WO2016137352A1 - Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний уха, способ ее получения и способ лечения указанной композицией - Google Patents

Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний уха, способ ее получения и способ лечения указанной композицией Download PDF

Info

Publication number
WO2016137352A1
WO2016137352A1 PCT/RU2015/000120 RU2015000120W WO2016137352A1 WO 2016137352 A1 WO2016137352 A1 WO 2016137352A1 RU 2015000120 W RU2015000120 W RU 2015000120W WO 2016137352 A1 WO2016137352 A1 WO 2016137352A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ear
otitis media
articaine
pharmaceutical composition
benzalkonium chloride
Prior art date
Application number
PCT/RU2015/000120
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Юрий Владимирович ХМЕЛЬЩИКОВ
Дмитрий Сергеевич НОСКОВ
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик"
Priority to EP15883501.7A priority Critical patent/EP3263103A4/en
Priority to PCT/RU2015/000120 priority patent/WO2016137352A1/ru
Priority to AU2015384252A priority patent/AU2015384252A1/en
Priority to CA2976756A priority patent/CA2976756A1/en
Priority to US15/552,667 priority patent/US20180028494A1/en
Priority to EA201700424A priority patent/EA033965B1/ru
Publication of WO2016137352A1 publication Critical patent/WO2016137352A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0046—Ear
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals

Definitions

  • the group of inventions relates to medicine and can be used in the treatment of otitis media and other inflammatory diseases in the ear.
  • Otitis is a disease that is an inflammatory process in the ear.
  • the human ear consists of the outer ear, middle ear and inner ear.
  • otitis externa is the boil of the external auditory canal.
  • Diffuse external otitis is represented by a large group of inflammatory diseases of a bacterial viral, fungal nature.
  • Middle ear diseases are found in representatives of all age groups and have important clinical and social significance. The variety of pathogenetic mechanisms of these diseases is determined by the characteristics of the anatomy and physiology of the middle ear, the etiological factor in each case, the state of the body's immune system, etc. When determining the nosological form, the predominant development of the process in one or another department of the middle ear is usually taken into account.
  • the term "acute otitis media” is used to denote predominant inflammation in the tympanic cavity, the development of acute inflammation mainly in the auditory tube - eustachitis, in the mastoid process - mastoiditis.
  • ear drops are mainly based on aminoglycoside antibiotics (Sofradex, Garazon, Anauran).
  • the main groups of microorganisms that cause inflammatory diseases of the ear are sensitive to antibiotics of the aminoglycoside class.
  • aminoglycosides have potential ototoxicity, which limits their use only to external otitis media and nonperforated forms of otitis media (Balyasinskaya G.L. Ear drops of otof and polydex in the treatment of children with acute middle and external otitis media // Bulletin of Otorhinolaryngology. 2003. 3. P. 53-54.).
  • a pharmaceutical composition for treating diseases of the ear containing a therapeutic agent, which, in particular, may be an anesthetic, for example, articaine, or an anti-inflammatory agent, in particular phenazone.
  • a therapeutic agent which, in particular, may be an anesthetic, for example, articaine, or an anti-inflammatory agent, in particular phenazone.
  • compositions of the claimed pharmaceutical composition proposed by the authors for the first time.
  • the aim of the present invention is to provide a new effective pharmaceutical composition for the treatment of otitis media.
  • the technical result of the present invention is to increase the effectiveness (enhancing the clinical effect) of the treatment of otitis media and to provide an effective and stable pharmaceutical composition that can be used to treat otitis media.
  • Embodiments of the present invention relate to a pharmaceutical composition for treating otitis media comprising at least phenazone or propiphenazone and articaine, as well as benzalkonium chloride.
  • Embodiments of the present invention also relate to a method for treating otitis media and a method for preparing a pharmaceutical composition for treating otitis media.
  • FIG. 1 shows a photograph after scarification of an experimental rabbit ear receiving formulation No. 1 prior to application of the formulation.
  • FIG. Figure 2 shows a photograph after scarification of an experimental rabbit ear receiving formulation No. 1, one day after the first application of the formulation.
  • FIG. Figure 3 shows a photograph after scarification of an experimental rabbit ear receiving formulation No. 1, two days after the first application of the formulation.
  • FIG. Figure 4 shows a photograph after scarification of an experimental rabbit ear treated with JNs 1 three days after the first application of the formulation.
  • FIG. Figure 5 shows a photograph after scarification of an experimental rabbit ear receiving N ° 2 formulation before application of the formulation.
  • FIG. Figure 6 shows a photograph after scarification of an experimental rabbit ear receiving N ° 2 formulation, one day after the first application of the formulation.
  • FIG. Figure 7 shows a photograph after scarification of an experimental rabbit ear receiving N ° 2 formulation two days after the first application of the formulation.
  • FIG. Figure 8 shows a photograph after scarification of an experimental rabbit ear receiving jN 2 formulation three days after the first application of the formulation.
  • FIG. Figure 9 shows a photograph after scarification of an experimental rabbit ear receiving formulation No. 3 prior to application of the formulation.
  • FIG. 10 shows a photograph after scarification of an experimental rabbit ear receiving a formulation of ⁇ ° 3, one day after the first application of the formulation.
  • FIG. 1 1 shows a photograph after scarification of an experimental rabbit ear treated with JNs 3 two days after the first application of the formulation.
  • FIG. Figure 12 shows a photograph after scarification of an experimental rabbit ear receiving N ° 3 formulation three days after the first application of the formulation.
  • FIG. 13 is a photograph after scarification of a rabbit control ear.
  • FIG. 14 is a photograph after scarification of the control rabbit ear one day later.
  • FIG. 15 shows a photograph after scarification of the control rabbit ear after two days.
  • FIG. 16 shows a photograph after scarification of the control rabbit ear after three days.
  • FIG. 17-23 presents the source data of an enzyme immunoassay for cytokines IL- ⁇ and TNF-a
  • FIG. 24 shows the level of TNF-a in the supernatants of activated macrophages (MF) after 6 hours of incubation, depending on the concentration of benzalkonium chloride.
  • FIG. 25 shows the level of TNF- ⁇ in the supernatants of activated macrophages (MF) after 24 hours of incubation, depending on the concentration of benzalkonium chloride.
  • FIG. Figure 26 shows the effect on the level of IL- ⁇ synthesis in the supernatants of activated MFs after 6 hours of incubation, depending on the concentration of benzalkonium chloride.
  • FIG. Figure 27 shows the effect on the level of IL- ⁇ synthesis in the supernatants of activated MFs after 24 hours of incubation, depending on the concentration of benzalkonium chloride.
  • Phenazone (trademark: “Antipyrine”) is a drug, analgesic and antipyretic from the pyrazole group.
  • Phenazone was one of the first synthetic analgesics derived from pyrazolone, which found application in medicine (1884). With the receipt of other analgesics, they began to use it relatively rarely. Phenazone is currently not widely used.
  • phenazone has an analgesic, antipyretic and, to some extent, anti-inflammatory effect.
  • drugs of this group are close to salicylic acid derivatives.
  • Derivatives of pyrazolone reduce the permeability of capillaries and prevent the development of an inflammatory reaction.
  • Phenazone has a moderate analgesic, antipyretic and anti-inflammatory effect. When applied topically, there is some hemostatic effect. It is used for neuralgia, colds.
  • Propiphenazone is an analgesic and antipyretic from the pyrazolone group, is a phenazone derivative and has similar analgesic and antipyretic properties.
  • propiphenazone as an active component of the pharmaceutical composition for external or local use is not known from the prior art.
  • Articain (Articaine) (trade name - Ultracain) is a drug with high anesthetic activity.
  • compositions comprising articaine hydrochloride are described within the scope of the present invention.
  • Articaine is a local anesthetic that is used for infiltration and conduction anesthesia.
  • the drug has a high analgesic effect, 2 times stronger than lidocaine and 6 times procaine.
  • Anesthetic penetrates through the membrane into the nerve fiber, releasing a base with lipophilic properties as a result of hydrolysis in a slightly alkaline environment of body tissues (in an acidic environment, the effect of the drug decreases).
  • ultracain interacts with nerve receptors, blocks the entry of Na + into the cell in the depolarization phase and blocks the conduction of impulses along the nerve fiber.
  • Anesthesia occurs immediately after administration and lasts from 1 to 5 hours.
  • the active substance is articaine hydrochloride (4-methyl-3 [2-propylaminopropionamido] -2-thiofecarboxylic acid methyl ester) + adrenaline hydrotartrate (epinephrine).
  • Benzalkonium chloride an antiseptic drug, also has an antifungal, antiprotozoal, local contraceptive (spermatocidal) effect; inactivates viruses that cause herpes simplex (Herpes simplex).
  • Alkyldimethylbenzylammonium chloride (alkylbenzyldimethylammonium chloride).
  • the spermatocidal effect is due to the ability to damage sperm membranes (at the beginning of flagella, then the head), which makes it impossible to fertilize a damaged sperm.
  • the effect develops after 8-10 minutes (tablets), 5 minutes (vaginal suppositories), 3 minutes (cream) or immediately after introduction into the vagina (tampon), in vitro is active against Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia spp., Trichomonas vaginalis, Human herpesvirus 2, Staphylococcus aureus. He has effects on Mycoplasma spp.
  • Gardnerella vaginalis Candida albicans, Haemophilus ducreyi and Treponema pallidum. In vivo exhibits some activity in the prevention of certain sexually transmitted diseases. Does not affect the normal microflora of the vagina (including the doderlein stick) and the hormonal cycle.
  • Propylene glycol - is used as a filler and the main solvent of the substance propiphenazone (in combination with glycerin). Also, in view of the absence of preservatives in the claimed compositions, together with benzalkonium chloride, it can act as a preservative, since it has a bactericidal effect.
  • Glycerin - filler, cosolvent also acts as a substitute for water, reducing the amount of solvent used (water) in which the active substance propiphenazone is insoluble, thereby increasing the stability of the composition during storage. Due to its viscosity, it increases the overall viscosity of the composition, generally contributing, inter alia, to improving the rheological properties of the composition and the process of dispensing drops when used.
  • the main aspect of the implementation of the present invention is a pharmaceutical composition having analgesic, anesthetic, antiseptic and anti-inflammatory effects, which can be used to treat otitis media, in particular, external and secondary otitis media, as well as other inflammatory diseases of the ear, containing at least: as an analgesic agent, phenazone or propiphenazone; as an anesthetic agent articaine; and as an antiseptic and anti-inflammatory agent benzalkonium chloride.
  • compositions having analgesic, anesthetic and bactericidal action containing at least: as an analgesic agent phenazone or propiphenazone in an amount of 4% may; as an anesthetic agent, articaine in an amount of 2% in May; and as an antiseptic agent of benzalkonium chloride in an amount of from 0.05 to 0.2% May.
  • compositions having analgesic, anesthetic and bactericidal action containing at least: as an analgesic agent phenazone or propiphenazone, in particular, in an amount of 4% may; as an anesthetic agent, articaine, in particular, in an amount of 2% may; as an antiseptic agent of benzalkonium chloride, in particular, in an amount of from 0.05 to 0.2% May; and optionally optionally containing propylene glycol as an excipient, in particular in an amount of from 44 to 60 %% of May, and additionally containing glycerin as an auxiliary substance, in particular in an amount of from 20 to 30 %% of May
  • Another aspect of the implementation of the present invention is a pharmaceutical composition according to any of the above aspects of the implementation of the present invention, characterized in that it is an ear drop.
  • Another aspect of the implementation of the present invention is a method for producing a pharmaceutical composition comprising at least propiphenazone, articaine and benzalkonium chloride, comprising:
  • Another aspect of the implementation of the present invention is the above-described method for producing a pharmaceutical composition comprising at least propiphenazone, articaine and benzalkonium chloride, characterized in that the mixing is intense.
  • Another aspect of the present invention is the method described above for producing a pharmaceutical composition comprising at least propiphenazone, articaine and benzalkonium chloride, characterized in that the mixing of the obtained solution of propiphenazone and propylene glycol with the resulting solution of articaine, benzalkonium chloride and water is carried out under stirring for no more than 30 minutes.
