9-テトラヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-1,8(7H)-ジオン(170 mg, 0.311 mmol)、実施例29bで製造したベンジル　3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(114 mg, 0.373 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (12.2 mg, 0.0155 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(98.9 mg, 0.466 mmol)、THF (1.1 mL)及び水(2.2 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(142 mg, 71%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.84 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.72-1.93 (6H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 2.37 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.51 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 0.9, 17.3 Hz), 2.72 (3H, s), 2.70 (1H, d, J = 18.7 Hz), 2.84 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.85 (1H, dd, J = 1.4, 3.1 Hz), 4.77 (2H, br), 5.03 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (1H, dt, J = 2.3, 7.4 Hz), 7.32-7.36 (3H, m), 7.52 (2H, d, J = 7.1 Hz).
MS(ESI/APCI)m/z: 648[M+H]+.
(42c) 3-アミノ-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2-メチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボン酸
　実施例42bで製造したベンジル　3-アミノ-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2-メチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(138 mg, 0.213 mmol)、パラジウム炭素(10%, 69.0 mg)及びエタノール(3.1 mL)を用い、実施例1hに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(79.0 mg, 67%)を得た。
(実施例43)
　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2-メチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
(43a) tert-ブチル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2-メチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例42aで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-メチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,9-テトラヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-1,8(7H)-ジオン(170 mg, 0.311 mmol)、公知化合物であるtert-ブチル　6-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(84.8 mg, 0.373 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (12.2 mg, 0.0155 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(98.9 mg, 0.466 mmol)、THF (1.1 mL)及び水(2.2 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(146 mg, 77%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.84 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.16 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.64 (9H, s), 1.72-1.94 (6H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 2.37 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.49 (3H, s), 2.51 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 0.9, 17.3 Hz), 2.71 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.75 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.85 (1H, dd, J = 1.1, 3.1 Hz), 5.04 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS(ESI/APCI)m/z: 613[M+H]+.
(43b) 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2-メチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例43aで製造したtert-ブチル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2-メチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(141 mg, 0.230 mmol)、ジクロロメタン(1.4 mL)及びトリフルオロ酢酸(0.7 mL)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(106 mg, 83%)を得た。
(実施例44)
　3-アミノ-6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボン酸
(44a) (3R,9S)-2-エチル-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,9-テトラヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-1,8(7H)-ジオン
　実施例41bで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,9-テトラヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-1,8(7H)-ジオン(304 mg, 0.570 mmol)、ヨウ化エチル(456 μL, 5.70 mmol)、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン(3.0 mL)及び水素化ナトリウム(63%, 23.9 mg, 0.627 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(97.0 mg, 30%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.78 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.29 (12H, s), 1.69-1.92 (6H, m), 2.17-2.24 (1H, m), 2.36 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 0.9, 16.4 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 1.1, 17.3 Hz), 2.68 (1H, d, J = 17.3 Hz), 2.90 (1H, dq, J = 7.1, 14.2 Hz), 3.02 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.75 (1H, dq, J = 7.4, 14.5 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 1.7, 3.4 Hz), 5.07 (1H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz).
MS(ESI/APCI)m/z: 562[M+H]+.
(44b) ベンジル　3-アミノ-6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例44aで製造した(3R,9S)-2-エチル-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,9-テトラヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-1,8(7H)-ジオン(92.0 mg, 0.164 mmol)、実施例29bで製造したベンジル　3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(60.0 mg, 0.195 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (6.4 mg, 0.00813 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(52.0 mg, 0.245 mmol)、THF (0.6 mL)及び水(1.2 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(78.0 mg, 72%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.81 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.72-1.93 (6H, m), 2.19-2.26 (1H, m), 2.38 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.51 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.65 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.71 (1H, d, J = 19.8 Hz), 2.73 (3H, s), 2.92 (1H, dq, J = 7.4, 14.5 Hz), 3.66 (3H, s), 3.77 (1H, dq, J = 7.1, 14.5 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 1.4, 3.1 Hz), 4.75 (2H, br), 5.03 (1H, s), 5.42 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.46 (1H, d, J = 12.5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (1H, dt, J = 1.4, 7.4 Hz), 7.33-7.36 (3H, m), 7.52 (2H, d, J = 7.1 Hz).
MS(ESI/APCI)m/z: 662[M+H]+.
(44c) 3-アミノ-6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボン酸
　実施例44bで製造したベンジル　3-アミノ-6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(73.0 mg, 0.110 mmol)、パラジウム炭素(10%, 37.0 mg)及びエタノール(1.6 mL)を用い、実施例1hに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(10.0 mg, 16%)を得た。
(実施例45)
　6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
(45a) tert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例44aで製造した(3R,9S)-2-エチル-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,9-テトラヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-1,8(7H)-ジオン(112 mg, 0.199 mmol)、公知化合物であるtert-ブチル　6-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(54.5 mg, 0.239 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (78.5 mg, 0.00997 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(63.5 mg, 0.299 mmol)、THF (0.7 mL)及び水(1.4 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(93.0 mg, 74%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.81 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.64 (9H, s), 1.73-1.93 (6H, m), 2.20-2.26 (1H, m), 2.37 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.50 (3H, s), 2.52 (1H, d, J = 14.2 Hz), 2.65 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.71 (1H, d, J = 17.3 Hz), 2.75 (3H, s), 2.92 (1H, dq, J = 7.4, 14.5 Hz), 3.67 (3H, s), 3.78 (1H, dq, J = 7.1, 14.5 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 1.4, 3.4 Hz), 5.04 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz).
MS(ESI/APCI)m/z: 627[M+H]+.
(45b) 6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例45aで製造したtert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(88.0 mg, 0.140 mmol) 、ジクロロメタン(0.9 mL)及びトリフルオロ酢酸(0.45 mL)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(22.0 mg, 27%)を得た。
(実施例46)
　(3R,9S)-9-[3-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル)-6-メトキシ-2-メチルフェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例5bで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(150 mg, 0.280 mmol)、6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン(72.3 mg, 0.336 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (11.0 mg, 0.0140 mmol)、リン酸カリウムn水和物(89.2 mg, 0.420 mmol)、THF (1.0 mL)及び水(2.0 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(61.0 mg, 40%)を得た。
(実施例47)
　6-(3-{(3R,9S)-3-[(2S)-ブタン-2-イル]-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル}-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
(47a) (3R,9S)-3-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例3aで製造した2-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジリデン]-5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン(1.30 g, 3.26 mmol)、公知化合物である(5R)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]ピロリジン-2,4-ジオン(557 mg, 3.59 mmol)、DMF (16 mL)、炭酸セシウム(2.66 g, 8.16 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(303 μL, 3.92 mmol)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(662 mg, 38%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.76 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.99 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.23-1.29 (1H, m), 1.31 (12H, s), 1.39-1.48 (1H, m), 1.90-1.83 (1H, m), 2.14 (1H, dd, J = 1.4, 15.9 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 17.7, 1.0 Hz), 2.50 (1H, d, J = 17.9 Hz), 3.01 (3H, s), 3.63 (3H, s), 4.10-4.14 (1H, m), 5.09 (1H, s), 5.60 (1H, br), 6.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(47b) (3R,9S)-3-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-[6-メトキシ2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例47aで製造した(3R,9S)-3-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(350 mg, 0.654 mmol)、ヨウ化メチル(407 μL, 6.54 mmol)、DMF (4.0 mL)及び水素化ナトリウム(63%, 32.4 mg, 0.850 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(288 mg, 80%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.92 (3H, t, J = 8.2 Hz), 0.99 (3H, s), 1.01 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.10 (3H, s), 1.13-1.22 (1H, m), 1.31 (12H, s), 1.33-1.40 (1H, m), 1.90-1.98 (1H, m), 2.14 (1H, dd, J = 1.1, 16.4 Hz), 2.21 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 1.4, 17.9 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 1.4, 17.6 Hz), 2.84 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.87 (1H, t, J = 1.4 Hz), 5.09 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(47c) tert-ブチル　6-(3-{(3R,9S)-3-[(2S)-ブタン-2-イル]-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル}-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例47bで製造した(3R,9S)-3-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-[6-メトキシ2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(282 mg, 0.513 mmol)、公知化合物であるtert-ブチル　6-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(140 mg, 0.616 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (20.2 mg, 0.0257 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(163 mg, 0.770 mmol)、THF (1.8 mL)及び水(3.6 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(273 mg, 87%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.02 (3H, s), 1.03 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.11 (3H, s), 1.14-1.23 (1H, m), 1.34-1.41 (1H, m), 1.64 (9H, s), 1.94-1.99 (1H, m), 2.16 (1H, dd, J = 16.3, 1.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 17.7, 1.0 Hz), 2.53 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.49 (3H, s), 2.76 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.89 (1H, t, J = 2.0 Hz), 5.07 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz).
(47d) 6-(3-{(3R,9S)-3-[(2S)-ブタン-2-イル]-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル}-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例47cで製造したtert-ブチル　6-(3-{(3R,9S)-3-[(2S)-ブタン-2-イル]-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル}-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(268 mg, 0.436 mmol)、ジクロロメタン(2.7 mL)及びトリフルオロ酢酸(1.4 mL)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(139 mg, 57%)を得た。
(実施例48)
　6-(3-{(3R,9S)-3-[(2R)-ブタン-2-イル]-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル}-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
 (48a) (3R,9S)-3-[(2R)-ブタン-2-イル]-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例3aで製造した2-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジリデン]-5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン(1.30 g, 3.26 mmol)、公知化合物である(5R)-5-[(2R)-ブタン-2-イル]ピロリジン-2,4-ジオン(557 mg, 3.59 mmol)、DMF (16 mL)、炭酸セシウム(2.66 g, 8.16 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(303 μL, 3.92 mmol)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(881 mg, 50%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.24-1.28 (1H, m), 1.31 (12H, s), 1.40-1.48 (1H, m), 1.73-1.83 (1H, m), 2.14 (1H, dd, J = 16.3, 1.3 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 17.7, 1.0 Hz), 2.50 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.01 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.05 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.09 (1H, s), 5.71 (1H, br s), 6.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.5 Hz).
(48b) (3R,9S)-3-[(2R)-ブタン-2-イル]-9-[6-メトキシ2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例48aで製造した(3R,9S)-3-[(2R)-ブタン-2-イル]-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(350 mg, 0.654 mmol)、ヨウ化メチル(407 μL, 6.54 mmol)、DMF (4.0 mL)及び水素化ナトリウム(63%, 32.4 mg, 0.850 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(224 mg, 62%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.73 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.99 (3H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.10 (3H, s), 1.24-1.27 (1H, m), 1.30 (12H, s), 1.42-1.51 (1H, m), 1.90-1.97 (1H, m), 2.14 (1H, dd, J = 16.3, 1.3 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 17.6, 1.1 Hz), 2.50 (1H, d, J = 18.1 Hz), 2.82 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.10 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz).
(48c) tert-ブチル　6-(3-{(3R,9S)-3-[(2R)-ブタン-2-イル]-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル}-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例48bで製造した(3R,9S)-3-[(2R)-ブタン-2-イル]-9-[6-メトキシ2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(219 mg, 0.399 mmol)、公知化合物であるtert-ブチル　6-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(109 mg, 0.478 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (15.7 mg, 0.0199 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(127 mg, 0.598 mmol)、THF (1.4 mL)及び水(2.8 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(210 mg, 86%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.76 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.02 (3H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.11 (3H, s), 1.45-1.54 (1H, m), 1.61-1.68 (1H, m), 1.64 (9H, s), 1.92-1.99 (1H, m), 2.16 (1H, dd, J = 16.3, 1.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 17.4, 1.0 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 2.0, 19.8 Hz), 2.50 (3H, s), 2.76 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.93 (1H, dd, J = 3.3, 1.3 Hz), 5.07 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz).
(48d) 6-(3-{(3R,9S)-3-[(2R)-ブタン-2-イル]-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル}-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例48cで製造したtert-ブチル　6-(3-{(3R,9S)-3-[(2R)-ブタン-2-イル]-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル}-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(205 mg, 0.333 mmol)、ジクロロメタン(2.0 mL)及びトリフルオロ酢酸(1.0 mL)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(102 mg, 55%)を得た。
(実施例49)
　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(2,3,3,6,6-ペンタメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
(49a) 9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3,3,6,6-テトラメチル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例3aで製造した2-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジリデン]-5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン(331 mg, 0.831 mmol)、5,5-ジメチルピロリジン-2,4-ジオン(116 mg, 0.914 mmol)、DMF (16 mL)、炭酸セシウム(677 mg, 2.08 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(77 μL, 0.997 mmol)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(316 mg, 75%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.97 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.31 (12H, s), 1.40 (3H, s), 1.40 (3H, s), 2.14 (1H, dd, J = 16.4, 1.4 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 17.7, 1.3 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 17.7, 1.0 Hz), 3.01 (3H, s), 3.65 (3H, s), 5.06 (1H, s), 5.41 (1H, br), 6.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(49b) 9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,3,3,6,6-ペンタメチル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例49aで製造した9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3,3,6,6-テトラメチル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(311 mg, 0.613 mmol)、ヨウ化メチル(382 μL, 6.13 mmol)、DMF (4.0 mL)及び水素化ナトリウム(63%, 30.4 mg, 0.797 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(206 mg, 65%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.97 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.30 (12H, s), 1.33 (3H, s), 1.33 (3H, s), 2.14 (1H, dd, J = 16.3, 1.5 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 17.7, 1.4 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 17.5, 0.9 Hz), 2.75 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.63 (3H, s), 5.08 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz).
(49c) tert-ブチル6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(2,3,3,6,6-ペンタメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例49bで製造した9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,3,3,6,6-ペンタメチル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(200 mg, 0.384 mmol)、公知化合物であるtert-ブチル　6-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(105 mg, 0.460 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (15.1 mg, 0.0192 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(122 mg, 0.575 mmol)、THF (1.4 mL)及び水(2.8 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(165 mg, 73%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.00 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.35 (6H, s), 1.64 (9H, s), 2.17 (1H, dd, J = 16.4, 1.4 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 17.6, 1.1 Hz), 2.50 (3H, s), 2.56 (1H, dd, J = 1.7, 17.0 Hz), 2.75 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.66 (3H, s), 5.05 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz).
(49d) 6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(2,3,3,6,6-ペンタメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例49cで製造したtert-ブチル6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(2,3,3,6,6-ペンタメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(161 mg, 0.274 mmol)、ジクロロメタン(1.6 mL)及びトリフルオロ酢酸(0.8 mL)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(106 mg, 73%)を得た。
(実施例50)
　(3R,9S)-9-{6-メトキシ-2-メチル-3-[6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]フェニル}-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
(50a) メチル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例5bで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(700 mg, 1.31 mmol)、メチル　6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(339 mg, 1.57 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (51.4 mg, 0.0654 mmol)、リン酸カリウム(416 mg, 1.96 mmol)、THF (4.6 mL)及び水(9.2 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(421 mg, 59%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.84 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.02 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.16 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.17 (1H, dd, J = 16.3, 1.3 Hz), 2.23-2.30 (1H, m), 2.24 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 17.6, 1.1 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 17.7, 1.0 Hz), 2.74 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.85 (1H, dd, J = 3.3, 1.3 Hz), 4.00 (3H, s), 5.07 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 7.9, 0.9 Hz), 7.84 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz).
(50b) 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボヒドラジド
