WO2016143699A1 - ジピリンホウ素錯体及びこれを含有する医薬 - Google Patents

ジピリンホウ素錯体及びこれを含有する医薬 Download PDF

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halogen atom
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hydrogen atom
dipyrine
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金井　求
洋平 相馬
裕介 清水
敦彦 谷口
幸之助 生長
洋一郎 國信
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国立研究開発法人科学技術振興機構
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Definitions

  • the present invention relates to a medicament for preventing or treating diseases involving various pathogenic amyloids.
  • proteins fold to form a specific native structure and take on vital functions.
  • misfolding may cause aggregation (amyloidation) into fibers rich in ⁇ -sheet structures.
  • Aggregates oligomers, protofibrils, fibers
  • amyloid diseases include Alzheimer's disease amyloid ⁇ , tau protein, Parkinson's disease ⁇ -synuclein, diabetic amylin, systemic amyloid-cis transthyretin, and Huntington's disease huntingtin.
  • amyloid ⁇ (abbreviated as A ⁇ ) which is the causative amyloid of Alzheimer's disease
  • a ⁇ amyloid ⁇
  • a ⁇ degrading enzyme promoters an inhibitor of an enzyme that produces A ⁇ from a precursor protein, A ⁇ degrading enzyme promoters, immunotherapy, A ⁇ aggregation inhibitors and the like are known.
  • a ⁇ a small amount of Met oxygenated product of A ⁇ peptide (oxygenated product of sulfur atom of Met residue of A ⁇ peptide oxygenated (O)) remains in the living body, and the Met oxygenated product.
  • O oxygenated product of Met residue of A ⁇ peptide oxygenated
  • the object of the present invention is a compound useful as an amyloid oxygenation catalyst applicable to in vivo, selective to amyloid, applicable to not only A ⁇ peptide but also other amyloid, and amyloid using the same
  • the purpose is to provide drugs for preventing and treating related diseases.
  • a dipyrine boron complex having an atom or a halogenoalkyl group has strong oxygenation activity against A ⁇ peptide and other amyloids, particularly strong oxygenation activity against highly toxic A ⁇ peptide aggregates, and oxygenation activity against peptides other than amyloid It has been found to be useful as an in-vivo catalyst for producing an amyloid oxygenate having no aggregating property because it has no stability and is highly stable against water and light irradiation.
  • dipyrine boron complex represented by the following general formula (1) (R 1 is hydrogen or alkyl) generates strong fluorescence by light irradiation, stability to water, and stability under light irradiation conditions. It was found that it is useful as a dye for fluorescent staining of living bodies and tissues because of its excellent properties, and as an intermediate for the production of the compound of formula (1), thereby completing the present invention.
  • the present invention provides the following [1] to [13].
  • X 1 and X 2 are the same or different and each represents a halogenoalkyl group or a halogen atom;
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group or a group represented by the formula (b);
  • R 2 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group
  • R 8 represents a hydrogen atom or — (CH 2 ) 1 — (Y) m — (CH 2 ) n —Z (where Y represents —CO—, —CONH— or a triazole ring, Z represents a carboxyl group, A sulfonic acid group or -CO-peptide residue, l and n each represent an integer of 1 to 6 and m represents 0 or 1)
  • R 9 and R 10 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a halogen atom, an amino group, a nitro group or a cyano group; R 8 and R 10 may together form an alkylene group.
  • X 1 and X 2 are the same or different and each represents a halogenoalkyl group or a halogen atom;
  • One of R 2 and R 6 represents a halogen atom, and the remainder represents a hydrogen atom or a halogen atom;
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group;
  • R 8 represents a hydrogen atom or — (CH 2 ) 1 — (Y) m — (CH 2 ) n —Z (where Y represents —CO—, —CONH— or a triazole ring, Z represents a carboxyl group, A sulfonic acid group or -CO-peptide residue, l and n each represent an integer of 1 to 6 and m represents 0 or 1);
  • R 9 and R 10 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy
  • the dipyrine boron complex represented by these.
  • [6] The dipyrine boron complex according to [5], wherein X 1 and X 2 are the same or different and are a fluoro C 1 -C 4 alkyl group or a halogen atom.
  • [7] The dipyrine boron complex according to [5] or [6], wherein one of R 2 and R 6 is a halogen atom, and the other is a hydrogen atom or a halogen atom.
  • a medicament comprising the dipyrine boron complex according to any one of [5] to [7] as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising the dipyridine boron complex according to any one of [5] to [7] and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a method for preventing or treating a disease associated with pathogenic amyloid which comprises administering an effective amount of the dipyrine boron complex according to any one of [5] to [7].
  • the dipyrine boron complex (1A) of the present invention has high catalytic activity for oxygenating pathogenic amyloid such as A ⁇ peptide, suppresses amyloid aggregation by oxygenating amyloid in vivo, and oxygen for aggregated amyloid Prophylactic treatment of diseases associated with pathogenic amyloid because it has high oxidative activity, has no oxygenation activity against peptides other than amyloid, and is highly stable under water and light irradiation conditions Useful as a medicine.
  • a compound in which R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group is useful as a fluorescent dye for staining a living body or tissue.
  • oxygenation refers to a reaction that combines oxygen atoms, among other oxidations.
  • the stability of the compound of the present invention to water is shown.
  • the stability of the compound of the present invention under light irradiation conditions is shown.
  • the calculation result of the HOMO / LUMO level is shown.
  • the mass spectrometry result accompanying oxygenation of A ⁇ 1-42 peptide is shown.
  • the A ⁇ peptide oxygenation activity of the compound of the present invention is shown.
  • the A ⁇ peptide oxygenation activity of the compound of the present invention is shown.
  • the A ⁇ peptide oxygenation activity of the compound of the present invention is shown.
  • the A ⁇ peptide oxygenation activity of the compound of the present invention is shown.
  • the peptide selectivity of the A ⁇ peptide oxygenation activity of the compound of the present invention is shown.
  • the oxygenation activity with respect to the aggregate A (beta) peptide of this invention compound is shown.
  • the effect with respect to the cell by A ⁇ 1-42 selective oxygenation of this invention compound is shown.
  • X 1 and X 2 are the same or different and each represents a halogenoalkyl group or a halogen atom.
  • a halogeno C 1 -C 4 alkyl group is preferable, and a fluoro C 1 -C 4 alkyl group is particularly preferable.
  • Specific examples of the halogenoalkyl group are more preferably perfluoro C 1 -C 4 alkyl groups such as a trifluoromethyl group, a pentafluoroethyl group, and a heptafluoropropyl group.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and a fluorine atom is preferable.
  • X 1 and X 2 may both be a halogen atom or a halogenoalkyl group, but X 1 is preferably a halogenoalkyl group, X 2 is preferably a halogen atom, and X 1 is a perfluoroC 1 -C More preferably, it is a 4 alkyl group, X 2 is a fluorine atom, X 1 is a trifluoromethyl group or a pentafluoroethyl group, and X 2 is more preferably a fluorine atom.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a group represented by Formula (b).
  • R 8 represents a hydrogen atom or — (CH 2 ) 1 — (Y) m — (CH 2 ) n —Z (where Y represents —CO—, —CONH— or a triazole ring).
  • Z represents a carboxyl group, a sulfonic acid group or a —CO-peptide residue, 1 and n each represents an integer of 1 to 6, and m represents 0 or 1);
  • R 9 and R 10 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a halogen atom, an amino group, a nitro group or a cyano group; R 8 and R 10 may together form an alkylene group.
  • the alkyl group represented by R 1 is preferably a C 1 -C 6 alkyl group.
  • Specific examples include linear or branched C 1 -C 4 alkyl groups such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, and tert-butyl group. Of these, a methyl group is particularly preferred.
  • R 2 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom. It is preferable that one of R 2 and R 6 represents a halogen atom and the other represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, but a bromine atom or an iodine atom is more preferable, and an iodine atom is further preferable.
  • R 2 and R 6 are a halogen atom
  • strong oxygenation activity for amyloid, particularly aggregated amyloid is obtained by irradiation with light having a long wavelength of 640 nm or more, stability to water, and light irradiation conditions The stability at is also good.
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the alkyl group include a C 1 -C 12 alkyl group, and a C 1 -C 6 alkyl group is preferable.
  • This alkyl group includes a linear or branched alkyl group, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and an n-butyl group.
  • R 3 , R 5 and R 7 are each preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom.
  • R 1 and R 7 are preferably not simultaneously hydrogen atoms.
  • R 8 represents a hydrogen atom or — (CH 2 ) 1 — (Y) m — (CH 2 ) n —Z.
  • Y represents —CO—, —CONH— or a triazole ring group.
  • the triazole ring include a 1,2,3-triazole-1,4-diyl group and a 1,2,4-triazole-1,3-diyl group.
  • Z represents a carboxyl group (—COOH), a sulfonic acid group (—SO 3 H) or a —CO—peptide residue.
  • the peptide of —CO-peptide residue include dipeptide to oligopeptide such as hexapeptide.
  • the oligopeptide is preferably a 2-6 oligopeptide composed of amino acids selected from Lys, Leu, Val, Phe and these modified amino acids, more preferably a 4-6 oligopeptide, and even more preferably a pentapeptide.
  • modified amino acids include amino acids modified with a phenyl group, a halogenophenyl group, a naphthyl group, and the like, and a phenyl group-modified amino acid is preferred.
  • Specific examples of the oligopeptide include KLVFF, KLVF (4Ph) F, and KVLF ( ⁇ Ph) F.
  • these preferable oligopeptides are peptides having aggregation inhibitory activity against A ⁇ .
  • peptide KLVF (4Ph) F bound to compound 19 has excellent A ⁇ aggregation inhibitory activity (Non-patent Document 4). Particularly preferred. l and n each represents an integer of 1 to 6, but an integer of 2 to 6 is preferable. m represents 0 or 1;
  • the alkylene group formed by combining R 8 and R 10 is preferably an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms, and examples thereof include an ethylene group, a trimethylene group, and a tetramethylene group.
  • R 8 and R 10 together form an alkylene group R 10 is preferably substituted at the 8-position on the tetrahydroquinoline ring.
  • R 9 and R 10 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a halogen atom, an amino group, a nitro group, or a cyano group.
  • the alkyl group is preferably a C 1 -C 6 alkyl group, and examples thereof include linear or branched C 1 -C 4 alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group.
  • the alkoxy group is preferably a C 1 -C 6 alkoxy group, and examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, and an isopropyloxy group.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • X 1 and X 2 are the same or different and are a fluoro C 1 -C 4 alkyl group or a halogen atom;
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or the formula (b)
  • R 8 represents — (CH 2 ) 1 — (Y) m — (CH 2 ) n —Z, or R 8 and R 10 together represent C 2 -C 4 alkylene group
  • R 9 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, or a C 1 -C 6 alkoxy group); at least one of R 2 and R 6 is a halogen atom
  • the other is a hydrogen atom or a halogen atom;
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 7 are preferably the same or different and each is a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or a halogen atom.
  • R 1 is the formula (b) is activated by light having a long wavelength of 590 nm or more, has a strong oxygenation activity for amyloid such as A ⁇ , has high stability to water and high stability under light irradiation conditions, It is useful as an in vivo catalyst for producing an amyloid oxygenate that does not have aggregability, and is represented by the following general formula (1A).
  • R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group emits strong fluorescence and is useful as a fluorescent dye for staining a living body, tissue, cell, etc. by fluorescent coloration, and is represented by the following general formula (1B).
  • R 1a represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • X 1 , X 2 and R 2 to R 7 are the same as above
  • X 1 and X 2 are the same or different and are a fluoro C 1 -C 4 alkyl group or a halogen atom
  • R 8 is — (CH 2 ) 1 — (Y) m — (CH 2 ) N -Z or R 8 and R 10 together form a C 2 -C 4 alkylene group
  • R 9 is a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, or a C 1 -C 6 alkoxy group
  • At least one of R 2 and R 6 is a halogen atom and the other is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 7 are the same or different and represent a hydrogen atom, A C 1 -C 6 alkyl group or a halogen atom is preferred.
  • X 1 and X 2 are the same or different and are a fluoro C 1 -C 4 alkyl group or a halogen atom;
  • R 1a is a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group;
  • R 2 And R 6 is a halogen atom and the other is a hydrogen atom or a halogen atom;
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 7 are the same or different and are a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or a halogen atom.
  • An atom is preferred.
  • the present invention includes optical isomers, and includes both optical isomers and racemates.
  • the compound (1) of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction formula.
  • triethyl orthoformate is reacted with pyrrole compound (2) in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid to obtain compound (3).
  • an acid such as trifluoroacetic acid