  • Another aspect of the present invention is the method described above for preparing a pharmaceutical composition comprising at least propiphenazone, articaine and benzalkonium chloride, characterized in that glycerol is added to the solution obtained by mixing with stirring for no more than 30 minutes.
  • Another aspect of the implementation of the present invention is the above-described method for producing a pharmaceutical composition containing at least propiphenazone, articaine and benzalkonium chloride, characterized in that after the gradual addition of water to a predetermined volume, filtering is carried out, in particular through a sieve, in particular, nylon .
  • Another aspect of the implementation of the present invention is a method for producing a pharmaceutical composition comprising at least phenazone, articaine and benzalkonium chloride, comprising:
  • Another aspect of the present invention is the method described above for producing a pharmaceutical composition comprising at least phenazone, articaine and benzalkonium chloride, characterized in that the mixing is intense.
  • Another aspect of the present invention is the method described above for preparing a pharmaceutical composition comprising at least phenazone, articaine and benzalkonium chloride, characterized in that glycerol is added to the solution obtained by stirring with stirring for no more than 30 minutes.
  • Another aspect of the implementation of the present invention is the above-described method for producing a pharmaceutical composition containing at least phenazone, articaine and benzalkonium chloride, characterized in that after the gradual addition of water to a predetermined volume, filtering is carried out, in particular through a sieve, in particular, nylon .
  • Another aspect of the present invention is a method of treating otitis media, comprising administering a pharmaceutical composition according to any of the above aspects of the present invention in the form of ear drops in the ear of a patient suffering from an inflammatory process in the ear.
  • Another aspect of the present invention is a method of treating otitis media, comprising administering a pharmaceutical composition according to any of the above aspects of the present invention in the form of ear drops to an ear of a patient suffering from an inflammatory process in the ear, the inflammatory process in the ear being external or middle otitis media.
  • Formulation N ° 4 propiphenazone 4% in May, articaine 2% in May, benzalkonium chloride 0.2% in May;
  • the formulations ⁇ ° ⁇ 2 1-3 were tested for antiseptic and anti-inflammatory activity in animals.
  • the anti-inflammatory and antiseptic effects of three ear-drop samples were evaluated by the wound healing effect of a skin defect in rabbits and morphological examination of smears from the wound surface.
  • the nature and duration of wound healing showed a pronounced effect.
  • the samples of ear drops have an anti-inflammatory effect.
  • the main indication for developing ear drops is otitis media. Since there is no adequate model of these diseases in animals, the anti-inflammatory effect of three samples of ear drops was studied on the model of scarified skin wounds in experiments on rabbits. The main criteria for evaluating the effect of drugs were the nature and duration of wound healing, as well as morphological parameters of the wound discharge.
  • the experiments were performed on male chinchilla rabbits weighing 2.5-3.0 kg.
  • the animals were obtained from the Andreevka Branch of the Scientific Center “Biomedical Technologies” RAMS and kept in a vivarium according to the sanitary rules on a standard diet using dry granulated feed.
  • Scarified skin wounds were reproduced in rabbits as follows. On the outer ear (taking into account the purpose of the drops as close as possible to the external auditory meatus) of each rabbit, several surface incisions were made with a scalpel on both sides on a plot of about 1 x 1 cm. After about 1 hour, a certain formulation of ear drops was applied to the wound surface on the right ear (hereinafter referred to as the “experimental ear”) of all experimental rabbits, according to the group number indicated above, in the amount of 2-3 drops. Drop applications were carried out twice with an interval of 24 hours until a dense scab was formed.
  • control was the wound surface on the opposite left ear (hereinafter also referred to as the “control ear”), which was not treated.
  • formulations N ° N ° 1-3 have a pronounced antiseptic and anti-inflammatory effect, which is manifested in a more rapid formation of a scab and faster healing of the wounds of an experienced ear.
  • MFs sensitized peritoneal macrophages
  • Activated MFs were isolated from rat peritoneal exudate 4 days after intraperitoneal injection of 5 ml of horse serum.
  • the peritoneal cavity was washed with PBS (PanEco, Russia), then the resulting suspension was collected in centrifuge tube (CORNING, 50 ml). After centrifugation (Eppendorf, 5702RH, Germany), the supernatant was removed for 5 minutes at 200 rpm and the cell pellet was resuspended in growth medium RPMI-1640 (GIBCO) supplemented with 10% FBS (GIBCO), L-Glutamine and antibiotic / antimycotics (GIBCO) standard concentration.
  • Mononuclear cells were counted in a Goryaev chamber using an Olympus microscope (Olympus SK 40, Japan), after which a cell suspension was prepared with a concentration of 1.6 x 10 6 cells / ml.
  • the isolated MFs were plated in two 24-well plates. After two hours of incubation, non-adherent cells were removed and the wells were washed with warm Hanks solution (PanEco, Russia). Attached MFs comprise approximately 50-60% of the total number of planted mononuclear cells.
  • test drugs The effect of the drug on sensitized MFs was studied in three dilutions. For this, on sterile conditions RPMI-1640 (GIBCO) supplemented with 1% FBS, L-Glutamine and an antibiotic / antimycotic, N ° N ° 1-3 at the indicated concentrations were prepared.
  • the quantitative content of soluble cytokines IL- ⁇ and TNF- ⁇ in activated MF supernatants was determined by the standard method of solid-phase ELISA.
  • the studies were performed with standard reagent kits for the ELISA Quantikine ELISA Rat TNF-a (Catalog Number RTA00) and Quantikine ELISA Rat IL- ⁇ (Catalog Number RLB00), manufactured by R&D Systems (Great Britain).
  • the analysis was performed according to a standard protocol.
  • the optical density was measured on an Anthos 2010 reader spectrophotometer (Austria) at a wavelength of 450 nm.
  • the initial enzyme immunoassay data for both cytokines are shown in FIG. 17-23. Results.
  • N ° N ° 1-3 formulations on the synthesis of IL- ⁇ and TNF-a by activated MFs in an in vitro model was investigated. Throughout the entire experiment, light microscopic observation of the state of the MF culture was performed. Visual inspection after 6 hours and 24 hours of cultivation revealed no morphological differences between the cells in the control and test wells. Cells in all wells had the same degree of spread, detritus was absent in the medium. From which we can conclude that the studied drugs do not cause a cytotoxic effect on cell culture during 24 hour incubation.
  • FIG. 24 and 25 show the level of TNF-a in the supernatants of activated MFs after 6 hours and 24 hours of incubation, depending on the concentration of benzalkonium chloride.
  • Co - control non-conditioned medium RPMI-1640 with 1% FBS.
  • the concentration of TNF-a in comparison with the control groups K1 and K2 is reduced by an average of 30%.
  • ⁇ 2 ⁇ ° 1-3 formulations equally inhibit the synthesis of TNF-a activated macrophages. After a day, to the end point of the study, this trend continues. From this we can conclude that the studied formulations equally inhibit the synthesis of TNF-a activated MF within 24 hours.
  • FIG. 26 and 27 show the effect of the studied drugs on the level of synthesis of IL-1 ⁇ in activated MF supernatants.
  • the concentration of IL- ⁇ tends to decrease after 6 hours of incubation.
  • the concentration of IL- ⁇ decreases by about 2 times under the action of the K ° 1 and 2 formulations.
  • the ⁇ ° 3 formulation to a lesser extent inhibits the synthesis of IL- ⁇ .
  • the inhibitory effect of the studied drugs is weakened.
  • the antiseptic activity of the formulations was studied in a liquid nutrient medium and in a dense nutrient medium.
  • CD dense nutrient medium
  • Standard bacterial suspensions corresponding to a density of 0.5 according to the MacFarland standard were prepared from diurnal cultures of test microorganisms tested grown on the corresponding solid nutrient media (chocolate and 5% blood agar with cardiac extract) . With a sterile cotton swab, the suspension was applied to a Petri dish with medium to determine the sensitivity. After drying for 5 minutes, 1 drop was applied to the surface of the nutrient medium with the test microorganism (20 ⁇ l) NeNs 4-6 formulations. The results were taken into account after 24-48 hours of incubation of the plates with crops in the zone of growth inhibition of the test microorganism.
  • Formulations N ° 2 4-6 provide the death of S. aureus, M. catarrhalis, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae after 60 minutes.
  • formulations j ⁇ j ⁇ b 4-6 have pronounced antiseptic activity against S. aureus, M. catarrhalis, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae.
  • analgesic and anesthetic effect in this case is ensured, respectively, by phenazone or propiphenazone and articaine, as evidenced by less pronounced rabbit reactions to exposure to the scarified experimental ear.
  • Preferred formulations in addition to phenazone (or propiphenazone), articaine and benzalkonium chloride additionally contain auxiliary substances. These formulations are the following formulations:
  • the content of propylene glycol in the above formulations should be in the range from 40 to 60 %% in May.
  • the glycerol content is from 20 to 30 %% in May.
  • the rest is water.
  • Such preferred formulations can be prepared as follows. Formulations N ° N ° 7-9 containing phenazone were obtained by dissolving phenazone, articaine and benzalkonium chloride in water at a temperature of 30-45 ° C with stirring until complete dissolution, followed by adding glycerol to the solution obtained by stirring while stirring until the homogeneity obtained by adding glycerol solution and the subsequent gradual addition of water to a predetermined volume with stirring. Mixing can be intense, i.e. such mixing, which would ensure a homogeneous solution. The addition of glycerol to the solution obtained by stirring can be carried out, in particular, with stirring for not more than 30 minutes.
  • filtration can be carried out, in particular, through a sieve, for example, nylon.
  • formulations a 10-12 containing propiphenazone were obtained by dissolving propiphenazone in propylene glycol at a temperature of 30-45 ° C with stirring until completely dissolved and dissolving articaine and benzalkonium chloride in water at a temperature of 30-45 ° C with stirring until completely dissolved after which the obtained solutions of propiphenazone with propylene glycol and articaine with benzalkonium chloride and water were mixed with stirring until a homogeneous solution was obtained by mixing, after which glycerol was added and to the solution obtained by mixing with stirring until the homogeneity of the solution obtained by adding glycerol is achieved, and then water is gradually added to a predetermined volume, also with stirring.
  • mixing can be carried out intensively.
  • Mixing the resulting solution of propiphenazone and propylene glycol with the resulting solution of articaine, benzalkonium chloride and water can be carried out with stirring for no more than 30 minutes.
  • the addition of glycerol to the solution obtained by mixing can also be carried out with stirring for not more than 30 minutes.
  • filtration can be carried out, in particular, through a sieve, for example, nylon.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетическим, анестетическим и антисептическим действием, способ получения фармацевтической композиции и способ лечения отитов и других повреждений уха. Группа изобретений относится к медицине и может быть использована при лечении отитов и других повреждений уха. Изобретение относится к фармацевтической композиции в виде ушных капель, содержащей феназона или пропифеназона 4% масс, артикаина 2% масс и бензалкония хлорида 0,05-0,2%% масс.

