WO2016114624A2 - 데페라시록스를 함유하는 현탁제 - Google Patents

데페라시록스를 함유하는 현탁제 Download PDF

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WO2016114624A2
WO2016114624A2 PCT/KR2016/000459 KR2016000459W WO2016114624A2 WO 2016114624 A2 WO2016114624 A2 WO 2016114624A2 KR 2016000459 W KR2016000459 W KR 2016000459W WO 2016114624 A2 WO2016114624 A2 WO 2016114624A2
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deferasirox
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prepared
suspension
suspension containing
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방준석
이종현
이지은
전은미
송세현
손세일
이홍우
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대원제약주식회사
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles

Definitions

  • the present invention relates to suspending agents containing deferasirox. More specifically, it relates to a suspending agent containing deferasirox having a density of 0.10-0.80 g / mL.
  • Deferasirox is a compound disclosed in Korean Patent Publication No. 568044, the chemical name of which is 4- [3,5-bis (2-hydroxyphenyl)-[1,2,4] triazol-1-yl] benzoic acid
  • the chemical structure is shown in Equation 1 below.
  • Deferasirox also known as an oral active iron chelator, is disclosed in Korean Patent No. 616378, which is currently used to treat chronic iron excess caused by repeated blood transfusions (excess iron in the body). It is used as an active ingredient of EXJADE ® .
  • deferasirox is available after approximately 20 units of concentrated red blood cells (equivalent to 100 mL / kg) or when there is clinical evidence of chronic iron accumulation (when serum ferritin is greater than 1000 ⁇ g / L). Or iron concentrations above 2 mg Fe / g dry weight).
  • the recommended starting dose is 20 mg / kg once daily. However, 30 mg / kg once a day may be prescribed as a starting dose for patients receiving transfusions in excess of 14 mL / kg / month of concentrated red blood cells and 7 mL / kg / month of concentrated red blood cells. Patients receiving less than one transfusion and who need to maintain iron levels may be prescribed as a starting dose of 10 mg / kg once daily.
  • deferasirox can be prescribed in various starting doses depending on the concentration of red blood cells and the weight of the patient.
  • the maintenance dose of deferasirox is typically adjusted in steps of 5-10 mg / kg every 3-6 months in response to changes in serum ferritin, and the patient's response and treatment goals (eg, maintenance or reduction of iron loading). The adjustments are made individually.
  • deferasirox is a drug that requires a great deal of flexibility in its dosage.
  • deferasirox is a drug that requires high dosage strength in a single dose.
  • currently available Xzide contains 125 mg, 250 mg and 500 mg of high content of deferasirox per tablet.
  • X-Zide should be added to 100-200 mL of water, apple juice or orange juice 30 minutes before the food intake, then mixed well until a uniform suspension is taken, and then the suspension is taken.
  • the drug is intended to be resuspended in a small amount of water, apple juice or orange juice.
  • Exzyde is limited to 125 mg, 250 mg, and 500 mg of deferasirox content per tablet, and thus has the disadvantage of inferior flexibility in dosage according to body weight when administered to pediatric patients with weight change over time. . In addition, flexibility due to dose fluctuation due to deterioration or improvement of the patient's condition is also reduced.
  • X-Zide is administered to the patient in the form of a suspension obtained after dispersing the tablet in 100-200 mL of water, apple juice or orange juice on an empty stomach, which requires a dispersion solvent and a dispensing container to disperse the tablet.
  • a stirring tool for mixing the tablets until a suspension is required and sufficient stirring time is required.
  • X-Zides have difficulty drinking a large amount of suspension equal to 100-200 mL when taken by a patient.
  • a large amount of suspension has the disadvantage that it may be difficult for pediatric patients to take.
  • X-Zide is stable in the content of the tablet up to 24 hours after the suspension, but the dispersible tablet described in the Republic of Korea Patent No. 765580 has a poor stability of the suspension when a certain time after the suspension is formed It turned out.
  • WO 2012-003987 prepared a dispersible tablet containing deferasirox having an average particle size of 20 to 150 ⁇ m and a high proportion of disintegrant (35 wt% or more) to prevent precipitation. To obtain a stable suspension, but also in this case there was a limit that the stability of the suspension is not maintained after a certain time after the suspension is formed.
  • suspensions are likely to be contaminated by microorganisms and may be a problem for the patient's safety if the patient takes suspension for a certain period of time in climatic conditions with high temperature and humidity (Int J Clin Pharmacol Ther. 2008; 46).
  • the present invention has been made to solve the problems of the above prior art.
  • the present invention solved the above problems through the following means.
  • a suspending agent containing deferasirox wherein the density of deferasirox is 0.10-0.80 g / mL.
  • the suspending agent of the present invention can be immediately taken in a small volume without prior preparation (for example, a dispersing solvent, a dispersing container, or a stirring tool), so that the patient's convenience is excellent. It can provide the flexibility of the dose according to the weight increase or decrease of dose, and the phase stability and the storage stability of deferasirox are excellent.
  • Figure 1 shows the generation of precipitates of Comparative Example 1, Comparative Example 2 and Example 2 in order from the left.
  • Figure 2 shows whether or not the upper creaming phenomenon occurs in Comparative Example 1, Comparative Example 2 and Example 2 in order from the left.
  • Suspensions are liquids in which drugs are suspended evenly in a liquid, and suspensions or other optional additives and purified water or oil are added to solid medicines and suspended in a suitable manner to make the whole material uniform.
  • Suspension is a dispersion system in which a dispersed phase of solid particles is present in a liquid dispersion medium.
  • Suspensions which are handled as solvents, are a type of shaking agent, and have a property that solid medicines easily settle. That is, usually, since the suspension agent is settled due to the specific gravity difference with the dispersion medium when left unsuspended, there is a problem in that it is not possible to accurately take the required dose of the drug unless shaken and uniformly dispersed when taking it.
  • suspensions were not considered as a dosage form of the deferasirox containing formulation, and as described above, even if additional dispersing was necessary before taking the study, only a study on dispersible tablets was carried out in order to accurately measure the dose of the drug. I did.
  • the finer the suspension particles the higher the viscosity of the dispersion medium, the slower the sedimentation rate of the dispersed particles can maintain a stable dispersed state.
  • this is merely a mere theoretical matter.
  • the primary particles are agglomerated with each other in the suspension to form secondary particles, thereby increasing the size of the dispersed particles. Can grow again.
  • the surface tension between the solid and the liquid may be lowered with a surfactant to improve the wetting of the solid, or the polyvalent ions may be adsorbed at the solid-liquid interface to prevent static
  • methods such as providing repulsive force may be considered, the physical and chemical properties of the drugs are different, and thus simple repetitive experiments are limited in finding a suitable prescription.
  • the inventors have found that, in the case of deferasirox, surprisingly, the preparation of the suspending agent using a raw material having a specific range of density has excellent phase stability.
  • the density of deferasirox is preferably 0.10-0.80 g / mL.
  • density means an apparent density, and it can obtain
  • This apparent density is distinguished from the trapped density, which is the density when the powder is compressed.
  • the density of deferasirox is 0.80 g / mL or more, a caking phenomenon occurs after a certain time, and the phase stability of the suspending agent is not maintained. In addition, when the density of deferasirox was 0.10 g / mL or less, a creaming phenomenon occurred, and the phase stability of the suspending agent was not maintained.
  • the present inventors measured the average particle size of deferasirox in the above density range, and the result was generally 2-20 ⁇ m.
  • This average particle size was measured by laser diffraction analysis using HORIBA LA-950V2, and water was used as the dispersion medium.
  • the concentration of deferasirox in the suspension containing deferasirox is preferably 5-250 mg / mL. If the concentration of deferasirox is less than 5 mg / mL phase stability was maintained, but there is a problem that the dose is increased when the patient takes. In addition, the phase stability was not good when the concentration of deferasirox was 250 mg / mL or more.
  • Suspending agents according to the present invention may include deferasirox, thickeners, surfactants, preservatives, buffers, sweeteners and flavoring agents in solvents such as purified water.
