WO2016035780A1 - ステント留置後の血栓・塞栓の形成を抑制するための医薬組成物 - Google Patents

ステント留置後の血栓・塞栓の形成を抑制するための医薬組成物 Download PDF

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acceptable salt
pharmaceutically acceptable
thrombus
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義行 森島
優子 本田
千賀子 神里
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention relates to edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition for suppressing the formation of a thrombus / embolus after stent placement, which contains hydrates thereof, edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or a method for suppressing the formation of thrombus / embolus after stent placement using hydrate thereof, edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof for inhibiting the formation of thrombus / embolus after stent placement, or a salt thereof
  • the present invention relates to a combination or combination of a hydrate and a drug having an antiplatelet action.
  • Edoxabantosilate hydrate competitively and selectively inhibits activated blood coagulation factor X (hereinafter referred to as “FXa”) in mammals such as humans.
  • FXa activated blood coagulation factor X
  • a pharmaceutical composition containing edoxabantosilate hydrate is effective for reducing the risk of stroke and systemic embolism, treating deep vein thrombosis and pulmonary embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation (See Non-Patent Document 1, Non-Patent Document 2, etc.).
  • Anti-platelet drugs such as aspirin and clopidogrel are used to suppress the formation of thrombus / embolus after stent placement (see Non-patent Document 3).
  • An object of the present invention is to provide a method for suppressing thrombus / embolization after stent placement using an FXa inhibitor such as edoxaban.
  • the present invention (1) A pharmaceutical composition containing edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof for inhibiting thrombus / embolization after stent placement; (2) The pharmaceutical composition according to (1), further comprising a drug having an antiplatelet action; (3) At least one compound selected from the group consisting of aspirin, ticlopidine, clopidogrel, prasugrel, erinogrel, ticagrelor, cangrelor, cilostazol, abciximab, epifitide, tirofiban, volapaxal and dipyridamole, or a pharmaceutical thereof.
  • the pharmaceutical composition according to the above (2) which is a pharmaceutically acceptable salt; (4) Use of edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof for producing a pharmaceutical composition for inhibiting the formation of a thrombus / embolus after stent placement; (5) The use according to (4) above, further using a drug having antiplatelet action; (6) At
  • a method of inhibiting (14) The method according to (13) above, wherein the mammal is a human; (15) at least one compound selected from the group consisting of aspirin, ticlopidine, clopidogrel, prasugrel, erinogrel, ticagrelor, cangrelor, cilostazol, abciximab, epifitide, tirofiban, volapaxal and dipyridamole, or a pharmaceutical thereof Or the method according to (13) or (14) above, wherein (16) Formation of a thrombus / embolus after stent placement, which comprises administering a drug having an antiplatelet action to a mammal receiving edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • a method of inhibiting (17) The method according to (16) above, wherein the mammal is a human; (18) at least one compound selected from the group consisting of aspirin, ticlopidine, clopidogrel, prasugrel, erinogrel, ticagrelor, cangrelor, cilostazol, abciximab, epifitide, tirofiban, volapaxal and dipyridamole, or a pharmaceutical thereof Or the method according to (16) or (17) above, wherein (19) Thrombus / embolism after stent placement, comprising administering to a mammal a preparation containing both edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof and a drug having antiplatelet action A method of inhibiting formation; (20) The method according to the above (19), wherein the mammal is a human; and (21) the drug having an antiplatelet action is aspirin, ticlopidine, clopidogrel, prasugrel,
  • a new pharmaceutical composition capable of suppressing the formation of a thrombus / emboli after placement of a stent. Furthermore, even if the administration dose of antiplatelet drugs conventionally used to suppress the formation of thrombus / embolism after stent placement is reduced, edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof or hydration thereof By further administering the substance, it is possible to sufficiently suppress the formation of thrombus / emboli after placement of the stent.
  • FIG. 1 shows the antithrombotic effect and anti-FXa effect of edoxabantosilate hydrate in a rat model of stent thrombus.
  • A indicates the amount of thrombotic protein
  • B indicates FXa activity.
  • the value in parentheses indicates the inhibition rate (%).
  • the P value (Dunnett test) compared with the control group is shown by the number of *. * Is P ⁇ 0.05, ** is P ⁇ 0.01, and *** is P ⁇ 0.001.
  • the value in parentheses indicates the inhibition rate (%).
  • the P value (Dunnett test) compared with the control group is shown by the number of *. ** is P ⁇ 0.01 and *** is P ⁇ 0.001.
  • the value in parentheses indicates the inhibition rate (%).
  • the P value (Dunnett test) compared with the control group is shown by the number of *. * Is P ⁇ 0.05 and *** is P ⁇ 0.001.
  • FIG. 4 shows the antithrombotic effect of ticagrelor sulfate in a rat model of stent thrombosis.
  • the value in parentheses indicates the inhibition rate (%).
  • the P value (Dunnett test) compared with the control group is shown by the number of *. * Is P ⁇ 0.05, ** is P ⁇ 0.01, and *** is P ⁇ 0.001.
  • FIG. 5 is a graph showing the antithrombotic effect and anti-FXa effect when aspirin and edoxabantosilate hydrate are used in combination in a rat thrombus model.
  • A indicates the amount of thrombotic protein
  • B indicates FXa activity.
  • Edo means edoxabantosilate hydrate and ASA means aspirin.
