WO2016086453A1 - 五环三萜类胆固醇酯转运蛋白抑制剂、其药物组合物及医药用途 - Google Patents

五环三萜类胆固醇酯转运蛋白抑制剂、其药物组合物及医药用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2016086453A1
WO2016086453A1 PCT/CN2014/093899 CN2014093899W WO2016086453A1 WO 2016086453 A1 WO2016086453 A1 WO 2016086453A1 CN 2014093899 W CN2014093899 W CN 2014093899W WO 2016086453 A1 WO2016086453 A1 WO 2016086453A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ene
group
substituted
phenyl
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2014/093899
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
孙宏斌
陈冬寅
张丽颖
温小安
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CN201410745230.0A external-priority patent/CN104725456A/zh
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Publication of WO2016086453A1 publication Critical patent/WO2016086453A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • R 1 represents hydrogen or OR 10
  • R 10 represents hydrogen, R 11 CO, unsubstituted or X-substituted straight or branched alkyl group of 1 to 18 carbons, phenyl or substituted phenyl group, aromatic a group or a substituted aryl group
  • R 11 represents an unsubstituted or X-substituted straight or branched alkyl group of 1 to 17 carbons, a phenyl group or a substituted phenyl group, an aromatic hetero group or a substituted aryl group.
  • R 6 represents CH 3 , CN, CH 2 OR 15 , COOR 17 , CONR 18 R 19 , CH 2 NR 20 R 21 ;
  • R 15 represents hydrogen, COR 16 , 1 to 18 carbons of unsubstituted or X substituted straight a chain or branched alkyl group, a phenyl or substituted phenyl group, an aryl group or a substituted aryl group;
  • R 16 represents an unsubstituted or X-substituted straight or branched alkyl group of 1 to 17 carbons a phenyl or substituted phenyl, a aryl group or a substituted aryl group;
  • R 17 represents hydrogen, an unsubstituted or X-substituted straight or branched alkyl group of 1 to 18 carbons, a phenyl group or Substituted phenyl, aryl or substituted aryl;
  • R 18 represents hydrogen, unsubstitute
  • R 7 and R 8 represent hydrogen, or R 7 and R 8 together represent a carbonyl group
  • R 6 represents CH 3 , CN, CH 2 OR 15 , COOR 17 , CONR 18 R 19 , CH 2 NR 20 R 21 ;
  • R 15 represents hydrogen, COR 16 , 1 to 18 carbons of unsubstituted or X substituted straight a chain or branched alkyl group, a phenyl or substituted phenyl group, an aryl group or a substituted aryl group;
  • R 16 represents an unsubstituted or X-substituted straight or branched alkyl group of 1 to 17 carbons a phenyl or substituted phenyl, a aryl group or a substituted aryl group;
  • R 17 represents hydrogen, an unsubstituted or X-substituted straight or branched alkyl group of 1 to 18 carbons, a phenyl group or Substituted phenyl, aryl or substituted aryl;
  • R 18 represents hydrogen, unsubstitute
  • R 1-5 , R 7-9 , R 18 and R 19 are as defined above.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with cholesterol ester transporter (CETP), which comprises, as an active ingredient, Formula I, Formula II, or the first disclosed invention of the present invention as shown in the previous figures.
  • CETP cholesterol ester transporter
  • the pharmaceutical composition can be formulated for a particular route of administration, such as oral administration, parenteral administration, and rectal administration, and the like.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may also be prepared in solid form, including capsules, tablets, pills, granules, powders or suppositories, or in liquid form, in a package. Including solutions, suspensions or emulsions.
  • the pharmaceutical composition is a tablet and gelatin capsule comprising the active ingredient and the following ingredients:
  • a disintegrant such as starch, agar, alginic acid or a sodium salt thereof or an effervescent mixture; and/or
  • Formulations for oral use can be prepared as hard gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or a soft gelatin capsule in which the active ingredient is combined with a water or oil base Mix with peanut oil, liquid paraffin or olive oil.
  • an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin
  • a soft gelatin capsule in which the active ingredient is combined with a water or oil base Mix with peanut oil, liquid paraffin or olive oil.
  • the pentacyclic triterpene compounds of the present invention can be used in combination with other drugs useful for the treatment of these diseases.
  • the compounds of the present invention can be used in combination with cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase inhibitors; cholesterol absorption inhibitors such as ezetimibe; and triglyceride lowering drugs such as bezafibrate or Fenofibrate; antihypertensive drugs, such as ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers, calcium antagonists or beta blockers; obesity-reducing drugs, such as central anorectic drugs, esterase inhibitors, CB1R antagonism Agent or DGAT inhibitor; antidiabetic drug, such as insulin sensitizer, D2 agonist, sulfonylurea, metformin, alpha-glucosidase inhibitor, SGLT inhibitor or DPP-IV inhibitor, or other cholesterol lowering agent, Such as ACAT inhibitors.
  • cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reduc
  • 3 ⁇ -(4-morpholino-4-oxobutanoyloxy) oleanane-12-en-28-benzyl ester (100 mg, 0.155 mmol) was dissolved in 5 mL of tetrahydrofuran, and a catalytic amount of Pd/ was added. C, hydrogen was passed through and stirred at room temperature overnight. The TLC was used to detect the disappearance of the starting material, the Pd/C was filtered off, and the solvent was evaporated to dryness.
  • 3 ⁇ -glutaric acid monoacyloxy oleane 12-ene-28-benzyl ester (100 mg, 0.151 mmol) was dissolved in 5 mL of dichloromethane, and 0.5 mL of oxalyl chloride was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was evaporated to dryness under reduced pressure, and then dissolved in dichloromethane (5 mL). The TLC was used to detect the disappearance of the starting material, and 20 mL of water was added, and the mixture was extracted with dichloromethane (3 ⁇ 10 mL).
  • the solvent was evaporated to dryness crystals crystals crystals crystalssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssss
  • Test group 4 ⁇ L of Donor Particle, 4 ⁇ L of Acceptor Particle, 1 ⁇ L of test compound and 30 ng of rCETP were included in the total buffer volume of 200 ⁇ L.
  • Example 35 3 ⁇ -[(2-carboxyphenyl)-carbonyloxy]-oleanane-12-ene-28-carboxylic acid prepared in Example 35 or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof (1 g)
  • Microcrystalline cellulose (0.35 g) and lactose (0.15 g) were granulated with water, and then the granules were mixed with sodium carboxymethylcellulose (0.04 g) and magnesium stearate (0.01 g).
  • the resulting mixed product was filled with a gelatin capsule to prepare a gelatin capsule.
  • the gelatin capsule used in the present invention is produced by China Suzhou Capsule Co., Ltd., which conforms to the medicinal standard).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

五环三萜化合物在制备胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂中的用途，及其药物组合物。

Description

五环三萜类胆固醇酯转运蛋白抑制剂、其药物组合物及医药用途 技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一系列五环三萜化合物作为胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂的用途，特别是在制备抗心脑血管疾病药物、抗动脉粥样硬化疾病药物和抗高血脂症药物等方面的应用。本发明还公开了新型五环三萜化合物及其作为CETP抑制剂的用途及药物组合物。
本专利申请要求中国专利申请(申请号201310719496.3，申请日：2013年12月24日，发明创造名称：五环三萜类胆固醇转运蛋白抑制剂、其药物组合物及医药用途)的优先权。
背景技术
高血脂症是指血清脂质浓度异常升高的状态。血清脂质包括胆固醇、磷脂和甘油三酯等。流行病学研究表明，高血脂症(尤其是高胆固醇血症)是动脉粥样硬化疾病的三种危险因素之一。因此，控制血清脂质(尤其是胆固醇)水平对于预防和治疗动脉粥样硬化相关的心脑血管疾病是非常重要的。所述动脉粥样硬化相关的心脑血管疾病包括心肌梗死、心绞痛和脑梗塞等。
许多免疫学调查显示，低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的高血浆水平是动脉粥样硬化疾病的一个危险因素。实际上，能够降低LDL胆固醇水平的药物，例如3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂他汀类药物已经用于预防各种类型动脉粥样硬化性疾病(特别是冠心病及脑卒中)。目前，最强效的他汀类药物在最大应用剂量下可使患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平平均下降约64％。由于其突出的有效性及安全性，他汀类药物已经成为有史以来临床应用最为广泛的药物之一。然而，有相当数量的患者因为出现较为严重的肝损害、肌痛、肌病甚至是致命性的横纹肌溶解而不能耐受他汀类药物治疗。此外，对于一些特殊人群，如纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)患者，现有的药物治疗仍极难使LDL-C水平达标。
最近，许多免疫学调查和大范围的临床试验揭示，高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的低血浆水平是导致动脉粥样硬化疾病的潜在危险因素。已知HDL具有各种抗动脉粥样硬化作用，人们将注意力都集中在可以提高HDL胆固醇水平的药物的潜力上，以将其作为预防或治疗动脉粥样硬化疾病的手段。但是，并没有可以满意地用于此目的的药物。贝特类和HMG-CoA还原酶抑制剂在提高HDL胆固醇水平方面活性较低；烟酸衍生物可以显著提高HDL胆固醇水平， 但是具有严重的耐受性问题。因此，临床上需要耐受性良好的药物，其能够显著提高HDL胆固醇水平，从而预防或逆转动脉粥样硬化的进行。
胆固醇酯转移蛋白(CETP)主要由肝脏合成的一种476个氨基酸序列的糖蛋白，分泌入血后与HDL呈结合状态，其能够催化胆固醇酯(CE)从含量高的HDL转向VLDL和LDL，从而使HDL胆固醇减少，VLDL胆固醇和LDL胆固醇增多。因此，人们预计能够抑制CETP活性的化合物，可以阻断胆固醇酯从HDL向VLDL和LDL的迁移，从而升高HDL胆固醇水平和降低LDL胆固醇水平。目前，尚未有小分子CETP抑制剂上市。2006年，辉瑞公司(Pfizer)终止了第一个CETP小分子抑制剂Torcetrapib的Ⅲ期临床研究，因为受试者出现了高血压升高和醛固酮水平升高的副作用。2012年，由于“缺乏有意义的临床疗效”，罗氏/日本烟草联合终止了Dalcetrapib(RG-1658或JTT-705)的Ⅲ期临床试验。Merck公司的Anacetrapib(MK-0859)和Eli Lilly公司的Evacetrapib(LY-2484595)正处于Ⅲ期临床试验阶段。