  • the thickener is not particularly limited, but is preferably hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), methyl cellulose polymer, hydroxyethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose (Na- CMC), microcrystalline cellulose and cellulose derivatives such as sodium carboxymethylcellulose (Avicel RC 591, etc.), carboxymethylene and carboxymethyl hydroxyethylcellulose; Acrylic polymers such as acrylic acid and acrylamide; And xanthan gum, tragacanth, guar gum, gellan gum, agar, pectin, carrageenan, gelatin, bentonite, polyethylene glycol, and the like.
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • HPMC hydroxypropyl cellulose
  • HPMC hydroxyethyl cellulose
  • Na- CMC sodium carboxymethyl cellulose
  • microcrystalline cellulose and cellulose derivatives such as sodium carboxymethylcellulose (Avicel RC 591,
  • the thickener preferably contains 0.05-30.0% w / v relative to the total weight of the suspending agent. If it is less than 0.05% w / v phase stability is not maintained, if more than 30.0% w / v phase stability is maintained, but the viscosity is difficult to produce a suspending agent.
  • the surfactant is not particularly limited but is preferably a sorbitan fatty acid ester such as sorbitan monooleate; Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as polysorbate 20, polysorbate 80; Polyoxyethylene fatty acid glycerides such as macrogol 1000 glycerol monostearate; Polyoxyethylene fatty acid esters such as polyoxyl 40 stearate; Polyoxyethylene fatty alcohol esters such as polyoxyl 10 oleyl ether; Glycerol fatty acid esters such as glycerol mono stearate; Polyoxyl castor oil, such as polyoxyl 40 hardened castor oil; One or more of poloxamer, cetyl alcohol, stearyl alcohol, cetyl stearyl alcohol, sodium lauryl sulfate, cetyl stearyl sulfate, sodium dioctyl sulfide succinate, lecithin and the like can be selected and used.
  • the content of the surfactant and other additives that may be further included in the suspending agent according to the present invention may be appropriately selected within a range not impairing the desired effect of the present invention.
  • the suspending agent according to the present invention may be prepared at a concentration of 5-250 mg / mL of deferasirox and then provided to a patient after packaging in a bag or bottle to improve the convenience of administration, as well as a dosage of deferasirox. It can provide flexibility for In particular, the suspending agent according to the present invention has the advantage that it can be prepared in a concentration of 5-250 mg / mL to provide the flexibility of the dosage according to weight changes or dose changes in children and the like.
  • a dispersible tablet a commercially available deferasirox containing commercial preparation, requires a dispersing solvent, a dispensing container, and a stirring tool to take a dose, and it takes a certain time to disperse the tablet sufficiently so that the patient waits for the preparation of the preparation.
  • the suspension according to the present invention has the advantage that it can be taken immediately without any special preparation.
  • dispersible tablets which are commercially available deferasirox containing commercial preparations, should be drunk at least 100 mL in order to take 500 mg of deferasirox, but the suspending agent according to the present invention is prepared at a concentration of 25 mg / mL deferasirox. When only 20 mL of drink is required, the dose can be significantly reduced.
  • the unit in Table 1 above is mg / mL excluding the density of deferasirox.
  • the density of deferasirox is a value obtained by dividing the weight of the deferasirox by slowly filling the volume of the measuring cylinder to the mark, and by the same method in the following examples.
  • the deferasirox suspension was prepared as follows.
  • a suspension was prepared based on 100 mL, and 0.3 g of xanthan gum was added to 40 mL of purified water and stirred to hydrate the xanthan gum. Separately, 0.01 g of polysorbate and 2.5 g of deferasirox were added to 10 mL of purified water, and the mixture was stirred and dispersed. At this time, the density of deferasirox was 0.10 g / mL. After the two solutions were combined, stirred and left to stand, an oral suspension containing 25 mg / mL of deferasirox was prepared.
  • the unit of Tables 2 to 6 above is mg / mL.
  • the density of deferasirox used is 0.30 g / mL.
  • a suspension containing 0.5% w / v of deferasirox was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 25.0% w / v of deferasirox was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 30.0% w / v of deferasirox was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 0.5% w / v of deferasirox and 0.8% w / v of Na-CMC was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 2.5% w / v of deferasirox and 0.8% w / v of Na-CMC was prepared in the same process as in Example 1.
  • a suspension containing 25.0% w / v of deferasirox and 0.8% w / v of Na-CMC was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 30.0% w / v of deferasirox and 0.8% w / v of Na-CMC was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 0.5% w / v of deferasirox and 1.0% w / v of methylcellulose was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 2.5% w / v of deferasirox and 1.0% w / v of methylcellulose was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 25.0% w / v of deferasirox and 1.0% w / v of methylcellulose was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 30.0% w / v of deferasirox and 1.0% w / v of methylcellulose was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 0.5% w / v of deferasirox and 1.0% w / v of Avicel RC 591 was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 2.5% w / v of deferasirox and 1.0% w / v of Avicel RC 591 was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 25.0% w / v of deferasirox and 1.0% w / v of Avicel RC 591 was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 30.0% w / v of deferasirox and 1.0% w / v of Avicel RC 591 was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 0.5% w / v of deferasirox and 20.0% w / v of polyethylene glycol was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 2.5% w / v of deferasirox and 20.0% w / v of polyethylene glycol was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 25.0% w / v of deferasirox and 20.0% w / v of polyethylene glycol was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 30.0% w / v of deferasirox and 20.0% w / v of polyethylene glycol was prepared in the same manner as in Example 1.
  • Example 20 Example 21 Deferasirox 25 25 25 25 Xanthan Gum 0.5 3 10 Polysorbate 0.1 0.1 0.1 Purified water qs 1 mL qs 1 mL qs 1 mL qs 1 mL
  • Example 32 Example 33 Deferasirox 25 25 25 Polyethylene glycol 100 200 300 Polysorbate 0.1 0.1 0.1 Purified water qs 1 mL qs 1 mL qs 1 mL
  • Units in Tables 7 to 11 above are mg / mL.
  • the density of deferasirox used is 0.40 g / mL.
  • a suspension containing 0.05% w / v of xanthan gum was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing xanthan gum 0.3% w / v was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 1.0% w / v of xanthan gum was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 0.6% w / v Na-CMC was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 0.8% w / v Na-CMC was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 1.5% w / v Na-CMC was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 0.8% w / v of methylcellulose was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 1.0% w / v of methylcellulose was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 3.0% w / v of methylcellulose was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 0.8% w / v of Avicel RC 591 was prepared by the same process as in Example 1.
  • a suspension containing 1.0% w / v of Avicel RC 591 was prepared by the same process as in Example 1.
  • a suspension containing 3.0% w / v of Avicel RC 591 was prepared by the same process as in Example 1.
  • a suspension containing 10.0% w / v polyethylene glycol was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 20.0% w / v polyethyleneglycol was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 30.0% w / v polyethyleneglycol was prepared in the same manner as in Example 1.
  • Example 34 Example 35
  • Example 36 Deferasirox 25 25 25 25 25 Xanthan Gum 3 3
  • Polysorbate 0.1 - - - Sodium Lauryl Sulfate - 0.4 - - Polyoxyl stearate - - One - lecithin - - - One Purified water qs 1 mL qs 1 mL qs 1 mL qs 1 mL
  • the unit in Table 12 above is mg / mL.
  • the density of deferasirox used is 0.30 g / mL.
  • a suspension containing 0.04% w / v sodium lauryl sulfate was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 0.1% w / v polyoxyl stearate was prepared in the same manner as in Example 1.
  • a suspension containing 0.1% w / v lecithin was prepared in the same manner as in Example 1.
  • the density of deferasirox used is 0.30 g / mL.
  • a suspension was prepared on the basis of 100 mL of suspension, and 40 mL of purified water was heated to dissolve 0.06 g of sodium benzoate, 0.4 g of citrate hydrate, and 0.2 g of sodium citrate hydrate, followed by cooling, to which 0.3 g of xanthan gum was added and stirred to hydrate xanthan gum.
  • 0.01 g of polysorbate and 2.5 g of deferasirox were added to 10 mL of purified water, and the mixture was stirred and dispersed. After the two solutions were combined, an appropriate amount of sucralose was added, stirred, and left to stand to prepare an oral suspension containing 25 mg / mL of deferasirox.
