WO2016038734A1 - レミフェンタニル注射液剤 - Google Patents

レミフェンタニル注射液剤 Download PDF

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WO2016038734A1
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remifentanil
solution
injection solution
injection
stabilizer
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愛子 堀内
鈴木　茂
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テルモ株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a remifentanil injection. Specifically, the present invention relates to a remifentanil injection solution having excellent storage stability. In the remifentanil injection solution of the present invention, remifentanil is stably present in the solution even when stored for a long period of time.
  • Opioid analgesics have a powerful analgesic effect and stabilize the stress response of circulatory dynamics due to surgical invasion.
  • Opioid analgesics satisfy the elements of anesthesia such as sedation, analgesia, and muscle relaxation in surgery, minimize stress during surgery, and minimize stress responses such as blood pressure increase and tachycardia due to surgical invasion.
  • opioid analgesics are suitable as analgesics for general anesthesia and the like in terms of promising a safe post-operative relief from the patient.
  • fentanyl has been used as an opioid analgesic for anesthesia.
  • fentanyl Since fentanyl is metabolized into active and inactive metabolites in the liver and only about 10% of it is excreted from the kidneys, fentanyl accumulates in the body after continuous administration and remains active after the end of administration. Symptoms such as delayed respiratory depression, delayed arousal, nausea and vomiting are observed. Remifentanil, on the other hand, is common with fentanyl in that it is a selective ⁇ opioid receptor agonist, but it is rapidly hydrolyzed by nonspecific esterases in the blood and tissues to become inactive metabolites. It differs from fentanyl in that it is excreted from the kidneys.
  • Remifentanil has a rapid onset and disappearance of analgesic action, does not accumulate in the body, and is easy to control analgesia according to invasive stimuli. Therefore, remifentanil can be used for patients with impaired renal function or liver function without adjusting the volume, and as an analgesic agent for the introduction and maintenance of general anesthesia, Used in combination with intravenous anesthetics (see Non-Patent Documents 1 and 2).
  • Remifentanil dissolves well in water, but an aqueous solution of remifentanil is unstable and cannot be stored for a long time. Therefore, lyophilized remifentanil powder is currently distributed and sold in containers such as vials.
  • a remifentanil injection prepared by adding a large amount of water or an aqueous solution to a remifentanil lyophilized preparation contained in a container is used.
  • a large amount of water or an aqueous solution is directly added to a container containing the remifentanil lyophilized preparation, there is a risk that the remifentanil solution leaks from the container due to an increase in the internal pressure of the container.
  • remifentanil Since remifentanil has been designated as a narcotic, if there is a problem that the remifentanil solution leaks from the container, complicated post-treatment is required. From this point, when remifentanil is administered to a patient during anesthesia, a small amount of dissolution solution (water, physiological saline, 5% glucose injection solution, etc.) is placed in a container such as a vial containing remifentanil lyophilized preparation.
  • a container such as a vial containing remifentanil lyophilized preparation.
  • the remifentanil injection solution according to the above-described two-step process in which remifentanil is dissolved with a small amount of dissolution solution to make a concentrated solution, and then the dilution solution is mixed and diluted to obtain the final remifentanil injection solution.
  • Preparation is usually carried out by an anesthesiologist alone as a preparation step for medication, and the work is complicated.
  • the preparation of remifentanil injection by the two-stage process involves the risk of erroneous drugs such as poor adjustment of remifentanil concentration in the final injection.
  • Patent Document 1 a high concentration opioid solution in which the opioid is dissolved at a high concentration of 50 mg / mL or more in an aromatic non-aqueous medium such as benzyl alcohol or benzyl benzoate is known.
  • Patent Document 1 The high-concentration opioid solution of Patent Document 1 is a solution for continuous administration over a long period of several months or even several years in some cases for chronic pain and the like.
  • the opioid high-concentration solution is a high-concentration solution when a high effective amount of the drug is required, in contrast to the conventional problems of volume limitation (implantation and use of an external pump) and concentration limitation (drug precipitation) of drug formulations.
  • remifentanil injection solution stabilizes circulatory dynamic stress reaction due to surgical invasion and suppresses sedation, analgesia, muscle relaxation, increased blood pressure, tachycardia, etc. during surgery with anesthesia. Since it is not a solution for use in combination with an inhalation anesthetic or intravenous anesthetic, it is different from the above-mentioned high-concentration opioid solution.
  • aromatic non-aqueous media such as benzyl alcohol and benzyl benzoate used in opioid solutions such as sufetanil described in Patent Document 1 cannot dissolve remifentanil, and remifentanil Since it has the disadvantage of promoting hydrolysis, it cannot be used to prepare remifentanil injection for use during anesthesia.
  • An object of the present invention is to provide a remifentanil injection solution having excellent long-term storage stability. Furthermore, an object of the present invention is to provide a remifentanil injection solution that allows an anesthesiologist or the like to easily prepare a remifentanil injection solution containing remifentanil in an accurate amount in a single step in a medical field. That is. That is, a further object of the present invention is to dissolve a remifentanil powder preparation contained in a container such as a vial with a small amount of dissolution liquid to make a concentrated solution, and then collect it and mix it with a dilution liquid. It is to provide a remifentanil injection solution that does not require a complicated two-step process of making a typical remifentanil injection solution.
  • the present inventors have made various studies in order to achieve the above object. As a result, when the inventors mixed remifentanil and / or a physiologically acceptable salt thereof with water or ethanol at a predetermined ratio and further mixed with a stabilizer, remifentanil and / or the physiological salt thereof was mixed.
  • the salt allowed to be dissolved in the predetermined amount of water or ethanol is well-stabilized by a stabilizer and remifentanil is hardly altered, decomposed, precipitated, etc. even after being stored at room temperature for a long time. It was found that a remifentanil injection solution excellent in long-term storage stability in which fentanyl is dissolved in the solution with a high residual rate can be obtained.
  • liquid polyhydric alcohols such as polyethylene glycol and propylene glycol are effective as stabilizers, and polyethylene glycol is particularly suitable.
  • the inventors of the present invention have the remifentanil injection solution, in which the water: stabilizer content ratio and the ethanol: stabilizer content ratio are within specific ranges, the remifentanil injection is more excellent in long-term stability. It was found that it is preferable for obtaining a liquid agent.
  • the present inventors in the remifentanil injection solution obtained above, by setting the content of remifentanil and / or its physiologically acceptable salt in the injection solution within a predetermined range, The present inventors have found that it is a remifentanil injection solution that can be effectively used in anesthesia. Furthermore, the present inventors have colored the remifentanil injection solution with a colorant, and in the anesthesia site, accidentally injecting a dilution solution that does not contain remifentanil before mixing with the remifentanil injection solution. The present invention was completed based on these various findings.
  • the present invention (1) A remifentanil injection solution containing remifentanil and / or a physiologically acceptable salt thereof, water, and a stabilizer, and 0.007 to 0.025 mL of water per 1 mg of remifentanil. It is a remifentanil injection solution characterized by containing in a ratio. And this invention, (2) Remifentanil and / or a physiologically acceptable salt thereof, ethanol, and a remifentanil injection solution containing a stabilizer, and 0.10 to 0.50 mL of ethanol per 1 mg of remifentanil It is a remifentanil injection solution characterized by containing in a ratio.
  • the present invention also provides: (3) The remifentanil injection solution according to (1) or (2), wherein the stabilizer is polyethylene glycol; (4) The remifentanil injection solution of (1) or (3) above, wherein the content ratio of water: stabilizer is from 2:23 to 2: 198; (5) The remifentanil injection solution according to the above (2) or (3), wherein the ethanol: stabilizer content ratio is a volume ratio of 3: 2 to 3: 7; (6) The content of remifentanil and / or a physiologically acceptable salt thereof in remifentanil injection is 1 to 10 mg as remifentanil per mL of remifentanil injection, according to (1) to (5) above Any remifentanil injection; and (7) The remifentanil injection solution according to any one of (1) to (6), which contains a colorant; It is.
  • the remifentanil injection solution of the present invention is excellent in long-term storage stability despite being a liquid agent, and remifentanil is extremely low in quality and degradation even after being stored at room temperature for a long period of time. It is maintained in the liquid at a residual rate.
  • the remifentanil injection solution of the present invention is in a liquid state in which remifentanil and / or physiologically acceptable salts thereof (hereinafter sometimes collectively referred to as “remifentanil (salt)”) are already dissolved. ing.
  • the final remifentanil injection solution used at the time of anesthesia can be easily prepared simply by mixing a predetermined amount of the diluting solution with the remifentanil injection solution of the present invention. After preparing a concentrated solution by dissolving a small amount of remifentanil (salt) in a small amount of dissolution solution, it is collected and diluted with a dilution solution to make the final remifentanil injection used in anesthesia The conventional complicated two-stage preparation process is unnecessary.
  • a medical staff such as a doctor only needs to perform a one-step preparation process of mixing a predetermined amount of a diluting solution into the remifentanil injection solution of the present invention.
  • the final remifentanil injection solution used at the time of anesthesia containing remifentanil at an accurate concentration can be easily prepared without causing trouble such as mistakes.
  • the remifentanil injection solution further containing a colorant among the remifentanil injection solution of the present invention, and the remifentanil injection solution obtained by diluting the colorant-containing remifentanil injection solution with a diluent, are colored.
  • the present invention is described in detail below.