然而，目前在研的小分子CETP抑制剂都具有明显的缺陷。例如，这些化合物水溶性差，在体内不能被充分吸收，甚至以普通制剂形式口服给药时也不能获得产生药用效果的充足的血液水平。此外，这些化合物具有潜在的升高体内醛固酮水平的能力，从而引发高血压风险。因此，临床上迫切需要开发更安全、有效的新型CETP抑制剂。
发明内容
本发明公开了五环三萜化合物作为胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂的用途，这是一类新型的CETP抑制剂。本发明提供的胆固醇酯转运蛋白抑制剂包括通式I或II所示的五环三萜类化合物及其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
Figure PCTCN2014093899-appb-000001
其中，R1代表氢或OR10，R10代表氢、R11CO、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R11代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、O(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOO(CH2)nCH3、SO3H、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；n＝0，1，2，3；
R2代表氢、R12CO、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；R12代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、O(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOO(CH2)nCH3、SO3H、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；n＝0，1，2，3；
R3代表氢或甲基，R4代表氢、甲基或羧基，并且，当R3代表氢时，R4仅代表甲基或羧基；当R3代表甲基时，R4仅代表氢；当R3代表氢，并且R4仅代表甲基时，双键位于12(13)位，13(18)位或18(19)位；当R3代表甲基时，并且R4仅代表氢时，双键位于12(13)位；
R5代表氢或OR13，R13代表氢、R14CO、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R14代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、O(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOO(CH2)nCH3、SO3H、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；n＝0，1，2，3；
R6代表CH3、CN、CH2OR15、COOR17、CONR18R19、CH2NR20R21；R15代表氢、COR16、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R16代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R17代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R18代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R19代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R20代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R21代表氢、COR22、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R22代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、O(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOO(CH2)nCH3、SO3H、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；n＝0，1，2，3；
R7、R8代表氢，或者，R7和R8一起代表一个羰基；
R9代表氢或OR23，R23代表氢、R24CO、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R24代表1～17个碳的非取代的或X取 代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、O(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOO(CH2)nCH3、SO3H、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；n＝0，1，2，3。
优选的通式I或II的化合物，其特征在于：
R1和R9代表氢；
R5代表氢或羟基；
R7、R8代表氢，或者，R7和R8一起代表一个羰基；
当R3代表氢，并且R4代表甲基时，双键位于12(13)位，13(18)位或18(19)位；当R3代表氢，并且R4代表羧基时，双键位于12(13)位；当R3代表甲基时，并且R4代表氢时，双键位于12(13)位；
R2代表氢、R12CO、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；R12代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、O(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOO(CH2)nCH3、SO3H、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；n＝0，1，2，3；
R6代表CH3、CN、CH2OR15、COOR17、CONR18R19、CH2NR20R21；R15代表氢、COR16、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R16代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R17代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R18代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R19代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R20代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R21代表氢、COR22、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R22代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、O(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOO(CH2)nCH3、SO3H、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；n＝0，1，2，3。
更优选的通式I或II的化合物可以是下列任一化合物：3β-羟基-12-烯-28-甲基齐墩果烷、3β-羟基-12-烯-28-甲基熊果烷、3β-羟基-21(29)-烯-28-甲基羽扇豆烷、3β-乙酰氧基-12-烯-28-甲基齐墩果烷、3β-乙酰氧基-12-烯-28-甲基熊果烷、3β-乙酰氧基-21(29)-烯-28-甲基羽扇豆烷、3β-油酰氧基-12-烯-28-甲基齐墩果烷、3β-油酰氧基-12-烯-28-甲基熊果烷、3β-油酰氧基-21(29)-烯-28-甲基羽扇豆烷、3β-琥珀酸单酰氧基-12-烯-28-甲基齐墩果烷、3β-[(2-羧基苯基)-羰基氧基]-齐墩果烷-12-烯-28-羧酸、3β-琥珀酸单酰氧基-12-烯-28-甲基熊果烷、3β-琥珀酸单酰氧基-21(29)-烯-28-甲基羽扇豆烷、3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-12-烯-28-甲基齐墩果烷、3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-12-烯-28-甲基熊果烷、3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-21(29)-烯-28-甲基羽扇豆烷、3β-苹果酸单酰氧基-12-烯-28-甲基齐墩果烷、3β-苹果酸单酰氧基-12-烯-28-甲基熊果烷、3β-苹果酸单酰氧基-21(29)-烯-28-甲基羽扇豆烷、3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸、3β-羟基熊果烷-12-烯-28-羧酸、3β-羟基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸、3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸、3β-乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸、3β-乙酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸、3β-油酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸、3β-油酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸、3β-油酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸、3β-琥珀酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸、3β-琥珀酸单酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸、3β-琥珀酸单酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸、3β-琥珀酸单酰氧基齐墩果烷-13(18)-烯-28-羧酸、3β-戊二酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸、3β-戊二酸单酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸、3β-戊二酸单酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸、3β-戊二酸单酰氧基齐墩果烷-13(18)-烯-28-羧酸、3β-己二酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸、3β-己二酸单酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸、3β-己二酸单酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸、3β-己二酸单酰氧基齐墩果烷-13(18)-烯-28-羧酸、3β-[(2-羧基苯基)-羰基氧基]-齐墩果烷-12-烯-28-羧酸、3β-[(2-羧基苯基)-羰基氧基]-熊果烷-12-烯-28-羧酸、3β-[(2-羧基苯基)-羰基氧基]-羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸、3β-[(2-羧基苯基)-羰基氧基]-齐墩果烷-13(18)-烯-28-羧酸、3β-琥珀酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸甲酯、3β-琥珀酸单酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸甲酯、3β-琥珀酸单酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸甲酯、3β-琥珀酸单酰氧基齐墩果烷-13(18)-烯-28-羧酸甲酯、3β-戊二酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸甲酯、3β-戊二酸单酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸甲酯、3β-戊二酸单酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸甲酯、3β-戊二酸单酰氧基齐墩果烷-13(18)-烯-28-羧酸甲酯、3β-己二酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸甲酯、3β-己二酸单酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸甲酯、3β-己二酸单酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸甲酯、3β-己二酸单酰氧基齐墩果烷-13(18)-烯-28-羧酸甲酯、3β-[(2-羧基苯基)-羰基氧基]-齐墩果烷-12-烯-28-羧酸甲酯、3β-[(2-羧基苯基)-羰基氧基]-熊果烷-12-烯-28-羧酸甲酯、3β-[(2-羧基 苯基)-羰基氧基]-羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸甲酯、3β-[(2-羧基苯基)-羰基氧基]-齐墩果烷-13(18)-烯-28-羧酸甲酯、3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-齐墩果烷-12-烯-28-羧酸、3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-熊果烷-12-烯-28-羧酸、3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸、3β-苹果酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸、3β-苹果酸单酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸、3β-苹果酸单酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸、3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-酰胺基、3β-羟基熊果烷-12-烯-28-酰胺基、3β-羟基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-酰胺基、3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-酰胺基、3β-乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺基、3β-乙酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-酰胺基、3β-油酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-酰胺基、3β-油酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺基、3β-油酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-酰胺基、3β-琥珀酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-酰胺基、3β-琥珀酸单酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺基、3β-琥珀酸单酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-酰胺基、3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺基、3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-熊果烷-12-烯-28-酰胺基、3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-羽扇豆烷-21(29)-烯-28-酰胺基、3β-苹果酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-酰胺基、3β-苹果酸单酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺基、3β-苹果酸单酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-酰胺基、3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-羟基熊果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-羟基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-乙酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-油酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-油酰氧基熊果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-油酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-琥珀酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-琥珀酸单酰氧基熊果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-琥珀酸单酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-齐墩果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-熊果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-羽扇豆烷-21(29)-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-苹果酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-苹果酸单酰氧基熊果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)或3β-苹果酸单酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)。
上述五环三萜化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物具有胆固醇酯转运蛋白抑制活性，或者，其在体内可经过代谢转化为具有胆固醇酯转运蛋白抑制作用的活性化合物。本发明的五环三萜化合物可用于制备预防或治疗与胆固醇酯转运蛋白(CETP)相关疾病的药物，这些疾病包括动脉粥样硬化、外周血管病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病、心绞痛、缺血、心脏缺血、 中风、心肌梗死、伤害性再灌注、血管成形术之后的再狭窄、高血压、脑梗死、脑中风、糖尿病、糖尿病的血管并发症、血栓性疾病、肥胖病、内毒素血症、代谢综合症、脑血管病、冠状动脉疾病、心室功能异常、心律失常、肺部血管病、肾血管病、肾病、内脏血管病、血管止血病、脂肪肝、脂肪性肝炎、炎性疾病、自体免疫疾病和其它系统疾病指征、免疫功能调节、肺病、抗氧剂病、性功能失调、认知功能异常、血吸虫病、癌、黄色瘤退化或阿尔茨海默病。
