WO2016064214A1 - 아출의 추출물을 포함하는 조성물 및 그의 용도 - Google Patents

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WO2016064214A1
WO2016064214A1 PCT/KR2015/011191 KR2015011191W WO2016064214A1 WO 2016064214 A1 WO2016064214 A1 WO 2016064214A1 KR 2015011191 W KR2015011191 W KR 2015011191W WO 2016064214 A1 WO2016064214 A1 WO 2016064214A1
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extract
viral
composition
preventing
cells
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PCT/KR2015/011191
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노문철
오현미
이우송
이철
정경숙
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한국생명공학연구원
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    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/906—Zingiberaceae (Ginger family)
    • A61K36/9066—Curcuma, e.g. common turmeric, East Indian arrowroot or mango ginger
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
    • A61K2236/30—Extraction of the material
    • A61K2236/33—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones

Definitions

  • the present invention relates to a composition comprising the extract of Achul and its use, and more particularly to the present invention is to extract the extract of Achul or fractions thereof that can increase the activity of TLR4 and TLR7 / 8 and induce the production of interferon ⁇
  • An immune response is a series of reactions that activated immune cells produce against foreign and endogenous substances (antigens).
  • antigens include antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, antigens, anti
  • TLRs Toll-like receptors
  • TLR is a type I transmembrane signaling molecule that is mainly expressed in cells responsible for the innate immune system. In these cells, TLRs recognize pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) or microorganism-associated molecular patterns (MAMPs) through the extracellular domain, resulting in inflammatory cell activation in innate immune cells. Since the discovery of TLRs, efforts have been made to find PAMPs that bind to TLRs, and so far one or more ligands have been identified except for TLR10, TLR12, and TLR13 (Kawai T. et al, Ann. NY Acad. Sci., 2008). , 1143, 1-20). TLRs are different but share signaling mechanisms (Liew F.Y., et al., Nat. Rev. Immunol., 2005, 5 (6), 446-458).
  • TLRs Common in signaling by TLRs is the activation of NF- ⁇ B through the Toll / interleukin-1 receptor-like domain (TIR) domain.
  • TIR interleukin-1 receptor-like domain
  • Signaling by TLRs interacts with MyD88 with a TIR domain to form a complex.
  • the TIR domain located at the C-terminus of MyD88 forms a complex with TLR, and the Death domain located at the N-terminus is complexed with IR-1R associated kinase (IRAK-1) or IRAK-2, which is a Ser / Thr kinase. Will form.
  • IRAK-1R associated kinase IR-1R associated kinase
  • IRAK-2 IR-1R associated kinase
  • IRAK-1 in turn activates NF- ⁇ B-inducing kinase (NIK) through interaction with tumor necrosis factor receptor-associated factor 6 (TRIF6), which in turn phosphorylates IKB (I ⁇ B kinase) and phosphorylates IKK. Again phosphorylates I ⁇ B (inhibitory ⁇ B), resulting in the activation of NF- ⁇ B.
  • Activated NF- ⁇ B migrates to the nucleus, acting as a transcription factor, and induces expression of cytokine and cell junction molecule-related genes (Brown J., et al, J. Dent. Res., 2010, Epub ahead of print: Palusinska-Szysz M., et al., Folia Microbiol. (Praha), 2010, 55 (5), 508-14).
  • TLR-7 is known to recognize ssRNA (single-stranded RNA) and ssRNA analogue polyI (polyinosinic acid). That is, after TLR-7 recognizes the ssRNA, it reacts with MyD88, an adapter protein, to activate the transcription factors NFkB and AP-1 to produce inflammatory cytokines.
  • TRIF-dependent mechanisms induce the production of type I interferon by continuously signaling signals to TRIF, ANK-binding kinase 1 (TBK1), TRAF3, and the transcription factor IRF3.
  • TLR-3 is known to recognize dsRNA (double-stranded RNA) and dsRNA analogue polyI: C (polyinosinic-polycytidylic acid) that occurs during the propagation of RNA viruses.
  • dsRNA double-stranded RNA
  • C polyinosinic-polycytidylic acid
  • the present inventors have diligently researched to develop a safer and more effective agent that can enhance immune activity.
  • the extract of Ahal which is a kind of natural products, or its fractions increases the activity of LR4 and TLR7 / 8, and interferon. It was confirmed that the production of ⁇ can be used for the prevention or treatment of viral or bacterial infections in a manner that enhances TLR mediated immune activity, and completed the present invention.
  • One object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of viral or bacterial infections comprising an extract of Achul or a fraction thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating a viral or bacterial infection by administering the pharmaceutical composition.
  • Still another object of the present invention is to provide a quasi-drug composition for the prevention or treatment of viral or bacterial infections comprising the extract of Achul or fractions thereof as an active ingredient.
  • Still another object of the present invention is to provide a nutraceutical composition for the prevention or amelioration of a viral or bacterial infection comprising an extract of Achul or a fraction thereof as an active ingredient.
  • the extract of Achul provided herein or fractions thereof induces the activation of TLR4 and TLR7 / 8 and the production of interferon ⁇ , thereby showing the effect of preventing, treating or ameliorating viral or bacterial infections by enhancing TLR mediated immune activity. Therefore, the pharmaceutical composition for preventing or treating viral or bacterial infectious diseases, quasi-drug compositions, health functional food compositions for preventing or improving viral or bacterial infectious diseases, feed or feed additives can be commercialized in various forms.
  • 1 is a graph showing the change in TLR4 activity according to the concentration of Achul hot water extract.
  • FIG. 2 is a graph showing the change in TLR7 / 8 activity according to the concentration of Ahyeol hot water extract.
  • FIG 3 is a graph showing the change of interferon ⁇ production level according to the treatment time of Achul hot water extract.
  • Figure 4a is a histogram (histogram) showing the result of comparing the change in proliferative capacity of CD3 + T cells by administration of Achul extract.
  • Figure 4b is a histogram showing the results of comparing the change in proliferative capacity of CD4 + T cells by administration of Achul extract.
  • Figure 4c is a histogram showing the results of comparing the change in proliferative capacity of CD22 + B cells by administration of Achul extract.
  • FIG. 5A is a dot plot showing the level of CD4 + T cells and the level of CD25 known as activation markers of T cells according to the change of administration level of Achul extract.
  • Figure 5b is a viscosity table showing the change in the level of CD4 + T cells and the level of OX40 known as activation markers of T cells according to the change in the administration level of the extract.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of viral or bacterial infectious diseases comprising an extract or fractions of the Achul as an active ingredient.
  • Rhizome of Curcuma of the present invention phaeocaulis ) "refers to the root of the medicinal plant belonging to the ginger family.
  • the Achul has been used as a medicinal herb in folk medicine and oriental medicine, and it is bleeding, removing blood and removing blood. It is known to have the effect of helping the circulation of) and pain.
  • extract of amorous means an extract obtained by extracting the above amorous, and for the purposes of the present invention, the extract of amorous may be amorous or a pulverized product thereof, preferably water, alcohol having 1 to 6 carbon atoms. (Methanol, ethanol, butanol, etc.) or a mixed solvent thereof, and more preferably, a result obtained by extracting using hot water as a solvent, but is not limited thereto, and the result is an extract, a dilution or concentrate of the extract. And all the dried products obtained by drying an extract liquid, these modifiers, or refined products.
