WO2016107955A1 - Uso de análogos del ión pirofosfato para el tratamiento de la infección por vph - Google Patents

Uso de análogos del ión pirofosfato para el tratamiento de la infección por vph Download PDF

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WO2016107955A1
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wart
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patch
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PCT/ES2015/070962
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Francisco Javier DEL BOZ GONZÁLEZ
Carlos HERNÁNDEZ IBAÑEZ
Isabel María ESCUDERO SANTOS
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Agencia Pública Empresarial Sanitaria Costa Del Sol
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Definitions

  • the present invention is within the field of medicine and pharmacy, and refers to the use of pyrophosphate ion analogs, and more specifically phosphonoformic acid or foscarnet, in the preparation of a medicament for the prevention, relief or treatment of a drug. disease related to an HPV infection.
  • papilloma In medicine, the term papilloma is used to refer generally to a benign tumor of epithelial cells that grows excrently, being lesions that originate and grow from the skin, conjunctiva, mucous membranes or glandular ducts. authors promulgate that perhaps it would be more correct to restrict the use of this term to refer to excrent lesions of the oral and / or genital mucosa.
  • Human papillomavirus HPV or HPV
  • HPV Human papillomavirus
  • HPVs Like all viruses in this family, HPVs only establish productive infections in the stratified epithelium of the skin and mucous membranes of humans, as well as a variety of animals (ICD-10 B 97.7, b 95; ICD-9 079.4 078.1; 079 ; DiseasesDB 6032; MeSH D030361).
  • HPV HPV-associated neoplasm originating from a wide range of viruses.
  • Some types of HPV can cause warts (condylomas, if they originate in the genital area) while others can generate subclinical infections, which can (in a minority of cases) lead to cervical cancer, vulvar cancer, vagina and anus in women. , and in men to anal and penile cancer.
  • a wart is a cutaneous / mucosal lesion caused by human papillomavirus (HPV), whether or not it is excrent, although at a popular level (and even by many health care providers) the term wart is equated with that of papilloma .
  • viral warts or viral warts, or simply warts
  • Warts are benign, epidermal, virally derived and easily contagious neoformations. Warts are among the 10 most frequent dermatoses, they affect both sexes, both children and adults, with a prevalence of HPV infection of 79% in the general population (Lizárraga et al., 2009. Cent Dermatol Pascua, 18 (1): 5-18). They have a variable form, usually excrent, and can affect different areas of the skin and / or mucous membranes, and their development is favored in certain population groups such as patients with atopic dermatitis and immunosuppressed patients for various causes.
  • Vulgar warts are mainly associated with HPV genotypes 1, 2, 4 and 7, and are presented as circumscribed excrescences of the same skin color, with keratotic surface and scratchy touch, being able to take the form of a cauliflower. It is common to find on the surface blackish brown spots that correspond to the blood vessels existing in the dermal papillae, which are thrombosed with the presence of the virus. They can appear on any skin surface, although they preferably do so on the backs of the hands and fingers; Frequently followed by face, neck and scalp.
  • Plantar warts which, as the name suggests, appear on the soles of the feet, are also commonly called fish eyes, or crow's eye. Plantar warts (verruca ped ⁇ s; VP; Viral infections characterized by lesions of the skin and mucous membranes CIE-10: B07 // ICD-9-CM Diagnosis Code 078.19) affect between 7 and 10% of the general population (Chicharro and Alonso, 2007), no significant differences were found in the prevalence of this disease by sex (Pique et al., 1997; Lipke, 2006) and the highest frequency of this lesion occurs in patients between the ages of 5 and 20 years (Palomo, 2000.
  • Adults affected with this virus may have a depressed immune system (Llorente, 2003. Podoscopia, 22: 4-12). The incidence therefore depends mainly on the age of the patient and his immune status, and may be favored by excessive sweating.
  • patients who have had plantar and palm warts are 3 times more likely to develop new lesions than those not affected (Palomo, 2000. Podoscopio, 1 (1 1): 24-32; Lipke, 2006. Clinical Medicine & Research, 4 (4), 273-293).
  • VPs often differ from helomas when black spots on their surface are observed on the one hand, and on the other hand when skin lines are analyzed: The feet, like the hands, are covered with these stretch marks commonly called fingerprints. When plantar warts occur, these lines surround the lesion, while in lesions other than VP, the cellular DNA is not altered and the lines continue above it.
  • VPs tend to cause pain by applying pressure to the sides of the lesion rather than directly; Helomas tend to do it the opposite way and they hurt when pressed directly and not by their sides.
  • the most common areas of the appearance of the VP are under the metatarsal, lateral first toe and heel heads. They are commonly transmitted in public bathrooms and swimming pools (when going barefoot), when sharing shoes, and so on.
  • Anogenital warts (condylomas) have variable characteristics and oncogenic potential. Between 30 and 40 of HPVs are typically transmitted through sexual contact, infecting the anogenital region. Some types of HPV that are sexually transmitted (such as types 6 and 11) can cause genital warts, although other types of HPV that can infect the genitals do not cause appreciable signs of infection.
  • ⁇ CIN cervical intraepithelial neoplasia
  • VIN intraepithelial vulvar neoplasia
  • HPV squamous cell oropharyngeal carcinoma
  • a form of head and neck cancer a form of head and neck cancer.
  • cancers have their origin in HPV infection (Zur Hausen 1996. Biochim Biophys Acta Oct 9; 1288 (2): F55- F78), including: neck cancer of the uterus (cervical) and cancer of various organs such as oral mucosa, tonsil, pharynx, larynx, esophagus, breast, prostate, ovary, urethra, and even skin cancer.
  • neck cancer of the uterus cervical
  • cancer of various organs such as oral mucosa, tonsil, pharynx, larynx, esophagus, breast, prostate, ovary, urethra, and even skin cancer.
  • melanocytic line tumors give this virus an important role, especially in the evolutionary aspects of the disease (Dreau et al., 2000.
  • HPV-induced cancers often have viral sequences integrated into cellular DNA. It is known that some of the "early" HPV genes, such as E6 and E7, act as oncogens promoting tumor growth and transformation to malignancy.
  • the p53 protein prevents cell growth in the presence of primarily damaged DNA through the X-protein domain associated with BCL-2 (BAX) (which blocks the effects of mitochondrial BCL-2 receptor antiapoptosis).
  • BAX X-protein domain associated with BCL-2
  • p53 also overregulates the p21 protein, blocking the formation of cyclin D / Cdk4 complex, and thus preventing phosphorylation of RB and, in turn, causing the progression of the cell cycle to prevent the activation of E2F.
  • p53 is a tumor suppressor gene that stops the cell cycle, when there is damaged DNA.
  • the E6 and E7 proteins work by inhibiting tumor suppressor genes; In such a process, E6 inhibits p53, while E7 inhibits p53, p21, and RB.
  • HPV infection with one or more high-risk types of HPV is considered a prerequisite for the development of cervical cancer; According to the "American Cancer Society, ACS," women without a history of viruses do not develop this type of cancer. Most HPV infections are quickly resolved by the immune system and do not progress to cervical cancer. Because the process of transforming normal cervical cells into cancerous cells is slow, cancer occurs in people who have been infected with HPV for a long time, usually a decade or more.
  • HPV types 6 and 11 can cause a rare condition known as recurrent laryngeal papillomatosis (a respiratory papillomatosis), where warts form in the larynx or other areas of the respiratory tract. These warts can recur frequently, and require repeated surgical interventions, can interfere with breathing, and in extremely rare cases progress towards cancer.
  • a respiratory papillomatosis a respiratory papillomatosis
  • ablative lasers such as C02 or Erbium laser, electrocoagulation, surgical excision
  • light sources pulse laser, photodynamic therapy
  • treatments based on immunostimulation and immunomodulation treatments based on immunostimulation and immunomodulation (dinitrochlorobenzene, squaric acid, interferon, imiquimod, cantaridine), antimitotics (bleomycin, 5-fluorouracil, podophyllotoxin), intralesional immunotherapy (HPV and triple viral vaccines) and even systemic treatments with retinoid, and cytidine .
  • Chicharro and Alonso advise starting with the simplest, least painful and least expensive modalities;
  • the first line of action would be keratolytics, highlighting salicylic acid (20-40%), for its high efficiency and easy application with a cure rate between 60% and 80% (Gibbs and Harvey, 2003. Cochrane Datábase Syst Rev. (3): CD00178); Llorente et al., 2003. Podoscopia, 22: 4-12; Llarden et al., 2006. Continuing Medical Training in Primary Care 13, 45-54).
  • cryotherapy application of liquid nitrogen at - 196 ° C
  • the third line of action would include, among others, cytotoxic agents (intralesional bleomycin and podophyllinum), immunomodulars (iniquimod, cimetidine), 5-fluorouracil (alone or in combination with salicylic acid), topical immunotherapy with topical sensitizers such as dinitrochlorobenzene, Topical zinc sulfate, interferon, intralesional Candida antigen, photodynamic therapy and surgical or laser excision.
  • Cidofovir is a cytidine analogue that inhibits the action of DNA polymerase from different viruses, and although its approved indication is (by intravenous infiltration) for the treatment of cytomegalovirus chorioretinitis in HIV-infected patients, it has been used topically (by master formulation, in cream form) achieving high cure rates in different types of viral warts (especially in warts caused by HPV), and with minimal incidence of adverse effects associated with its use (being in its use vast majority of minor and minor adverse effects). The biggest limitation to extend its use is the economic cost of such treatment and the shortage of this substance in some countries.
  • a first aspect of the invention relates to the use of a pyrophosphate ion analog in the preparation of a medicament for the prevention, relief or treatment of a disease related to an HPV infection.
  • a pyrophosphate ion analog for use in the prevention, relief or treatment of a disease related to HPV infection.
  • the pyrophosphate ion analog is phosphonoformic acid or foscarnet, or any of its salts, preferably any pharmaceutically acceptable salt, esters, tautomers, polymorphs, pharmaceutically acceptable hydrates, or an isomer, prodrugs. , derivatives, solvates or the like, or any combination thereof.
  • the disease related to an HPV infection is selected from the list consisting of: squamous cell carcinoma of the skin, cervical intraepithelial neoplasia, cervical cancer, anal intraepithelial neoplasia, mucosal cancer oral, tonsil, pharynx, larynx, esophagus, breast, prostate, ovary, vulva, urethra, penis and skin, tumors of melanocytic lineage, common wart, palmo-plantar wart, periungual wart, flat skin wart, ano-genital warts ( condylomas), verruciform epidermodisplasia, bowenoid papulosis, focal epithelial hyperplasia (oral), oral papillomas, or any combination thereof.
  • an analogue of the pyrophosphate ion, and more preferably foscarnet is referred for use in the treatment of a disease that is selected from the list consisting of: squamous cell carcinoma of the skin, cervical intraepithelial neoplasia, cervical cancer, intraepithelial neoplasia anal, cancer of the oral mucosa, tonsil, pharynx, larynx, esophagus, breast, prostate, ovary, vulva, urethra, penis and skin, tumors of melanocytic lineage, common wart, palmo-plantar wart, periungual wart, flat skin wart , ano-genital warts (condylomas), verruciform epidermodisplasia, bowenoid papulosis, focal epithelial hyperplasia (oral), oral papillomas, or any combination thereof.
  • the disease related to an HPV infection is a common wart, a palmar wart. plantar, a periungual wart, a flat skin wart, or an anogenital wart.
  • the route of administration is the topical route.
  • a second aspect of the invention relates to a composition, hereinafter composition of the invention, which comprises an analog of the pyrophosphate ion according to the first aspect of the invention.
  • composition may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier, and more preferably it is a pharmaceutical composition.
  • pharmaceutical composition further comprises excipients.
  • the composition further comprises another active ingredient.