  • acetic acid or the like can be used in addition to trifluoroacetic acid. This reaction may be performed at 0 ° C. to 50 ° C. for 10 minutes to 10 hours in an inert solvent such as dichloromethane, chloroform or dichloroethane.
  • the compound (3) is reacted with a halogenoalkylated trihalogenoboron (eg, KBF 3 CF 3 , KBF 3 C 2 F 5, etc.) to obtain the compound (1B1).
  • a halogenoalkylated trihalogenoboron eg, KBF 3 CF 3 , KBF 3 C 2 F 5, etc.
  • the compound (3) is first reacted with an organic amine such as triethylamine in a solvent such as dichloromethane. This is reacted at 0 ° C. with a suspension of acetonitrile or the like containing a halogenoalkylated trihalogenoboron and a Lewis acid such as trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (TMSOTf). Thereafter, the treatment may be performed at 0 ° C. to room temperature for 1 to 10 hours.
  • TMSOTf trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate
  • the compound (1B1) is reacted with a halogen such as iodine to obtain the compound (1B2).
  • a halogen such as iodine
  • the iodination reaction is preferably carried out using an iodinating agent such as diacetoxyiodobenzene and iodine.
  • the reaction may be performed in a polar solvent such as acetonitrile at room temperature for 1 hour to 10 hours.
  • compound (1A2) is obtained by reacting compound (1B2) with compound (4).
  • This reaction may be performed in an inert solvent such as toluene at 100 to 200 ° C. for 1 to 10 hours in the presence of an acid such as acetic acid and an organic amine such as piperidine.
  • an acid such as acetic acid and an organic amine such as piperidine.
  • the iodine atom on the dipyrine boron ring of compound (1B2) is considered to be eliminated.
  • Compound (4) can be produced, for example, by formylating the 6-position of tetrahydroquinolines by carrying out a Bisurmeier-Hack reaction in which dimethylformamide and phosphoric acid trichloride are reacted with tetrahydroquinolines.
  • the substituent on a dipyrine structure it can convert suitably by using what has a various substituent as a raw material pyrrole compound.
  • the compound (1A) in which R 8 is — (CH 2 ) 1 —CONH— (CH 2 ) n —Z is obtained by using the compound (4) in which R 8 is — (CH 2 ) 1 —COOH as a raw material. It can also be obtained by reacting H 2 N (CH 2 ) n —Z.
  • the resulting compound (1) of the present invention can be isolated and purified from the reaction mixture by usual means such as washing, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • the maximum absorption wavelength of the compound (1A) of the present invention is shifted to a longer wavelength side compared to the thioflavin T, and the compound (1A) of the present invention absorbs light in the presence of A ⁇ as compared to the case in the absence of A ⁇ . A slight increase in wavelength was observed, and a significantly higher fluorescence was observed. From this result, it can be seen that, like thioflavin T, the compound of the present invention emits fluorescence as a result of binding to A ⁇ and inhibiting rotation within the molecule.
  • the compound of the present invention (1A) when the compound of the present invention (1A) is added to native A ⁇ and irradiated with light of 590 nm or more under physiological conditions, native A ⁇ decreases with time and oxygenated A ⁇ with 1 to 4 oxygen atoms added thereto. increased. The oxygenation efficiency was significantly higher than that of thioflavin T. Further, the oxygenation reaction by the compound (1A) of the present invention is extremely weak against non-amyloid peptides such as angiotensin IV and methionine enkephalin and is selective for A ⁇ . Furthermore, the compound (1A) of the present invention had higher oxygenation activity against the highly toxic aggregated A ⁇ peptide than the oxygenation activity against the monomeric A ⁇ peptide.
  • this invention compound (1A) is excellent also in the stability with respect to water and light irradiation conditions. Therefore, the compound (1A) of the present invention can be expected to act as a catalyst for selectively oxygenating pathogenic amyloids such as A ⁇ peptide, amylin, transthyretin, ⁇ -synuclein, tau protein, and huntingtin. These pathogenic amyloids do not form ⁇ -sheet structure laminates when oxygenated, and therefore do not cause pathogenicity. Therefore, the compound (1A) of the present invention is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diseases involving pathogenic amyloid such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, diabetes, Huntington's disease, and systemic amyloidosis in animals including humans.
  • pathogenic amyloids such as A ⁇ peptide, amylin, transthyretin, ⁇ -synuclein, tau protein, and huntingtin. These pathogenic amyloids do not form ⁇ -sheet structure laminates when oxygenated
  • the present compound (1A) catalyzes the oxygenation reaction of pathogenic amyloid. This oxygenation reaction proceeds when the compound (1A) of the present invention is excited and activated by light and oxygenates amyloid. Accordingly, when the compound (1A) of the present invention is used as a medicine, it is preferable to irradiate the patient with light after administering the compound (1A) of the present invention. Further, since the wavelength of light for bringing the compound (1A) of the present invention into an excited state is a long wavelength of 590 nm or more, it has a feature of being easily transmitted through a living body.
  • the pharmaceutical composition containing the compound (1A) of the present invention can be prepared by selecting an appropriate preparation according to the administration method and preparing various preparations using a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition mainly comprising the compound (1A) of the present invention include tablets, powders, granules, capsules, liquids, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions and the like. It can be illustrated as
  • stabilizers As injections, stabilizers, preservatives, and solubilizing aids may be used in the preparation. After storing a solution that may contain these adjuvants in a container, it may be prepared as a solid preparation by lyophilization or the like. It is good also as a formulation. Further, a single dose may be stored in one container, and multiple doses may be stored in one container.
  • liquid preparations suspensions, emulsions, ointments, gels, creams, lotions, sprays, patches and the like can be exemplified as external preparations.
  • the solid preparation contains a pharmaceutically acceptable additive together with the compound (1A) of the present invention.
  • a pharmaceutically acceptable additive for example, fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution promoters, wetting agents, lubricantskinds and the like can be selected and mixed as necessary to prepare a formulation.
  • liquid preparations include solutions, suspensions, emulsions and the like, but additives may include suspending agents, emulsifiers and the like.
  • the dosage is preferably 1 mg to 1 g, preferably 1 mg to 300 mg per day for an adult.
  • Triethylamine (266 ⁇ L, 1.91 mmol) was added to a solution of compound 1 (100 mg, 0.32 mmol) in dichloromethane (3 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • Boron trifluoride / diethyl ether complex (353 mL, 2.86 mmol) was added dropwise to the reaction solution, and stirring was continued for another hour at room temperature.
  • the reaction solution was diluted with water, and the organic layer was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Gave compound 5 as a red solid. (167 mg, 84%) 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): ⁇ 2.18 (s, 6H), 2.57 (s, 6H), 7.06 (s, 1H); 13 C NMR (CDCl 3 , 100 MHz): ⁇ 13.73, 15.65, 81.99 , 120.22,132.80,144.34,157.67; 19 F NMR (CDCl 3 , 370 MHz): ⁇ -148.82.LRMS (ESI-) (m / z) 498.9 [M-1] -1 (calc: 498.9)
  • This oil and sodium azide (1.62 g, 25 mmol) were dissolved in DMF (40 mL) and stirred at 60 ° C. for 1 hour.
  • the target compound 18 was synthesized by an ordinary Fmoc type peptide solid phase synthesis method using Fmoc-protected amino acid and 4-pentynoic acid.
  • Test Example 1 (Stability to water) A phosphate buffer solution (pH 7.4) in which compound 8, 10, 11 or 12 (20 ⁇ M each) was dissolved was incubated at 37 ° C., and the absorption spectrum was measured over time.
  • Test Example 2 Optical characteristics and stability under light irradiation conditions
  • the synthesized compounds 2 to 4 were measured for optical properties (in methanol) (Table 1).
  • Compounds 2 to 4 all have a maximum absorption wavelength near 500 nm and emit fluorescence at 509 nm.
  • the absorption coefficient was slightly decreased by the introduction of perfluoroalkyl groups, there was almost no change in the fluorescence quantum yield. From this result, it was shown that the perfluoroalkyl group on the boron atom does not greatly affect the optical properties of the compound of the present invention.
  • the light stability of the compound of the present invention was considered from the viewpoint of reactivity with singlet oxygen.
  • HOMO / LUMO levels were calculated for compounds 2 to 4 by DFT calculation (FIG. 3). As a result of the calculation, it was found that the HOMO / LUMO level decreases in the order of F> CF 3 > C 2 F 5 for the substituent on the boron atom. Since the higher the HOMO level, the more easily oxygenated by singlet oxygen, this calculation result agrees with the result of the photostability test.
  • the HOMO-LUMO energy gap reflects the fact that the maximum absorption wavelength does not change because there is almost no difference between the three compounds.
  • Test example 3 The absorption spectrum was measured (Table 2).
  • the maximum absorption wavelength is further increased by 20 nm, and it becomes possible to efficiently excite with light in a long wavelength region exceeding 650 nm.
  • the wavelength was shortened by about 10 nm as compared with julolidine (compounds 13 to 16). From the above results, it is presumed that the absorption wavelength tends to be longer as the lone pair of nitrogen atom is fixed on the same plane as the benzene ring by the condensed ring structure of julolidine or tetrahydroquinoline. Further, it has been found that the present invention makes the wavelength longer by introducing iodine, and the substituent on boron does not significantly affect the absorption wavelength.
  • Test example 4 (1) In vitro oxygenation experiments were performed using A ⁇ 1-42 as a substrate to confirm that the synthesized compounds actually have A ⁇ oxygenation activity. Compound 12 (20 ⁇ M) was added to a phosphate buffer (pH 7.4) containing A ⁇ 1-42 (20 ⁇ M), incubated at 37 ° C. under LED irradiation (wavelength 595 nm), and then a mass spectrometer (MALDI-TOF). MS) followed the reaction. Before light irradiation, native A ⁇ 1-42 and Na + adducts are mainly observed, but when light irradiation is performed, ion peaks suggesting the presence of oxygenates are observed over time (Fig. 4).
  • a ⁇ 1-42 oxygenation activity was compared for compounds 8, 11, and 12 (FIG. 5).
  • a 0.1% TFA aqueous solution of O-acylisoA ⁇ 1-42 was diluted with 10 mM phosphate buffer (PB) at pH 7.4 to obtain a native A ⁇ 1-42 solution, against which a catalyst DMSO stock solution ( 1.0M) was added, and 595 nm light was irradiated while incubating at 37 ° C. It was confirmed by MALDI-TOF MS that Compounds 8, 11, and 12 all oxygenate A ⁇ 1-42 under light irradiation.
  • FIG. 7 shows the A ⁇ 1-42 oxygenation activity of Compound 19.
  • Test Example 5 (A ⁇ peptide selectivity) Using Compound 14, it was verified that the compound of the present invention selectively oxygenates A ⁇ .
  • Compound 14 (20 ⁇ M) was added to a phosphate buffer (pH 7.4) containing A ⁇ 1-42 (20 ⁇ M), angiotensin IV (20 ⁇ M) or methionine enkephalin (20 ⁇ M), which had been pre-incubated for 3 hours, under LED irradiation (wavelength 595 nm). ), And incubated at 37 ° C. for 30 minutes, and then the reaction was followed with a mass spectrometer (MALDI-TOF MS).
  • MALDI-TOF MS mass spectrometer
  • FIG. 9 Three model peptides, angiotensin IV (AT-4), metoenkephalin (ME), and somatostatin (Sat) having residues that can be oxygenated, were selected and subjected to the same oxygenation conditions as A ⁇ 1-42 .
  • oxygenation experiment was similarly performed using riboflavin as a control which does not show A ⁇ selectivity.
  • riboflavin shows a constant oxygenation activity for all peptides
  • compound 14 shows a strong oxygenation activity only for A ⁇ 1-42, and oxygenation does not proceed at all for other peptides.
  • oxygenation was shown to be significantly slower than A ⁇ 1-42 .
  • Test Example 6 Enzymaticization of aggregated A ⁇ peptide
  • the dependency of oxygenation rate on aggregation was examined.
  • the incubation time after converting O-acylisoA ⁇ 1-42 to native A ⁇ 1-42 was used as an indicator of the progress of aggregation, and it was confirmed whether the oxygenation rate varied with the incubation time (FIG. 10).
  • a test compound (each 2 ⁇ M) is added to phosphate buffer (pH 7.4) containing A ⁇ 1-42 (20 ⁇ M) that has not been incubated or A ⁇ 1-42 (20 ⁇ M) that has been pre-incubated for 1 hour or 3 hours.
  • reaction was followed by mass spectrometry (MALDI-TOF MS) after incubation at 37 ° C. for 10 minutes under (wavelength 595 nm).
  • MALDI-TOF MS mass spectrometry
  • Test Example 7 (Test on cells) (Method) A ⁇ was dissolved in phosphate buffer (40 ⁇ M) and incubated at 37 ° C. for 2 hours. Compound 16 was then added (1.6 ⁇ M). Prepare a rat adrenal medulla-derived pheochromocytoma PC12 cells (purchased from RIKEN) seeded in a poly D-lysine-coated 96-well plate with Dulbecco's modified Eagle medium containing 0.1% horse serum, Thereto was added 25 ⁇ L of the above phosphate buffer containing A ⁇ and Compound 16.
  • the compound of the general formula (1A) of the present invention has a structure in which an electron donor site and an electron acceptor site rotate around a bond. Even if the compound of the present invention is photoexcited in the absence of A ⁇ , it causes no rotation and does not react. On the other hand, when the rotation is suppressed by binding to the amyloid higher-order structure, an oxygenation reaction is caused through production of singlet oxygen. Thus, since the compound of the present invention can switch activity, it is considered that A ⁇ 42 can be oxygenated with high selectivity even in a complicated system such as in the presence of cells.