  • the extract of amorous may be amorous or a pulverized product thereof, preferably water, alcohol having 1 to 6 carbon atoms. (Methanol, ethanol, butanol, etc.) or a mixed solvent thereof, and more preferably, a result obtained by extracting using hot water as a solvent, but is not limited thereto, and the result is an extract, a dilution or concentrate of the extract
  • fraction of the present invention means the result obtained by the fractionation method of separating a specific component or a specific group from a mixture comprising various components.
  • the extract of the extract may be the result of fractionation by various methods such as solvent fractionation, ultrafiltration fractionation, chromatography fractionation, and the like.
  • the extract of the hot water extract of the Achul (Example 1), and analyzed the effect on the activation of TRL4 or TRL7 / 8 by treating the extract of the Achul in various concentrations, It was confirmed that the extract activated the activity of TRL4 or TRL7 / 8 in a concentration-dependent manner, and in particular, when treated at a concentration of 60 ⁇ g / ml, it showed an effect of increasing the activity of TRL4 or TRL7 / 8 by 200% or more ( Table 1, Figure 1, Table 2 and Figure 2). In addition, it was confirmed that the effect of actively inducing the production of interferon ⁇ (Table 3 and Figure 3).
  • T cells CD3 and CD4
  • B cells CD22
  • FIGS. 4A to 4C T cells
  • Achul extract increases the activity of TLR4 and TLR7 / 8 by more than 200%, actively induces the production of interferon ⁇ , promotes the proliferation of T cells and B cells, as well as promotes the activation of T cells, thereby immunizing Since it was confirmed that the effect of enhancing, the Achul extract was found to exhibit a prophylactic or therapeutic effect against virus or bacterial infection in a manner to enhance TLR mediated immune activity.
  • the extract of the present invention has the effect of preventing or treating viral or bacterial infections in a manner that increases the activity of TLR4 and TLR7 / 8 and induces the production of interferon ⁇ .
  • the prophylactic or therapeutic effect of such viral or bacterial infections can be induced by enhancing TLR mediated immune activity.
  • the Achul extract Diseases that can be prevented, alleviated or treated due to the viral or bacterial infections preventive or therapeutic effects of the Achul extract are particularly Although not limited, it may be an infection of the host due to infection of external antigens such as bacteria, fungi, viruses, and more preferably, rotavirus, Colorado true tick fever virus, leo virus, human immunodeficiency virus, B Ankylosing spondylitis, allergy, periodontal disease, lung disease, asthma, chronic pelvic inflammatory disease, endometritis, rhinitis, encephalitis, meningitis, AIDS, chronic hepatitis caused by infection of various viruses or bacteria such as hepatitis C virus Osteosarcoma, viral hepatitis, genital herpes, shingles, herpes keratitis, herpes simplex, Large cell pneumonia, viral coryza, a variety of diseases such as chronic hepatitis C, severe acute respiratory syndrome may be indicative of disease symptoms, either alone, or in combination it
  • compositions of the present invention may further comprise suitable carriers, excipients or diluents commonly used in the manufacture of pharmaceutical compositions.
  • the pharmaceutical composition may be formulated in the form of oral dosage forms, external preparations, suppositories, and sterile injectable solutions, such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, and aerosols, respectively, according to conventional methods. Can be.
  • carriers, excipients and diluents that may be included in the pharmaceutical composition include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate , Calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and such solid preparations include at least one excipient such as starch, calcium carbonate, It is prepared by mixing sucrose or lactose, gelatin and the like.
  • lubricants such as magnesium styrate and talc are also used.
  • Liquid preparations for oral use may include various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives, etc., in addition to water and liquid paraffin, which are simple diluents commonly used in suspensions, solutions, emulsions, and syrups. have.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories.
  • non-aqueous solvent and suspending agent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate and the like can be used.
  • As the base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
  • the content of the extract of Achul or fractions thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but may be included in an amount of 0.0001 to 50% by weight, more preferably 0.01 to 20% by weight, based on the total weight of the final composition. Can be.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered in a pharmaceutically effective amount
  • Sufficient amount means an effective dose level means the severity of the disease, the activity of the drug, the age, weight, health, sex, sensitivity of the patient to the drug, the time of administration of the composition of the invention used, the route of administration and the rate of excretion treatment Period of time, factors including drugs used in combination or coincidental with the compositions of the invention used, and other factors well known in the medical arts.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered alone or in combination with known immunotherapeutic agents. In consideration of all the above factors, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect in a minimum amount without side effects.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention can be determined by those skilled in the art in consideration of the purpose of use, the degree of addiction of the disease, the age, weight, sex, history, or type of substance used as an active ingredient of the patient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered at about 0.1 ng to about 100 mg / kg, preferably 1 ng to about 10 mg / kg, per adult, and the frequency of administration of the composition of the present invention is specifically Although not limited, it can be administered once a day or several times in divided doses.
  • the dosage does not limit the scope of the invention in any aspect.
  • the present invention provides a method for treating a virus or bacterial infection comprising administering the pharmaceutical composition in a pharmaceutically effective amount to a subject having a virus or bacterial infection with weakened immunity Provide a method.
  • the term "individual" of the present invention may include, without limitation, mammals, farmed fish, and the like, including rats, livestock, and the like, which are likely to develop or develop diseases involving weakened immunity.
  • the disease accompanied by a weakened immunity is the same as described above.
  • the route of administration of the pharmaceutical composition for preventing or treating a viral or bacterial infectious disease of the present invention may be administered via any general route as long as the target tissue can be reached.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited to this, but as desired, routes of intraperitoneal administration, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intradermal administration, oral administration, intranasal administration, pulmonary administration, rectal administration, etc. It can be administered through.
  • the oral composition should be formulated to coat the active agent or protect it from degradation in the stomach, as oral administration may denature the extract of Ahu, its fractions or nine compounds derived therefrom by gastric acid.
  • the composition may be administered by any device in which the active substance may migrate to the target cell.
  • the present invention provides a quasi-drug composition for the prevention or treatment of viral or bacterial infectious diseases comprising an extract or fractions thereof of the Achul as an active ingredient.
  • quasi drug used in the present invention refers to articles that have a lesser action than drugs among those used for the purpose of diagnosing, treating, ameliorating, alleviating, treating or preventing diseases of humans or animals.
  • quasi-drugs are products that are used for the purpose of medicines, and are used for the treatment or prevention of diseases of humans and animals. These include sterilizing and insecticides to prevent infectious diseases.
  • the kind or formulation of the quasi-drug composition of the present invention is not particularly limited, but may preferably be a disinfectant cleaner, a shower foam, a gagreen, a wet tissue, a detergent soap, a hand wash, a humidifier filler, a mask, an ointment, or a filter filler.
  • the present invention provides a health functional food composition for the prevention or amelioration of viral or bacterial infectious diseases comprising an extract of Achul or a fraction thereof as an active ingredient.
  • the health functional food composition of the present invention When used as a food additive, the composition may be added as it is or used with other food or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the kind of the food is not particularly limited, and includes all foods in a general sense.
  • foods to which the substance can be added include dairy products including meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gums, ice cream, various soups, drinks, teas. , A drink, an alcoholic beverage, and a vitamin complex.