  • the value in parentheses indicates the inhibition rate (%). ** in A indicates that the P value (Welch test) compared to the control group is less than 0.01, and # indicates that the P value (Student ⁇ ⁇ t test) compared to the aspirin alone group is less than 0.05. *** in B indicates that the P value compared to the control group (Welch test) is less than 0.001, and ### that the P value compared to the aspirin alone group (Welch test) is less than 0.001. Indicates. FIG.
  • FIG. 6 shows the antithrombotic effect and anti-FXa effect when clopidogrel sulfate and edoxabantosilate hydrate are used in combination in a rat thrombus model.
  • A indicates the amount of thrombotic protein
  • B indicates FXa activity.
  • Edo means edoxabantosilate hydrate
  • Clopido means clopidogrel sulfate.
  • the value in parentheses indicates the inhibition rate (%).
  • *** in A indicates that the P value compared to the control group (Student ⁇ t test) is less than 0.001, and ### indicates that the P value compared to the clopidogrel sulfate alone group (Student t test) is 0.001. Indicates less than.
  • *** in B indicates that the P value (Welch test) compared to the control group is less than 0.001, and ### indicates that the P value (Welch test) compared to the clopidogrel sulfate alone group is less than 0.001. Indicates that there is.
  • “Stents” include, but are not limited to, metal stents, resin stents, drug-eluting stents, bioabsorbable stents, and the like.
  • the place where the stent is placed is not particularly limited as long as it is in a blood vessel, but is preferably a carotid artery, a peripheral artery, an intracranial artery, or a coronary artery.
  • edoxaban means the following formula unless otherwise specified:
  • Edoxaban salts include hydrochloride, sulfate, hydrobromide, citric acid, hydroiodide, phosphate, nitrate, benzoate, methanesulfonate, benzenesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfone. Acid, tosylate, acetate, propanoate, oxalate, malonate, succinate, glutarate, adipate, tartrate, maleate, fumarate, malate, mandel Examples include acid salts.
  • the salt of edoxaban is preferably hydrochloride, tartrate or tosylate, more preferably tosylate.
  • Edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof preferably has the following formula:
  • Edoxabantosilate hydrate represented by these.
  • Edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof may be a commercially available one.
  • Examples of the drug having antiplatelet action used in the present invention include Aspirin, Ticlopidine, Clopidogrel, Prasugrel, Elinogrel, Ticagrelor, Cangrelor, Cilostazo, Abciximab, Epifibatide, Tirofiban, vorapaxar, dipyridamole, or a salt thereof.
  • a commercially available drug having an antiplatelet action may be used.
  • edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof and a drug having an antiplatelet action refers to edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof or An embodiment in which a preparation containing these hydrates and a preparation containing a drug having antiplatelet action are administered simultaneously or separately, or edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof And a preparation containing both a drug having antiplatelet action (hereinafter referred to as “compound preparation”).
  • administered simultaneously means administration at approximately the same time.
  • edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is administered after a predetermined time, and vice versa. is there.
  • the pharmaceutical composition or formulation of the present invention is administered systemically or locally, orally or parenterally. Can be done. Also included in the pharmaceutical composition of the present invention is a drug-eluting stent or balloon using edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as a drug.
  • the pharmaceutical composition or compounding agent of the present invention can be prepared by selecting an appropriate form according to the administration method and preparing various preparations usually used.
  • Examples of the form of an oral pharmaceutical composition or formulation include tablets, powders, granules, capsules, suspensions, emulsions, syrups, and elixirs.
  • the pharmaceutical composition in such a form comprises excipients, binders, disintegrants, lubricants, swelling agents, swelling aids, coating agents, plasticizers, stabilizers, preservatives, antioxidants that are usually used as additives.
  • Coloring agents, solubilizing agents, suspending agents, emulsifying agents, sweetening agents, preservatives, buffering agents, diluents, wetting agents and the like can be selected as necessary, and can be produced according to conventional methods.
  • the parenteral pharmaceutical composition or formulation includes injections, ointments, gels, creams, poultices, patches, sprays, inhalants, sprays, eye drops, nasal drops, suppositories Agents and the like.
  • the pharmaceutical composition in such a form includes stabilizers, preservatives, solubilizers, moisturizers, preservatives, antioxidants, flavoring agents, gelling agents, neutralizing agents, buffering agents, which are usually used as additives. Isotonic agents, surfactants, colorants, buffering agents, thickeners, wetting agents, fillers, absorption enhancers, suspending agents, binders, etc. are selected as necessary and manufactured according to conventional methods. obtain.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a drug-eluting stent or balloon
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by loading the drug on the stent or balloon according to a conventional method.
  • edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on symptoms, age, body weight, etc. One to several times per adult, 1 to 200 mg, preferably 5 to 100 mg as edoxaban. More preferably, it is 15 to 60 mg once a day. When used in combination with a drug having antiplatelet action, it is also considered to reduce the dose as appropriate in consideration of the risk of bleeding.
  • the dosage of drugs with antiplatelet action is set according to the package inserts of each drug, and when used in combination with edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, taking the risk of bleeding into consideration.
  • each drug may be administered at a dose of 75 to 325 mg / day, 50 to 75 mg / day or 3.75 to 10 mg / day, respectively.
  • the pharmaceutical composition or compounding agent obtained above can be used to suppress the formation of thrombus / embolus after stent placement. Furthermore, even if the pharmaceutical composition or combination obtained as described above reduces the administration dose of a drug having antiplatelet action that has been conventionally used to suppress the formation of a thrombus / embolus after stent placement, Further administration of edoxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof can sufficiently suppress the formation of thrombus / embolus after stent placement, so that thrombus after stent placement is reduced while reducing side effects. -It can be used to suppress the formation of emboli.