Description

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ УХА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ УКАЗАННОЙ КОМПОЗИЦИЕЙ
Область техники
Группа изобретений относится к медицине и может быть использована при лечении отитов и других воспалительных заболеваний в ухе.
Предшествующий уровень техники
Отит - это заболевание, представляющее собой воспалительный процесс в ухе. Ухо человека состоит из наружного уха, среднего уха и внутреннего уха.
В зависимости от локализации патологического процесса, соответственно, различают наружный отит, средний отит и внутренний отит.
Среди воспалительных заболеваний наружного уха различают ограниченный и диффузный наружный отит. Примером ограниченного наружного отита является фурункул наружного слухового прохода. Диффузный наружный отит представлен большой группой воспалительных заболеваний бактериальной вирусной, грибковой природы.
Заболевания среднего уха встречаются у представителей всех возрастных групп и имеют важное клиническое и социальное значение. Многообразие патогенетических механизмов этих заболеваний определяется особенностями анатомии и физиологии среднего уха, этиологического фактора в каждом конкретном случае, состоянием иммунной системы организма и т.п. При определении нозологической формы обычно учитывается преимущественное развитие процесса в том или ином отделе среднего уха. Термином «острый средний отит» принято обозначать преимущественное воспаление в барабанной полости, развитие острого воспаления главным образом в слуховой трубе - евстахиит, в сосцевидном отростке - мастоидит. По течению различают острый и хронический средний отит, по характеру воспаления - катаральный, серозный и гнойный. (Пальчун В. Т. и др. / Оториноларингология : учебник. - 2-е изд., испр. И доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011 - 656 с. : ил.; ISBN 978-5-9704-1804-8).
Одним из способов лечения воспалительных заболеваний уха является применение ушных капель. Традиционные ушные капли в основном базируются на аминогликозидных антибиотиках (софрадекс, гаразон, анауран). К антибиотикам класса аминогликозидов чувствительны основные группы микроорганизмов, вызывающих воспалительные заболевания уха. Однако, аминогликозиды обладают потенциальной ототоксичностью, что ограничивает их применение только наружными отитами и неперфоративными формами средних отитов (Балясинская Г.Л. Ушные капли отофа и полидекса при лечении детей с острым средним и наружным отитами // Вестник оториноларингологии. 2003. 3. С. 53-54.).
Из заявки WO2009142719, MASSACHUSETTS INSTITUTE OF TECHNOLOGY et al., A61K 8/00, 8/18, опубликованной 26.1 1.2009 на 83 листах (Dl), известна фармацевтическая композиция для лечения заболеваний уха, содержащая терапевтический агент, которым, в частности, может быть анестетик, например, артикаин, или противопоспалительное средство, в частности, феназон.
Из патента CN101584689 В, NAVY MEDICINE RESEARCH INSTITUTE OF PL A, A61K31/167, 31/4152, A61P27/16, 29/00, опубликованного 16.03.2011 на 9 листах (D2) известна фармацевтическая композиция для лечения отитов, содержащая феназон и лидокаин.
Техническое решение, описанное в D2, может быть принято в качестве ближайшего аналога.
Составы заявляемой фармацевтической композиции предложены авторами впервые. Совместное применение артикаина и пропифеназона (равно как и совместное применение артикаина, пропифеназона и бензалкония хлорида) для изготовления фармацевтической композиции, предназначенной для наружного или местного применения, предложено авторами впервые.
Раскрытие изобретения
В связи с вышесказанным, целью настоящего изобретения является создание новой эффективной фармацевтической композиции для лечения отитов.
Техническим результатом настоящего изобретения является повышение эффективности (усиление клинического эффекта) лечения отитов и обеспечение эффективной и стабильной фармацевтической композиции, которая может быть использована для лечения отитов.
Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к фармацевтической композиции для лечения отитов, содержащей, по меньшей мере феназон или пропифеназон и артикаин, а так же бензалкония хлорид.
Варианты осуществления настоящего изобретения относятся так же к способу лечения отитов и способу получения фармацевтической композиции для лечения отитов.
Краткое описание чертежей.
На фиг. 1 представлена фотография после скарификации опытного уха кролика, получавшего рецептуру N° 1, до нанесения рецептуры. На фиг. 2 представлена фотография после скарификации опытного уха кролика, получавшего рецептуру N° 1 , через одни сутки после первого нанесения рецептуры.
На фиг. 3 представлена фотография после скарификации опытного уха кролика, получавшего рецептуру N° 1 , через двое суток после первого нанесения рецептуры.
На фиг. 4 представлена фотография после скарификации опытного уха кролика, получавшего рецептуру JNs 1, через трое суток после первого нанесения рецептуры.
На фиг. 5 представлена фотография после скарификации опытного уха кролика, получавшего рецептуру N° 2, до нанесения рецептуры.
На фиг. 6 представлена фотография после скарификации опытного уха кролика, получавшего рецептуру N° 2, через одни сутки после первого нанесения рецептуры.
На фиг. 7 представлена фотография после скарификации опытного уха кролика, получавшего рецептуру N° 2, через двое суток после первого нанесения рецептуры.
На фиг. 8 представлена фотография после скарификации опытного уха кролика, получавшего рецептуру jN 2, через трое суток после первого нанесения рецептуры.
На фиг. 9 представлена фотография после скарификации опытного уха кролика, получавшего рецептуру N° 3, до нанесения рецептуры.
На фиг. 10 представлена фотография после скарификации опытного уха кролика, получавшего рецептуру Ν° 3, через одни сутки после первого нанесения рецептуры.
На фиг. 1 1 представлена фотография после скарификации опытного уха кролика, получавшего рецептуру JNs 3, через двое суток после первого нанесения рецептуры.
На фиг. 12 представлена фотография после скарификации опытного уха кролика, получавшего рецептуру N° 3, через трое суток после первого нанесения рецептуры.
На фиг. 13 представлена фотография после скарификации контрольного уха кролика.
На фиг. 14 представлена фотография после скарификации контрольного уха кролика через одни сутки.
На фиг. 15 представлена фотография после скарификации контрольного уха кролика через двое суток.
На фиг. 16 представлена фотография после скарификации контрольного уха кролика через трое суток.
На фиг. 17-23 представлены исходные данные иммуноферментного анализа для цитокинов IL-Ιβ и TNF-a
На фиг. 24 показан уровень TNF-a в супернатантах активированных макрофагов (МФ) через 6 часов инкубации в зависимости от концентрации бензалкония хлорида.
з На фиг. 25 показан уровень TNF-α в супернатантах активированных макрофагов (МФ) через 24 часа инкубации в зависимости от концентрации бензалкония хлорида.
На фиг. 26 показано влияние на уровень синтеза IL-Ι β в супернатантах активированных МФ через 6 часов инкубации в зависимости от концентрации бензалкония хлорида.
На фиг. 27 показано влияние на уровень синтеза IL-Ι β в супернатантах активированных МФ через 24 часа инкубации в зависимости от концентрации бензалкония хлорида.
Варианты осуществления изобретения
Феназон (торговая марка: «Антипирин»)— лекарственное средство, анальгетик и антипиретик из группы пиразол онов.
Структурная формула феназона:
Figure imgf000005_0001
Согласно номенклатуре ИЮПАК: 1,2-dihydro- 1,5-dimethyl- 2-phenyl- 3H-pyrazol- 3- one
Представляет собой бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, слабогорького вкуса. Очень легко растворим в воде (1 : 1), легко— в спирте. Растворы (рН 6,0-7,5) стерилизуют при +°120 С в течение 20 мин.
Синтезирован Людвигом Кнорром (Хёхст) в 1883 году.
Феназон был одним из первых синтетических анальгетиков, производных пиразолона, нашедших применение в медицине (1884). С получением других анальгетиков им стали пользоваться относительно редко. Широкого применения феназон в настоящее время не имеет.
Как и другие производные пиразолона, феназон оказывает болеутоляющее, жаропонижающее и в той или иной степени противовоспалительное действие. По анальгезирующей и жаропонижающей активности препараты этой группы близки к производным салициловой кислоты. Производные пиразолона уменьшают проницаемость капилляров и препятствуют развитию воспалительной реакции.
Феназон оказывает умеренное анальгезирующее, жаропонижающее и противовоспалительное действие. При местном применении отмечается некоторое кровоостанавливающее действие. Применяется при невралгиях, простудных заболеваниях. Пропифеназон - анальгетик и антипиретик из группы пиразолонов, является производным феназона и имеет аналогичные болеутоляющие и жаропонижающие свойства.
Структурная формула пропифеназона:
Figure imgf000006_0001
Согласно номенклатуре ИЮПАК: l,5-Dimethyl-2-phenyl-4-propan-2-yl-pyrazol-3-one (4-изопропил- 1 ,5-диметил-2-фенил- 1 Н-пиразол-3(2Н)-он).
Общеизвестно, что при пероральном приеме обладает выраженным анальгезирующим и жаропонижающим действием, противовоспалительная активность выражена слабо, как и у других пиразолонов. Быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация в крови развивается через 30 минут после приема внутрь.
По сравнению с другими производными пиразолона наиболее безопасен. При его применении, в частности, не отмечено развития агранулоцитоза. .
При этом необходимо отметить, что из уровня техники не известны случаи применения пропифеназона в качестве активного компонента фармацевтической композиции для наружного или местного применения.