　実施例50aで製造したメチル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(200 mg, 0.367 mmol)及びヒドラジン一水和物(21 μL, 0.441 mmol)のメタノール(4.0 mL)溶液を50℃で16時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール; 39:1)で精製し、標記化合物(178 mg, 89％)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.85 (3H, d, J = 5.7 Hz), 1.05 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.16 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.20 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.24-2.31 (2H, m), 2.43 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.54 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.71 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.88 (1H, dd, J = 3.1, 1.1 Hz), 5.06 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.7, 0.9 Hz), 7.82 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.7 Hz).
(50c) (3R,9S)-9-{6-メトキシ-2-メチル-3-[6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]フェニル}-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例50bで製造した6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボヒドラジド(173 mg, 0.318 mmol)のトルエン/水(6 mL, 1:2, v/v)溶液に0℃でトリホスゲン(94.3 mL, 0.318 mmol)のトルエン(2.0 mL)溶液を滴下した。反応溶液を0℃で30分攪拌後、反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標記化合物(134 mg, 74％)を得た。
(実施例51)
　(3R,9S)-9-{6-メトキシ-2-メチル-3-[6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]フェニル}-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例5bで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(200 mg, 0.373 mmol)、公知化合物である2-ブロモ-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン(101 mg, 0.448 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (14.7 mg, 0.0187 mmol)、リン酸カリウムn水和物(119 mg, 0.560 mmol)、THF (1.5 mL)及び水(3.0 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(66.0 mg, 32%)を得た。
(実施例52)
　(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(6-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ピリジン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
(52a) (5S)-5-{[(6-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]メチル}ピロリジン-2-オン
　水素化ナトリウム(130 mg, 3.41 mmol)のDMA (2.0 mL)溶液に0℃で(5S)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン(393 mg, 0.341 mmol)のDMA (2.0 mL)溶液を加えた。反応溶液を室温で30分攪拌後、反応溶液に0℃で2-ブロモ-6-フルオロピリジン(500 mg, 2.84 mmol)を加え、反応溶液を50℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 1:1)で精製し、標記化合物(543 mg, 71％)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.90-1.98 (1H, m), 2.29-2.47 (3H, m), 4.03-4.08 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J = 10.9, 7.8 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 10.9, 3.5 Hz), 6.01 (1H, br), 6.70 (1H, dd, J = 0.7, 8.1 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 0.7, 7.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.5, 8.1 Hz).
(52b) (3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(6-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ピリジン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例5bで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(200 mg, 0.373 mmol)、実施例52aで製造した(5S)-5-{[(6-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]メチル}ピロリジン-2-オン(122 mg, 0.448 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (14.7 mg, 0.0187 mmol)、リン酸カリウム(119 mg, 0.560 mmol)、THF (1.5 mL)及び水(3.0 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(161 mg, 72%)を得た。
(実施例53)
　(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(6-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ピリジン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
(53a) (5R)-5-{[(6-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]メチル}ピロリジン-2-オン
　水素化ナトリウム(130 mg, 3.41 mmol)、DMA (2.0 mL)、(5R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン(393 mg, 0.341 mmol)、DMA (2.0 mL)及び2-ブロモ-6-フルオロピリジン(500 mg, 2.84 mmol)を用い、実施例52aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(214 mg, 28%)を得た。
(53b) (3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(6-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ピリジン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例5bで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(200 mg, 0.373 mmol)、実施例53aで製造した(5R)-5-{[(6-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]メチル}ピロリジン-2-オン(122 mg, 0.448 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (14.7 mg, 0.0187 mmol)、リン酸カリウム(119 mg, 0.560 mmol)、THF (1.5 mL)及び水(3.0 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(166 mg, 74%)を得た。
(実施例54)
　5-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
(54a) ベンジル　5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
　5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1.00 g, 6.23 mmol)、ベンジルアルコール(967 μL, 9.34 mmol)、WSC・HCl (1.79 g, 9.34 mmol)、HOBt (1.43 g, 7.34 mmol)及びトリエチルアミン(1.30 mL, 9.34 mmol)のDMF (10 mL)溶液を室温で22時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 4:1)で精製し、標記化合物(1.56 g, 99％)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 3.92 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.28-7.39 (3H, m), 7.42-7.45 (2H, m).
(54b) ベンジル5-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
　実施例5bで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(200 mg, 0.373 mmol)、実施例54aで製造したベンジル　5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(159 mg, 0.635 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (14.7 mg, 0.0187 mmol)、リン酸カリウム(119 mg, 0.560 mmol)、THF (1.5 mL)及び水(3.0 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(187 mg, 80%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.86 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.05 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.16 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.17 (1H, dd, J = 1.4, 16.2 Hz), 2.24 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.25-2.30 (1H, m), 2.42 (1H, dd, J = 0.9, 17.9 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 0.9, 17.9 Hz), 2.54 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.87 (1H, dd, J = 3.1, 1.4 Hz), 4.99 (1H, s), 5.41 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.76 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (1H, tt, J = 1.4, 7.1 Hz), 7.38-7.35 (2H, m), 7.49-7.47 (2H, m).
(54c) 5-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
　実施例54bで製造したベンジル5-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(182 mg, 0.292 mmol)、パラジウム炭素(10%, 90 mg)及びエタノール(4.0 mL)を用い、実施例1hに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(152 mg, 98%)を得た。
(実施例55)
　(3R,9S)-9-{3-[3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-6-メトキシ-2-メチルフェニル}-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例54cで製造した5-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(123 mg, 0.231 mmol)及び1,1'-カルボニルジイミダゾール(44.9  mg, 0.277 mmol)のTHF (3.0 mL)溶液を室温で3時間攪拌した。反応溶液に0℃で水素化ホウ素ナトリウム(17.4 mg, 0.461 mmol)を加え、反応溶液を0℃でさらに1時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール; 96:4)で精製し、標記化合物(66.0 mg, 55％)を得た。
(実施例56)
　1-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
(56a) ベンジル　1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
　1H-ピラゾール-4-カルボン酸(2.00 g, 17.8 mmol)、ベンジルアルコール(2.77 mL, 26.8 mmol)、WSC・HCl (5.13 g, 26.8 mmol)、HOBt (4.10 g, 26.8 mmol)、4-メチルモルホリン(2.94 mL, 26.8 mmol)及びDMF (20 mL)を用い、実施例54aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(838 mg, 23%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 5.31 (2H, s), 7.32-7.43 (5H, m), 7.61 (1H, br), 8.11 (2H, s).
(56b) {4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ボロン酸
　実施例5bで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(1.00 g, 1.87 mmol)のTHF/水混合溶媒(12 mL, 4:1, v/v)に室温で過ヨウ素酸ナトリウム(1.20 g, 5.60 mmol)を加え、反応溶液を室温で1時間攪拌した。反応溶液に1 M塩酸(1.87 mmol, 1.87 mmol)を加え、反応溶液を室温でさらに24時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール; 39:1)で精製し、標記化合物(646 mg, 76％)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.01 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.15 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.16 (1H, dd, J = 16.4, 1.4 Hz), 2.21-2.28 (2H, m), 2.40 (1H, dd, J = 17.7, 1.0 Hz), 2.52 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.83 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.84-3.86 (1H, m), 5.01 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(56c) ベンジル　1-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
　窒素雰囲気下、実施例56bで製造した{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ボロン酸(150 mg, 0.331 mmol)、実施例56aで製造したベンジル　1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(80.3 mg, 0.397 mmol)、酢酸銅(II) (60.1 mg, 0.331 mmol)、ピリジン(67 μL, 0.827 mmol)、モレキュラーシーブス(4 A, 130 mg)のDMF (4.0 mL)溶液を室温で22時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 1:1)で精製し、標記化合物(131 mg, 65％)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.84 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.03 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.15 (3H, d, J = 7.4 Hz), 2.18 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.23-2.29 (2H, m), 2.42 (1H, d, J = 18.1 Hz), 2.52 (1H, d, J = 17.9 Hz), 2.52 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.01 (1H, s), 5.31 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33-7.44 (5H, m), 8.07 (1H, s), 8.10 (1H, s).
(56d) 1-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
　実施例56cで製造したベンジル　1-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(125 mg, 0.205 mmol)、パラジウム炭素(10%, 60 mg)、エタノール(4.0 mL)及びジクロロメタン(1.0 mL)を用い、実施例1hに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(89.0 mg, 84%)を得た。
(実施例57)
　(3R,9S)-9-{3-[4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]-6-メトキシ-2-メチルフェニル}-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例56dで製造した1-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(76.0 mg, 0.146 mmol)及び1,1'-カルボニルジイミダゾール(28.4 mg, 0.175 mmol)、THF (2.0 mL)及び水素化ホウ素ナトリウム(11.0 mg, 0.292 mmol)を用い、実施例55に準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(42.0 mg, 57%)を得た。
(実施例58)
　(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
(58a) 3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチルベンゾニトリル
　窒素雰囲気下、公知化合物である3-ブロモ-6-メトキシ-2-メチルベンズアルデヒド(1.50 g, 6.55 mmol)、シアン化亜鉛(461 mg, 3.93 mmol)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0) (757 mg, 0.655 mmol)のDMF (9.0 mL)溶液を120℃で7時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液に7%アンモニア水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 4:1)で精製し、標記化合物(984 mg, 86％)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 2.77 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.58 (1H, s).
(58b) 3-[(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)メチル]-4-メトキシ-2-メチルベンゾニトリル
　実施例58aで製造した3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチルベンゾニトリル(979 mg, 5.59 mmol)、アセトニトリル(7.0 mL)、ジメドン(940 mg, 6.71 mmol)及びL-プロリン(32.2 mg, 0.279 mmol)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.23 g, 74%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.12 (6H, s), 2.39 (3H, s), 2.53 (2H, s), 2.63 (2H, s), 3.79 (3H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.81 (1H, s).
(58c) 3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルベンゾニトリル
　実施例58bで製造した3-[(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)メチル]-4-メトキシ-2-メチルベンゾニトリル(610 mg, 2.05 mmol)、公知化合物である(5R)-5-(プロパン-2-イル)ピロリジン-2,4-ジオン(319 mg, 2.26 mmol)、DMF (10 mL)、炭酸セシウム(1.67 g, 5.13 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(191 μL, 2.46 mmol)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(516 mg, 60%)をジアステレオマー混合物として得た。
(58d) 4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]ベンゾニトリル
　実施例58cで製造した3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルベンゾニトリルのジアステレオマー混合物(516 mg, 1.23 mmol)、ヨウ化メチル(764 μL, 12.3 mmol)、DMF (7.0 mL)及び水素化ナトリウム(63%, 51.4 mg, 1.35 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(442 mg, 83%)を得た。
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):δ ppm ppm: 0.71 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.92 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.09 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.04 (1H, dd, J = 1.3, 16.3 Hz), 2.21-2.29 (1H, m), 2.27 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.46-2.51 (1H, m), 2.61 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.72 (3H, s), 2.80 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.13 (1H, dd, J = 1.3, 3.3 Hz), 4.75 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(58e) N'-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]ベンゼンカルボキシイミダミド
　ヒドロキシアミン塩酸塩(2.40 g, 34.5 mmol)及び炭酸水素ナトリウム(3.48 g, 41.4 mmol)のDMSO (18 mL)溶液を40℃で30分攪拌した。反応溶液に40℃で実施例58dで製造した4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]ベンゾニトリル(600 mg, 1.38 mmol)を加え、反応溶液を90℃で5日間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール; 95:5)で精製し、標記化合物(576 mg, 89％)をC-3位のジアステレオマー混合物として得た。
(58f) (3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例58eで製造したN'-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]ベンゼンカルボキシイミダミドのジアステレオマー混合物(472 mg, 1.01 mmol)及びカルボニルジイミダゾール(196 mg, 1.21 mmol)のTHF (8.0 mL)溶液を室温で30分攪拌した。反応溶液に0℃でDBU (181 μL, 1.21 mmol)を加え、反応溶液を0℃で1時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール; 39:1)で精製し、標記化合物(331 mg, 66％)をC-3位のジアステレオマー混合物として得た。
(58g) tert-ブチル　3-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール-4(5H)-カルボキシレート
　実施例58fで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオンのジアステレオマー混合物(327 mg, 0.663 mmol)及びトリエチルアミン(185 μL, 1.33 mmol)のジクロロメタン(6.0 mL)溶液に0℃でジ-tert-ブチルジカーボネート(217 mg, 0.994 mmol)を加え、反応溶液を室温で21時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を1 M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 1:1)で精製し、標記化合物(76.0 mg, 19％)を得た。
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):δ ppm ppm: 0.70 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.91 (3H, s), 1.06 (3H, s), 1.07 (9H, s), 1.10 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.02 (1H, dd, J = 1.1, 16.4 Hz), 2.22-2.28 (1H, m), 2.29 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.47-2.51 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.63 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.73 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.10 (1H, dd, J = 1.1, 3.4 Hz), 4.80 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz).
(58h) (3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例58gで製造したtert-ブチル　3-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール-4(5H)-カルボキシレート(72.0 mg, 0.121 mmol)、ジクロロメタン(2.0 mL)及びトリフルオロ酢酸(0.5 mL)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(60.0 mg, 99%)を得た。
(実施例59)
　6-{2,4-ジメトキシ-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
(59a) ベンジル　6-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　6-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボン酸(5.00 g, 29.1 mmol)、ベンジルブロミド(3.46 mL, 29.1 mmol)及び炭酸セシウム(11.4 g, 35.0 mmol)のDMF (25 mL)溶液を80℃で3時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液に水を加えてトルエンで抽出後、有機層を水で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 4:1)で精製し、標記化合物(6.66 g, 87％)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 2.53 (3H, s), 5.45 (2H, s), 7.34-7.43 (4H, m), 7.50 (2H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(59b) 2,6-ジメトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド
　3-ブロモ-2,6-ジメトキシベンズアルデヒド(1.50 g, 6.12 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.87 g, 7.35 mmol)、酢酸カリウム(1.80 g, 18.4 mmol)、1,4-ジオキサン(16 mL)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(430 mg, 0.612 mmol)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(875 mg, 49%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm: 1.36 (12H, s), 3.91 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 10.47 (1H, d, J = 0.6 Hz).
(59c) ベンジル6-(3-ホルミル-2,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例59aで製造したベンジル　6-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(934 mg, 3.57 mmol)、実施例59bで製造した2,6-ジメトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(869 mg, 2.97 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (117 mg, 0.149 mmol)、リン酸カリウム(947 mg, 4.46 mmol)、THF (12 mL)及び水(24 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(981 mg, 84%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 2.55 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.41-7.32 (3H, m), 7.50 (2H, dd, J = 1.0, 7.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 0.7, 8.1 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.52 (1H, s).
(59d) ベンジル　6-{3-[(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)メチル]-2,4-ジメトキシフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例59cで製造したベンジル6-(3-ホルミル-2,4-ジメトキシフェニル)-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(976 mg, 2.49 mmol)及びジメドン(419 mg, 2.99 mmol)のアセトニトリル(3.2 mL)溶液に室温でL-プロリン(14.4 mg, 0.125 mmol)を加え、反応溶液を室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮することにより、標記化合物(1.23 g, 96%)を得た。
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):δ ppm ppm: 1.05 (6H, s), 2.45 (3H, s), 2.59 (2H, s), 2.63 (2H, s), 3.42 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.34-7.43 (3H, m), 7.49 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.63 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J = 0.6, 8.8 Hz), 7.85-7.81 (2H, m).
(59e) ベンジル6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-2,4-ジメトキシフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例59dで製造したベンジル　6-{3-[(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)メチル]-2,4-ジメトキシフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(1.23 g, 2.39 mmol)、公知化合物である(5R)-5-(プロパン-2-イル)ピロリジン-2,4-ジオン(387 mg, 2.74 mmol)、DMF (13 mL)、炭酸セシウム(2.03 g, 6.24 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(232 μL, 2.99 mmol)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(612 mg, 40%)を得た。
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):δ ppm ppm: 0.84 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.92 (3H, s), 0.99 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.05 (3H, s), 1.99-2.04 (2H, m), 2.27 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.44 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.46 (3H, s), 2.63 (1H, d, J = 17.3 Hz), 3.66 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.07-4.05 (1H, m), 5.14 (1H, s), 5.41 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33-7.43 (3H, m), 7.50 (3H, d, J = 7.7 Hz), 7.84 (2H, d, J = 6.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.9 Hz).
(59f) ベンジル　6-{2,4-ジメトキシ-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例59eで製造したベンジル6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-2,4-ジメトキシフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(605 mg, 0.950 mmol)、ヨウ化メチル(592 μL, 9.50 mmol)、DMF (6.0 mL)及び水素化ナトリウム(63%, 39.8 mg, 1.05 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(470 mg, 76%)を得た。
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):δ ppm ppm: 0.77 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.94 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.11 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.03 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.22-2.29 (2H, m), 2.45 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.45 (3H, s), 2.63 (1H, d, J = 17.3 Hz), 2.73 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.09 (1H, dd, J = 1.7, 3.1 Hz), 5.15 (1H, s), 5.41 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, tt, J = 1.4, 7.4 Hz), 7.40-7.43 (2H, m), 7.50 (3H, d, J = 7.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(59g) 6-{2,4-ジメトキシ-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例59fで製造したベンジル　6-{2,4-ジメトキシ-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(465 mg, 0.715 mmol)、パラジウム炭素(10%, 230 mg)及びエタノール(3.0 mL)を用い、実施例1hに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(388 mg, 97%)を得た。
(実施例60)
　3-メトキシ-6-(ピリジン-2-イル)-2-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]安息香酸
(60a) エチル　3-ブロモ-2-(ブロモメチル)-6-メトキシベンゾエート
　エチル　3-ブロモ-6-メトキシ-2-メチルベンゾエート(12.1 g, 44.2 mmol)、2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (182 mg, 1.11 mmol)及びN-ブロモスクシイミド(9.45 g, 53.1 mmol)のベンゼン(180 mL)溶液を95℃で18時間攪拌した。室温まで冷却後、析出物をろ過により除き、ろ液に5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。この溶液をエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 9:1)で精製し、標記化合物(15.0 g, 96%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.83 (3H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.57 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.0 Hz).
(60b) エチル3-ブロモ-6-メトキシ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ベンゾエート
　実施例60aで製造したエチル　3-ブロモ-2-(ブロモメチル)-6-メトキシベンゾエート(1.00 g, 2.84 mmol)及び4-メトキシベンジルアルコール(423 μL, 3.41 mmol)のDMF (10 mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(63%, 130 mg, 3.41 mmol)を加え、反応溶液を0℃で2時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出後、有機層を水で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 1:1)で精製し、標記化合物(978 mg, 84%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.44 (2H, s), 4.67 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.28 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 9.0 Hz).