  • reagent The reagents used in the examples are as follows. 0.5w / v% methylcellulose solution 400cP (hereinafter referred to as "0.5% MC solution") (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Sodium thiopental (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) Protein assay CBB solution, NaOH, 10 x Tris Buffered Saline (10 x TBS, pH 7.4) (Nacalai Tesque) Bovine serum albumin (BSA) (Sigma Aldrich Co. LLC.) Sodium citrate tribasic dihydrate (Sigma Aldrich Co.
  • the stents used in the examples are as follows. Stent (Material: Stainless steel 316L, outer diameter: 2.0mm, length: 16mm) (Kawasumi Chemical Co., Ltd.)
  • edoxaban tosylate hydrate
  • aspirin clopidogrel sulfate
  • ticagrelor ticagrelor sulfate
  • test substance was dissolved or suspended in a 0.5% MC solution to prepare a solution or suspension for administration.
  • Rats were anesthetized with sodium thiopental (100 mg / mL / kg, ip) and placed on a warming mat. After 18 minutes of anesthesia, a polyethylene tube (about 34 cm) containing 4 stents is inserted into the left and right carotid arteries and jugular veins to create an arteriovenous shunt (hereinafter referred to as an “AV shunt”). Opened. The thrombus-attached stent was taken out 30 minutes after opening, and the amount of thrombotic protein was measured.
  • AV shunt arteriovenous shunt
  • Example 1 Antithrombotic effects of edoxaban, aspirin, clopidogrel and ticagrelor Rats fasted overnight were treated with edoxaban (0.3, 1 or 3 mg / 10 mL / kg) 30 minutes before AV shunt opening or aspirin (1, 3 , 5, 10, 25, 50 or 100 mg / 15 mL / kg), clopidogrel (1, 3, 10 or 30 mg / 10 mL / kg) or ticagrelor (0.3, 1 or 3 mg / 10 mL / kg) for 2 hours of AV shunt opening Orally administered before.
  • the control group was orally administered with a 0.5% MC solution (10 mL / kg or 15 mL / kg).
  • Rats were anesthetized with sodium thiopental 12 minutes after administration of edoxaban or 1 hour 42 minutes after administration of aspirin, clopidogrel, and ticagrelor, and a thrombus model was prepared by the method described in “Preparation of model” above.
  • the collected thrombus stents were stored at ⁇ 20 ° C. until protein quantification.
  • 0.36 mL of blood was collected from a jugular vein using a syringe filled with 1/10 volume (0.04 mL) of 3.13% sodium citrate tribasic dihydrate aqueous solution immediately before collection of a thrombus stent.
  • the collected blood was centrifuged at 1,500 ⁇ g for 10 minutes at 4 ° C. (Universal refrigerated centrifuge 5930, Kubota Corporation), and after plasma separation, anti-FXa activity in plasma was measured.
  • Example 2 Antithrombotic effect when edoxaban was combined with aspirin or clopidogrel Aspirin (5 mg / 15 ml / kg) or clopidorrel (3 mg / 10 ml / kg) was orally administered to an overnight fasted rat, 1.5 hours later.
  • Edoxaban (0.5 mg / 10 mL / kg) was orally administered.
  • the control group was orally administered with a 0.5% MC solution (10 mL / kg or 15 mL / kg).
  • Rats were anesthetized with sodium thiopental 12 minutes after edoxaban administration, and a thrombus model was prepared by the method described in “Preparation of model” above, and the antithrombotic effect was evaluated in the same manner as in Example 1.
  • thrombotic protein Amount of thrombotic protein: The thrombus stent was placed in 0.9 mL of 0.1N NaOH solution containing 2% Na 2 CO 3 and boiled for about 30 minutes to solubilize the protein. The amount of protein in this thrombolytic solution was quantified by the Bradford method (Anal Biochem. 1976; 72: 248-254).
  • Plasma anti-FXa activity The inhibition rate of plasma samples for the S-2222 degradation reaction by human FXa was calculated. To a 96-well plate, 5 ⁇ L of plasma and 5 ⁇ L of purified water were dispensed, and subsequently 50 ⁇ L of 0.032 IU / mL FXa diluted with 2 ⁇ TBS containing 0.2% BSA was added. The reaction was started by adding 40 ⁇ L of 0.75 mM S-2222, and the absorbance at 405 nm was measured at room temperature for 10 minutes using an absorptiometer SPECTRAmax 190 (Molecular Devices). Using the calculated reaction rate (FXa activity, ⁇ O.D.
  • Example 1 Anti-thrombotic effect of test substance: The amount of thrombotic protein and the FXa activity in plasma were compared by the Dunnett test for the control group and each dose group of each test substance, and the Spearman correlation coefficient was tested. The dose response was evaluated by
  • Example 2 Antithrombotic effect when edoxaban and antiplatelet drug are used in combination: Regarding the amount of thrombotic protein and FXa activity in plasma, the equidispersity between each group was confirmed by F test, and then the Student's test or Welch test The comparison between each group was carried out.
  • Aspirin showed thrombus formation inhibition rates of 40% and 47% at 5 and 10 mg / kg, respectively, but was not significant (A in FIG. 2). 10, 25, 50 and 100 mg / kg suppressed thrombus formation by 63% ( ⁇ 0.001), 64% (P ⁇ 0.001), 70% (P ⁇ 0.001), and 83% (P ⁇ 0.001), respectively ( FIG. 2B). The anti-thrombotic effect of aspirin was dose-dependent (P ⁇ 0.001).