Артикаин (Articaine) (торговое наименование - Ультракаин) — лекарственное средство с высокой анестезирующей активностью.
Более конкретно, в рамках настоящего изобретения описываются фармацевтические композиции, содержащие артикаина гидрохлорид.
Структурная формула артикаина:
Figure imgf000006_0002
Согласно номенклатуре ИЮПАК: (RS)-Methyl 4-methyl-3-(2- propylaminopropanoylamino)tliiophene-2-carboxylate ((RS)-MeTCw 4 метил-3-(2- пропиламинопропаноиламино)тиофен-2-карбоксилат).
Артикаин— местный анестетик, который применяется для инфильтрационной и проводниковой анестезии. Препарат обладает высоким обезболивающим эффектом, в 2 раза сильнее лидокаина и в 6 раз прокаина. Анестетик проникает через мембрану внутрь нервного волокна, высвобождая основание с липофильными свойствами в результате гидролиза в слабощелочной среде тканей организма (в кислой среде эффект препарата снижается). Таким образом ультракаин взаимодействует с нервными рецепторами, блокирует вход Na+ в клетку в фазу деполяризации и блокирует проведение импульсов по нервному волокну. Анестезия наступает сразу после введения и длится от 1 до 5 ч.
В стоматологическую практику вошёл в 1978 году. Действующее вещество — артикаина гидрохлорид (Метиловый эфир 4-метил-3[2-пропиламинопропионамидо]-2- тиофекарбоновой кислоты) + адреналина гидротартрат (эпинефрин).
Бензалкония хлорид— антисептическое лекарственное средство, оказывает также противогрибковое, антипротозойное, местное контрацептивное (сперматоцидное) действие; инактивирует вирусы, вызывающие простой герпес (Herpes simplex).
Структурная формула бензалкония хлорида:
Figure imgf000007_0001
Согласно номенклатуре ИЮПАК: Alkyldimethylbenzylammonium chloride (алкилбензилдиметиламмония хлорид) .
Проявляет бактерицидную активность в отношении стафилококков, стрептококков, грамотрицательных бактерий (кишечной и синегнойной палочек, протея, клебсиеллы и др.), анаэробных бактерий, грибов, в том числе, плесеней и дрожжей, а также вирусов. Действует на штаммы бактерий, устойчивых к антибиотикам и др. химиотерапевтическим лекарственным средствам; подавляет плазмокоагулазу и гиалуронидазу стафилококков. Предупреждает вторичное инфицирование ран госпитальными штаммами микроорганизмов. Сперматоцидное действие обусловлено способностью повреждать мембраны сперматозоидов (в начале жгутиков, затем головки), что обусловливает невозможность оплодотворения поврежденным сперматозоидом. Эффект развивается через 8-10 мин (таблетки), 5 мин (вагинальные свечи), 3 мин (крем) или немедленно после введения во влагалище (тампон), in vitro активен в отношении Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia spp., Trichomonas vaginalis, Human herpesvirus 2, Staphylococcus aureus. He оказывает действия на Mycoplasma spp. и слабо действует на Gardnerella vaginalis, Candida albicans, Haemophilus ducreyi и Treponema pallidum. In vivo проявляет некоторую активность в предупреждении некоторых заболеваний, передающихся половым путем. Не влияет на нормальную микрофлору влагалища (в т.ч. на палочку Додерляйна) и гормональный цикл.
Пропиленгликоль - используется как наполнитель и основной растворитель субстанции пропифеназона (в комбинации с глицерином). Так же в виду отсутствия в заявляемых композициях консервантов, совместно с бензалкония хлоридом может выступать в виде консерванта, поскольку обладает бактерицидным действием.
Структурная формула пропил енгликоля:
Figure imgf000008_0001
ОН
Согласно номенклатуре ИЮПАК: Propane- 1,2-diol (пропан- 1,2-диол).
Глицерин - наполнитель, сорастворитель; также выступает в качестве заменителя воды, уменьшая количество используемого растворителя (вода) в котором нерастворима активная субстанция пропифеназона, тем самым повышая стабильность композиции при хранении. За счет своей вязкости повышает общую вязкость композиции, в целом способствуя, в том числе, улучшению реологических свойств композиции и процесса дозирования капель при применении.
Структурная формула глицерина:
Figure imgf000008_0002
Согласно номенклатуре ИЮПАК: propane- 1, 2,3 -triol (пропантриол- 1 ,2,3).
Соответственно, основным аспектом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая анальгетическим, анестетическим, антисептическим и противовоспалительным действием, которая может быть использована для лечения отитов, в частности, наружного и среднего отитов, а также других воспалительных заболеваний уха, содержащая, по меньшей мере: в качестве анальгетического агента феназон или пропифеназон; в качестве анестетического агента артикаин; и в качестве антисептического и противовоспалительного агента бензалкония хлорид.
Другим аспектом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая анальгетическим, анестетическим и бактерицидным действием, содержащая, по меньшей мере: в качестве анальгетического агента феназон или пропифеназон в количестве 4% мае; в качестве анестетического агента артикаин в количестве 2% мае; и в качестве антисептического агента бензалкония хлорид в количестве от 0,05 до 0,2 %% мае.
Другим аспектом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая анальгетическим, анестетическим и бактерицидным действием, содержащая, по меньшей мере: в качестве анальгетического агента феназон или пропифеназон, в частности, в количестве 4% мае; в качестве анестетического агента артикаин, в частности, в количестве 2% мае; в качестве антисептического агента бензалкония хлорид, в частности, в количестве от 0,05 до 0,2 %% мае; и дополнительно необязательно содержащая в качестве вспомогательного вещества пропиленгликоль, в частности, в количестве от 44 до 60 %% мае, и дополнительно содержащая в качестве вспомогательного вещества глицерин, в частности, в количестве от 20 до 30 %% мае
Другим аспектом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция по любому из описанных выше аспектов осуществления настоящего изобретения, отличающаяся тем, что представляет собой ушные капли.
Другим аспектом осуществления настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, пропифеназон, артикаин и бензалкония хлорид, заключающийся в:
растворении пропифеназона в пропиленгликоле при температуре 30-45 °С при перемешивании до полного растворения и растворении артикаина и бензалкония хлорида в воде при температуре 30-45 °С при перемешивании до полного растворения;
смешивании полученного раствора пропифеназона и пропиленгликоля с полученным раствором артикаина, бензалкония хлорида и воды при перемешивании до достижения однородности получаемого смешиванием раствора;
добавлении глицерина к полученному смешиванием раствору при перемешивании до достижения однородности получаемого добавлением глицерина раствора;
постепенном добавлении воды до заданного объема при перемешивании.
Другим аспектом осуществления настоящего изобретения является описанный выше способ получения фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, пропифеназон, артикаин и бензалкония хлорид, отличающийся тем, что перемешивание является интенсивным.
Другим аспектом осуществления настоящего изобретения является описанный выше способ получения фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, пропифеназон, артикаин и бензалкония хлорид, отличающийся тем, что смешивание полученного раствора пропифеназона и пропиленгликоля с полученным раствором артикаина, бензалкония хлорида и воды осуществляют при перемешивании в течение не более чем 30 минут.
Другим аспектом осуществления настоящего изобретения является описанный выше способ получения фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, пропифеназон, артикаин и бензалкония хлорид, отличающийся тем, что добавление глицерина к полученному смешиванием раствору осуществляют при перемешивании в течение не более чем 30 минут.
Другим аспектом осуществления настоящего изобретения является описанный выше способ получения фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, пропифеназон, артикаин и бензалкония хлорид, отличающийся тем, что после постепенного добавления воды до заданного объема осуществляют фильтрацию, в частности, через сито, в частности, капроновое.
Другим аспектом осуществления настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, феназон, артикаин и бензалкония хлорид, заключающийся в:
растворении феназона, артикаина и бензалкония хлорида в воде при температуре 30-45 °С при перемешивании до полного растворения;
добавлении глицерина к полученному перемешиванием раствору при перемешивании до достижения однородности получаемого добавлением глицерина раствора;
постепенном добавлении воды до заданного объема при перемешивании.
Другим аспектом осуществления настоящего изобретения является описанный выше способ получения фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, феназон, артикаин и бензалкония хлорид, отличающийся тем, что перемешивание является интенсивным. Другим аспектом осуществления настоящего изобретения является описанный выше способ получения фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, феназон, артикаин и бензалкония хлорид, отличающийся тем, что добавление глицерина к полученному перемешиванием раствору осуществляют при перемешивании в течение не более чем 30 минут. Другим аспектом осуществления настоящего изобретения является описанный выше способ получения фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, феназон, артикаин и бензалкония хлорид, отличающийся тем, что после постепенного добавления воды до заданного объема осуществляют фильтрацию, в частности, через сито, в частности, капроновое.
Другим аспектом осуществления настоящего изобретения является способ лечения отитов, заключающийся в введении фармацевтической композиции по любому из описанных выше аспектов осуществления настоящего изобретения в виде ушных капель в ухо пациента, страдающего воспалительным процессом в ухе.