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Abstract

　生体内に適用可能で、アミロイドに選択的であって、Ａβペプチドだけでなく他のアミロイドにも適用可能なアミロイド酸素化触媒として有用な化合物及びこれを用いたアミロイド関連疾患予防治療薬の提供。　次の一般式（１）（式中、Ｘ1及びＸ2は、同一又は異なって、ハロゲノアルキル基又はハロゲン原子を示し；　Ｒ1は、水素原子、アルキル基又は式（ｂ）で表される基を示し；Ｒ2及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子又はハロゲン原子を示し；　Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示し；　Ｒ8は、水素原子又は－（ＣＨ2）l－（Ｙ）m－（ＣＨ2）n－Ｚ（ここで、Ｙは－ＣＯ－、－ＣＯＮＨ－又はトリアゾール環を示し、Ｚはカルボキシル基、スルホン酸基又は－ＣＯ－ペプチド残基を示し、ｌ及びｎはそれぞれ１～６の整数を示し、ｍは０又は１を示す）を示し；　Ｒ9及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し；　Ｒ8とＲ10は一緒になってアルキレン基を形成してもよい。） で表されるジピリンホウ素錯体。

Description

ジピリンホウ素錯体及びこれを含有する医薬
　本発明は、種々の病原性アミロイドが関与する疾患を予防又は治療するための医薬に関する。
　通常、タンパク質はフォールディングすることにより、特異的なネイティブ構造を形成して生命機能を担うが、一方でミスフォールディングすることでβシート構造に富んだ線維へと凝集（アミロイド化）することがある。このアミロイド化の過程で産生する凝集体（オリゴマー、プロトフィブリル、線維）は様々な機能障害を引き起こすことが知られており（このような疾患は「アミロイド病」と総称される）、２０種類以上のタンパク質がアミロイド病の原因物質として同定されている。そのようなアミロイドとしては、例えば、アルツハイマー病のアミロイドβ、タウ蛋白質、パーキンソン病のαシヌクレイン、糖尿病のアミリン、全身性アミロイド－シスのトランスサイレチン、ハンチントン病のハンチンチン等が知られている。
　これらの病原性アミロイドを標的とした治療薬の開発戦略としては、例えばアルツハイマー病の原因アミロイドであるアミロイドβ（Ａβと略す）に対しては、前駆体蛋白質からＡβを産生する酵素の阻害剤、Ａβの分解酵素促進剤、免疫療法、Ａβの凝集阻害剤等が知られている。
　一方、Ａβに関しては、ＡβペプチドのＭｅｔ酸素化体（ＡβペプチドのＭｅｔ残基の硫黄原子が酸素化（Ｏ）された酸素化体）が生体内に少量残存すること、及び当該Ｍｅｔ酸素化体はＡβペプチドに比べて凝集性が低いことが報告されている（非特許文献１～３）。かかる観点から、本発明者は、式（ａ）で表されるＡβ結合部位を有するフラビン光触媒を用いてＡβペプチドを酸素化するとＡβペプチド酸素化体が得られ、当該Ａβペプチド酸素化体はＡβの凝集を抑制することを報告した（非特許文献４）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Hou, L. et al.J. Biol. Chem., 2002, Vol.277, No.43, p40173-40176 Bitan, G. et al.J. Am. Chem. Soc., 2003, Vol.125, No.50, p15359-15365 Moskovitz, J. etal. Biochemistrym, 2011, 50, p10687-10697 A. Taniguchi etal. Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 1382-1385
　しかしながら、前記非特許文献４で用いたフラビン光触媒はＡβ非存在下においても酸素化活性を有するため、インビトロでは適用可能であるが、生体内では非特異的に反応する可能性があり、生体内への適用は困難であった。また、Ａβペプチドにしか適用できないものであった。
　従って、本発明の課題は、生体内に適用可能で、アミロイドに選択的であって、Ａβペプチドだけでなく他のアミロイドにも適用可能なアミロイド酸素化触媒として有用な化合物及びこれを用いたアミロイド関連疾患予防治療薬を提供することにある。
　そこで本発明者は、アミロイドに対する選択的な酸素化活性を有し、生体内に適用可能な触媒を開発すべく種々検討した結果、下記一般式（１）で表される、ホウ素原子上にハロゲン原子又はハロゲノアルキル基を有するジピリンホウ素錯体がＡβペプチド及び他のアミロイドに対する酸素化活性が強く、毒性が強いＡβペプチド凝集体に対する酸素化活性が特に強く、アミロイド以外のペプチドに対しては酸素化活性を有さず、かつ水中や光照射に対する安定性が高いことから、凝集性を有しないアミロイド酸素化体を生成する生体内触媒として有用であることを見出した。さらに、下記一般式（１）で表されるジピリンホウ素錯体の一部（Ｒ1が水素又はアルキル）は、光の照射により強い蛍光を生じること、水に対する安定性や光照射条件下での安定性に優れていることから生体や組織の蛍光染色用色素として、また式（１）の化合物の製造中間体として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の〔１〕～〔１３〕を提供するものである。
〔１〕次の一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｘ1及びＸ2は、同一又は異なって、ハロゲノアルキル基又はハロゲン原子を示し；
　Ｒ1は、水素原子、アルキル基又は式（ｂ）で表される基を示し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　Ｒ2及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子又はハロゲン原子を示し；
　Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示し；
　Ｒ8は、水素原子又は－（ＣＨ2）l－（Ｙ）m－（ＣＨ2）n－Ｚ（ここで、Ｙは－ＣＯ－、－ＣＯＮＨ－又はトリアゾール環を示し、Ｚはカルボキシル基、スルホン酸基又は－ＣＯ－ペプチド残基を示し、ｌ及びｎはそれぞれ１～６の整数を示し、ｍは０又は１を示す）を示し；
　Ｒ9及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し；
　Ｒ8とＲ10は一緒になってアルキレン基を形成してもよい。）
で表されるジピリンホウ素錯体。
〔２〕Ｘ1及びＸ2が、同一又は異なって、フルオロＣ1－Ｃ4アルキル基又はハロゲン原子である〔１〕記載のジピリンホウ素錯体。
〔３〕Ｒ2及びＲ6の一方がハロゲン原子であり、他方が水素原子又はハロゲン原子である〔１〕又は〔２〕記載のジピリンホウ素錯体。
〔４〕Ｒ1が前記式（ｂ）で表される基である〔１〕～〔３〕のいずれかに記載のジピリンホウ素錯体。
〔５〕次の一般式（１Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｘ1及びＸ2は同一又は異なって、ハロゲノアルキル基又はハロゲン原子を示し；
　Ｒ2及びＲ6の一方はハロゲン原子を示し、残余は水素原子又はハロゲン原子を示し；
　Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示し；
　Ｒ8は、水素原子又は－（ＣＨ2）l－（Ｙ）m－（ＣＨ2）n－Ｚ（ここで、Ｙは－ＣＯ－、－ＣＯＮＨ－又はトリアゾール環を示し、Ｚはカルボキシル基、スルホン酸基又は－ＣＯ－ペプチド残基を示し、ｌ及びｎはそれぞれ１～６の整数を示し、ｍは０又は１を示す）を示し；
　Ｒ9及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し；
　Ｒ8とＲ10は一緒になってアルキレン基を形成してもよい。）
で表されるジピリンホウ素錯体。
〔６〕Ｘ1及びＸ2が、同一又は異なって、フルオロＣ1－Ｃ4アルキル基又はハロゲン原子である〔５〕記載のジピリンホウ素錯体。
〔７〕Ｒ2及びＲ6の一方がハロゲン原子であり、他方が水素原子又はハロゲン原子である〔５〕又は〔６〕記載のジピリンホウ素錯体。
〔８〕〔５〕～〔７〕のいずれかに記載のジピリンホウ素錯体を有効成分とする医薬。
〔９〕病原性アミロイドが関与する疾患の予防又は治療薬である〔８〕記載の医薬。
〔10〕〔５〕～〔７〕のいずれかに記載のジピリジンホウ素錯体及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
〔11〕病原性アミロイドが関与する疾患の予防又は治療薬製造のための〔５〕～〔７〕のいずれかに記載のジピリンホウ素錯体の使用。
〔12〕病原性アミロイドが関与する疾患を予防又は治療するための、〔５〕～〔７〕のいずれかに記載のジピリンホウ素錯体。
〔13〕〔５〕～〔７〕のいずれかに記載のジピリンホウ素錯体の有効量を投与することを特徴とする病原性アミロイドが関与する疾患を予防又は治療する方法。
　本発明のジピリンホウ素錯体（１Ａ）は、Ａβペプチド等の病原性アミロイドを酸素化する触媒活性が高く、生体内でアミロイドを酸素化することによりアミロイドの凝集を抑制し、また凝集したアミロイドに対する酸素化活性が高く、アミロイド以外のペプチドに対しては酸素化活性を有さず、かつ水に対する安定性や光照射条件下での安定性が高いことから、病原性アミロイドが関与する疾患の予防治療薬として有用である。また、一般式（１）中、Ｒ1が水素原子又はアルキル基である化合物は、生体や組織を染色するための蛍光色素として有用である。本明細書では、酸素化（ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ）は、酸化（ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）のうち、特に酸素原子を結合させる反応を意味する。
本発明化合物の水に対する安定性を示す。 本発明化合物の光照射条件下での安定性を示す。 ＨＯＭＯ／ＬＵＭＯ準位の計算結果を示す。 Ａβ1-42ペプチドの酸素化に伴う質量分析結果を示す。 本発明化合物のＡβペプチド酸素化活性を示す。 本発明化合物のＡβペプチド酸素化活性を示す。 本発明化合物のＡβペプチド酸素化活性を示す。 本発明化合物のＡβペプチド酸素化活性を示す。 本発明化合物のＡβペプチド酸素化活性のペプチド選択性を示す。 本発明化合物の凝集Ａβペプチドに対する酸素化活性を示す。 本発明化合物のＡβ1-42選択的酸素化による細胞に対する作用を示す。
　一般式（１）中、Ｘ1及びＸ2は、同一又は異なって、ハロゲノアルキル基又はハロゲン原子を示す。ハロゲノアルキル基としては、ハロゲノＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましく、特にフルオロＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましい。ハロゲノアルキル基の具体例としては、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基等のパーフルオロＣ1－Ｃ4アルキル基がより好ましい。また、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、フッ素原子が好ましい。
　Ｘ1及びＸ2は両者がハロゲン原子又はハロゲノアルキル基であってもよいが、Ｘ1がハロゲノアルキル基であり、Ｘ2がハロゲン原子であるのが好ましく、Ｘ1がパーフルオロＣ1－Ｃ4アルキル基であり、Ｘ2がフッ素原子であるのがより好ましく、Ｘ1がトリフロオロメチル基又はペンタフルオロエチル基であり、Ｘ2がフッ素原子であるのがさらに好ましい。
　一般式（１）中、Ｒ1は水素原子、アルキル基又は式（ｂ）で表される基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式（ｂ）中、Ｒ8は、水素原子又は－（ＣＨ2）l－（Ｙ）m－（ＣＨ2）n－Ｚ（ここで、Ｙは－ＣＯ－、－ＣＯＮＨ－又はトリアゾール環を示し、Ｚはカルボキシル基、スルホン酸基又は－ＣＯ－ペプチド残基を示し、ｌ及びｎはそれぞれ１～６の整数を示し、ｍは０又は１を示す）を示し；
　Ｒ9及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し；
　Ｒ8とＲ10は一緒になってアルキレン基を形成してもよい。）
　Ｒ1で示されるアルキル基としては、Ｃ1－Ｃ6アルキル基が好ましい。具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の直鎖又は分岐鎖のＣ1－Ｃ4アルキル基が挙げられ、このうちメチル基が特に好ましい。
　Ｒ2及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子又はハロゲン原子を示す。Ｒ2及びＲ6の一方がハロゲン原子を示し、他方が水素原子又はハロゲン原子を示すのが好ましい。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、臭素原子又はヨウ素原子がより好ましく、ヨウ素原子がさらに好ましい。
　Ｒ2及びＲ6の少なくとも一方がハロゲン原子であることにより、６４０ｎｍ以上という長波長の光の照射によりアミロイド、特に凝集したアミロイドに対する強い酸素化活性が得られ、水に対する安定性及び光照射条件下での安定性も良好である。
　Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示す。ここで、ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。アルキル基としては、Ｃ1－Ｃ12アルキル基が挙げられ、Ｃ1－Ｃ6アルキル基が好ましい。このアルキル基には、直鎖又は分岐鎖アルキル基が含まれ、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基等が挙げられる。
　Ｒ3、Ｒ5及びＲ7は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子又はＣ1－Ｃ6アルキル基が好ましく、水素原子又はＣ1－Ｃ6アルキル基がより好ましい。また、Ｒ4は、水素原子であるのが好ましい。なお、Ｒ1とＲ7は同時に水素原子とならないのが好ましい。
　Ｒ8は水素原子又は－（ＣＨ2）l－（Ｙ）m－（ＣＨ2）n－Ｚを示す。ここで、Ｙは－ＣＯ－、－ＣＯＮＨ－又はトリアゾール環基を示す。トリアゾール環としては、１，２，３－トリアゾール－１，４－ジイル基、１，２，４－トリアゾール－１，３－ジイル基が挙げられる。Ｚは、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、スルホン酸基（－ＳＯ3Ｈ）又は－ＣＯ－ペプチド残基を示す。－ＣＯ－ペプチド残基のペプチドには、ジペプチドからヘキサペプチドなどのオリゴペプチドが挙げられる。オリゴペプチドとしては、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ及びこれらの修飾アミノ酸から選ばれるアミノ酸で構成される２～６オリゴペプチドが好ましく、４～６オリゴペプチドがより好ましく、ペンタペプチドがさらに好ましい。修飾アミノ酸の例としては、フェニル基、ハロゲノフェニル基、ナフチル基等が修飾したアミノ酸が挙げられ、フェニル基修飾アミノ酸が好ましい。オリゴペプチドの具体例としては、ＫＬＶＦＦ、ＫＬＶＦ（４Ｐｈ）Ｆ、ＫＶＬＦ（βＰｈ）Ｆが挙げられる。ここで、これらの好ましいオリゴペプチドは、Ａβに対する凝集阻害活性を有するペプチドであり、例えば化合物１９に結合されたペプチドＫＬＶＦ（４Ｐｈ）Ｆは優れたＡβ凝集阻害活性を有する（非特許文献４）ので特に好ましい。ｌ及びｎは１～６の整数を示すが、２～６の整数が好ましい。ｍは０又は１を示す。
　Ｒ8とＲ10が一緒になって形成するアルキレン基としては、炭素数２～４のアルキレン基が好ましく、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基が挙げられる。なお、Ｒ8とＲ10が一緒になってアルキレン基を形成する場合、Ｒ10はテトラヒドロキノリン環上の８位に置換しているのが好ましい。
　Ｒ9及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示す。ここで、アルキル基としては、Ｃ1－Ｃ6アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基等の直鎖又は分岐鎖のＣ1－Ｃ4アルキル基が挙げられる。アルコキシ基としてはＣ1－Ｃ6アルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　前記一般式（１）において、Ｘ1及びＸ2が同一又は異なってフルオロＣ1－Ｃ4アルキル基又はハロゲン原子であり；Ｒ1が水素原子、Ｃ1－Ｃ4アルキル基又は式（ｂ）で表される基（式（ｂ）中、Ｒ8が－（ＣＨ2）l－（Ｙ）m－（ＣＨ2）n－Ｚを示すか、Ｒ8とＲ10が一緒になってＣ2－Ｃ4アルキレン基を形成し、Ｒ9が水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、又はＣ1－Ｃ6アルコキシ基を示す）であり；Ｒ2及びＲ6の少なくとも一方がハロゲン原子であり、他方が水素原子又はハロゲン原子であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7が同一又は異なって水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基又はハロゲン原子であるのが好ましい。
　Ｒ1が式（ｂ）である化合物は、５９０ｎｍ以上の長波長の光で活性化し、Ａβ等のアミロイドに対する酸素化活性が強く、水に対する安定性及び光照射条件下での安定性も高く、凝集性を有しないアミロイド酸素化体を生成する生体内触媒として有用であり、次の一般式（１Ａ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ2～Ｒ10は前記と同じ）
　Ｒ1が水素原子又はアルキル基である化合物は、強い蛍光を発し、生体、組織、細胞等を蛍光発色して染色するための蛍光色素として有用であり、次の一般式（１Ｂ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｒ1aは水素原子又はアルキル基を示し、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ2～Ｒ7は前記と同じ）