  • Example 2 The combined effect of edoxaban (0.5 mg / kg) and aspirin (5 mg / kg) in a rat stent thrombus model was evaluated.
  • the amount of thromboprotein in the control group was 1692 ⁇ 304 ⁇ g (A in FIG. 5).
  • edoxaban 0.5 mg / kg
  • clopidogrel 3 mg / kg
  • the amount of thromboprotein in the control group was 1209 ⁇ 151 ⁇ g (A in FIG. 6).
  • the combination group of edoxaban and clopidogrel showed a significant inhibitory effect of 61% ( ⁇ ⁇ 0.001 vs. control), and the thrombus volume was significantly reduced compared with the clopidogrel alone group ( ⁇ ⁇ 0.001 vs. clopidogrel).
  • FXa inhibitor edoxaban showed a dose-dependent and significant antithrombotic effect, as did the antiplatelet drugs aspirin, clopidogrel and ticagrelor. Furthermore, in this model, it was found that adding a low dose of edoxaban to a low dose antiplatelet agent (aspirin or clopidogrel) significantly reduced the amount of thrombus compared to the antiplatelet agent alone.

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Abstract

ステント留置後の血栓・塞栓の形成を抑制できる新たな医薬組成物を提供すること。 エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を含有する、ステント留置後の血栓・塞栓の形成を抑制するための医薬組成物。

Description

ステント留置後の血栓・塞栓の形成を抑制するための医薬組成物
　本発明はエドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を含有するステント留置後の血栓・塞栓の形成を抑制するための医薬組成物、エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を用いてステント留置後の血栓・塞栓の形成を抑制する方法、ステント留置後の血栓・塞栓の形成を抑制するためのエドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物と抗血小板作用を有する薬剤との併用もしくは配合剤に関する。
　エドキサバントシル酸塩水和物は、ヒトなどの哺乳動物の活性化血液凝固第X因子（以下、「FXa」という）を競合的かつ選択的に阻害する。
　エドキサバントシル酸塩水和物を含有する医薬組成物は、非弁膜症性心房細動患者における脳卒中及び全身性塞栓症のリスク低減、深部静脈血栓症及び肺塞栓症の治療などの効能・効果を有する（非特許文献１、非特許文献２などを参照）。
　ステント留置後の血栓・塞栓の形成を抑制するために、アスピリン、クロピドグレルなどの抗血小板薬が使用されている（非特許文献３などを参照）。
Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 4697 SAVAYSA Label Clinical Therapeutics, Vol.32, No. 14, 2010, p.2265-2281
　本発明の課題は、エドキサバンなどのFXa阻害剤を用いて、ステント留置後の血栓・塞栓の形成を抑制する方法を提供することである。
　本発明は、
（１）エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を含有する、ステント留置後の血栓・塞栓の形成を抑制するための医薬組成物；
（２）抗血小板作用を有する薬剤をさらに含有する、前記（１）に記載の医薬組成物；
（３）抗血小板作用を有する薬剤が、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、エリノグレル、チカグレロル、カングレロール、シロスタゾール、アブシキマブ、エピフィダチド、チロフィバン、ボラパクサールおよびジピリダモールからなる群から選択される少なくとも一つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、前記（２）に記載の医薬組成物；
（４）ステント留置後の血栓・塞栓の形成を抑制するための医薬組成物を製造するための、エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物の使用；
（５）抗血小板作用を有する薬剤をさらに使用する、前記（４）に記載の使用；
（６）抗血小板作用を有する薬剤がアスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、エリノグレル、チカグレロル、カングレロール、シロスタゾール、アブシキマブ、エピフィダチド、チロフィバン、ボラパクサールおよびジピリダモールからなる群から選択される少なくとも一つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、前記（５）に記載の使用；
（７）エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を哺乳動物に投与することを含む、ステント留置後の血栓・塞栓の形成を抑制する方法；
（８）エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物と同時に、または、別々に抗血小板作用を有する薬剤を哺乳動物に投与することを含む、前記（７）に記載の方法；
（９）哺乳動物がヒトである前記（７）または（８）に記載の方法；
（１０）抗血小板作用を有する薬剤がアスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、エリノグレル、チカグレロル、カングレロール、シロスタゾール、アブシキマブ、エピフィダチド、チロフィバン、ボラパクサールおよびジピリダモールからなる群から選択される少なくとも一つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、前記（８）または（９）に記載の方法；