Другим аспектом осуществления настоящего изобретения является способ лечения отитов, заключающийся в введении фармацевтической композиции по любому из описанных выше аспектов осуществления настоящего изобретения в виде ушных капель в ухо пациента, страдающего воспалительным процессом в ухе, причем воспалительным процессом в ухе является наружный или средний отит.
Осуществление изобретения
Антисептическая и противовоспалительная активность фармацевтической композиции.
На антисептическую и противовоспалительную активность проверялись следующие рецептуры фармацевтической композиции:
Рецептура N° 1— феназон 4% мае, артикаин 2% мае, бензалкония хлорид 0,2% мае;
Рецептура N° 2— феназон 4% мае, артикаин 2% мае, бензалкония хлорид 0,1% мае;
Рецептура N° 3— феназон 4% мае, артикаин 2% мае, бензалкония хлорид 0,05% мае;
Рецептура N° 4— пропифеназон 4% мае, артикаин 2% мае, бензалкония хлорид 0,2% мае;
Рецептура N° 5— пропифеназон 4% мае, артикаин 2% мае, бензалкония хлорид 0,1% мае;
Рецептура Ν° 6— пропифеназон 4% мае, артикаин 2% мае, бензалкония хлорид 0,0,5% мае;
На антисептическую и противовоспалительную активность на животных проверялись рецептуры Ν°Ν2 1-3.
Оценивали противовоспалительное и антисептическое действие трех образцов ушных капель по ранозаживляющему эффекту кожного дефекта на кроликах и ю морфологическому исследованию мазков-отпечатков с раневой поверхности. По характеру и продолжительности заживления ран наблюдался выраженный эффект. При этом, судя по снижению общего количества лейкоцитов в раневом отделяемом, образцы ушных капель обладают противовоспалительным действием.
Основным показанием для разрабатываемых ушных капель являются отиты. Поскольку адекватная модель этих заболеваний на животных отсутствует, то противовоспалительное действие трех образцов ушных капель изучали на модели скарифицированных кожных ран в экспериментах на кроликах. Основными критериями оценки действия препаратов были характер и продолжительность ранозаживления, а также морфологические показатели раневого отделяемого.
Тест-система.
Эксперименты проводили на кроликах-самцах породы шиншилла массой 2,5-3,0 кг. Животных получали из Филиала «Андреевка» ГУ НЦ «Биомедицинские Технологии» РАМН и содержали в виварии согласно санитарным правилам на стандартном рационе с использованием сухого гранулированного корма.
Сформировали 3 опытные группы по 4 кролика в каждой на каждую рецептуру ушных капель:
1 группа - Рецептура Ν° 1 ;
2 группа - Рецептура Ν° 2;
3 группа - Рецептура Ν° 3.
Описание эксперимента.
Скарифицированные кожные раны воспроизводили у кроликов следующим образом. На наружном ухе (с учетом предназначения капель максимально близко к наружному слуховому проходу) каждого кролика с обеих сторон на участке примерно 1 χ 1 см скальпелем делали несколько поверхностных насечек. На раневую поверхность на правом ухе (далее по тексту - «опытное ухо») всех опытных кроликов примерно через 1 час наносили определенную рецептуру ушных капель соответственно номеру группы, указанной выше, в количестве 2-3 капель. Аппликации капель проводили два раза с интервалом 24 ч до образования плотного струпа.
Контролем служила раневая поверхность на противоположном левом ухе (далее по тексту также «контрольное ухо»), которое лечению не подвергалось.
На протяжении всего эксперимента проводили наблюдение за общим состоянием и поведением подопытных кроликов.
В течение 7 суток ежедневно оценивали клиническое состояние ран и окружающих тканей, сроки образования струпа и полного заживления ран. Сразу же после скарификации и через 24 часа после лечения с раневой поверхности опытного уха каждого кролика делали мазок-отпечаток; в указанные сроки мазок-отпечаток делали с раны контрольного уха. Мазки окрашивали азур-эозином; микроскопические препараты исследовали под микроскопом «Micros» (Австрия); увеличение 90>< 10.
Результаты.
После воспроизведения раневой поверхности и в последующие сроки наблюдений (7 суток) общее состояние и поведение кроликов оставалось без видимых нарушений. Все животные охотно потребляли корм и воду.
Ежедневно осматривали раневую поверхность у всех кроликов. Ниже приводятся результаты этих наблюдений во временной динамике.
Через 24 часа после первого нанесения всех трех образцов на раневых поверхностях в опыте и контроле появились признаки эпителизации ткани в виде каемки по периферии ран. В центре раневого участка хорошо просматривалась тонкая, сухая и бесцветная пленка. Ни в одном случае не наблюдали гнойных и кровянистых выделений. Отмечали начало формирования струпа. В прираневой зоне гиперемия, отеки и уплотнения отсутствовали.
Через 48 часов струп сформировался полностью только на опытном ухе. Струп был чистый, ровный, плотный и сухой. Во всех случаях не отмечали раневого отделяемого. Кожа вокруг ран была ровная, гладкая, чистая, без покраснений и припухлости. Признаков воспаления не отмечали (см. фиг. 1-12). Струп на контрольном ухе полностью не был сформирован и на третьи сутки (см. фиг. 13-16).
В последующие периоды времени имело место дальнейшее заживление ран. Во всех группах полное восстановление кожных дефектов контрольных ушей имело место примерно на 7 сутки. Полное восстановление кожных дефектов опытных ушей наблюдалось уже на 4-5 сутки.
Таким образом, рецептуры N°N° 1-3 обладают выраженным антисептическим и противовоспалительным действием, что проявляется в более быстром формировании струпа и более быстром заживлении раны опытного уха.
Материалы и методы исследования противовоспалительной активности рецептур JVs 1-3 in vitro.
Получение культуры сенсибилизированных перитонеальных макрофагов (МФ) крысы.
Активированные МФ выделяли из перитонеального экссудата крысы через 4 дня после внутрибрюшинной инъекции 5 мл лошадиной сыворотки. Перитонеальную полость промывали PBS (ПанЭко, Россия), затем полученную суспензию собирали в центрифужную пробирку (CORNING, 50 ml). После центрифугирования (Eppendorf, 5702RH, Германия), в течение 5 минут при 200 об/мин, удаляли супернатант, а клеточный осадок ресуспендировали в ростовой среде RPMI-1640 (GIBCO) с добавлением 10% FBS (GIBCO), L-Glutamine и антибиотика/антимикотика (GIBCO) стандартной концентрации. Мононуклеарные клетки считали в камере Горяева на микроскопе «Олимпус» (Olympus СК 40, Япония), после чего готовили клеточную суспезию с концентрацией 1,6 х 10 6 кл/мл. Готовую суспензию мононуклеаров вносили по 1 мл в каждую лунку 24-луночного планшета (CORNING) и инкубировали во влажных условиях С02 - инкубатора (New Brunswick, Galaxy 170R) при t=37°C и 5% С02.
Для исследования выделенные МФ высевали в два 24-луночных планшета. После двух часов инкубации удаляли не прикрепившиеся клетки и отмывали лунки теплым раствором Хенкса (ПанЭко, Россия). Прикрепившиеся МФ составляют приблизительно 50 - 60 % от тотального количества посаженных мононуклеарных клеток.
Приготовление исследуемых препаратов. Действие препарата на сенсибилизированных МФ изучали в трех разведениях. Для этого на ростовой среде RPMI- 1640 (GIBCO) с добавлением 1% FBS, L-Glutamine и антибиотика/антимикотика, в стерильных условиях готовили рецептуры N°N° 1-3 в указанных концентрациях.
Готовые стерильные растворы Рецептур Ν°Νο 1-3 вносили по 500 мкл в каждую лунку. Контрольные лунки разделили на две группы К1 и К2, по четыре лунки на каждую группу. В первую группу (К1) внесли по 500мкл исходной ростовой среды RPMI-1640 с 1% FBS без исследуемых препаратов. В лунки второй контрольной группы (К2) внесли ростовую среду, содержащую феназон и артикаин.
Пробы супернатанта для иммуноферментного анализа отбирали в четырех повторах через 6 часов и 24 часа после внесения исследуемых препаратов. Перед замораживанием супернатант центрифугировали (2 минуты, 10 000 об/мин) и хранили в аликвотных частях при -70°С до проведения иммуноферментного анализа (ИФА).
Иммуноферментный анализ.
Количественное содержание растворимых цитокинов IL-Ιβ и TNF-α в супернатантах активированных МФ определяли стандартным методом твердофазного ИФА. Исследования выполнены со стандартными наборами реактивов для ИФА "Quantikine ELISA Rat TNF- a" (Catalog Number RTA00) и "Quantikine ELISA Rat IL-Ιβ" (Catalog Number RLB00), производитель R&D Systems (Великобритания). Анализ проводили по стандартному протоколу. Оптическую плотность измеряли на ридер- спектрофотометре «Anthos 2010» (Австрия) при длине волны 450nm. Исходные данные иммуноферментного анализа для обоих цитокинов приведены на фиг. 17-23. Результаты.
В работе было исследовано влияние рецептур N°N° 1-3 на синтез IL-Ιβ и TNF-a активированными МФ в модели in vitro. В ходе всего эксперимента проводили светоскопическое наблюдение за состоянием культуры МФ. При визуальном осмотре через 6 часов и 24 часа культивирования не обнаружено морфологических различий между клетками в контрольных и исследуемых лунках. Клетки во всех лунках имели одинаковую степень распластанности, детрит в среде отсутствовал. Из чего можно заключить, что исследуемые препараты не вызывают цитотоксического действия на культуру клеток в течение 24 часовой инкубации.
На фиг. 24 и 25 показан уровень TNF-a в супернатантах активированных МФ через 6 часов и 24 часа инкубации в зависимости от концентрации бензалкония хлорида. Ко - контроль, не кондиционированная среда RPMI-1640 с 1% FBS. Через 6 часов концентрация TNF-a по сравнению с контрольными группами К1 и К2 снижается в среднем на 30%. Причем рецептуры Ν2Ν° 1-3 в равной степени ингибируют синтез TNF-a активированных макрофагов. Через сутки, к конечной точке исследования, эта тенденция сохраняется. Из этого можно заключить, что исследуемые рецептуры в равной степени ингибируют синтез TNF-a активированных МФ в течение 24 часов.