　前記一般式（１Ａ）において、Ｘ1及びＸ2が同一又は異なってフルオロＣ1－Ｃ4アルキル基又はハロゲン原子であり；Ｒ8が－（ＣＨ2）l－（Ｙ）m－（ＣＨ2）n－Ｚを示すか、Ｒ8とＲ10が一緒になってＣ2－Ｃ4アルキレン基を形成し、Ｒ9が水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、又はＣ1－Ｃ6アルコキシ基を示す）であり；Ｒ2及びＲ6の少なくとも一方がハロゲン原子であり、他方が水素原子又はハロゲン原子であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7が同一又は異なって水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基又はハロゲン原子であるのが好ましい。
　前記一般式（１Ｂ）において、Ｘ1及びＸ2が同一又は異なってフルオロＣ1－Ｃ4アルキル基又はハロゲン原子であり；Ｒ1aが水素原子又はＣ1－Ｃ4アルキル基であり；Ｒ2及びＲ6の少なくとも一方がハロゲン原子であり、他方が水素原子又はハロゲン原子であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7が同一又は異なって水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基又はハロゲン原子であるのが好ましい。
　本発明化合物（１）が不斉炭素原子を有する場合、本発明には光学異性体が存在するが、光学異性体及びラセミ体のいずれも含まれる。
　本発明化合物（１）は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は前記と同じ）
　まず、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下にピロール化合物（２）にオルトギ酸トリエチル類を反応させて、化合物（３）を得る。酸としては、トリフルオロ酢酸以外に酢酸等も使用可能である。この反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等の不活性溶媒中、０℃～５０℃で１０分～１０時間反応させればよい。
　次に化合物（３）にハロゲノアルキル化トリハロゲノホウ素（例えば、ＫＢＦ3ＣＦ3、ＫＢＦ3Ｃ2Ｆ5等）を反応させて化合物（１Ｂ１）を得る。この反応は、まず化合物（３）にトリエチルアミン等の有機アミンをジクロロメタン等の溶媒中で反応させる。これを、ハロゲノアルキル化トリハロゲノホウ素およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）等のルイス酸を含むアセトニトリル等の懸濁液と０℃で反応させる。その後、０℃から室温で１～１０時間行えばよい。
　次に、化合物（１Ｂ１）にヨウ素等のハロゲンを反応させて化合物（１Ｂ２）を得る。ヨウ素化反応には、ジアセトキシヨードベンゼン及びヨウ素等のヨウ素化剤を用いて行うのが好ましい。なお、反応は、アセトニトリル等の極性溶媒中で室温下１時間～１０時間行えばよい。
　次に化合物（１Ｂ２）に化合物（４）を反応させて化合物（１Ａ）を得る。この反応は、酢酸等の酸、ピペリジン等の有機アミンの存在下、トルエン等の不活性溶媒中で１００～２００℃で１時間～１０時間行えばよい。この反応において、化合物（１Ｂ２）のジピリンホウ素環上のヨウ素原子が脱離するものと考えられる。
　なお、化合物（４）は、例えば、テトラヒドロキノリン類にジメチルホルムアミド及びリン酸トリクロリドを反応させるビスルマイヤー・ハック反応を行うことにより、テトラヒドロキノリン類の６位をホルミル化して製造することができる。
　なお、ジピリン構造上の置換基については、原料ピロール化合物として種々の置換基を有するものを用いることにより適宜変換できる。
　また、Ｒ8が－（ＣＨ2）l－ＣＯＮＨ－（ＣＨ2）n－Ｚである化合物（１Ａ）は、Ｒ8が－（ＣＨ2）l－ＣＯＯＨである化合物（４）を原料として、Ｈ2Ｎ（ＣＨ2）n－Ｚを反応させることにより得ることもできる。
　得られる本発明の化合物（１）は、洗浄、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等の通常の手段により、反応混合物から単離、精製することができる。
　本発明化合物（１Ａ）の最大吸光波長は、チオフラビンＴに比べて長波長側にシフトしており、本発明化合物（１Ａ）は、Ａβ存在下では、Ａβ非存在下の場合と比べて、吸光波長のわずかな長波長化が観察されるとともに、顕著に高い蛍光が観察された。この結果から、本発明化合物は、チオフラビンＴと同様に、Ａβと結合して分子内の回転が阻害される結果、蛍光を放出することがわかる。
　また、ネイティブＡβに本発明化合物（１Ａ）を添加し、生理的条件下で５９０ｎｍ以上の光を照射すると、経時的にネイティブＡβが減少するとともに、酸素原子が１～４個付加した酸素化Ａβが増加した。その酸素化効率は、チオフラビンＴに比べて顕著に高かった。また、本発明化合物（１Ａ）による酸素化反応は、アンギオテンシンIVやメチオニンエンケファリン等の非アミロイド性のペプチドに対しては極めて弱く、Ａβに選択的である。
　さらに、本発明化合物（１Ａ）は、単量体のＡβペプチドに対する酸素化活性よりも、毒性が強い凝集Ａβペプチドに対する酸素化活性が高かった。また、本発明化合物（１Ａ）は、水に対する安定性及び光照射条件下での安定性も優れている。
　従って、本発明化合物（１Ａ）は、Ａβペプチド、アミリン、トランスサイレチン、αシヌクレイン、タウ蛋白質、ハンチンチン等の病原性アミロイド類を選択的に酸素化する触媒として作用することが期待できる。これらの病原性アミロイドは、酸素化されるとβ－シート構造の積層体を形成しなくなるため、病原性を生じなくなる。従って、本発明化合物（１Ａ）は、ヒトを含む動物のアルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病、ハンチントン病、全身性アミロイド－シス等の病原性アミロイドが関与する疾患の予防治療薬として有用である。
　本発明化合物（１Ａ）は、病原性アミロイドの酸素化反応を触媒する。この酸素化反応は、光によって本発明化合物（１Ａ）が励起状態となり活性化されて、アミロイドを酸素化することにより進行する。従って、本発明化合物（１Ａ）を医薬として使用する場合には、本発明化合物（１Ａ）を投与後、患者に光を照射するのが好ましい。また、本発明化合物（１Ａ）を励起状態とするための光の波長は５９０ｎｍ以上と長波長であるから、生体を透過しやすいという特徴を有する。
　また、本発明化合物（１Ａ）の作用により酸素化されるアミロイド中のアミノ酸残基としては、メチオニン残基の硫黄原子、ヒスチジン残基のイミダゾール環等が挙げられる。
　本発明化合物（１Ａ）を含有する医薬組成物は投与法に応じ適当な製剤を選択し、薬学的に許容される担体を用いて各種製剤の調製法にて調製できる。本発明化合物（１Ａ）を主剤とする医薬組成物の剤形としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。
　注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また一回投与量を一の容器に収納してもよく、また多投与量を一の容器に収納してもよい。
　また外用製剤として液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー、貼付剤等を例示できる。
　固形製剤としては本発明化合物（１Ａ）とともに薬学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
　液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
　本発明化合物（１Ａ）を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人１日あたり１ｍｇ～１ｇ、好ましくは１ｍｇ～３００ｍｇの範囲が好ましい。
　以下、本発明を実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明の範囲は下記実施例に限定されることはない。
合成例
　以下の実験は全てアルゴン雰囲気下、脱水溶媒を用いて行った。
合成例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　２，４－ジメチルピロール（２．１６ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリエチル（１．７５ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ，１５．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ジクロロメタンにより有機層を抽出した。その有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させた。有機溶媒を減圧除去した後、少量のジクロロメタンに溶解させた。この溶液にヘキサンを加えることで生じた沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄することで化合物１がオレンジ色の固体として得られた。（２．７３ｇ，８３％）
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ2.32(s,6H),2.49(s,6H),6.14(s,2H),7.05(s,1H);13C NMR(CDCl3,100MHz):δ12.08,14.23,117.41,118.18,120.13,146.30,155.30,161.39; 19F NMR(CDCl3,370MHz):δ-78.10
合成例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　化合物１（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２６６μＬ，１．９１ｍｍｏｌ）を加え室温で１０分間撹拌した。反応液に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（３５３ｍＬ，２．８６ｍｍｏｌ）を滴下しさらに１時間室温で撹拌を続けた。反応液を水で希釈し、ジクロロメタンによって有機層を抽出した。その有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させた。有機溶媒を減圧除去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒比　ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）によって精製を行い、化合物２が赤色固体として得られた。（７０ｍｇ，８９％）
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ2.22(s,6H),2.51(s,6H),6.02(s,2H),7.01(s,1H); 13C NMR(CDCl3,100MHz): δ11.24,14.63,118.96,120.04,133.38,141.17,156.69; 19F NMR(CDCl3,370MHz): δ-149.41
合成例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に懸濁した化合物１（１．３５ｇ，４．３ｍｍｏｌ）に対し、アンモニア水溶液（２８％　ｉｎ　ｗａｔｅｒ，１．１６ｍＬ，１７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分撹拌した。その後、反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧除去し、固体が得られた。
　０度に氷冷したトリフルオロ（トリフルオロメチル）ホウ酸カリウム（３．０３ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）懸濁液にトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（６．２ｍＬ，３４．５ｍｍｏｌ）を滴下し０度で２０分間撹拌した。０度で撹拌している本反応液に対し、ジクロロメタン中（１１０ｍＬ）室温で１０分間撹拌した上記固体とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２５ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、室温に昇温して３時間撹拌した。有機溶媒を減圧除去した後、ジクロロメタンによって有機層を抽出した。その有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させた。有機溶媒を減圧除去したのちフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒比　ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）によって精製を行い、化合物３が赤色固体として得られた。（７３７ｍｇ，５８％）
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.25(s,6H), 2.51(s,6H), 6.08(s,2H), 7.08(s,1H); 13C NMR(CDCl3,100MHz):δ11.31, 14.96(m), 119.76, 120.84, 133.14, 141.71, 157.92; 19F NMR(CDCl3,370MHz):δ-185.83(1F), -76.46(3F); LRMS(DART): m/z calcd for C14H16BF4N2 + [M+H]+: 299.1, found: 299.2
合成例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　トリフルオロ（ペンタフルオロエチル）ホウ酸カリウムを用いることで、（化合物３）と同様にして化合物４が２３％収率、赤色固体として得られた。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ2.25(s, 6H), 2.51(s, 6H), 6.07(s, 2H), 7.07(s, 1H); 13C NMR(CDCl3,100MHz):δ11.31, 15.08(m), 119.77, 133.29, 141.81, 158.34; 19F NMR(CDCl3, 370MHz):δ-185.18(1F), -133.76(2F), -86.44(3F); LRMS(DART): m/z calcd for C15H16BF6N2 + [M+H]+: 349.1, found: 349.2
合成例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　化合物２（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液にヨウ素（１１３ｍｇ，０．４４）とヨードベンゼンジアセタート（１４３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液によって希釈した後、酢酸エチルによって有機層を抽出した。その有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させた後、有機溶媒を減圧除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒比　ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって精製することで化合物５が赤色固体として得られた。（１６７ｍｇ，８４％）
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ2.18(s,6H),2.57(s,6H),7.06(s,1H); 13C NMR(CDCl3,100MHz):δ13.73,15.65,81.99,120.22,132.80,144.34,157.67; 19F NMR(CDCl3,370MHz):δ-148.82. LRMS(ESI-)(m/z) 498.9 [M-1]-1 (calc: 498.9)
合成例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　化合物３を用いて合成例５と同様にして９１％収率、赤色固体として化合物６が得られた。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.24(s,6H),2.58(s,6H),7.16(s,1H); 19F NMR(CDCl3,370MHz): δ-183.8(s, 1F),-76.6(s, 3F). LRMS(ESI-)(m/z) 548.9 [M-1]-1(calc: 548.9)
合成例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　化合物４を用いて合成例５と同様にして化合物７を７７％収率で得た。
H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.19(s,6H), 2.52(s,6H), 7.10(s,1H); 19F NMR(CDCl3,370MHz):δ-215.37(1F), -166.09(2F), -118.33(3F); LRMS (ESI): m/z calcd for C15H12BF6I2N2 - [M-H]-1: 598.9, found: 599.0.
合成例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　化合物２（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）と９－ジュロリジンカルボアルデヒド（２４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液にピペリジン（９９μＬ，１ｍｍｏｌ）を加え、ディーン・スターク装置を用いて２時間加熱還流を行った。反応液を室温に冷ました後、トルエンを減圧除去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒比　ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）によって精製することで化合物８が青色固体として得られた。（１８ｍｇ，２６％）