  • a suspension was prepared on the basis of 100 mL of suspension, and 40 mL of purified water was heated to dissolve 0.001 g of methylparaben, 0.009 g of propylparaben, 0.04 g of citrate hydrate, and 0.02 g of sodium citrate hydrate. Then, 0.3 g of xanthan gum was added and stirred to hydrate xanthan gum. I was. Separately, 0.01 g of polysorbate, 15 g of polyethylene glycol, and 1 g of deferasirox were added to 10 mL of purified water, and the mixture was stirred and dispersed. After the two solutions were combined, an appropriate amount of sucralose and D-sorbitol were added, stirred, and left to stand to prepare an oral suspension containing 10 mg / mL of deferasirox.
  • a suspension was prepared on the basis of 100 mL, and 40 mL of purified water was heated to add 2 g of Avicel RC 591, followed by stirring to hydrate Avicel RC 591. Then, 0.4 g of Na-CMC was added thereto and stirred to disperse. After dissolving 0.09 g of methyl paraben, 0.01 g of propyl paraben, 0.4 g of citrate hydrate, and 0.2 g of sodium citrate hydrate, 0.01 g of polysorbate and 2.5 g of deferasirox were separately added to 10 mL of purified water, followed by stirring and dispersing. After the two solutions were combined, an appropriate amount of sucralose was added, stirred, and left to stand to prepare an oral suspension containing 25 mg / mL of deferasirox.
  • a suspension was prepared based on 100 mL of purified water, and 40 mL of purified water was heated to add 1 g of Avicel RC 591, followed by stirring to hydrate Avicel RC 591. Then, 0.6 g of HPMC was added thereto, followed by dispersion. After dissolving 0.1 g of sodium benzoate, 0.2 g of citrate hydrate, and 0.4 g of sodium citrate hydrate, 0.04 g of sodium lauryl sulfate and 25 g of deferasirox were added to 10 mL of purified water, and the mixture was stirred and dispersed. After the two solutions were combined, an appropriate amount of sucralose was added, stirred, and left to stand to prepare an oral suspension containing 250 mg / mL of deferasirox.
  • a suspension was prepared on the basis of 100 mL, and 40 mL of purified water was heated to add 1.5 g of Avicel RC 591, followed by stirring to hydrate Avicel RC 591. Then, 0.6 g of HPC was added thereto and stirred to disperse. After dissolving 0.06 g of sodium benzoate, 0.02 g of citrate hydrate, and 0.04 g of sodium citrate hydrate, 0.04 g of sodium lauryl sulfate and 0.5 g of deferasirox were separately added to 10 mL of purified water, followed by stirring and dispersing. After the two solutions were combined, an appropriate amount of D-sorbitol was added, stirred, and left to stand to prepare an oral suspension containing 5 mg / mL of deferasirox.
  • a suspension was prepared on the basis of 100 mL, and 40 mL of purified water was heated to add 5 g of HPC, followed by stirring to hydrate the HPC, followed by stirring to disperse. After dissolving 0.06 g of sodium benzoate, 0.2 g of citric acid hydrate, and 0.1 g of sodium citrate hydrate, 0.01 g of polysorbate and 2.5 g of deferasirox were added to 10 mL of purified water, followed by dispersion by stirring. After the two solutions were combined, an appropriate amount of sucralose was added, stirred, and left to stand to prepare an oral suspension containing 25 mg / mL of deferasirox.
  • a suspension was prepared on the basis of 100 mL, and 40 mL of purified water was heated to add 0.5 g of Na-CMC, followed by stirring to hydrate Na-CMC. Then, 0.5 g of HPC was added thereto and stirred to disperse. After dissolving 0.002 g of methylparaben, 0.008 g of propylparaben and 0.2 g of citric acid hydrate, 0.01 g of polysorbate, 0.04 g of sodium lauryl sulfate, 10 g of polyethylene glycol and 1.5 g of deferasirox were added to 10 mL of purified water, followed by dispersion. I was. After the two solutions were combined, an appropriate amount of sucrose was added, stirred, and left to stand to prepare an oral suspension containing 15 mg / mL of deferasirox.
  • a suspension was prepared based on 100 mL of purified water, and 40 mL of purified water was added thereto, and 1 g of Na-CMC was added thereto, followed by stirring to hydrate Na-CMC. After dissolving 0.09 g of methylparaben, 0.01 g of propylparaben, and 0.3 g of citric acid hydrate, 0.04 g of sodium lauryl sulfate and 1 g of deferasirox were added to 10 mL of purified water, and the mixture was stirred and dispersed. After the two solutions were combined, an appropriate amount of sucralose and sucrose were added, stirred, and left to stand to prepare an oral suspension containing 10 mg / mL of deferasirox.
  • a suspension was prepared on the basis of 100 mL, 40 mL of purified water was heated, 0.4 g of HPMC was added thereto, and stirred to hydrate the HPMC. Then, 0.2 g of xanthan gum was added thereto and stirred and dispersed. After dissolving 0.1 g of sodium benzoate and 0.4 g of citric acid hydrate, 0.01 g of polysorbate, 10 g of polyethylene glycol, and 3 g of deferasirox were added to 10 mL of purified water, followed by dispersion by stirring. After the two solutions were combined, an appropriate amount of D-sorbitol and white sugar were added, stirred, and left to stand to prepare an oral suspension containing 30 mg / mL of deferasirox.
  • a suspension was prepared on the basis of 100 mL, and 40 mL of purified water was heated to add 1.5 g of Avicel RC 591, followed by stirring to hydrate Avicel RC 591. Then, 0.3 g of Na-CMC was added thereto, followed by dispersion. After dissolving 0.001 g of methylparaben, 0.009 g of propylparaben, and 0.02 g of citric acid hydrate, 0.01 g of polysorbate and 2.5 g of deferasirox were added to 10 mL of purified water, followed by dispersion by stirring. After combining the two solutions, an appropriate amount of sucralose and sucrose were added, stirred, and left to stand to prepare an oral suspension containing 25 mg / mL of deferasirox.
  • a suspension was prepared on the basis of 100 mL, 40 mL of purified water was heated to add 2 g of Avicel RC 591 and stirred to hydrate Avicel RC 591. Then, 0.4 g of Na-CMC was added thereto, followed by dispersion. After dissolving 0.06 g of sodium benzoate and 0.2 g of citric acid hydrate, 0.01 g of polysorbate and 2.5 g of deferasirox were added to 10 mL of purified water, and the mixture was stirred and dispersed. After combining the two solutions, an appropriate amount of sucralose and sucrose were added, stirred, and left to stand to prepare an oral suspension containing 25 mg / mL of deferasirox.
  • the content of the upper portion may be observed to be high, and if caking occurs, the content of the lower portion may be observed to be high.
  • a constant content can be observed when the sample is taken at any position if the phase of the suspension is stable.
  • the content test results of the top, middle, and bottom of the centrifuged sample were 95-105% day even when the content test of Example 1-47 and Comparative Example 1-7 was performed. In this case, it can be judged that the image is stable.
  • the prepared suspension was centrifuged at 900 RPM for 10 minutes to take a sample of the upper, middle and lower portions, and then dissolved in a dilute solvent, and then subjected to a content test using an ultraviolet absorption spectrophotometer at a wavelength of 250 nm. .
  • a content test using an ultraviolet absorption spectrophotometer at a wavelength of 250 nm.
  • a diluting solvent a mixture of acetonitrile, tetrahydrofuran and water was used.
  • the content test results are shown in Table 13.

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Abstract

본 발명은 데페라시록스를 함유하는 현탁제에 관한 것이다. 본 발명은 데페라시록스의 밀도를 조정함으로써 현탁제의 안정성을 향상시킨 것을 특징으로 한다.

Description

데페라시록스를 함유하는 현탁제
본 발명은 데페라시록스를 함유하는 현탁제에 관한 것이다. 보다 상세하게는 밀도가 0.10-0.80 g/mL 인 데페라시록스를 함유하는 현탁제에 관한 것이다.