  • the health functional food composition of the present invention is a beverage composition
  • it may contain various flavors or natural carbohydrates and the like as additional ingredients, as in the usual beverage.
  • natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose and fructose; Disaccharides such as maltose and sucrose; Natural sweeteners such as dextrin, cyclodextrin; Synthetic sweeteners such as saccharin and aspartame; and the like.
  • the proportion of the additional components added above may be appropriately determined by the choice of those skilled in the art.
  • the health functional food composition of the present invention includes various nutrients, vitamins, electrolytes, flavors, coloring agents, pectic acid and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusting agents, stabilizers, preservatives, glycerin , Alcohols, carbonation agents used in carbonated beverages, and the like.
  • the health functional food composition of the present invention may contain a flesh for preparing natural fruit juice, fruit drink or vegetable drink. These components can be used independently or can be used in combination of 2 or more. The proportion of such additives may also be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the present invention provides a feed or feed additive for the prevention or amelioration of viral or bacterial infectious diseases comprising an extract of Abul or a fraction thereof as an active ingredient.
  • the feed additive of the present invention may be prepared by separately preparing the composition containing the extract of the extract in the form of a feed additive and mixing the feed, or by adding the composition containing the extract of the extract directly in the preparation of the feed. Can be.
  • the type of the feed provided by the present invention is not particularly limited, and may be used a feed commonly used in the art.
  • Non-limiting examples of the feed may include plant feeds such as cereals, fruits, food processing by-products, algae, fibres, pharmaceutical by-products, oils, starches, gourds or grain by-products; And animal feeds such as proteins, minerals, fats and oils, minerals, fats and oils, single cell proteins, zooplankton or foods. These may be used alone or in combination of two or more thereof.
  • the feed additive of the present invention may be in a liquid or dry state, preferably in the form of a dry powder.
  • the drying method for preparing the feed additive of the present invention in the form of a dried powder is not particularly limited, and a method commonly used in the art may be used. Non-limiting examples of the drying method include ventilation drying, natural drying, spray drying, freeze drying and the like. These may be used alone or in a manner using two or more methods together.
  • the feed additive of the present invention may further include other additives as necessary.
  • the additives that can be used include binders, emulsifiers, preservatives, etc., added to prevent deterioration of feed or drinking water; Amino acids, vitamins, enzymes, probiotics, flavoring agents, nonprotein nitrogenous compounds, silicates, buffers, coloring agents, extracting agents or oligosaccharides are added to increase the usefulness of feed or drinking water.
  • it may further include a feed mixture and the like. These may be used alone or two or more kinds may be added together.
  • THP1-Blue-CD14 cells were inoculated in 96-well plates at the level of 2 ⁇ 10 5 cells per well, incubated for 3 hours, and then the hot water extracts of Ahu obtained in Example 1 were prepared in 1, 3, 10, The reaction was performed at a concentration of 30 or 60 ⁇ g / ml for 1 hour. After the reaction was completed, the TPS4 ligand LPS (50 ng / ml) or TLR7 / 8 ligand R848 (10 ⁇ g / ml) was treated and further reacted for 18 hours.
  • TLR4 Activity Changes in TLR4 Activity Levels According to Treatment Levels of Azu extract sample Treatment concentration Absorbance (655nm) TLR4 Activity (%) Negative Control -50ng / ml 0.0360.216 Extract 60 ⁇ g / ml 30 ⁇ g / ml 10 ⁇ g / ml 3 ⁇ g / ml 1 ⁇ g / ml 0.6650.670.5570.2470.182 280.42275.37213.9520.77-11.87
  • 1 is a graph showing the change in TLR4 activity according to the concentration of Achul hot water extract.
  • TLR7 / 8 Activity Levels According to Treatment Levels of Azu extract sample Treatment concentration Absorbance (655nm) TLR7 / 8 active (%) Negative Control -50ng / ml 0.0770.556 Extract 60 ⁇ g / ml 30 ⁇ g / ml 10 ⁇ g / ml 1.6311.5971.261 224.1217.02146.9
  • FIG. 2 is a graph showing the change in TLR7 / 8 activity according to the concentration of Ahyeol hot water extract.
  • J774A.1 cells were inoculated into 6-well plates at a level of 2 ⁇ 10 56 cells per well, incubated for one day, and then the cultured hot water extract of Ahu obtained in Example 1 was 60 ⁇ g / ml.
  • the reaction was carried out for 12 hours or 24 hours, and each culture supernatant was obtained therefrom. 100 ⁇ l of the culture supernatant was treated with interferon ⁇ , reacted at room temperature for 1 hour, washed with reaction vessel, 100 ⁇ l of antibody solution was added thereto, and reacted at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, HRP solution was added and reacted again for 1 hour. After the reaction was completed, 100 ⁇ l of a TMB solution was added to the dark room, reacted for 15 minutes, and then the reaction was terminated, and the absorbance was measured at 450 nm. The effect was calculated (Table 3 and FIG. 3).
  • FIG 3 is a graph showing the change of interferon ⁇ production level according to the treatment time of Achul hot water extract.
  • Example 4-1 Splenocytes Of derived immune cells On proliferative capacity Effect
  • mice were divided into 6 control groups (Con) and 6 administration groups (AC), and the control group was orally administered with saline solution for 7 days, and the administration group received the hot water extract of Achul obtained in Example 1 Diluted in physiological saline and orally administered for 7 days at a dose of 100 mg / kg.
  • each mouse of the control group and the administration group was sacrificed, and each spleen was extracted from the spleen, and erythrocytes were removed by adding ACK lysis buffer to the spleen, and each splenocyte was obtained.
  • Each obtained splenocytes were fluorescently stained with 5 ⁇ M CFSE and washed three or more times to obtain fluorescently stained splenocytes.
  • Treated fluorescence stained splenocytes were treated with ConA (1 ⁇ g / ml) and incubated for 3 days, and then the cultured cells were divided into 3 groups, and each group was APC-coupled anti-CD3 antibody and APC-bound. Immunostained with anti-CD4 antibody or APC-bound anti-CD22 antibody, respectively, and these immunostaining levels were measured to compare the proliferative capacity of T cells (CD3 and CD4) and B cells (CD22) (FIGS. 4A-4C). ).
  • Figure 4a is a histogram (histogram) showing the result of comparing the change in proliferative capacity of CD3 + T cells by administration of Achul extract. As shown in Fig. 4a, 30.7% of CD3 + T cells derived from mouse spleen of the control were proliferated by ConA treatment, whereas CD3 + T cells derived from mouse spleen of the administration group to which Azul extract was administered 38.7% by ConA treatment. It was confirmed that the growth.
  • Figure 4b is a histogram showing the results of comparing the change in proliferative capacity of CD4 + T cells by administration of Achul extract.
  • the CD4 + T cells derived from the mouse spleen of the control group 38.4% proliferated by ConA treatment whereas the CD4 + T cells derived from the mouse spleen of the administration group to which Azul extract was administered were 46.1% treated by ConA treatment. It was confirmed that the growth.
  • Figure 4c is a histogram showing the results of comparing the change in proliferative capacity of CD22 + B cells by administration of Achul extract. As shown in Figure 4c, 60.1% of the CD22 + B cells derived from the mouse spleen of the control group were proliferated by ConA treatment, whereas CD22 + B cells derived from the mouse spleen of the administration group to which the azu extract was administered were 68.6% by ConA treatment. It was confirmed that the growth.