(60c) (3-ブロモ-6-メトキシ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}フェニル)メタノール
　実施例60bで製造したエチル3-ブロモ-6-メトキシ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ベンゾエート(974 mg, 2.38 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に-78℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド(1.04 Mトルエン溶液; 5.50 mL, 2.72 mmol)を加え、反応溶液を-78℃で2時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(1.5 mL)を加え、室温で18時間攪拌した。不要物をろ過により除き、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 1:2)で精製し、標記化合物(726 mg, 83%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 3.00 (1H, t, J = 6.7 Hz), 3.80 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.56 (2H, s), 4.76 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.84 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(60d) 3-ブロモ-6-メトキシ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ベンズアルデヒド
　実施例60cで製造したエチル(3-ブロモ-6-メトキシ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}フェニル)メタノール(723 mg, 1.97 mmol)のジクロロメタン(7.2 mL)溶液に室温でデスマーチンペルヨージナン(1.00 g, 2.36 mmol)を加え、反応溶液を室温で20分攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えエーテルで2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 2:1)で精製し、標記化合物(587 mg, 82%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 3.80 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.54 (2H, s), 4.91 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.48 (1H, s).
(60e) 6-メトキシ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド
　実施例60dで製造したエチル3-ブロモ-6-メトキシ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ベンズアルデヒド(3.70 g, 10.1 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.83 g, 11.1 mmol)、酢酸カリウム(2.98 g, 30.1 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(711 mg, 1.01 mmol)及び1,4-ジオキサン(37 mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(4.18 g, 79%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.30 (12H, s), 3.79 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.49 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 10.55 (1H, s).
(60f) 6-メトキシ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-3-(ピリジン-2-イル)ベンズアルデヒド
　実施例60eで製造した6-メトキシ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(2.00 g, 4.85 mmol)、2-クロロピリジン(826 mg, 7.28 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (76.3 mg, 0.0970 mmol)、リン酸カリウム(1.65 g, 7.76 mmol)、THF (10 mL)及び水(10 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.76 g, 73%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 3.79 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.44 (2H, s), 4.72 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23-7.26 (1H, m), 7.54 (1H, dt, J = 0.8, 7.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, td, J = 2.0, 7.8 Hz), 8.66 (1H, ddd, J = 0.8, 2.0, 4.7 Hz), 10.64 (1H, s).
(60g) 2-[6-メトキシ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-3-(ピリジン-2-イル)ベンジリデン]-5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン
　実施例60fで製造した6-メトキシ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-3-(ピリジン-2-イル)ベンズアルデヒド(1.20 g, 3.30 mmol)、ジメドン(509 mg, 3.63 mmol)、アセトニトリル(6.0 mL)、L-プロリン(19.0 mg, 0.165 mmol)を用い、実施例59dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.60 g, 97%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.09 (6H, s), 2.48 (2H, s), 2.58 (2H, s), 3.78 (6H, s), 4.32 (2H, s), 4.47 (2H, s), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, ddd, J = 1.2, 4.7, 7.4 Hz), 7.47-7.50 (2H, m), 7.68 (1H, td, J = 2.0, 7.8 Hz), 8.13 (1H, s), 8.66 (1H, ddd, J = 0.8, 1.6, 4.7 Hz).
(60h) (3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-3-(ピリジン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例60gで製造した2-[6-メトキシ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-3-(ピリジン-2-イル)ベンジリデン]-5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン(1.54 g, 3.17 mmol)、公知化合物である(5R)-5-(プロパン-2-イル)ピロリジン-2,4-ジオン(492 mg, 3.49 mmol)、DMF (6.7 mL)、炭酸セシウム(2.58 g, 7.93 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(297 μL, 3.81 mmol)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(914 mg, 47%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.91 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.01 (3H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.12 (3H, s), 2.06-2.12 (1H, m), 2.17 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.43 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.53 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.69 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.98-3.99 (1H, m), 4.51 (2H, s), 5.04 (2H, s), 5.22 (1H, s), 5.38 (1H, s), 6.77-6.82 (4H, m), 7.12-7.16 (1H, m), 7.23-7.26 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, td, J = 2.0, 7.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 1.2, 5.1 Hz).
(60i) (3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-3-(ピリジン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例60hで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-3-(ピリジン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(908 mg, 1.49 mmol)、ヨウ化メチル(929 μL, 14.9 mmol)、DMF (9.0 mL)及び水素化ナトリウム(63%, 62.5 mg, 1.64 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(469 mg, 51%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.15 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.17 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.22-2.29 (1H, m), 2.25 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.42 (1H, d, J = 18.4 Hz), 2.54 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.85 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.84 (1H, dd, J = 1.6, 3.1 Hz), 4.54 (2H, s), 4.96 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.14 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.23 (1H, s), 6.77-6.80 (4H, m), 7.10-7.13 (1H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, td, J = 2.0, 7.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.55-8.57 (1H, m).
(60j) (3R,9S)-9-[2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-3-(ピリジン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例60iで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-3-(ピリジン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(460 mg, 0.739 mmol)及びアニソール(0.40 mL)のジクロロメタン(2.0 mL)溶液に室温でトリフルオロ酢酸(0.80 mL)を加え、反応溶液を室温で30分間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出後、有機層を飽和食塩水で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標記化合物(340 mg, 92%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.04 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.18 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.18 (1H, dd, J = 1.2, 16.4 Hz), 2.26 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.28-2.32 (1H, m), 2.45 (1H, dd, J = 0.8, 17.6 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 0.8, 17.6 Hz), 2.88 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.92 (1H, dd, J = 1.2, 3.5 Hz), 4.75 (1H, dd, J = 8.2, 12.5 Hz), 5.23 (1H, s), 5.23-5.27 (1H, m), 5.84 (1H, dd, J = 2.7, 8.2 Hz), 6.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.22 (1H, ddd, J = 1.2, 5.1, 7.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H, td, J = 2.0, 7.8 Hz), 7.98 (1H, dt, J = 1.2, 7.8 Hz), 8.66 (1H, ddd, J = 1.2, 2.0, 5.1 Hz).
(60k) 3-メトキシ-6-(ピリジン-2-イル)-2-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]安息香酸
　実施例60jで製造した(3R,9S)-9-[2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-3-(ピリジン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(250 mg, 0.497 mmol)及びnor-AZADO (1.4 mg, 0.00995 mmol)のジクロロメタン(5.0 mL)溶液に室温で(ジアセトキシヨード)ベンゼン(352 mg, 1.09 mmol)を加え、反応溶液を室温で42時間攪拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで2回抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール; 10:1)で精製し、標記化合物(39.2 mg, 15%)を得た。
(実施例61)
　6-メトキシ-1-メチル-5-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]ナフタレン-2-カルボン酸
(61a) ベンジル　5-ホルミル-6-メトキシ-1-メチルナフタレン-2-カルボキシレート
　公知化合物であるメチル　5-ホルミル-6-メトキシ-1-メチルナフタレン-2-カルボキシレート(8.60 g, 33.3 mmol)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(83 mL, 166 mmol)のTHF/メタノール溶液(1:1, v/v; 340 mL)溶液を80℃で4時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液を濃縮し、1 M塩酸(170 mL)を加えた。析出した結晶をろ取、水及びエーテルで洗浄し、粗製の5-ホルミル-6-メトキシ-1-メチルナフタレン-2-カルボン酸を得た。
　粗製の5-ホルミル-6-メトキシ-1-メチルナフタレン-2-カルボン酸、ベンジルブロミド(5.94 mL, 49.9 mmol)及び炭酸カリウム(9.20 g, 66.6 mmol)のDMF (150 mL)溶液を室温で22時間攪拌した。反応溶液に水を加えてジクロロメタンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製し、標記化合物(9.87 g, 89％, 2 steps)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm: 2.93 (3H, s), 4.08 (3H, s), 5.40 (2H, s), 7.33-7.42 (4H, m), 7.48 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 0.6, 9.6 Hz), 9.16 (1H, d, J = 9.4 Hz), 10.88 (1H, s).
(61b) ベンジル　5-[(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)メチル]-6-メトキシ-1-メチルナフタレン-2-カルボキシレート
　実施例61aで製造したベンジル　5-ホルミル-6-メトキシ-1-メチルナフタレン-2-カルボキシレート(1.50 g, 4.49 mmol)及びピロリジン(449 μL, 5.38 mmol)の1,2-ジクロロエタン(30 mL)溶液を室温で30分攪拌した。反応溶液にジメドン(692 mg, 4.94 mmol)を加え、反応溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物(2.05 g, 99%)を得た。
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):δ ppm ppm: 1.06 (6H, s), 2.56 (2H, s), 2.69 (2H, s), 2.87 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.44-7.34 (3H, m), 7.55-7.49 (4H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.03 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 9.4 Hz).
(61c) ベンジル　5-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-6-メトキシ-1-メチルナフタレン-2-カルボキシレート
　実施例61bで製造したベンジル　5-[(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)メチル]-6-メトキシ-1-メチルナフタレン-2-カルボキシレート(2.05 g, 4.49 mmol)、公知化合物である(5R)-5-(プロパン-2-イル)ピロリジン-2,4-ジオン(697 mg, 4.94 mmol)、DMF (22 mL)、炭酸セシウム(3.65 g, 11.2 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(417 μL, 5.83 mmol)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.36 g, 52%)を2種のロータマーの混合物として得た。
(61d) ベンジル6-メトキシ-1-メチル-5-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]ナフタレン-2-カルボキシレート
　実施例61cで製造したベンジル　5-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-6-メトキシ-1-メチルナフタレン-2-カルボキシレート(500 mg, 0.863 mmol)、ヨウ化メチル(537 μL, 8.63 mmol)、DMF (5.5 mL)及び水素化ナトリウム(63%, 36.1 mg, 0.949 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(458 mg, 89%)を2種のロータマーの混合物として得た。
(61e) 6-メトキシ-1-メチル-5-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]ナフタレン-2-カルボン酸
　実施例61dで製造したベンジル6-メトキシ-1-メチル-5-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]ナフタレン-2-カルボキシレート(452 mg, 0.761 mmol)、パラジウム炭素(10%, 225 mg)及びエタノール(9.0 mL)を用い、実施例1hに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(346 mg, 90%)を2種のロータマーの混合物として得た。
(実施例62)
　7-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-プロピル-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-2,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸
 (62a) 7-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸
　[(5-ブロモ-2,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-7-イル)メトキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン(WO2014/061764に記載; 1.48 g, 4.01 mmol)のTHF (15 mL)溶液に-78℃でn-ブチルリチウム(1.6 M inヘキサン; 3.01 mL, 4.81 mmol)を加え、反応溶液を-78℃で1時間攪拌した。反応溶液にドライアイスを加え、反応溶液を室温に昇温した。反応溶液を減圧下濃縮し、水(30 mL)を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した後、1M塩酸を加えた(pH = 4)。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を水でおよび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物(1.34 g, 99%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.07 (6H, s), 0.90 (9H, s), 2.47 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.75 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.38 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.11 (1H, s).
(62b) ベンジル　7-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート
　実施例62aで製造した7-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸(1.34 g, 4.01 mmol)のDMF (14 mL)溶液に、室温で炭酸セシウム(1.96 g, 6.02 mmol)及びベンジルブロミド(572 μL, 4.81 mmol)を加え、反応溶液を室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、トルエンで2回抽出後、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 4:1)で精製し、標記化合物(1.61 g, 95%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 2.45 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.69 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.34 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.34-7.48 (5H, m), 7.97 (1H, s).
(62c) ベンジル　7-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート
　実施例62bで製造したベンジル　7-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート(1.61 g, 3.79 mmol)、酢酸(521 μL, 9.10 mmol)及びテトラブチルアンモニウムフルオリド(1 M in THF; 7.58 mL, 7.58 mmol)のTHF (16 mL)溶液を50℃で7時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 3:2)で精製し、標記化合物(940 mg, 80%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.73 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.46 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.71 (3H, s), 5.06 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.36 (2H, s), 6.36 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.35-7.48 (5H, m), 7.99 (1H, s).
(62d) ベンジル　7-ホルミル-2,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート
　実施例62cで製造したベンジル　7-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート(940 mg, 3.03 mmol)、ジクロロメタン(10 mL)及びデスマーチンペルヨージナン(1.54 g, 3.63 mmol)を用い、実施例60dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(894 mg, 96%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 2.52 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.92 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.42 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.36-7.48 (5H, m), 8.15 (1H, s), 10.82 (1H, s).
(62e) ベンジル7-[(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)メチル]-2,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート
　実施例62dで製造したベンジル　7-ホルミル-2,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート(1.29 g, 4.18 mmol)、ジメドン(645 mg, 4.60 mmol)、アセトニトリル(13 mL)及びL-プロリン(48.2 mg, 0.418 mmol)を用い、実施例59dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.80 g, 99%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.17 (6H, s), 2.38 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.61 (2H, s), 2.64 (3H, s), 2.68 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.33 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.34-7.47 (5H, m), 8.07 (1H, s), 8.08 (1H, s).
(62f) ベンジル7-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-2,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート
　実施例62eで製造したベンジル7-[(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)メチル]-2,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート(1.80 g, 4.18 mmol)、公知化合物である(5R)-5-(プロパン-2-イル)ピロリジン-2,4-ジオン(649 mg, 4.60 mmol)、DMF (18 mL)、炭酸セシウム(3.41 g, 10.5 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(391 μL, 5.02 mmol)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.16 g, 50%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.75 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.83 (3H, s), 0.96 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.11 (3H, s), 2.04-2.09 (1H, m), 2.12 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.31 (3H, s), 2.45 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.59 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.02 (3H, s), 4.06 (1H, dt, J = 1.6, 3.9 Hz), 5.21 (1H, s), 5.33 (2H, d, J = 1.6 Hz), 5.54 (1H, s), 6.23 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.32-7.47 (5H, m), 7.80 (1H, s).
(62g) ベンジル7-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-(プロパ-2-エン-1-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-2,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート
　実施例62fで製造したベンジル7-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-2,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート(1.15 g, 2.08 mmol)、ヨウ化アリル(943 μL, 10.4 mmol)、DMF (12 mL)及び水素化ナトリウム(55%, 99.7 mg, 2.28 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(586 mg, 48%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.63 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.85 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.16 (3H, d, J = 7.4 Hz), 2.12 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.18-2.22 (1H, m), 2.24 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.34 (3H, s), 2.47 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.59 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.05 (3H, s), 3.34 (1H, dd, J = 7.4, 15.7 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 1.6, 3.5 Hz), 4.42-4.47 (1H, m), 5.12 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.15 (1H, s), 5.24 (1H, s), 5.33 (2H, s), 5.66-5.76 (1H, m), 6.23 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.32-7.47 (5H, m), 7.81 (1H, s).
(62h) 7-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-プロピル-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-2,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸
　実施例62gで製造したベンジル7-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-(プロパ-2-エン-1-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-2,6-ジメチル-1-ベンゾフラン-5-カルボキシレート(583 mg, 0.982 mmol)、酢酸エチル(2.8 mL)及びパラジウム炭素(10%, 112 mg, 0.105 mmol)を用い、実施例1hに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(309 mg, 62%)を得た。
(実施例63)
　6-シクロプロピル-3-メトキシ-2-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]安息香酸
(63a) 3-シクロプロピル-6-メトキシ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ベンズアルデヒド
　実施例60dで製造した3-ブロモ-6-メトキシ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ベンズアルデヒド(10.0 g, 27.4 mmol)、シクロプロパンボロン酸(4.70 g, 54.8 mmol)、炭酸カリウム(7.57 g, 54.8 mmol)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)フォスフィン)ジクロロパラジウム(II) (96.9 mg, 1.37 mmol)及び1,4-ジオキサン(100 mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(8.13 g, 91%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.55-0.59 (2H, m), 0.82-0.87 (2H, m), 1.95-2.02 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.55 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.84-6.88 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.9 Hz), 10.57 (1H, s).
(63b) 2-(3-シクロプロピル-6-メトキシ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ベンジリデン)-5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン
　実施例63aで製造した3-シクロプロピル-6-メトキシ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ベンズアルデヒド(8.13 g, 24.9 mmol)、ジメドン(3.74 g, 26.7 mmol)、アセトニトリル(81 mL)及びL-プロリン(287 mg, 2.49 mmol)を用い、実施例59dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(11.2 g, 99%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.59-0.63 (2H, m), 0.81-0.86 (2H, m), 1.08 (6H, s), 1.93-2.00 (1H, m), 2.46 (2H, s), 2.56 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.45 (2H, s), 4.65 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.07 (1H, s).
(63c) (3R,9S)-9-(3-シクロプロピル-6-メトキシ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}フェニル)-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例63bで製造した2-(3-シクロプロピル-6-メトキシ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ベンジリデン)-5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン(11.2 g, 25.0 mmol)、公知化合物である(5R)-5-(プロパン-2-イル)ピロリジン-2,4-ジオン(3.88 g, 27.5 mmol)、DMF (112 mL)、炭酸セシウム(20.3 g, 62.4 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(2.33 mL, 30.0 mmol)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(9.83 g, 69%)をジアステレオマーの混合物として得た。
(63d) (3R,9S)-9-(3-シクロプロピル-6-メトキシ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}フェニル)-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例63cで製造した(3R,9S)-9-(3-シクロプロピル-6-メトキシ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}フェニル)-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(ジアステレオマーの混合物; 7.75 g, 13.6 mmol)、ヨウ化メチル(8.44 mL, 136 mmol)、DMF (78 mL)及び水素化ナトリウム(55%, 651 mg, 14.9 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(7.13 g, 90%)をジアステレオマーの混合物として得た。
(63e) (3R,9S)-9-[3-シクロプロピル-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシフェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例63dで製造した(3R,9S)-9-(3-シクロプロピル-6-メトキシ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}フェニル)-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(ジアステレオマーの混合物; 7.13 g, 12.2 mmol)、アニソール(7.13 mL)、ジクロロメタン(143 mL)及びトリフルオロ酢酸(3.73 mL)を用い、実施例60jに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(2.17 g, 38%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.55-0.60 (1H, m), 0.71-0.76 (1H, m), 0.81 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.88-0.94 (2H, m), 1.03 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.15 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.11-2.17 (1H, m), 2.17 (1H, dd, J = 1.2, 16.4 Hz), 2.23-2.28 (1H, m), 2.25 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 0.8, 18.0 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 0.8, 17.6 Hz), 2.85 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.88-3.89 (1H, m), 5.17 (1H, s), 5.31-5.36 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.6 Hz).