  • the present invention (I) remifentanil (salt), remifentanil injection containing water and a stabilizer [hereinafter referred to as “remifentanil injection (I)”]; (II) Remifentanil injection solution containing remifentanil (salt), ethanol and a stabilizer [hereinafter referred to as “remifentanil injection solution (II)]]; Is included.
  • Remifentanil used in the remifentanil injection (I) and remifentanil injection (II) of the present invention (hereinafter, both remifentanil injections may be collectively referred to as “remifentanil injection”), Another name for methyl 4- (methoxycarbonyl) -4-[(1-oxopropyl) phenylamino] piperidine-1-propanoic acid methyl ester.
  • remifentanil (salt) one or more selected from remifentanil itself which is not a salt and physiologically acceptable salts thereof can be used.
  • Physiologically acceptable salts of remifentanil include, for example, remifentanil hydrochloride, hydrobromide, sulfate, sulfonate, phosphate, tartrate, formate, acetate, propionate Benzoate, oxalate, succinate, citrate, glutamate, fumarate, aspartate, glutarate, stearate, butyrate, malonate, lactate, etc. it can.
  • one or more of the aforementioned remifentanil salts can be used.
  • remifentanil and / or remifentanil hydrochloride are preferably used as remifentanil (salt), and remifentanil hydrochloride is particularly preferably used from the viewpoint of availability.
  • any pharmaceutically and physiologically acceptable water can be used.
  • examples of the “water” used in the remifentanil injection solution (I) include distilled water, normal water, purified water, sterilized purified water, water for injection, and distilled water for injection. These water definitions are based on the 16th revised Japanese Pharmacopoeia.
  • Remifentanil injection solution (I) contains 0.007 to 0.025 mL of water per 1 mg of remifentanil.
  • the remifentanil injection solution (I) preferably contains 0.007 to 0.02 mL of water per 1 mg of remifentanil, more preferably 0.008 to 0.015 mL. It is particularly preferable to contain it at a ratio of 0.009 to 0.015 mL.
  • “per 1 mg of remifentanil” in the present specification means “per 1 mg of remifentanil that is not in the form of a salt”.
  • the above-mentioned content ratio of water means the content ratio per 1 mg of total remifentanil.
  • the content of water per 1 mg of remifentanil is within the above range, remifentanil (salt) is well dissolved in water and is stabilized by a stabilizer in that state.
  • remifentanil injection Even after storage at room temperature for a long period of time, remifentanil is dissolved and maintained in the liquid at a high residual rate while suppressing the alteration, decomposition, precipitation, and the like of remifentanil, and has excellent long-term storage stability.
  • the content ratio of water per 1 mg of remifentanil is less than 0.007 mL, remifentanil (salt) is not sufficiently dissolved in water, and even when dissolved, it tends to precipitate during storage.
  • remifentanil injection solution is placed in a very disadvantageous condition for stability. Even if it is a case, precipitation can be suppressed more reliably.
  • the content of water per 1 mg of remifentanil is more than 0.025 mL, there is no problem in terms of the solubility of remifentanil (salt), but even if it contains a stabilizer, remifentanil injection solution As will be understood from the results of a severe test at 60 ° C.
  • the remifentanil injection solution can be understood from the result of a severe test at 60 ° C. for 3 weeks (corresponding to storage for 3 years at room temperature) described later.
  • the remifentanil residual rate can be maintained at a high level of 90% or more even when stored for a long period of time at room temperature for 3 years or more.
  • the content rate (mL) of water per 1 mg of remifentanil in the remifentanil injection solution (I) in this specification refers to the content rate (mL) of water at 20 ° C.
  • Remifentanil injection solution (II) contains 0.10 to 0.50 mL of ethanol per 1 mg of remifentanil.
  • the remifentanil injection solution (II) preferably contains ethanol at a rate of 0.10 to 0.35 mL, more preferably 0.12 to 0.30 mL, per 1 mg of remifentanil.
  • the above-mentioned content ratio of ethanol refers to the content ratio per 1 mg of total remifentanil.
  • remifentanil injection is placed under extremely disadvantageous conditions for stability. Even if it is a case, precipitation can be suppressed more reliably.
  • the remifentanil injection solution is understood from the result of a severe test at 60 ° C. for 3 weeks (corresponding to storage for 3 years at room temperature) described later.
  • the remifentanil residual rate can be maintained at a high level of 90% or more even when stored for a long period of time at room temperature for 3 years or more.
  • the content rate (mL) of ethanol per 1 mg of remifentanil in the remifentanil injection solution (II) in this specification refers to the content rate (mL) of ethanol at 20 ° C.
  • the stabilizer used in the remifentanil injection solution of the present invention is an agent for stably dissolving remifentanil (salt) in water or ethanol.
  • the stabilizer preferably used is a physiologically acceptable liquid polyhydric alcohol.
  • Specific examples of the stabilizer include liquid polyethylene glycol and propylene glycol.
  • a more preferably used stabilizer is liquid polyethylene glycol having a molecular weight of about 200 to 600 daltons.
  • Specific examples of liquid polyethylene glycol having a molecular weight in the range of 200 to 600 daltons include Macrogol 400 and Macrogol 200.
  • the content ratio of water: stabilizer is preferably a volume ratio of 2:23 to 2: 198, and a volume ratio of 2:23 to 2:98. More preferred is a volume ratio of 2:48 to 2:98.
  • the content ratio of ethanol: stabilizer is preferably a volume ratio of 3: 2 to 3: 7.
  • volume ratio of water: stabilizer in remifentanil injection (I) and the volume ratio of ethanol: stabilizer in remifentanil injection (II) are in the ranges described above, remifentanil injection (I) and The amount of stabilizer in the remifentanil injection solution (II) becomes sufficient, and the transpiration of water or ethanol is suppressed during storage of the remifentanil injection solution, thereby ensuring the long-term storage stability of the remifentanil injection solution.
  • the water: stabilizer content ratio (volume ratio) in the remifentanil injection solution (I) in this specification, and the ethanol: stabilizer content ratio (volume ratio) in the remifentanil injection solution (II) ) refers to the content ratio (volume ratio) at 20 ° C.
  • the remifentanil injection solution (I) if the content ratio of the stabilizer is too large, the osmotic pressure tends to increase.
  • the ethanol: stabilizer content ratio in the remifentanil injection solution (II) is out of the above range and the stabilizer content ratio is too small, the remifentanil (salt) is stably dissolved in ethanol. It becomes difficult to obtain fentanyl injection.
  • the remifentanil injection solution (II) if the content ratio of the stabilizer is too large, the osmotic pressure tends to increase.
  • the remifentanil injection solution of the present invention is 1 to 10 mg of remifentanil (salt) as 1 to 10 mg of remifentanil (salt) which is not in a salt form per 1 mL of remifentanil injection solution. Preferably, it is contained in a proportion of 2 to 5 mg.
  • the remifentanil (salt) content per mL of remifentanil injection is a predetermined amount within the above range (for example, 1 mg, 2 mg, 5 mg, etc.
  • remifentanil injection solution having a predetermined remifentanil concentration that can be used as it is at the time of anesthesia can be easily prepared by taking out the entire amount of remifentanil injection solution from the solution and mixing it with a predetermined amount of dilution solution.
  • Remifentanil (salt) is a narcotic and must be stored safely.
  • the remifentanil injection solution having a lower concentration is a predetermined amount of remifentanil.
  • a larger storage space (a large safe or a plurality of safes) is required to store the injection solution, which is uneconomical for medical institutions. Also from this point, it is desirable that the content of remifentanil (salt) in the remifentanil injection is in the above-described range.
  • the remifentanil injection solution of the present invention may or may not contain a colorant.
  • the remifentanil injection solution (final injection solution) for anesthesia obtained by mixing the dilution solution with the remifentanil injection solution of the present invention containing the colorant is in a colored state. Since the final remifentanil injection solution that has been colored can be visually confirmed that the injection solution contains remifentanil (salt) and can be distinguished from the colorless dilution solution, remifentanil injection It is possible to prevent a medical error that a liquid for dilution that does not contain a liquid is accidentally injected into a patient.
  • Examples of the colorant used when coloring the remifentanil injection solution of the present invention with a colorant include cyanocobalamin, indocyanine green, and indigo carmine. None of these colorants cause degradation of remifentanil (salt) degradation or deterioration even when it is contained in remifentanil injection, and functions as an anesthetic / analgesic agent for remifentanil injection. Does not cause a drop in storage stability. Of these, cyanocobalamin is more preferably used.
  • indocyanine green and indigo carmine when contained in a liquid remifentanil injection, they may fade or discolor during storage, and the original color tone may not be maintained.
  • the remifentanil injection solution contains a colorant
  • the content of the colorant may vary depending on the type of the colorant, but is generally about 0.02 to 1.5 mg per 1 mg of remifentanil. It is preferable.
  • the remifentanil injection solution (I) of the present invention may contain only remifentanil (salt), water and a stabilizer, or contains only remifentanil (salt), water, a stabilizer and a colorant. You may do it.
  • the remifentanil injection solution (I) of the present invention may further contain ethanol in an amount that does not depart from the gist of the present invention.
  • the remifentanil injection solution (II) of the present invention may contain only remifentanil (salt), ethanol and a stabilizer, or contains only remifentanil (salt), ethanol, a stabilizer and a colorant. You may do it.
  • the remifentanil injection solution (II) of the present invention may further contain water in an amount that does not depart from the gist of the present invention.