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ1.94(m, 4H),2.22(s,3H),2.25(s,3H),2.54(s,3H),2.74(t,J=6.27Hz,4H),3.21(t,J=5.41Hz,4H),5.99(s,1H),6.62(s,1H),6.89(s,1H),7.04(s,2H),7.13(d,J=15.7Hz,1H),7.31(d,J=15.7Hz,1H); 19F NMR(CDCl3,370MHz):δ-145.86. LRMS(ESI+)(m/z) 431.8 (M+)(calc: 432.2)
合成例９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　化合物２と４－ジメチルアミノベンズアルデヒドを用いて、合成例８と同様にして化合物９を５１％収率で得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 2.23(s,3H), 2.26(s,3H), 2.54(s,3H), 3.01(s,6H), 6.01(s,1H), 6.64-6.67(br,3H), 6.93(s,1H), 7.21(d,J=16.1Hz,1H), 7.40(d,J=16.1Hz,1H), 7.48(d,J=8.97 Hz); 19F NMR(CDCl3, 370MHz):δ-142.83; LRMS (ESI): m/z calcd for C22H25BF2N3 + [M+H]+: 380.2, found: 380.1.
合成例１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　化合物５を用いて合成例８と同様にして、化合物１０が１９％収率、青色固体として得られた。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.94(m, 4H),2.22(s,3H),2.25(s,3H),2.54(s,3H),2.74(s,4H,broad),3.21(s,4H,broad),5.99(s,1H),6.62(s,1H),6.89(s,1H),7.04(s,2H),7.13(d,J=16.1Hz,1H),7.30(d,J=16.1Hz,1H); 19F NMR(CDCl3,370MHz):δ-145.95.
合成例１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　合成例８と同様にして、化合物３から化合物１１が４０％収率、青色固体として得られた。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.94(m,4H),2.24(s,3H),2.27(s,3H),2.53(s,3H),2.74(t,J=6.27Hz,4H),3.21(t,J=5.41Hz,4H),6.04(s,1H),6.69(s,1H),6.94(s,1H),7.15(d,J=15.7Hz,1H),7.35(d,J=15.7Hz,1H); 19F NMR(CDCl3,370MHz):δ-182.48(s,1H),-76.32(s,3H). LRMS(ESI+)(m/z) 481.8 (M+)(calc: 482.2)
合成例１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　合成例８と同様にして、化合物５から化合物１２が４３％収率、青色固体として得られた。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 1.9451(m,4H),2.21(s,3H),2.27(s,3H),2.58(s,3H),2.74(t,J=5.80Hz,4H),3.23(t,J=5.83Hz,4H),6.74(s,1H),6.93(s,1H),7.03(s,2H),7.22(d,J=15.7Hz,1H),7.36(d,J=15.7Hz,1H); 19F NMR(CDCl3,370MHz):δ-181.43(s,1H),-76.34(s,3H).
合成例１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　化合物５と６－ホルミル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－ヘキサン酸を用いて、合成例８と同様にして合成し、化合物１３を３９％収率で得た。
1H NMR(acetone-d6,400MHz):δ1.31(m,2H), 1.50-1.57(m,4H), 1.82(m,2H), 2.10(s,3H), 2.16-2.21(m,5H), 2.40(s,3H), 2.66(t,J=6.27,2H), 3.25-3.32(m,4H), 6.56(d,J=8.50,1H), 6.83(s,1H), 7.12(s,1H), 7.18-7.22(m,2H), 7.29(s,1H), 7.40(d,J=16.1Hz,1H) ; 19F NMR(acetone-d6, 370MHz):δ-177.2; LRMS(ESI):m/z calcd for C29H34BF2IN3O2 + [M+H]+: 632.2, found: 632.2.
合成例１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　化合物６と６－ホルミル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－ヘキサン酸を用いて、合成例８と同様にして合成し、化合物１４を２３％収率で得た。
1H NMR(acetone-d6,400MHz):δ1.30(m,2H), 1.47-1.58(m,4H), 1.81(m,2H), 2.12(s,3H), 2.17-2.22(m,5H), 2.43(s,3H), 2.65(t,J=6.28Hz,2H), 3.25-3.32(m,4H), 6.56(d,J=8.54,1H), 6.93(s,1H), 7.10(s,1H), 7.19-7.27(m,2H), 7.37(s,1H), 7.43(d,J=15.7Hz,1H) ;19F NMR(acetone-d6,370MHz):δ-178a.6(1F), -73.67(3F); LRMS(ESI): m/zcalcd for C30H34BF4IN3O2 +[M+H]+: 682.2, found: 682.5.
合成例１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　化合物７と６－ホルミル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－ヘキサン酸を用いて、合成例８と同様にして合成し、化合物１５を１３％収率で得た。
1H NMR(acetone-d6,400MHz):δ1.31(m,2H), 1.50-1.57(m,4H), 1.82(m,2H), 2.12(s,3H), 2.15-2.22(m,5H), 2.43(s,3H), 2.65(t,J=6.28,2H), 3.25-3.32(m,4H), 6.57(d,J=8.54,1H), 6.93(s,1H), 7.10(s,1H), 7.20(d,J=8.54,1H), 7.28(d,J=15.7Hz,1H), 7.37(s,1H), 7.43(d,J=15.7Hz,1H) ; 19F NMR(acetone-d6,370MHz):δ-177.9(1F), -131.2(2F), -84.03(3F);LRMS(ESI): m/z calcd for C31H34BF6IN3O2 + [M+H]+: 732.2, found: 731.1.
合成例１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　化合物１５（１０．５ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）とタウリン（４０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を溶解したＤＭＦ（２ｍＬ）に対し、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（１５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１３μＬ，０．０７５ｍｍｏｌ），１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ）（１０．５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合液をＨＰＬＣで精製し、化合物１６を濃い青色の固体として得た。
収率(2.1mg,17%). LRMS(ESI): m/z calcd for C32H39BF4IN4O4S+[M+H]+: 789.2, found: 789.4; HPLC:tR= 36.8min(based on HPLC analysis at 230nm with a linear gradient of 0-100% MeCN in 0.1% aq. TFA over 40min).
参考例１（６－ホルミル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－ヘキサン酸の合成）
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　ヨウ化ナトリウム（６．４ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（４．４ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液に対し、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（２．０ｍＬ，１５．９ｍｍｏｌ）とメチル　６－ブロモヘキサノエート（３．０ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４８時間、加熱還流した。室温へ冷ました後、反応混合液を濾過し、有機溶媒を減圧除去した。残渣を水で希釈後、酢酸エチルによって抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させた。有機溶媒を減圧除去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒比　ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって精製を行い、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－ヘキサン酸メチルを薄い黄色のオイル状物質として得た。（３．３６ｇ，８１％）
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.37 (m,2H), 1.57-1.74(m,4H), 1.94(m,2H), 2.33(t,J=7.48,2H), 2.75(t,J=6.74,2H), 3.17-3.28(m,4H), 3.67(s,3H), 6.53-6.56(m,2H), 6.93(d,J=5.96,1H), 7.04(t,J=7.48,1H); LRMS (ESI):m/z calcd for C16H24NO2 + [M+H]+: 262.2, found: 262.2.
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－ヘキサン酸メチル（２．２５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン（１５ｍＬ）に対し、０℃にて塩化ホスホリル（２．４ｍＬ，２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、ＤＭＦ（６．７ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくりと滴下した。反応混合液を室温へ昇温し、２時間撹拌した。続いて、反応混合液を水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液を０℃にて加えてｐＨを７にした。減圧除去後、酢酸エチルによって抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させた。有機溶媒を減圧除去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒比　ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）によって精製を行い、６－ホルミル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－ヘキサン酸メチルを薄い黄色のオイル状物質として得た。（１．８ｇ，７３％）
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.36 (m,2H), 1.56-1.69(m,4H), 1.90(m,2H), 2.30(t,J=7.48,2H), 2.73(t,J=5.97,2H), 3.27-3.35(m,4H), 3.63(s,3H), 6.51(d,J=8.97,1H), 7.41(s,1H), 7.49(dd,J=1.92,8.60Hz,1H), 9.60(s,1H); LRMS (ESI): m/z calcd for C17H24NO3 + [M+H]+: 290.2, found: 290.1.
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　６－ホルミル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－ヘキサン酸メチル（１．０８ｇ）を溶解したメタノール（１０ｍＬ）に対し、５規定水酸化カリウム（６ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合液を減圧除去後、水で希釈し、酢酸エチルによって洗浄した。水層に対し、塩酸水溶液を加えることでｐＨを１とし、酢酸エチルにて抽出後、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させた。有機溶媒を減圧除去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒比　ジクロロメタン：メタノール＝１０：１，１％ＡｃＯＨ含む）によって精製を行い、６－ホルミル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－ヘキサン酸を茶色の固体として得た。（９１４ｍｇ，８９％）
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.39 (m,2H), 1.59-1.70(m,4H), 1.92(m,2H), 2.37(t,J=7.41Hz,2H), 2.75(t,J=6.29,2H), 3.29-3.37(m,4H), 6.53(d,J=8.54,1H), 7.43(s,1H), 7.51(d,J=8.50,1H), 9.62(s,1H); LRMS(ESI): m/z calcd for C16H22NO3 + [M+H]+: 276.2, found: 276.1.
参考例２（１－（２－アジドエチル）－６－ホルミル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（１）ヨウ化ナトリウム（３１．７ｇ，１９１ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２２ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１００ｍＬ）懸濁液に対し、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（１０ｍＬ，７９．６ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸メチル（８．８ｍＬ，９５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６時間、加熱還流した。室温へ冷ました後、反応混合液を濾過し、有機溶媒を減圧除去した。残渣を水で希釈後、酢酸エチルによって抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させ、最後に有機溶媒を減圧除去した。それ以上の精製作業は行わず、次の反応へ用いた。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ1.98(m,2H), 2.77(t,J=6.27Hz,2H), 3.38(t,J=5.72Hz,2H), 3.70(s,3H), 3.99(s,2H), 6.38(d,J=7.45Hz,1H), 6.60(dd,J=7.45,7.45Hz,1H), 6.95(d,J=7.45Hz,1H), 7.00(dd,J=7.45,7.45Hz,1H).
（２）テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に水素化アルミニウムリチウム（３．６２ｇ，９５．５ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷やした。この溶液に対して、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に溶かした（１）で得られた１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－エタン酸メチルを３０分かけて加えた。０℃にて２０分撹拌した後、室温へ昇温して、さらに１２時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷やし、水（３．６ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（３．６ｍＬ）、水（１０．８ｍＬ）を順に加え、室温で１時間撹拌した。その後、沈殿物をセライト濾過で除去し、有機溶媒を減圧除去したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒比　ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製を行い、黄色のオイル状を得た。（１２．１ｇ，８５％ｏｖｅｒ　２　ｓｔｅｐ．）