  • the active ingredient is selected from acids such as salicylic, lactic, glutaraldehyde, a keratolytic agent, an immunostimulatory agent, an immunomodulator, a cryotherapeutic agent, or any combination thereof.
  • additional active ingredient is selected from salicylic acid, tretitoin, silver nitrate, dinitrochlorobenzene, squaric acid, interferon, imiquimod, cantharidin, bleomycin, 5-fluorouracil, podophyllotoxin or any combination thereof.
  • a third aspect of the invention relates to a pharmaceutical form, hereafter referred to as the pharmaceutical form of the invention, which comprises an analog of the pyrophosphate ion according to the first aspect of the invention, or the pharmaceutical composition of the invention.
  • the pharmaceutical form is selected from the list comprising: plaster, ointment, paste, cream, solution, suspension, emulsion, lotion, liniment, jelly, gel, foam, powder, or any combination thereof. .
  • the pharmaceutical form is a gel.
  • the pharmaceutical form is a foam.
  • a fourth aspect of the invention relates to a combined preparation, hereafter combined preparation of the invention, comprising: a component A, comprising the composition according to any of claims 6-11, or a pharmaceutical form according to any of claims 12-15, and a component B, comprising at least one other active ingredient.
  • the active ingredient of component B is selected from an acidic agent, glutaraldehyde, a keratolytic agent, an immunostimulatory agent, an immunomodulator, a cryotherapeutic agent or any combination thereof.
  • the active ingredient of component B is selected from salicylic acid, tretitoin, silver nitrate, dinitrochlorobenzene, squaric acid, interferon, imiquimod, cantaridine, bleomycin, 5-fluorouracil, podophyllotoxin or A combination of them.
  • a fifth aspect of the invention relates to a patch or dressing, patch or dressing of the invention, comprising a composition of the invention, a pharmaceutical form of the invention, or a combined preparation of the invention.
  • a sixth aspect of the invention relates to a kit of parts or combined preparation, hereinafter part kit or combined preparation of the invention, comprising two components: a component A, comprising the composition of the invention, and b) a component B, which comprises another active ingredient, and which preferably the active ingredient is selected from an acidic agent (such as lactic acid or salicylic acid), glutaraldehyde, a keratolytic agent, an immunostimulating agent, an immunomodulator, an agent cryotherapy or any of its combinations.
  • an acidic agent such as lactic acid or salicylic acid
  • component B is selected from salicylic acid, tretitoin, silver nitrate, dinitrochlorobenzene, squaric acid, interferon, imiquimod, cantharidin, bleomycin, 5-fluorouracil, podophyllotoxin or a combination thereof.
  • a seventh aspect of the invention relates to the use of a composition of the invention, of a pharmaceutical form of the invention, of a combined preparation of the invention, of a patch or dressing of the invention, or of a kit of parts of the invention.
  • invention in the preparation of a medicament for the prevention, relief or treatment of a disease related to an HPV infection.
  • the composition of the invention, the pharmaceutical form of the invention, the combined preparation of the invention, the patch or dressing of the invention, the kit of parts of the invention for use for the prevention, relief or treatment of a disease related to an HPV infection.
  • the disease related to an HPV infection is selected from the list consisting of: squamous cell carcinoma of the skin, cervical intraepithelial neoplasia, cervical cancer, anal intraepithelial neoplasia, mucosal cancer oral, tonsil, pharynx, larynx, esophagus, breast, prostate, ovary, vulva, urethra, penis and skin, tumors of melanocytic lineage, common wart, palmo-plantar wart, periungual wart, flat skin wart, ano-genital warts ( condylomas), verruciform epidermodisplasia, bowenoid papulosis, focal epithelial hyperplasia (oral), oral papillomas or any combination thereof.
  • the disease related to an HPV infection is a mucocutaneous infection.
  • the disease related to an HPV infection is a common wart, a palmoplantar wart, a periungual wart, a flat skin wart, or an anogenital wart.
  • the route of administration of the composition or of the pharmaceutical form, of a combined preparation, of a patch or dressing, or of a kit of parts is the topical route.
  • Figure 1 Evolution of the patient's injury from example 2: initial (A) and after treatment (B).
  • Trisodium phosphonoformate (PFA, Foscarnet), a pyrophosphate analogue, has been described to inhibit HIV reverse transcriptase (HIV, RT) with an ID50 close to 1 ⁇ , and it has also been described to inhibit several virus DNA polymerases herpes, including CMV DNA polymerase. See, US Patent No. 5,072,032). Patents 4,386,081 and 4,591,583 to Helgstrand et al.
  • phosphonoformic esters of alkyl, alkylene, alkoxy and related cyclic and aromatic groups are disclosed, and some of these groups have been shown to inhibit herpes virus and intracellular influenza functions and multiplication.
  • US Patent No. 5,194,654 to Hosteller et al. discloses phospholipid derivatives of phosphono acids, their incorporation into liposomes and their use as selective antiviral and antiretroviral agents.
  • pyrophosphate ion analogs have not been proposed for the treatment of diseases caused by HPV infection.
  • the authors of the present invention have identified the therapeutic effect of pyrophosphate ion analogues, and specifically of foscarnet, against diseases caused by human papillomavirus infections, and especially against mucocutaneous infections, being an alternative to current treatments. .
  • This treatment has the apparent advantages of being an effective antiviral applied topically on mucocutaneous infections caused by HPV, which also offers the possibility of a comfortable application only on the affected area, with no significant side effects so far and at a low cost. In addition, topically, it does not present the adverse effects of its systemic administration.
  • a first aspect of the invention relates to the use of a pyrophosphate ion analog in the preparation of a medicament for the prevention, relief or treatment of a disease related to an HPV infection.
  • a pyrophosphate ion analog for use in the prevention, relief or treatment of a disease related to HPV infection.
  • phosphonoformate and phosphonoacetate which are strong inhibitors, among other analogs, 2-phosphonopropionate, 2-phenylphosphonoacetate, oxalate, carbonyldiphosphate, methanohydroxyphosphonate and hypophosphate also inhibit the DNA polymerase activity of HSV-1.
  • the pyrophosphate ion analog is phosphonoformic acid or foscarnet, or any of its salts, preferably any pharmaceutically acceptable salt, esters, tautomers, polymorphs, pharmaceutically acceptable hydrates, or an isomer, prodrugs.
  • the disease related to an HPV infection is selected from the list consisting of: squamous cell carcinoma of the skin, cervical intraepithelial neoplasia , cervical cancer, anal intraepithelial neoplasia, cancer of the oral mucosa, tonsil, pharynx, larynx, esophagus, breast, prostate, ovary, vulva, urethra, penis and skin, tumors of melanocytic lineage, common wart, palmo-plantar wart, periungual wart, flat skin wart, ano-genital warts (condylomas), verruciform epidermodisplasia, pap Bowenoid ulosis, epithelial focal hyperplasia (oral), oral papillomas, or any combination thereof.
  • the disease related to an HPV infection is a mucocutaneous infection.
  • the disease related to an HPV infection is a common wart, a palmoplantar wart, a periungual wart, a flat skin wart, or an anogenital wart.
  • the disease is related to a mucocutaneous infection, preferably molluscum contagiosum.
  • Molluscum contagiosum or molluscum contagiosum is a benign viral infection, caused by a virus that is a member of the Poxvirus family, which usually affects children between 2 and 5 years old, with incidence rates between 5 and 8%. It also affects sexually active adult individuals and patients with HIV infection have a special predisposition to this infection.
  • the virus can spread through contact with contaminated objects, such as towels, clothes or toys.
  • the virus also spreads through sexual contact.
  • the route of administration is the topical route.
  • phosphonoformic acid or "foscarnet” means the conjugate base of the phosphonoformic acid HOOC-P0 3 H 2 , or a tautomer, an isomer, a pharmaceutically acceptable salt, a derivative or a prodrug thereof. It is an antiviral used for cytomegalovirus infections, especially for cytomegalovirus retinitis in immunosuppressed people and / or ganciclovir resistance. It has of formula (I):
  • Formula (I) The IUPAC nomenclature is phosphonoformic acid, and CAS number 63585-09-1.
  • Pyrophosphate ion analogs and in particular phosphonoformic acid (Foscarnet) are known to those skilled in the art, for example, but not limited to, sulfon-containing phosphonoformic acid derivatives, which are obtained by substituting one or more of the five oxygen atoms of the original phosphonoformate molecule by a sulfur atom, such as those described in European patent application EP 99933950: Na3TPTFA4; Na3TPDTFA5, NaTPFA6, NaTPTNFAIO; NaTPTNFA101, NaTPTNFA12. Patents 4,386,081 and 4,591,583 to Helgstrand et al.
  • the compounds of the present invention represented by formula (I) may include isomers, depending on the presence of multiple bonds, including optical isomers or enantiomers, depending on the presence of chiral centers.
  • the individual isomers, enantiomers or diastereoisomers and mixtures thereof fall within the scope of the present invention, that is, the term isomer also refers to any mixture of isomers, such as diastereomers, racemic, etc., even their optically isomers. assets or mixtures in different proportions thereof.
  • the individual enantiomers or diastereoisomers, as well as mixtures thereof, can be separated by conventional techniques.
  • prodrugs of the compounds of formula (I) include any derivative of a compound of formula (I) - for example and not limited to: esters (including esters of carboxylic acids, amino acid esters, phosphate esters, esters of sulphonate of metal salts, etc.), carbamates, amides, etc. - which when administered to an individual can be transformed directly or indirectly into said compound of formula (I) in said individual.
  • said derivative is a compound that increases the bioavailability of the compound of formula (I) when administered to an individual or that enhances the release of the compound of formula (I) in a biological compartment.
  • the nature of said derivative is not critical as long as it can be administered to an individual and provides the compound of formula (I) in a biological compartment of an individual.
  • the preparation of said prodrug can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art.
  • derivative includes both pharmaceutically acceptable compounds, that is, derivatives of the compound of formula (I) that can be used in the manufacture of a medicament or food compositions, as pharmaceutically unacceptable derivatives, and that these may be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable derivatives.
  • the compounds of the invention may be in crystalline form as free compounds or as solvates.
  • solvate includes both pharmaceutically acceptable solvates, that is, solvates of the compound of formula (I) that can be used in the manufacture of a medicament, as pharmaceutically acceptable solvates, which may be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable solvates or salts.
  • the nature of the pharmaceutically acceptable solvate is not critical as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the solvate is a hydrate.
  • Solvates can be obtained by conventional solvation methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I), their salts, prodrugs or solvates will preferably be found in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form, that is, having a pharmaceutically acceptable level of purity excluding pharmaceutical additives. normal such as diluents and carriers, and not including material considered toxic at normal dosage levels.
  • the purity levels for the active ingredient are preferably greater than 50%, more preferably greater than 70%, and still more preferably greater than 90%. In a preferred embodiment, they are greater than 95% of the compound of formula (I), or of its salts, solvates or prodrugs.
  • the disease refers to any substance used for prevention, diagnosis, relief, treatment or cure of diseases in man and animals.
  • the disease is a proliferative disease, preferably it is a proliferative disease of the skin or mucous membranes, even more preferably it is a human papillomavirus infection, and even more preferably it is a wart.
  • a second aspect of the invention relates to a composition, hereafter referred to as a composition of the invention, comprising an analog of the pyrophosphate ion according to the first aspect of the invention.
  • compositions of the present invention can be formulated for administration to an animal, and more preferably to a mammal, including man, in a variety of ways known in the state of the art.
  • they can be, without limitation, in sterile aqueous solution or in biological fluids, such as serum.
  • Aqueous solutions may be buffered or unbuffered and have additional active or inactive components. Additional components include salts to modulate ionic strength, preservatives and other substances including, but not limited to, antimicrobial agents, antioxidants, chelators, and the like, and nutrients including glucose, dextrose, vitamins and minerals.