本发明还公开了如下所示的五环三萜化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
Figure PCTCN2014093899-appb-000002
Figure PCTCN2014093899-appb-000003
本发明还公开了如上图所示的五环三萜化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物作为CETP抑制剂的用途。如上图所示的的五环三萜化合物可用于制备预防或治疗与胆固醇酯转运蛋白(CETP)相关疾病的药物，这些疾病包括动脉粥样硬化、外周血管病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病、心绞痛、缺血、心脏缺血、中风、心肌梗死、伤害性再灌注、血管成形术之后的再狭窄、高血压、脑梗死、脑中风、糖尿病、糖尿病的血管并发症、血栓性疾病、肥胖病、内毒素血症、代谢综合症、脑血管病、冠状动脉疾病、心室功能异常、心律失常、肺部血管病、肾血管病、肾病、内脏血管病、血管止血病、脂肪肝、脂肪性肝炎、炎性疾病、自体免疫疾病和其它系统疾病指征、免疫功能调节、肺病、抗氧剂病、性功能失调、认知功能异常、血 吸虫病、癌、黄色瘤退化或阿尔茨海默病。
本发明的五环三萜化合物可以用常规的方法制备，例如，3-O-酰基-五环三萜化合物的制备如下所示：
Figure PCTCN2014093899-appb-000004
上式中，R1、R3-9和R12的定义如前所述。
再如，五环三萜-28-酰胺类化合物的制备如下所示：
Figure PCTCN2014093899-appb-000005
上式中，R1-5、R7-9、R18和R19的定义如前所述。
本发明还提供了一种预防或治疗与胆固醇酯转运蛋白(CETP)相关疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的通式I、通式II或如前图所示的本发明首次公开的五环三萜化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物和药学可接受的载体。该药物组合物可以被配制以用于特定的施用途径，例如口服施用、胃肠道外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物还可以制备在固体形式中，包括胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末或栓剂，或液体形式，包 括溶液剂、混悬剂或乳剂。本发明的药物组合物可以经过常规的药物操作如灭菌和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
优选地，药物组合物是包含活性成分以及如下成分的片剂和明胶胶囊剂：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄著胶、甲基纤维素、碳甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法对片剂进行薄膜包衣或肠溶包衣。
适于口服施用的组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂形式的有效量的本发明化合物。按照本领域已知的制备药物组合物的任一方法制备用于口服使用的组合物，这类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供药学上美观和适口的制剂。片剂含有与无毒、适于制备片剂的药学可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂例如：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未被包衣的，或者通过已知的技术对其进行包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供历经较长时间的持久作用。例如，可以采用时间延缓材料、例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以被制备成硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者被制备成软明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油基质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
可注射的组合物优选是水性等张溶液或混悬液，栓剂可由脂肪乳或混悬剂来有力地制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它在治疗上有价值的物质。所述组合物可分别按照常规的混合、制粒或包衣方法来制备，且含有约0.1-75％、优选约1-50％的活性成分。
适于透皮应用的组合物包含有效量的本发明化合物和载体。有利的载体包括可吸收的药 理学可接受的溶剂，以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，该绷带剂包括背衬部分、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障已历经延长的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤，和固定该装置于皮肤的手段。
适于局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾的制剂。这类局部递送系统将特别适于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂中的预防性应用等。因此，它们特别适用于本领域众所周知的局部制剂、包括美容剂。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明还提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。例如，在药学领域中，加入水(例如5％)作为模拟长期贮存测定制剂随时间的特性如贮存期限或稳定性的方法被广泛接受。实际上，水和热可加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可以是非常显著的，因为在制备、处理、包装、贮存、运输和使用制剂的过程中水分和/或湿度是常遇到的。
可以使用无水或含水量低的成分以及低水分或低湿度的条件来制备本发明的无水药物组合物和剂型。如果预计在制备、包装和/或贮存的过程中与水分和/或湿度有大量接触，则包含乳糖和至少一种半酣伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。
应该制备和贮存无水药物组合物，以便保持其无水的性质。因此，优选使用已知可阻止与水接触的材料来包装无水组合物，以便它们可以被包含在适宜的制剂药盒中。适宜包装的实例包括但不限于密封的箔、塑料、单位剂量溶剂(例如小瓶)、泡罩袋和窄条袋。
此外，本发明的五环三萜化合物可以与可用于治疗这些疾病的其它药物结合使用。例如，本发明的化合物可以与下列物质结合使用：胆固醇合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂，如依折麦布；降低甘油三酯药物，如苯扎贝特或非诺贝特；抗高血压药，如ACE抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、钙拮抗剂或β阻断剂；减肥胖药，如中枢减食欲药、酯酶抑制剂、CB1R拮抗剂或DGAT抑制剂；抗糖尿病药物，如胰岛素增敏剂、D2激动剂、磺酰基脲、二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、SGLT抑制剂或DPP-IV抑制剂，或者其它降胆固醇剂，如ACAT抑制剂。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，而不是用来限制本发明的范围。
实施例1
3β-乙酰氧基-12-烯-28-甲基齐墩果烷
将3β-羟基-12-烯-28-甲基齐墩果烷(100mg,0.234mmol)溶解于3mL吡啶中，加入乙酸酐(96mg,0.937mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(29mg,0.234mmol)，室温搅拌24h。TLC检测原料消失，减压蒸干溶剂，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得到白色固体(90mg,82％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.18(t,J＝3.6Hz,1H),4.55-4.46(m,1H),2.04(s,3H),2.03-0.79(m,23H),1.13(s,3H),0.97(s,3H),0.96(s,3H),0.88(m,6H),0.87(s,3H),0.86(s,3H),0.83(s,3H)；ESI MS m/z 491.39[M+Na]+。
实施例2
3β-油酰氧基-12-烯-28-甲基齐墩果烷
将3β-羟基-12-烯-28-甲基齐墩果烷(100mg,0.234mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，依次加入油酸(132mg,0.468mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(90mg,0.468mmol)和DMAP(57mg,0.468mmol)，加热到50℃，搅拌6h。TLC检测原料消失，加入50mL水，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N NaOH水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝400:1)得到白色固体(145mg,90％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.34(s,2H),5.18(s,1H),4.56-4.45(m,1H),2.29(t,J＝7.3Hz,2H),2.02-0.66(m,52H),1.13(s,3H),0.97(s,6H),0.87(s,12H),0.83(s,3H)；ESI MS m/z 691.16[M+Na]+。
实施例3
3β-琥珀酸单酰氧基-12-烯-28-甲基齐墩果烷
将3β-羟基-12-烯-28-甲基齐墩果烷(100mg,0.234mmol)溶解于3mL吡啶中，加入丁二酸酐(94mg,0.937mmol)和DMAP(29mg,0.234mmol)，加热到110℃，搅拌12h。TLC检测原料消失，减压蒸干溶剂，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体(92mg,75％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.18(s,1H),4.52(t,J＝7.8Hz,1H),2.78-2.53(m,4H),2.00-0.70(m,23H),1.13(s,3H),0.96(s,3H),0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.87(s,6H),0.82(s,3H),0.75(s,3H)；ESI MS m/z 549.78[M+Na]+。
实施例4
3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-12-烯-28-甲基齐墩果烷
将3β-羟基-12-烯-28-甲基齐墩果烷(100mg,0.234mmol)溶解于3mL吡啶中，加入2,2-二甲基丁二酸酐(120mg,0.937mmol)和DMAP(29mg,0.234mmol)，加热到110℃，搅拌12h。TLC检测原料消失，减压蒸干溶剂，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体(90mg,70％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.20(s,1H),4.53(t,J＝7.8Hz,1H),2.82-2.80(m,6H),2.52-2.50(m,2H),2.00-0.70(m,23H),1.15(s,3H),0.96(s,3H),0.93(s,3H),0.90(s,3H),0.87(s,6H),0.80(s,3H),0.75(s,3H)；ESI MS m/z 577.83[M+Na]+。
实施例5
3β-苹果酸单酰氧基-12-烯-28-甲基齐墩果烷
将3β-羟基-12-烯-28-甲基齐墩果烷(100mg,0.234mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，依次加入2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙酸(82mg,0.468mmol)，EDCI(90mg,0.468mmol)和DMAP(58mg,0.234mmol)，加热到50℃，搅拌6h。TLC检测原料消失，加入50mL水，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N NaOH水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体120mg。将120mg白色固体溶于5mL四氢呋喃中，再加入1mL 50％醋酸水溶液，室温搅拌6h。TLC检测原料消失，加入50mL水，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N NaOH水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体(76mg,60％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.18(s,1H),4.73-4.65(m,1H),4.53(t,J＝7.8Hz,1H),2.75-2.53(m,2H),2.00-0.70(m,23H),1.15(s,3H),0.96(s,3H),0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.87(s,6H),0.82(s,3H),0.70(s,3H)；ESI MS m/z 569.78[M+Na]+。
实施例6
3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸
将3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸(100mg,0.219mmol)溶解于3mL吡啶中，加入乙酸酐(89mg,0.876mmol)和DMAP(27mg,0.219mmol)，室温搅拌24h。TLC检测原料消失，减压蒸干溶剂，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N盐 酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到白色固体(87mg,80％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.28(s,1H),4.56-4.42(m,1H),2.82(dd,J＝13.3,2.9Hz,1H),2.04(s,3H),1.99-0.65(m,22H),1.13(s,3H),0.94(s,3H),0.93(s,3H),0.91(s,3H),0.86(s,3H),0.85(s,3H),0.75(s,3H)；ESI MS m/z 521.36[M+Na]+。
实施例7
3β-油酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸
将3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯(100mg,0.173mmol)溶解于3mL吡啶中，加入油酰氯(104mg,0.346mmol)，室温搅拌6h。TLC检测原料消失，减压蒸干溶剂，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得无色油状物130mg。将130mg无色油状物溶于5mL二氯甲烷中，加入1.5mL苯甲醚和50mg质子化蒙脱土，室温搅拌12h。TLC检测原料消失，过滤，将滤液蒸干，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到白色固体(100mg,80％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.37(s,2H),5.31(s,1H),4.58-4.44(m,1H),2.85(d,J＝13.4Hz,1H),2.32(t,J＝7.3Hz,2H),2.12-0.70(m,51H),1.16(s,3H),0.96(s,3H),0.94(s,3H),0.91(s.3H),0.89(s,6H),0.79(s,3H)；ESI MS m/z 743.60[M+Na]+。
实施例8
3β-琥珀酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸
将3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸(100mg,0.219mmol)溶解于3mL吡啶中，加入丁二酸酐(88mg,0.876mmol)和DMAP(27mg,0.219mmol)，加热到110℃，搅拌12h。TLC检测原料消失，减压蒸干溶剂，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体(98mg,81％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.29(s,1H),4.56(t,J＝7.8Hz,1H),2.90-2.79(m,1H),2.78-2.53(m,4H),2.00-0.70(m,22H),1.13(s,3H),0.96(s,3H),0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.87(s,3H),0.82(s,3H),0.75(s,3H)；ESI MS m/z 579.37[M+Na]+。
实施例9
3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-齐墩果烷-12-烯-28-羧酸
将3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸(100mg,0.219mmol)溶解于3mL吡啶中，加入2,2-二甲基丁二酸酐(112mg,0.876mmol)和DMAP(27mg,0.219mmol)，加热到110℃，搅拌12h。TLC检测原料消失，减压蒸干溶剂，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体(80mg,63％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.29(s,1H),4.56(t,J＝7.8Hz,1H),2.85-2.82(m,6H),2.52-2.50(m,2H),2.00-0.70(m,23H),1.13(s,3H),0.96(s,3H),0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.87(s,3H),0.82(s,3H),0.75(s,3H)；ESI MS m/z 607.40[M+Na]+。
实施例10
3β-苹果酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸
将3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯(100mg,0.183mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，依次加入2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙酸(64mg,0.366mmol)，EDCI(70mg,0.366mmol)和DMAP(45mg,0.366mmol)，加热到50℃，搅拌6h。TLC检测原料消失，加入50mL水，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N NaOH水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得无色油状物140mg。将140mg无色油状物溶于5mL四氢呋喃中，再加入1mL 50％醋酸水溶液，室温搅拌6h。TLC检测原料消失，加入50mL水，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N NaOH水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，得白色固体120mg。将120mg白色固体溶于5mL四氢呋喃中，加入催化量的Pd/C，在氢气体系下，室温搅拌12h。TLC检测原料消失，过滤，滤液蒸干，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到白色固体(55mg,52％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.29(s,1H),4.75-4.73(m,1H),4.56(t,J＝7.8Hz,1H),2.52-2.50(m,2H),2.00-0.70(m,23H),1.13(s,3H),0.98(s,3H),0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.88(s,3H),0.82(s,3H),0.70(s,3H)；ESI MS m/z 595.36[M+Na]+。
实施例11
3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-酰胺基
将3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸(100mg,0.201mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，加入草酰氯(0.18mL,2.01mmol)，室温搅拌4h。减压蒸干溶剂，得淡黄色油状物。再用3mL二氯甲烷溶解淡黄色油状物，然后缓慢通入氨气，室温搅拌2h。TLC检测原料消失，减压蒸 干溶剂，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到白色固体(82mg,89％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.26(s,1H),4.56-4.40(m,1H),3.15(d,J＝12.6Hz,1H),2.17-0.65(m,22H),2.04(s,3H),1.13(s,3H),0.93(s,3H),0.92(s,3H),0.90(s,3H),0.86(s,3H),0.85(s,3H),0.72(s,3H)；ESI MS m/z 520.38[M+Na]+。
实施例12
3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-酰胺
将3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-酰胺基(100mg,0.201mmol)溶解于5mL甲醇中，加入KOH(123mg,2.01mmol)，加热回流12h。TLC检测原料消失，减压蒸干溶剂，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，得白色固体(87mg,95％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.20(s,2H),3.16-3.09(m,1H),2.17-0.65(m,23H),1.13(s,3H),0.98(s,3H),0.93(s,3H),0.90(s,6H),0.78(s,3H),0.72(s,3H)；ESI MS m/z 478.37[M+Na]+。
实施例13
3β-油酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-酰胺基
将3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-酰胺基(100mg,0.219mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，依次加入油酸(124mg,0.438mmol)，EDCI(84mg,0.438mmol)和DMAP(53mg,0.438mmol)，加热到50℃，搅拌6h。TLC检测原料消失，加入50mL水，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N NaOH水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得到白色固体(96mg,60％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.37(s,2H),5.31(s,1H),4.58-4.44(m,1H),2.85(d,J＝13.4Hz,1H),2.32(t,J＝7.3Hz,2H),2.12-0.70(m,51H),1.13(s,3H),0.98(s,3H),0.93(s,3H),0.90(s,6H),0.78(s,3H),0.72(s,3H)；ESI MS m/z 742.61[M+Na]+。
实施例14
3β-琥珀酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-酰胺基
将3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-酰胺基(100mg,0.219mmol)溶解于3mL吡啶中，加入丁二酸酐(88mg,0.876mmol)和DMAP(27mg,0.219mmol)，加热到110℃，搅拌12h。TLC检 测原料消失，减压蒸干溶剂，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体(108mg,89％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.25(s,1H),4.52(t,J＝7.8Hz,1H),2.89-2.79(m,1H),2.78-2.50(m,4H),2.05-0.72(m,22H),1.15(s,3H),0.96(s,3H),0.92(s,3H),0.90(s,3H),0.87(s,3H),0.83(s,3H),0.72(s,3H)；ESI MS m/z 578.38[M+Na]+。
实施例15
3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺基
将3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-酰胺基(100mg,0.219mmol)溶解于3mL吡啶中，加入2,2-二甲基丁二酸酐(112mg,0.876mmol)和DMAP(27mg,0.219mmol)，加热到110℃，搅拌12h。TLC检测原料消失，减压蒸干溶剂，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体(85mg,67％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.24(s,1H),4.50(t,J＝7.8Hz,1H),2.85-2.80(m,6H),2.50-2.48(m,2H),2.00-0.70(m,23H),1.13(s,3H),0.96(s,3H),0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.87(s,3H),0.82(s,3H),0.75(s,3H)；ESI MS m/z 606.41[M+Na]+。
实施例16
3β-苹果酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-酰胺基
将3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-酰胺基(100mg,0.183mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，依次加入2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙酸(64mg,0.366mmol)，EDCI(70mg,0.366mmol)和DMAP(45mg,0.366mmol)，加热到50℃，搅拌6h。TLC检测原料消失，加入50mL水，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N NaOH水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得无色油状物130mg。将130mg无色油状物溶于5mL四氢呋喃中，再加入1mL 50％醋酸水溶液，室温搅拌8h。TLC检测原料消失，加入50mL水，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N NaOH水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到白色固体(50mg,47％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.27(s,1H),4.74-4.73(m,1H),4.56(t,J＝7.8Hz,1H),2.51-2.49(m,2H),2.02-0.68(m,23H),1.13(s,3H),0.98(s,3H), 0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.86(s,3H),0.82(s,3H),0.70(s,3H)；ESI MS m/z 594.38[M+Na]+。
实施例17
3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)
将3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸(100mg,0.201mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，加入草酰氯(0.18mL,2.01mmol)，室温搅拌4h。减压蒸干溶剂，得淡黄色油状物。再用3mL二氯甲烷溶解淡黄色油状物，然后加入二甲氨基盐酸盐(33mg,0.402mmol)，室温搅拌12h。TLC检测原料消失，减压蒸干溶剂，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到白色固体(82mg,82％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.26(s,1H),4.56-4.40(m,1H),3.15(d,J＝12.6Hz,1H),3.01(s,6H),2.17-0.65(m,22H),2.04(s,3H),1.13(s,3H),0.93(s,3H),0.92(s,3H),0.90(s,3H),0.86(s,3H),0.85(s,3H),0.72(s,3H)；ESI MS m/z 548.41[M+Na]+。
实施例18
3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)
将3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)(100mg,0.19mmol)溶解于5mL甲醇中，加入KOH(123mg,1.9mmol)，加热回流12h。TLC检测原料消失，减压蒸干溶剂，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，得白色固体(90mg,93％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.26(s,2H),3.18-3.12(m,1H),3.01(s,6H),2.17-0.65(m,23H),1.13(s,3H),0.98(s,3H),0.93(s,3H),0.90(s,6H),0.78(s,3H),0.72(s,3H)；ESI MS m/z 506.40[M+Na]+。
实施例19
3β-油酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)
将3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)(100mg,0.207mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，依次加入油酸(106mg,0.414mmol)，EDCI(79mg,0.414mmol)和DMAP(50mg,0.414mmol)，加热到50℃，搅拌6h。TLC检测原料消失，加入50mL水，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N NaOH水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得到白色固体(100mg,65％)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)5.37(s,2H),5.30(s,1H),4.54-4.40(m,1H),2.82(d,J＝13.4Hz,1H),2.31(t,J＝7.3Hz,2H),2.12-0.70(m,51H),3.01(s,6H),1.13(s,3H),0.98(s,3H),0.93(s,3H),0.90(s,6H),0.78(s,3H),0.72(s,3H)；ESI MS m/z 770.64[M+Na]+。
实施例20
3β-琥珀酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)
将3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)(100mg,0.207mmol)溶解于3mL吡啶中，加入丁二酸酐(83mg,0.828mmol)和DMAP(25mg,0.207mmol)，加热到110℃，搅拌12h。TLC检测原料消失，减压蒸干溶剂，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体(95mg,79％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.25(s,1H),4.52(t,J＝7.8Hz,1H),3.01(s,6H),2.78-2.50(m,4H),2.17-0.65(m,23H),1.13(s,3H),0.98(s,3H),0.93(s,3H),0.90(s,6H),0.78(s,3H),0.72(s,3H)；ESI MS m/z 606.41[M+Na]+。
实施例21
3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-齐墩果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)
将3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-酰胺基(100mg,0.207mmol)溶解于3mL吡啶中，加入2,2-二甲基丁二酸酐(112mg,0.828mmol)和DMAP(25mg,0.207mmol)，加热到110℃，搅拌12h。TLC检测原料消失，减压蒸干溶剂，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体(90mg,70％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.26(s,1H),4.52(t,J＝7.8Hz,1H),3.01(s,6H),2.85-2.80(m,6H),2.50-2.48(m,2H),2.17-0.65(m,23H),1.13(s,3H),0.98(s,3H),0.93(s,3H),0.90(s,6H),0.78(s,3H),0.72(s,3H)；ESI MS m/z 634.44[M+Na]+。
实施例22
3β-苹果酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)
将3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)(100mg,0.207mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，依次加入2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙酸(72mg,0.414mmol)，EDCI(79mg,0.414mmol)和DMAP(51mg,0.366mmol)，加热到50℃，搅拌6h。TLC检测 原料消失，加入50mL水，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N NaOH水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得无色油状物120mg。将120mg无色油状物溶于5mL四氢呋喃中，再加入1mL 50％醋酸水溶液，室温搅拌8h。TLC检测原料消失，加入50mL水，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N NaOH水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到白色固体(60mg,48％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.27(s,1H),4.73-4.71(m,1H),4.54(t,J＝7.8Hz,1H),3.00(s,6H),2.50-2.48(m,2H),2.02-0.70(m,23H),1.13(s,3H),0.99(s,3H),0.95(s,3H),0.92(s,3H),0.86(s,3H),0.80(s,3H),0.70(s,3H)；ESI MS m/z 622.41[M+Na]+。
实施例23
3β-戊二酸单酰氧基齐墩果烷-13(18)-烯-28-羧酸
将3β-羟基齐墩果烷-13(18)-烯-28-羧酸(100mg,0.219mmol)溶解于3mL吡啶中，加入戊二酸酐(100mg,0.876mmol)和DMAP(27mg,0.219mmol)，加热到110℃，搅拌12h。TLC检测原料消失，减压蒸干溶剂，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到白色固体(107mg,86％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.08(brs,1H),4.43(dd,J＝11.8,5.1Hz,1H),2.70(d,J＝15.2Hz,1H),2.37-2.29(m,2H),2.30-2.17(m,4H),2.08-2.03(m,1H),1.84-0.7(m,22H),1.14(s,3H),0.89(s,3H),0.86(s,3H),0.85(s,3H),0.82(s,3H),0.80(s,3H),0.71(s,3H).ESI-MS:m/z 569.3[M-H]-.