（１１）エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物と、抗血小板作用を有する薬剤とを組み合わせてなるステント留置後の血栓・塞栓形成抑制剤；
（１２）抗血小板作用を有する薬剤がアスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、エリノグレル、チカグレロル、カングレロール、シロスタゾール、アブシキマブ、エピフィダチド、チロフィバン、ボラパクサールおよびジピリダモールからなる群から選択される少なくとも一つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、前記（１１）に記載の抑制剤；
（１３）抗血小板作用を有する薬剤を投与されている哺乳動物に、エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を投与することを含む、ステント留置後の血栓・塞栓の形成を抑制する方法；
（１４）哺乳動物がヒトである前記（１３）に記載の方法；
（１５）抗血小板作用を有する薬剤がアスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、エリノグレル、チカグレロル、カングレロール、シロスタゾール、アブシキマブ、エピフィダチド、チロフィバン、ボラパクサールおよびジピリダモールからなる群から選択される少なくとも一つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、前記（１３）または（１４）に記載の方法；
（１６）エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を投与されている哺乳動物に、抗血小板作用を有する薬剤を投与することを含む、ステント留置後の血栓・塞栓の形成を抑制する方法；
（１７）哺乳動物がヒトである前記（１６）に記載の方法；
（１８）抗血小板作用を有する薬剤がアスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、エリノグレル、チカグレロル、カングレロール、シロスタゾール、アブシキマブ、エピフィダチド、チロフィバン、ボラパクサールおよびジピリダモールからなる群から選択される少なくとも一つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、前記（１６）または（１７）に記載の方法；
（１９）エドキサバンもしくはその薬学的に許容され得る塩またはそれらの水和物と抗血小板作用を有する薬剤の両方を含有する製剤を哺乳動物に投与することを含む、ステント留置後の血栓・塞栓の形成を抑制する方法；
（２０）哺乳動物がヒトである前記（１９）に記載の方法；ならびに
（２１）抗血小板作用を有する薬剤がアスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、エリノグレル、チカグレロル、カングレロール、シロスタゾール、アブシキマブ、エピフィダチド、チロフィバン、ボラパクサールおよびジピリダモールからなる群から選択される少なくとも一つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、前記（１９）または（２０）に記載の方法；
を提供する。
　本発明により、ステント留置後の血栓・塞栓の形成を抑制できる新たな医薬組成物を提供することができるという効果を奏する。さらに、ステント留置後の血栓・塞栓の形成を抑制するために従来から用いられている抗血小板薬の投与用量を減少させたとしても、エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物をさらに投与することにより、ステント留置後の血栓・塞栓の形成を十分に抑制できるという効果を奏する。
図1は、ステント血栓のラットモデルにおけるエドキサバントシル酸塩水和物の抗血栓効果および抗FXa効果を示した図である。Aは血栓タンパク質量を示し、BはFXa活性を示す。図中、バーは平均±標準誤差（n=8）を示す。括弧中の値は阻害率（%）を示す。コントロール群と比較したP値（Dunnettテスト）を*の数で示す。*はP<0.05であり、**はP<0.01であり、***はP<0.001である。 図2は、ステント血栓のラットモデルにおけるアスピリンの抗血栓効果を示した図である。図中、バーは平均±標準誤差（n=4～8）を示す。括弧中の値は阻害率（%）を示す。コントロール群と比較したP値（Dunnettテスト）を*の数で示す。**はP<0.01であり、***はP<0.001である。 図3は、ステント血栓のラットモデルにおけるクロピドグレル硫酸塩の抗血栓効果を示した図である。図中、バーは平均±標準誤差（n=4～8）を示す。括弧中の値は阻害率（%）を示す。コントロール群と比較したP値（Dunnettテスト）を*の数で示す。*はP<0.05であり、***はP<0.001である。 図4は、ステント血栓のラットモデルにおけるチカグレロル硫酸塩の抗血栓効果を示した図である。図中、バーは平均±標準誤差（n=8）を示す。括弧中の値は阻害率（%）を示す。コントロール群と比較したP値（Dunnettテスト）を*の数で示す。*はP<0.05であり、**はP<0.01であり、***はP<0.001である。 図5は、ステント血栓のラットモデルにおいてアスピリンとエドキサバントシル酸塩水和物とを併用した場合の抗血栓効果および抗FXa効果を示した図である。Aは血栓タンパク質量を示し、BはFXa活性を示す。図中、バーは平均±標準誤差（n=11または12）を示す。Edoはエドキサバントシル酸塩水和物を意味し、ASAはアスピリンを意味する。括弧中の値は阻害率（%）を示す。Aにおける**は、コントロール群と比較したP値（Welchテスト）が0.01未満であることを示し、#はアスピリン単独群と比較したP値（Student tテスト）が0.05未満であることを示す。Bにおける***は、コントロール群と比較したP値（Welchテスト）が0.001未満であることを示し、###は、アスピリン単独群と比較したP値（Welchテスト）が0.001未満であることを示す。 図６は、ステント血栓のラットモデルにおいてクロピドグレル硫酸塩とエドキサバントシル酸塩水和物とを併用した場合の抗血栓効果および抗FXa効果を示した図である。Aは血栓タンパク質量を示し、BはFXa活性を示す。図中、バーは平均±標準誤差（n=10）を示す。Edoはエドキサバントシル酸塩水和物を意味し、Clopidoはクロピドグレル硫酸塩を意味する。括弧中の値は阻害率（%）を示す。Aにおける***は、コントロール群と比較したP値（Student t テスト）が0.001未満であることを示し、###は、クロピドグレル硫酸塩単独群と比較したP値（Student t テスト）が0.001未満であることを示す。Bにおける***は、コントロール群と比較したP値（Welchテスト）が0.001未満であることを示し、###は、クロピドグレル硫酸塩単独群と比較したP値（Welchテスト）が0.001未満であることを示す。