  • the compositions can be prepared for administration in solid form.
  • compositions may be combined with various inert vehicles or excipients, including but not limited to; binders such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth, or jelly; excipients such as starch or lactose; dispersing agents such as alginic acid or corn starch; lubricants such as magnesium stearate, glidants such as colloidal silicon dioxide; sweetening agents such as sucrose or saccharin; or flavoring agents such as peppermint or methyl salicylate.
  • binders such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth, or jelly
  • excipients such as starch or lactose
  • dispersing agents such as alginic acid or corn starch
  • lubricants such as magnesium stearate, glidants such as colloidal silicon dioxide
  • sweetening agents such as sucrose or saccharin
  • flavoring agents such as peppermint or methyl salicylate.
  • composition may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier, and more preferably it is a pharmaceutical composition.
  • pharmaceutical composition further comprises excipients.
  • the composition further comprises another active ingredient.
  • the active ingredient is selected from acids such as salicylic, lactic, glutaraldehyde, a keratolytic agent, an immunostimulatory agent, an immunomodulator, a cryotherapeutic agent, or any combination thereof.
  • additional active ingredient is selected from salicylic acid, tretitoin, silver nitrate, dinitrochlorobenzene, squaric acid, interferon, imiquimod, cantharidin, bleomycin, 5-fluorouracil, podophyllotoxin or any combination thereof.
  • active ingredient means any component that potentially provides a pharmacological activity or other different diagnostic effect, cure, mitigation, treatment, or prevention of a disease, or that affects the structure or function of the body of man or other animals.
  • the term includes those components that promote a chemical change in the preparation of the drug and are present therein in a modified form intended to provide the specific activity or effect.
  • a third aspect of the invention relates to a pharmaceutical form, hereafter referred to as the pharmaceutical form of the invention, which comprises an analog of the pyrophosphate ion according to the first aspect of the invention, or the pharmaceutical composition of the invention.
  • the pharmaceutical form is selected from the list comprising: plaster, ointment, paste, cream, solution, suspension, emulsion, lotion, liniment, jelly, gel, foam, powder, or any combination thereof. .
  • the pharmaceutical form is a gel.
  • the pharmaceutical form is a foam.
  • pharmaceutical form means the mixture of one or more active ingredients with or without additives that have physical characteristics for proper dosage, preservation, administration and bioavailability.
  • a "plaster” or “patch” is a pharmaceutical form that consists of a solid or semi-solid form that contains the active ingredient or additives, spread on a cloth, plastic or adhesive tape, which serves as a support and protection, in addition to having an occlusive effect and macerating action that also allows direct contact with the skin and softens with body temperature.
  • an “ointment” or “ointment” is a pharmaceutical form consisting of a soft consistency preparation that contains the active ingredient or additives incorporated into an appropriate base that gives it mass and consistency. It adheres and is applied to the skin and mucous membranes.
  • This base can be liposoluble or water soluble, it is generally anhydrous or with a maximum of water percent. It is also called hydrophilic ointment when it contains a washable or removable base with water.
  • a “paste” is a pharmaceutical form consisting of a semi-solid form containing the active ingredient or additives, made from a high concentration of insoluble powders (20 to 50 percent), in fatty or aqueous, absorbent or weak abrasives combined with soaps.
  • a “cream” is a pharmaceutical form that consists of a liquid or semi-solid preparation containing the active ingredient or additives necessary to obtain an emulsion, generally oil in water, with a water content greater than percent.
  • a “solution” is a pharmaceutical form that consists of a liquid, transparent and homogeneous preparation, obtained by dissolving it or the active ingredients and additives in water, and which is used for external or internal use. In the case of injectable, ophthalmic and otic solutions they must be sterile solutions.
  • a “suspension” is a pharmaceutical form consisting of a dispersed system, composed of two phases, which contain the active ingredient or additives.
  • One of the phases, the continuous or the external one, is generally a liquid or a semi-solid and the dispersed or internal phase consists of insoluble solids (active principles), but dispersible in the external phase. In the case of injectables they must be sterile.
  • An “emulsion” is a pharmaceutical form consisting of a heterogeneous system, generally consisting of two liquids not miscible with each other; in which the dispersed phase is composed of small globules distributed in the vehicle in which they are immiscible.
  • the dispersed phase is also known as internal and the dispersion medium is known as the external or continuous phase.
  • the dispersion medium is known as the external or continuous phase.
  • emulsions of the water / oil or oil / water type can be presented as semi-solids or liquids.
  • the active ingredient or additives may be in the external or internal phase.
  • a “lotion” is a pharmaceutical form that can be presented as a solution, suspension or emulsion, which contains the active ingredient (s) and additives, and whose dispersing agent is predominantly water.
  • a “liniment” is a pharmaceutical form that consists of a liquid presentation, solution or emulsion that contains the active ingredient or additives whose vehicle is aqueous, alcoholic or oily.
  • a “jelly” is a pharmaceutical form that consists of a semi-solid colloid that contains the active ingredient or additives, whose water-soluble base is usually made up of gums such as tragacanth, other bases used are: glycerin, pectin, alginates , boroglycerinated compounds, synthetic derivatives or natural substances such as carboxymethyl cellulose.
  • a “gel” is a pharmaceutical form consisting of semi-solid preparation, which contains the active ingredient or additives, solid in a liquid that can be water, alcohol or oil, such that a network of particles trapped in the liquid phase.
  • a “foam” is a pharmaceutical form consisting of a semi-solid preparation, consisting of two phases: a liquid that carries the active ingredient (s) and additives, and another gas that carries propellant gas so that the product comes out in the form of a cloud.
  • the "powder” is a pharmaceutical form that consists of a solid form that contains the active ingredient (s) and finely ground and mixed additives to ensure its homogeneity.
  • compositions and / or their formulations can be administered to an animal, including a mammal and, therefore, to man, in a variety of ways, including, but not limited to, intraperitoneal, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intracecal, intraventricular, oral. , enteral, parenteral, intranasal or topical.
  • the administration of the compositions of the invention is topical.
  • the dosage to obtain a therapeutically effective amount depends on a variety of factors, such as age, weight, sex, tolerance of the mammal.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to the amount (or concentration) of the pyrophosphate ion analog that produces the desired effect and, in general, will be determined, among other causes, by the proper characteristics. of said prodrugs, derivatives or analogs and the therapeutic effect to be achieved.
  • the "adjuvants” and “pharmaceutically acceptable carriers” that can be used in said compositions are the vehicles known to those skilled in the art.
  • a fourth aspect of the invention relates to a combined preparation, hereafter combined preparation of the invention, comprising: a component A, comprising the composition according to any of claims 6-11, or a pharmaceutical form according to any of claims 12-15, and a component B, comprising at least one other active ingredient.
  • the active ingredient of component B is selected from an acidic agent, glutaraldehyde, a keratolytic agent, an immunostimulatory agent, an immunomodulator, a cryotherapeutic agent or any combination thereof.
  • the active ingredient of component B is selected from salicylic acid, tretitoin, silver nitrate, dinitrochlorobenzene, squaric acid, interferon, imiquimod, cantaridine, bleomycin, 5-fluorouracil, podophyllotoxin or A combination of them.
  • a fifth aspect of the invention relates to a patch or dressing, patch or dressing of the invention, comprising a composition of the invention, a pharmaceutical form of the invention, or a combined preparation of the invention.
  • the patch is padded.
  • a sixth aspect of the invention relates to a kit of parts or combined preparation, hereinafter part kit or combined preparation of the invention, comprising two components: a component A, comprising the composition of the invention, and b) a component B, which comprises another active ingredient, and which preferably the active ingredient is selected from an acidic agent (such as lactic acid or salicylic acid), glutaraldehyde, a keratolytic agent, an immunostimulating agent, an immunomodulator, an agent cryotherapy or any of its combinations.
  • an acidic agent such as lactic acid or salicylic acid
  • the term “combined preparation” or also called “juxtaposition”, herein, means that the components of the combined preparation need not be present as a joint, for example in a true composition, in order to be available for combined application. , separate or sequential.
  • the expression “juxtaposed” implies that it is not necessarily a true combination, in view of the physical separation of the components.
  • the components of the combined preparation can be administered separately, simultaneously or sequentially.
  • the kit further comprises: c) a dressing.
  • the elements (b) and / or (c) of the kit of the invention are integrated into the patch or dressing of the invention.
  • component B is selected from salicylic acid, tretitoin, silver nitrate, dinitrochlorobenzene, squaric acid, interferon, imiquimod, cantharidin, bleomycin, 5-fluorouracil, podophyllotoxin or a combination thereof.
  • a seventh aspect of the invention relates to the use of a composition of the invention, of a pharmaceutical form of the invention, of a combined preparation of the invention, of a patch or dressing of the invention, or of a kit of parts of the invention. invention, in the preparation of a medicament for the prevention, relief or treatment of a disease related to an HPV infection.
  • the disease related to an HPV infection is selected from the list consisting of: squamous cell carcinoma of the skin, cervical intraepithelial neoplasia, cervical cancer, anal intraepithelial neoplasia, mucosal cancer oral, tonsil, pharynx, larynx, esophagus, breast, prostate, ovary, vulva, urethra, penis and skin, tumors of melanocytic lineage, common wart, palmo-plantar wart, periungual wart, flat skin wart, ano-genital warts ( condylomas), verruciform epidermodisplasia, bowenoid papulosis, focal epithelial hyperplasia (oral), oral papillomas or any combination thereof.
  • the disease related to an HPV infection is a mucocutaneous infection.
  • the disease related to an HPV infection is a common wart, a palmoplantar wart, a periungual wart, a flat skin wart, or an anogenital wart.
  • the route of administration of the composition or of the pharmaceutical form, of a combined preparation, of a patch or dressing, or of a kit of parts is the topical route.
  • the active substance is dissolved in 2% in a hypromellose gel buffered for pH 7.4 with phosphate buffer, and added parabens to preserve microbilogical contamination.
  • Example 2 Trials in patients.
  • Example 2. 1
  • the average duration of treatment was 1 1, 57 (3-28) weeks.
  • the response percentage was 71.4% (complete 39.3% and partial 32.1%).
  • the response was obtained at 5.25 ( ⁇ 4.98) weeks on average.

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Abstract

Uso de análogos del ión pirofosfato, en concreto foscarnet, en la elaboración de un medicamento para la prevención, alivio o tratamiento de una infección mucocutánea causada por VPH.

Description

Uso de análogos del ión pirofosfato para el tratamiento de la infección por VPH
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se encuentra dentro del campo de la medicina y la farmacia, y se refiere al uso de análogos del ión pirofosfato, y más concretamente del ácido fosfonofórmico o foscarnet, en la elaboración de un medicamento para la prevención, alivio o tratamiento de una enfermedad relacionada con una infección por VPH.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En medicina, el término papiloma se usa para referirse de forma general a un tumor benigno de células epiteliales que crece de forma excrecente, siendo lesiones que se originan y crecen desde la piel, conjuntiva, membranas mucosas o conductos glandulares.Algunos autores promulgan que quizás sería más correcto restringir el uso de este término para denominar a lesiones excrecentes de la mucosa oral y/o genital. Los virus del papiloma humano (VPH o HPV del inglés human papillomavirus), de cuyo nombre se generaliza el término papiloma, son un grupo diverso de virus ADN perteneciente a la familia de los Papillomaviridae. Como todos los virus de esta familia, los VPH sólo establecen infecciones productivas en el epitelio estratificado de la piel y mucosas de humanos, así como de una variedad de animales (CIE-10 B 97.7, b 95; CIE-9 079.4 078.1 ; 079; DiseasesDB 6032; MeSH D030361).