  • the remifentanil injection solution (I) and the remifentanil injection solution (II) of the present invention are within the range of not reducing the dissolution stability or storage stability of the remifentanil injection solution, and in some cases, other components (for example, Glycine and the like).
  • the remifentanil injection solution of the present invention can be stored, distributed, and sold in a container such as a vial, ampoule, or syringe.
  • a container such as a vial, ampoule, or syringe.
  • the material of the container in that case is not particularly limited, and the container may be formed from any of organic polymers such as glass, plastic and rubber (elastomer), and composite materials thereof.
  • the container can be formed from an organic polymer such as polypropylene, a cyclic olefin polymer, or rubber (elastomer).
  • the size of the container for storing the remifentanil injection solution is not particularly limited, and can be set to an appropriate size, for example, 0.2 to 20 mL.
  • the amount of remifentanil injection solution in the container is not particularly limited, and can be set to an appropriate amount.
  • the remifentanil injection may be contained in each container so that the amount of remifentanil (salt) per container is 1 to 10 mg, particularly 2 mg and 5 mg as remifentanil.
  • the container containing the remifentanil injection solution of the present invention and the container containing the diluting solution may be combined to form a kit preparation.
  • physiological saline, 5% glucose solution and the like can be used as the dilution solution.
  • medical personnel such as anesthesiologists do not need to prepare or procure a dilution solution separately in addition to remifentanil injection solution, and remifentanil injection solution in kit formulation is not required.
  • the remifentanil injection solution for anesthesia can be easily prepared simply by diluting with the diluting solution.
  • the method for producing the remifentanil injection solution of the present invention is not particularly limited.
  • Remifentanil injection solution (I) in which remifentanil (salt), water and stabilizer are uniformly mixed and dissolved Remifentanil injection solution in which remifentanil (salt), ethanol and stabilizer are uniformly mixed and dissolved
  • Any method that can produce (II) or remifentanil injection solution in which a colorant and the like are further uniformly mixed and dissolved together with the above-described components may be employed.
  • the remifentanil injection solution of the present invention is, for example, a remifentanil (salt), water, a stabilizer, and optionally a coloring agent at a temperature of 10 to 80 ° C., particularly 20 to 50 ° C.
  • a remifentanil (salt) is uniformly dissolved.
  • remifentanil (salt) is uniformly dissolved.
  • aseptic filtration it can be obtained by filling the container in a predetermined amount and sterilizing under high pressure steam. In this case, aseptic filtration and high-pressure steam sterilization can be performed by the same methods as conventionally employed in the production of injection solutions.
  • the final remifentanil injection solution used at the time of anesthesia containing remifentanil (salt) at a predetermined accurate concentration is the appropriate amount of the total amount or the predetermined amount of the remifentanil injection solution of the present invention contained in the container.
  • a syringe, a syringe, a container that can be connected to a syringe, etc. Can be easily obtained.
  • remifentanil concentration 2 mg / mL
  • Detector UV absorption photometer (measurement wavelength: 210 nm)
  • Column A stainless steel tube with an inner diameter of 4.6 mm and a length of 25 cm filled with 5 ⁇ m octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography
  • Mobile phase ammonium dihydrogen phosphate Dissolve 9 g in 1000 mL of water, add phosphoric acid to adjust the pH to about 2.5, and add 780 mL of this solution to 220 mL of acetonitrile.
  • Internal standard solution Mobile phase solution of methyl parahydroxybenzoate (1 ⁇ 40000)
  • Flow rate Adjusted so that the remifentanil peak retention time is about 10 minutes.
  • the remifentanil injections of Examples 1 to 3 contain 0.007 to 0.025 mL of water per 1 mg of remifentanil and contain a stabilizer. Therefore, the remifentanil injection solutions of Examples 1 to 3 have no precipitation of remifentanil (salt), and remifentanil (salt) is well dissolved in the liquid to form a liquid. Moreover, the remifentanil injection solutions of Examples 1 to 3 have a high remifentanil residual rate of 95% or more even after storage at 60 ° C. for 1 week (that is, equivalent to storage for 1 year at room temperature), and long-term storage stability. Is excellent.
  • the remifentanil injection solutions of Examples 1 and 2 containing water in the range of 0.01 to 0.02 mL and containing a stabilizer per mg of remifentanil were stored at 60 ° C. for 3 weeks ( Even after storage at room temperature for 3 years), the residual ratio of remifentanil is as high as 90% or more, and the long-term storage stability is extremely excellent.
  • the remifentanil injection solution of Comparative Example 1 has a content of water per 1 mg of remifentanil that exceeds the upper limit of 0.025 mL in the present invention. The residual rate is as low as less than 85%, and the long-term storage stability is poor.
  • the remifentanil injection solutions of Examples 4 and 5 contain ethanol in the range of 0.10 to 0.50 mL per 1 mg of remifentanil and a stabilizer. Therefore, the remifentanil injection solutions of Examples 4 and 5 have no precipitation of remifentanil (salt), and remifentanil (salt) is well dissolved in the liquid to form a liquid. In addition, the remifentanil injection solutions of Examples 4 and 5 have a high remifentanil residual ratio of 96% or more even after storage at 60 ° C. for 1 week (ie, equivalent to storage at room temperature for 1 year), and are stable for long-term storage. Excellent in properties.
  • the remifentanil injection solutions of Examples 4 and 5 contain ethanol in the range of 0.10 to 0.50 mL per 1 mg of remifentanil and contain a stabilizer for 3 weeks at 60 ° C. Even after storage (corresponding to storage for 3 years at room temperature), the residual ratio of remifentanil is as high as 90%, which is extremely excellent in long-term storage stability.
  • the remifentanil injection solution of Comparative Example 3 contains ethanol in the range of 0.10 to 0.50 mL per 1 mg of remifentanil, but since it does not contain a stabilizer, it is stored at 60 ° C. for 1 week.
  • remifentanil concentration 2 mg / mL
  • a filled prefilled syringe preparation (remifentanil injection) was produced.
  • Example 7 In Example 1 (1), the same operation as in Example 1 (1) and (2) was performed except that 0.2 mg of cyanocobalamin was further added as a colorant when preparing the remifentanil solution. Thus, remifentanil injection solution colored in red was prepared. The remifentanil injection solution thus obtained was stored at 60 ° C. for 3 weeks, and the residual ratio of remifentanil in the injection liquid was measured by the above method. As a result, the remifentanil injection liquid had a high residual ratio of 95% or more. Even after storage at 60 ° C. for 3 weeks, there was no fading or discoloration and the original good color tone was maintained.
  • the remifentanil injection solution of the present invention is a liquid agent, even after being stored at room temperature for a long period of time, remifentanil is very little altered or decomposed, and remifentanil is maintained in the solution with a high residual rate. And excellent long-term storage stability.
  • a worker who performs anesthesia in the medical field simply mixes the dilution solution into the predetermined amount of the remifentanil injection solution of the present invention, and finally uses the final remifentanil for anesthesia.
  • Injectable solution can be easily prepared, and powdered remifentanil (salt) is dissolved with a small amount of dissolving solution, and further diluted with a diluting solution to prepare the final remifentanil injection solution for anesthesia. It is not necessary to perform a complicated two-stage preparation process. Therefore, the remifentanil injection solution of the present invention is extremely useful as an analgesic during anesthesia.