[데페라시록스의 특징]
데페라시록스는 대한민국 등록특허공보 제 568044호에 개시된 화합물로서, 그 화학명은 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산이고, 그 화학구조는 아래의 식 1 과 같다.
[식 1]
Figure PCTKR2016000459-appb-I000001
경구 활성 철 킬레이터 (iron chelator) 로 알려진 데페라시록스는 대한민국 등록특허공보 제 616378호에 그 용도가 개시되어 있는데, 현재는 반복되는 수혈에 의해 야기되는 만성 철분 과다 (체내의 과다한 철분) 의 치료제인 엑스자이드 (EXJADE®) 의 활성성분으로써 이용되고 있다.
정기적으로 수혈을 받는 환자에게 있어서, 데페라시록스는 농축 적혈구 약 20 unit (100 mL/kg 과 동등) 수혈 이후 또는 임상모니터링결과 만성 철분축적의 임상증거가 있을 때 (혈청페리틴이 1000 ㎍/L 이상이거나 또는 간 내 철분농도가 2 mg Fe/g dry weight 이상인 경우) 처방되고 있으며, 이 때의 추천 개시용량은 1일 1회 20 mg/kg 이다. 다만, 농축 적혈구 14 mL/kg/개월을 초과하여 수혈을 받고 있고 철분 과부하의 감소가 필요한 환자에게는 1일 1회 30 mg/kg 이 개시용량으로써 처방될 수 있으며, 농축 적혈구 7 mL/kg/개월 미만으로 수혈을 받고 있고 철분 농도를 유지하여야 하는 환자에게는 1일 1회 10 mg/kg 이 개시용량으로써 처방될 수 있다.
이렇듯 데페라시록스는 환자의 농축 적혈구 수치 및 체중 등에 따라 그 개시용량이 다양하게 처방될 수 있다.
또한, 데페라시록스의 유지용량은 혈청 페리틴의 변동에 따라 3-6개월마다 5-10 mg/kg 씩 단계적으로 조정되는 것이 일반적이며, 환자의 반응 및 치료 목표 (예컨대, 철 부하의 유지 또는 감소 등) 를 고려해 그 조정이 개별적으로 이루어지고 있다.
즉, 데페라시록스는 그 복용량에 대한 유연성이 매우 요구되는 약물이다.
[종래 제안되어 온 데페라시록스 함유 제제의 특징]
위에서 본 바와 같이 데페라시록스는 1회 투여 시 높은 투여 강도가 요구되는 약물이다. 그래서, 현재 시판 중인 엑스자이드에는 하나의 정제 당 125 mg, 250 mg 및 500 mg 의 고함량의 데페라시록스가 함유되어 있다.
그런데, 경구 투여용 제제가 이와 같이 약물을 다량으로 함유하게 되면 그 크기가 통상적인 의약품에 비해 클 수 밖에 없고, 크기가 큰 제제는 아동 및 노인이 복용하기에 불편함이 있다.
이에, 대한민국 등록특허공보 제 765580호를 보면, 그 대응안으로서 엑스자이드에서는 분산성 정제의 제형을 채택했음을 알 수 있다.
즉, 엑스자이드는 음식물 섭취 30분 이전에 100-200 mL 의 물, 사과쥬스 또는 오렌지쥬스에 넣은 후, 균일한 현탁액이 될 때까지 잘 섞어 확산시킨 다음, 그 현탁액을 복용하도록 되어 있으며, 남은 잔류 약물은 소량의 물, 사과쥬스 또는 오렌지쥬스에 넣어 재현탁시켜 복용하도록 되어 있다.
엑스자이드는 데페라시록스 함유량이 정제 당 125 mg, 250 mg 및 500 mg 으로 한정되어 있기 때문에 시간에 따른 체중변화가 수반되는 소아환자에게 투여 시 체중에 따른 투여량의 유연성 등이 떨어진다는 단점이 있다. 또한, 환자의 병증상태의 악화 또는 호전으로 인한 용량 변동에 따른 유연성 등도 떨어진다.
엑스자이드는 공복 시 100-200 mL 의 물, 사과쥬스 또는 오렌지쥬스에 정제를 분산시킨 다음 얻어진 현탁액 상태로 환자에게 투여되는데, 이 과정에서 정제를 분산시키기 위한 분산용매와 분산용기가 필요하고, 균일한 현탁액이 될 때까지 정제를 섞어주기 위한 교반도구가 필요하며, 충분한 교반시간이 필요하다는 단점이 있다.
엑스자이드는 환자가 복용 시 100-200 mL 에 해당하는 많은 양의 현탁액을 음용해야 하는 어려움이 있다. 특히 이러한 많은 양의 현탁액은 소아환자가 복용할 때 어려움을 느낄 수 있다는 단점이 있다.
엑스자이드는 정제를 현탁액으로 만들면 이후 24시간까지 그 함량이 안정하다는 문헌도 있지만, 대한민국 등록특허공보 제 765580호에 기재된 분산성 정제는 현탁액 형성 후 일정 시간이 경과했을 때 그 현탁액의 안정성이 좋지 못한 것으로 밝혀졌다. 이를 극복하기 위해 국제공개공보 제 2012-003987호에서는 20 내지 150 ㎛ 의 평균 입자 크기를 갖는 데페라시록스와 높은 비율의 붕해제 (35 중량% 이상) 를 포함하는 분산성 정제를 제조하여 침전이 저지된 안정적인 현탁액을 얻고자 했으나, 이 경우에도 현탁액 형성 후 일정 시간이 경과하면 현탁액의 안정성이 유지되지 못하는 한계가 있었다. 특히, 이러한 현탁액은 미생물에 의한 오염 가능성이 있고, 기온과 습도가 높은 기후 조건에서 일정 시간 방치된 현탁액을 환자가 복용하게 되면 환자의 안전에 문제가 될 수도 있다 (Int J Clin Pharmacol Ther. 2008; 46).
본 발명은 전술한 선행기술이 갖는 문제점의 개선을 그 해결 과제로 한 것이다.
본 발명은 아래의 수단을 통해 위 과제를 해결했다.
(1) 데페라시록스를 함유하는 현탁제로서, 데페라시록스의 밀도가 0.10-0.80 g/mL 인 것을 특징으로 하는 현탁제.
(2) 상기 (1) 에 있어서, 데페라시록스의 농도가 5-250 mg/mL 인 것을 특징으로 하는 현탁제.
(3) 상기 (1) 또는 (2) 에 있어서, 데페라시록스의 평균 입자 크기가 2-20 ㎛ 인 것을 특징으로 하는 현탁제.
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, 점증제를 함유하며, 점증제의 농도가 현탁제 총 중량 대비 0.05-30.0 % w/v 인 것을 특징으로 하는 현탁제.
본 발명의 현탁제는 분산성 정제와 달리 복용하기 위한 사전 준비 (예컨대, 분산용매, 분산용기 또는 교반도구 등) 없이 적은 음용량으로도 즉시 복용이 가능하여 환자의 복용편의성이 우수하며, 환자의 체중 증감 또는 용량 변동에 따른 투여량의 유연성을 제공할 수 있고, 데페라시록스의 상안정성과 저장안정성이 우수하다.
도 1 은 좌측부터 순서대로 비교예 1, 비교예 2 및 실시예 2 의 침전물의 생성 여부를 나타낸 것이다.
도 2 는 좌측부터 순서대로 비교예 1, 비교예 2 및 실시예 2 의 상부 크리밍 현상 발생 여부를 나타낸 것이다.
현탁제란 의약품을 액 중에 미세 균등하게 현탁한 액제로서, 고형의 의약품에 현탁화제 또는 그 외의 임의의 첨가제와 정제수 또는 기름을 넣고 적당한 방법으로 현탁하여 전질 균등하게 만든 제제이다.