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ1.82(br,1H), 1.95(m,2H), 2.76(t,J=6.30Hz,2H), 3.31(t,J=5.72Hz,2H), 3.42(t,J=5.72Hz,2H), 3.80(br,2H), 6.60(dd,J=6.85,7.45Hz,1H), 6.67(d,J=8.00Hz,1H), 6.95(d,J=6.85Hz,1H), 7.04(dd,J=7.45,8.00Hz,1H)
（３）１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－エタノールが溶解したジクロロメタン（４０ｍＬ）に対し、トリメチルアミン（１．７４ｍＬ，１２．４８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分撹拌した。その後、０℃にてメタンスルホニルクロリド（７２５μＬ，９．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温へ昇温後、３時間撹拌した。減圧濃縮後、少量の酢酸エチルに溶解し、シリカゲルにて濾過した。酢酸エチルを減圧除去し、黄色のオイル状物を得た。このオイル状物とアジ化ナトリウム（１．６２ｇ，２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、６０℃にて１時間撹拌した。この反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルにて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させた。有機溶媒を減圧除去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒比　ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１）によって精製を行い、目的物を無色のオイル状物質として得た。（１１２８ｍｇ，８９％）．
1H NMR(CDCl3, 500MHz):δ1.97 (m,2H), 2.77(t,J=6.27Hz,2H), 3.36(t,J=5.73Hz,2H), 6.58(d,J=8.00Hz,1H), 6.62(dd,J=7.43,7.45,1H), 6.97(d,J=7.43Hz), 7.07(dd,J=7.45,8.00Hz,1H)
（４）ＤＭＦ（１．５ｍＬ，１８．４ｍｍｏｌ）に対し、０℃にて塩化ホスホリル（５７２μＬ，６．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合液を室温へ昇温し、１時間撹拌した後、１－（２－アジドエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（１１２８ｍｇ，５．５８ｍｍｏｌ）を加え、引き続き９０℃で５時間反応した。反応混合液を０℃に冷やし、水で希釈し、炭酸カリウム水溶液を加えてｐＨを７にし、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させた。有機溶媒を減圧除去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒比　ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）によって精製を行い、目的物を薄い黄色のオイル状物質として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.95(m,2H),2.77 (t,J=6.28Hz,2H), 3.43(t,J=5.84Hz,2H), 3.48-3.56(m,4H), 6.58(d,J=8.63Hz,1H), 7.45(d,J=2.23Hz,1H), 7.52(dd,J=2.23,8.63Hz,1H), 9.65(s,1H) ; LRMS (ESI): m/z calcd for C12H15N4O+ [M+H]+: 231.1, found: 231.3.
合成例１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　化合物６と１－（２－アジドエチル）－６－ホルミル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンを用いて、合成例８と同様にして合成し、化合物１７を２９％収率で得た。
1H NMR(acetone-d6,500MHz):δ1.97 (m,2H), 2.25(s,3H), 2.35(s, 3H), 2.56(s,3H), 3.47-3.66(m,8H), 6.78(d,J=8.57Hz,1H), 7.05(s,1H), 7.26(s,1H), 7.34(d,J=8.57Hz,1H), 7.40(d,J=16.1Hz,1H), 7.53(s,1H), 7.56(d,J=16.1Hz,1H)
合成例１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（１）通常のＦｍｏｃ型ペプチド固相合成法により、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸および４－ペンチン酸を用いて、目的化合物１８を合成した。
LRMS(ESI): m/z calcd for C46H61N6O7 + [M+H]+: 809.5, found: 809.5 ; Purity > 80% (based on HPLC analysis at 214nm with a linear gradient of 0-100% MeCN in 0.1％ aq. TFA over 40min).
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　K. Shinoa,. Y. Sohma, M. Kanai, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 2976-2979の記載に準じて、化合物１７（９．４２ｍｇ，０．０１２４ｍｍｏｌ）と化合物１８（１５ｍｇ，０．０１８６ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのｔｏｌｕｅｎｅ／tＢｕＯＨ／ｗａｔｅｒ（１／１／１）に溶解し、ＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ（０．３１ｍｇ，１０ｍｏｌ％）およびＬ－アスコルビン酸（１１ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、２４時間撹拌した。その後、反応混合液をＨＰＬＣにより精製し、化合物１９を得た（２．０ｍｇ，１１％）。
MALDI-TOF MS: m/z calcd for C72H87BF4IN12O7 + [M+H]+: 1445.6, found: 1448.5
試験例１（水に対する安定性）
　化合物８、１０、１１又は１２（それぞれ２０μＭ）を溶解したリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を３７℃でインキュベートし、経時的に吸光スペクトルを測定した。
　結果を図１に示す。図１から明らかなように、ホウ素にトリハロゲノアルキル基が置換した本発明化合物は、水に対する安定性が高かった。
試験例２（光学的特性及び光照射条件下での安定性）
　合成した化合物２～４について、（メタノール中）光学的特性の測定を行った（表１）。化合物２～４はいずれも５００ｎｍ付近に最大吸収波長を持ち、５０９ｎｍの蛍光を発する。パーフルオロアルキル基の導入により多少の吸光係数の減少が見られたが、蛍光量子収率にはほとんど変化がなかった。この結果より、ホウ素原子上のパーフルオロアルキル基は本発明化合物の光学的特性に大きな影響を及ぼさないことが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
　次に、化合物２～４のメタノール溶液に対して５００ｎｍの光を照射し、３７℃でインキュベートし、最大吸収波長における吸光度の経時変化を測定することによって光安定性の比較を行った（図２）。化合物２は３０分程度でほとんど光退色してしまうのに対して、パーフルオロアルキル基を有する化合物３、４は完全に光退色するまでに２時間以上を要した。すなわち、ホウ素原子上にパーフルオロアルキル基を有する本発明化合物はジフルオロ体に比して光に対して有意に安定であることが示唆された。可視光照射下での光退色は一重項酸素との反応が主たる原因の一つであると考えられている。そこで、一重項酸素との反応性という観点から本発明化合物の光安定性について考察することにした。まず、化合物２～４についてＤＦＴ計算によってＨＯＭＯ／ＬＵＭＯ準位の計算を行った（図３）。計算の結果、ＨＯＭＯ／ＬＵＭＯ準位は、ホウ素原子上の置換基についてＦ＞ＣＦ3＞Ｃ2Ｆ5の順に低くなることが判明した。ＨＯＭＯ準位が高いほど一重項酸素による酸素化を受けやすいことからこの計算結果は光安定性試験の結果と一致する。また、ＨＯＭＯ－ＬＵＭＯエネルギーギャップについては３化合物間でほとんど差がないことについても最大吸収波長が変化しないという事実を反映している。
試験例３
　吸収スペクトルの測定を行った（表２）。化合物９（ジメチルアミノフェニル）をジュロリジンに変更した化合物８は化合物９に比べ最大吸収波長が３０ｎｍほど長波長化した。ホウ素上の置換基をＦからＣＦ3に変更しても最大吸収波長にほとんど変化は見られなかった（化合物１１）。Ｒ6にヨウ素を導入した化合物１２では最大吸収波長がさらに２０ｎｍ長波長化し、６５０ｎｍを超える長波長領域の光で効率よく励起することが可能となった。水溶性置換基を導入するためにカルボキシル基やスルホン酸基置換テトラヒドロキノリン誘導体にした場合にはジュロリジンよりも１０ｎｍほど短波長化した（化合物１３～１６）。以上の結果から、窒素原子の非共有電子対がジュロリジンやテトラヒドロキノリンの縮環構造によってベンゼン環と同一平面上に固定されるほど、吸収波長が長波長化する傾向にあると推測される。また、本発明について、ヨウ素を導入することで長波長化すること、ホウ素上の置換基は吸収波長に大きな影響を及ぼさないことが判明した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
試験例４
（１）合成した化合物が実際にＡβ酸素化活性を有することを確認するべくＡβ1-42を基質としてｉｎ　ｖｉｔｒｏ酸素化実験を行った。Ａβ1-42（２０μＭ）を含むリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に、化合物１２（２０μＭ）を加え、ＬＥＤ照射下（波長５９５ｎｍ）、３７℃でインキュベートした後、質量分析装置（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ　ＭＳ）にて反応を追跡した。光照射前はネイティブＡβ1-42およびＮａ+付加体が主に観測されるが、光照射を行うと経時的に酸素化体の存在を示唆するイオンピークが観測されるようになった（図４）。
（２）化合物８、１１、１２についてＡβ1-42酸素化活性の比較を行った（図５）。Ｏ－アシルイソＡβ1-42０．１％ＴＦＡ水溶液を１０ｍＭ、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液（ＰＢ）で希釈することでネイティブＡβ1-42溶液とし、これに対して触媒のＤＭＳＯストック溶液（１．０Ｍ）を加え、３７℃でインキュベートしながら５９５ｎｍの光を照射した。化合物８、１１、１２はいずれも光照射下でＡβ1-42を酸素化していることがＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ　ＭＳによって確認された。臭素原子、ヨウ素原子等の重原子を含まない化合物８、１１に比べて化合物１２のＡβ1-42酸素化速度は顕著に速くなっており、重原子効果によって一重項酸素発生効率が向上していると考えられる。また、化合物８と１１を比較すると、ホウ素－トリフルオロメチル結合を持つ化合物１１の方が酸素化が速く、より優れたＡβ酸素化触媒として機能する可能性が示唆された。
（３）次に、化合物１２、１４、１６について比較を行った（図６）。細胞などの多成分系への応用を見据えて今回はＤＭＥＭを溶媒として酸素化を行った。Ｏ－アシルイソＡβ1-42はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中でネイティブＡβ1-42へと変換したのちに３７℃で２時間インキュベートし、凝集を進行させてからＤＭＥＭと混合した。化合物１２、１４、１６はいずれも最大吸収波長が６５０ｎｍを超えているため先の実験よりも波長の長い６６０ｎｍの光を照射することで反応を進行させた。その結果、水溶性置換基（カルボキシル、スルホン酸）を導入した化合物１４、１６のＡβ1-42酸素化活性は化合物１２と比べて大きく向上していることが判明した。カルボン酸部位を持つ化合物１４よりもスルホン酸部位を持つ化合物１６の方が高い酸素化活性を有しており、水溶性が高くなるほど酸素化活性も向上する傾向にあるといえる。また、化合物１９のＡβ1-42酸素化活性を図７に示す。
（４）ホウ素原子上にパーフルオロアルキル基を有する光酸素化触媒の機能についてより直接的な知見を得るために、化合物１３～１５を用いてさらなる検討を行った。まず、これまでと同様に化合物１３～１５のＡβ1-42酸素化活性を比較した（図８）。その結果、ホウ素原子上の置換基について、Ｃ2Ｆ5＞ＣＦ3＞Ｆの順に有意に高い酸素化活性を示した。この結果は前述の光安定性の順序と一致しており、触媒の安定性の高さが活性に反映されているように思われる。
試験例５（Ａβペプチド選択性）
　化合物１４を用いて、本発明化合物がＡβを選択性に酸素化することを検証した。あらかじめ３時間インキュベートしたＡβ１－４２（２０μＭ）、アンジオテンシンIV（２０μＭ）又はメチオニンエンケファリン（２０μＭ）を含むリン酸緩衝液（pH７．４）に、化合物１４（２０μＭ）を加え、ＬＥＤ照射下（波長５９５ｎｍ）、３７℃で３０分インキュベートした後、質量分析装置（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ　ＭＳ）にて反応を追跡した。モデルペプチドとしては酸素化されうる残基を持ったアンジオテンシンＩＶ（ＡＴ－４）、メトエンケファリン（ＭＥ）、ソマトスタチン（Ｓａｔ）の３つを選択し、Ａβ1-42と同様の酸素化条件に付した（図９）。また、Ａβ選択性を示さないコントロールとしてリボフラビンを用いて同様に酸素化実験を行った。その結果、リボフラビンが全てのペプチドに対して一定の酸素化活性を示すのに対し、化合物１４はＡβ1-42にのみ強い酸素化活性を示し、他のペプチドに関しては全く酸素化が進行しない、又はＡβ1-42に比して酸素化が有意に遅いことが示された。
試験例６（凝集Ａβペプチドの酵素化）
　次に、化合物１４がＡβ凝集体に特徴的なクロスβシート構造を認識して酸素化活性を発現していることを検証するべく、酸素化速度の凝集依存性を調べることにした。Ｏ－アシルイソＡβ1-42をネイティブＡβ1-42に変換した後のインキュベート時間を凝集の進行の指標とし、インキュベート時間によって酸素化速度が変化するか否か確認した（図１０）。インキュベートしていないＡβ１－４２（２０μＭ）またはあらかじめ１時間または３時間インキュベートしたＡβ１－４２（２０μＭ）を含むリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に、被検化合物（それぞれ２μＭ）を加え、ＬＥＤ照射下（波長５９５ｎｍ）、３７℃で１０分インキュベートした後、質量分析装置（ＭＡＬＤI－ＴＯＦ　ＭＳ）にて反応を追跡した。その結果、インキュベート時間が長いＡβ1-42ほど速く酸素化された。すなわち、凝集が進行しクロスβ－シート構造に富んだＡβ1-42ほど速く酸素化されることが判明した。以上、化合物１４がクロスβ－シート構造を認識して凝集Ａβ選択的に酸素化していることが示唆された。
試験例７（細胞に対する試験）
（方法）
　Ａβをリン酸緩衝液に溶解し（４０μＭ）、３７℃にて２時間インキュベートした。次に、化合物１６を加えた（１．６μＭ）。ポリＤ－リジンコート９６穴プレートに播種したラット副腎髄質由来褐色細胞腫ＰＣ１２細胞（理化学研究所から購入）に、０．１％ウマ血清を含むダルベッコ変法イーグル培地を加えたものを準備し、そこへＡβと化合物１６を含む上記リン酸緩衝液２５μＬを加えた。（最終ボリューム：１００μＬ，最終Ａβ濃度：１０μＭ，最終化合物１６の濃度：０．４μＭ）その後、本混合液を、ＬＥＤ照射下（波長６６０ｎｍ，１０ｍＷ）（ｄａｒｋでは光非照射）、３７℃で５分間インキュベートした。さらに、細胞反応液を含むプレートを５％ＣＯ2雰囲気下、３７℃で４８時間インキュベートした。最後に、ＷＳＴ－８を含む生細胞数測定試薬ＳＦ（１０μＬ：ナカライから購入）を加え、５％ＣＯ2雰囲気下、３７℃で３時間インキュベートした後、４５０ｎｍ（参照波長：６５５ｎｍ）における吸光度から細胞生存率を測定した。
（結果）
　細胞存在下Ａβ1-42を酸素化することでその毒性を低減することができるか否か検証することとした。細胞にはラット副腎髄質由来の神経モデル細胞ＰＣ１２を用い、触媒には水溶性及び酸素化活性に優れる化合物１６を用いて細胞生存率試験を行った（図１１）。細胞生存率はＷＳＴ－８による４５０ｎｍの吸光をプレートリーダーにて測定することで得た。Ａβ1-42と化合物１６を添加した場合、光を照射しない条件ではＡβ1-42のみを添加した場合と同程度の顕著な細胞死が見られた一方で、光照射を行った場合には細胞生存率が有意に向上した。すなわち、触媒がＡβ1-42を選択的に酸素化することによって細胞毒性を低減していることが示された。
　本発明の一般式（１Ａ）の化合物は、電子ドナー部位と電子アクセプター部位が結合を軸として回転する構造を有する。本発明化合物は、Ａβ非存在下で光励起されても、その回転を起こして緩和するために反応を起こさない。一方、アミロイド高次構造に結合して回転が抑制されると、一重項酸素の産生を介した酸素化反応を起こす。このように本発明化合物は活性の切り替えが可能であるため、細胞存在下などの複雑な系においても高選択的にＡβ４２を酸素化することができるものと考えられる。