На фиг. 26 и 27 показано влияние исследуемых препаратов на уровень синтеза IL-1 β в супернатантах активированных МФ. Концентрация IL-Ιβ имеет тенденцию к снижению через 6 часов инкубации. По отношению к контрольным группам К1 и К2 концентрация IL-Ι β уменьшается примерно в 2 раза под действием рецептур К° 1 и 2. Рецептура Ν° 3 в меньшей степени ингибирует синтез IL-Ι β. К 24 часам ингибирующее действие исследуемых препаратов ослабевает.
Таким образом, исследование противовоспалительной активности рецептур Ν2Ν0 1- 3 на активированных МФ показало, что данные образцы обладают наиболее выраженным противовоспалительным действием на ранних сроках воспалительной реакции. Ингибирование синтеза цитокинов активированных МФ имеет прямопропорциональную зависимость от концентрации бензалкония хлорида. Наиболее эффективным противовоспалительным действием обладает Рецептура j\° 1.
Материалы и методы исследования антисептической активности рецептур N°Ni- 4-6 in vitro.
Изучение антисептической активности рецептур N2.N2 4-6 проведено на тест- культурах референтных штаммов Haemophilus influenzae (Н. influenzae) АТСС 49247, Moraxella catarrhalis АТСС 25235, Staphylococcus aureus (S. aureus) ATCC 29213, полученных из музея ГИСК им. Л.А. Тарасевича, а также на тест-штаммах Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) N° 1, Streptococcus pyogenes (S. pyogenes) J s 664, вьщеленных из клинического материала (музей межклинической бактериологической лаборатории Первого МГМУ им. И.М. Сеченова).
Антисептическую активность рецептур исследовали в жидкой питательной среде и на плотной питательной среде.
Исследование антибактериальной активности рецептур N2N2 4-6 в жидкой питательной среде.
Для культивирования М. catarrhalis, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes использовали агар с сердечно-мозговым экстрактом с добавлением 5% крови, культивирование Н. influenzae проводили на шоколадном агаре на основе сердечно- мозгового экстракта. Суточную агаровую культуру соответствующего тест- микроорганизма смывали стерильным физиологическим раствором и полученную бактериальную взвесь доводили до концентрации 1-1,5 млрд. микробных клеток в 1 мл по стандарту МакФарланда. Из приготовленных взвесей готовили 10-кратные бульонные разведения, содержащие примерно 1,0-1,5x108 КОЕ/мл, М. catarrhalis, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae - в сердечно-мозговом бульоне, S. aureus— в бульоне Мюллера- Хинтона.
Приготовленные бульонные культуры тест-микроорганизмов разливали в 4 пробирки по 1 мл. В пробирки N° 1, 2, 3 вносили по 1 мл соответствующих рецептур. В качестве контроля служила пробирка N° 4 с культурой, в которую вместо рецептур вносили 1 мл соответствующего бульона. Все пробы инкубировали в термостате при t = 350°С и через определенные промежутки времени - 1 час и 4 часа, - делали высевы на чашки с плотной питательной средой для определения бактериальной концентрации (БК). Через 24-48 часов инкубации чашек с посевами, в зависимости от вида микроорганизма, подсчитывали количество выросших колоний и определяли БК.
Исследование антибактериальной активности рецептур N° N2 4-6 на твердой питательной среде.
Из суточных культур испытуемых тест-микроорганизмов, выращенных на соответствующих твердых питательных средах (шоколадный и 5% кровяной агар с сердечно-мозговым экстрактом) готовили стандартные бактериальные суспензии, соответствующие по плотности 0,5 по стандарту МакФарланда (примерно 1,5x108 КОЕ/мл). Стерильным ватным тампоном суспензия наносилась на чашку Петри со средой для определения чувствительности. После подсушивания в течение 5 минут на поверхность питательной среды с тест- микроорганизмом были нанесены по 1й капле (20 мкл) рецептур NeNs 4-6. Учет результатов проводили через 24-48 часов инкубации чашек с посевами по зоне задержки роста тест-микроорганизма.
Результаты.
Результаты изучения антимикробной активности рецептур N°N° 4-6 представлены в таблицах 1-6.
Как видно из таблиц 1-5, рецептуры Ν°Νο 4-6 при исследовании в жидкой питательной среде обладают выраженной антисептической активностью в отношении тестируемых бактерий. Рецептуры N° 2 4-6 обеспечивают гибель S. aureus, М. catarrhalis, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae через 60 минут.
Таблица 1. Результаты исследования антисептического действия рецептур N°N° 4-6 на
S. aureus АТСС 29213.
Figure imgf000017_0001
Таблица 2. Результаты исследования антисептического действия рецептур N°N° 4-6 на
Н. influenzae АТСС 49247.
Figure imgf000017_0002
Таблица 3. Результаты исследования антисептического действия рецептур N°N° 4-6 на
М. catarrhalis АТСС 25235.
БК тест-микроорганизма (КОЕ/мл)
Figure imgf000018_0001
Таблица 5. Результаты исследования антисептического действия рецептур N°N° 4-6 на
S. pneumoniae N° 1.
Figure imgf000018_0002
Выраженная антисептическая активность рецептур j °Nb 4-6 на тест- микроорганизмах также была выявлена при исследовании на твердых питательных средах (таблица N° 6). В зоне воздействия (капля) рецептур Ν°Ν° 4-6 отмечается полное подавление роста S. aureus, М. catarrhalis, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae. Таблица 6. Антисептическая активность рецептур N°N° 4-6
Figure imgf000019_0001
Н. influenzae
S. pyogenes
S. pneumoniae
Таким образом, рецептуры j\ j\b 4-6 обладают выраженной антисептической активностью в отношении S. aureus, М. catarrhalis, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae.
Принимая во внимание тот факт, что рецептуры N°N° 4-6 отличались от соответствующих рецептур N°N° 1-3 только применением пропифеназона вместо феназона, можно сделать вывод, что по своим антисептическим и противовоспалительным действиям оба типа рецептур идентичны, т.к. этот эффект обусловлен, в целом, наличием и концентрацией бензалкония хлорида.
Анальгетический и анестетический эффект при этом обеспечивается, соответственно, феназоном или пропифеназоном и артикаином, о чем свидетельствуют менее выраженные реакции кроликов на воздействие на скарифицированное опытное ухо.
Предпочтительные рецептуры.
Предпочтительные рецептуры помимо феназона (или пропифеназона), артикаина и бензалкония хлорида дополнительно содержат вспомогательные вещества. Этими рецептурами являются следующие рецептуры:
Рецептура j\° 7— феназон 4% мае, артикаин 2% мае, бензалкония хлорид 0,2% мае; дополнительно содержащая глицерин;
Рецептура N° 8— феназон 4% мае, артикаин 2% мае, бензалкония хлорид 0,1% мае; дополнительно содержащая глицерин;
Рецептура N° 9— феназон 4% мае, артикаин 2% мае, бензалкония хлорид 0,05% мае; дополнительно содержащая глицерин;
Рецептура N° 10— пропифеназон 4% мае, артикаин 2% мае, бензалкония хлорид 0,2% мае; дополнительно содержащая пропил енгликоль и глицерин; Рецептура N° 1 1— пропифеназон 4% мае., артикаин 2% мае., бензалкония хлорид 0,1% мае.; дополнительно содержащая пропиленгликоль и глицерин;
Рецептура .Ns 12— пропифеназон 4% мае, артикаин 2% мае., бензалкония хлорид 0,05% мае; дополнительно содержащая пропиленгликоль и глицерин.
Содержание пропиленгликоля в упомянутых рецептурах при этом должно быть в пределах от 40 до 60 %% мае. Содержание глицерина - от 20 до 30 %% мае. Остальное - вода.
Такие предпочтительные рецептуры могут быть получены следующим образом. Рецептуры N°N° 7-9, содержащие феназон, получали путем растворения феназона, артикаина и бензалкония хлорида в воде при температуре 30-45 °С при перемешивании до полного растворения, последующим добавлением глицерина к полученному перемешиванием раствору при перемешивании до достижения однородности получаемого добавлением глицерина раствора и последующим постепенным добавлением воды до заданного объема при перемешивании. Перемешивание при этом может быть интенсивным, т.е. таким перемешиванием, которое обеспечивало бы получение однородного раствора. Добавление глицерина к полученному перемешиванием раствору может осуществляться, в частности, при перемешивании в течение не более чем 30 минут. После постепенного добавления воды до заданного объема при этом может быть осуществлена фильтрация, в частности, через сито, например, капроновое. В свою очередь рецептуры а 10-12, содержащие пропифеназон, получали путем растворения пропифеназона в пропиленгликоле при температуре 30-45 °С при перемешивании до полного растворения и растворения артикаина и бензалкония хлорида в воде при температуре 30-45 °С при перемешивании до полного растворения, после чего полученные растворы пропифеназона с пропиленгликолем и артикаина с бензалкония хлоридом и водой смешивали при перемешивании до достижения однородности получаемого смешиванием раствора, после чего осуществляли добавление глицерина к полученному смешиванием раствору при перемешивании до достижения однородности получаемого добавлением глицерина раствора и после этого осуществляли постепенное добавление воды до заданного объема так же при перемешивании. Для обеспечения однородности получаемого смешиванием раствора, перемешивание может осуществляться интенсивно. Смешивание полученного раствора пропифеназона и пропиленгликоля с полученным раствором артикаина, бензалкония хлорида и воды при этом может осуществляться при перемешивании в течение не более чем 30 минут. Добавление глицерина к полученному смешиванием раствору так же может осуществляться при перемешивании в течение не более чем 30 минут. После постепенного добавления воды до заданного объема при этом может быть осуществлена фильтрация, в частности, через сито, например, капроновое.