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Abstract

【課題】　長期間保存してもレミフェンタニルが液中に安定に存在する保存安定性に優れる、医療現場で簡便に用いることのできるレミフェンタニル注射液剤の提供。 【解決手段】　レミフェンタニル（塩）、水及び安定化剤を含有するレミフェンタニル注射液剤であって、レミフェンタニル１ｍｇ当たり、水を０．００７～０．０２５ｍＬの割合で含有するレミフェンタニル注射液剤、並びにレミフェンタニル（塩）、エタノール及び安定化剤を含有するレミフェンタニル注射液剤であって、レミフェンタニル１ｍｇ当たり、エタノールを０．１０～０．５０ｍＬの割合で含有するレミフェンタニル注射液剤によって上記の課題が解決される。

Description

レミフェンタニル注射液剤
　本発明は、レミフェンタニル注射液剤に関する。詳細には、本発明は、保存安定性に優れるレミフェンタニル注射液剤に関する。本発明のレミフェンタニル注射液剤は、長期間保存してもレミフェンタニルが液中に安定に存在する。
　オピオイド鎮痛薬は、強力な鎮痛作用を有し、手術侵襲による循環動態のストレス反応を安定化させる。オピオイド鎮痛薬は、手術の鎮静、鎮痛、筋弛緩という麻酔の要素を満たすと共に、手術中のストレスを最小限にとどめて、手術侵襲による血圧上昇や頻脈などの循環動態などのストレス反応を最小限に抑える。かかる点から、オピオイド鎮痛薬は、患者に痛みのない、安らかな術後を約束するという点で、全身麻酔などを行う際の鎮痛剤として適している。
　これまで数十年にわたって、フェンタニルが麻酔時用のオピオイド鎮痛薬として用いられていた。また、欧米などでは、フェンタニルの次世代品としてスフェンタニルやアルフェンタニルなどが認可され、麻酔時のオピオイド鎮痛薬として用いられていた。そのような状況下において、日本では、レミフェンタニルが、２００６年１０月に承認され、２００７年１月から販売されるに至った。現在では、全身麻酔時用のオピオイド鎮痛薬としては、主にレミフェンタニルが用いられている。
　フェンタニルは、肝臓で活性代謝物および非活性代謝物に代謝されてその約１０％だけが腎臓より排出されるため、フェンタニルは、持続投与すると体内に蓄積され、投与終了後にもその作用が残存して、遅発性呼吸抑制、覚醒遅延、悪心、嘔吐などの症状がみられる。一方、レミフェンタニルは、選択的なμオピオイド受容体アゴニストである点でフェンタニルと共通しているが、血中および生体組織内の非特異的エステラーゼにより速やかに加水分解されて非活性代謝物となって腎臓より排泄されるという点で、フェンタニルと異なる。レミフェンタニルは、鎮痛作用の発現と消失が速やかで、しかも体内での蓄積性がなく、侵襲刺激に応じた鎮痛のコントロールが容易である。そのため、レミフェンタニルは、腎機能や肝機能に障害のある患者に対しても容量の調節を行うことなく使用できることから、全身麻酔の導入および維持における鎮痛用の剤として、現在、吸入麻酔薬や静脈麻酔薬と併用されている（非特許文献１および２を参照）。
　レミフェンタニルは水によく溶けるが、レミフェンタニルの水溶液は、不安定で長期間保存できない。そのため、現在は、凍結乾燥レミフェンタニル粉末が、バイアル瓶などの容器に収容されて流通・販売されている。
　麻酔の際には、容器内に収容されているレミフェンタニル凍結乾燥製剤に多量の水や水性溶液を添加して調製されたレミフェンタニル注射液が使用される。しかし、レミフェンタニル凍結乾燥製剤を収容した容器に多量の水や水性溶液を直接添加すると、容器の内圧上昇などによって容器からレミフェンタニル容液が漏出する危険が生ずる。レミフェンタニルは麻薬指定を受けているため、レミフェンタニル溶液が容器から漏出するトラブルが生じた場合には、煩雑な事後処置が必要になる。
　かかる点から、麻酔時にレミフェンタニルを患者に投与するに当たっては、レミフェンタニル凍結乾燥製剤を収容しているバイアル瓶などの容器に少量の溶解用液（水、生理食塩水、５％ブドウ糖注射液など）を注入してレミフェンタニルを溶解してレミフェンタニルの濃厚溶液を一旦調製し、当該濃厚溶液を容器から採取し、それに希釈用液（生理食塩水、５％ブドウ糖注射液など）を混合して最終的なレミフェンタニル注射液を調製し、それを患者に注射するという煩雑な工程が採用されている（非特許文献１の第１６５５頁左欄などを参照）。
　レミフェンタニルを少量の溶解用液で溶解して濃厚溶液にした後に、それに希釈用液を混合して希釈して最終的なレミフェンタニル注射液にするという前記した２段工程によるレミフェンタニル注射液の調製は、通常、麻酔科医が投薬のための準備工程として単独で行うことが多く、作業が煩雑である。しかも当該２段工程によるレミフェンタニル注射液の調製は、最終的な注射液におけるレミフェンタニル濃度の調整不良などの誤薬のリスクを伴う。
　以上の点から、前記した煩雑な２段工程が不要で医療現場で麻酔科医などが簡単な操作で調製することができ、しかもレミフェンタニルを正確な量で含有し、さらに保存安定性に優れるレミフェンタニル注射液剤が求められている。
　一方、スフェタニルなどのオピオイドでは、ベンジルアルコールや安息香酸ベンジルなどの芳香族系の非水性媒体中に当該オピオイドを５０ｍｇ／ｍＬ以上の高濃度で溶解させたオピオイド高濃度液剤が知られていて、疼痛の緩和などのために用いられている（特許文献１）。当該特許文献１のオピオイド高濃度液剤は、慢性的な疼痛などに対して、場合によっては数ケ月、更には数年という長期間にわたって持続的に投与するための液剤である。当該オピオイド高濃度液剤は、薬物製剤の容量制限（埋め込みや外付けポンプの使用）および濃度制限（薬物の析出）という従来の課題に対し、高い有効量の薬物が必要な際に、高濃度のまま提供できるものとして開発された。
　それに対して、レミフェンタニル注射液は、麻酔を伴う手術の際に、手術侵襲による循環動態のストレス反応を安定化させて手術の鎮静、鎮痛、筋弛緩、血圧上昇や頻脈などを抑制するために用いられるものであって、吸入麻酔薬や静脈麻酔薬と併用するための液剤ではないから、前記したオピオイド高濃度液剤とは異なる。
　しかも、特許文献１に記載されているスフェタニルなどのオピオイド液剤で用いられているベンジルアルコールや安息香酸ベンジルなどの芳香族系の非水性媒体は、レミフェンタニルを溶解することができず、レミフェンタニルの加水分解を促進するという欠点を有するため、麻酔時に用いるレミフェンタニル注射液の調製には使用できない。
特許第４９６９００９号公報
「Anesthesia ２１ Century」 Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．２－２８，ｐ．１６５２－１６６５（２００７） 「鹿児島市医報」第４６巻第６号，ｐ．１２（２００７）
　本発明の目的は、長期保存安定性に優れるレミフェンタニル注射液剤を提供することである。
　さらに、本発明の目的は、レミフェンタニルを正確な量で含有するレミフェンタニル注射液を医療現場で麻酔科医などが１段の工程で簡単に調製することができる、レミフェンタニル注射液剤を提供することである。すなわち、本発明の更なる目的は、バイアル瓶などの容器に収容したレミフェンタニル粉末製剤を少量の溶解用液で溶解して濃厚溶液にした後にそれを採取して希釈用液と混合して最終的なレミフェンタニル注射液にするという煩雑な２段工程が不要な、レミフェンタニル注射液剤を提供することである。
　本発明者らは上記の目的を達成すべく種々研究を重ねてきた。その結果、本発明者らは、レミフェンタニルおよび／またはその生理学的に許容される塩と水またはエタノールを所定の割合で混合すると共に更に安定化剤を混合すると、レミフェンタニルおよび／またはその生理学的に許容される塩が当該所定量の水またはエタノールに良好に溶解すると共に安定化剤によって安定化されて、室温で長期間保存した後でもレミフェンタニルの変質、分解、析出などが極めて少なくてレミフェンタニルが高い残存率で液中に溶解している長期保存安定性に優れるレミフェンタニル注射液剤が得られることを見出した。
　また、本発明者らは、上記のレミフェンタニル注射液剤では、安定化剤として、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどの液状の多価アルコールが有効であり、特にポリエチレングリコールが好適であることを見出した。
　さらに、本発明者らは、当該レミフェンタニル注射液剤において、水：安定化剤の含有比率およびエタノール：安定化剤の含有比率を特定の範囲にしておくことが、長期安定性により優れるレミフェンタニル注射液剤を得る上で好ましいことを見出した。
　また、本発明者らは、前記で得られたレミフェンタニル注射液剤において、当該注射液剤中のレミフェンタニルおよび／またはその生理学的に許容される塩の含有量を所定の範囲にしておくことによって、麻酔現場で有効に用い得るレミフェンタニル注射液剤となることを見出した。
　さらに、本発明者らは、当該レミフェンタニル注射液剤液を着色剤で着色しておくと、レミフェンタニル注射液剤と混合する前のレミフェンタニルを含まない希釈用液を誤って注射するという麻酔現場での医療過誤を防止できることを見出し、それらの種々の知見に基づいて本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、
