WO2015199167A1 - 置換されたスピロピリド［１，２－ａ］ピラジン誘導体の製造方法および中間体 - Google Patents

Abstract

　抗ＨＩＶ剤として有用な、置換されたスピロピリド［１，２－ａ］ピラジン誘導体又はその塩の製造方法、及び製造中間体を提供する。化合物[VII]（式中、Ｒ^１は、無置換又はハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジルである。）とヒドロキシアミン又はその塩とを反応させ、化合物[VIII]を得る。化合物[VIII]を接触還元反応に付し、化合物(9)を得る。化合物(9)から化合物(18)を製造する。

Description

置換されたスピロピリド［１，２－ａ］ピラジン誘導体の製造方法および中間体

　本発明は、抗ＨＩＶ剤として有用な、置換されたスピロピリド［１，２－ａ］ピラジン誘導体又はその塩の製造方法、ならびに製造中間体に関する。
　本発明は、インテグラーゼ阻害活性を有する抗ＨＩＶ剤の合成中間体として有用な化合物及びその製造方法に関する。また、本発明は、当該合成中間体を用いた抗ＨＩＶ剤の製造方法などに関する。

　レトロウイルスに属するＨＩＶ（Ｈｕｍａｎ　Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　Ｖｉｒｕｓ：ヒト免疫不全症ウイルス）は、エイズ（ＡＩＤＳ：Ａｃｑｕｉｒｅｄ　Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：後天性免疫不全症候群）の原因ウイルスである。
　ＨＩＶは、ヘルパーＴ細胞、マクロファージ、樹状細胞といったＣＤ４陽性細胞群を標的とし、これら免疫担当細胞を破壊し、免疫不全症を引き起こす。
　従って、エイズの治療若しくは予防のためには、生体内のＨＩＶを根絶する或いはその増殖を抑制する薬剤が有効である。

　ＨＩＶは、２分子のＲＮＡ遺伝子を殻内に有し、更にその殻を外皮蛋白質で覆っている。ＲＮＡにはウイルス特有の複数の酵素（プロテアーゼ、逆転写酵素、インテグラーゼ）等がコードされ、殻内には翻訳された逆転写酵素及びインテグラーゼが、殻内外にはプロテアーゼが存在する。
　ＨＩＶは宿主細胞内に接触・侵入後、脱殻を起こし、細胞質内にＲＮＡとインテグラーゼ等の複合体を放出する。該ＲＮＡからは逆転写酵素によりＤＮＡが転写され、完全長の二本鎖ＤＮＡが生成される。該ＤＮＡは宿主細胞核内に移行し、インテグラーゼにより宿主細胞ＤＮＡに組み込まれる。組み込まれたＤＮＡは宿主細胞のポリメラーゼによってｍＲＮＡに変換され、該ｍＲＮＡからはＨＩＶプロテアーゼ等により、ウイルス形成に必要な種々の蛋白質が合成され、最終的にウイルス粒子が形成され、出芽・遊離する。

　ＨＩＶの増殖にはこれらウイルス特異的酵素が必須とされており、抗ウイルス剤開発のターゲットとして注目され、既に、いくつかの抗ＨＩＶ剤が開発されている。
　例えば、核酸系逆転写酵素阻害剤として、テノホビル、アバカビル、エムトリシタビン、ラミブジン等、非核酸系逆転写酵素阻害剤として、エファビレンツ、ネビラピン等、プロテアーゼ阻害剤として、アタザナビル、ダルナビル等が既に市販されている。
　また、これらの薬剤を併用する多剤併用療法（ｃＡＲＴ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ　ｔｈｅｒａｐｙ）と呼ばれる。）も用いられ、例えば、核酸系逆転写酵素阻害剤（テノホビルとエムトリシタビン、若しくは、アバカビルとラミブジン）の２剤と、非核酸系逆転写酵素阻害剤（エファビレンツ）、或いは、リトナビル併用のプロテアーゼ阻害剤（アタザナビル、又は、ダルナビル）との３剤併用等が臨床で用いられ、これら多剤併用療法がエイズ治療の主流となってきている。
　しかし、これら薬剤には肝機能障害、めまい等の中枢神経障害等の副作用が知られているものもあり、薬剤に対する耐性の獲得も問題となっている。そればかりか、多剤併用療法に対する多剤耐性を示すＨＩＶの出現も知られている。

　この様な状況下、更なる新規の薬剤の開発、特に新しいメカニズムによる抗ＨＩＶ剤の開発が望まれており、レトロウイルスに特徴的なインテグラーゼがＨＩＶの増殖に必須の酵素であることから、インテグラーゼ阻害活性を有する抗ＨＩＶ剤の開発が期待されている。