　「ステント」としては、金属製ステント、樹脂製ステント、薬剤溶出性ステント、生体吸収性ステントなどが挙げられるが、これらに限定されない。
　ステントが留置される場所としては、血管内であれば、特に限定されないが、好ましくは、頸動脈、末梢動脈、頭蓋内動脈または冠動脈である。
　本明細書において、「エドキサバン」とは、特に記載が無い限り、下記式：
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で表されるN-(5-chloropyridin-2-yl)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamideを意味する。
　エドキサバンの塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、トシル酸塩、酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。エドキサバンの塩は、好ましくは、塩酸塩、酒石酸塩またはトシル酸塩であり、より好ましくは、トシル酸塩である。
　エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物は、好ましくは、下記式：
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
で表されるエドキサバントシル酸塩水和物である。エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物は市販されているものを使用すればよい。
　本発明で使用される抗血小板作用を有する薬剤としては、アスピリン（Aspirin）、チクロピジン（Ticlopidine）、クロピドグレル（Clopidogrel）、プラスグレル（Prasugrel）、エリノグレル（Elinogrel）、チカグレロル（Ticagrelor）、カングレロール（Cangrelor）、シロスタゾール（Cilostazo）、アブシキマブ（Abciximab）、エピフィダチド（Epifibatide）、チロフィバン（Tirofiban）、ボラパクサール（vorapaxar）、ジピリダモール（Dipyridamole）、または、それらの塩などが挙げられる。抗血小板作用を有する薬剤は市販されているものを使用すればよい。
　本明細書において、「エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物と、抗血小板作用を有する薬剤とを組み合わせてなる」とは、エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を含有する製剤と抗血小板作用を有する薬剤を含有する製剤を同時に、または、別々に投与される態様、あるいは、エドキサバンもしくはその薬学的に許容され得る塩またはそれらの水和物と抗血小板作用を有する薬剤の両方を含有する製剤（以下、「配合剤」という）を投与する態様をいう。
　本明細書において、「同時に」投与する、とは、ほぼ同じ時間に投与することをいう。
　本明細書において、「別々に」投与する、とは、異なった時間に別々に投与することをいう。例えば、最初に、抗血小板作用を有する薬剤を投与し、次いで、決められた時間後に、エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を投与したり、またその逆もしかりである。
　本発明の医薬組成物または配合剤は、哺乳動物（例えば、ヒト、ウマ、ウシ、ブタなど、好ましくはヒト）に投与される場合には、全身的または局所的に、経口または非経口で投与され得る。また、薬剤としてエドキサバンもしくはその薬学的に許容され得る塩またはそれらの水和物を使用した薬剤溶出ステントまたはバルーンも、本発明の医薬組成物に含まれる。
　本発明の医薬組成物または配合剤は、投与方法に応じて適切な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。
　経口用の医薬組成物または配合剤の形態としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物は、添加剤として通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤などを必要に応じて選択し、常法に従って製造され得る。
　非経口用の医薬組成物または配合剤の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物は、添加剤として通常用いられる安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤などを必要に応じて選択し、常法に従って製造され得る。
　本発明の医薬組成物が薬剤溶出ステントまたはバルーンである場合は、常法に従って、ステントまたはバルーンに薬剤を担持させることで本発明の医薬組成物が製造され得る。
　本発明の医薬組成物に含有されるエドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物の投与量は、症状、年齢、体重などにより異なるが、経口投与の場合には、1日1～数回、成人一人一回当たり、エドキサバンとして1～200mg、好ましくは5～100mgである。より好ましくは1日1回15～60mgである。抗血小板作用を有する薬剤と併用される場合には、出血リスクを勘案して適宜投与量を減量することも考慮する。
　抗血小板作用を有する薬剤の投与量は、各薬剤の添付文書などに従って設定され、エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物と併用する場合には、出血リスクを勘案して適宜減量することも考慮する。例えば、抗血小板作用を有する薬剤としてアスピリン、クロピドグレルまたはプラスグレルを使用する場合、それぞれ、75～325mg/日、50～75mg/日または3.75～10mg/日の用量で各薬剤を投与すればよい。
　上記で得られる医薬組成物または配合剤は、ステント留置後の血栓・塞栓の形成を抑制するために用いることができる。さらに、上記で得られる医薬組成物または配合剤は、ステント留置後の血栓・塞栓の形成を抑制するために従来から用いられている抗血小板作用を有する薬剤の投与用量を減少させたとしても、エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物をさらに投与することにより、ステント留置後の血栓・塞栓の形成を十分に抑制できるので、副作用を低減しつつ、ステント留置後の血栓・塞栓の形成を抑制するために用いることができる。