（１）　レミフェンタニルおよび／またはその生理学的に許容される塩と、水と、安定化剤を含有するレミフェンタニル注射液剤であって、レミフェンタニル１ｍｇ当たり、水を０．００７～０．０２５ｍＬの割合で含有することを特徴とするレミフェンタニル注射液剤である。
　そして、本発明は、
（２）　レミフェンタニルおよび／またはその生理学的に許容される塩と、エタノールと、安定化剤を含有するレミフェンタニル注射液剤であって、レミフェンタニル１ｍｇ当たり、エタノールを０．１０～０．５０ｍＬの割合で含有することを特徴とするレミフェンタニル注射液剤である。
　また、本発明は、
（３）　安定化剤がポリエチレングリコールである前記（１）または（２）のレミフェンタニル注射液剤；
（４）　水：安定化剤の含有比率が、２：２３～２：１９８の体積比である前記（１）または（３）のレミフェンタニル注射液剤；
（５）　エタノール：安定化剤の含有比率が、３：２～３：７の体積比である前記（２）または（３）のレミフェンタニル注射液剤；
（６）　レミフェンタニル注射液剤におけるレミフェンタニルおよび／またはその生理学的に許容される塩の含有量が、レミフェンタニル注射液剤１ｍＬ当たり、レミフェンタニルとして１～１０ｍｇである前記（１）～（５）のいずれかのレミフェンタニル注射液剤；および、
（７）　着色剤を含有する前記（１）～（６）のいずれかのレミフェンタニル注射液剤；
である。
　本発明のレミフェンタニル注射液剤は、液剤であるにも拘らず、長期保存安定性に優れていて、室温で長期間保存した後でもレミフェンタニルの変質や分解などが極めて少なくて、レミフェンタニルが高い残存率で液中に維持される。
　本発明のレミフェンタニル注射液剤は、レミフェンタニルおよび／またはその生理学的に許容される塩［以下これらを総称して「レミフェンタニル（塩）」ということがある］が既に溶解されていて液状になっている。そのため、麻酔を行なう医療現場では、本発明のレミフェンタニル注射液剤に所定量の希釈用液を混合するだけで、麻酔時に用いる最終的なレミフェンタニル注射液を簡単に調製することができ、粉末状のレミフェンタニル（塩）を少量の溶解用液で溶解して濃厚溶液を調製した後に、それを採取して希釈用液で希釈して麻酔時に用いる最終的なレミフェンタニル注射液にするという上記した従来の煩雑な２段の調製工程が不要である。
　麻酔を行う医療現場では、医師などの医療従事者は、本発明のレミフェンタニル注射液剤に所定量の希釈用液を混合するという１段の調製工程を行うだけでよいので、レミフェンタニル濃度の調整間違いなどのトラブルを生ずることなく、レミフェンタニルを正確な濃度で含有する麻酔時に用いる最終的なレミフェンタニル注射液を簡単に調製することができる。
　また、本発明のレミフェンタニル注射液剤のうち着色剤をさらに含有するレミフェンタニル注射液剤、および当該着色剤含有レミフェンタニル注射液剤を希釈用液で希釈して得られるレミフェンタニル注射液は、色がついていて無色の注射液と目視によって明確に区別できるので、レミフェンタニルを含まない希釈用液（レミフェンタニル注射液剤と混合する前の希釈用液）を麻酔時に誤って注射するという医療過誤を防止できる。
　以下に、本発明について詳細に説明する。
　本発明は、
（Ｉ）レミフェンタニル（塩）、水および安定化剤を含有するレミフェンタニル注射液剤［以下これを「レミフェンタニル注射液剤（Ｉ）」という］；および、
（II）レミフェンタニル（塩）、エタノールおよび安定化剤を含有するレミフェンタニル注射液剤［以下これを「レミフェンタニル注射液剤（II）］という］；
を包含する。
　本発明のレミフェンタニル注射液剤（Ｉ）およびレミフェンタニル注射液剤（II）［以下、両方のレミフェンタニル注射液剤を総称して「レミフェンタニル注射液剤」ということがある］で用いているレミフェンタニルは、メチル４－（メトキシカルボニル）－４－［（１－オキソプロピル）フェニルアミノ］ピペリジン－１－プロパン酸メチルエステルの別称である。
　本発明では、レミフェンタニル（塩）として、塩になっていないレミフェンタニル自体およびその生理学的に許容される塩から選ばれる１種または２種以上が使用できる。
　レミフェンタニルの生理学的に許容される塩としては、例えば、レミフェンタニルの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩、フマル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、酪酸塩、マロン酸塩、乳酸塩などを挙げることができる。本発明では、前記したレミフェンタニルの塩の１種または２種以上が使用可能である。
　そのうちでも、本発明では、レミフェンタニル（塩）として、レミフェンタニルおよび／またはレミフェンタニル塩酸塩などが好ましく用いられ、特にレミフェンタニル塩酸塩が入手容易性の点からより好ましく用いられる。
　本発明のレミフェンタニル注射液剤（Ｉ）で用いる「水」としては、医薬上で、薬理学的および生理学的に許容されうる水のいずれもが使用可能である。レミフェンタニル注射液剤（Ｉ）で用いる「水」としては、例えば、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水などを挙げることができる。これらの水の定義は第十六改正日本薬局方に基づく。
　レミフェンタニル注射液剤（Ｉ）は、レミフェンタニル１ｍｇ当たり、水を０．００７～０．０２５ｍＬの割合で含有する。レミフェンタニル注射液剤（Ｉ）は、レミフェンタニル１ｍｇ当たり、水を０．００７～０．０２ｍＬの割合で含有することが好ましく、０．００８～０．０１５ｍｌの割合で含有することがより好ましく、０．００９～０．０１５ｍＬの割合で含有することが特に好ましい。
　ここで、本明細書における「レミフェンタニル１ｍｇ当たり」とは、「塩の形態でないレミフェンタニル１ｍｇ当たり」をいう。
　また、レミフェンタニル注射液剤（Ｉ）が２種類以上のレミフェンタニル（塩）を含有する場合は、上記した水の含有割合は、レミフェンタニルの全合計１ｍｇ当たりの含有割合をいう。
　レミフェンタニル１ｍｇ当たりの水の含有量が前記範囲であることによって、レミフェンタニル（塩）が水に良好に溶解し、その状態で安定化剤によって安定化されるため、レミフェンタニル注射液剤（Ｉ）を室温で長期間保存した後でもレミフェンタニルの変質、分解、析出などを抑制しながら、レミフェンタニルが高い残存率で液中に溶解・維持されて長期保存安定性に優れたものとなる。
　レミフェンタニル１ｍｇ当たりの水の含有割合が０．００７ｍＬよりも少ないと、レミフェンタニル（塩）が水に十分に溶解しなくなり、溶解した場合でも保存時に析出し易くなる。それに対して、レミフェンタニル１ｍｇ当たりの水の含有割合が０．００７ｍＬ以上、特に０．００８ｍＬ以上、更には０．００９ｍＬ以上であれば、レミフェンタニル注射液剤が安定性にとって極めて不利な条件におかれた場合であっても析出をより確実に抑制することができる。
　一方、レミフェンタニル１ｍｇ当たりの水の含有割合が０．０２５ｍＬよりも多くなると、レミフェンタニル（塩）の溶解性の点では問題はないが、安定化剤を含有していても、レミフェンタニル注射液剤を後述する６０℃１週間の苛酷試験（室温で１年間の保存に相当）の結果から理解されるとおり、室温で１年間以上の長期保存したときに、レミフェンタニル（塩）の変質や分解などが生じてレミフェンタニルの残存率が９０％未満に低下する。特に、レミフェンタニル１ｍｇ当たりの水の含有割合が０．０２ｍＬ以下であれば、レミフェンタニル注射液剤を後述する６０℃３週間の苛酷試験（室温で３年間の保存に相当）の結果から理解されるとおり、室温で３年間以上にわたって長期保存したときにもレミフェンタニルの残存率が９０％以上の高い水準で維持することができる。
　ここで、本明細書におけるレミフェンタニル注射液剤（Ｉ）でのレミフェンタニル１ｍｇ当たりの水の含有割合（ｍＬ）は、２０℃における水の含有割合（ｍＬ）をいう。
　また、レミフェンタニル注射液剤（II）は、レミフェンタニル１ｍｇ当たり、エタノールを０．１０～０．５０ｍＬの割合で含有する。レミフェンタニル注射液剤（II）は、レミフェンタニル１ｍｇ当たり、エタノールを０．１０～０．３５ｍＬの割合で含有することが好ましく、０．１２～０．３０ｍＬの割合で含有することがより好ましい。
　ここで、レミフェンタニル注射液剤（II）が２種類以上のレミフェンタニル（塩）を含有する場合は、上記したエタノールの含有割合は、レミフェンタニルの全合計１ｍｇ当たりの含有割合をいう。
　レミフェンタニル１ｍｇ当たりのエタノールの含有量が前記範囲であることによって、レミフェンタニル（塩）がエタノールに良好に溶解すると共に、レミフェンタニル注射液剤（II）中に含まれる安定化剤によって安定化されて、レミフェンタニル注射液剤（1I）を室温で長期間保存した後でもレミフェンタニルの変質や分解などが極めて少なくて、レミフェンタニルが高い残存率で液中に維持され、長期保存安定性に優れたものとなる。