　これまでの薬理研究及び臨床結果から得られた知見より、抗ＨＩＶ剤はエイズの予防及び治療に有効であり、特にインテグラーゼ阻害活性を有する化合物は有効な抗ＨＩＶ剤に成り得る。このようなインテグラーゼ阻害活性を有する化合物の１つとして、式（１８）

の化合物又はその塩がＷＯ２０１４／１０４２７９に記載されており、その効率的な製造方法が求められている。
　本発明は、式（１８）の化合物又はその製薬上許容される塩の製造中間体として有用な化合物およびその製造方法、当該製造中間体を用いた式（１８）の化合物又はその塩の製造方法に関する。

　本発明者らは上記課題を鑑み、式（１８）の化合物又はその塩の製造方法を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、式（９）で表される化合物（以下、化合物（９）と略記する場合もある）又はその塩をはじめ、多くの有用な製造中間体があることを見出し、本発明を完成するに至った。
　より詳しくは、本発明の一態様は下記に示す通りである。
[1]　式（９）

の化合物又はその塩を製造する方法であって、式[VIII]

（式中、Ｒ^１は、無置換又はハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジルである。）
の化合物又はその塩を接触水素還元反応に付し、式（９）の化合物又はその塩を得る工程を含む方法。
[1-1]　Ｒ^１が４－メトキシベンジルである［1］記載の方法。
[1-2]　Ｒ^１がベンジルである［1］記載の方法。
[2]　式[VII]

（式中、Ｒ^１は［1］に記載の通りである。）
の化合物又はその塩と、ヒドロキシアミン又はその塩とを反応させ、式[VIII]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［1］記載の方法。
[2-1]　Ｒ^１が４－メトキシベンジルである［2］記載の方法。
[2-2]　Ｒ^１がベンジルである［2］記載の方法。
[3]　式[VI]

（式中、Ｒ^１は［1］に記載の通りである。）
の化合物と、アルミニウム系還元剤とを反応させ、式[VII]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［2］記載の方法。
[3-1]　Ｒ^１が４－メトキシベンジルである［3］記載の方法。
[3-2]　Ｒ^１がベンジルである［3］記載の方法。
[4]　式[V]

（式中、Ｒ^１は［1］に記載の通りである。）
の化合物と、メチル化剤を反応させ、式[VI]の化合物を得る工程をさらに含む［3］記載の方法。
[4-1]　Ｒ^１が４－メトキシベンジルである［4］記載の方法。
[4-2]　Ｒ^１がベンジルである［4］記載の方法。
[5]　式[IV-a]

（式中、Ｒ^１は［1］に記載の通りである。）
の化合物又はその塩と、ボラン系還元剤とを反応させ、式[V]の化合物を得る工程をさらに含む［4］記載の方法。
[5-1]　Ｒ^１が４－メトキシベンジルである［5］記載の方法。
[5-2]　Ｒ^１がベンジルである［5］記載の方法。
[6]　式[III]

（式中、Ｒ^１は［1］に記載の通りである。）
の化合物を、アルカリ加水分解に付し、式[IV-a]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［5］記載の方法。
[6-1]　Ｒ^１が４－メトキシベンジルである［6］記載の方法。
[6-2]　Ｒ^１がベンジルである［6］記載の方法。
[7]　式（２）

の化合物と、ベンジル化剤とを反応させ、式[III]の化合物を得る工程をさらに含む［6］記載の方法。
[7-1]　Ｒ^１が４－メトキシベンジルである［7］記載の方法。
[7-2]　Ｒ^１がベンジルである［7］記載の方法。
[8]　式（１）

の化合物又はその塩と、メチル化剤とを反応させ、再結晶により式（２）の化合物を得る工程をさらに含む［7］記載の方法。
[9]　式[IV]

（式中、Ｒ^１は［1］に記載の通りである。）
の化合物又はその塩から式[IV-a]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［5］記載の方法。
[9-1]　Ｒ^１が４－メトキシベンジルである［9］記載の方法。
[9-2]　Ｒ^１がベンジルである［9］記載の方法。
[10]　式[XXVIII]

（式中、Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１は［1］に記載の通りである。）
の化合物を、アルカリ加水分解に付し、式[IV]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［9］記載の方法。
[10-1]　Ｒ^１が４－メトキシベンジル又はベンジルである［10］記載の方法。
[10-2]　Ｒ^１が４－メトキシベンジルであり、かつＲ^５がメチルである［10］記載の方法。
[10-3]　Ｒ^１がベンジルであり、かつＲ^５がイソプロピルである［10］記載の方法。
[11]　式[XXVII]