Claims (13)

  1. 　次の一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｘ1及びＸ2は、同一又は異なって、ハロゲノアルキル基又はハロゲン原子を示し；
    　Ｒ1は、水素原子、アルキル基又は式（ｂ）で表される基を示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　Ｒ2及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子又はハロゲン原子を示し；
    　Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示し；
    　Ｒ8は、水素原子又は－（ＣＨ2）l－（Ｙ）m－（ＣＨ2）n－Ｚ（ここで、Ｙは－ＣＯ－、－ＣＯＮＨ－又はトリアゾール環を示し、Ｚはカルボキシル基、スルホン酸基又は－ＣＯ－ペプチド残基を示し、ｌ及びｎはそれぞれ１～６の整数を示し、ｍは０又は１を示す）を示し；
    　Ｒ9及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し；
    　Ｒ8とＲ10は一緒になってアルキレン基を形成してもよい。）
    で表されるジピリンホウ素錯体。
  2. 　Ｘ1及びＸ2が、同一又は異なって、フルオロＣ1－Ｃ4アルキル基又はハロゲン原子である請求項１記載のジピリンホウ素錯体。
  3. 　Ｒ2及びＲ6の一方がハロゲン原子であり、他方が水素原子又はハロゲン原子である請求項１又は２記載のジピリンホウ素錯体。
  4. 　Ｒ1が前記式（ｂ）で表される基である請求項１～３のいずれか１項記載のジピリンホウ素錯体。
  5. 　次の一般式（１Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｘ1及びＸ2は同一又は異なって、ハロゲノアルキル基又はハロゲン原子を示し；
    　Ｒ2及びＲ6の一方はハロゲン原子を示し、残余は水素原子又はハロゲン原子を示し；
    　Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示し；
    　Ｒ8は、水素原子又は－（ＣＨ2）l－（Ｙ）m－（ＣＨ2）n－Ｚ（ここで、Ｙは－ＣＯ－、－ＣＯＮＨ－又はトリアゾール環を示し、Ｚはカルボキシル基、スルホン酸基又は－ＣＯ－ペプチド残基を示し、ｌ及びｎはそれぞれ１～６の整数を示し、ｍは０又は１を示す）を示し；
    　Ｒ9及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し；
    　Ｒ8とＲ10は一緒になってアルキレン基を形成してもよい。）
    で表されるジピリンホウ素錯体。
  6. 　Ｘ1及びＸ2が、同一又は異なって、フルオロＣ1－Ｃ4アルキル基又はハロゲン原子である請求項５記載のジピリンホウ素錯体。
  7. 　Ｒ2及びＲ6の一方がハロゲン原子であり、他方が水素原子又はハロゲン原子である請求項５又は６記載のジピリンホウ素錯体。
  8. 　請求項５～７のいずれか１項記載のジピリンホウ素錯体を有効成分とする医薬。
  9. 　病原性アミロイドが関与する疾患の予防又は治療薬である請求項８記載の医薬。
  10. 　請求項５～７のいずれか１項記載のジピリジンホウ素錯体及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  11. 　病原性アミロイドが関与する疾患の予防又は治療薬製造のための請求項５～７のいずれか１項記載のジピリンホウ素錯体の使用。
  12. 　病原性アミロイドが関与する疾患を予防又は治療するための、請求項５～７のいずれか１項記載のジピリンホウ素錯体。
  13. 　請求項５～７のいずれか１項記載のジピリンホウ素錯体の有効量を投与することを特徴とする病原性アミロイドが関与する疾患を予防又は治療する方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017164172A1 (ja) * 2016-03-22 2017-09-28 国立研究開発法人科学技術振興機構 クルクミンホウ素錯体及びこれを含有する医薬
JPWO2021100814A1 (ja) * 2019-11-21 2021-05-27