　レミフェンタニル１ｍｇ当たりのエタノールの含有割合が０．１０ｍＬよりも少ないと、レミフェンタニル（塩）が十分に溶解しなくなり、溶解した場合でも保存時に析出し易くなる。それに対して、レミフェンタニル１ｍｇ当たりのエタノールの含有割合が０．１０ｍＬ以上、特に０．１２ｍＬ以上、更には０．１５ｍＬ以上であれば、レミフェンタニル注射液剤が安定性にとって極めて不利な条件におかれた場合であっても析出をより確実に抑制することができる。
　一方、レミフェンタニル１ｍｇ当たりのエタノールの含有割合が０．５０ｍＬよりも多くなると、レミフェンタニル（塩）の溶解性の点では問題はないが、安定化剤を含有していても、レミフェンタニル（塩）を後述する６０℃１週間の苛酷試験（室温で１年間の保存に相当）の結果から理解されるとおり、室温で１年間以上の長期保存したときに、レミフェンタニル（塩）の変質や分解などが生じてレミフェンタニルの残存率が９０％未満に低下する。特に、レミフェンタニル１ｍｇ当たりのエタノールの含有割合が０．３ｍＬ以下であれば、レミフェンタニル注射液剤を後述する６０℃３週間の苛酷試験（室温で３年間の保存に相当）の結果から理解されるとおり、室温で３年間以上にわたって長期保存したときにもレミフェンタニルの残存率が９０％以上の高い水準で維持することができる。
　ここで、本明細書におけるレミフェンタニル注射液剤（II）でのレミフェンタニル１ｍｇ当たりのエタノールの含有割合（ｍＬ）は、２０℃におけるエタノールの含有割合（ｍＬ）をいう。
　本発明のレミフェンタニル注射液剤で用いる安定化剤は、レミフェンタニル（塩）を水中またはエタノール中に安定に溶解させるための剤である。好ましく用いられる安定化剤は、生理学的に許容される液状の多価アルコールである。安定化剤の具体例としては、液状のポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどを挙げることができる。そのうちでも、より好ましく用いられる安定化剤は、分子量が約２００～６００ダルトンの液状のポリエチレングリコールである。分子量が２００～６００ダルトンの範囲にある液状のポリエチレングリコールの具体例としては、マクロゴール４００、マクロゴール２００などを挙げることができる。
　本発明のレミフェンタニル注射液剤（Ｉ）では、水：安定化剤の含有比率は、２：２３～２：１９８の体積比であることが好ましく、２：２３～２：９８の体積比であることがより好ましく、２：４８～２：９８の体積比であることが更に好ましい。
　また、本発明のレミフェンタニル注射液剤（II）では、エタノール：安定化剤の含有比率は、３：２～３：７の体積比であることが好ましい。
　レミフェンタニル注射液剤（Ｉ）における水：安定化剤の体積比、およびレミフェンタニル注射液剤（II）におけるエタノール：安定化剤の体積比が前記した範囲であると、レミフェンタニル注射液剤（Ｉ）およびレミフェンタニル注射液剤（II）における安定化剤量が十分となり、レミフェンタニル注射液剤の保存中に水またはエタノールの蒸散が抑制されて、レミフェンタニル注射液剤の長期保存安定性が確保される。
　ここで、本明細書におけるレミフェンタニル注射液剤（Ｉ）での水：安定化剤の含有比率（体積比）、およびレミフェンタニル注射液剤（II）でのエタノール：安定化剤の含有比率（体積比）は、いずれも、２０℃における含有比率（体積比）をいう。
　レミフェンタニル注射液剤（Ｉ）における水：安定化剤の含有比率が前記した範囲から外れて安定化剤の含有比率が少なすぎると、レミフェンタニル（塩）が水中に安定に溶解したレミフェンタニル注射液剤が得られにくくなる。一方、レミフェンタニル注射液剤（Ｉ）において、安定化剤の含有比率が多くなりすぎると、浸透圧が高くなり易い。
　また、レミフェンタニル注射液剤（II）におけるエタノール：安定化剤の含有比率が前記した範囲から外れて安定化剤の含有比率が少なすぎると、レミフェンタニル（塩）がエタノール中に安定に溶解したレミフェンタニル注射液剤が得られにくくなる。一方、レミフェンタニル注射液剤（II）において、安定化剤の含有比率が多くなりすぎると、浸透圧が高くなり易い。
　本発明のレミフェンタニル注射液剤［レミフェンタニル注射液剤（Ｉ）およびレミフェンタニル注射液剤（II）］は、レミフェンタニル注射液剤１ｍＬ当たり、レミフェンタニル（塩）を、塩の形態でないレミフェンタニルとして１～１０ｍｇの割合で含有していることが好ましく、２～５ｍｇの割合で含有していることがより好ましい。
　レミフェンタニル注射液剤１ｍＬ当たりのレミフェンタニル（塩）の含有量が前記範囲内の所定の量（例えば、１容器当たり、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇなど）であると、バイアル、アンプル、プレフィルドシリンジなどの容器からそのままレミフェンタニル注射液剤の全量を取り出してそれを所定量の希釈用液と混合することで、麻酔時にそのまま使用可能な所定のレミフェンタニル濃度のレミフェンタニル注射液が簡単に調製できる。
　レミフェンタニル（塩）は麻薬であるため、金庫保管が義務つけられている。濃度のより低いレミフェンタニル注射液希釈用液［すなわちレミフェンタニル注射液剤中のレミフェンタニル（塩）の含有量が前記した範囲よりも少ないレミフェンタニル注射液希釈用液］は、所定の量のレミフェンタニル注射液剤を保管するためにより広い保管スペース（大きな金庫や複数の金庫）を必要とし、医療機関などにとって不経済である。かかる点からも、レミフェンタニル注射液剤中のレミフェンタニル（塩）の含有量は前記した範囲であることが望ましい。
　本発明のレミフェンタニル注射液剤は、着色剤を含有してもまたは含有しなくてもいずれでもよい。着色剤を含有する本発明のレミフェンタニル注射液剤に希釈用液を混合して得られる麻酔時用のレミフェンタニル注射液（最終的な注射液）は着色した状態となる。
　着色した当該最終的なレミフェンタニル注射液は、当該注射液中にレミフェンタニル（塩）が含まれていることを目視によって確認でき、無色の希釈用液と区別することができるので、レミフェンタニル注射液剤を含まない希釈用液を誤って患者に注射してしまうという医療過誤が防止できる。
　本発明のレミフェンタニル注射液剤を着色剤で着色する際の着色剤としては、シアノコバラミン、インドシアニングリーンまたはインジゴカルミンなどを挙げることができる。
　これらの着色剤は、いずれも、レミフェンタニル注射液剤に含有させても、レミフェンタニル（塩）の分解、劣化などの品質低下を招かず、またレミフェンタニル注射液剤の麻酔・鎮痛薬としての機能の低下や保存安定性の低下を生じない。
　そのうちでも、シアノコバラミンがより好ましく用いられる。その理由としては、
　＊シアノコバラミンは液状のレミフェンタニル注射液剤中に含有させても、長期保存後でも退色や変色が生じず、当初の色調を維持できること；
　＊シアノコバラミンを含有するレミフェンタニル注射液剤を希釈用液で希釈して調製した麻酔用のレミフェンタニル注射液は、パルスオキシメーターの測定波長である６６０ｎｍに吸収がないため、麻酔用のレミフェンタニル注射液がシアノコバラミンを含有していても、麻酔時にパルスオキシメータが正常に作動すること；
などが挙げられる。
　それに対して、インドシアニングリーンおよびインジゴカルミンは、液状のレミフェンタニル注射液剤中に含有させたときに、保存中に退色したり変色して、当初の色調を維持できないことがある。
　レミフェンタニル注射液剤に着色剤を含有させる場合は、着色剤の含有量は、着色剤の種類に応じて異なり得るが、一般的にはレミフェンタニル１ｍｇ当たり、０．０２～１．５ｍｇ程度であることが好ましい。
　本発明のレミフェンタニル注射液剤（Ｉ）は、レミフェンタニル（塩）、水および安定化剤のみを含有していてもよいし、レミフェンタニル（塩）、水、安定化剤および着色剤のみを含有していてもよい。また、本発明のレミフェンタニル注射液剤（Ｉ）は、本発明の主旨を逸脱しない程度の量で、エタノールを更に含有していてもよい。
　本発明のレミフェンタニル注射液剤（II）は、レミフェンタニル（塩）、エタノールおよび安定化剤のみを含有していてもよいし、レミフェンタニル（塩）、エタノール、安定化剤および着色剤のみを含有していてもよい。また、本発明のレミフェンタニル注射液剤（II）は、本発明の主旨を逸脱しない程度の量で、水を更に含有していてもよい。
　また、本発明のレミフェンタニル注射液剤（Ｉ）およびレミフェンタニル注射液剤（II）は、レミフェンタニル注射液剤の溶解安定性や保存安定性などを低下させない範囲で、場合により更に他の成分（例えば、グリシンなど）を含有していてもよい。
　本発明のレミフェンタニル注射液剤は、バイアル、アンプル、シリンジなどの容器に収容して、保存、流通、販売することができる。その際の容器の材質は特に制限されず、容器は、例えば、ガラス、プラスチックやゴム（エラストマー）などの有機重合体、これらの複合材などのいずれから形成されていてもよい。有機重合体製容器を用いる場合は、容器は、ポリプロピレン、環状オレフィン系重合体、ゴム（エラストマー）などの有機重合体から形成できる。
　レミフェンタニル注射液剤を収容する容器の大きさは、特に制限されず、適宜の大きさにすることができ、例えば、０．２～２０ｍＬ容とすることができる。
　また、容器へのレミフェンタニル注射液剤の収容量も特に制限されず、適宜の収容量とすることができる。例えば、１容器当たりのレミフェンタニル（塩）の量が、レミフェンタニルとして１～１０ｍｇ、特に２ｍｇ、５ｍｇとなるようにして各容器にレミフェンタニル注射液剤を収容すればよい。