  • the azu extract provided in the present invention was analyzed to exhibit an effect of enhancing immunity by promoting the proliferation of T cells and B cells in the spleen.
  • Example 4-2 Splenocytes Effect on Activation of Derived CD4 + T Cells
  • Example 4-1 From the results of Example 4-1, it was confirmed that the Achul extract promotes the proliferation of T cells and B cells, which are spleen-derived immune cells, and it is determined whether CD4 + T cells affect the activation of the immune cells. It confirmed as a subject.
  • Example 4-1 Approximately, the same procedure as in Example 4-1 was carried out except that the hot water extract of Achul was diluted in physiological saline and orally administered at a dose of 100 or 300 mg / kg for 7 days, respectively. Stained splenocytes were obtained. Treated fluorescence stained splenocytes with ConA (1 ⁇ g / ml) and incubated for 18 hours, the cultured cells were divided into three groups, and each group was each APC-coupled anti-CD4 antibody / PE-binding. Immunostained with anti-CD25 antibody or APC-bound anti-CD4 antibody / PE-bound anti-OX40 antibody, respectively, and these immunostaining levels were measured to compare the activity of CD4 + T cells (FIGS. 5A and 5B). ).
  • FIG. 5A is a dot plot showing the level of CD4 + T cells and the level of CD25 known as activation markers of T cells according to the change of administration level of Achul extract.
  • CD25 levels of CD4 + T cells derived from mouse spleens of the administration group treated with Achul extract showed higher levels than CD25 levels of CD4 + T cells derived from mouse spleens of the control group.
  • the level of CD25 of CD4 + T cells derived from mouse spleen administered at a dose of 300 mg / kg was higher than the level of CD25 of CD4 + T cells derived from mouse spleen administered at a mg / kg dose. It confirmed that it was shown.
  • Figure 5b is a viscosity table showing the change in the level of CD4 + T cells and the level of OX40 known as activation markers of T cells according to the change in the administration level of the extract.
  • the level of OX40 of CD4 + T cells derived from mouse spleen of the administration group to which Achul extract was administered was higher than the level of OX40 of CD4 + T cells derived from mouse spleen of control group.
  • the level of OX40 of CD4 + T cells derived from mouse spleen administered at a dose of 300 mg / kg was higher than that of CD4 + T cells derived from mouse spleen administered at a dose of mg / kg. It confirmed that it was shown.
  • the extract of Achul provided in the present invention shows an effect of promoting the activation of T cells in the spleen to enhance immunity, which is dose dependent of the extract.
  • the Achul extract increases the activity of TLR4 and TLR7 / 8 by more than 200%, has an effect of actively inducing the production of interferon ⁇ , and promotes the proliferation of T cells and B cells as well as T cells. Since it was confirmed that the effect of enhancing the immunity to promote the activation of the Achul extract, it was found that the effect of preventing or treating viral or bacterial infections.

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Abstract

본 발명은 TLR4 및 TLR7/8의 활성을 증가시키고, 인터페론 β의 생성을 유도할 수 있는 아출의 추출물 또는 그의 분획물을 포함하는 바이러스 또는 세균성 감염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 의약외품 조성물, 바이러스 또는 세균성 감염증 예방 또는 개선용 건강 기능 식품 조성물, 사료 또는 사료 첨가제 및 상기 조성물을 사용하여 바이러스 또는 세균성 감염증을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에서 제공하는 아출의 추출물 또는 그의 분획물은 TLR4 및 TLR7/8의 활성화 및 인터페론 β의 생성을 유도하여, TLR 매개성 면역활성을 증강시킴으로써 바이러스 또는 세균성 감염증을 예방, 치료 또는 개선시키는 효과를 나타내므로, 바이러스 또는 세균성 감염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 의약외품 조성물, 바이러스 또는 세균성 감염증 예방 또는 개선용 건강 기능 식품 조성물, 사료 또는 사료 첨가제 등의 다양한 형태로 제품화될 수 있다.

Description

아출의 추출물을 포함하는 조성물 및 그의 용도
본 발명은 아출의 추출물을 포함하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명은 TLR4 및 TLR7/8의 활성을 증가시키고, 인터페론 β의 생성을 유도할 수 있는 아출의 추출물 또는 그의 분획물을 포함하는 바이러스 또는 세균성 감염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 의약외품 조성물, 바이러스 또는 세균성 감염증 예방 또는 개선용 건강 기능 식품 조성물, 사료 또는 사료 첨가제 및 상기 조성물을 사용하여 바이러스 또는 세균성 감염증을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
면역반응은 활성화된 면역세포가 외래성 및 내인성 물질(항원)에 대하여 일으키는 일련의 반응이다. 세균, 바이러스 등을 포함한 미생물 및 생체의 이물질 등이 생체로 유입되면, 숙주세포는 감염을 극복하기 위해 염증반응의 원인이 되는 사이토카인 등의 인자를 분비하여 염증반응을 유발시킨다. 그리고 이러한 미생물 및 생체의 이물질 등이 면역세포에 의해 인식이 되면 면역세포가 활성화되고, 활성화된 면역세포에서도 염증반응의 원인이 되는 많은 인자를 분비하여 염증반응을 유발한다(Chen G.Y., Nat. Rev. Immunol., 10(12): 826-837, 2010).
분자생물학 및 유전공학의 발전으로 이와 관련된 세포내의 분자표적들이 밝혀지고 있으며, 특히 외부 항원의 감염초기 비 특이적 선천성 면역반응 단계에서 병원체의 특정부분을 인지하는 유전자가 밝혀지면서 염증초기의 발생과정에 대한 새로운 분자적 기전 해석이 이루어지고 있다. 최근 염증초기의 병원체를 인지하는 유전자로서 톨-유사 수용체(Toll-like recepor, TLR)가 병원체의 원형질 막 구성물(lipopolysaccharide(LPS:endotoxin), peptidoglycan)과 핵산 구성물(ds RNA, single strand RNA, GpG DNA etc.)을 인지하는 것이 알려지면서, TLR에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다(Brown J., et al, J. Dent. Res., 2010, Epub ahead of print: Palusinska-Szysz M., et al., Folia Microbiol.(Praha), 2010, 55(5), 508-14).
TLR은 제1형 막투과 신호전달 분자(type I transmembrane signaling molecule)로서 선천성 면역계(innate immune system)를 담당하는 세포에서 주로 발현되어 있다. 이 세포에서 TLR은 세포외 도메인(extracellular domain)을 통해서 PAMPs(pathogen-associated molecular patterns)나 MAMPs(microorganism- associated molecular patterns)를 인식하며 그 결과 선천성 면역세포에서 염증성 세포 활성화를 유도한다. TLRs가 밝혀진 이래로 TLRs에 결합하는 PAMPs를 찾는 노력이 계속되어왔으며, 지금까지 TLR10, TLR12, TLR13을 제외하고 각각 하나 이상의 리간드가 밝혀졌다(Kawai T. et a.l, Ann. N.Y. Acad. Sci., 2008, 1143, 1-20). TLRs은 서로 다르지만 신호 전달 기작을 공유한다(Liew F.Y., et al., Nat. Rev. Immunol., 2005, 5(6), 446-458).