　また副生した(3R,9R)-9-[3-シクロプロピル-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシフェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(1.01 g, 18%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.55-0.59 (1H, m), 0.70-0.75 (1H, m), 0.82 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.88-0.93 (2H, m), 1.01 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.15 (3H, d, J = 7.4 Hz), 2.11-2.16 (1H, m), 2.17 (1H, dd, J = 1.2, 16.4 Hz), 2.24-2.29 (1H, m), 2.27 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 1.2, 17.6 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 0.8, 17.6 Hz), 2.83 (3H, s), 3.49 (1H, brs), 3.64 (3H, s), 3.90 (1H, d, J = 3.1 Hz), 5.18 (1H, s), 5.28-5.37 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(63f) 6-シクロプロピル-3-メトキシ-2-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]ベンズアルデヒド
　実施例63eで製造した(3R,9S)-9-[3-シクロプロピル-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシフェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(2.17 g, 4.66 mmol)及びnor-AZADO (129 mg, 0.932 mmol)、ジクロロメタン(43 mL)及び(ジアセトキシヨード)ベンゼン(3.22 g, 9.79 mmol) を用い、実施例60kに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.97 g, 91%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.56-0.66 (2H, m), 0.84 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.87-0.92 (2H, m), 1.01 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.14 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.14 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.23-2.29 (2H, m), 2.22 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.39 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.51 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.84 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.85 (1H, brs), 5.49 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 11.12 (1H, s).
(63g) 6-シクロプロピル-3-メトキシ-2-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]安息香酸
　実施例63fで製造した6-シクロプロピル-3-メトキシ-2-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]ベンズアルデヒド(1.96 g, 4.23 mmol)、2-メチル-2-ブテン(9.98 mL, 84.6 mmol)及びリン酸二水素ナトリウム二水和物(3.30 g, 21.1 mmol)のtert-ブタノール(78 mL)、ジクロロメタン(9.8 mL)、水(20 mL)溶液に0℃で亜塩素酸ナトリウム(80%; 2.39 g, 21.1 mmol)を加え、反応溶液を室温で1時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジエチルエーテルで2回洗浄した後、0.5M塩酸を加えた(pH = 4)。水層をジクロロメタンで2回抽出し、有機層を水でおよび飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン及び酢酸エチルで結晶化し、標記化合物(1.23 g, 61%)を得た。
(実施例64)
　3-メトキシ-2-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]ナフタレン-1-カルボン酸
 (64a) エチル　1-ヒドロキシ-3-メトキシナフタレン-2-カルボキシレート
　エチル　1,3-ジヒドロキシナフタレン-2-カルボキシレート(3.00 g, 12.9 mmol)、トリフェニルホスフィン(5.25g, 20.0 mmol)及びメタノール(786 μL, 19.4 mmol)のTHF (90 mL)溶液に0℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート(4.01 mL, 20.0 mmol)を加え、反応溶液を室温で7時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出後、有機層無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 9:1)で精製し、標記化合物(1.10 g, 35%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.94 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.64 (1H, s), 7.32-7.36 (1H, m), 7.51-7.61 (2H, m), 8.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 12.89 (1H, s).
(64b) エチル　3-メトキシ-1-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ナフタレン-2-カルボキシレート
　実施例64aで製造したエチル　1-ヒドロキシ-3-メトキシナフタレン-2-カルボキシレート(1.78 g, 7.23 mmol)、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド) (3.36 g, 9.40 mmol)及び炭酸カリウム(3.00g, 21.7 mmol)のDMF (18 mL)溶液を70℃で4時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出後、有機層無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 9:1)で精製し、標記化合物(2.73 g, 99%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.10 (3H, s), 4.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.57 (1H, s), 7.60-7.67 (2H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 8.18-8.21 (1H, m).
(64c) エチル　3-メトキシ-1-メチルナフタレン-2-カルボキシレート
　窒素雰囲気下、実施例64bで製造したエチル　3-メトキシ-1-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ナフタレン-2-カルボキシレート(3.65 g, 9.65 mmol)、トリメチルボロキシン(50% in THF, 2.9 mL, 10.1 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロロメタン混合物(788 mg, 0.965 mmol)及びリン酸カリウム(6.35 g, 29.9 mmol)の1,4-ジオキサン(37 mL)溶液を110℃で3時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液に水を加えて酢酸エチルで2回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 9:1)で精製し、標記化合物(2.28 g, 97%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.01 (1H, s), 7.42-7.47 (1H, m), 7.35-7.39 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(64d) エチル　1-(ブロモメチル)-3-メトキシナフタレン-2-カルボキシレート
　実施例64cで製造したエチル　3-メトキシ-1-メチルナフタレン-2-カルボキシレート(2.28 g, 9.33 mmol)、2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (153 mg, 0.933 mmol)、N-ブロモスクシイミド(1.83 g, 10.3 mmol)及び四塩化炭素(46 mL)を用い、実施例60aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(2.94 g, 98%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.94 (3H, s), 4.52 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.86 (2H, s), 7.19 (1H, s), 7.48-7.55 (2H, m), 7.76-7.79 (1H, m), 8.07-8.09 (1H, m).
(64e) エチル　3-メトキシ-1-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ナフタレン-2-カルボキシレート
　実施例64dで製造したエチル　1-(ブロモメチル)-3-メトキシナフタレン-2-カルボキシレート(2.42 g, 7.49 mmol)、4-メトキシベンジルアルコール(1.02 mL, 8.24 mmol)、DMF (19 mL)及び水素化ナトリウム(55%, 490 mg, 11.2 mmol)を用い、実施例60bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(2.75 g, 97%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.48 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16-7.26 (3H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.47-7.51 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(64f) (3-メトキシ-1-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ナフタレン-2-イル)メタノール
　実施例64eで製造したエチル　3-メトキシ-1-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ナフタレン-2-カルボキシレート(2.75 g, 7.23 mmol)、トルエン(41 mL)及びジイソブチルアルミニウムヒドリド(1.04 Mトルエン溶液; 16.0 mL, 16.6 mmol)を用い、実施例60cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(2.42 g, 99%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 3.81 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.61 (2H, s), 4.93 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.05 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.18 (1H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35-7.47 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(64g) 3-メトキシ-1-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ナフタレン-2-カルボアルデヒド
　実施例64fで製造した(3-メトキシ-1-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ナフタレン-2-イル)メタノール(2.42 g, 7.15 mmol)、ジクロロメタン(24 mL)及びデスマーチンペルヨージナン(3.34 g, 7.87 mmol)を用い、実施例60dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(2.18 g, 91%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 3.80 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.59 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.39-7.43 (1H, m), 7.50-7.54 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.70 (1H, d, J = 1.2 Hz).
(64h) (3Z,5R)-3-[(3-メトキシ-1-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ナフタレン-2-イル)メチリデン]-5-(プロパン-2-イル)ピロリジン-2,4-ジオン
　実施例64gで製造した3-メトキシ-1-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ナフタレン-2-カルボアルデヒド(1.08 g, 3.21 mmol)、公知化合物である(5R)-5-(プロパン-2-イル)ピロリジン-2,4-ジオン(476 mg, 3.37 mmol)及びL-プロリン(37.0 mg, 0.321 mmol)のアセトニトリル(16 mL)溶液を60℃で6時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで2回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 35:65)で精製し、標記化合物(1.20 g, 81%)をジアステレオマーの混合物として得た。
(64i) (3R,9S)-9-(3-メトキシ-1-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ナフタレン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例64hで製造した(3Z,5R)-3-[(3-メトキシ-1-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ナフタレン-2-イル)メチリデン]-5-(プロパン-2-イル)ピロリジン-2,4-ジオンのジアステレオマー混合物(1.20 g, 2.61 mmol)、ジメドン(403 mg, 2.87 mmol)、DMF (24 mL)、炭酸セシウム(2.04 g, 6.27 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(244 μL, 3.13 mmol)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(580 mg, 38%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.88 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.00-1.02 (6H, m), 1.11 (3H, s), 2.06-2.11 (1H, m), 2.13 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.43 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.55 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.76 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.75 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.82 (1H, d, J = 12.1 Hz), 5.38 (1H, s), 5.43 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.50 (1H, d, J = 12.1 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.01 (1H, s), 7.27-7.37 (2H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.8 Hz).
(64j) (3R,9S)-9-(3-メトキシ-1-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ナフタレン-2-イル)-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例64iで製造した(3R,9S)-9-(3-メトキシ-1-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ナフタレン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(578 mg, 0.994 mmol)、ヨウ化メチル(619 μL, 9.94 mmol)、DMF (5.8 mL)及び水素化ナトリウム(55%, 47.7 mg, 1.09 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(574 mg, 97%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.15 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.15 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.21-2.23 (1H, m), 2.24 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.44 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.55 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.82 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.85-3.87 (1H, m), 4.78 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.83 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.39 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.47 (1H, s), 5.55 (1H, d, J = 12.1 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (1H, s), 7.29-7.35 (2H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.8 Hz).
(64k) (3R,9S)-9-[1-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシナフタレン-2-イル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例64jで製造した(3R,9S)-9-(3-メトキシ-1-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ナフタレン-2-イル)-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(574 mg, 0.964 mmol)及びリン酸バッファー(pH 6.86, 1.15 mL)のジクロロメタン(23 mL)溶液に室温で2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(284 mg, 1.25 mmol)を加え、反応溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、トルエンで2回抽出後、有機層を飽和食塩水で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標記化合物(410 mg, 89%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.81 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.05 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.16 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.25-2.30 (2H, m), 2.46 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.58 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.83 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.90-3.92 (1H, m), 5.43-5.48 (2H, m), 5.58 (1H, d, J = 12.1 Hz), 7.02 (1H, s), 7.38-7.41 (2H, m), 7.61-7.64 (1H, m), 8.30-8.34 (1H, m).
(64l) 3-メトキシ-2-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]ナフタレン-1-カルボアルデヒド
　実施例64kで製造した(3R,9S)-9-[1-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシナフタレン-2-イル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(410 mg, 0.862 mmol)及びnor-AZADO (11.9 mg, 0.0862 mmol)のジクロロメタン(16 mL)溶液に室温で(ジアセトキシヨード)ベンゼン(623 mg, 1.90 mmol)を加え、反応溶液を室温で18時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 1:3)で精製し、標記化合物(400 mg, 98%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.85 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.15 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.26-2.32 (1H, m), 2.44 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.57 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.84 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.89-3.91 (1H, m), 5.52 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.38-7.42 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.42 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.40 (1H, s).
(64m) 3-メトキシ-2-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]ナフタレン-1-カルボン酸
　実施例64lで製造した3-メトキシ-2-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]ナフタレン-1-カルボアルデヒド(400 mg, 0.845 mmol)、2-メチル-2-ブテン(2.00 mL, 16.9 mmol)、リン酸二水素ナトリウム二水和物(659 mg, 4.22 mmol)、ジクロロメタン(2.0 mL)及び水(4.0 mL)のtert-ブタノール(16 mL)溶液に室温で亜塩素酸ナトリウム(478 mg, 4.22 mmol)を加え、反応溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回抽出した。水層に2 M塩酸を加え(pH = 4)、水層をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をヘキサン及び酢酸エチルで結晶化し、標記化合物(275 mg, 67%)を得た。
(実施例65)
6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-b]クロメン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
(65a) メチル　4-(ベンジルオキシ)-3-オキソペンタノエート
　水素化ナトリウム(60%, 230 mg, 5.75 mmol)のTHF (6 mL)溶液に室温でベンジルブロミド(310 mg, 2.87 mmol)を加えた。反応溶液を室温で20分間攪拌後、メチル　4-ブロモ-3-オキソペンタノエート(600 mg, 2.87 mmol)のTHF (2 mL)溶液を加えた。反応溶液を60℃で2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 10:1)で精製し、標記化合物(384 mg, 57%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.37 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.59 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.65 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.69 (3H, s), 4.03 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.54 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.26-7.38 (5H, m).
(65b) tert-ブチル6-(3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチルフェニル)ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例1bで製造した6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ベンズアルデヒド(4.28 g, 15.5 mmol)、tert-ブチル　6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(4.00 g, 15.5 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.79 g, 1.55 mmol)、炭酸ナトリウム(4.93 g, 46.5 mmol)、DME (60 mL)及び水(20 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(5.07 g, 99%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.63 (9H, s), 2.52 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 0.9, 7.7 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 10.69 (1H, s).
(65c) tert-ブチル　6-{3-[(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)メチル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例65bで製造したtert-ブチル6-(3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチルフェニル)ピリジン-2-カルボキシレート(2.24 g, 6.84 mmol)、L-プロリン(78.8 mg, 0.684 mmol)及びジメドン(1.06 g, 7.56 mmol) のアセトニトリル(45 mL)溶液を60℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 1:1)で精製し、標記化合物(2.38 g, 77%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.13 (6H, s), 1.63 (9H, s), 2.27 (3H, s), 2.56 (2H, s), 2.62 (2H, s), 3.77 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.96-7.96 (2H, m).
(65d) メチル　4-O-ベンジル-2-[{3-[6-(tert-ブトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]-6-メトキシ-2-メチルフェニル}(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシル)メチル]-2,5-ジデオキシペンタ-3-ウロソネート
　実施例65cで製造したtert-ブチル　6-{3-[(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)メチル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(522 mg, 1.16 mmol)及び実施例65aで製造したメチル　4-(ベンジルオキシ)-3-オキソペンタノエート(302 mg, 1.28 mmol)のDMF (5.8 mL)溶液に室温で炭酸セシウム(416 mg, 1.28 mmol)を加えた。反応溶液を室温で30分間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 2:3)で精製し、標記化合物(732 mg, 92%)をジアステレオマー混合物として得た。
(65e) tert-ブチル　6-(3-{2-[1-(ベンジルオキシ)エチル]-3-(メトキシカルボニル)-7,7-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-クロメン-4-イル}-4-メトキシ-2-メチルフェニル)ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例65dで製造したメチル4-O-ベンジル-2-[{3-[6-(tert-ブトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]-6-メトキシ-2-メチルフェニル}(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシル)メチル]-2,5-ジデオキシペンタ-3-ウロソネート(732 mg, 1.07 mmol)及びトリフェニルホスフィン(336 mg, 1.28 mmol)のTHF (21 mL)溶液に室温でジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(295 mg, 1.28 mmol)を加え、反応溶液を室温で1.5時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 1:2)で精製し、標記化合物(189 mg, 27%)をジアステレオマー混合物として得た。
(65f) tert-ブチル6-{3-[2-(1-ヒドロキシエチル)-3-(メトキシカルボニル)-7,7-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-クロメン-4-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート
　水素雰囲気下、実施例65eで製造したtert-ブチル　6-(3-{2-[1-(ベンジルオキシ)エチル]-3-(メトキシカルボニル)-7,7-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-クロメン-4-イル}-4-メトキシ-2-メチルフェニル)ピリジン-2-カルボキシレート(189 mg, 0.283 mmol)及び水酸化パラジウム炭素(20%, 37.8 mg)のエタノール(2.0 mL)懸濁液を19時間攪拌した。反応溶液をろ過(セライト)し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 2:3)で精製し、標記化合物(98.9 mg, 60%)をジアステレオマー混合物として得た。
　1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.94 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.13 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.22 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.37 (2H, d, J = 17.6 Hz), 2.50 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.68 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.73 (3H, s), 5.15-5.20 (2H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.79 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.93 (1H, t, J = 3.9 Hz).
(65g) 6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-b]クロメン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
　実施例65fで製造したtert-ブチル6-{3-[2-(1-ヒドロキシエチル)-3-(メトキシカルボニル)-7,7-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-クロメン-4-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(59.9 mg, 0.104 mmol)、ジクロロメタン(1.0 mL)及びトリフルオロ酢酸(1.0 mL)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(37.8 mg, 74%)を得た。
(実施例66)
6-{3-[6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-b]クロメン-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
(66a) メチル　4-(ベンジルオキシ)-5-メチル-3-オキソヘキサノエート
　2-(ベンジルオキシ)-3-メチルブタン酸(1.01 g, 4.83 mmol)及びカルボニルジイミダゾール(939 mg, 5.79 mmol)のTHF (10 mL)溶液を室温で1時間攪拌した。反応溶液に室温でマロン酸モノメチルカリウム(1.13 g, 7.24 mmol)及び塩化マグネシウム(552 mg, 5.80 mmol)を加えた。反応溶液を室温で2時間攪拌後、1 M塩酸を加えて酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 6:1)で精製し、標記化合物(436 mg, 32%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 0.95 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.01-2.10 (1H, m), 3.52-3.66 (3H, m), 3.72 (3H, s), 4.42 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.66 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.31-7.41 (5H, m).
(66b) tert-ブチル　6-{3-[(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)メチル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　公知化合物であるtert-ブチル　6-(3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(1.40 g, 4.10 mmol)及びL-プロリン(23.6 mg, 0.250 mmol) のアセトニトリル(7.0 mL)溶液に60℃でジメドン(632 mg, 4.51 mmol)を加え、2.5時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテル及びヘキサンで結晶化し、標記化合物(1.82 g, 96％)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm ppm: 1.13 (6H, s), 1.63 (9H, s), 2.27 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.55 (2H, s), 2.62 (2H, m), 3.76 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.93 (1H, s).
(66c) tert-ブチル　6-{3-[4-(ベンジルオキシ)-1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシル)-2-(メトキシカルボニル)-5-メチル-3-オキソヘキシル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例66aで製造したメチル　4-(ベンジルオキシ)-5-メチル-3-オキソヘキサノエート(436 mg, 1.57 mmol)、実施例66bで製造したtert-ブチル　6-{3-[(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)メチル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(485 mg, 1.05 mmol)、DMF (5.0 mL)及び炭酸セシウム(511 mg, 1.57 mmol)を用い、実施例65dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物を混合物として得た。
(66d) tert-ブチル　6-(3-{2-[1-(ベンジルオキシ)-2-メチルプロピル]-3-(メトキシカルボニル)-7,7-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-クロメン-4-イル}-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例66cで製造したtert-ブチル　6-{3-[4-(ベンジルオキシ)-1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシル)-2-(メトキシカルボニル)-5-メチル-3-オキソヘキシル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレートの混合物、トリフェニルホスフィン(274 mg, 1.05 mmol)、THF (21 mL)及びジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(240 mg, 1.05 mmol)を用い、実施例65eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物を混合物として得た。