　本発明のレミフェンタニル注射液剤を収容した容器と希釈用液を収容した容器とを組み合わせてキット製剤の形態にしてもよい。かかるキット製剤では、希釈用液としては、生理食塩水、５％ブドウ糖液などが使用できる。
　このキット製剤を用いることによって、麻酔医などの医療従事者は、レミフェンタニル注射液剤の他に希釈用液を別途準備または調達するという手間が不要になり、キット製剤におけるレミフェンタニル注射液剤をキット製剤における希釈用液で希釈するだけで、麻酔用のレミフェンタニル注射液を簡単に調製することができる。
　本発明のレミフェンタニル注射液剤の製造方法は特に制限されない。レミフェンタニル（塩）と水と安定化剤が均一に混合して溶解したレミフェンタニル注射液剤（Ｉ）、レミフェンタニル（塩）とエタノールと安定化剤が均一に混合して溶解したレミフェンタニル注射液剤（II）、または場合により前記した成分と共に更に着色剤などが均一に混合して溶解したレミフェンタニル注射液剤が製造可能ないずれの方法も採用できる。
　限定されるものではないが、本発明のレミフェンタニル注射液剤は、例えば、１０～８０℃、特に２０～５０℃の温度で、レミフェンタニル（塩）と水と安定化剤と場合により着色剤やその他の成分を混合するか、またはレミフェンタニル（塩）とエタノールと安定化剤と場合により着色剤やその他の成分を混合して、レミフェンタニル（塩）が均一に溶解した液をつくり、これを無菌濾過した後、容器に所定の量で充填し、高圧蒸気滅菌することによって得ることができる。その際の無菌濾過および高圧蒸気滅菌は、注射液剤の製造に当たって従来から採用されているのと同様の方法で行なうことができる。
　レミフェンタニル（塩）を所定の正確な濃度で含有する麻酔時に用いる最終的なレミフェンタニル注射液は、容器に収容されている本発明のレミフェンタニル注射液剤の全量または所定の量を適当な手段（例えば、注射器、スポイト、注射器と接続可能な容器など）を使用して容器から取り出し、それを所定量の希釈用液（例えば、生理食塩水、５％ブドウ糖注射液など）と混合して希釈することによって容易に得ることができる。
　以下に実施例などによって本発明について具体的に説明するが、本発明は以下の例によって何ら限定されない。
《実施例１》
（１）　レミフェンタニル塩酸塩２．２０ｍｇ（レミフェンタニルとして２．００ｍｇ）、マクロゴール４００（ポリエチレングリコール４００）（安定化剤）１．１０ｇ（０．９８ｍＬ；比重１．１２ｇ／ｍＬ）および水０．０２ｍＬを２０℃で混合して、溶液１ｍＬ当たりのレミフェンタニルの含有量が２ｍｇであるレミフェンタニル溶液（レミフェンタニル濃度＝２ｍｇ／ｍＬ）を調製した。
（２）　上記（１）で得られたレミフェンタニル溶液を無菌ろ過した後、１ｍＬ容量の容器（ガスケットがブチルゴム製、シリンジ本体が環状ポリオレフィン製のシリンジ）に１ｍＬずつ充填し、高圧蒸気滅菌して、レミフェンタニル注射液を充填したプレフィルドシリンジ製剤（レミフェンタニル注射液剤）を製造した。
《実施例２》
（１）　レミフェンタニル塩酸塩２．２０ｍｇ（レミフェンタニルとして２．００ｍｇ）、マクロゴール４００（安定化剤）１．０８ｇ（０．９６ｍＬ）および水０．０４ｍＬを２０℃で混合して、溶液１ｍＬ当たりのレミフェンタニルの含有量が２ｍｇのレミフェンタニル溶液（レミフェンタニル濃度＝２ｍｇ／ｍＬ）を調製した。
（２）　上記（１）で得られたレミフェンタニル溶液を無菌ろ過した後、実施例１で用いたのと同じ１ｍＬ容量の容器に１ｍＬずつ充填し、高圧蒸気滅菌して、レミフェンタニル注射液を充填したプレフィルドシリンジ製剤（レミフェンタニル注射液剤）を製造した。
《実施例３》
（１）　レミフェンタニル塩酸塩２．２０ｍｇ（レミフェンタニルとして２．００ｍｇ）、マクロゴール４００（安定化剤）１．０６ｇ（０．９５ｍＬ）及び水０．０５ｍＬを２０℃で混合して、溶液１ｍＬ当たりのレミフェンタニルの含有量が２ｍｇのレミフェンタニル溶液（レミフェンタニル濃度＝２ｍｇ／ｍＬ）を調製した。
（２）　上記（１）で得られたレミフェンタニル溶液を無菌ろ過した後、実施例１で用いたのと同じ１ｍＬ容量の容器に１ｍＬずつ充填し、高圧蒸気滅菌して、レミフェンタニル注射液を充填したプレフィルドシリンジ製剤（レミフェンタニル注射液剤）を製造した。
《比較例１》
（１）　レミフェンタニル塩酸塩２．２０ｍｇ（レミフェンタニルとして２．００ｍｇ）、マクロゴール４００（安定化剤）１．０１ｇ（０．９０ｍＬ）及び水０．１０ｍＬを２０℃で混合して、溶液１ｍＬ当たりのレミフェンタニルの含有量が２ｍｇのレミフェンタニル溶液（レミフェンタニル濃度＝２ｍｇ／ｍＬ）を調製した。
（２）　上記（１）で得られたレミフェンタニル溶液を無菌ろ過した後、実施例１で用いたのと同じ１ｍＬ容量の容器に１ｍＬずつ充填し、高圧蒸気滅菌して、レミフェンタニル注射液を充填したプレフィルドシリンジ製剤（レミフェンタニル注射液剤）を製造した。
《比較例２》
　レミフェンタニル塩酸塩２．２０ｍｇ（レミフェンタニルとして２．０ｍｇ）、マクロゴール４００（安定化剤）１．１１ｇ（０．９９ｍＬ）および水０．０１ｍＬを２０℃で混合して、溶液１ｍＬ当たりのレミフェンタニルの含有量が２ｍｇのレミフェンタニル溶液（レミフェンタニル濃度＝２ｍｇ／ｍＬ）の調製を試みた。しかし、レミフェンタニル塩が完全に溶解せずに一部が固体状で液中に残留し、レミフェンタニル注射液剤を調製することができなかった。
《安定性試験１》
　上記の実施例１～３および比較例１で得られたそれぞれのレミフェンタニル注射液剤を６０℃で１週間および３週間保存し、以下の方法にしたがって試験開始時、１週間経過後および３週間経過後の各時点で液中のレミフェンタニルの定量を行い、試験開始時の残留率を１００％として、１週間経過後および３週間経過後の残存率（％）を求めた。なお、各実施例および比較例につき、それぞれ３つの試料を用いて同じ試験を行って（ｎ＝３）、３つの平均値を採って残存率（％）とした。
　その結果を、以下の表１に示す。
［定量法］
（１）　実施例１～３および比較例１で得られた各レミフェンタニル注射液剤の１ｍＬを正確に量り、水を加えて正確に１０ｍＬとした。この液の４ｍＬを正確に量り採り、それに内標準溶液［パラオキシ安息香酸メチルの移動相液（１→４００００）］８ｍＬを正確に加え、さらに移動相［リン酸系緩衝液（ｐＨ２．５）：アセトニトリル＝７８：２２（容積比）の混合液］を加えて２０ｍＬにして、試料溶液とした。
（２）　上記（１）とは別に、レミフェンタニル塩酸塩約２０ｍｇを精密に秤量した後、移動相［リン酸系緩衝液（ｐＨ２．５）：アセトニトリル＝７８：２２（容積比）の混合液］を加えて正確に１００ｍＬとした。この液の４ｍＬを正確に量り採り、内標準溶液８ｍＬを正確に加え、さらに移動相［リン酸系緩衝液（ｐＨ２．５）：アセトニトリル＝７８：２２（容積比）の混合液］を加えて２０ｍＬにして、標準溶液とした。
（３）　上記（１）で調製した試料溶液１０μＬおよび上記（２）で調製した標準溶液１０μＬを用いて、以下の条件で液体クロマトグラフ法により測定を行った。
　それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、内標準物質［パラオキシ安息香酸メチルの移動相液（１→４００００）］のピーク面積に対するレミフェンタニルのピーク面積の比からレミフェンタニルの量を求めた。
＜測定条件＞
・検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
・カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
・カラム温度：４０℃付近の一定温度
・移動相：リン酸二水素アンモニウム２．９ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨを約２．５に調整し、この液７８０ｍＬにアセトニトリル２２０ｍＬを加えたもの
・内標準溶液：パラオキシ安息香酸メチルの移動相溶液（１→４００００）
・流量：レミフェンタニルのピークの保持時間が約１０分になるように調整
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　上記の表１にみるように、実施例１～３のレミフェンタニル注射液剤は、レミフェンタニル１ｍｇ当たり水を０．００７～０．０２５ｍＬの範囲で含有するとともに安定化剤を含有している。そのため、実施例１～３のレミフェンタニル注射液剤は、レミフェンタニル（塩）の析出がなくて、レミフェンタニル（塩）が液中に良好に溶解して液状をなしている。しかも、実施例１～３のレミフェンタニル注射液剤は、６０℃で１週間保存（すなわち室温で１年間の保存に相当）後も、レミフェンタニルの残存率が９５％以上と高く、長期保存安定性に優れている。特に、レミフェンタニル１ｍｇ当たり、水を０．０１～０．０２ｍＬの範囲で含有するとともに安定化剤を含有している実施例１および２のレミフェンタニル注射液剤は、６０℃で３週間の保存（室温で３年間の保存に相当）後も、レミフェンタニルの残存率が９０％以上と高く、長期保存安定性に極めて優れている。