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3775052B1 (en) 2018-03-30 2024-06-05 Becton, Dickinson and Company Water-soluble polymeric dyes having pendant chromophores

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4774339A (en) * 1987-08-10 1988-09-27 Molecular Probes, Inc. Chemically reactive dipyrrometheneboron difluoride dyes
WO2006093251A1 (ja) * 2005-03-04 2006-09-08 The University Of Tokyo 新規光増感剤
JP2009280567A (ja) * 2008-02-28 2009-12-03 Kyoto Univ 多点リン酸化ペプチド（タンパク）認識化合物、それを用いる検出方法
WO2010125907A1 (ja) * 2009-04-27 2010-11-04 国立大学法人京都大学 コンフォメーション病診断用組成物
JP2012513973A (ja) * 2008-12-29 2012-06-21 サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィク 新規の蛍光性ホウ素で置換されたジピロメテン及び診断へのその使用
WO2014025808A1 (en) * 2012-08-06 2014-02-13 The General Hospital Corporation Curcumin analogs
WO2014182704A2 (en) * 2013-05-06 2014-11-13 The General Hospital Corporation Bioorthogonal turn-on probes
WO2016010092A1 (ja) * 2014-07-16 2016-01-21 国立研究開発法人科学技術振興機構 ベンゾチアゾール化合物及びこれを含有する医薬

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8032246B2 (en) 2007-02-02 2011-10-04 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Winding method for uniform properties
US9225675B2 (en) 2012-08-08 2015-12-29 Amazon Technologies, Inc. Data storage application programming interface

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4774339A (en) * 1987-08-10 1988-09-27 Molecular Probes, Inc. Chemically reactive dipyrrometheneboron difluoride dyes
WO2006093251A1 (ja) * 2005-03-04 2006-09-08 The University Of Tokyo 新規光増感剤
JP2009280567A (ja) * 2008-02-28 2009-12-03 Kyoto Univ 多点リン酸化ペプチド（タンパク）認識化合物、それを用いる検出方法
JP2012513973A (ja) * 2008-12-29 2012-06-21 サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィク 新規の蛍光性ホウ素で置換されたジピロメテン及び診断へのその使用
WO2010125907A1 (ja) * 2009-04-27 2010-11-04 国立大学法人京都大学 コンフォメーション病診断用組成物
WO2014025808A1 (en) * 2012-08-06 2014-02-13 The General Hospital Corporation Curcumin analogs
WO2014182704A2 (en) * 2013-05-06 2014-11-13 The General Hospital Corporation Bioorthogonal turn-on probes
WO2016010092A1 (ja) * 2014-07-16 2016-01-21 国立研究開発法人科学技術振興機構 ベンゾチアゾール化合物及びこれを含有する医薬

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARROYO,I.J.: "The Smallest and One of the Brightest. Efficient Preparation and Optical Description of the Parent Borondipyrromethene System", J.ORG.CHEM., vol. 74, no. 15, 2009, pages 5719 - 5722, XP055309088 *
SRIVASTAVA,A. ET AL.: "Identifying the Bond Responsible for the Fluorescence Modulation in an Amyloid Fibril Sensor", CHEMISTRY - A EUROPEAN JOURNAL, vol. 16, no. 30, 2010, pages 9257 - 9263, XP055309102 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017164172A1 (ja) * 2016-03-22 2017-09-28 国立研究開発法人科学技術振興機構 クルクミンホウ素錯体及びこれを含有する医薬
US20190100537A1 (en) 2016-03-22 2019-04-04 Japan Science And Technology Agency Curcumin-boron complex and pharmaceutical containing same
US10669287B2 (en) 2016-03-22 2020-06-02 Japan Science And Technology Agency Curcumin-boron complex and pharmaceutical containing same
JPWO2021100814A1 (ja) * 2019-11-21 2021-05-27
WO2021100814A1 (ja) 2019-11-21 2021-05-27 富士フイルム株式会社 化合物及びこれを用いた蛍光標識生体物質
JP7344982B2 (ja) 2019-11-21 2023-09-14 富士フイルム株式会社 化合物及びこれを用いた蛍光標識生体物質

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