(66e) tert-ブチル　6-{3-[2-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-(メトキシカルボニル)-7,7-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-クロメン-4-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例66dで製造したtert-ブチル　6-(3-{2-[1-(ベンジルオキシ)-2-メチルプロピル]-3-(メトキシカルボニル)-7,7-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-クロメン-4-イル}-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-カルボキシレートの混合物、水酸化パラジウム炭素(20%, 80.0 mg)のエタノール(4.0 mL)を用い、実施例65fに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(202 mg, 31% (3 steps))をジアステレオマー混合物として得た。
(66f) 6-{3-[6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-b]クロメン-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例66eで製造したtert-ブチル　6-{3-[2-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-(メトキシカルボニル)-7,7-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-クロメン-4-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレートのジアステレオマー混合物(123 mg, 0.198 mmol)、ジクロロメタン(1.0 mL)及びトリフルオロ酢酸(1.0 mL)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(54.9 mg, 52%)をジアステレオマー混合物として得た。
(実施例67)
　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2-メチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-9-イル]フェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸
(67a) 6-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジリデン]スピロ[2.5]オクタン-5,7-ジオン
　実施例1bで製造した6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(5.00 g, 18.1 mmol)のアセトニトリル(25 mL)溶液に60℃でスピロ[2.5]オクタン-5,7-ジオン(2.77 g, 20.1 mmol)及びL-プロリン(113 mg, 0.542 mmol)を加え、反応溶液を60℃で9時間攪拌した。放冷後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 7:3)で精製し、標記化合物(1.28 g, 18%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 0.55 (4H, d, J = 6.1 Hz), 1.29 (12H, s), 2.46 (3H, s), 2.51 (2H, s), 2.57 (2H, s), 3.75 (3H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, s).
(67b) (3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,9-テトラヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-1,8(7H)-ジオン
　実施例67aで製造した6-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジリデン]スピロ[2.5]オクタン-5,7-ジオン(10.1 g, 25.5 mmol)、公知化合物である(5R)-5-(プロパン-2-イル)ピロリジン-2,4-ジオン(3.96 g, 28.0 mmol)、DMF (127 mL)、炭酸セシウム(20.8 g, 63.7 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(2.58 mL, 33.1 mmol)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(7.23 g, 55%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 0.36-0.51 (4H, m), 0.87 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.01 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.31 (12H, s), 1.98 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.03-2.10 (1H, m), 2.27 (1H, d, J = 18.2 Hz), 2.39 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.67 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.02 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 4.3 Hz), 5.12 (1H, s), 5.28 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.5 Hz).
(67c) (3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-メチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,9-テトラヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-1,8(7H)-ジオン
　実施例67bで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,9-テトラヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-1,8(7H)-ジオン(1.00 g, 1.93 mmol)、ヨウ化メチル(1.20 mL, 19.3 mmol)、DMF (9.6 mL)及び水素化ナトリウム(55%, 92.4 mg, 2.12 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(662 mg, 65%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 0.36-0.53 (4H, m), 0.80 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.12 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.30 (12H, s), 1.98 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.20-2.27 (1H, m), 2.25 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.40 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.68 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.83 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.83-3.85 (1H, m), 5.12 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz).
(67d) tert-ブチル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2-メチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-9-イル]フェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例67cで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-メチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,9-テトラヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-1,8(7H)-ジオン(391 mg, 0.733 mmol)、実施例33dで製造したtert-ブチル　6-クロロ-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボキシレート(230 mg, 0.953 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (115 mg, 0.147 mmol)、リン酸カリウム(249 mg, 1.17 mmol)、THF (2.0 mL)及び水(3.9 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(322 mg, 72%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 0.40-0.53 (4H, m), 0.83 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.13 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.63 (9H, s), 1.99 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.23-2.29 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.42 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.70 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.76 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.84-3.86 (1H, m), 5.11 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23-7.26 (2H, m).
(67e) 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2-メチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-9-イル]フェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例67dで製造したtert-ブチル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2-メチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-9-イル]フェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボキシレート(322 mg, 0.526 mmol)、ジクロロメタン(3.2 mL)及びトリフルオロ酢酸(1.6 mL)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(245 mg, 84%)を得た。
(実施例68)
　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-4-メチルピリジン-2-カルボン酸
(68a) ベンジル　6-クロロ-4-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　6-クロロ-4-メチルピリジン-2-カルボン酸(1.00 g, 5.85 mmol)、ベンジルブロミド(764 μL, 6.43 mmol)、炭酸セシウム(3.81 g, 11.7 mmol)及びDMF (10 mL)を用い、実施例59aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.53 g, 99%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 2.42 (3H, s), 5.44 (2H, s), 7.31-7.41 (4H, m), 7.46-7.49 (2H, m), 7.87 (1H, s).
(68b) ベンジル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-4-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例5bで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(300 mg, 0.560 mmol)、実施例68aで製造したベンジル　6-クロロ-4-メチルピリジン-2-カルボキシレート(176 mg, 0.673 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (22.0 mg, 0.0280 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(178 mg, 0.840 mmol)、THF (1.5 mL)及び水(30 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(355 mg, 99%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 0.84 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.16 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.16 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.22-2.29 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.42 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.53 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.75 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.84-3.86 (1H, m), 5.08 (1H, s), 5.43 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.47 (1H, d, J = 12.1 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.40 (5H, m), 7.49-7.52 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 0.8 Hz).
(68c) 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-4-メチルピリジン-2-カルボン酸
　水素雰囲気下、実施例68bで製造したベンジル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-4-メチルピリジン-2-カルボキシレート(354 mg, 0.558 mmol)及びパラジウム炭素(10%, 35.4 mg)のエタノール(7.0 mL)溶液を室温で8時間攪拌した。反応溶液をろ過(セライト)し、標記化合物(243 mg, 80%)を得た。
(実施例69)
　6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
(69a) tert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例5aで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(300 mg, 0.560 mmol)、公知化合物であるtert-ブチル　6-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(152 mg, 0.673 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (44.0 mg, 0.0560 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(178 mg, 0.840 mmol)、THF (1.0 mL)及び水(2.0 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(328 mg, 99%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, s), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.12 (3H, s), 1.64 (9H, s), 2.05-2.10 (1H, m), 2.17 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.42 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.49 (3H, s), 2.53 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.75 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.99-4.00 (1H, m), 5.08 (1H, s), 5.44 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(69b) 6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例69aで製造したtert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(328 mg, 0.560 mmol)、ジクロロメタン(1.9 mL)及びトリフルオロ酢酸(1.9 mL) を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(289 mg, 97%)を得た。
(実施例70)
　6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-4-メチルピリジン-2-カルボン酸
(70a) ベンジル　6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-4-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例12aで製造した(3R,9S)-2-エチル-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(300 mg, 0.546 mmol)、実施例68aで製造したベンジル　6-クロロ-4-メチルピリジン-2-カルボキシレート(171 mg, 0.655 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (42.9 mg, 0.0550 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(174 mg, 0.819 mmol)、THF (1.0 mL)及び水(2.0 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(319 mg, 90%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, s), 1.10 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.12 (3H, s), 1.19 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.16 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.21-2.27 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.42 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.52 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.76 (3H, s), 2.89-2.98 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.75-3.84 (1H, m), 3.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.08 (1H, s), 5.43 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.47 (1H, d, J = 12.5 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29-7.40 (5H, m), 7.50 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.85 (1H, s).
(70b) 6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-4-メチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例70aで製造したベンジル　6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-4-メチルピリジン-2-カルボキシレート(319 mg, 0.492 mmol)、パラジウム炭素(10%, 40.0 mg)及びエタノール(6.0 mL)を用い、実施例68cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(255 mg, 93%)を得た。
(実施例71)
　6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3,4-ジメチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
　実施例34bで製造した6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸(90.0 mg, 0.161 mmol)、カルボニルジイミダゾール(31.4 mg, 0.193 mmol)、DMF (0.8 mL)、メタンスルホンアミド(19.9 mg, 0.209 mmol)及びDBU (32 μL, 0.209 mmol)を用い、実施例10aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(45.2 mg, 30%)を得た。
(実施例72)
　4-メトキシ-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボン酸
(72a) ベンジル　6-クロロ-4-メトキシピリジン-2-カルボキシレート
　6-クロロ-4-メトキシピリジン-2-カルボン酸(91.0 mg, 0.487 mmol)、ベンジルブロミド(100 μL, 0.584 mmol)、炭酸セシウム(317 mg, 0.974 mmol)及びDMF (1.0 mL)を用い、実施例59aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(107 mg, 79%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 3.91 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.32-7.41 (3H, m), 7.47 (2H, dd, J = 1.4, 8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.3 Hz).
(72b) ベンジル　4-メトキシ-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例5bで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(229 mg, 0.428 mmol)、実施例72aで製造したベンジル　6-クロロ-4-メトキシピリジン-2-カルボキシレート(107 mg, 0.385 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (33.6 mg, 0.0428 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(136 mg, 0.641 mmol)、THF (0.8 mL)及び水(1.5 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(224 mg, 80%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.16 (3H, d, J = 7.4 Hz), 2.16 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.25-2.31 (1H, m), 2.41 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.53 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.77 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.84-3.86 (1H, m), 3.89 (3H, s), 5.08 (1H, s), 5.43 (1H, d, J = 12.1 Hz), 5.47 (1H, d, J = 12.1 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.27-7.40 (4H, m), 7.50 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.7 Hz).
(72c) 4-メトキシ-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボン酸
　実施例72bで製造したベンジル　4-メトキシ-6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(224 mg, 0.344 mmol)及びパラジウム炭素(10%, 22.4 mg)及びエタノール(4.5 mL)を用い、実施例68cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(131 mg, 68%)を得た。
(実施例73)
　6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-プロピル-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボン酸
(73a) (3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2-プロピル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例19aで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2-(プロパ-2-エン-1-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(447 mg, 0.796 mmol)及びパラジウム炭素(10%, 89.4 mg)及び酢酸エチル(9.0 mL)を用い、実施例68cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(449 mg, 99%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 0.76 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.99 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30 (12H, s), 1.43-1.53 (2H, m), 2.14 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.19-2.24 (2H, m), 2.39 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.51 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.75-2.82 (1H, m), 3.05 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.65-3.71 (1H, m), 3.95-3.97 (1H, m), 5.11 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(73b) tert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-プロピル-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例73aで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2-プロピル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(150 mg, 0.266 mmol)、tert-ブチル　6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(82.4 mg, 0.319 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (10.5 mg, 0.0133 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(84.8 mg, 0.399 mmol)、THF (2.0 mL)及び水(2.0 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(153 mg, 94%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 0.80 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.03 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.19 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.42-1.57 (2H, m), 1.64 (9H, s), 2.17 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.21-2.26 (2H, m), 2.42 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.53 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.77 (3H, s), 2.79-2.84 (1H, m), 3.67-3.75 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.97-3.99 (1H, m), 5.09 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 0.8, 7.8 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 1.0, 7.6 Hz).
(73c) 6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-プロピル-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボン酸
　実施例73bで製造したtert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-プロピル-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}ピリジン-2-カルボキシレート(150 mg, 0.244 mmol)、ジクロロメタン(2.0 mL)及びトリフルオロ酢酸(2.0 mL)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(78.8 mg, 58%)を得た。
(実施例74)
　6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-プロピル-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸
(74a) tert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-プロピル-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例73aで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2-プロピル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(150 mg, 0.266 mmol)、実施例33dで製造したtert-ブチル　6-クロロ-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボキシレート(77.2 mg, 0.319 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (10.5 mg, 0.0133 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(84.8 mg, 0.399 mmol)、THF (2.0 mL)及び水(2.0 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(137 mg, 80%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 0.79 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.01 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.19 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.45-1.60 (2H, m), 1.62 (9H, s), 2.16 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.21-2.25 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.41 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.52 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.76 (3H, s), 2.77-2.83 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.69-3.75 (1H, m), 3.96-3.98 (1H, m), 5.09 (1H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 9.0 Hz).
(74b) 6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-プロピル-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例74aで製造したtert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-プロピル-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボキシレート(150 mg, 0.233 mmol)、ジクロロメタン(2.0 mL)及びトリフルオロ酢酸(2.0 mL)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(99.7 mg, 73%)を得た。
(実施例75)
　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9R)-2,6,6-トリメチル-1-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
(75a) (3R,9R)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-8-チオキソ-3,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1(2H)-オン
　実施例5bで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(1.00 g, 1.87 mmol)及びローソン試薬(453 mg, 1.12 mmol)の1,4-ジオキサン(50 mL)溶液を80℃で6時間攪拌した。空冷後、反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 1:1)で精製し、標記化合物(530 mg, 52%)をジアスレテオマーの混合物として得た。
(75b) (3R,9R)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-3,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1(2H)-オン
　実施例75aで製造した(3R,9R)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-8-チオキソ-3,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1(2H)-オン(ジアステレオマー混合物; 530 mg, 0.961 mmol)、2-クロロ-1,4-ベンゾキノン(685 mg, 4.80 mmol)及びラネーニッケル(エタノール懸濁液, 5.3 mL)のエタノール(53 mL)懸濁液を窒素雰囲気下1時間攪拌した。反応溶液をろ過(セライト)し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル; 65:35)で精製し、標記化合物(365 mg, 73%)をコンフォマーの混合物として得た。
(75c) ベンジル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9R)-2,6,6-トリメチル-1-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例75bで製造した(3R,9R)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-3,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1(2H)-オン(350 mg, 0.671 mmol)、実施例59aで製造したベンジル　6-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(246 mg, 0.940 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (106 mg, 0.134 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(256 mg, 1.21 mmol)、THF (1.8 mL)及び水(3.5 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(228 mg, 55%)をコンフォマーの混合物として得た。
(75d) 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9R)-2,6,6-トリメチル-1-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例75cで製造したベンジル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9R)-2,6,6-トリメチル-1-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(225 mg, 0.362 mmol)、水酸化パラジウム炭素(20%, 90.0 mg)及びエタノール(23 mL)を用い、実施例68cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(155 mg, 81%)をコンフォマーの混合物として得た。
(実施例76)
　4'-メトキシ-2',4-ジメチル-3'-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]ビフェニル-3-カルボン酸
(76a) ベンジル　5-クロロ-2-メチルベンゾエート
　5-クロロ-2-メチル安息香酸(1.00 g, 5.86 mmol)、ベンジルブロミド(731 μL, 6.16 mmol)、炭酸セシウム(2.29 g, 7.03 mmol)及びDMF (5.0 mL)を用い、実施例59aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.50 g, 98%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 2.56 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.33-7.46 (6H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz).
(76b) ベンジル　4'-メトキシ-2',4-ジメチル-3'-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]ビフェニル-3-カルボキシレート