Se han identificado alrededor de 200 tipos diferentes de VPH, la mayoría de los cuales no causan ningún signo/síntoma en la mayor parte de las personas. Algunos tipos de VPH pueden causar verrugas (condilomas, si se originan en el área genital) mientras otros pueden generar infecciones subclínicas, que pueden (en una minoría de casos) dar lugar en mujeres a cáncer de cérvix, cáncer de vulva, vagina y ano, y en hombres a cáncer de ano y pene.
En terminología médica una verruga es una lesión cutánea/mucosa causada por el virus del papiloma humano (VPH), sea o no excrecente, aunque a nivel popular (e incluso por parte de muchos sanitarios) se equipare el término de verruga con el de papiloma. Así, las verrugas virales (o verrugas víricas, o simplemente verrugas) son neoformaciones benignas, epidérmicas, de origen viral y fácilmente contagiosas. Las verrugas se encuentran entre las 10 dermatosis más frecuentes, afectan a ambos sexos, tanto niños como adultos, con una prevalencia de infección por VPH del 79% en la población general (Lizárraga et al., 2009. Cent Dermatol Pascua, 18 (1): 5-18). Presentan una forma variable, generalmente excrecente, y pueden afectar a distintas zonas de la piel y/o mucosas, y su desarrollo se favorece en determinados grupos poblacionales como son los pacientes afectos de dermatitis atópica y pacientes inmunodeprimidos por diversas causas.
Dependiendo del serotipo del virus, la zona habitualmente afectada es distinta. Las tres formas clínicas más frecuentes son: verrugas vulgares (70%), plantares (26%) y planas (4%) (Woolf et al., 2005. Fitzpatrick's, color atlas & synopsis of clinical dermatology. 5a ed. Philadelphia; McGraw-Hill, 776-81 ; Arenas, 2005. Dermatología. Diagnóstico y tratamiento. 3a ed. México; McGraw-Hill: 656-667)
Tabla 1. Enfermedades inducidas por el VPH.
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Las verrugas vulgares se asocian fundamentalmente a los genotipos de VPH 1 , 2, 4 y 7, y se presentan como excrecencias circunscritas del mismo color de la piel, con superficie queratósica y tacto rasposo, pudiendo adoptar la forma de una coliflor. Es frecuente encontrar en su superficie unos puntos de color marrón negruzco que corresponden a los vasos sanguíneos existentes en las papilas dérmicas, que se trombosan con la presencia del virus. Pueden aparecer en cualquier superficie cutánea, aunque preferentemente lo hacen en el dorso de las manos y dedos; le siguen en frecuencia cara, cuello y cuero cabelludo.
Las verrugas planas se asocian sobre todo al genotipo 3 de VPH y se presentan como lesiones ligeramente elevadas, de superficie plana (como su nombre indica), de 2-4 mm de diámetro, coloración amarillenta ó marronácea y difícilmente distinguibles de la piel normal. Su consistencia es blanda y la superficie suave al tacto. Sus localizaciones más frecuente son la cara y el dorso de las manos.
Las verrugas plantares, que como su nombre indica aparecen en las plantas de los pies, también son llamadas vulgarmente ojos de pescado, u ojo de gallo. Las verrugas plantares (verruca pedís; VP; Infecciones virales caracterizadas por lesiones de la piel y membranas mucosas CIE-10: B07 // ICD-9-CM Diagnosis Code 078.19) afectan a entre el 7 y 10% de la población general (Chicharro y Alonso, 2007), no se han encontrado diferencias significativas en la prevalencia de esta enfermedad por sexos (Pique y cois., 1997; Lipke, 2006) y la mayor frecuencia de esta lesión se da en pacientes con edades comprendidas entre 5 y 20 años (Palomo, 2000. Podoscopio, 1 (1 1):24-32), calculándose que el 10% de los adolescentes la padecen. Las personas adultas afectadas con este virus pueden presentar un sistema inmunológico deprimido (Llórente, 2003. Podoscopia, 22: 4-12). La incidencia depende por tanto sobre todo de la edad del paciente y de su estado inmunológico, y pueden favorecerse por el exceso de sudoración. Además los pacientes que han tenido verrugas plantares y palmares tienen 3 veces más posibilidades de desarrollar nuevas lesiones que los no afectados (Palomo, 2000. Podoscopio, 1 (1 1): 24-32; Lipke, 2006. Clinical Medicine & Research, 4(4), 273-293). Son lesiones habitualmente pequeñas, y debido a la presión que ejerce el cuerpo sobre las plantas de los pies, puede formarse un endurecimiento de la piel encima de la verruga. Pueden ser dolorosas o no serlo, según su tamaño, tiempo de evolución, localización y subtipo de virus del papiloma humano. En ocasiones se agrupan dando lugar a placas engrosadas con superficie queratósica que se denominan verrugas en mosaico. Las VP se diferencian a menudo de los helomas al observarse por un lado los puntos negruzcos en su superficie, y por otro lado al analizarse las líneas cutáneas: Los pies, al igual que las manos, están cubiertos de estas estrías comúnmente llamadas huellas dactilares. Cuando se presentan verrugas plantares, estas líneas rodean a la lesión, mientras que en lesiones diferentes a las VP, el ADN celular no se altera y las líneas continúan por encima de ella. Además, las VP tienden a causar dolor al aplicar presión a los lados de la lesión más que directamente; los helomas tienden a hacerlo de manera opuesta y duelen al presionarlos directamente y no por sus laterales. Las zonas más comunes de la aparición de las VP son bajo las cabezas metatarsales, lateral de primer dedo y talón. Se transmiten comúnmente en baños y piscinas públicas (al ir descalzos), al compartir zapatos, etcétera. Las verrugas anogenitales (condilomas) tienen características y potencial oncogénico variables. Entre 30 y 40 de los VPH se transmiten típicamente por contacto sexual, infectando la región anogenital. Algunos tipos de VPH que son transmitidos por vía sexual (como los tipos 6 y 11) pueden causar verrugas genitales, aunque otros tipos de VPH que pueden infectar los genitales no causan signos apreciables de infección.
Además, una persistente infección con un subgrupo de cerca de 13 VPH transmitidos sexualmente, llamados «de alto riesgo», incluyendo a los tipos 16, 18, 31 , 33, 35, 39, 45, 51 , 52, 56, 58, 59, 68— que son diferentes de los que causan verrugas— pueden favorecer el desarrollo de: · CIN (neoplasia cervical intraepitelial),
• VIN (neoplasia vulvar intraepitelial),
• PIN (neoplasia peneana intraepitelial), o
• AIN (neoplasia anal intraepitelial).
Éstas son lesiones precancerosas y pueden progresar a cáncer invasivo. Una infección por VPH es un factor necesario en el desarrollo de casi todos los casos de cáncer de cérvix.
Varios tipos de VPH, particularmente el tipo 16, han sido hallados asociados con carcinoma orofaríngeo de células escamosas, una forma de cáncer de cabeza y cuello. De hecho, existen evidencias de que un gran número de cánceres tienen su origen en la infección por VPH (Zur Hausen 1996. Biochim Biophys Acta Oct 9; 1288(2): F55- F78), entre los cuales se incluyen: cáncer del cuello del útero (cervicouterino) y cáncer de varios órganos tales como mucosa oral, amígdala, faringe, laringe, esófago, mama, próstata, ovario, uretra, e incluso cáncer de piel. Trabajos recientes sobre tumores de estirpe melanocítica dan a este virus un relevante rol, sobre todo en los aspectos evolutivos de la enfermedad (Dreau et al., 2000. Annals of Surgery 231 :664-671). Los cánceres inducidos por VPH con frecuencia tienen secuencias virales integradas en el ADN celular. Se conoce que algunos de los genes "tempranos" de VPH, como E6 y E7, actúan como oncógenos promoviendo el crecimiento tumoral y la transformación a malignidad. La proteína p53 previene el crecimiento celular en presencia de ADN dañado primariamente a través del dominio de la proteína X asociada con BCL-2 (BAX) (que bloquea los efectos de la antiapoptosis del receptor BCL-2 mitocondrial). Además, el p53 también sobrerregula la proteína p21 , bloqueando la formación del complejo ciclina D/Cdk4, y así previniendo la fosforilación de RB y, a su vez, haciendo titubear la progresión del ciclo celular por prevenir la activación de E2F. Abreviando, p53 es un gen supresor tumoral que detiene el ciclo celular, cuando hay ADN dañado. Las proteínas E6 y E7 trabajan inhibiendo los genes supresores de tumores; en tal proceso, E6 inhibe p53, mientras E7 inhibe a p53, p21 , y a RB.
Se considera que una historia de infección con uno o más tipos de VPH de alto riesgo es un prerrequisito para el desarrollo de cáncer de cérvix; de acuerdo a la "Sociedad Estadounidense de Cáncer, ACS", las mujeres sin historia de virus no desarrollan ese tipo de cáncer. La mayoría de las infecciones de VPH son resueltas rápidamente por el sistema inmune y no progresan a cáncer de cérvix. Debido a que el proceso de transformar células cervicales normales en cancerosas es lento, el cáncer ocurre en personas que han sido infectadas con HPV por un largo tiempo, usualmente una década o más.
Los VPH sexualmente transmitidos también pueden causar la mayor parte de los cánceres anales y aproximadamente el 25% de los cánceres de boca y garganta (orofaringe). Este último comúnmente se presenta en el área de las amígdalas, y el VPH se enlaza con el incremento de cáncer oral en no fumadores.
Los tipos de VPH 6 y 11 pueden causar una rara condición conocida como papilomatosis laríngea recurrente (una papilomatosis respiratoria), en donde las verrugas se forman en la laringe o en otras áreas del tracto respiratorio. Esas verrugas pueden recurrir frecuentemente, y requerir repetidas intervenciones quirúrgicas, pueden interferir con la respiración, y en casos extremadamente raros progresar hacia cáncer.
Respecto a los tratamientos, no existen antivíricos específicos para el VPH (Gilaberte y Puig, 2000. Farmacia Profesional, 14 (12): 76-81), y los distintos tratamientos de que se disponen por lo general están dirigidos a intentar destruir todas las células infectadas por el virus o lograr que el propio sistema inmunitario del individuo lo realice.
Su extirpación no es fácil ya que las verrugas tienen su propio sistema de irrigación sanguínea que causa sangrados abundantes e incluso pueden regenerarse con mayor virulencia. Adicionalmente puede comprometer a terminales nerviosos, por lo que su extracción o manipulación puede conllevar gran dolor.
Existen tratamientos basados en la aplicación de fórmulas con sustancias ácidas y otros queratolíticos, para eliminar las células infectadas por el virus, el tejido de la verruga, con varias aplicaciones. Por ejemplo, soluciones de ácido salicílico al 20-40%, fórmulas magistrales de gluteraldehido en forma de gel al 10% o de solución acuosa al 5-10%, retinoides tópicos como la tretinoína al 0.025 - 0.05% para el tratamiento de verrugas planas, nitrato de plata... Entre otros muchos tratamientos disponibles se encuentran las técnicas destructivas (crioterapia, láseres ablativos como el láser de C02 o de Erbio, electrocoagulación, escisión quirúrgica), fuentes de luz (láser de colorante pulsado, terapia fotodinámica), tratamientos basados en la inmunoestimulación e inmunomodulación (dinitroclorobenceno, ácido escuárico, interferon, imiquimod, cantaridina), antimitóticos (bleomicina, 5-fluorouracilo, podofilotoxina), inmunoterapia intralesional (vacunas contra VPH y triple vírica) e incluso tratamientos sistémicos con retinoides, y cimetidina. (Becelieri R, Johnson SM. Cutaneous warts: an evidence-based approach to therapy). En la última revisión Cochrane de 2014 (Kwok C, Gibbs S, Bennett C, Holland R, Abbott R. Tratamientos locales para las verrugas cutáneas. Cochrane Datábase of Systematic Reviews 2014 Issue 2. Art. No.: CD001781. DOI: 10.1002/14651858. CD001781) se establece como única evidencia consistente para el tratamiento de las mismas las terapias basadas en ácido salicílico y crioterapia agresiva, donde las pruebas siguen siendo más consistentes para el ácido salicílico, aunque sólo muestran un efecto terapéutico moderado.