TLR들에 의한 신호전달에서 공통점은 TIR (Toll/interleukin-1 receptor-like domain) 도메인을 통한 NF-κB의 활성화이다. TLR에 의한 신호전달과정은 TIR 도메인을 가진 MyD88과 상호작용하여 복합체를 형성한다. MyD88의 C-말단에 위치한 TIR 도메인은 TLR와의 복합체를 형성하고, N-말단에 위치한 Death 도메인은 인산화효소(Ser/Thr kinase)인 IRAK(IL-1R associated kinase)-1 또는 IRAK-2와 복합체를 형성하게 된다. IRAK-1은 다시 TRAF6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6)와의 상호작용을 통해 NIK(NF-κB-inducing kinase)를 활성화시키고, NIK의 활성화는 다시 IKK(IκB kinase)를 인산화하고 인산화된 IKK는 다시 IκB(inhibitory κB)를 인산화시키게 되며, 결과적으로 NF-κB의 활성화를 야기시킨다. 활성화된 NF-κB는 핵으로 이동하여 전사인자로써 작용하고 사이토카인 및 세포접합분자 관련 유전자의 발현을 유도한다(Brown J., et al, J. Dent. Res., 2010, Epub ahead of print: Palusinska-Szysz M., et al., Folia Microbiol.(Praha), 2010, 55(5), 508-14).
특히 TLR-7은 ssRNA(single-stranded RNA)와 ssRNA 유사체인 polyI(polyinosinic acid)을 인지하는 것으로 알려져 있다. 즉, TLR-7이 ssRNA를 인식한 후, 어댑터 단백질(adaptor protein)인 MyD88과 반응하여 전사인자인 NFkB와 AP-1을 활성화시켜 염증성 사이토카인을 생성하게 된다. 또 하나의 기작으로, TRIF에 의존적인 기작은 TRIF, TBK1(ANK-binding kinase 1), TRAF3와 전사인자인 IRF3에 연속적으로 신호를 전달하여 타입 I 인터페론의 생산을 유도한다. 그리고 TLR-3는 RNA 바이러스의 증식 중에 생기는 dsRNA(double-stranded RNA)와 dsRNA 유사체인 polyI:C(polyinosinic-polycytidylic acid)를 인지하는 것으로 알려져 있다. 즉, TLR-3의 루신-풍부 반복모티프(leucine-rich repeat motif) 형태의 엑토도메인(ectodomain)인 dsRNA를 인식한 후, 어댑터 단백질인 TRIF와 반응하여 전사인자인 IRF3와 NFκB를 활성화시켜 제1형 IFN과 IL-6 및 IL-12 등의 염증성 사이토카인을 생성시킨다(Alexopoulou L., et al, Nature, 2001, 413, 732-738).
본 발명자들은 보다 안전하면서도 효과적으로 면역활성을 증강시킬 수 있는 제제를 개발하기 위하여 예의 연구노력한 결과, 천연물의 일종인 아출의 추출물 또는 그의 분획물을 사용할 경우, LR4 및 TLR7/8의 활성을 증가시키고, 인터페론 β의 생성을 유도할 수 있어, TLR 매개성 면역활성을 증강시키는 방식으로 바이러스 또는 세균성 감염증의 예방 또는 치료에 사용할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 아출의 추출물 또는 그의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 바이러스 또는 세균성 감염증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 약학적 조성물을 투여하여 바이러스 또는 세균성 감염증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 아출의 추출물 또는 그의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 바이러스 또는 세균성 감염증의 예방 또는 치료용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 아출의 추출물 또는 그의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 바이러스 또는 세균성 감염증의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 아출의 추출물 또는 그의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 바이러스 또는 세균성 감염증의 예방 또는 개선용 사료 또는 사료 첨가제를 제공하는 것이다.
본 발명에서 제공하는 아출의 추출물 또는 그의 분획물은 TLR4 및 TLR7/8의 활성화 및 인터페론 β의 생성을 유도하여, TLR 매개성 면역활성을 증강시킴으로써 바이러스 또는 세균성 감염증을 예방, 치료 또는 개선시키는 효과를 나타내므로, 바이러스 또는 세균성 감염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 의약외품 조성물, 바이러스 또는 세균성 감염증 예방 또는 개선용 건강 기능 식품 조성물, 사료 또는 사료 첨가제 등의 다양한 형태로 제품화될 수 있다.
도 1은 아출 열수 추출물의 농도에 따른 TLR4 활성의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 2는 아출 열수 추출물의 농도에 따른 TLR7/8 활성의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 3은 아출 열수 추출물의 처리시간에 따른 인터페론 β 생성수준의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 4a는 아출 추출물의 투여에 의한 CD3+ T 세포의 증식능 변화를 비교한 결과를 나타내는 히스토그램(histogram)이다.
도 4b는 아출 추출물의 투여에 의한 CD4+ T 세포의 증식능 변화를 비교한 결과를 나타내는 히스토그램이다.
도 4c는 아출 추출물의 투여에 의한 CD22+ B 세포의 증식능 변화를 비교한 결과를 나타내는 히스토그램이다.
도 5a는 아출 추출물의 투여수준의 변화에 따른 CD4+ T 세포의 수준과 T 세포의 활성화 마커로 알려진 CD25의 수준변화를 나타내는 점도표(dot plot)이다.
도 5b는 아출 추출물의 투여수준의 변화에 따른 CD4+ T 세포의 수준과 T 세포의 활성화 마커로 알려진 OX40의 수준변화를 나타내는 점도표이다.
상기 목적을 달성하기 위한 일 실시양태로서, 본 발명은 아출의 추출물 또는 그의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 바이러스 또는 세균성 감염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어 "아출(rhizome of Curcuma phaeocaulis)"이란, 생강과에 속하는 약용식물의 덩이뿌리 부분을 의미한다. 상기 아출은 민간요법 및 한의학에서 한약재로서 사용되어 왔으며, 파혈(破血)하고 어혈(瘀血)을 제거하고 기(氣)의 순환을 돕고 지통(止痛)하는 효능을 갖는다고 알려져 있다.
본 발명의 용어 "아출의 추출물"이란, 상기 아출을 추출하여 수득한 추출물을 의미하는데, 본 발명의 목적상, 아출의 추출물은 아출 또는 그의 분쇄물을 바람직하게는 물, 탄소수 1 내지 6의 알콜(메탄올, 에탄올, 부탄올 등) 또는 이들의 혼합 용매, 보다 바람직하게는 열수를 용매로 사용하여 추출하여 수득한 결과물이 될 수 있으나, 이에 제한되지는 않고, 상기 결과물은 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 또는 이들 조정제물 또는 정제물 등을 모두 포함한다.