　実施例5bで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(150 mg, 0.280 mmol)、実施例76aで製造したベンジル　5-クロロ-2-メチルベンゾエート(87.6 mg, 0.336 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (44.1 mg, 0.0560 mmol)、リン酸カリウムｎ水和物(95.1 mg, 0.448 mmol)、THF (0.8 mL)及び水(1.5 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(172 mg, 97%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.04 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.16 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.19 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.23-2.30 (2H, m), 2.42 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.53 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.62 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.85-3.87 (1H, m), 5.06 (1H, s), 5.34 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.22-7.41 (4H, m), 7.46 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz).
(76c) 4'-メトキシ-2',4-ジメチル-3'-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]ビフェニル-3-カルボン酸
　実施例76bで製造したベンジル　4'-メトキシ-2',4-ジメチル-3'-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]ビフェニル-3-カルボキシレート(170 mg, 0.268 mmol)、水酸化パラジウム炭素(20%, 68.0 mg)及びエタノール(17 mL)を用い、実施例68cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(125 mg, 86%)を得た。
(実施例77)
　6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸
(77a) (3R,9S)-2-エチル-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,9-テトラヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-1,8(7H)-ジオン
　実施例67bで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,9-テトラヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-1,8(7H)-ジオン(300 mg, 0.578 mmol)、ヨウ化エチル(462 μL, 5.78 mmol)、DMF (6.0 mL)及び水素化ナトリウム(55%, 50.4 mg, 1.16 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(242 mg, 77%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 0.35-0.52 (4H, m), 0.77 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.15 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.29 (12H, s), 1.97 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.16-2.22 (1H, m), 2.25 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.39 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.67 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.86-2.95 (1H, m), 3.05 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.72-3.81 (1H, m), 3.96-3.97 (1H, m), 5.13 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(77b) tert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例77aで製造した(3R,9S)-2-エチル-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,9-テトラヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-1,8(7H)-ジオン(241 mg, 0.440 mmol)、実施例33dで製造したtert-ブチル　6-クロロ-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボキシレート(138 mg, 0.572 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (69.3 mg, 0.0880 mmol)、リン酸カリウム(150 mg, 0.704 mmol)、THF (1.2 mL)及び水(2.4 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(126 mg, 46%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 0.38-0.53 (4H, m), 0.80 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.09 (3H, t, J = 7.9 Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.63 (9H, s), 1.99 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.19-2.25 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.41 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.69 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.76 (3H, s), 2.88-2.95 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.75-3.82 (1H, m), 3.98-3.99 (1H, m), 5.11 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.26 (2H, m).
(77c) 6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例77bで製造したtert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボキシレート(126 mg, 0.201 mmol)、ジクロロメタン(1.3 mL)及びトリフルオロ酢酸(0.63 mL)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(23.5 mg, 21%)を得た。
(実施例78)
　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2-メチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
(78a) tert-ブチル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2-メチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例67cで製造した(3R,9S)-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-メチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,9-テトラヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-1,8(7H)-ジオン(381 mg, 0.714 mmol)、公知化合物であるtert-ブチル　6-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(211 mg, 0.928 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (112 mg, 0.143 mmol)、リン酸カリウム(243 mg, 1.14 mmol)、THF (1.9 mL)及び水(3.8 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(347 mg, 81%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 0.40-0.51 (4H, m), 0.83 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.14 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.63 (9H, s), 1.99 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.21-2.29 (2H, m), 2.42 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.49 (3H, s), 2.70 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.77 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.84-3.86 (1H, m), 5.11 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.4 Hz).
(78b) 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2-メチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例78aで製造したtert-ブチル　6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2-メチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(347 mg, 0.580 mmol)、ジクロロメタン(3.5 mL)及びトリフルオロ酢酸(1.7 mL)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(123 mg, 39%)を得た。
(実施例79)
　1-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]ナフタレン-2-カルボン酸
(79a) メチル　2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ナフタレン-1-カルボキシレート
　公知化合物であるメチル　2-(ブロモメチル)ナフタレン-1-カルボキシレート(2.50 g, 8.95 mmol)、4-メトキシベンジルアルコール(1.23 mL, 9.84 mmol)、DMF (30 mL)及び水素化ナトリウム(63%, 511 mg, 13.4 mmol)を用い、実施例60bに準じて反応及び後処理を行うことにより、粗製の標記化合物を得た。
(79b) (2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ナフタレン-1-イル)メタノール
　実施例79aで製造した粗製のメチル　2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ナフタレン-1-カルボキシレート、トルエン(44 mL)及びジイソブチルアルミニウムヒドリド(1.02 Mトルエン溶液; 21.9 mL, 22.4 mmol)を用い、実施例60cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(2.42 g, 88%, 2 steps)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 3.81 (3H, s), 4.57 (2H, s), 4.79 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.88-6.91 (2H, m), 7.28-7.31 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.48-7.52 (1H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.5 Hz).
(79c) 2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ナフタレン-1-カルボアルデヒド
　実施例79bで製造した(2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ナフタレン-1-イル)メタノール(1.88 g, 6.11 mmol)、ジクロロメタン(20 mL)及びデスマーチンペルヨージナン(3.11 g, 7.33 mmol)を用い、実施例60dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.79 g, 96%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 3.81 (3H, s), 4.58 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.88-6.92 (2H, m), 7.29-7.31 (2H, m), 7.54-7.58 (1H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 0.9, 8.5 Hz), 10.94 (1H, s).
(79d) 2-[(2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ナフタレン-1-イル)メチリデン]-5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン
　実施例79cで製造した2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ナフタレン-1-カルボアルデヒド(1.59 g, 5.19 mmol)、ピロリジン(520 μL, 6.23 mmol)及びジメドン(801 mg, 5.71 mmol)の1,2-ジクロロエタン(32 mL)溶液を室温で3時間攪拌した。反応溶に液飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、粗製の標記化合物を得た。
(79e) (3R,9S)-9-(2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ナフタレン-1-イル)-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例79dで製造した粗製の2-[(2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ナフタレン-1-イル)メチリデン]-5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン、公知化合物である(5R)-5-(プロパン-2-イル)ピロリジン-2,4-ジオン(806 mg, 5.71 mmol)、DMF (24 mL)、炭酸セシウム(4.23 g, 13.0 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(482 μL, 6.23 mmol)を用い、実施例4aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.52 g, 47%, 2 steps)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6):δ ppm: 0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.84 (3H, s), 0.95 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.03 (3H, s), 1.97 (1H, d, J = 17.3 Hz), 2.03-2.09 (1H, m), 2.20 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.58 (1H, d, J = 17.9 Hz), 2.66 (1H, d, J = 17.9 Hz), 3.77 (3H, s), 4.22-4.23 (1H, m), 4.63 (2H, s), 5.04 (1H, s), 5.26 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.30 (1H, d, J = 13.3 Hz), 6.93-6.96 (2H, m), 7.26-7.43 (4H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.5 Hz).
(79f) (3R,9S)-9-(2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ナフタレン-1-イル)-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例79eで製造した(3R,9S)-9-(2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ナフタレン-1-イル)-6,6-ジメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(754 mg, 1.37 mmol)、ヨウ化メチル(851 μL, 13.7 mmol)、DMF (7.5 mL)及び水素化ナトリウム(55%, 65.6 mg, 1.50 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(453 mg, 59%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 0.81 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.95 (3H, s), 1.09 (3H, s), 1.20 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.08 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.16 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.23-2.31 (1H, m), 2.52 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.59 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.93-3.95 (1H, m), 4.71 (2H, s), 5.29 (1H, s), 5.42 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.48 (1H, d, J = 13.7 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.75 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9.0 Hz).
(79g) (3R,9S)-9-[2-(ヒドロキシメチル)ナフタレン-1-イル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン
　実施例79fで製造した(3R,9S)-9-(2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}ナフタレン-1-イル)-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(329 mg, 0.582 mmol)、リン酸バッファー(pH 6.86, 330 μL)、ジクロロメタン(6.6 mL)及び2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(198 mg, 0.872 mmol)を用い、実施例64kに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(453 mg, 59%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 0.80 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.98 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.20 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.10 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.18 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.24-2.32 (1H, m), 2.55 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.61 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.80 (3H, s), 3.97-3.98 (1H, m), 4.90 (1H, dd, J = 6.5, 11.5 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 3.7, 6.5 Hz), 5.45 (1H, dd, J = 3.7, 11.5 Hz), 5.70 (1H, s), 7.26-7.30 (1H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.95 (1H, d, J = 9.0 Hz).
(79h) 1-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]ナフタレン-2-カルボアルデヒド
　実施例79gで製造した(3R,9S)-9-[2-(ヒドロキシメチル)ナフタレン-1-イル]-2,6,6-トリメチル-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-1,8-ジオン(271 mg, 0.608 mmol)、飽和炭酸水素ナトリウム(2.0 mL)、臭化カリウム(7.2 mg, 0.0608 mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(9.8 mg, 0.0304 mmol)及びnor-AZADO (0.000.8 mg, 0.00608 mmol)のジクロロメタン(16 mL)溶液に0℃で次亜塩素酸ナトリウム五水和物(150 mg, 0.912 mmol)の水(1.0 mL)溶液を加え、反応溶液を0℃で30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および1.0 Mチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗製の標記化合物を得た。
(79i) 1-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]ナフタレン-2-カルボン酸
　実施例79hで製造した粗製の1-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]ナフタレン-2-カルボアルデヒド、2-メチル-2-ブテン(1.3 mL, 12.2 mmol)、リン酸二水素ナトリウム二水和物(474 mg, 3.04 mmol)、ジクロロメタン(0.5 mL)、水(1.0 mL)、tert-ブタノール(4.0 mL)及び亜塩素酸ナトリウム(275 mg, 3.04 mmol)を用い、実施例63gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(233 mg, 83%, 2 steps)を得た。
(実施例80)
　5-[(3R)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-プロピル-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-6-メトキシ-1-メチルナフタレン-2-カルボン酸
(80a) ベンジル　5-ホルミル-6-メトキシ-1-メチルナフタレン-2-カルボキシレート
　公知化合物であるメチル　5-ホルミル-6-メトキシ-1-メチルナフタレン-2-カルボキシレート(8.60 g, 33.3 mmol)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(83 mL, 166 mmol)のTHF/メタノール溶液(1:1, v/v; 340 mL)溶液を80℃で4時間攪拌した。放冷後、反応溶液を濃縮し、1 M塩酸(170 mL)を加えた。析出した結晶をろ取、水及びエーテルで洗浄し、粗製の5-ホルミル-6-メトキシ-1-メチルナフタレン-2-カルボン酸を淡褐色固体として得た。
　粗製の5-ホルミル-6-メトキシ-1-メチルナフタレン-2-カルボン酸、ベンジルブロミド(5.94 mL, 49.9 mmol)及び炭酸カリウム(9.20 g, 66.6 mmol)のDMF (150 mL)溶液を室温で22時間攪拌した。反応溶液に水を加えてジクロロメタンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製し、標記化合物(9.87 g, 89％, 2 steps)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3):δ ppm:  2.93 (3H, s), 4.08 (3H, s), 5.40 (2H, s), 7.33-7.42 (4H, m), 7.48 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 9.6, 0.6 Hz), 9.16 (1H, d, J = 9.4 Hz), 10.88 (1H, s).
(80b) ベンジル　5-[(4,4-ジメチル-2,6-ジシクロヘキシリデン)メチル]-6-メトキシ-1-メチルナフタレン-2-カルボキシレート
　実施例80aで製造したベンジル　5-ホルミル-6-メトキシ-1-メチルナフタレン-2-カルボキシレート(1.50 g, 4.486 mmol)、ピロリジン(449 μL, 5.83 mmol)、ジメドン(692 mg, 4.94 mmol)及び1,2-ジクロロエタン(30 mL)を用い、実施例79dに準じて反応及び後処理を行うことにより、粗製の標記化合物を得た。
(80c) ベンジル　5-[(3R)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-6-メトキシ-1-メチルナフタレン-2-カルボキシレート
　実施例80bで製造した粗製のベンジル　5-[(4,4-ジメチル-2,6-ジシクロヘキシリデン)メチル]-6-メトキシ-1-メチルナフタレン-2-カルボキシレート、公知化合物である(5R)-5-(プロパン-2-イル)ピロリジン-2,4-ジオン(697 mg, 4.94 mmol)、DMF (22 mL)、炭酸セシウム(3.65 g, 11.2 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(417 μL, 5.38 mmol)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.36 g, 52%, 2 steps)をロータマーの混合物として得た。
(80d) ベンジル　5-[(3R)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-(プロパ-2-エン-1-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-6-メトキシ-1-メチルナフタレン-2-カルボキシレート
　実施例80cで製造したベンジル　5-[(3R)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-6-メトキシ-1-メチルナフタレン-2-カルボキシレート(500 mg, 0.863 mmol)、ヨウ化アリル(392 μL, 4.31 mmol)、DMF (5.5 mL)及び水素化ナトリウム(63%, 36.1 mg, 0.949 mmol)を用い、実施例1gに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(427 mg, 80%)をロータマーの混合物として得た。
(80e) 5-[(3R)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-プロピル-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-6-メトキシ-1-メチルナフタレン-2-カルボン酸
　実施例80dで製造したベンジル　5-[(3R)-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2-(プロパ-2-エン-1-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-6-メトキシ-1-メチルナフタレン-2-カルボキシレート(421.0 mg, 0.679 mmol)、パラジウム炭素(10%, 210 mg)、ジクロロメタン(2.0 mL)及びエタノール(8.0 mL)を用い、実施例1hに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(11.0 mg, 62%)をロータマーの混合物として得た。
(実施例81)
　6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
(81a) tert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例77aで製造した(3R,9S)-2-エチル-9-[6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,9-テトラヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-1,8(7H)-ジオン(287 mg, 0.524 mmol)、公知化合物であるtert-ブチル　6-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(155 mg, 0.681 mmol)、2nd Generation X-Phos Precatalyst (82.5 mg, 0.105 mmol)、リン酸カリウム(178 mg, 0.839 mmol)、THF (1.4 mL)及び水(2.9 mL)を用い、実施例3cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(230 mg, 72%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 0.38-0.53 (4H, m), 0.81 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.17 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.63 (9H, s), 2.00 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.19-2.24 (1H, m), 2.28 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.41 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.49 (3H, s), 2.69 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.77 (3H, s), 2.87-2.97 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.74-3.83 (1H, m), 3.98-3.99 (1H, m), 5.11 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz).
(81b) 6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例81aで製造したtert-ブチル　6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(347 mg, 0.556 mmol)、ジクロロメタン(3.5 mL)及びトリフルオロ酢酸(1.7 mL)を用い、実施例3dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(158 mg, 50%)を得た。
(実施例82)
　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,8,8-テトラメチル-1,10-ジオキソ-1,2,3,4,5,7,8,9,10,11-デカヒドロクロメノ[3,2-c]アゼピン-11-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
(82a) tert-ブチル　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,8,8-テトラメチル-1,10-ジオキソ-1,2,3,4,5,7,8,9,10,11-デカヒドロクロメノ[3,2-c]アゼピン-11-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例66bで製造したtert-ブチル　6-{3-[(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)メチル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(1.00 g, 2.16 mmol)及び6,6-ジメチルアゼパン-2,4-ジオン(368 mg, 2.37 mmol)のDMF (10 mL)溶液に0℃で炭酸セシウム(1.76 g, 5.39 mmol)を加えた。反応溶液を0℃で60分間攪拌後、水を加えて酢酸エチルで2回抽出後、有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、粗製の付加物を得た。粗製の付加物及びトリフェニルホスフィン(679 mg, 2.59 mmol)のTHF (13 mL)溶液に室温でジ-tert-ブチル　アゾジカルボキシレート(596 mg, 2.59 mmol)を加え、反応溶液を室温で3時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル; 1:2）で精製し、標記化合物(183 mg, 14%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 0.93 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.06 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.61 (9H, s), 2.09 (1H, dd, J = 16.2, 1.4 Hz), 2.18-2.26 (2H, m), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 2.2 Hz), 2.48 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.75 (1H, ddd, J = 15.3, 7.0, 1.6 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 15.5, 6.8 Hz), 3.70 (3H, s), 4.01 (1H, t, J = 2.0 Hz), 5.05 (2H, d, J = 17.6 Hz), 5.81 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, t, J = 5.7 Hz).
(82b) 6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,8,8-テトラメチル-1,10-ジオキソ-1,2,3,4,5,7,8,9,10,11-デカヒドロクロメノ[3,2-c]アゼピン-11-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例82aで製造したtert-ブチル　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,8,8-テトラメチル-1,10-ジオキソ-1,2,3,4,5,7,8,9,10,11-デカヒドロクロメノ[3,2-c]アゼピン-11-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(50.0 mg, 0.0832 mmol)、ジクロロメタン(2.0 mL)及びトリフルオロ酢酸(1.0 mL) を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(36.0 mg, 79%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.00 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.11 (3H, s), 2.00 (1H, d, J = 14.5 Hz), 2.14 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.23 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.36 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.43-2.55 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.89 (1H, dd, J = 14.3, 4.5 Hz), 3.80 (3H, s), 5.29 (2H, s), 5.98 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS(ESI/APCI)m/z: 545[M+H]+.
　以下、実施例記載の化合物の物性値（Data）及び対応するフリー体化合物の化学構造（Structure）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
＜試験例１＞　経口糖負荷試験
（１）使用動物
　市販のマウス（C57BL/6Jマウス、雄、使用時8～12週齡、日本チャールス・リバー(株)販売）
（２）実験方法・結果
　マウスに飼料（FR-2、株式会社フナバシファーム）を1週間以上自由摂取させ予備飼育した後、一晩絶食し、試験に用いた。マウスへの投与液は、被験化合物の濃度を1 mg/mLとした0.5％メチルセルロース（和光純薬工業(株)）溶液(0.5％MC)を調製した。調整した投与液を、各群4～5匹のマウスに対し、被検化合物の用量が10 mg/kgとなるように強制経口投与した。対照群は、0.5％メチルセルロース溶液（用量：10 mL/kg）を経口投与した。経口糖負荷は、被験化合物投与30分後にグルコース溶液（大塚糖液50％:(株)大塚製薬工業）を3g/kgの用量で経口投与して行った。
　被験化合物投与直前（T0）、被験化合物投与25分後(T1)、経口糖負荷30分後(T2)および90分後(T3)に、マウスの尾静脈より採血を行い、血糖測定器（アキュチェックアビバ：ロシュ・ダイアグノスティックス（株））にて血糖値を測定した。また、T1血糖値は化合物投与30分後の糖負荷直前値として解析した。下記式より、血糖値曲線下面積を求め、対照群からの血糖低下率（％）を算出し、表２に示した。
　血糖値曲線下面積＝[（T0血糖値＋T1血糖値）×30]÷2 ＋[（T1血糖値＋T2血糖値）×30]÷2 ＋[（T2血糖値＋T3血糖値）×60]÷2
　血糖低下率（％）＝[１－(被験化合物投与群血糖値曲線下面積／対照群血糖値曲線下面積)]×100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
＜試験例２＞　経口糖負荷試験
（１）使用動物
　市販のラット（Zucker fattyラット、雄、使用時9週齡、日本チャールス・リバー(株)販売）
（２）実験方法・結果
　ラットに飼料（F-2、株式会社フナバシファーム）を2週間自由摂取させ予備飼育した後、一晩絶食し、試験に用いた。ラットへの投与液は、被験化合物の濃度を2.5 mg/mLとした0.5％メチルセルロース（和光純薬工業(株)）溶液(0.5％MC)を調製した。調製した投与液を、各群5匹のラットに対し、被検化合物の用量が10 mg/kgとなるように強制経口投与した。対照群は、0.5％メチルセルロース溶液（用量：4 mL/kg）を経口投与した。経口糖負荷は、被験化合物投与30分後にグルコース溶液（大塚糖液50％:(株)大塚製薬工業）を2.5g/kgの用量で経口投与して行った。
　被験化合物投与直前（T0）、被験化合物投与25分後(T1)、経口糖負荷30分後(T2)、60分後(T3)、120分後(T4)および180分後(T5)に、ラットの尾静脈より採血を行い、血糖測定器（アキュチェックアビバ：ロシュ・ダイアグノスティックス（株））にて血糖値を測定した。また、T1血糖値は化合物投与30分後の糖負荷直前値として解析した。下記式より、血糖値曲線下面積を求め、対照群からの血糖低下率（％）を算出し、表３に示した。
　血糖値曲線下面積＝[（T0血糖値＋T1血糖値）×30]÷2 ＋[（T1血糖値＋T2血糖値）×30]÷2 ＋[（T2血糖値＋T3血糖値）×30]÷2 ＋[（T3血糖値＋T4血糖値）×60]÷2 ＋[（T4血糖値＋T5血糖値）×60]÷2
　血糖低下率（％）＝[１－(被験化合物投与群血糖値曲線下面積／対照群血糖値曲線下面積)]×100 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
  