Chicharro y Alonso (2007. Revista Española de Podología, 18: 218-22) aconsejan comenzar por las modalidades más sencillas, menos dolorosas y menos costosas; así, la primera línea de actuación serían los queratolíticos, destacando el ácido salicílico (20 - 40%), por su alta eficacia y su fácil aplicación con una tasa de curación entre el 60% y 80% (Gibbs y Harvey, 2003. Cochrane Datábase Syst Rev. (3):CD00178); Llórente et al., 2003. Podoscopia, 22: 4-12; Llarden et al., 2006. Formación Médica Continuada en Atención Primaria 13, 45-54).
En la segunda línea de actuación está la crioterapia (aplicación de nitrógeno líquido a - 196 °C) con la que se elimina hasta el 80% de verrugas plantares tipo mirmecia y un 50% en verrugas tipo mosaico. En la tercera línea de actuación se incluirían, entre otros, los citotóxicos (bleomicina intralesional y podofilino), los inmunomodulares (iniquimod, cimetidina), 5-fluorouracilo (sólo o combinado con ácido salicílico), inmunoterpia tópica con sensibilizadores tópicos como el dinitroclorobenzeno, sulfato de zinc tópico, interferón, antígeno Cándida intralesional, terapia fotodinámica y la escisión quirúrgica o mediante láser. Estos tratamientos se suelen utilizar en verrugas recalcitrantes cuando han fallado la primera y segunda línea de actuación (Micali et al., 2004. American Journal of Clinical Demartology, 5: 31 1-317; Dall'Oglio F, D'Amico V, Nasca M, Micali G. 2012. Am. J. Clin. Dermatol. 13:73-96). Las recurrencias son muy comunes con la gran mayoría de los tratamientos ya que frecuentemente no logran eliminar el virus completamente (Gibbs et al., 2003. Cochrane Datábase Syst Rev. (3):CD00178 )
En los últimos años diferentes publicaciones entre las cuales destacamos publicaciones realizadas por los autores de la presente invención (Padilla L, del Boz J, Fernández Morano M, Arenas-Villafranca J, de Troya M. Successful treatment of periungual warts with topical cidofovir. Dermatol. Ther. 2014;27:337-42; Fernández Morano T, del Boz J, González Carrascosa M, Tortajada B, de Troya M. Topical cidofovir por viral warts in children. J Eur Acad Dermatol Venereol.2011 ¡25:1480-90; Padilla España L, Del Boz J, Fernández Morano T, Arenas Villafranca J, de Troya Martín M. Topical Cidofovir for plantar warts. Dermatol Ther. 2014;27:89-93) han demostrado la utilidad de un antiviral, el cidofovir, en el tratamiento de las infecciones originadas por VPH. El cidofovir es un análogo citidínico que inhibe la acción de la ADN-polimerasa de diferentes virus, y si bien su indicación aprobada es (mediante infiltración por vía intravenosa) para el tratamiento de la coriorretinitis por citomegalovirus en pacientes infectados por el VIH, se ha usado de forma tópica (mediante formulación magistral, en forma de crema) consiguiendo elevadas tasas de curación en diferentes tipos de verrugas víricas (sobre todo en verrugas originadas por VPH), y con mínima incidencia de efectos adversos asociados a su uso (siendo en su inmensa mayoría efectos adversos leves y pasajeros). La mayor limitación para extender su uso es el coste económico de dicho tratamiento y el desabastecimiento de esta sustancia en algunos países.
Por lo tanto, dada la gran incidencia de las infecciones por VPH, de las verrugas y, especialmente, de las infecciones mucocutáneas por VPH, la variabilidad de tratamientos sin efectividad asegurada, las posibles molestias ocasionadas (dolor, picor, sobreinfecciones... ) tanto al tener la lesión como tras la aplicación de algunos tratamientos, el deterioro de la calidad de vida por incapacidades funcionales y laborales, así como los costes de los tratamientos y bajas, sigue siendo importante encontrar un tratamiento alternativo para las infecciones por virus de VPH que sea capaz de eliminar las lesiones mucocutáneas con una afectación mínima de los tejidos normales originando por tanto las menores molestias posibles al paciente. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Un primer aspecto de la invención se refiere al uso de un análogo del ión pirofosfato, en la elaboración de un medicamento para la prevención, alivio o tratamiento de una enfermedad relacionada con una infección por VPH. Alternativamente, se refiere a un análogo del ión pirofosfato para su uso en la prevención, alivio o tratamiento una enfermedad relacionada con infección por VPH.
En una realización preferida de este aspecto de la invención, el análogo del ión pirofosfato es el ácido fosfonoformico o foscarnet, o cualquiera de sus sales, preferiblemente cualquier sal farmacéuticamente aceptable, ésteres, tautómeros, polimorfos, hidratos farmacéuticamente aceptables, o un isómero, profármacos, derivados, solvatos o análogos, o cualquiera de sus combinaciones.
En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la enfermedad relacionada con una infección por VPH se selecciona de la lista que consiste en: carcinoma de células escamosas de piel, neoplasia intraepitelial cervical, cáncer cervicouterino, neoplasia intraepitelial anal, cáncer de la mucosa oral, amígdala, faringe, laringe, esófago, mama, próstata, ovario, vulva, uretra, pene y de piel, tumores de estirpe melanocítica, verruga común, verruga palmo-plantar, verruga periungueal, verruga cutánea plana, verrugas ano-genitales (condilomas), epidermodisplasia verruciforme, papulosis bowenoide, hiperplasia focal epitelial (oral), papilomas orales, o cualquiera de sus combinaciones. Alternativamente se refiere un análogo del ión pirofosfato, y más preferiblemente el foscarnet, para su uso en el tratamiento de una enfermedad que se selecciona de la lista que consiste en: carcinoma de células escamosas de piel, neoplasia intraepitelial cervical, cáncer cervicouterino, neoplasia intraepitelial anal, cáncer de la mucosa oral, amígdala, faringe, laringe, esófago, mama, próstata, ovario, vulva, uretra, pene y de piel, tumores de estirpe melanocítica, verruga común, verruga palmo-plantar, verruga periungueal, verruga cutánea plana, verrugas ano-genitales (condilomas), epidermodisplasia verruciforme, papulosis bowenoide, hiperplasia focal epitelial (oral), papilomas orales, o cualquiera de sus combinaciones En otra realización aún más preferida, la enfermedad relacionada con una infección por VPH es una infección mucocutánea.
En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la enfermedad relacionada con una infección por VPH es una verruga común, una verruga palmo- plantar, una verruga periungueal, una verruga cutánea plana, o una verruga ano- genital.
En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la vía de administración es la vía tópica. Un segundo aspecto de la invención se refiere a una composición, de ahora en adelante composición de la invención, que comprende un análogo del ión pirofosfato según el primer aspecto de la invención.
La composición puede comprender, además un vehículo farmacéuticamente aceptable, y más preferiblemente es una composición farmacéutica. En otra realización preferida la composición farmacéutica comprende, además, excipientes.
En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la composición además comprende otro principio activo. Más preferiblemente, el principio activo se selecciona de entre ácidos como el salicílico, láctico, glutaraldehido, un agente queratolítico, un agente inmunoestimulante, un inmunomodulador, un agente crioterápico, o cualquiera de sus combinaciones. En otra realización más preferida principio activo adicional se selecciona de entre el ácido salicílico, tretitoína, nitrato de plata, dinitroclorobenceno, ácido escuárico, interferon, imiquimod, cantaridina, bleomicina, 5-fluorouracilo, podofilotoxina o cualquiera de sus combinaciones.
Un tercer aspecto de la invención se refiere a una forma farmacéutica, de ahora en adelante forma farmacéutica de la invención, que comprende un análogo del ión pirofosfato según el primer aspecto de la invención, o la composición farmacéutica de la invención.
En otra realización preferida de la invención, la forma farmacéutica se selecciona de la lista que comprende: emplasto, pomada, pasta, crema, solución, suspensión, emulsión, loción, linimento, jalea, gel, espuma, polvo, o cualquiera de sus combinaciones. En otra realización más preferida de este aspecto de la invención, la forma farmacéutica es un gel. En otra realización más preferida de este aspecto de la invención, la forma farmacéutica es una espuma.
Un cuarto aspecto de la invención se refiere a una preparación combinada, de ahora en adelante preparación combinada de la invención, que comprende: un componente A, que comprende la composición según cualquiera de las reivindicaciones 6-11 , o una forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 12-15, y un componente B, que comprende, al menos, otro principio activo.
En una realización preferida de este aspecto de la invención, el principio activo del componente B se selecciona de entre un agente ácido, el glutaraldehido, un agente queratolítico, un agente inmunoestimulante, un inmunomodulador, un agente crioterápico o cualquiera de sus combinaciones. En otra realización preferida de este aspecto de la invención, el principio activo del componente B se selecciona de entre el ácido salicílico, tretitoína, nitrato de plata, dinitroclorobenceno, ácido escuárico, interferon, imiquimod, cantaridina, bleomicina, 5-fluorouracilo, podofilotoxina o una combinación de los mismos. Un quinto aspecto de la invención se refiere a un parche o aposito, parche o aposito de la invención, que comprende una composición de la invención, una forma farmacéutica de la invención, o una preparación combinada de la invención.
En una realización preferida de este aspecto de la invención, el parche es almohadillado. Un sexto aspecto de la invención se refiere a un kit de partes o preparación combinada, de ahora en adelante kit de partes o preparación combinada de la invención, que comprende dos componentes: un componente A, que comprende la composición de la invención, y b) un componente B, que comprende otro principio activo, y que preferiblemente el principio activo se selecciona de entre un agente ácido (como el ácido láctico o el áccido salicílico), el glutaraldehido, un agente queratolítico, un agente inmunoestimulante, un inmunomodulador, un agente crioterápico o cualquiera de sus combinaciones.
En otra realización más preferida el componente B se selecciona de entre el ácido salicílico, tretitoína, nitrato de plata, dinitroclorobenceno, ácido escuárico, interferon, imiquimod, cantaridina, bleomicina, 5-fluorouracilo, podofilotoxina o una combinación de los mismos.
Un séptimo aspecto de la invención se refiere al uso de una composición de la invención, de una forma farmacéutica de la invención, de una preparación combinada de la invención, de un parche o aposito de la invención, o de un kit de partes de la invención, en la elaboración de un medicamento para la prevención, alivio o tratamiento de una enfermedad relacionada con una infección por VPH. Alternativamene, se refiere a la composición de la invención, la forma farmacéutica de la invención, la preparación combinada de la invención, el parche o aposito de la invención, el kit de partes de la invención, para su uso para la prevención, alivio o tratamiento de una enfermedad relacionada con una infección por VPH.
En una realización preferida de este aspecto de la invención, la enfermedad relacionada con una infección por VPH se selecciona de la lista que consiste en: carcinoma de células escamosas de piel, neoplasia intraepitelial cervical, cáncer cervicouterino, neoplasia intraepitelial anal, cáncer de la mucosa oral, amígdala, faringe, laringe, esófago, mama, próstata, ovario, vulva, uretra, pene y de piel, tumores de estirpe melanocítica, verruga común, verruga palmo-plantar, verruga periungueal, verruga cutánea plana, verrugas ano-genitales (condilomas), epidermodisplasia verruciforme, papulosis bowenoide, hiperplasia focal epitelial (oral), papilomas orales o cualquiera de sus combinaciones.