현탁제는 액체의 분산매 중에 고체 입자의 분산상이 존재하는 분산계인데, 내용액제로 취급되는 현탁제는 진탕합제의 일종으로서, 고형의 의약품이 용이하게 침강한다는 성질이 있다. 즉, 통상 현탁제는 방치하면 분산입자가 분산매와의 비중차로 인해 침강하기 때문에, 복용할 때에 진탕하여 균일하게 분산시키지 않으면, 요구되는 용량의 약물을 정확하게 복용할 수 없다는 문제점이 있다. 때문에, 종래에는 데페라시록스 함유 제제의 제형으로서 현탁제는 고려하지 않았었고, 위에서 본 바와 같이 복용 전에 분산시키는 행위가 부가적으로 필요하더라도 약물의 복용량을 정확하게 하기 위해 분산성 정제에 관한 연구만 진행했던 것이다.
한편, 현탁제는 분산 입자가 미세할수록, 또한 분산매의 점도가 클수록 분산 입자의 침강속도가 느려 안정한 분산 상태를 유지할 수 있다. 다만, 이것은 단순한 이론적인 사항에 불과하며, 실제에서는 분산 입자를 미세하게 하여 현탁제를 제조한다 하더라도, 그 1차 입자 다수가 현탁제 내에서 서로 응집함으로써 2차 입자를 형성하여 분산 입자의 크기가 다시 커질 수 있다. 물론, 이와 같은 2차 입자의 형성을 방지하기 위해 이론적으로는 계면활성제로 고체와 액체의 계면 장력을 저하시켜 고체의 습윤을 좋게 하거나, 또는 다가 이온을 고체-액체 계면에 흡착시켜 입자간에 정전기적인 반발력을 부여하게 하는 등의 방법을 추가로 고려해 볼 수 있겠으나, 약물마다 그 물리적·화학적 성질이 상이하기에, 적합한 처방을 찾는데 있어서 단순한 반복 실험만으로는 한계가 있다.
그런데, 본 발명자는 데페라시록스 같은 경우 놀랍게도 특정 범위의 밀도를 갖는 원료를 사용하여 현탁제를 제조하면 그 상안정성이 우수하다는 것을 발견했다.
안정한 현탁제를 제조하기 위해서 데페라시록스의 밀도는 0.10-0.80 g/mL인 것이 바람직하다.
여기서, 밀도란 겉보기 밀도 (Bulk density) 를 말하며, 일정량의 분체를 일정 조건하에서 용기에 충전하고, 그 점유하는 체적을 측정하여 구할 수 있다. 이러한 겉보기 밀도는 분체를 압축하였을 때의 밀도인 압축 밀도 (Tapped density) 와는 구분되는 것이다.
데페라시록스의 밀도가 0.80 g/mL 이상인 경우에는 일정 시간이 경과되면 케이킹 (Caking) 현상이 발생하여, 현탁제의 상안정성이 유지되지 못했다. 또한, 데페라시록스의 밀도가 0.10 g/mL 이하인 경우에는 크리밍 (Creaming) 현상이 발생하여, 현탁제의 상안정성이 유지되지 못했다.
한편, 본 발명자는 상기 밀도 범위에 있는 데페라시록스의 평균 입자 크기를 측정해 보았는데, 그 결과는 일반적으로 2-20 ㎛ 이었다. 본 평균 입자 크기는 HORIBA LA-950V2을 사용하여 레이저 회절분석에 의해 측정했으며, 분산매로서는 물을 사용했다.
상안정성이 우수한 현탁제를 제조하기 위해서 데페라시록스를 함유하는 현탁제에서의 데페라시록스의 농도는 5-250 mg/mL 인 것이 바람직하다. 데페라시록스의 농도가 5 mg/mL 이하인 경우에는 상안정성은 유지되었으나 환자가 복용 시 음용량이 증가하는 문제가 있다. 또한, 데페라시록스의 농도가 250 mg/mL 이상인 경우에는 상안정성이 좋지 않았다.
본 발명에 따른 현탁제는 정제수 등의 용제에 데페라시록스, 점증제, 계면활성제, 보존제, 완충제, 감미제 및 착향제 등을 포함할 수 있다.
점증제는 특별히 제한되지는 않으나, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오즈(HPC), 히드록시메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC), 메틸셀룰로오즈 중합체, 히드록시에틸셀룰로오즈, 소듐 카르복시메틸셀룰로오즈(Na-CMC), 미결정셀룰로오즈 및 소듐 카르복시메틸셀룰로오즈(Avicel RC 591 등), 카르복시메틸렌 및 카르복시메틸 히드록시에틸셀룰로오즈와 같은 셀룰로오즈 유도체; 아크릴산, 아크릴아미드와 같은 아크릴계 중합체; 및 잔탄검(xanthan gum), 트라가칸스(tragacanth), 구아검, 젤란검(gellan gum), 한천, 펙틴, 카라기난, 젤라틴, 벤토나이트, 폴리에틸렌글리콜 등 중에서 하나 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
점증제는 현탁제 총 중량 대비 0.05-30.0 % w/v 를 함유하는 것이 바람직하다. 0.05 % w/v 이하인 경우에는 상안정성이 유지되지 못하며, 30.0 % w/v 이상인 경우에는 상안정성은 유지되나 점도가 높아 현탁제를 제조하는 데 어려움이 발생한다.
계면활성제는 특별히 제한되지는 않으나, 바람직하게는 솔비탄 모노올리에이트과 같은 솔비탄 지방산 에스테르; 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 80과 같은 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르; 마크로골 1000 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드; 폴리옥실 40 스테아레이트와 같은 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르; 폴리옥실 10 올레일 에테르와 같은 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에스테르; 글리세롤 모노 스테아레이트와 같은 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥실 40 경화피마자유와 같은 폴리옥실 피마자유; 폴록사머, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 세틸 스테아릴 알코올, 라우릴황산나트륨, 세틸 스테아릴 황산나트륨, 디옥틸황화숙신산나트륨, 레시틴 등 중에서 하나 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
계면활성제를 비롯하여 본 발명에 따른 현탁제에 추가로 포함시킬 수 있는 기타 첨가제 등의 함량은 본 발명이 목적하는 효과를 저해하지 않는 범위 내에서 적절히 선택할 수 있다.
본 발명에 따른 현탁제는 데페라시록스 5-250 mg/mL 의 농도로 제조하여 포 또는 병에 포장한 후 환자에게 제공할 수 있어 복용 편의성을 개선시킬 수 있음은 물론, 데페라시록스의 투여량에 대한 유연성을 제공할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 현탁제는 5-250 mg/mL 농도로 제조하여 소아 등의 체중 변화 또는 용량 변동에 따른 투여량의 유연성을 제공할 수 있는 장점이 있다.
또한, 종래의 데페라시록스 함유 시판제제인 분산성 정제는 복용하기 위해 분산용매, 분산용기 및 교반도구가 필요하고, 정제를 충분히 분산시키기 위해 일정시간이 소요되어 환자가 이를 기다리다가 제제의 복용을 잊어버리는 일이 다반사였으나, 본 발명에 따른 현탁제는 별다른 사전 준비 없이 즉시 복용이 가능하다는 장점이 있다.
게다가, 종래의 데페라시록스 함유 시판제제인 분산성 정제는 데페라시록스 500 mg 을 복용하기 위해서는 100 mL 이상을 음용해야 하지만, 본 발명에 따른 현탁제는 데페라시록스 25 mg/mL 의 농도로 제조 시 20 mL 만 음용하면 되는 바, 복용 시의 음용량을 현저히 줄일 수 있다는 장점이 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통해 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 한편, 하기 실시예는 본 발명의 일 구현예를 예시한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
[데페라시록스 밀도에 따른 현탁액의 제조]
표 1
구분 비교예 1 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예 2
데페라시록스 25 25 25 25 25 25
잔탄검 3 3 3 3 3 3
폴리소르베이트 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
정제수 q.s 1 mL q.s 1 mL q.s 1 mL q.s 1 mL q.s 1 mL q.s 1 mL
데페라시록스 밀도 (g/mL) 0.08 0.10 0.30 0.40 0.80 0.90
위 표 1 의 단위는 데페라시록스의 밀도를 제외하고 mg/mL 이다. 데페라시록스의 밀도는 일정 부피의 메스실린더에 데페라시록스를 천천히 표선까지 충진하였을 때의 무게를 일정 부피로 나눈 값으로서, 이하 실시예에서도 동일한 방법으로 측정하였다.