实施例24
2-(3β-戊二酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-酰基)乙酸
将2-(3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-酰基)乙酸(100mg,0.195mmol)溶解于3mL吡啶中，加入戊二酸酐(89mg,0.778mmol)和DMAP(24mg,0.195mmol)，加热到110℃，搅拌12h。TLC检测原料消失，减压蒸干溶剂，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层分别用1N盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到白色固体(14mg,11％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.26(s,1H),4.62-4.47(m,2H),4.47-4.45(m,1H),2.91-2.87(m,1H),2.41-2.32(m,4H),2.15-0.70(m,24H),1.18(s,3H),0.98(s,3H),0.94(s,3H),0.91(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,3H),0.77(s,3H). ESI-MS:m/z 674.4[M+2Na]2+.
实施例25
3β-(4-氨基-4-氧代丁酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-羧酸
将3β-琥珀酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(100mg,0.155mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入草酰氯0.5mL，室温下搅拌4小时。减压蒸干溶剂，再溶解于5mL二氯甲烷中，通入氨气，室温下搅拌2小时。TLC检测原料消失，加入20mL水，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)得到3β-(4-氨基-4-氧代)丁酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(85mg,85％)。
将3β-(4-氨基-4-氧代丁酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(85mg,0.132mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入催化量的Pd/C，通入氢气，室温下搅拌过夜。TLC检测原料消失，滤除Pd/C，减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到白色固体(69mg,94％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.25(s,1H),5.73(s,1H),5.26(s,1H),4.55-4.49(m,1H),2.84-2.78(m,1H),2.68-2.64(m,2H),2.54-2.49(m,2H),2.06-0.70(m,22H),1.12(s,3H),0.92(s,6H),0.90(s,3H),0.85(s,3H),0.84(s,3H),0.75(s,3H).ESI-MS:m/z 668.5[M+Na]+.
实施例26
3β-(4-(N,N-二甲基氨基)-4-氧代丁酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-羧酸
将3β-琥珀酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(100mg,0.155mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入草酰氯0.5mL，室温下搅拌4小时。减压蒸干溶剂，再溶解于5mL二氯甲烷中，加入二甲胺盐酸盐(20mg,0.233mmol)和三乙胺(0.032mL,0.233mmol)，室温下搅拌2小时。TLC检测原料消失，加入20mL水，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)得到3β-(4-(N,N-二甲基氨基)-4-氧代丁酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(84mg,80％)。
将3β-(4-(N,N-二甲基氨基)-4-氧代丁酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(84mg,0.125mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入催化量的Pd/C，通入氢气，室温下搅拌过夜。TLC检测原料消失，滤除Pd/C，减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到白色固体(60mg,82％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.28(s,1H),4.53-4.48(m,1H),3.03(s,3H),2.94(s,3H),2.85-2.78(m,1H),2.68-2.61(m,4H),2.06-0.70(m,22H),1.13(s,3H),0.93(s,6H),0.90(s, 3H),0.87(s,3H),0.85(s,3H),0.75(s,3H).ESI-MS:m/z 582.4[M-H]-.
实施例27
3β-(4-(吡咯烷-1-基)-4-氧代丁酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-羧酸
将3β-琥珀酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(100mg,0.155mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入草酰氯0.5mL，室温下搅拌4小时。减压蒸干溶剂，再溶解于5mL二氯甲烷中，加入吡咯烷(0.02mL,0.233mmol)和三乙胺(0.032mL,0.233mmol)，室温下搅拌2小时。TLC检测原料消失，加入20mL水，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)得到3β-(4-(吡咯烷-1-基)-4-氧代丁酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(95mg,88％)。
将3β-(4-(吡咯烷-1-基)-4-氧代丁酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(95mg,0.136mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入催化量的Pd/C，通入氢气，室温下搅拌过夜。TLC检测原料消失，滤除Pd/C，减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色固体(65mg,78％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.27(s,1H),4.53-4.48(m,1H),3.48-3.43(m,4H),2.85-2.79(m,1H),2.71-2.66(m,2H),2.58-2.54(m,2H),2.04-0.71(m,26H),1.13(s,3H),0.93(s,6H),0.90(s,3H),0.87(s,3H),0.84(s,3H),0.75(s,3H).ESI-MS:m/z 608.5[M-H]-.
实施例28
3β-(4-吗啉代-4-氧代丁酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-羧酸
将3β-琥珀酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(100mg,0.155mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入草酰氯0.5mL，室温下搅拌4小时。减压蒸干溶剂，再溶解于5mL二氯甲烷中，加入吗啉(0.02mL,0.233mmol)和三乙胺(0.032mL,0.233mmol)，室温下搅拌2小时。TLC检测原料消失，加入20mL水，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)得到3β-(4-吗啉代-4-氧代丁酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(100mg,90％)。
将3β-(4-吗啉代-4-氧代丁酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(100mg,0.155mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入催化量的Pd/C，通入氢气，室温下搅拌过夜。TLC检测原料消失，滤除Pd/C，减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到白色固体(68mg,70％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.27(s,1H),4.53-4.48(m,1H),3.70-3.65(s,4H),3.63-3.60(s,2H),3.50-3.48(s,2H),2.85-2.79(m,1H),2.68-2.61(m,4H),2.04-0.70(m,22H),1.13(s,3H),0.93(s,6H),0.90(s,3H),0.87(s,3H),0.85(s,3H),0.75(s,3H).ESI-MS:m/z 624.5[M-H]-.
实施例29
3β-(4-((2-羟基乙基)氨基)-4-氧代丁酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-羧酸
将3β-琥珀酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(100mg,0.155mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入草酰氯0.5mL，室温下搅拌4小时。减压蒸干溶剂，再溶解于5mL二氯甲烷中，加入乙醇胺(0.014mL,0.233mmol)和三乙胺(0.032mL,0.233mmol)，室温下搅拌2小时。TLC检测原料消失，加入20mL水，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到3β-(4-((2-羟基乙基)氨基)-4-氧代丁酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(95mg,89％)。
将3β-(4-((2-羟基乙基)氨基)-4-氧代丁酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(95mg,0.138mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入催化量的Pd/C，通入氢气，室温下搅拌过夜。TLC检测原料消失，滤除Pd/C，减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到白色固体(66mg,80％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.18(s,1H),5.27(s,1H),4.54-4.48(m,1H),3.72-3.68(m,2H),3.43-3.39(m,2H),2.85-2.78(m,1H),2.69(t,J＝6.2Hz,2H),2.49(t,J＝6.6Hz,2H),2.04-0.70(m,22H),1.12(s,3H),0.93(s,6H),0.90(s,3H),0.84(s,6H),0.74(s,3H).ESI-MS:m/z 622.4[M+Na]+.
实施例30
3β-(5-氨基-5-氧代戊酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-羧酸
将3β-戊二酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(100mg,0.151mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入草酰氯0.5mL，室温下搅拌4小时。减压蒸干溶剂，再溶解于5mL二氯甲烷中，通入氨气，室温下搅拌2小时。TLC检测原料消失，加入20mL水，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)得到3β-(5-氨基-5-氧代戊酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(85mg,85％)。
将3β-(5-氨基-5-氧代戊酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(85mg,0.129mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入催化量的Pd/C，通入氢气，室温下搅拌过夜。TLC检测原料消失，滤除Pd/C，减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到淡黄色固体(51mg,70％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.18(brs,1H),5.53(brs,1H),5.28(s,1H),4.54-4.49(m,1H),2.86-2.80(m,1H),2.43-2.38(m,2H),2.32-2.27(m,2H),2.31-0.70(m,24H),1.14(s,3H),0.94(s, 6H),0.91(s,3H),0.87(s,3H),0.86(s,3H),0.76(s,3H).HRMS calcd for C35H54NO5[M-H]-m/z 568.4002,found 568.4015.