　次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
（試薬）
　実施例で使用した試薬は次の通りである。
　0.5w/v%メチルセルロース溶液400cP（以下、「0.5%MC溶液」という）（和光純薬株式会社）
　チオペンタールナトリウム（田辺三菱製薬株式会社）
　プロテインアッセイCBB溶液、NaOH、10×Tris Buffered Saline (10×TBS、pH7.4)（ナカライテスク株式会社）
　ウシ血清アルブミン（BSA）（Sigma Aldrich Co. LLC.）
　Sodium citrate tribasic dihydrate（Sigma Aldrich Co. LLC.）
　Albumin Standard（Bovine albumin、Thermo Fisher Scientific Inc.）
　ヒトFXa（Enzyme Research Laboratories Ltd.）
　S-2222（FXaの基質）（Chromogenix Instrumentation Laboratory S.p.A.）
　生理食塩液、蒸留水（株式会社大塚製薬工場）
　Na2CO3（キシダ化学株式会社）
（材料）
　実施例で使用したステントは次の通りである。
ステント（材質：ステンレス316L、外径：2.0mm、長さ：16mm）（川澄化学工業株式会社）
（被検物質）
　被検物質として、エドキサバントシル酸塩水和物（以下、「エドキサバン」と省略する）、アスピリン、クロピドグレル硫酸塩（以下、「クロピドグレル」と省略する）およびチカグレロル硫酸塩（以下、「チカグレロル」と省略する）を使用した。
（薬液の調製）
　被検物質を0.5%MC溶液に溶解または懸濁して、投与用の溶液または懸濁液を調製した。
（試薬溶液の調製）
　0.2%BSA含有2×TBS：使用時に10×TBSを蒸留水で希釈し、BSA（終濃度0.2%）を添加した。
　FXa：0.2%BSA含有2×TBSで40IU/mLに調製し、-80℃で保存した。用時融解し、同溶媒で0.032IU/mLに希釈した。
　S-2222：蒸留水で3mMに調製し、-20℃で保存した。用時融解し、蒸留水で0.75mMに希釈した。
（動物）
　実施例で使用した動物は次の通りである。
　種：ラット
　系統・性別：Slc:SD、雄
　入手先：日本エスエルシー株式会社
　使用時の週齢：10週齢
　馴化期間：1週間以上
（飼育環境）
　馴化は次の環境で行った。
　設定温度：23℃
　湿度：55±10%
　照明：12時間/日（7:00～19:00）
　飼育匹数：1ケージ当たり3匹
　餌および水：固形飼料FR-2（株式会社フナバシファーム）および水道水を自由摂取させた。
（モデルの作製）
　ラットをチオペンタールナトリウム（100 mg/mL/kg、i.p.）で麻酔し、保温マットにのせた。麻酔18分後にステント4個が入ったポリエチレンチューブ（約34cm）を左右の頸動脈および頸静脈に挿入して動静脈シャント（以下、「AVシャント」という）を作製し、シャント内に血流を開通させた。開通30分後に血栓が付着したステントを取出し、血栓タンパク質の量を測定した。
（実施例１）エドキサバン、アスピリン、クロピドグレルおよびチカグレロルの抗血栓効果
　一晩絶食したラットにエドキサバン（0.3、1または3mg/10mL/kg）をAVシャント開通の30分前に、またはアスピリン（1、3、5、10、25、50または100mg/15mL/kg）、クロピドグレル（1、3、10または30mg/10mL/kg）もしくはチカグレロル（0.3、1または3mg/10mL/kg）をAVシャント開通の2時間前に経口投与した。コントロール群には0.5%MC溶液（10mL/kgまたは15mL/kg）を経口投与した。エドキサバン投与の12分後に、またはアスピリン、クロピドグレル、チカグレロル投与の1時間42分後に、ラットをチオペンタールナトリウムで麻酔し、上記の「モデルの作製」に記載の方法で血栓モデルを作製した。採取した血栓付ステントはタンパク質定量まで-20℃で保存した。なお、エドキサバンの評価では、血栓付ステントの採取直前に頸静脈から1/10容（0.04mL）の3.13%sodium citrate tribasic dihydrate水溶液を充填したシリンジを用いて0.36mL採血した。採取した血液を4℃で1,500×g、10分間遠心し（ユニバーサル冷却遠心機5930、久保田商事株式会社）、血漿を分離後、血漿中抗FXa活性を測定した。
（実施例２）エドキサバンとアスピリンまたはクロピドグレルとの併用時の抗血栓効果
　一晩絶食したラットにアスピリン（5mg/15ml/kg）またはクロピドルレル（3mg/10ml/kg）を経口投与し、その1.5時間後にエドキサバン（0.5mg/10mL/kg）を経口投与した。コントロール群には0.5%MC溶液（10mL/kgまたは15mL/kg）を経口投与した。エドキサバン投与の12分後にラットをチオペンタールナトリウムで麻酔し、上記の「モデルの作製」に記載の方法で血栓モデルを作製し、実施例１と同様に抗血栓効果を評価した。
（パラメータの測定）
　血栓タンパク質の量：血栓付きステントを0.9mLの2%Na2CO3含有0.1N NaOH溶液の中に入れて約30分間煮沸し、タンパク質を可溶化した。この血栓可溶化液中のタンパク質の量をBradford法（Anal Biochem. 1976;72:248-254）によって定量した。
　血漿中抗FXa活性：ヒトFXaによるS-2222分解反応に対する血漿サンプルの阻害率を算出した。96ウェルプレートに血漿5μL、精製水5μLを分注し、続いて0.2%BSA含有2×TBSで希釈した0.032IU/mL FXaを50μL添加した。0.75mM S-2222を40μL加えて反応を開始し、吸光度計SPECTRAmax 190（Molecular Devices）を用いて405nmにおける吸光度を室温で10分間測定した。算出された反応速度（FXa活性、ΔO.D./min）を用いて、血漿中抗FXa活性（阻害率）を以下の計算式から算出した。
　血漿中抗FXa活性（%）=(1-被検物質投与ラット各個体の血漿のΔO.D./min/コントロール群ラットの血漿の平均ΔO.D./min)×100
（統計学的処理）
　成績は平均値±標準誤差で表した。SAS System Release 8.2およびMicrosoft Excel 2010を使用して解析を実施した。解析は全て両側検定で行い、有意水準5%未満とした。
　実施例１（被検物質の抗血栓効果）：血栓タンパク質の量および血漿中FXa活性について、コントロール群と各被検物質の各用量群の比較をDunnett検定で実施し、Spearman相関係数の検定によって用量反応性を評価した。
　実施例２（エドキサバンと抗血小板薬との併用時の抗血栓効果）：血栓タンパク質の量および血漿中FXa活性について、各群間の等分散性をF検定で確認後、Student t検定あるいはWelch検定で各群間の比較を実施した。