(1) 실시예 1 의 제조
위 표 1 의 처방을 바탕으로 데페라시록스 현탁액을 아래와 같이 제조했다.
현탁액 100 mL 기준으로 제조하였으며, 정제수 40 mL 에 잔탄검 0.3 g 을 투입하고 교반하여 잔탄검을 수화시켰다. 별도로 정제수 10 mL 에 폴리소르베이트 0.01 g 과 데페라시록스 2.5 g 을 가하고 교반하여 분산시켰다. 이 때, 데페라시록스의 밀도는 0.10 g/mL 이었다. 두 용액을 합한 후 교반하고 정치한 후 표선하여 25 mg/mL 의 데페라시록스를 함유하는 경구용 현탁액을 제조했다.
(2) 실시예 2 의 제조
밀도가 0.30 g/mL 인 데페라시록스를 사용하여 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(3) 실시예 3 의 제조
밀도가 0.40 g/mL 인 데페라시록스를 사용하여 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(4) 실시예 4 의 제조
밀도가 0.80 g/mL 인 데페라시록스를 사용하여 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(5) 비교예 1 의 제조
밀도가 0.08 g/mL 인 데페라시록스를 사용하여 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(6) 비교예 2 의 제조
밀도가 0.90 g/mL 인 데페라시록스를 사용하여 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
[데페라시록스 농도에 따른 현탁액의 제조]
표 2
구분 실시예 5 실시예 2 실시예 6 비교예 3
데페라시록스 5 25 250 300
잔탄검 3 3 3 3
폴리소르베이트 0.1 0.1 0.1 0.1
정제수 q.s 1 mL q.s 1 mL q.s 1 mL q.s 1 mL
표 3
구분 실시예 7 실시예 8 실시예 9 비교예 4
데페라시록스 5 25 250 300
Na-CMC 8 8 8 8
폴리소르베이트 0.1 0.1 0.1 0.1
정제수 q.s 1 mL q.s 1 mL q.s 1 mL q.s 1 mL
표 4
구분 실시예 10 실시예 11 실시예 12 비교예 5
데페라시록스 5 25 250 300
메틸셀룰로오즈 10 10 10 10
폴리소르베이트 0.1 0.1 0.1 0.1
정제수 q.s 1 mL q.s 1 mL q.s 1 mL q.s 1 mL
표 5
구분 실시예 13 실시예 14 실시예 15 비교예 6
데페라시록스 5 25 250 300
Avicel RC 591 10 10 10 10
폴리소르베이트 0.1 0.1 0.1 0.1
정제수 q.s 1 mL q.s 1 mL q.s 1 mL q.s 1 mL
표 6
구분 실시예 16 실시예 17 실시예 18 비교예 7
데페라시록스 5 25 250 300
폴리에틸렌글리콜 200 200 200 200
폴리소르베이트 0.1 0.1 0.1 0.1
정제수 q.s 1 mL q.s 1 mL q.s 1 mL q.s 1 mL
위 표 2 내지 6 의 단위는 mg/mL 이다. 사용된 데페라시록스의 밀도는 0.30 g/mL 이다.
(1) 실시예 5 의 제조
데페라시록스를 0.5 % w/v 함유한 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(2) 실시예 6 의 제조
데페라시록스를 25.0 % w/v 함유한 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(3) 비교예 3 의 제조
데페라시록스를 30.0 % w/v 함유한 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(4) 실시예 7 의 제조
데페라시록스를 0.5 % w/v 함유하고, Na-CMC 를 0.8 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(5) 실시예 8 의 제조
데페라시록스를 2.5 % w/v 함유하고, Na-CMC 를 0.8 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(6) 실시예 9 의 제조
데페라시록스를 25.0 % w/v 함유하고, Na-CMC 를 0.8 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(7) 비교예 4 의 제조
데페라시록스를 30.0 % w/v 함유하고, Na-CMC 를 0.8 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(8) 실시예 10 의 제조
데페라시록스를 0.5 % w/v 함유하고, 메틸셀룰로오즈를 1.0 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(9) 실시예 11 의 제조
데페라시록스를 2.5 % w/v 함유하고, 메틸셀룰로오즈를 1.0 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(10) 실시예 12 의 제조
데페라시록스를 25.0 % w/v 함유하고, 메틸셀룰로오즈를 1.0 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(11) 비교예 5 의 제조
데페라시록스를 30.0 % w/v 함유하고, 메틸셀룰로오즈를 1.0 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(12) 실시예 13 의 제조
데페라시록스를 0.5 % w/v 함유하고, Avicel RC 591 을 1.0 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(13) 실시예 14 의 제조
데페라시록스를 2.5 % w/v 함유하고, Avicel RC 591 을 1.0 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(14) 실시예 15 의 제조
데페라시록스를 25.0 % w/v 함유하고, Avicel RC 591 을 1.0 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(15) 비교예 6 의 제조
데페라시록스를 30.0 % w/v 함유하고, Avicel RC 591 을 1.0 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(16) 실시예 16 의 제조
데페라시록스를 0.5 % w/v 함유하고, 폴리에틸렌글리콜을 20.0 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(17) 실시예 17 의 제조
데페라시록스를 2.5 % w/v 함유하고, 폴리에틸렌글리콜을 20.0 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(18) 실시예 18 의 제조
데페라시록스를 25.0 % w/v 함유하고, 폴리에틸렌글리콜을 20.0 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(19) 비교예 7 의 제조
데페라시록스를 30.0 % w/v 함유하고, 폴리에틸렌글리콜을 20.0 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
[점증제의 농도에 따른 현탁액의 제조]
표 7
구분 실시예 19 실시예 20 실시예 21
데페라시록스 25 25 25
잔탄검 0.5 3 10
폴리소르베이트 0.1 0.1 0.1
정제수 q.s 1 mL q.s 1 mL q.s 1 mL
표 8
구분 실시예 22 실시예 23 실시예 24
데페라시록스 25 25 25
Na-CMC 6 8 15
폴리소르베이트 0.1 0.1 0.1
정제수 q.s 1 mL q.s 1 mL q.s 1 mL
표 9
구분 실시예 25 실시예 26 실시예 27
데페라시록스 25 25 25
메틸셀룰로오즈 8 10 30
폴리소르베이트 0.1 0.1 0.1
정제수 q.s 1 mL q.s 1 mL q.s 1 mL
표 10
구분 실시예 28 실시예 29 실시예 30
데페라시록스 25 25 25
Avicel RC 591 8 10 30
폴리소르베이트 0.1 0.1 0.1
정제수 q.s 1 mL q.s 1 mL q.s 1 mL
표 11
구분 실시예 31 실시예 32 실시예 33
데페라시록스 25 25 25
폴리에틸렌글리콜 100 200 300
폴리소르베이트 0.1 0.1 0.1
정제수 q.s 1 mL q.s 1 mL q.s 1 mL
위 표 7 내지 11 의 단위는 mg/mL 이다. 사용된 데페라시록스의 밀도는 0.40 g/mL 이다.
(1) 실시예 19 의 제조
잔탄검을 0.05 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(2) 실시예 20 의 제조
잔탄검을 0.3 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(3) 실시예 21 의 제조
잔탄검을 1.0 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(4) 실시예 22 의 제조
Na-CMC 를 0.6 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(5) 실시예 23 의 제조
Na-CMC 를 0.8 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(6) 실시예 24 의 제조
Na-CMC 를 1.5 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(7) 실시예 25 의 제조
메틸셀룰로오즈를 0.8 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(8) 실시예 26 의 제조
메틸셀룰로오즈를 1.0 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(9) 실시예 27 의 제조
메틸셀룰로오즈를 3.0 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(10) 실시예 28 의 제조
Avicel RC 591 을 0.8 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(11) 실시예 29 의 제조
Avicel RC 591 을 1.0 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(12) 실시예 30 의 제조
Avicel RC 591 을 3.0 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(13) 실시예 31 의 제조
폴리에틸렌글리콜을 10.0 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(14) 실시예 32 의 제조
폴리에틸렌글리콜을 20.0 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(15) 실시예 33 의 제조
폴리에틸렌글리콜을 30.0 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
[계면활성제에 따른 현탁액의 제조]
표 12
구분 실시예 2 실시예 34 실시예 35 실시예 36
데페라시록스 25 25 25 25
잔탄검 3 3 3 3
폴리소르베이트 0.1 - - -
라우릴황산나트륨 - 0.4 - -
폴리옥실 스테아레이트 - - 1 -
레시틴 - - - 1
정제수 q.s 1 mL q.s 1 mL q.s 1 mL q.s 1 mL
위 표 12 의 단위는 mg/mL 이다. 사용된 데페라시록스의 밀도는 0.30 g/mL이다.