　それに対して、比較例１のレミフェンタニル注射液剤は、レミフェンタニル１ｍｇ当たり水の含有量が本発明における上限値の０．０２５ｍＬを超えていることにより、６０℃で１週間保存後のレミフェンタニルの残存率が８５％未満と低くて、長期保存安定性に劣っている。
　また、比較例２では、レミフェンタニル１ｍｇ当たり水の含有量が本発明における下限値の０．０７ｍＬよりも少ないために、レミフェンタニル（塩）が液中に完全に溶解せずに一部が析出してしまい、レミフェンタニル注射液剤を製造することができなかった。
《実施例４》
（１）　レミフェンタニル塩酸塩２．２０ｍｇ（レミフェンタニルとして２．００ｍｇ）、マクロゴール４００（安定化剤）０．７８ｇ（０．７０ｍＬ）および無水エタノール０．２４ｇ（０．３０ｍＬ；比重０．７９）を２０℃で混合して、溶液１ｍＬ当たりのレミフェンタニルの含有量が２ｍｇのレミフェンタニル溶液（レミフェンタニル濃度＝２ｍｇ／ｍＬ）を調製した。
（２）　上記（１）で得られたレミフェンタニル溶液を無菌ろ過した後、実施例１で用いたのと同じ１ｍＬ容量の容器に１ｍＬずつ充填し、高圧蒸気滅菌して、レミフェンタニル注射液を充填したプレフィルドシリンジ製剤（レミフェンタニル注射液剤）を製造した。
《実施例５》
（１）　レミフェンタニル塩酸塩２．２０ｍｇ（レミフェンタニルとして２．００ｍｇ）、マクロゴール４００（安定化剤）０．４５ｇ（０．４０ｍＬ）および無水エタノール０．４７ｇ（０．６０ｍＬ；比重０．７９）を２０℃で混合して、溶液１ｍＬ当たりのレミフェンタニルの含有量が２ｍｇのレミフェンタニル溶液（レミフェンタニル濃度＝２ｍｇ／ｍＬ）を調製した。
（２）　上記（１）で得られたレミフェンタニル溶液を無菌ろ過した後、実施例１で用いたのと同じ１ｍＬ容量の容器に１ｍＬずつ充填し、高圧蒸気滅菌して、レミフェンタニル注射液を充填したプレフィルドシリンジ製剤（レミフェンタニル注射液剤）を製造した。
《比較例３》
（１）　レミフェンタニル塩酸塩２．２０ｍｇ（レミフェンタニルとして２．００ｍｇ）および無水エタノール０．７９ｇ（１．００ｍＬ；比重０．７９）を２０℃で混合して、溶液１ｍＬ当たりのレミフェンタニルの含有量が２ｍｇレミフェンタニルの溶液（レミフェンタニル濃度＝２ｍｇ／ｍＬ）を調製した。
（２）　上記（１）で得られたレミフェンタニル溶液を無菌ろ過した後、実施例１で用いたのと同じ１ｍＬ容量の容器に１ｍＬずつ充填し、高圧蒸気滅菌して、レミフェンタニル注射液を充填したプレフィルドシリンジ製剤（レミフェンタニル注射液剤）を製造した。
《比較例４》
　レミフェンタニル塩酸塩２．２０ｍｇ（レミフェンタニルとして２．００ｍｇ）、マクロゴール４００（安定化剤）０．９４ｇ（０．８４ｍＬ）および無水エタノール０．１３ｇ（０．１６ｍＬ；比重０．７９）を２０℃で混合して、溶液１ｍＬ当たりのレミフェンタニルの含有量が２ｍｇの溶液（レミフェンタニル濃度＝２ｍｇ／ｍＬ）の調製を試みた。しかし、レミフェンタニル塩が完全に溶解せずに一部が固体状で液中に残留し、レミフェンタニルの注射液剤を調製することができなかった。
《安定性試験２》
　上記の実施例４～５および比較例３で得られた各レミフェンタニル注射液製剤を６０℃で１週間および３週間保存し、実施例１で採用したのと同じ方法で試験開始時、１週間経過後および３週間経過後の各時点で液中のレミフェンタニルの定量を行い、試験開始時の残存率を１００％として、１週間経過後および３週間経過後の残存率（％）を求めた。なお、各実施例および比較例につき、それぞれ３つの試料を用いて同じ試験を行い（ｎ＝３）、３つ平均値を採って残存率（％）として。
　その結果を、以下の表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　上記の表２にみるように、実施例４および５のレミフェンタニル注射液剤は、レミフェンタニル１ｍｇ当たりエタノールを０．１０～０．５０ｍＬの範囲で含有すると共に安定化剤を含有している。そのため、実施例４および５のレミフェンタニル注射液剤は、レミフェンタニル（塩）の析出がなくて、レミフェンタニル（塩）が液中に良好に溶解して液状をなしている。しかも、実施例４および５のレミフェンタニル注射液剤は、６０℃で１週間の保存（すなわち室温で１年間の保存に相当）後も、レミフェンタニルの残存率が９６％以上と高く、長期保存安定性に優れている。その上、実施例４および５のレミフェンタニル注射液剤は、レミフェンタニル１ｍｇ当たりエタノールを０．１０～０．５０ｍＬの範囲で含有するとともに安定化剤を含有していることによって、６０℃で３週間の保存（室温で３年間の保存に相当）後も、レミフェンタニルの残存率が９０％と高く、長期保存安定性に極めて優れたものとなっている。
　一方、比較例３のレミフェンタニル注射液剤は、レミフェンタニル１ｍｇ当たりエタノールを０．１０～０．５０ｍＬの範囲で含有するが、安定化剤を含有していないために、６０℃で１週間の保存（室温で１年間の保存に相当）後に、レミフェンタニルの残存率が９０％よりも低くなっており、しかも６０℃で３週間の保存（室温で３年間の保存に相当）後に、レミフェンタニルの残存率が８５％台まで低下している。
　また、比較例４では、レミフェンタニル１ｍｇ当たりエタノールの含有量が本発明における下限値の０．１０ｍＬよりも少ないために、レミフェンタニル（塩）が液中に完全に溶解せずに一部が析出してしまい、レミフェンタニル注射液剤を製造することができなかった。
《実施例６》
（１）　レミフェンタニル塩酸塩２．２０ｍｇ（レミフェンタニルとして２．００ｍｇ）、プロピプレングリコール（安定化剤）１．０２ｇ（０．９８ｍＬ；比重１．０４ｇ／ｍＬ）および水０．０２ｍＬを２０℃で混合して、溶液１ｍＬ当たりのレミフェンタニルの含有量が２ｍｇのレミフェンタニル溶液（レミフェンタニル濃度＝２ｍｇ／ｍＬ）を調製した。
（２）　上記（１）で得られたレミフェンタニル溶液を無菌ろ過した後、実施例１で用いたのと同じ１ｍＬ容量の容器に１ｍＬずつ充填し、高圧蒸気滅菌して、レミフェンタニル注射液を充填したプレフィルドシリンジ製剤（レミフェンタニル注射液剤）を製造した。
（３）　上記（２）で得られたレミフェンタニル注射液製剤を６０℃で１週間保存し、実施例１で採用したのと同じ方法で試験開始時および１週間経過後の各時点で液中のレミフェンタニルの定量を行い、試験開始時の残留率を１００％として、１週間経過後のレミフェンタニルの残存率（％）を求めたところ、６０℃で１週間の保存（室温で１年間の保存に相当）後のレミフェンタニルの残存率は９３．５％であった。
《実施例７》
　実施例１の（１）において、レミフェンタニルの溶液を調製する際に、着色剤としてシアノコバラミン０．２ｍｇを更に配合した以外は実施例１の（１）および（２）におけるのと同じ操作を行って、赤色に着色したレミフェンタニル注射液剤を製造した。
　これにより得られたレミフェンタニル注射液剤を６０℃で３週間保存して注射液剤中のレミフェンタニルの残存率を上記した方法で測定したところ、９５％以上の高い残存率を有しており、また６０℃で３週間保存後も退色および変色がなく、当初の良好な色調を維持していた。
　本発明のレミフェンタニル注射液剤は、液剤であるにも拘らず、室温で長期間保存した後でもレミフェンタニルの変質や分解などが極めて少なくて、レミフェンタニルが高い残存率で液中に維持されていて、長期保存安定性に優れている。
　本発明のレミフェンタニル注射液剤を用いることによって、医療現場で麻酔を行う従事者は、本発明のレミフェンタニル注射液剤の所定量に希釈用液を混合するだけで、麻酔時に用いる最終的なレミフェンタニル注射液を簡単に調製することができ、粉末状のレミフェンタニル（塩）を少量の溶解用液で溶解した後に更に希釈用液で希釈して麻酔用の最終的なレミフェンタニル注射液を調製する煩雑な２段の調製工程が行う必要がなくなる。そのため、本発明のレミフェンタニル注射液剤は、麻酔時の鎮痛剤として極めて有用である。

Claims (7)

  1. 　レミフェンタニルおよび／またはその生理学的に許容される塩と、水と、安定化剤を含有するレミフェンタニル注射液剤であって、レミフェンタニル１ｍｇ当たり、水を０．００７～０．０２５ｍＬの割合で含有することを特徴とするレミフェンタニル注射液剤。
  2. 　レミフェンタニルおよび／またはその生理学的に許容される塩と、エタノールと、安定化剤を含有するレミフェンタニル注射液剤であって、レミフェンタニル１ｍｇ当たり、エタノールを０．１０～０．５０ｍＬの割合で含有することを特徴とするレミフェンタニル注射液剤。
  3. 　安定化剤がポリエチレングリコールである請求項１または２に記載のレミフェンタニル注射液剤。
  4. 　水：安定化剤の含有比率が、２：２３～２：１９８の体積比である請求項１または３に記載のレミフェンタニル注射液剤。
  5. 　エタノール：安定化剤の含有比率が、３：２～３：７の体積比である請求項２または３に記載のレミフェンタニル注射液剤。
  6. 　レミフェンタニル注射液剤におけるレミフェンタニルおよび／またはその生理学的に許容される塩の含有量が、レミフェンタニル注射液剤１ｍＬ当たり、レミフェンタニルとして１～１０ｍｇである請求項１～５のいずれか１項に記載のレミフェンタニル注射液剤。
  7. 　着色剤を含有する請求項１～６のいずれか１項に記載のレミフェンタニル注射液剤。
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