본 발명의 용어 "분획물"이란 다양한 구성성분을 포함하는 혼합물로부터 특정성분 또는 특정 그룹을 분리하는 분획방법에 의하여 얻어진 결과물을 의미한다. 본 발명에서는 바람직하게는 상기 아출의 추출물을 용매 분획법, 한외여과 분획법, 크로마토그래피 분획법 등의 다양한 방법으로 분획한 결과물이 될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 아출의 열수 추출물을 수득하고(실시예 1), 상기 아출의 추출물을 다양한 농도로 처리하여 TRL4 또는 TRL7/8의 활성화에 미치는 영향을 분석한 결과, 아출의 추출물이 TRL4 또는 TRL7/8의 활성을 농도의존적으로 활성화시켰고, 특히 60㎍/㎖의 농도로 처리할 경우에는 TRL4 또는 TRL7/8의 활성을 200% 이상 증가시킬 수 있는 효과를 나타냄을 확인하였다(표 1, 도 1, 표 2 및 도 2). 아울러, 인터페론 β의 생성을 적극적으로 유도하는 효과를 나타냄을 확인하였다(표 3 및 도 3). 뿐만 아니라, 아출 추출물을 경구투여한 마우스의 비장으로부터 유래된 면역세포인 T 세포(CD3 및 CD4)와 B 세포(CD22)는 그의 증식이 촉진되고(도 4a 내지 4c), 상기 T 세포(CD4)의 활성 역시 촉진되는 효과를 나타냄을 확인하였다(도 5a 및 5b).
따라서, 아출 추출물은 TLR4 및 TLR7/8의 활성을 200% 이상 증가시키고, 인터페론 β의 생성을 적극적으로 유도하며, T세포와 B 세포의 증식을 촉진시킬 뿐만 아니라 T 세포의 활성화를 촉진시켜서 면역을 증강시키는 효과를 나타냄을 확인하였으므로, 상기 아출 추출물은 TLR 매개성 면역활성을 증강시키는 방식으로 바이러스 또는 세균성 감염증에 대한 예방 또는 치료효과를 나타냄을 알 수 있었다.
본 발명의 아출 추출물은 TLR4 및 TLR7/8의 활성을 증가시키고, 인터페론 β의 생성을 유도하는 방식으로 바이러스 또는 세균성 감염증을 예방 또는 치료하는 효과를 나타낸다. 이러한 바이러스 또는 세균성 감염증의 예방 또는 치료효과는 TLR 매개성 면역활성을 증강시켜서 유도할 수 있는데, 상기 아출 추출물의 바이러스 또는 세균성 감염증 예방 또는 치료효과로 인하여 예방, 완화 또는 치료될 수 있는 질환은 특별히 이에 제한되지 않으나, 바람직하게는 세균, 곰팡이, 바이러스 등의 외부 항원의 감염에 따른 숙주의 감염증이 될 수 있고, 보다 바람직하게는 로타바이러스, 콜로라도참진드기열바이러스, 레오바이러스, 인간면역 결핍 바이러스, B형/C형 간염바이러스 등의 다양한 바이러스 또는 세균의 감염에 의해 유발되는 강직성 척추염, 알레르기, 치주질환, 폐질환, 천식, 만성 골반 염증 질환, 자궁내막염, 비염, 뇌염, 수막염, 에이즈, 만성 간염, 골육종, 바이러스성 간염, 음부포진, 대상포진, 포진성 각막염, 단순포진, 거대세포 폐렴, 바이러스성 코감기, 만성 C형 간염, 중증 급성 호흡기 증후군 등의 다양한 질환이 단독으로 또는 복합적으로 유발된 환자의 증상을 나타내는 질환이 될 수 있다. 상기 질환이 바이러스 또는 세균성 감염에 의하여 유발될 수 있고, TLR 매개성 면역증강을 통해 예방, 호전, 개선 및 치료될 수 있다는 점에 대하여는 종래의 연구결과에 의하여 이미 공지된 바 있다(NATURE IMMUNOLOGY, 5(10):975-979, 2004; NATURE, 6:823-835, 2006; J. Invest. Dermatol., 125:1-8, 2005; Cell, 124(4):783-801)
본 발명의 약학 조성물은, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명에서, 상기 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물과 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 포함된 상기 아출의 추출물 또는 그의 분획물의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 최종 조성물 총 중량을 기준으로 0.0001 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 20 중량%의 함량으로 포함될 수 있다.
상기 본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명의 용어 "약제학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 단독으로로 투여하거나 공지된 면역치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 사용목적, 질환의 중독도, 환자의 연령, 체중, 성별, 기왕력, 또는 유효성분으로서 사용되는 물질의 종류 등을 고려하여 당업자가 결정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 성인 1인당 약 0.1 ng 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 1 ng 내지 약 10 mg/kg로 투여할 수 있고, 본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 목적을 달성하기 위한 다른 실시양태로서, 본 발명은 상기 약학 조성물을 약제학적으로 유효한 양으로 면역력 약화를 수반하는 바이러스 또는 세균성 감염증이 발병된 개체에 투여하는 단계를 포함하는 바이러스 또는 세균성 감염증의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "개체"란 면역력 약화를 수반하는 질환이 발병될 가능성이 있거나 또는 발병된 쥐, 가축 등을 포함하는 포유동물, 양식어류 등을 제한 없이 포함할 수 있다.
본 발명의 면역력 약화를 수반하는 질환을 치료하는 방법에 있어서, 치료대상이 되는 면역력 약화를 수반하는 질환은 상술한 바와 동일하다.
본 발명의 바이러스 또는 세균성 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등의 경로를 통해 투여 될 수 있다. 다만, 경구 투여 시에는 위산에 의하여 상기 아출의 추출물, 그의 분획물 또는 이로부터 유래된 9종의 화합물이 변성될 수 있기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화 되어야 한다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 실시양태로서, 본 발명은 아출의 추출물 또는 그의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 바이러스 또는 세균성 감염증 예방 또는 치료용 의약외품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 개선, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 물품들 중 의약품보다 작용이 경미한 물품들을 의미하는 것으로, 예를 들어 약사법에 따르면 의약외품이란 의약품의 용도로 사용되는 물품을 제외한 것으로, 사람ㆍ동물의 질병 치료나 예방에 쓰이는 섬유ㆍ고무 제품, 인체에 대한 작용이 경미하거나 직접 작용하지 않으며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염병을 막기 위한 살균ㆍ살충제 등이 이에 포함된다. 본 발명의 의약외품 조성물의 종류나 제형은 특별히 제한되지 아니하나, 바람직하게는 소독 청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제 비누, 핸드 워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터 충진제 등일 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 실시양태로서, 본 발명은 아출의 추출물 또는 그의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 바이러스 또는 세균성 감염증의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 건강 기능 식품 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 비제한적인 예로는 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 건강 기능 식품 조성물이 음료 조성물인 경우, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비제한적인 예로 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 수크로오스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 들 수 있다. 상기 첨가되는 추가 성분의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강 기능 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강 기능 식품 조성물은 천연 과일 주스, 과일 음료 또는 야채 음료 등의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 사용되거나 2 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가물의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 실시양태로서, 본 발명은 아출의 추출물 또는 그의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 바이러스 또는 세균성 감염증 예방 또는 개선용 사료 또는 사료 첨가제를 제공한다.
본 발명의 상기 사료 첨가제는 상기 아출의 추출물을 포함하는 조성물을 사료 첨가제 형태로 따로 제조하여 사료에 혼합시키는 방식으로 사용하거나, 상기 아출의 추출물을 포함하는 조성물을 사료 제조시 직접 첨가하는 방식으로 사용할 수 있다.