　上記の試験より、本発明化合物は、優れた血糖低下作用、食後血糖抑制作用、耐糖能不全改善作用等を有することがわかる。従って、本発明の化合物は、高血糖症、糖尿病及びそれら疾病に関連する病態または疾患の予防・治療薬として有用であると考えられる。
＜製剤例＞
　（製剤例１）カプセル剤
実施例４又は１３の化合物　　５０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　１２８ｍｇ
トウモロコシデンプン　　　　７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　２ｍｇ
－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　　　　　　　　　　　　２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末を250mgのゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
　（製剤例２）錠剤
実施例２１又は１０の化合物　　５０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　１２６ｍｇ
トウモロコシデンプン　　　　　２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　１ｍｇ
－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、１錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
　本発明の前記一般式（I）で表される新規な５員ヘテロ環誘導体又はその薬理上許容される塩は、優れた血糖降下作用を有し、医薬として有用である。

Claims (19)

  1. 　下記一般式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    R1は、水素原子、C1-C3アルキル基又はC3-C6シクロアルキル基を示し、
    R2は、水素原子若しくはC1-C3アルキル基を示すか又は、R1のC1-C3アルキル基と結合して 3-6員飽和炭素環を形成していてもよく、
    R3は、水素原子、C1-C6アルキル基又はC3-C6シクロアルキル基を示し、
    R4は、水素原子若しくはC1-C6アルキル基を示すか又は、R3のC1-C6アルキル基と結合して3-6員飽和炭素環を形成していてもよく、
    Xは、-CH2-又は-C(=O)-を示し、
    Yは、-N(-R5)-又は-O-を示し、
    R5は、水素原子、C1-C6アルキル基、ヒドロキシC1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシC1-C3アルキル基、カルボキシC1-C3アルキル基、ハロC1-C3アルキル基、C2-C6 アルケニル基、C2-C6 アルキニル基又はC3-C6シクロアルキル基を示し、
    Wは、フェニル基（該フェニル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-4個の置換基で置換されていても良い）、
    ビフェニル基（該ビフェニル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-8個の置換基で置換されていても良い）、
    窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロアリールフェニル基（該ヘテロアリールフェニル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-8個の置換基で置換されていても良い）、
    7-ベンゾフラニル基（該7-ベンゾフラニル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-4個の置換基で置換されていても良い）又は
    ナフチル基（該ナフチル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-4個の置換基で置換されていても良い）を示す。
    ＜置換基群α＞
    C1-C3アルキル基（該アルキル基は、水酸基で1個置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、C1-C3アルキル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよい）、C1-C3アルコキシ基、カルバモイル基（該カルバモイル基は、C1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよいC1-C3アルキルスルホニル基、C3-C6シクロアルキルスルホニル基又は、ヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、
    窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、
    窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリルカルボニル基、
    アミノ基（該アミノ基は、C1-C3アルキルスルホニル基、C1-C3アルキルカルボニル基又はカルボキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基、シアノ基
    ］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
     