实施例31
3β-(5-(N,N-二甲氨基)-5-氧代戊酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-羧酸
将3β-戊二酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(100mg,0.151mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入草酰氯0.5mL，室温下搅拌4小时。减压蒸干溶剂，再溶解于5mL二氯甲烷中，加入二甲胺盐酸盐(18mg,0.227mmol)和三乙胺(0.031mL,0.227mmol)，室温下搅拌2小时。TLC检测原料消失，加入20mL水，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)得到3β-(5-(N,N-二甲氨基)-5-氧代戊酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(84mg,81％)。
将3β-(5-(N,N-二甲氨基)-5-氧代戊酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(84mg,0.122mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入催化量的Pd/C，通入氢气，室温下搅拌过夜。TLC检测原料消失，滤除Pd/C，减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到淡黄色固体(57mg,78％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.28(s,1H),4.63-4.44(m,1H),3.01(s,3H),2.95(s,3H),2.85-2.80(m,1H),2.40-2.36(m,4H),2.31-0.70(m,24H),1.13(s,3H),0.94(s,6H),0.91(s,3H),0.86(s,3H),0.85(s,3H),0.76(s,3H).HRMS calcd for C37H58NO5[M-H]-m/z 596.4315,found 596.4329.
实施例32
3β-(5-(吡咯烷-1-基)-5-氧代戊酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-羧酸
将3β-戊二酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(100mg,0.151mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入草酰氯0.5mL，室温下搅拌4小时。减压蒸干溶剂，再溶解于5mL二氯甲烷中，加入吡咯烷(0.02mL,0.233mmol)和三乙胺(0.032mL,0.233mmol)，室温下搅拌2小时。TLC检测原料消失，加入20mL水，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)得到3β-(5-(吡咯烷-1-基)-5-氧代戊酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(75mg,70％)。
将3β-(5-(吡咯烷-1-基)-5-氧代戊酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(75mg,0.106mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入催化量的Pd/C，通入氢气，室温下搅拌过夜。TLC检测原料消失，滤除Pd/C，减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到淡黄色固体(46mg, 78％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.28(s,1H),4.53-4.48(m,1H),3.49-3.38(m,4H),2.85-2.81(m,1H),2.43-2.35(m,4H),2.24-0.70(m,28H),1.13(s,3H),0.94(s,6H),0.91(s,3H),0.86(s,6H),0.76(s,3H).HRMS calcd for C39H60NO5[M-H]-m/z 622.4471,found 622.4485.
实施例33
3β-(5-吗啉代-5-氧代戊酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-羧酸
将3β-戊二酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(100mg,0.151mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入草酰氯0.5mL，室温下搅拌4小时。减压蒸干溶剂，再溶解于5mL二氯甲烷中，加入吗啉(0.02mL,0.233mmol)和三乙胺(0.032mL,0.233mmol)，室温下搅拌2小时。TLC检测原料消失，加入20mL水，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到3β-(5-吗啉代-5-氧代戊酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(91mg,83％)。
将3β-(5-吗啉代-5-氧代戊酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(91mg,0.125mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入催化量的Pd/C，通入氢气，室温下搅拌过夜。TLC检测原料消失，滤除Pd/C，减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到淡黄色固体(64mg,80％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.28(s,1H),4.57-4.40(m,1H),3.72-3.64(m,4H),3.63-3.56(m,2H),3.52-3.42(m,2H),2.92-2.77(m,1H),2.43-2.36(m,4H),2.20-0.70(m,24H),1.14(s,3H),0.94(s,3H),0.93(s,3H),0.91(s,3H),0.86(s,3H),0.85(s,3H),0.76(s,3H).HRMS calcd for C39H60NO6[M-H]-m/z 638.4421,found 638.4438.
实施例34
3β-(5-((2-羟基乙基)氨基)-5-氧代戊酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-羧酸
将3β-戊二酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(100mg,0.151mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入草酰氯0.5mL，室温下搅拌4小时。减压蒸干溶剂，再溶解于5mL二氯甲烷中，加入乙醇胺(0.014mL,0.233mmol)和三乙胺(0.032mL,0.233mmol)，室温下搅拌2小时。TLC检测原料消失，加入20mL水，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到3β-(5-((2-羟基乙基)氨基)-5-氧代戊酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(98mg,92％)。
将3β-(5-((2-羟基乙基)氨基)-5-氧代戊酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-苄酯(98mg,0.139mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入催化量的Pd/C，通入氢气，室温下搅拌过夜。TLC检测原料 消失，滤除Pd/C，减压蒸干溶剂，经快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到淡黄色固体(75mg,88％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.08(brs,1H),5.29(s,1H),4.55-4.50(m,1H),3.75-3.72(m,2H),3.46-3.39(m,2H),2.89-2.79(m,1H),2.40(t,J＝6.9Hz,2H),2.32-2.23(m,2H),2.12-0.70(m,24H),1.15(s,3H),0.95(s,6H),0.92(s,3H),0.87(s,6H),0.77(s,3H).HRMS calcd for C37H58NO6[M-H]-m/z 612.4264.,found 638.4278.
实施例35
3β-[(2-羧基苯基)-羰基氧基]-齐墩果烷-12-烯-28-羧酸
参照实施例1的方法，将邻苯二甲酸酐替代乙酸酐，制得标题化合物(100mg,76％yield).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.70-7.67(m,1H),7.60-7.57(m,3H),5.15(s,1H),4.63-4.57(m,1H),2.74-2.71(m,1H),2.00-0.70(m,22H),1.10(s,3H),0.88(s,6H),0.85(s,6H),0.80(s,3H),0.71(s,3H).
实施例36
在本发明的实际应用中，为了更好的表述五环三萜化合物及其药学上可接受的盐或酯具有胆固醇酯转运蛋白(CETP)的抑制活性，我们检测了五环三萜化合物对胆固醇酯转运蛋白(CETP)的体外抑制活性。
1、实验目的：检测五环三萜化合物对胆固醇酯转移蛋白(CETP)的抑制活性。
2、实验材料和仪器：多标记微孔板检测仪(Flex StationⅢ)；稀释板：96孔微量滴定板(Nunc-442587)；试验板：黑色平底96孔微型板块(Greiner-65509)；CETP抑制剂药物筛选试剂盒(Catalog#RB-RPAK；Roar)；人重组胆固醇酯转移蛋白(Catalog#R8899；Roar)；五环三萜类化合物(溶于DMSO中，振动摇匀，氮气下保存)。
3、实验步骤：
1)配制人重组胆固醇酯转移蛋白(rCETP)缓冲液，浓度为80μg/ml。
2)在96孔微量滴定板上，将待测化合物按1:5比值依次稀释8个滴定点，浓度分别为10000nM，2000nM，400nM，80nM，16nM，3.2nM，0.64nM和0.128nM。
3)检测系统的制备
Figure PCTCN2014093899-appb-000006
空白对照：200μL的总缓冲液体积中包括4μL Donor Particle和4μL Acceptor Particle。
Figure PCTCN2014093899-appb-000007
阳性对照：200μL的总缓冲液体积中包括4μL Donor Particle，4μL Acceptor Particle和30ng rCETP。
Figure PCTCN2014093899-appb-000008
测试组：200μL的总缓冲液体积中包括4μL Donor Particle，4μL Acceptor Particle，1μL待测化合物和30ng rCETP。
4)在37℃下，孵化3小时。
5)使用荧光计测量样品的荧光值，Ex：465nm及Em：535nm。读数时去除空白对照孔的背景值。
6)待测五环三萜化合物CETP抑制率的计算
％抑制率＝(1-(测试孔-空白孔)/(阳性孔-空白孔))×100％
通过GraphPad软件中的“Sigmoidal dose-response(variable slope)”模块拟合曲线。
4、实验结果：表1中列出了部分五环三萜化合物对胆固醇酯转运蛋白(CETP)的体外抑制活性数据，结果显示，本发明的五环三萜化合物对胆固醇酯转运蛋白(CETP)具有显著的抑制活性。
表1.五环三萜化合物对胆固醇酯转运蛋白(CETP)的体外抑制活性测试结果
Figure PCTCN2014093899-appb-000009
Figure PCTCN2014093899-appb-000010
Figure PCTCN2014093899-appb-000011
Figure PCTCN2014093899-appb-000012
Figure PCTCN2014093899-appb-000013
Figure PCTCN2014093899-appb-000014
上述活性测试结果显示，本发明的化合物五环三萜化合物(如11、16、17、18、25、31、32、33、34、36、38、42、43和44)具有显著的CETP抑制活性。提示本发明的五环三萜化合物可用于制备预防或治疗与胆固醇酯转运蛋白(CETP)相关疾病的药物。
实施例37
五环三萜化合物对豚鼠血脂水平的影响
方法：对雄性Hartley豚鼠(南京市江宁区青龙山动物繁殖场提供，普通级，7-8周龄，体重240g-260g，合格证号：SCXK苏2012-0008)适应性喂养1周后，随机分成2组：分别为10只喂以标准鼠饲料的正常对照组和30只喂以高脂饲料的模型组。高脂饲料配方为：1％胆固醇，10％猪油与89％普通饲料均匀混合组成。模型组每日给予高脂饲料喂养，正常对照组不施加干预因素。高脂造模4周后，模型组的豚鼠随机分为高脂模型组(10只)(喂以溶媒)、化合物17组(10只)和化合物31组(10只)。加原正常对照组共为4组。其中化合物17组喂以化合物17(30mg/kg/d)；化合物31组喂以化合物31(30mg/kg/d)。所有受试药物的溶媒为DMSO/聚氧乙烯氢化蓖麻油/生理盐水(4:4:92)溶液。口服给药3天，每天1次。给药3天，在最后一次给药前天禁食，最后一天眼眶取血，收集血液，离心取血清，用于血清脂质水平的测定。参照试剂盒说明书于全自动生化分析仪上测定血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。TC采用CHOD-PAP法，TG采用GPO-PAP法，LDL-C和HDL-C采用直接酶法测定。
结果：受试药物对豚鼠高脂模型血脂水平的影响结果见表2。
表2、受试药物对豚鼠高脂模型血脂水平的影响
Figure PCTCN2014093899-appb-000015
*P<0.05，**P<0.01与正常对照组相比(t检验)；
#P<0.05，##P<0.01与模型组相比(t检验)。
上述活性测试结果显示：在豚鼠高脂模型上，化合物17和31能够显著降低血清中TC和LDL-C水平，同时能够升高HDL-C水平。提示本发明的五环三萜化合物可用于制备预防或治疗血脂异常相关疾病的药物。
实施例38
药用组合物的制备：片剂
将实施例35中制备的3β-[(2-羧基苯基)-羰基氧基]-齐墩果烷-12-烯-28-羧酸或其药学上可接受的盐或酯(1g)与乳糖(23g)和微晶纤维素(5.7g)用混合机混合。用滚轴压紧机将所得混合物压制成型，值得薄片状压制物料。用锤式粉碎机将所述薄片状压制物料研磨成粉，使所得粉状物料通过20目筛过筛。将一份轻质二氧化硅(0.3g)和硬脂酸镁(0.3g)加入到已过筛的物料中，并混合。所得混合产物用制片机压片，制备片剂。
实施例39
药用组合物的制备：明胶胶囊剂
将实施例35中制备的3β-[(2-羧基苯基)-羰基氧基]-齐墩果烷-12-烯-28-羧酸或其药学上可接受的盐或酯(1g)与微晶纤维素(0.35g)和乳糖(0.15g)用水制粒，然后将该颗粒与铰链羧甲基纤维素钠(0.04g)和硬脂酸镁(0.01g)混合。所得混合产物填充明胶胶囊，制备明胶胶囊剂。(本发明中所用的明胶胶囊由中国苏州胶囊有限公司生产，该明胶胶囊符合药用标准)。

Claims (12)

  1. 通式I或II所示的五环三萜化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物用于制备胆固醇酯转运蛋白抑制剂的用途：
    Figure PCTCN2014093899-appb-100001
    其中，R1代表氢或OR10，R10代表氢、R11CO、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R11代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、O(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOO(CH2)nCH3、SO3H、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；n＝0，1，2，3；
    R2代表氢、R12CO、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；R12代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、O(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOO(CH2)nCH3、SO3H、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；n＝0，1，2，3；