Claims

Формула изобретения
1. Фармацевтическая композиция для лечения отитов и других воспалительных заболеваний уха, содержащая, по меньшей мере, феназон или пропифеназон, и дополнительно содержащая артикаин и бензалкония хлорид.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит феназона или пропифеназона в количестве 4% мае, артикаина в количестве 2% мае, бензалкония хлорида в количестве от 0,05 до 0,2 %% мае, остальное - вспомогательные вещества и вода.
3. Композиция по любому из п.п. 1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве одного из вспомогательных веществ содержит глицерин.
4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, то содержит глицерин в количестве от 20 до 30 %% мае.
5. Композиция по любому из п.п. 1, 2 или 4, отличающаяся тем, что, когда содержит пропифеназон, то в качестве дополнительного вспомогательного вещества содержит пропиленгликоль.
6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что содержит пропиленгликоль в количестве от 44 до 60 %% мае.
7. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что, когда содержит пропифеназон, то в качестве дополнительного вспомогательного вещества содержит пропиленгликоль.
8. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что содержит пропиленгликоль в количестве от 44 до 60 %% мае.
9. Композиция по любому из п.п. 1, 2, 4, 6 или 7, отличающаяся тем, что представляет собой ушные капли.
10. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что представляет собой ушные капли.
11. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что представляет собой ушные капли.
12. Способ получения фармацевтической композиции для лечения отитов и других воспалительных заболеваний уха, содержащей, по меньшей мере, феназон, артикаин и бензалкония хлорид, заключающийся в:
растворении феназона, артикаина и бензалкония хлорида в воде при температуре 30-45 °С при перемешивании до полного растворения,
последующем добавлении глицерина к полученному перемешиванием раствору при перемешивании до достижения однородности получаемого добавлением глицерина раствора; и последующем постепенном добавлении воды до заданного объема при перемешивании .
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что добавление глицерина к полученному перемешиванием раствору осуществляется при перемешивании в течение не более чем 30 минут.
14. Способ по любому из п.п. 12 или 13, отличающийся тем, что перемешивание является интенсивным.
15. Способ по любому из п.п. 12 или 13, отличающийся тем, что после постепенного добавления воды до заданного объема осуществляют фильтрацию.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что фильтрацию осуществляют через сито.
17. Способ по п. 14, отличающийся тем, что после постепенного добавления воды до заданного объема осуществляют фильтрацию.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что фильтрацию осуществляют через сито.
19. Способ получения фармацевтической композиции для лечения отитов и других воспалительных заболеваний уха, содержащей, по меньшей мере, пропифеназон, артикаин и бензалкония хлорид, заключающийся в:
растворении пропифеназона в пропиленгликоле при температуре 30-45 °С при перемешивании до полного растворения и растворении артикаина и бензалкония хлорида в воде при температуре 30-45 °С при перемешивании до полного растворения;
последующем смешивании полученного раствора пропифеназона и пропиленгликоля с полученным раствором артикаина, бензалкония хлорида и воды при перемешивании до достижения однородности получаемого смешиванием раствора;
последующем добавлении глицерина к полученному смешиванием раствору при перемешивании до достижения однородности получаемого добавлением глицерина раствора; и
последующем постепенном добавлении воды до заданного объема при перемешивании.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что смешивание полученного раствора пропифеназона и пропиленгликоля с полученным раствором артикаина, бензалкония хлорида и воды осуществляется при перемешивании в течение не более чем 30 минут.
21. Способ по любому из п.п. 19 или 20, отличающийся тем, что добавление глицерина к полученному смешиванием раствору осуществляется при перемешивании в течение не более чем 30 минут.
22. Способ по любому из п.п. 19 или 20, отличающийся тем, что перемешивание является интенсивным.
23. Способ по п. 21, отличающийся тем, что перемешивание является интенсивным.
24. Способ по любому из п.п. 19, 20, 23, отличающийся тем, что после постепенного добавления воды до заданного объема осуществляют фильтрацию.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что фильтрацию осуществляют через сито.
26. Способ по п. 22, отличающийся тем, что после постепенного добавления воды до заданного объема осуществляют фильтрацию.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что фильтрацию осуществляют через сито.
28. Применение фармацевтической композиции по любому из п.п. 1-1 1 для лечения отитов и других воспалительных заболеваний уха.
29. Применение по п. 28, отличающееся тем, что отитом или другим воспалительным заболеванием уха является наружный отит или средний отит.
30. Применение фармацевтической композиции, полученной посредством способа по любому из п.п. 12-27, для лечения отитов и других воспалительных заболеваний уха.
31. Применение по п. 30, отличающееся тем, что отитом или другим воспалительным заболеванием уха является наружный отит или средний отит.
32. Совместное применение феназона или пропифеназона, а также артикаина и бензалкония хлорида для изготовления фармацевтической композиции для лечения отитов и других воспалительных заболеваний уха.
33. Применение по п. 32, отличающееся тем, что отитом или другим воспалительным заболеванием уха является наружный отит или средний отит.
34. Совместное применение феназона, артикаина, бензалкония хлорида и глицерина для изготовления фармацевтической композиции для лечения отитов и других воспалительных заболеваний уха.
35. Применение по п. 34, отличающееся тем, что отитом или другим воспалительным заболеванием уха является наружный отит или средний отит.
36. Совместное применение пропифеназона, артикаина, бензалкония хлорида, пропиленгликоля и глицерина для изготовления фармацевтической композиции для лечения отитов и других воспалительных заболеваний уха.
37. Применение по п. 36, отличающееся тем, что отитом или другим воспалительным заболеванием уха является наружный отит или средний отит.
38. Совместное применение пропифеназона и артикаина для изготовления фармацевтической композиции для наружного или местного применения.
39. Применение по п. 38, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция представляет собой ушные капли.
40. Способ лечения отитов и других воспалительных заболеваний уха, заключающийся в введении фармацевтической композиции по любому из п.п. 1-1 1 в ухо пациента, страдающего воспалительным процессом в ухе.
41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что воспалительным процессом в ухе является наружный отит или средний отит.
42. Способ лечения отитов и других воспалительных заболеваний уха, заключающийся в введении фармацевтической композиции, полученной посредством способа по любому из п.п. 12-27, в ухо пациента, страдающего воспалительным процессом в ухе.
43. Способ по п. 42, отличающийся тем, что воспалительным процессом в ухе является наружный отит или средний отит.
PCT/RU2015/000120 2015-02-26 2015-02-26 Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний уха, способ ее получения и способ лечения указанной композицией WO2016137352A1 (ru)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15883501.7A EP3263103A4 (en) 2015-02-26 2015-02-26 Pharmaceutical composition for treatment of inflammatory ear diseases, method for producing same and method for treatment using said composition
PCT/RU2015/000120 WO2016137352A1 (ru) 2015-02-26 2015-02-26 Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний уха, способ ее получения и способ лечения указанной композицией
AU2015384252A AU2015384252A1 (en) 2015-02-26 2015-02-26 Pharmaceutical composition for treatment of inflammatory ear diseases, method for producing same and method for treatment using said composition
CA2976756A CA2976756A1 (en) 2015-02-26 2015-02-26 Pharmaceutical composition for treatment of inflammatory ear diseases, method for producing same and method for treatment using said composition
US15/552,667 US20180028494A1 (en) 2015-02-26 2015-02-26 Pharmaceutical composition for treatment of inflammatory ear diseases, method for producing same and method for treatment using said composition
EA201700424A EA033965B1 (ru) 2015-02-26 2015-02-26 Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний уха, способ ее получения и способ лечения указанной композицией

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2015/000120 WO2016137352A1 (ru) 2015-02-26 2015-02-26 Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний уха, способ ее получения и способ лечения указанной композицией

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016137352A1 true WO2016137352A1 (ru) 2016-09-01

Family

ID=56788739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2015/000120 WO2016137352A1 (ru) 2015-02-26 2015-02-26 Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний уха, способ ее получения и способ лечения указанной композицией

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20180028494A1 (ru)
EP (1) EP3263103A4 (ru)
AU (1) AU2015384252A1 (ru)
CA (1) CA2976756A1 (ru)
EA (1) EA033965B1 (ru)
WO (1) WO2016137352A1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009142719A2 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Massachusetts Institute Of Technology Tympanic membrane permeating ear drops and uses thereof
US20120252720A1 (en) * 2003-12-12 2012-10-04 Otic Pharma Ltd. Compositions for treatment of ear disorders and methods of use thereof
WO2014179814A1 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 Crews Thomas M Method of treating disease by auricular anesthesia of cranial nerves

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080167281A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-10 Preston David M Combination Otic Formulation
CN101584689B (zh) * 2009-05-25 2011-03-16 中国人民解放军海军医学研究所 含安替比林和利多卡因的复方滴耳液及其制备方法
PT2552440T (pt) * 2010-03-30 2019-01-10 Helperby Therapeutics Ltd Nova combinação e uso

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120252720A1 (en) * 2003-12-12 2012-10-04 Otic Pharma Ltd. Compositions for treatment of ear disorders and methods of use thereof
WO2009142719A2 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Massachusetts Institute Of Technology Tympanic membrane permeating ear drops and uses thereof
WO2014179814A1 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 Crews Thomas M Method of treating disease by auricular anesthesia of cranial nerves

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHUESHOV V. I.: "Promyshlennaia tekhnologiia lekarstv.", KHARKOV: MTK- KNIGA IZDATELSTVO NFAU, 2002, pages 63 - 64, XP009501111 *
See also references of EP3263103A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3263103A4 (en) 2018-03-14
EA201700424A1 (ru) 2018-01-31
EA033965B1 (ru) 2019-12-13
CA2976756A1 (en) 2016-09-01
EP3263103A1 (en) 2018-01-03
US20180028494A1 (en) 2018-02-01
AU2015384252A1 (en) 2017-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108135745A (zh) 用于伤口处理的有效新型快速沉积薄膜形成组合物
CN109562094A (zh) 增强抗微生物剂的组合物和方法
CN104486945B (zh) 用于治疗念珠菌病和曲霉菌属感染的化合物和方法
US20200171077A1 (en) Compositions and methods for treating and preventing bacterial infections
RU2432943C1 (ru) Препарат для лечения мастита у коров в период лактации
RO122247B1 (ro) Compoziţii farmaceutice de tizoxanidă şi nitazoxanidă
CN110507680A (zh) 一种治疗面部痤疮、酒糟鼻的复方外用擦剂及其制备方法
HU215443B (hu) Többféle hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények, főként hüvelykúp, baktericid, fungicid, protozoa- és vírusellenes kombinált hatással
KR100576646B1 (ko) 티족사나이드 및 니타족사나이드의 약제학적 조성물
JP2016508957A (ja) カンジダ等の病原微生物による疾患用の医薬組成物
WO2016137352A1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний уха, способ ее получения и способ лечения указанной композицией
CA2973255A1 (en) Methods of destroying and preventing bacterial and fungal biofilm by amino acid infusion
Susilawati et al. Activity of Karehau (Callicarpa longifolia Lamk.) leaves ethanolic extract as a wound healing
US20190381003A1 (en) Pharmaceutical composition for treatment of inflammatory ear diseases, method for producing same and method for treatment using same composition
WO2009122404A2 (en) Device for in situ production and topical administration of allicin
US11534412B2 (en) Application of totarol and pharmaceutical composition containing totarol
RU2329790C1 (ru) Лечебно-профилактическое средство, обладающее антибактериальным и спермицидным действием
RU2286800C1 (ru) Антибактериальный наполнитель для женской гигиенической прокладки или тампона, способ его получения и использования
RU2367454C1 (ru) Средство интимной гигиены &#34;фемивит&#34;
US9446024B2 (en) Formulations for the treatment of vaginal disorders
RU2201219C2 (ru) Фармакологическая композиция пролонгированного действия
US20060142243A1 (en) Use of n-acetyl-d-glucosamine for preparing medicines for urogenital tract infection&#39;s treatment and prevention
CN113768950B (zh) 一种宠物专用冲洗液及其制备方法
RU2314795C2 (ru) Ушные трубочки
Mileva et al. Experimental treatment of recurrent otitis externa

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15883501

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2976756

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201700424

Country of ref document: EA

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2015883501

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015384252

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20150226

Kind code of ref document: A