（結果）
（実施例１）
　ラットステント血栓モデルの実験を5回実施し、この時のコントロール群の平均血栓タンパク質の量は1025～2953μgであった。
　エドキサバンは0.3、1および3mg/kgで血栓形成をそれぞれ37%（Ρ=0.407）、70%（Ρ=0.042）、および86%（Ρ=0.011）抑制した（図１のA）。エドキサバンの抗血栓効果には用量依存性が認められた（P<0.001）。エドキサバンの経口投与後の血漿中には用量依存的（Ρ<0.001）かつ有意な抗FXa活性が認められた（図１のB）。
　アスピリンは、5および10mg/kgでそれぞれ40%および47%の血栓形成抑制率を示したが、有意な作用ではなかった（図２のA）。10、25、50および100mg/kgでは、血栓形成をそれぞれ63%（Ρ=0.001）、64%（P<0.001）、70%（P<0.001）、および83%（P<0.001）抑制した（図２のB）。アスピリンの抗血栓効果には用量依存性が認められた（P<0.001）。
　クロピドグレルは、1、3、10および30mg/kgで血栓形成をそれぞれ40%（P=0.075）、47%（P=0.024）、84%（P<0.001）、および94%（P<0.001）抑制した（図３）。クロピドグレルの抗血栓効果には用量依存性が認められた（P<0.001）。
　チカグレロルは、0.3、1、および3 mg/kgで血栓形成をそれぞれ67%（P=0.014）、74%（P=0.006）および89%（P<0.001）抑制した（図４）。チカグレロルの抗血栓効果には用量依存性が認められた（P<0.001）。
（実施例２）
　ラットステント血栓モデルにおけるエドキサバン（0.5mg/kg）とアスピリン（5mg/kg）との併用効果を評価した。コントロール群の血栓タンパク質の量は1692±304μgであった（図５のA）。エドキサバンおよびアスピリンは共に単独で42%の血栓形成抑制率を示した（それぞれのP値：0.060および0.056）。エドキサバンとアスピリンとの併用群は65%（P=0.004 vs. control）の有意な抑制作用を示し、アスピリン単独群と比較して有意に血栓量が減少した（P=0.049 vs. アスピリン）。本併用はエドキサバン単独群に対しては有意ではなかった（Ρ=0.054 vs. エドキサバン）。エドキサバン単独群およびエドキサバンとアスピリンとの併用群の血漿中抗FXa活性は同等であった（図５のB）。
　次に、エドキサバン（0.5mg/kg）とクロピドグレル（3mg/kg）との併用効果を評価した。コントロール群の血栓タンパク質の量は1209±151μgであった（図６のA）。エドキサバンおよびクロピドグレルの単独での血栓形成抑制率は、それぞれ25%（Ρ=0.340）および21%（Ρ=0.149）であった。エドキサバンとクロピドグレルとの併用群は61%（Ρ<0.001 vs. control）の有意な抑制作用を示し、クロピドグレル単独群に比べ有意に血栓量が減少した（Ρ<0.001 vs. クロピドグレル）。本併用はエドキサバン単独群に対しては有意ではなかった（Ρ=0.166 vs. エドキサバン）。エドキサバン単独群およびエドキサバンとクロピドグレルとの併用群の血漿中抗FXa活性は同等であった（図６のB）。
　以上の結果から、ラットステント血栓モデルにおいて、FXa阻害薬であるエドキサバンは、抗血小板薬であるアスピリン、クロピドグレルおよびチカグレロルと同様に、用量依存的かつ有意な抗血栓作用を示した。さらに、本モデルにおいて、低用量の抗血小板薬（アスピリンまたはクロピドグレル）に低用量のエドキサバンを上乗せすることによって、抗血小板薬単独に比べ有意に血栓量が減少することがわかった。

Claims (11)

  1. 　エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を含有する、ステント留置後の血栓・塞栓の形成を抑制するための医薬組成物。
  2. 　抗血小板作用を有する薬剤をさらに含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　抗血小板作用を有する薬剤が、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、エリノグレル、チカグレロル、カングレロール、シロスタゾール、アブシキマブ、エピフィダチド、チロフィバン、ボラパクサールおよびジピリダモールからなる群から選択される少なくとも一つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 　ステント留置後の血栓・塞栓の形成を抑制するための医薬組成物を製造するための、エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物の使用。
  5. 　抗血小板作用を有する薬剤をさらに使用する、請求項４に記載の使用。
  6. 　抗血小板作用を有する薬剤が、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、エリノグレル、チカグレロル、カングレロール、シロスタゾール、アブシキマブ、エピフィダチド、チロフィバン、ボラパクサールおよびジピリダモールからなる群から選択される少なくとも一つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項５に記載の使用。
  7. 　エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物を哺乳動物に投与することを含む、ステント留置後の血栓・塞栓の形成を抑制する方法。
  8. 　エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物と同時に、または、別々に抗血小板作用を有する薬剤を哺乳動物に投与することを含む、請求項７に記載の方法。
  9. 　哺乳動物がヒトである請求項７または８に記載の方法。
  10. 　エドキサバンまたはその薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの水和物と、抗血小板作用を有する薬剤とを組み合わせてなるステント留置後の血栓・塞栓形成抑制剤。
  11. 　抗血小板作用を有する薬剤が、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、エリノグレル、チカグレロル、カングレロール、シロスタゾール、アブシキマブ、エピフィダチド、チロフィバン、ボラパクサールおよびジピリダモールからなる群から選択される少なくとも一つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１０に記載の抑制剤。
     
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