(1) 실시예 34 의 제조
라우릴황산나트륨 0.04 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(2) 실시예 35 의 제조
폴리옥실 스테아레이트 0.1 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
(3) 실시예 36 의 제조
레시틴 0.1 % w/v 함유하는 현탁액을 실시예 1 과 동일한 공정으로 제조하였다.
[현탁액의 제조]
사용된 데페라시록스의 밀도는 0.30 g/mL이다.
(1) 실시예 37 의 제조
현탁액 100 mL 기준으로 제조하였으며, 정제수 40 mL 을 가열하여 벤조산나트륨 0.06 g, 시트르산 수화물 0.4 g, 시트르산나트륨 수화물 0.2 g 을 녹인 후 식혀 잔탄검 0.3 g 을 투입하고 교반하여 잔탄검을 수화시켰다. 별도로 정제수 10 mL 에 폴리소르베이트 0.01 g 과 데페라시록스 2.5 g 을 가하고 교반하여 분산시켰다. 두 용액을 합한 후 적량의 수크랄로오스를 넣고 교반하고 정치한 후 표선하여 25 mg/mL 의 데페라시록스를 함유하는 경구용 현탁액을 제조하였다.
(2) 실시예 38 의 제조
현탁액 100 mL 기준으로 제조하였으며, 정제수 40 mL 을 가열하여 메틸파라벤 0.001 g, 프로필파라벤 0.009 g, 시트르산 수화물 0.04 g, 시트르산나트륨 수화물 0.02 g 을 녹인 후 식혀 잔탄검 0.3 g 을 투입하고 교반하여 잔탄검을 수화시켰다. 별도로 정제수 10 mL 에 폴리소르베이트 0.01 g, 폴리에틸렌글리콜 15 g, 데페라시록스 1 g 을 가하고 교반하여 분산시켰다. 두 용액을 합한 후 적량의 수크랄로오스와 D-소르비톨을 넣고 교반하고 정치한 후 표선하여 10 mg/mL 의 데페라시록스를 함유하는 경구용 현탁액을 제조하였다.
(3) 실시예 39 의 제조
현탁액 100 mL 기준으로 제조하였으며, 정제수 40 mL 을 가열하여 Avicel RC 591 2 g 을 투입하고 교반하여 Avicel RC 591 을 수화시킨 후, Na-CMC 0.4 g을 넣고 교반하여 분산시켰다. 메틸파라벤 0.09 g, 프로필파라벤 0.01 g, 시트르산 수화물 0.4 g, 시트르산나트륨 수화물 0.2 g 을 녹인 후, 별도로 정제수 10 mL 에 폴리소르베이트 0.01 g 과 데페라시록스 2.5 g 을 가하고 교반하여 분산시켰다. 두 용액을 합한 후 적량의 수크랄로오스를 넣고 교반하고 정치한 후 표선하여 25 mg/mL 의 데페라시록스를 함유하는 경구용 현탁액을 제조하였다.
(4) 실시예 40 의 제조
현탁액 100 mL 기준으로 제조하였으며, 정제수 40 mL 을 가열하여 Avicel RC 591 1 g 을 투입하고 교반하여 Avicel RC 591 을 수화시킨 후, HPMC 0.6 g을 넣고 교반하여 분산시켰다. 벤조산나트륨 0.1 g, 시트르산 수화물 0.2 g, 시트르산나트륨 수화물 0.4 g 을 녹인 후, 별도로 정제수 10 mL 에 라우릴황산나트륨 0.04 g 과 데페라시록스 25 g 을 가하고 교반하여 분산시켰다. 두 용액을 합한 후 적량의 수크랄로오스를 넣고 교반하고 정치한 후 표선하여 250 mg/mL 의 데페라시록스를 함유하는 경구용 현탁액을 제조하였다.
(5) 실시예 41 의 제조
현탁액 100 mL 기준으로 제조하였으며, 정제수 40 mL 을 가열하여 Avicel RC 591 1.5 g 을 투입하고 교반하여 Avicel RC 591 을 수화시킨 후, HPC 0.6 g을 넣고 교반하여 분산시켰다. 벤조산나트륨 0.06 g, 시트르산 수화물 0.02 g, 시트르산나트륨 수화물 0.04 g 을 녹인 후, 별도로 정제수 10 mL 에 라우릴황산나트륨 0.04 g 과 데페라시록스 0.5 g 을 가하고 교반하여 분산시켰다. 두 용액을 합한 후 적량의 D-소르비톨을 넣고 교반하고 정치한 후 표선하여 5 mg/mL 의 데페라시록스를 함유하는 경구용 현탁액을 제조하였다.
(6) 실시예 42 의 제조
현탁액 100 mL 기준으로 제조하였으며, 정제수 40 mL 을 가열하여 HPC 5 g 을 투입하고 교반하여 HPC 를 수화시킨 후, 교반하여 분산시켰다. 벤조산나트륨 0.06 g, 시트르산 수화물 0.2 g, 시트르산나트륨 수화물 0.1 g 을 녹인 후, 별도로 정제수 10 mL 에 폴리소르베이트 0.01 g 과 데페라시록스 2.5 g 을 가하고 교반하여 분산시켰다. 두 용액을 합한 후 적량의 수크랄로오스를 넣고 교반하고 정치한 후 표선하여 25 mg/mL 의 데페라시록스를 함유하는 경구용 현탁액을 제조하였다.
(7) 실시예 43 의 제조
현탁액 100 mL 기준으로 제조하였으며, 정제수 40 mL 을 가열하여 Na-CMC 0.5g 을 투입하고 교반하여 Na-CMC 를 수화시킨 후, HPC 0.5 g 을 넣고 교반하여 분산시켰다. 메틸파라벤 0.002 g, 프로필파라벤 0.008 g, 시트르산 수화물 0.2 g 을 녹인 후, 별도로 정제수 10 mL 에 폴리소르베이트 0.01 g, 라우릴황산나트륨 0.04 g, 폴리에틸렌글리콜 10 g 과 데페라시록스 1.5 g 을 가하고 교반하여 분산시켰다. 두 용액을 합한 후 적량의 백당을 넣고 교반하고 정치한 후 표선하여 15 mg/mL 의 데페라시록스를 함유하는 경구용 현탁액을 제조하였다.
(8) 실시예 44 의 제조
현탁액 100 mL 기준으로 제조하였으며, 정제수 40 mL 을 가열하여 Na-CMC 1 g 을 투입하고 교반하여 Na-CMC 를 수화시킨 후, 잔탄검 0.3 g 을 넣고 교반하여 분산시켰다. 메틸파라벤 0.09 g, 프로필파라벤 0.01 g, 시트르산 수화물 0.3 g 을 녹인 후, 별도로 정제수 10 mL 에 라우릴황산나트륨 0.04 g 과 데페라시록스 1 g 을 가하고 교반하여 분산시켰다. 두 용액을 합한 후 적량의 수크랄로오스, 백당을 넣고 교반하고 정치한 후 표선하여 10 mg/mL 의 데페라시록스를 함유하는 경구용 현탁액을 제조하였다.