  2. 　R3がC1-C6アルキル基であり、R4が水素原子である、請求項１に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩。
     
  3. 　Xが -C(=O)- である、請求項１又は２に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩。
     
  4. 　Yが、-N(-R5)-であり、R5が、C1-C3アルキル基である、請求項１乃至３から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
     
  5. 　一般式（I）が、下記一般式(Ie), 一般式(If), 一般式(Ig)又は一般式(Ih)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、
    R1は、水素原子、C1-C3アルキル基又はC3-C6シクロアルキル基を示し、
    R2は、水素原子若しくはC1-C3アルキル基を示すか又は、R1のC1-C3アルキル基と結合して 3-6員飽和炭素環を形成していてもよく、
    Wは、フェニル基（該フェニル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-4個の置換基で置換されていても良い）、
    　ビフェニル基（該ビフェニル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-8個の置換基で置換されていても良い）、
    　窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロアリールフェニル基（該ヘテロアリールフェニル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-8個の置換基で置換されていても良い）、
    　7-ベンゾフラニル基（該7-ベンゾフラニル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-4個の置換基で置換されていても良い）又は
    　ナフチル基（該ナフチル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-4個の置換基で置換されていても良い）を示す。
    ＜置換基群α＞
    C1-C3アルキル基（該アルキル基は、水酸基で1個置換されていてもよい）、C3-C6シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、C1-C3アルキル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよい）、C1-C3アルコキシ基、カルバモイル基（該カルバモイル基は、C1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよいC1-C3アルキルスルホニル基、C3-C6シクロアルキルスルホニル基又は、ヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、
    窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリル基、
    窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員ヘテロシクリルカルボニル基、
    アミノ基（該アミノ基は、C1-C3アルキルスルホニル基、C1-C3アルキルカルボニル基又はカルボキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基、シアノ基
    ］である、請求項１に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩。
     
  6. 　Wが、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む5-10員ヘテロアリールフェニル基（該ヘテロアリールフェニル基は、置換基群αより選択される同一または異なった1-8個の置換基で置換されていても良い）である、請求項１乃至５から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
     
  7. 　Wが、下記一般式（Ii）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    ［式中、R6は、カルボキシル基又は、メチルスルホニル基で1個置換されていてもよいカルバモイル基を示し、R7は、水素原子又はメチル基を示し、R8は、水素原子又はメチル基を示し、R9は、メチル基又はメトキシ基を示す。] である、請求項１乃至５から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
     
  8. 　2,4-ジメチル-7-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸、
    6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2-メチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸、
    6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロブタン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸、
    6-(3-{(3R,9S)-3-[(2S)-ブタン-2-イル]-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル}-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-カルボン酸、又は、
    6-(3-{(3R,9S)-3-[(2R)-ブタン-2-イル]-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル}-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-カルボン酸。
     
  9. 　6-[3-[(3R,9S)-3-イソプロピル-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3,5,7,9-テトラヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチル-フェニル]ピリジン-2-カルボン酸、
    6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド、
    6-{3-[(3R,9S)-3-tert-ブチル-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸、
    6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸、
    6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-6,6-ジメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸、又は、
    6-{2,4-ジメトキシ-3-[(3R,9S)-2,6,6-トリメチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロクロメノ[2,3-c]ピロール-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸。
     
  10. 6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2-メチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-9-イル]フェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸、
    6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸、
    6-{4-メトキシ-2-メチル-3-[(3R,9S)-2-メチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-9-イル]フェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸、又は、
    6-{3-[(3R,9S)-2-エチル-1,8-ジオキソ-3-(プロパン-2-イル)-2,3,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-スピロ[クロメノ[2,3-c]ピロール-6,1'-シクロプロパン]-9-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸。
     
  11. 　請求項８乃至１０から選択されるいずれか１項に記載の化合物の薬理上許容される塩。
     
  12. 　請求項１乃至１０から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する血糖降下剤。
     
  13. 　請求項１乃至１０から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
     
  14. 　糖尿病、食後過血糖症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、動脈硬化症、血栓性疾患、肥満、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、インスリノーマ又は高インスリン血症の治療若しくは予防のための、請求項１３に記載の医薬。
     
  15. 　2型糖尿病の治療のための、請求項１３に記載の医薬。
     
  16. 　医薬組成物を製造するための、請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
     
  17. 　請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与することを含む、2型糖尿病の治療又は予防方法。
     
  18. 　疾患の治療若しくは予防のための方法における使用のための、請求項１乃至１０から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
     
  19. 　疾患が2型糖尿病である、請求項１８に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
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