    R3代表氢或甲基，R4代表氢、甲基或羧基，并且，当R3代表氢时，R4仅代表甲基或羧基；当R3代表甲基时，R4仅代表氢；当R3代表氢，并且R4仅代表甲基时，双键位于12(13)位，13(18)位或18(19)位；当R3代表甲基时，并且R4仅代表氢时，双键位于12(13)位；
    R5代表氢或OR13，R13代表氢、R14CO、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R14代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、O(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOO(CH2)nCH3、SO3H、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；n＝0，1，2，3；
    R6代表CH3、CN、CH2OR15、COOR17、CONR18R19、CH2NR20R21；R15代表氢、COR16、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R16代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R17代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R18代表氢、1～18个碳的非取代的或X取 代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R19代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R20代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R21代表氢、COR22、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R22代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、O(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOO(CH2)nCH3、SO3H、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；n＝0，1，2，3；
    R7、R8代表氢，或者，R7和R8一起代表一个羰基；
    R9代表氢或OR23，R23代表氢、R24CO、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R24代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、O(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOO(CH2)nCH3、SO3H、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；n＝0，1，2，3。
  2. 如权利要求1的用途，其中，通式I或II的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物的特征在于：
    R1和R9代表氢；
    R5代表氢或羟基；
    R7、R8代表氢，或者，R7和R8一起代表一个羰基；
    当R3代表氢，并且R4代表甲基时，双键位于12(13)位，13(18)位或18(19)位；当R3代表氢，并且R4代表羧基时，双键位于12(13)位；当R3代表甲基时，并且R4代表氢时，双键位于12(13)位；
    R2代表氢、R12CO、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团、D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖醛酸基、D-吡喃葡萄糖醛酸基-D-吡喃葡萄糖醛酸基；R12代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、O(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOO(CH2)nCH3、SO3H、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；n＝0，1，2，3；
    R6代表CH3、CN、CH2OR15、COOR17、CONR18R19、CH2NR20R21；R15代表氢、COR16、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳 杂基团；R16代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R17代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R18代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R19代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R20代表氢、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R21代表氢、COR22、1～18个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；R22代表1～17个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、O(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOO(CH2)nCH3、SO3H、苯基或取代的苯基、芳杂基团或取代的芳杂基团；n＝0，1，2，3。
  3. 如权利要求1和2的用途，其中，通式I或II的化合物可以是下列任一化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：3β-羟基-12-烯-28-甲基齐墩果烷、3β-羟基-12-烯-28-甲基熊果烷、3β-羟基-21(29)-烯-28-甲基羽扇豆烷、3β-乙酰氧基-12-烯-28-甲基齐墩果烷、3β-乙酰氧基-12-烯-28-甲基熊果烷、3β-乙酰氧基-21(29)-烯-28-甲基羽扇豆烷、3β-油酰氧基-12-烯-28-甲基齐墩果烷、3β-油酰氧基-12-烯-28-甲基熊果烷、3β-油酰氧基-21(29)-烯-28-甲基羽扇豆烷、3β-琥珀酸单酰氧基-12-烯-28-甲基齐墩果烷、3β-琥珀酸单酰氧基-12-烯-28-甲基熊果烷、3β-琥珀酸单酰氧基-21(29)-烯-28-甲基羽扇豆烷、3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-12-烯-28-甲基齐墩果烷、3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-12-烯-28-甲基熊果烷、3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-21(29)-烯-28-甲基羽扇豆烷、3β-苹果酸单酰氧基-12-烯-28-甲基齐墩果烷、3β-苹果酸单酰氧基-12-烯-28-甲基熊果烷、3β-苹果酸单酰氧基-21(29)-烯-28-甲基羽扇豆烷、3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸、3β-羟基熊果烷-12-烯-28-羧酸、3β-羟基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸、3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸、3β-乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸、3β-乙酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸、3β-油酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸、3β-油酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸、3β-油酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸、3β-琥珀酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸、3β-琥珀酸单酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸、3β-琥珀酸单酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸、3β-琥珀酸单酰氧基齐墩果烷-13(18)-烯-28-羧酸、3β-戊二酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸、3β-戊二酸单酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸、3β-戊二酸单酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸、3β-戊二酸单酰氧基齐墩果烷-13(18)-烯-28-羧酸、3β-己二酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸、3β-己二酸单酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸、3β-己二酸单酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸、 3β-己二酸单酰氧基齐墩果烷-13(18)-烯-28-羧酸、3β-[(2-羧基苯基)-羰基氧基]-齐墩果烷-12-烯-28-羧酸、3β-[(2-羧基苯基)-羰基氧基]-熊果烷-12-烯-28-羧酸、3β-[(2-羧基苯基)-羰基氧基]-羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸、3β-[(2-羧基苯基)-羰基氧基]-齐墩果烷-13(18)-烯-28-羧酸、3β-琥珀酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸甲酯、3β-琥珀酸单酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸甲酯、3β-琥珀酸单酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸甲酯、3β-琥珀酸单酰氧基齐墩果烷-13(18)-烯-28-羧酸甲酯、3β-戊二酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸甲酯、3β-戊二酸单酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸甲酯、3β-戊二酸单酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸甲酯、3β-戊二酸单酰氧基齐墩果烷-13(18)-烯-28-羧酸甲酯、3β-己二酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸甲酯、3β-己二酸单酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸甲酯、3β-己二酸单酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸甲酯、3β-己二酸单酰氧基齐墩果烷-13(18)-烯-28-羧酸甲酯、3β-[(2-羧基苯基)-羰基氧基]-齐墩果烷-12-烯-28-羧酸甲酯、3β-[(2-羧基苯基)-羰基氧基]-熊果烷-12-烯-28-羧酸甲酯、3β-[(2-羧基苯基)-羰基氧基]-羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸甲酯、3β-[(2-羧基苯基)-羰基氧基]-齐墩果烷-13(18)-烯-28-羧酸甲酯、3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-齐墩果烷-12-烯-28-羧酸、3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-熊果烷-12-烯-28-羧酸、3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸、3β-苹果酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸、3β-苹果酸单酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧酸、3β-苹果酸单酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-羧酸、3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-酰胺基、3β-羟基熊果烷-12-烯-28-酰胺基、3β-羟基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-酰胺基、3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-酰胺基、3β-乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺基、3β-乙酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-酰胺基、3β-油酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-酰胺基、3β-油酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺基、3β-油酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-酰胺基、3β-琥珀酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-酰胺基、3β-琥珀酸单酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺基、3β-琥珀酸单酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-酰胺基、3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-齐墩果烷-12-烯-28-酰胺基、3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-熊果烷-12-烯-28-酰胺基、3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-羽扇豆烷-21(29)-烯-28-酰胺基、3β-苹果酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-酰胺基、3β-苹果酸单酰氧基熊果烷-12-烯-28-酰胺基、3β-苹果酸单酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-酰胺基、3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-羟基熊果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-羟基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-乙酰氧基熊果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-乙酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-油酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-油酰氧基熊果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-油酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-琥珀酸单酰氧基齐墩果烷-12- 烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-琥珀酸单酰氧基熊果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-琥珀酸单酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-齐墩果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-熊果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-(2,2-二甲基琥珀酸单酰氧基)-羽扇豆烷-21(29)-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-苹果酸单酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)、3β-苹果酸单酰氧基熊果烷-12-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)或3β-苹果酸单酰氧基羽扇豆烷-21(29)-烯-28-(N,N-二甲基酰胺)。