본 발명에서 제공하는 상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 사료 첨가제는 액상 또는 건조 상태일 수 있으며, 바람직하게는 건조된 분말 형태일 수 있다. 본 발명의 상기 사료 첨가제를 건조된 분말 형태로 제조하기 위한 건조 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법을 사용할 수 있다. 상기 건조 방법의 비제한적인 예로는, 통풍 건조, 자연 건조, 분무 건조, 동결 건조 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 가지 이상의 방법을 함께 이용하는 방식으로 수행될 수 있다.
본 발명의 상기 사료 첨가제는 필요에 따라 기타 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 사용 가능한 첨가제의 비제한적인 예로는, 사료 또는 음용수의 품질 저하를 방지하기 위하여 첨가하는 결착제, 유화제, 보존제 등; 사료 또는 음용수의 효용 증대를 위하여 첨가하는 아미노산제, 비타민제, 효소제, 생균제, 향미제, 비단백질태질소화합물(非蛋白質態窒素化合物), 규산염제, 완충제, 착색제, 추출제 또는 올리고당 등이 있으며, 그 외에 사료 혼합제 등을 추가로 포함할 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상이 함께 첨가될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예1 : 아출 추출물의 제조
아출은 물로 완전히 세척하고 음건한 후, 와링 브랜드로 분말화하였다. 분말화된 아출 100 g에 중량 대비 5배의 물을 가하여 10시간 동안 100℃에서 추출한 후 여과하였다. 이를 감압 농축하여 조추출물 9.8 g을 얻었다.
실시예2 : 아출 추출물의 TLR4, TLR7/8 활성화 시험
THP1-Blue-CD14 세포를 웰당 2×10^5세포수의 수준으로 96웰 플레이트에 접종하고, 3시간 동안 배양한 다음, 상기 실시예 1에서 수득한 아출의 열수 추출물을 1, 3, 10, 30 또는 60㎍/㎖의 농도로 가하여 1시간동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, TLR4의 리간드인 LPS(50ng/㎖) 또는 TLR7/8의 리간드인 R848(10㎍/㎖)을 처리하고 18시간 동안 추가로 반응시켰다. 상기 반응이 종료된 후, 각각의 배양상층액 20㎕를 200㎕의 QUANTI blue 시약에 가하고, 대조군의 배양상등액과 리간드를 처리한 실험군의 배양상등액의 흡광도가 약 6 내지 10배 차이가 날 때까지 반응시킨 다음, 655nm에서 흡광도를 측정하고, 측정된 흡광도를 환산하여 TLR4 또는 TLR7/8의 활성수준을 산출하였다(표 1, 도 1, 표 2 및 도 2). 이때, 음성대조군은 각 리간드를 처리하지 않은 것을 사용하였고, 양성대조군은 각 리간드를 처리하고 아출 추출물을 처리하지 않은 것을 사용하였다.
아출 추출물의 처리수준에 따른 TLR4 활성수준의 변화
시료 처리농도 흡광도(655nm) TLR4 활성(%)
음성대조군양성대조군 -50ng/㎖ 0.0360.216
아출추출물 60㎍/㎖30㎍/㎖10㎍/㎖3㎍/㎖1㎍/㎖ 0.6650.670.5570.2470.182 280.42275.37213.9520.77-11.87
도 1은 아출 열수 추출물의 농도에 따른 TLR4 활성의 변화를 나타내는 그래프이다.
상기 표 1 및 도 1에서 보듯이, 60㎍/㎖의 농도로 처리된 아출추출물은 TLR4의 활성을 약 280.42% 증가시켰음을 확인하였다.
아출 추출물의 처리수준에 따른 TLR7/8 활성수준의 변화
시료 처리농도 흡광도(655nm) TLR7/8 활성(%)
음성대조군양성대조군 -50ng/㎖ 0.0770.556
아출추출물 60㎍/㎖30㎍/㎖10㎍/㎖ 1.6311.5971.261 224.1217.02146.9
도 2는 아출 열수 추출물의 농도에 따른 TLR7/8 활성의 변화를 나타내는 그래프이다.
상기 표 2 및 도 2에서 보듯이, 60㎍/㎖의 농도로 처리된 아출추출물은 TLR7/8의 활성을 약 224.10% 증가시켰음을 확인하였다.
실시예3 : 아출 추출물의 인터페론 β 생성 유도 시험
J774A.1 세포를 웰당 2×1056세포수의 수준으로 6웰 플레이트에 접종하고, 하루동안 배양한 다음, 상기 배양물에 상기 실시예 1에서 수득한 아출의 열수 추출물을 60㎍/㎖의 농도로 가하여 12시간 또는 24시간 동안 반응시키고, 이로부터 각각의 배양상등액을 수득하였다. 상기 배양상등액 100㎕에 인터페론 β를 처리하고, 실온에서 1시간 동안 반응시킨 다음, 반응용기를 세척하고, 항체용액을 100㎕씩 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, HRP 용액을 가하고 다시 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 암실에서 TMB 용액 100㎕를 가하고, 15분 동안 반응시킨 다음, 반응을 종료시키고, 450nm에서 흡광도를 측정하였으며, 상기 측정된 흡광도를 환산하여 인터페론 β 생성에 대한 아출 열수 추출물의 효과를 산출하였다(표 3 및 도 3).
아출 열수 추출물의 인터페론 β 생성 유도 효과
시료 농도 시간 흡광도(450 nm) 인터페론 β수준
대조군 0.660 37.84
아출추출물 60㎍/㎖ 12시간24시간 0.2090.109 68.0646.54
도 3은 아출 열수 추출물의 처리시간에 따른 인터페론 β 생성수준의 변화를 나타내는 그래프이다.
상기 표 3에서 보듯이, 아출 추출물은 인터페론 β의 생성을 효과적으로 유도할 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 4: 아출 추출물이 면역세포에 미치는 효과분석
실시예 4-1: 비장세포 유래 면역세포의 증식능에 미치는 효과
5주령 된 수컷 Balb/c 마우스에 고형 사료와 물을 자유로이 공급하면서 7~8일 정도 실험 동물실에서 온도를 22±2℃로 유지하고, 습도는 40~60%로 유지하였으며, 명암주기(Light and dark cycle)는 12시간으로 조절된 조건에서 적응시킨 후 실험에 사용하였다.
상기 적응된 마우스를 대조군(Con) 6마리와 투여군(AC) 6마리로 구분하고, 상기 대조군에는 생리식염수를 7일 동안 경구투여하였으며, 상기 투여군에는 상기 실시예 1에서 수득한 아출의 열수 추출물을 생리식염수에 희석하여 100 mg/kg의 투여량으로 7일 동안 경구투여하였다.
경구투여가 종료된 후, 대조군과 투여군의 각 마우스를 희생시키고 이로부터 각각의 비장을 적출하였으며, 적출된 비장에 ACK lysis buffer를 가하여 적혈구 세포를 제거한 후, 각각의 비장세포를 수득하였다.
상기 수득한 각각의 비장세포를 5 μM CFSE로 형광염색하고, 3회 이상 세척하여 형광염색된 비장세포를 수득하였다. 상기 수득한 형광염색된 비장세포에 ConA(1㎍/㎖)를 처리하고 3일간 배양한 다음, 배양된 세포를 3그룹으로 나누어 각 그룹을 각각 APC-결합된 항-CD3 항체, APC-결합된 항-CD4 항체 또는 APC-결합된 항-CD22 항체로 각각 면역염색하였으며, 이들 면역염색 수준을 측정하여, T 세포(CD3 및 CD4)와 B 세포(CD22)의 증식능을 비교하였다(도 4a 내지 4c).