(9) 실시예 45 의 제조
현탁액 100 mL 기준으로 제조하였으며, 정제수 40 mL 을 가열하여 HPMC 0.4 g 을 투입하고 교반하여 HPMC 를 수화시킨 후, 잔탄검 0.2 g 을 넣고 교반하여 분산시켰다. 벤조산나트륨 0.1 g, 시트르산 수화물 0.4 g 을 녹인 후, 별도로 정제수 10 mL 에 폴리소르베이트 0.01 g, 폴리에틸렌글리콜 10 g과 데페라시록스 3 g 을 가하고 교반하여 분산시켰다. 두 용액을 합한 후 적량의 D-소르비톨, 백당을 넣고 교반하고 정치한 후 표선하여 30 mg/mL 의 데페라시록스를 함유하는 경구용 현탁액을 제조하였다.
(10) 실시예 46 의 제조
현탁액 100 mL 기준으로 제조하였으며, 정제수 40 mL 을 가열하여 Avicel RC 591 1.5 g 을 투입하고 교반하여 Avicel RC 591 을 수화시킨 후, Na-CMC 0.3 g 을 넣고 교반하여 분산시켰다. 메틸파라벤 0.001 g, 프로필파라벤 0.009 g, 시트르산 수화물 0.02 g 을 녹인 후, 별도로 정제수 10 mL 에 폴리소르베이트 0.01 g 과 데페라시록스 2.5 g 을 가하고 교반하여 분산시켰다. 두 용액을 합한 후 적량의 수크랄로오스, 백당을 넣고 교반하고 정치한 후 표선하여 25 mg/mL 의 데페라시록스를 함유하는 경구용 현탁액을 제조하였다.
(11) 실시예 47 의 제조
현탁액 100 mL 기준으로 제조하였으며, 정제수 40 mL 을 가열하여 Avicel RC 591 2 g 을 투입하고 교반하여 Avicel RC 591 을 수화시킨 후, Na-CMC 0.4 g 을 넣고 교반하여 분산시켰다. 벤조산나트륨 0.06 g, 시트르산 수화물 0.2 g 을 녹인 후, 별도로 정제수 10 mL 에 폴리소르베이트 0.01 g 과 데페라시록스 2.5 g 을 가하고 교반하여 분산시켰다. 두 용액을 합한 후 적량의 수크랄로오스, 백당을 넣고 교반하고 정치한 후 표선하여 25 mg/mL 의 데페라시록스를 함유하는 경구용 현탁액을 제조하였다.
현탁액의 상이 안정하지 못하여 크리밍 (Creaming) 현상이 발생하면 상부의 함량이 높게 관찰될 수 있고, 케이킹 (Caking) 현상이 발생하면 하부의 함량이 높게 관찰될 수 있다. 그러나, 현탁액의 상이 안정하다면 임의의 위치에서 샘플을 취했을 때, 일정한 함량이 관찰될 수 있다. 일반적으로 제품의 함량은 95-105 % 이어야 하므로, 실시예 1-47 및 비교예 1-7 의 함량 시험 시에도 원심분리 한 샘플의 상부, 중부 및 하부의 함량 시험 결과가 모두 95-105 % 일 경우에는 상이 안정하다고 판단할 수 있다. 현탁액의 상안정성을 측정하기 위해 제조한 현탁액을 900 RPM에서 10분 동안 원심분리 하여 상부, 중부 및 하부의 샘플을 취한 다음 희석 용매에 녹인 후 250 nm 파장에서 자외부흡광광도계로 함량 시험을 진행하였다. 이때, 전체 부피 중 상부 10 % 높이에 위치한 액을 상부, 상부 50 % 높이에 위치한 액을 중부, 상부 90 % 높이에 위치한 액을 하부로 정하고 시험을 진행하였다. 희석용매로는 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 물의 혼합액을 사용하였다. 함량 시험 결과를 표 13 에 나타내었다.
표 13
구분 함량 (%) 상안정성
상부 중부 하부
실시예 1 100.9 100.6 100.6 있음
실시예 2 99.8 99.2 100.1 있음
실시예 3 98.8 98.3 100.0 있음
실시예 4 100.1 99.2 100.4 있음
실시예 5 100.1 100.5 100.2 있음
실시예 6 99.2 100.6 100.1 있음
실시예 7 99.8 99.1 99.1 있음
실시예 8 100.1 99.1 100.4 있음
실시예 9 100.2 99.2 100.2 있음
실시예 10 99.6 100.3 99.2 있음
실시예 11 100.1 100.6 100.1 있음
실시예 12 100.2 101.0 100.9 있음
실시예 13 100.7 101.3 100.1 있음
실시예 14 99.8 101.1 98.9 있음
실시예 15 99.9 100.4 100.2 있음
실시예 16 99.4 100.0 100.1 있음
실시예 17 101.3 100.2 99.8 있음
실시예 18 100.1 99.1 99.5 있음
실시예 19 99.6 99.4 100.5 있음
실시예 20 99.7 99.3 100.2 있음
실시예 21 98.7 100.5 100.2 있음
실시예 22 100.2 99.3 99.2 있음
실시예 23 100.3 100.2 99.4 있음
실시예 24 100.4 100.3 101.0 있음
실시예 25 100.2 100.3 99.7 있음
실시예 26 98.5 99.1 100.8 있음
실시예 27 100.7 101.0 101.1 있음
실시예 28 100.7 100.2 100.3 있음
실시예 29 100.0 99.0 101.2 있음
실시예 30 99.9 100.8 100.2 있음
실시예 31 101.4 100.6 98.9 있음
실시예 32 101.1 98.7 99.2 있음
실시예 33 100.7 99.2 100.3 있음
실시예 34 99.3 100.2 101.0 있음
실시예 35 100.2 98.3 100.1 있음
실시예 36 100.2 100.4 98.8 있음
실시예 37 100.9 100.1 100.2 있음
실시예 38 100.3 99.7 99.3 있음
실시예 39 99.3 98.1 100.6 있음
실시예 40 101.0 98.8 99.7 있음
실시예 41 100.2 99.4 101.3 있음
실시예 42 98.5 99.4 99.9 있음
실시예 43 98.8 99.7 100.4 있음
실시예 44 101.0 100.2 100.5 있음
실시예 45 99.9 99.1 100.9 있음
실시예 46 100.5 100.4 99.3 있음
실시예 47 99.0 100.6 99.4 있음
비교예 1 115.5 103.4 92.6 없음
비교예 2 77.6 86.5 121.2 없음
비교예 3 112.3 98.9 106.3 없음
비교예 4 99.4 89.2 108.2 없음
비교예 5 91.7 99.7 110.1 없음
비교예 6 100.5 107.8 99.9 없음
비교예 7 86.4 108.3 103.1 없음
위 표 13 에 나타난 바와 같이, 동일 성분으로 현탁액을 제조한다 하더라도, 데페라시록스의 밀도에 따라 상안정성에 큰 차이가 있었다. 본 발명에 따르지 않는 비교예 1-7 의 경우 상부, 중부, 하부의 함량이 상안정성 판단 기준을 벗어나므로, 상안정성이 없는 것으로 나타났다. 특히, 비교예 3-7 은 높은 주성분 농도로 인하여 입자간 응집이 발생하여 상안정성이 좋지 못하였고, 그 결과, 상부, 중부, 하부의 함량이 기준에 적합하지 않음을 확인할 수 있었다. 또한, 도 1 및 도 2 에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 2 와 달리 비교예 1 에서는 침전물은 생성되지 않았으나, 상부에 크리밍 (Creaming) 현상이 발생했고, 비교예 2 에서는 침전물이 생성되었다.
또한, 위 표 13 에서 볼 수 있듯이, 본 발명에 따른 데페라시록스의 밀도, 데페라시록스의 농도 및 점증제의 농도 범위를 만족하는 현탁액은 모두 상안정성이 우수했다.

Claims (4)

  1. 데페라시록스를 함유하는 현탁제로서, 데페라시록스의 밀도가 0.10-0.80 g/mL 인 것을 특징으로 하는 현탁제.
  2. 제 1 항에 있어서, 데페라시록스의 농도가 5-250 mg/mL 인 것을 특징으로 하는 현탁제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 데페라시록스의 평균 입자 크기가 2-20 ㎛ 인 것을 특징으로 하는 현탁제.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 점증제를 함유하며, 점증제의 농도가 현탁제 총 중량 대비 0.05-30.0 % w/v 인 것을 특징으로 하는 현탁제.
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