En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la enfermedad relacionada con una infección por VPH es una infección mucocutánea. En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la enfermedad relacionada con una infección por VPH es una verruga común, una verruga palmo- plantar, una verruga periungueal, una verruga cutánea plana, o una verruga ano- genital.
En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la vía de administración de la composición o de la forma farmacéutica, de una preparación combinada, de un parche o aposito, o de un kit de partes, es la vía tópica.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1. Evolución de la lesión del paciente del ejemplo 2: inicial (A) y después del tratamiento (B).
Figura 2. Evolución de la lesión del paciente del ejemplo 3: inicial (A) y después del tratamiento (B).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El efecto antiviral de los análogos de pirofosfonato, tales como el ácido fosfonofórmico (PFA) y sus análogos y derivados inhibiendo las replicaciones de varios virus, es conocido desde hace tiempo (Ver las patentes US Nos. 5.072.032 y 5.183.812 de McKenna; D. W. Hutchinson, y col., Synthesis and Biochemical Properties of Some Pyrophosphate Analogues, Biophosphates and Their Analogues - Synthesis. Structure, Metabolism and Activity, K.S. Bruzik y W. J. Stec (Eds.), Elsevier Science Publishers, B. V., 1987, 441-450; y Helgstrands y col., Science, 201 : 819-821 (1978)). Se ha descrito que el fosfonoformiato de trisodio (PFA, Foscarnet), un análogo de pirofosfato, inhibe la transcriptasa reversa VIH (VIH, RT) con un ID50 próximo a 1 μηι, y también se ha descrito que inhibe varias polimerasas de DNA de virus herpes, incluyendo la polimerasa de ADN del CMV. Ver, la patente US No. 5.072.032). Las patentes n° 4.386.081 y 4.591.583 de Helgstrand et al. dan a conocer ésteres de ácido fosfonofórmico de alquilo, alquileno, alcoxi y grupos cíclicos y aromáticos relacionados, y algunos de dichos grupos se ha demostrado que inhiben el virus del herpes y las funciones y multiplicación intracelular del virus influenza. La patente U.S. n° 5.194.654 de Hosteller et al. da a conocer derivados fosfolipídicos de fosfonoácidos, su incorporación en liposomas y su utilización como agentes selectivos antivirales y antiretrovirales.
Sin embargo, pese a que son conocidos desde hace tiempo, no se ha propuesto el empleo de análogos del ión pirofosfato para el tratamiento de las enfermedades provocadas por la infección del VPH. Los autores de la presente invención han identificado el efecto terapéutico de los análogo del ión pirofosfato, y específicamente del foscarnet, frente a enfermedades producidas por infecciones del virus del papiloma humano, y especialmente frente a las infecciones mucocutáneas, siendo una alternativa a los tratamientos actuales.
Este tratamiento presenta las aparentes ventajas de ser un antiviral efectivo aplicado tópicamente sobre las infecciones mucocutáneas causadas por el HPV, que además ofrece la posibilidad de una cómoda aplicación sólo sobre la zona afecta, sin efectos secundarios destacables hasta el momento y a un coste bajo. Además, en forma tópica, no presenta los efectos adversos propios de su administración sistémica.
Por tanto, un primer aspecto de la invención se refiere al uso de un análogo del ión pirofosfato, en la elaboración de un medicamento para la prevención, alivio o tratamiento de una enfermedad relacionada con una infección por VPH. Alternativamente, se refiere a un análogo del ión pirofosfato para su uso en la prevención, alivio o tratamiento una enfermedad relacionada con infección por VPH. Además del fosfonoformato y fosfonoacetato, que son fuertes inhibidores, entre otros análogos, el 2-fosfonopropionato, 2-fenilfosfonoacetato, oxalato, carbonildifosffato, metanohidroxi-difosfonato e hipofosfato también inhiben la actividad ADN-polimerasa del HSV-1. En una realización preferida de este aspecto de la invención, el análogo del ión pirofosfato es el ácido fosfonoformico o foscarnet, o cualquiera de sus sales, preferiblemente cualquier sal farmacéuticamente aceptable, ésteres, tautómeros, polimorfos, hidratos farmacéuticamente aceptables, o un isómero, profármacos, derivados, solvatos o análogos, o cualquiera de sus combinaciones En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la enfermedad relacionada con una infección por VPH se selecciona de la lista que consiste en: carcinoma de células escamosas de piel, neoplasia intraepitelial cervical, cáncer cervicouterino, neoplasia intraepitelial anal, cáncer de la mucosa oral, amígdala, faringe, laringe, esófago, mama, próstata, ovario, vulva, uretra, pene y de piel, tumores de estirpe melanocítica, verruga común, verruga palmo-plantar, verruga periungueal, verruga cutánea plana, verrugas ano-genitales (condilomas), epidermodisplasia verruciforme, papulosis bowenoide, hiperplasia focal epitelial (oral), papilomas orales, o cualquiera de sus combinaciones.
En otra realización aún más preferida, la enfermedad relacionada con una infección por VPH es una infección mucocutánea.
En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la enfermedad relacionada con una infección por VPH es una verruga común, una verruga palmo- plantar, una verruga periungueal, una verruga cutánea plana, o una verruga ano- genital. En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la enfermedad está relacionada con una infección mucocutánea, preferiblemente molusco contagioso.
El molusco contagioso o molluscum contagiosum es una infección viral benigna, causada por un virus miembro de la familia de los Poxvirus, que afecta habitualmente a niños entre 2 y 5 años con tasas de incidencia de entre el 5 y el 8%. Afecta también a individuos adultos sexualmente activos y los pacientes con infección por VIH presentan especial predisposición a esta infección.
Se trata de una infección común en niños y ocurre cuando un niño entra en contacto directo con una lesión. Se observa con frecuencia en la cara, el cuello, las axilas, los brazos y las manos, aunque se puede presentar en cualquier parte del cuerpo, con excepción de las palmas de las manos y las plantas de los pies.
El virus se puede diseminar a través del contacto con objetos contaminados, tales como toallas, ropas o juguetes. El virus también se propaga por contacto sexual. En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la vía de administración es la vía tópica.
En esta memoria se entiende por "ácido fosfonofórmico" o "foscarnet" la base conjugada del ácido fosfonofórmico HOOC-P03H2, o un tautómero, un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado o un profármaco del mismo. Es un antiviral utilizado para las infecciones por citomegalovirus, especialmente para las retinitis ocasionadas por citomegalovirus en personas inmunodeprimidas y/o resistencia a ganciclovir. Tiene de de fórmula (I):
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Fórmula (I) La nomenclatura IUPAC es ácido fosfonofórmico, y de número CAS 63585-09-1.
Análogos del ión pirofosfato, y en concreto del ácido fosfonofórmico (Foscarnet), son conocidos por el experto en la materia , por ejemplo, pero sin limitarnos, derivados de ácido fosfonofórmico conteniendo azufre, que son obtenidos por sustitución de uno o más de los cinco átomos de oxígeno de la molécula de fosfonoformiato original por un átomo de azufre, como por ejemplo, los descritos en la solicitud de patente europea EP 99933950: Na3TPTFA4; Na3TPDTFA5, NaTPFA6, NaTPTNFAIO; NaTPTNFA101 , NaTPTNFA12. Las patentes n° 4.386.081 y 4.591.583 de Helgstrand et al. dan a conocer ésteres de ácido fosfonofórmico de alquilo, alquileno, alcoxi y grupos cíclicos y aromáticos relacionados. La patente U.S. n° 5.194.654 de Hosteller et al. da a conocer derivados fosfolipídicos de fosfonoácidos.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples, incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención, es decir, el término isómero también se refiere a cualquier mezcla de isómeros, como diastereómeros, racémicos, etc., incluso a sus isómeros ópticamente activos o las mezclas en distintas proporciones de los mismos. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.
Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmula (I). El término "prodroga" o "profármaco" tal como aquí se utiliza incluye cualquier derivado de un compuesto de fórmula (I) -por ejemplo y no limitativamente: ésteres (incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, etc.), carbamatos, amidas, etc.- que al ser administrado a un individuo puede ser transformado directa o indirectamente en dicho compuesto de fórmula (I) en el mencionado individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del compuesto de fórmula (I) cuando se administra a un individuo o que potencia la liberación del compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico. La naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione el compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico de un individuo. La preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
Tal como aquí se utiliza, el término "derivado" incluye tanto a compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir, derivados del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento o composiciones alimentarias, como derivados farmacéuticamente no aceptables, ya que éstos pueden ser útiles en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos. En este sentido, el término "solvato", tal como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación conocidos por los expertos en la materia.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I), sus sales, profármacos o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, y todavía más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% de compuesto de fórmula (I), o de sus sales, solvatos o profármacos.
El término "medicamento", tal y como se usa en esta memoria, hace referencia a cualquier sustancia usada para prevención, diagnóstico, alivio, tratamiento o curación de enfermedades en el hombre y los animales. En el contexto de la presente invención, la enfermedad es una enfermedad proliferativa, preferiblemente es una enfermedad proliferativa de la piel o mucosas, aún más preferiblemente es una infección por virus del papiloma humano, y aún mucho más preferiblemente es una verruga.
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA, FORMA FARMACÉUTICA DE LA INVENCIÓN Un segundo aspecto de la invención se refiere a una composición, de ahora en adelante composición de la invención, que comprende un análogo del ión pirofosfato según el primer aspecto de la invención.
Las composiciones de la presente invención pueden formularse para su administración a un animal, y más preferiblemente a un mamífero, incluyendo al hombre, en una variedad de formas conocidas en el estado de la técnica. Así, pueden estar, sin limitarse, en disolución acuosa estéril o en fluidos biológicos, tal como suero. Las disoluciones acuosas pueden estar tamponadas o no tamponadas y tienen componentes activos o inactivos adicionales. Los componentes adicionales incluyen sales para modular la fuerza iónica, conservantes y otras sustancias incluyendo, pero sin limitarse a, agentes antimicrobianos, antioxidantes, quelantes, y similares, y nutrientes incluyendo glucosa, dextrosa, vitaminas y minerales. Alternativamente, las composiciones pueden prepararse para su administración en forma sólida. Las composiciones pueden combinarse con varios vehículos o excipientes inertes, incluyendo pero sin limitarse a; aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma tragacanto, o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa; agentes dispersantes tales como ácido algínico o almidón de maíz; lubricantes tales como estearato de magnesio, deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; o agentes aromatizantes tales como menta o salicilato de metilo.
La composición puede comprender, además un vehículo farmacéuticamente aceptable, y más preferiblemente es una composición farmacéutica. En otra realización preferida la composición farmacéutica comprende, además, excipientes.
En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la composición además comprende otro principio activo. Más preferiblemente, el principio activo se selecciona de entre ácidos como el salicílico, láctico, glutaraldehido, un agente queratolítico, un agente inmunoestimulante, un inmunomodulador, un agente crioterápico, o cualquiera de sus combinaciones. En otra realización más preferida principio activo adicional se selecciona de entre el ácido salicílico, tretitoína, nitrato de plata, dinitroclorobenceno, ácido escuárico, interferon, imiquimod, cantaridina, bleomicina, 5-fluorouracilo, podofilotoxina o cualquiera de sus combinaciones.
Como se emplea aquí, el término "principio activo", "sustancia activa", "sustancia farmacéuticamente activa", "ingrediente activo" ó "ingrediente farmacéuticamente activo" significa cualquier componente que potencialmente proporcione una actividad farmacológica u otro efecto diferente en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de una enfermedad, o que afecta a la estructura o función del cuerpo del hombre u otros animales. El término incluye aquellos componentes que promueven un cambio químico en la elaboración del fármaco y están presentes en el mismo de una forma modificada prevista que proporciona la actividad específica o el efecto. Un tercer aspecto de la invención se refiere a una forma farmacéutica, de ahora en adelante forma farmacéutica de la invención, que comprende un análogo del ión pirofosfato según el primer aspecto de la invención, o la composición farmacéutica de la invención.