도 4a는 아출 추출물의 투여에 의한 CD3+ T 세포의 증식능 변화를 비교한 결과를 나타내는 히스토그램(histogram)이다. 도 4a에서 보듯이, 대조군의 마우스 비장으로부터 유래된 CD3+ T 세포는 ConA 처리에 의하여 30.7%가 증식함에 반하여, 아출 추출물이 투여된 투여군의 마우스 비장으로부터 유래된 CD3+ T 세포는 ConA 처리에 의하여 38.7%가 증식함을 확인하였다.
도 4b는 아출 추출물의 투여에 의한 CD4+ T 세포의 증식능 변화를 비교한 결과를 나타내는 히스토그램이다. 도 4b에서 보듯이, 대조군의 마우스 비장으로부터 유래된 CD4+ T 세포는 ConA 처리에 의하여 38.4%가 증식함에 반하여, 아출 추출물이 투여된 투여군의 마우스 비장으로부터 유래된 CD4+ T 세포는 ConA 처리에 의하여 46.1%가 증식함을 확인하였다.
도 4c는 아출 추출물의 투여에 의한 CD22+ B 세포의 증식능 변화를 비교한 결과를 나타내는 히스토그램이다. 도 4c에서 보듯이, 대조군의 마우스 비장으로부터 유래된 CD22+ B 세포는 ConA 처리에 의하여 60.1%가 증식함에 반하여, 아출 추출물이 투여된 투여군의 마우스 비장으로부터 유래된 CD22+ B 세포는 ConA 처리에 의하여 68.6%가 증식함을 확인하였다.
상기 도 4a 내지 4c의 결과로부터, 본 발명에서 제공하는 아출 추출물은 비장에 있는 T세포와 B 세포의 증식을 촉진시켜서 면역을 증강시키는 효과를 나타내는 것으로 분석되었다.
실시예 4-2: 비장세포 유래 CD4+ T 세포의 활성화에 미치는 효과
상기 실시예 4-1의 결과로부터, 아출 추출물이 비장유래의 면역세포인 T 세포 및 B 세포의 증식을 촉진시킴을 확인하였는 바, 상기 면역세포의 활성화에도 영향을 미치는지의 여부를 CD4+ T 세포를 대상으로 확인하였다.
대략적으로, 아출의 열수 추출물을 생리식염수에 희석하여 100 또는 300 mg/kg의 투여량으로 7일 동안 경구투여하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 4-1과 동일한 방법을 수행하여, 각각의 형광염색된 비장세포를 수득하였다. 상기 수득한 형광염색된 비장세포에 ConA(1㎍/㎖)를 처리하고 18시간 동안 배양한 다음, 배양된 세포를 3그룹으로 나누어 각 그룹을 각각 APC-결합된 항-CD4 항체/PE-결합된 항-CD25 항체 또는 APC-결합된 항-CD4 항체/PE-결합된 항-OX40 항체로 각각 면역염색하였으며, 이들 면역염색 수준을 측정하여, CD4+ T 세포의 활성을 비교하였다(도 5a 및 5b).
도 5a는 아출 추출물의 투여수준의 변화에 따른 CD4+ T 세포의 수준과 T 세포의 활성화 마커로 알려진 CD25의 수준변화를 나타내는 점도표(dot plot)이다. 도 5a에서 보듯이, 대조군의 마우스 비장으로부터 유래된 CD4+ T 세포의 CD25의 수준 보다는 아출 추출물이 투여된 투여군의 마우스 비장으로부터 유래된 CD4+ T 세포의 CD25의 수준이 높은 수준을 나타내었고, 투여군 중에서도 100 mg/kg의 투여량으로 투여된 마우스 비장으로부터 유래된 CD4+ T 세포의 CD25의 수준 보다는 300 mg/kg의 투여량으로 투여된 마우스 비장으로부터 유래된 CD4+ T 세포의 CD25의 수준이 상대적으로 높은 수준을 나타냄을 확인하였다.
도 5b는 아출 추출물의 투여수준의 변화에 따른 CD4+ T 세포의 수준과 T 세포의 활성화 마커로 알려진 OX40의 수준변화를 나타내는 점도표이다. 도 5b에서 보듯이, 대조군의 마우스 비장으로부터 유래된 CD4+ T 세포의 OX40의 수준 보다는 아출 추출물이 투여된 투여군의 마우스 비장으로부터 유래된 CD4+ T 세포의 OX40의 수준이 높은 수준을 나타내었고, 투여군 중에서도 100 mg/kg의 투여량으로 투여된 마우스 비장으로부터 유래된 CD4+ T 세포의 OX40의 수준 보다는 300 mg/kg의 투여량으로 투여된 마우스 비장으로부터 유래된 CD4+ T 세포의 OX40의 수준이 상대적으로 높은 수준을 나타냄을 확인하였다.
상기 도 5a 및 5b의 결과로부터, 본 발명에서 제공하는 아출 추출물은 비장에 있는 T세포의 활성화를 촉진시켜서 면역을 증강시키는 효과를 나타내며, 이는 아출 추출물의 투여량 의존적인 것으로 분석되었다.
상기 결과를 종합하면, 아출 추출물은 TLR4 및 TLR7/8의 활성을 200% 이상 증가시키고, 인터페론 β의 생성을 적극적으로 유도하는 효과를 나타내며, T세포와 B 세포의 증식을 촉진시킬 뿐만 아니라 T 세포의 활성화를 촉진시켜서 면역을 증강시키는 효과를 나타냄을 확인하였으므로, 상기 아출 추출물은 바이러스 또는 세균성 감염증 예방 또는 치료효과를 나타냄을 알 수 있었다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (8)

  1. 아출(rhizome of Curcuma phaeocaulis)의 추출물 또는 그의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 바이러스 또는 세균성 감염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 아출의 추출물은 아출 또는 그의 분쇄물을 물, 탄소수 1 내지 6의 알콜 또는 이들의 혼합 용매로 추출하여 수득하는 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 분획물은 상기 아출의 추출물을 용매 분획법, 한외여과 분획법, 크로마토그래피 분획법 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법에 적용하여 수득한 분획물인 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 TLR 매개성 면역활성을 증강시켜서 바이러스 또는 세균성 감염증을 예방 또는 치료하는 효과를 나타내는 것인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 약제학적으로 유효한 양으로 면역력 약화를 수반하는 바이러스 또는 세균성 감염증이 발병된 개체에 투여하는 단계를 포함하는 바이러스 또는 세균성 감염증의 치료방법.
  6. 아출(rhizome of Curcuma phaeocaulis)의 추출물 또는 그의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 바이러스 또는 세균성 감염증 예방 또는 치료용 의약외품 조성물.
  7. 아출(rhizome of Curcuma phaeocaulis)의 추출물 또는 그의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 바이러스 또는 세균성 감염증 예방 또는 개선용 건강 기능 식품 조성물.
  8. 아출(rhizome of Curcuma phaeocaulis)의 추출물 또는 그의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 바이러스 또는 세균성 감염증 예방 또는 개선용 사료 또는 사료 첨가제.
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