  4. 如权利要求1的用途，所述通式I或II所示的五环三萜化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物可用于制备预防或治疗与胆固醇酯转运蛋白(CETP)相关疾病的药物。
  5. 如权利要求4的用途，其特征在于，所述疾病包括动脉粥样硬化、外周血管病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病、心绞痛、缺血、心脏缺血、中风、心肌梗死、伤害性再灌注、血管成形术之后的再狭窄、高血压、脑梗死、脑中风、糖尿病、糖尿病的血管并发症、血栓性疾病、肥胖病、内毒素血症、代谢综合症、脑血管病、冠状动脉疾病、心室功能异常、心律失常、肺部血管病、肾血管病、肾病、内脏血管病、血管止血病、脂肪肝、脂肪性肝炎、炎性疾病、自体免疫疾病和其它系统疾病指征、免疫功能调节、肺病、抗氧剂病、性功能失调、认知功能异常、血吸虫病、癌、黄色瘤退化或阿尔茨海默病。
  6. 如权利要求5的用途，其特征在于，所述疾病是动脉粥样硬化、高胆固醇血症、血脂异常或心脑血管疾病。
  7. 下列任一五环三萜化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
    Figure PCTCN2014093899-appb-100002
    Figure PCTCN2014093899-appb-100003
    Figure PCTCN2014093899-appb-100004
  8. 如权利要求7所示的五环三萜化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物在制备预防或治疗与胆固醇酯转运蛋白(CETP)相关疾病的药物的用途。
  9. 如权利要求8的用途，其特征在于，所述疾病包括动脉粥样硬化、外周血管病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病、心绞痛、缺血、心脏缺血、中风、心肌梗死、伤害性再灌注、血管成形术之后的再狭窄、高血压、脑梗死、脑中风、糖尿病、糖尿病的血管并发症、血栓性疾病、肥胖病、内毒素血症、代谢综合症、脑血管病、冠状动脉疾病、心室功能异常、心律失常、肺部血管病、肾血管病、肾病、内脏血管病、血管止血病、脂肪肝、脂肪性肝炎、炎性疾病、自体免疫疾病和其它系统疾病指征、免疫功能调节、肺病、抗氧剂病、性功能失调、认知功能异常、血吸虫病、癌、黄色瘤退化或阿尔茨海默病。
  10. 如权利要求9的用途，其特征在于，所述疾病是动脉粥样硬化、高胆固醇血症、血脂异常或心脑血管疾病。
  11. 一种预防或治疗与胆固醇酯转运蛋白(CETP)相关疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有治疗有效量的通式I、通式II或权利要求7所示的任意一个五环三萜化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物作为活性成分和药学上可接受的载体。
  12. 如权利要求11的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。
PCT/CN2014/093899 2014-12-04 2014-12-16 五环三萜类胆固醇酯转运蛋白抑制剂、其药物组合物及医药用途 Ceased WO2016086453A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410745230.0A CN104725456A (zh) 2013-12-24 2014-12-04 五环三萜类胆固醇酯转运蛋白抑制剂、其药物组合物及医药用途
CN201410745230.0 2014-12-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016086453A1 true WO2016086453A1 (zh) 2016-06-09

Family

ID=56095663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2014/093899 Ceased WO2016086453A1 (zh) 2014-12-04 2014-12-16 五环三萜类胆固醇酯转运蛋白抑制剂、其药物组合物及医药用途

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2016086453A1 (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019043018A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Dalcor Pharma Uk Ltd., Stockport Zug Branch METHODS OF TREATING OR PREVENTING CARDIOVASCULAR DISORDERS AND REDUCING THE RISK OF CARDIOVASCULAR EVENTS
WO2020030814A1 (en) 2018-08-09 2020-02-13 Dalcor Pharma Uk Ltd., Leatherhead, Zug Branch Methods for delaying occurrence of new-onset type 2 diabetes and for slowing progression of and treating type 2 diabetes
WO2020178443A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Dalcor Pharma Uk Ltd., Leatherhead, Zug Branch Methods for treating or preventing heart failure and reducing risk of heart failure
EP3686212A4 (en) * 2017-09-18 2021-06-09 Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences PENTACYCLIC TRITERPEN COMPOUND AND METHOD OF MANUFACTURING IT, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE
EP3801496A4 (en) * 2018-06-05 2022-07-06 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. SUBSTANCES AND METHODS OF USE FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISEASES AND NON-ALCOHOL FATTY LIVER
EP4180445A4 (en) * 2020-07-07 2024-10-02 Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences PENTACYCLIC TRITERPENOID GLYCOSIDE COMPOUND AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME AND USE THEREOF

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101337984A (zh) * 2008-08-13 2009-01-07 中国药科大学 熊果烷型五环三萜氨基酸衍生物、其制备方法及其医药用途
CN101367861A (zh) * 2007-08-15 2009-02-18 中国药科大学 2-羟基-3-脱氧五环三萜类化合物及其衍生物、其制备方法及用途
CN102172354A (zh) * 2011-03-10 2011-09-07 中国药科大学 五环三萜有机酸酯衍生物作为糖原磷酸化酶抑制剂的用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101367861A (zh) * 2007-08-15 2009-02-18 中国药科大学 2-羟基-3-脱氧五环三萜类化合物及其衍生物、其制备方法及用途
CN101337984A (zh) * 2008-08-13 2009-01-07 中国药科大学 熊果烷型五环三萜氨基酸衍生物、其制备方法及其医药用途
CN102172354A (zh) * 2011-03-10 2011-09-07 中国药科大学 五环三萜有机酸酯衍生物作为糖原磷酸化酶抑制剂的用途

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019043018A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Dalcor Pharma Uk Ltd., Stockport Zug Branch METHODS OF TREATING OR PREVENTING CARDIOVASCULAR DISORDERS AND REDUCING THE RISK OF CARDIOVASCULAR EVENTS
EP3686212A4 (en) * 2017-09-18 2021-06-09 Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences PENTACYCLIC TRITERPEN COMPOUND AND METHOD OF MANUFACTURING IT, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE
US11192916B2 (en) 2017-09-18 2021-12-07 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Pentacyclic triterpene compound and preparation method therefor, and pharmaceutical composition and use thereof
EP3801496A4 (en) * 2018-06-05 2022-07-06 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. SUBSTANCES AND METHODS OF USE FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISEASES AND NON-ALCOHOL FATTY LIVER
US11813272B2 (en) 2018-06-05 2023-11-14 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Active agents and methods of their use for the treatment of metabolic disorders and nonalcoholic fatty liver disease
WO2020030814A1 (en) 2018-08-09 2020-02-13 Dalcor Pharma Uk Ltd., Leatherhead, Zug Branch Methods for delaying occurrence of new-onset type 2 diabetes and for slowing progression of and treating type 2 diabetes
WO2020178443A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Dalcor Pharma Uk Ltd., Leatherhead, Zug Branch Methods for treating or preventing heart failure and reducing risk of heart failure
EP4180445A4 (en) * 2020-07-07 2024-10-02 Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences PENTACYCLIC TRITERPENOID GLYCOSIDE COMPOUND AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME AND USE THEREOF

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104725456A (zh) 五环三萜类胆固醇酯转运蛋白抑制剂、其药物组合物及医药用途
WO2016086453A1 (zh) 五环三萜类胆固醇酯转运蛋白抑制剂、其药物组合物及医药用途
JP6830671B2 (ja) γ−ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）のプロドラッグ、その組成物および使用
JP6749890B2 (ja) リンパ指向プロドラッグ
CN105143183B (zh) 联芳基取代的4‑氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途
KR102541080B1 (ko) 복소환식 아펠린 수용체(apj) 작용제 및 이의 용도
US7645748B2 (en) Sterol/stanol phosphorylnitroderivatives and use thereof
AU2007230991A1 (en) Compounds and methods for treatment of disorders associated with ER stress
CN101679217A (zh) 作为11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的N-金刚烷基苯甲酰胺
KR20170095896A (ko) 페놀성 trpv1 작용제의 프로드러그
US11986453B2 (en) Stable pharmaceutical composition containing non-steroidal anti-inflammatory drug derivative
RU2287530C2 (ru) Лактамные соединения и их фармацевтическое использование
KR20170061615A (ko) 피마살탄의 신규 염
JP2015519333A (ja) 神経疾患の治療のための組成物および方法
US20260083704A1 (en) Lxr modulators with bicyclic core moiety for treating dyslipidemias
CN104138384A (zh) 五环三萜类化合物作为氧化角鲨烯环化酶抑制剂的用途
CN113166051A (zh) 酚类trpv1激动剂的聚乙二醇化前药
KR20120025440A (ko) 세스터터핀 화합물 및 이들 물질의 용도
JP2008179541A (ja) 神経因性疼痛治療薬
CN107540636A (zh) 一种含氮杂环衍生物及其应用
CN102348461B (zh) 组合物及使用方法
WO2023086432A1 (en) Prodrugs of neurosteroid analogs and uses thereof
WO2009111078A2 (en) Combination of a ppary agonist and a dipeptidyl peptidase-inhibitor for the treatment of diabetes and obesity
KR20190126291A (ko) 옥사진 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 및 알츠하이머병의 치료 또는 예방에 있어서 그의 용도
EP4559923A1 (en) Antihistamine compound, and preparation method therefor and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14907237

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 14907237

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1