En otra realización preferida de la invención, la forma farmacéutica se selecciona de la lista que comprende: emplasto, pomada, pasta, crema, solución, suspensión, emulsión, loción, linimento, jalea, gel, espuma, polvo, o cualquiera de sus combinaciones. En otra realización más preferida de este aspecto de la invención, la forma farmacéutica es un gel. En otra realización más preferida de este aspecto de la invención, la forma farmacéutica es una espuma. En esta memoria se entiende por "forma farmacéutica" la mezcla de uno o más principios activos con o sin aditivos que presentan características físicas para su adecuada dosificación, conservación, administración y biodisponibilidad.
Un "emplasto" o "parche" es una forma farmacéutica que consiste en una forma sólida o semisólida que contiene el o los principios activos y aditivos, extendidos sobre una tela, plástico o cinta adhesiva, que sirve como soporte y protección, además de tener un efecto oclusivo y acción macerante que permite además el contacto directo con la piel y se reblandece con la temperatura corporal.
Un "ungüento" o "pomada" es una forma farmacéutica que consiste en una preparación de consistencia blanda que contiene el o los principios activos y aditivos incorporados a una base apropiada que le da masa y consistencia. Se adhiere y se aplica en la piel y mucosas. Esta base puede ser liposoluble o hidrosoluble, generalmente es anhidra o con un máximo de por ciento de agua. También se denomina ungüento hidrofílico cuando contiene una base lavable o removible con agua.
Una "pasta" es una forma farmacéutica que consiste en una forma semisólida que contiene el o los principios activos y aditivos, hecha a base de una alta concentración de polvos insolubles (20 a 50 por ciento), en bases grasas o acuosas, absorbentes o abrasivos débiles combinados con jabones. Una "crema" es una forma farmacéutica que consiste en una preparación líquida o semisólida que contiene el o los principios activos y aditivos necesarios para obtener una emulsión, generalmente aceite en agua, con un contenido de agua superior al por ciento.
Una "solución" es una forma farmacéutica que consiste en un preparado líquido, transparente y homogéneo, obtenido por disolución de él o los principios activos y aditivos en agua, y que se utiliza para el uso externo o interno. En el caso de soluciones inyectables, oftálmicas y óticas deben ser soluciones estériles.
Una "suspensión" es una forma farmacéutica que consiste en un sistema disperso, compuesto de dos fases, las cuales contienen el o los principios activos y aditivos. Una de las fases, la continua o la externa es generalmente un líquido o un semisólido y la fase dispersa o interna, está constituida de sólidos (principios activos) insolubles, pero dispersables en la fase externa. En el caso de inyectables deben ser estériles. Una "emulsión" es una forma farmacéutica que consiste en un sistema heterogéneo, generalmente constituido por dos líquidos no miscibles entre sí; en el que la fase dispersa está compuesta de pequeños glóbulos distribuidos en el vehículo en cual son inmiscibles. La fase dispersa se conoce también como interna y el medio de dispersión se conoce como fase externa o continua. Existen emulsiones de tipo agua / aceite o aceite / agua y pueden presentarse como semisólidos o líquidos. El o los principios activos y aditivos pueden estar en la fase externa o interna.
Una "loción" es una forma farmacéutica que se puede presentar como solución, suspensión o emulsión, que contiene el o los principios activos y aditivos, y cuyo agente dispersante es predominantemente agua.
Un "linimento" es una forma farmacéutica que consiste en una presentación líquida, solución o emulsión que contiene el o los principios activos y aditivos cuyo vehículo es acuoso, alcohólico u oleoso.
Una "jalea" es una forma farmacéutica que consiste en un coloide semisólido que contiene el o los principios activos y aditivos, cuya base hidrosoluble por lo general esta constituida por gomas como la de tragacanto, otras bases usadas son: la glicerina, pectina, alginatos, compuestos boroglicerinados, derivados sintéticos o sustancias naturales como la carboximetilcelulosa.
Un "gel" es una forma farmacéutica que consiste en preparación semisólida, que contiene el o los principios activos y aditivos, sólidos en un liquido que puede ser agua, alcohol o aceite, de tal manera que se forma una red de partículas atrapadas en la fase liquida.
Una "espuma" es una forma farmacéutica que consiste en una preparación semisólida, constituida por dos fases: una líquida que lleva el o los principios activos y aditivos, y otra gaseosa que lleva gas propulsor para que el producto salga en forma de nube.
El "polvo" es una forma farmacéutica que consiste en una forma sólida que contiene el o los principios activos y aditivos finamente molidos y mezclados para asegurar su homogeneidad.
Las composiciones y/o sus formulaciones pueden administrarse a un animal, incluyendo un mamífero y, por tanto, al hombre, en una variedad de formas, incluyendo, pero sin limitarse a, intraperitoneal, intravenoso, intramuscular, subcutáneo, intracecal, intraventricular, oral, enteral, parenteral, intranasal o tópica. Preferiblemente, la administración de las composiciones de la invención es tópica. La dosificación para obtener una cantidad terapéuticamente efectiva depende de una variedad de factores, como por ejemplo, la edad, peso, sexo, tolerancia del mamífero. En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad (o concentración) del análogo del ión pirofosfato que produzca el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de dichos profármacos, derivados o análogos y el efecto terapéutico a conseguir. Los "adyuvantes" y "vehículos farmacéuticamente aceptables" que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los vehículos conocidos por los técnicos en la materia.
Un cuarto aspecto de la invención se refiere a una preparación combinada, de ahora en adelante preparación combinada de la invención, que comprende: un componente A, que comprende la composición según cualquiera de las reivindicaciones 6-11 , o una forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 12-15, y un componente B, que comprende, al menos, otro principio activo.
En una realización preferida de este aspecto de la invención, el principio activo del componente B se selecciona de entre un agente ácido, el glutaraldehido, un agente queratolítico, un agente inmunoestimulante, un inmunomodulador, un agente crioterápico o cualquiera de sus combinaciones. En otra realización preferida de este aspecto de la invención, el principio activo del componente B se selecciona de entre el ácido salicílico, tretitoína, nitrato de plata, dinitroclorobenceno, ácido escuárico, interferon, imiquimod, cantaridina, bleomicina, 5-fluorouracilo, podofilotoxina o una combinación de los mismos. PARCHE DE LA INVENCIÓN
Un quinto aspecto de la invención se refiere a un parche o aposito, parche o aposito de la invención, que comprende una composición de la invención, una forma farmacéutica de la invención, o una preparación combinada de la invención.
En una realización preferida de este aspecto de la invención, el parche es almohadillado.
KITS Y PREPARACIÓN COMBINADA DE LA INVENCIÓN Un sexto aspecto de la invención se refiere a un kit de partes o preparación combinada, de ahora en adelante kit de partes o preparación combinada de la invención, que comprende dos componentes: un componente A, que comprende la composición de la invención, y b) un componente B, que comprende otro principio activo, y que preferiblemente el principio activo se selecciona de entre un agente ácido (como el ácido láctico o el áccido salicílico), el glutaraldehido, un agente queratolítico, un agente inmunoestimulante, un inmunomodulador, un agente crioterápico o cualquiera de sus combinaciones. Debe enfatizarse que el término "preparación combinada" o también denominada "yuxtaposición", en esta memoria, significa que los componentes de la preparación combinada no necesitan encontrarse presentes como unión, por ejemplo en una composición verdadera, para poder encontrarse disponibles para su aplicación combinada, separada o secuencial. De esta manera, la expresión "yuxtapuesta" implica que no resulta necesariamente una combinación verdadera, a la vista de la separación física de los componentes. Los componentes de la preparación combinada pueden administrarse de manera separada, simultánea o secuencial.
En una realización preferida de este aspecto de la invención, el kit además comprende adicionalmente: c) un aposito.
En otra realización preferida de este aspecto de la invención, los elementos (b) y/o (c) del kit de la invención se integran en el parche o aposito de la invención.
En otra realización más preferida el componente B se selecciona de entre el ácido salicílico, tretitoína, nitrato de plata, dinitroclorobenceno, ácido escuárico, interferon, imiquimod, cantaridina, bleomicina, 5-fluorouracilo, podofilotoxina o una combinación de los mismos.
Un séptimo aspecto de la invención se refiere al uso de una composición de la invención, de una forma farmacéutica de la invención, de una preparación combinada de la invención, de un parche o aposito de la invención, o de un kit de partes de la invención, en la elaboración de un medicamento para la prevención, alivio o tratamiento de una enfermedad relacionada con una infección por VPH. En una realización preferida de este aspecto de la invención, la enfermedad relacionada con una infección por VPH se selecciona de la lista que consiste en: carcinoma de células escamosas de piel, neoplasia intraepitelial cervical, cáncer cervicouterino, neoplasia intraepitelial anal, cáncer de la mucosa oral, amígdala, faringe, laringe, esófago, mama, próstata, ovario, vulva, uretra, pene y de piel, tumores de estirpe melanocítica, verruga común, verruga palmo-plantar, verruga periungueal, verruga cutánea plana, verrugas ano-genitales (condilomas), epidermodisplasia verruciforme, papulosis bowenoide, hiperplasia focal epitelial (oral), papilomas orales o cualquiera de sus combinaciones. En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la enfermedad relacionada con una infección por VPH es una infección mucocutánea.
En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la enfermedad relacionada con una infección por VPH es una verruga común, una verruga palmo- plantar, una verruga periungueal, una verruga cutánea plana, o una verruga ano- genital.
En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la vía de administración de la composición o de la forma farmacéutica, de una preparación combinada, de un parche o aposito, o de un kit de partes, es la vía tópica.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
EJEMPLOS
Ejemplo 1. Preparación de una composición de aplicación tópica de Foscarnet
GEL DE FOSCARNET PARA USO TÓPICO
El principio activo se encuentra disuelto al 2% en un gel de hipromelosa tamponado para pH 7,4 con tampón fosfato, y añadido de parabenos para preservar de contaminaciones microbilógicas. Foscarnet 2%
Parahidroxibenzoato de metilo: 0,08%
Parahidroxibenzoato de propilo 0,02%
Lauril sulfato sódico 4% Hipromelosa en cantidad necesaria para conseguir la consistencia deseada. Tampón fosfato para mantener pH 7,4
Una vez elaborado se mantienen en frío (4°C), con una estabilidad teórica de 6 meses.
Ejemplo 2 Ensayos en pacientes. Ejemplo 2. 1
Mujer 53 años con lesión en pulpejo tercer dedo mano derecha desde 2012. Tratamientos previos sin respuesta con crioterapia, electrocuretaje, acido salicílico e imiquimod. Inicio de foscarnet tópico gel 2% el 08-01-2014, 2 veces al día con resolución de la lesión a las 6 semanas (ver figura 1) Ejemplo 2.2
Niña de 9 años de edad. Lesión queratósica verrugosa periungueal dedo pulgar de la mano derecha desde enero 2012. Tratamientos previos sin resultado: crioterapia, imiquimod, veregen crema y zinc oral. Inicio foscarnet tópico gel 2% en septiembre de 2013 con 1 aplicación por la noche, con resolución en 3 semanas sin efectos secundarios (ver figura 2).
Ejemplo 3 Ampliación de los ensayos en pacientes.
Se han estudiado un total de 28 pacientes a los que se les ha administrado el tratamiento, siendo un 64,3% mujeres y 35,7% de los casos hombres. La edad media fue de 26 años (6-64) y con una mediana de 16 años. La localización más frecuente de las verrugas fueron las manos (dedos o palmas), lo que ocurrió en un 67,9 % de los casos, seguidas de las periungueales con un 32, 1 % de los casos. Es importante destacar que el 96,4% de los pacientes había recibido tratamientos previos sin resultados, siendo los más frecuentes la crioterapia con un 78,6% y los queratoliticos tópicos con un 67,9%.
La mayoría de pacientes aplicó el tratamiento 2 veces al día (71 ,4%) y en el 78,6% de los casos la aplicación se realizó con oclusión nocturna. El resto de los pacientes lo aplicó 1 o 3 veces/día.
La duración media del tratamiento fue de 1 1 ,57 (3-28) semanas. El porcentaje de respuesta fue del 71 ,4% (completa del 39,3% y parcial del 32, 1 %) La respuesta se obtuvo a las 5,25 (±4,98) semanas de media.
Sólo el 10,7% tuvo efectos adversos locales siendo estos muy leves (eritema o leve irritación/escozor).
A continuación se incluyen una serie de tablas con datos de los análisis. Los resultados muestran que el foscarnet es útil en la elaboración de medicamentos para la prevención, alivio o tratamiento de una enfermedad relacionada con una infección por VPH, siendo, además de una alternativa, una buena opción en los casos en los que los pacientes había recibido tratamientos previos sin resultados.
Tabla 1. Tabla de frecuencia según localización
Tabla 1A. Afectación de la mano
Afectación de mano
Figure imgf000025_0001
Tabla 1 B. Afectación del pie
Afectación de pie
Porcentaje Porcentaje
Frecuencia Porcentaje válido acumulado
Válidos No 20 71 ,4 71 ,4 71 ,4
Sí 8 28,6 28,6 100,0
Total 28 100,0 100,0 Tabla 1 C. Afectación periungueal
Afectación periungueal
Figure imgf000026_0001
Tabla 1 D. Afectación genital
Afectación genital
Figure imgf000026_0002
Tabla 1 E. Afectación de cara
Afectación de cara
Figure imgf000026_0003
Tabla 1 F. Varias localizaciones
Varias localizaciones
Figure imgf000026_0004
Tabla 2. Distribución por sexos
Sexo del paciente
Figure imgf000026_0005
Tabla 3. Tratamientos previos
Tratamientos previos
Porcentaje Porcentaje
Frecuencia Porcentaje válido acumulado
Válidos No 1 3,6 3,6 3,6
Sí 27 96,4 96,4 100,0
Total 28 100,0 100,0 Tabla 3A. Tratamiento previo con crioterapia
Crióte rapia
Figure imgf000027_0001
Tabla 3B. Tratamiento previo con agentes queratolíticos
Queratolíticos
Figure imgf000027_0002
Tabla 3C. Tratamiento previo con imiquimid
Imiquimod
Figure imgf000027_0003
Tabla 3D. Tratamiento previo con electrocuretaj
Electrocuretaje
Figure imgf000027_0004
Tabla 3E. Tratamiento previo con cidofovir
Cidofovir
Figure imgf000027_0005
Tabla 3F. Tratamiento previo con bleomicina
Bleomicina
Porcentaje Porcentaje
Frecuencia Porcentaje válido acumulado
Válidos No 27 96,4 96,4 96,4
Sí 1 3,6 3,6 100,0
Total 28 100,0 100,0 Tabla 3G. Otros tratamientos
Otros tratamientos
Figure imgf000028_0001
Tabla 4. Número de aplicaciones del tratamiento con foscarnet al día
N° de aplicaciones/día
Figure imgf000028_0002
Tabla 5. Aplicación del tratamiento con oclusión posterior de la zona
Aplicación con oclusión
Figure imgf000028_0003
Tabla 6. Respuesta al tratamiento
Respuesta al tratamiento
Figure imgf000028_0004
Tabla 7. Efectos adversos al tratamiento
Efectos Adversos al tratamiento
Porcentaje Porcentaje
Frecuencia Porcentaje válido acumulado
Válidos No 25 89,3 89,3 89,3
Sí 3 10,7 10,7 100,0
Total 28 100,0 100,0 Tabla 8. Recurrencia
Recurrencia
Figure imgf000029_0001
Tabla 9. Estadísticos
Estadísticos
Figure imgf000029_0002
Tabla 9B, 9C, 9D y9E. Tabla de frecuencias
Edad de inicio de foscarnet
Porcentaje Porcentaje
Frecuencia Porcentaje válido acumulado
Válidos 6 1 3,6 3,6 3,6
7 3 10,7 10,7 14,3
8 1 3,6 3,6 17,9
9 3 10,7 10,7 28,6
10 2 7,1 7,1 35,7
1 1 2 7,1 7,1 42,9
13 1 3,6 3,6 46,4
15 1 3,6 3,6 50,0
17 1 3,6 3,6 53,6
18 1 3,6 3,6 57,1
24 7,1 7,1 64,3
25 1 3,6 3,6 67,9
41 1 3,6 3,6 71 ,4
47 1 3,6 3,6 75,0
49 1 3,6 3,6 78,6
52 1 3,6 3,6 82,1
53 1 3,6 3,6 85,7
57 1 3,6 3,6 89,3
62 1 3,6 3,6 92,9
63 1 3,6 3,6 96,4
64 1 3,6 3,6 100,0
Total 28 100,0 100,0 Tabla 9C.
Duración del tratamiento (semanas)
Figure imgf000030_0001
Tabla 9D
Respuesta al tratamiento
Figure imgf000030_0002
Tabla 9E
Estadísticos
Tiempo en que comienza efecto (semanas)
N Válidos 28
Perdidos 0
Media 5,25
Mediana 4,00
Desv. típ. 4,979
Mínimo 0
Máximo 16

Claims

REIVINDICACIONES
1 , - Uso de un análogo del ión pirofosfato, en la elaboración de un medicamento para la prevención, alivio o tratamiento de una enfermedad relacionada con una infección por VPH.
2.- El uso de un análogo del ión pirofosfato según la reivindicación anterior, donde el análogo del ión pirofosfato es el ácido fosfonoformico o foscarnet.
3. - El uso de un análogo del ión pirofosfato según cualquiera de las reivindicaciones 1 -
2, donde la enfermedad relacionada con una infección por VPH se selecciona de la lista que consiste en: carcinoma de células escamosas de piel, neoplasia intraepitelial cervical, cáncer cervicouterino, neoplasia intraepitelial anal, cáncer de la mucosa oral, amígdala, faringe, laringe, esófago, mama, próstata, ovario, vulva, uretra, pene y de piel, tumores de estirpe melanocítica, verruga común, verruga palmo-plantar, verruga periungueal, verruga cutánea plana, verrugas ano-genitales (condilomas), epidermodisplasia verruciforme, papulosis bowenoide, hiperplasia focal epitelial (oral), papilomas orales, o cualquiera de sus combinaciones.
4. - El uso de un análogo del ión pirofosfato según cualquiera de las reivindicaciones 1 -
3, donde la enfermedad relacionada con una infección por VPH es una infección mucocutánea.
5. - El uso de un análogo del ión pirofosfato según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, donde la enfermedad relacionada con una infección por VPH es una verruga común, una verruga palmo-plantar, una verruga periungueal, una verruga cutánea plana, o una verruga ano-genital.
6. - El uso de un análogo del ión pirofosfato según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, donde la vía de administración del medicamento es la vía tópica.
7.- Una composición que comprende un análogo del ión pirofosfato según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
8. - La composición según la reivindicación anterior, donde la composición además comprende otro principio activo.
9. - La composición según cualquiera de las reivindicaciones 7-8, donde el principio activo se selecciona de entre un agente ácido, el glutaraldehido, un agente queratolítico, un agente inmunoestimulante, un inmunomodulador, un agente crioterápico o cualquiera de sus combinaciones.
10.- La composición según cualquiera de las reivindicaciones 7-9, donde el principio activo se selecciona de entre el ácido salicílico, tretitoína, nitrato de plata, dinitroclorobenceno, ácido escuárico, interferon, imiquimod, cantaridina, bleomicina, 5- fluorouracilo, podofilotoxina, o cualquiera de sus combinaciones.
1 1.- La composición según cualquiera de las reivindicaciones 7-10, donde la composición es una composición farmacéutica.
12.- Una forma farmacéutica que comprende un análogo del ión pirofosfato según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o la composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 7-11.
13.- La forma farmacéutica según la reivindicación anterior, donde la forma farmacéutica se selecciona de la lista que comprende: emplasto, pomada, pasta, crema, solución, suspensión, emulsión, loción, linimento, jalea, gel, espuma, polvo, o cualquiera de sus combinaciones.
14. - La forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 12-13, donde la forma farmacéutica es un gel.
15. - La forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 12-14, donde la forma farmacéutica es una espuma.
16. - Una preparación combinada que comprende: un componente A, que comprende la composición según cualquiera de las reivindicaciones 6-11 , o una forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 12-15, y un componente B, que comprende, al menos, otro principio activo.
17. - La preparación combinada según la reivindicación anterior, donde el principio activo del componente B se selecciona de entre un agente ácido, el glutaraldehido, un agente queratolítico, un agente inmunoestimulante, un inmunomodulador, un agente crioterápico o cualquiera de sus combinaciones.
18. - La preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 16-17, donde el principio activo del componente B se selecciona de entre el ácido salicílico, tretitoína, nitrato de plata, dinitroclorobenceno, ácido escuárico, interferon, imiquimod, cantaridina, bleomicina, 5-fluorouracilo, podofilotoxina o una combinación de los mismos.
19.- Un parche o aposito que comprende la composición según cualquiera de las reivindicaciones 6-10, una forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 12-15, o una preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 16-18.
20.- El parche o aposito según la reivindicación anterior, donde el parche es almohadillado.
21. - Un kit de partes que comprende el componente A según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 16-18, y adicionalmente, a) el componente B según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 16- 18, y/o b) el parche o aposito según cualquiera de las reivindicaciones 19-20.
22. - Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 6-10, de una forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 12-15, de una preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 16-18, de un parche o aposito según cualquiera de las reivindicaciones 19-20, o de un kit de partes según la reivindicación 21 , en la elaboración de un medicamento para la prevención, alivio o tratamiento de una enfermedad relacionada con una infección por VPH.
23. - El uso de una composición, de una forma farmacéutica, de una preparación combinada, de un parche o aposito, o de un kit de partes según la reivindicación anterior, donde la enfermedad relacionada con una infección por VPH se selecciona de la lista que consiste en: carcinoma de células escamosas de piel, neoplasia intraepitelial cervical, cáncer cervicouterino, neoplasia intraepitelial anal, cáncer de la mucosa oral, amígdala, faringe, laringe, esófago, mama, próstata, ovario, vulva, uretra, pene y de piel, tumores de estirpe melanocítica, verruga común, verruga palmo- plantar, verruga periungueal, verruga cutánea plana, verrugas ano-genitales (condilomas), epidermodisplasia verruciforme, papulosis bowenoide, hiperplasia focal epitelial (oral), papilomas orales o cualquiera de sus combinaciones.
24. - El uso de una composición, de una forma farmacéutica, de una preparación combinada, de un parche o aposito, o de un kit de partes según cualquiera de las reivindicaciones 22-23, donde la enfermedad relacionada con una infección por VPH es una infección mucocutánea.
25. - El uso de una composición, de una forma farmacéutica, de una preparación combinada, de un parche o aposito, o de un kit de partes según cualquiera de las reivindicaciones 22-24, donde la enfermedad relacionada con una infección por VPH es una verruga común, una verruga palmo-plantar, una verruga periungueal, una verruga cutánea plana, o una verruga ano-genital.
26.- El uso de una composición, de una forma farmacéutica, de una preparación combinada, de un parche o aposito, o de un kit de partes según cualquiera de las reivindicaciones 22-25, donde la vía de administración de la composición o de la forma farmacéutica, de una preparación combinada, de un parche o aposito, o de un kit de partes, es la vía tópica.
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See also references of EP3241555A4 *

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