（式中、Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１は［1］に記載の通りである。）
の化合物又はその塩と、メチル化剤を反応させ、式[XXVIII]の化合物を得る工程をさらに含む［10］記載の方法。
[11-1]　Ｒ^１が４－メトキシベンジル又はベンジルである［10］記載の方法。
[11-2]　Ｒ^１が４－メトキシベンジルであり、かつＲ^５がメチルである［11］記載の方法。
[11-3]　Ｒ^１がベンジルであり、かつＲ^５がイソプロピルである［11］記載の方法。
[12]　式[XXVI]

（式中、Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１は請求項１に記載の通りである。）
の化合物又はその塩とシアン酸カリウム又はシアン酸ナトリウムを反応させ、式[XXVII]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［11］記載の方法。
[12-1]　Ｒ^１が４－メトキシベンジル又はベンジルである［12］記載の方法。
[12-2]　Ｒ^１が４－メトキシベンジルであり、かつＲ^５がメチルである［12］記載の方法。
[12-3]　Ｒ^１がベンジルであり、かつＲ^５がイソプロピルである［12］記載の方法。
[13]　式[XXV]

（式中、Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルキルである。）
の化合物と式Ｒ^１－ＮＨ_２（式中、Ｒ^１は［1］に記載の通りである。）の化合物又はその塩を反応させた後、続いてシアノ化剤を反応させ、式[XXVI]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［12］記載の方法。
[13-1]　Ｒ^５がイソプロピルである［1］記載の方法。
[14]　式（９）

の化合物又はその塩。
[15]　式[VIII]

（式中、Ｒ^１は、無置換又はハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジルである。）
の化合物又はその塩。
[15-1]　Ｒ^１が４－メトキシベンジルである[15]記載の化合物又はその塩。
[15-2]　Ｒ^１がベンジルである[15]記載の化合物又はその塩。
[16]　式[VII]

（式中、Ｒ^１は、無置換又はハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジルである。）
の化合物又はその塩。
[16-1]　Ｒ^１が４－メトキシベンジルである[16]記載の化合物又はその塩。
[16-2]　Ｒ^１がベンジルである[16]記載の化合物又はその塩。
[17]　式[VI]

（式中、Ｒ^１は、無置換又はハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジルである。）
の化合物。
[17-1]　Ｒ^１が４－メトキシベンジルである[17]記載の化合物。
[17-2]　Ｒ^１がベンジルである[17]記載の化合物。
[18]　式[V]

（式中、Ｒ^１は、無置換又はハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジルである。）
の化合物。
[18-1]　Ｒ^１が４－メトキシベンジルである[18]記載の化合物。
[18-2]　Ｒ^１がベンジルである[18]記載の化合物。
[19]　式[IV]

（式中、Ｒ^１は、無置換又はハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジルである。）
の化合物又はその塩。
[19-1]　Ｒ^１が４－メトキシベンジルである[19]記載の化合物又はその塩。
[19-2]　Ｒ^１がベンジルである[19]記載の化合物又はその塩。
[19-3]　式[IV]が、式[IV-a]

（式中、Ｒ^１は［19］に記載の通りである。）
である[19]記載の化合物又はその塩。
[19-4]　Ｒ^１が４－メトキシベンジルである[19-3]記載の化合物又はその塩。
[19-5]　Ｒ^１がベンジルである[19-3]記載の化合物又はその塩。
[19-6]　塩が有機塩基との塩である[19-3]記載の化合物の塩。
[19-7]　有機塩基が、ｎ－プロピルアミン、ｎ－ブチルアミン、ｔ－ブチルアミン、シクロヘキルアミン、ジシクロヘキルアミン、フェネチルアミン、（S）－フェネチルアミン又は（R）－フェネチルアミンである[19-6]記載の化合物の塩。
[19-8]　有機塩基が、ｎ－プロピルアミン、ｔ－ブチルアミン又はジシクロヘキルアミンである[19-7]記載の化合物の塩。
[19-9]　有機塩基が、ｎ－プロピルアミンである[19-8]記載の化合物の塩。
[20]　式[XXVIII]

（式中、Ｒ^１は、無置換又はハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジルであり、Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルキルである。）
の化合物。
[20-1]　式[XXVIII]が、式[III]

（式中、Ｒ^１は［20］に記載の通りである。）
である[20]記載の化合物。
[20-2]　Ｒ^１が４－メトキシベンジルである[20-1]記載の化合物。
[20-3]　Ｒ^１がベンジルである[20]記載の化合物。
[20-4]　Ｒ^５がイソプロピルである[20]記載の化合物。
[20-5]　Ｒ^１がベンジルであり、かつＲ^５がイソプロピルである[20]記載の化合物。
[21]　式（２）

の化合物。
[22]　式[XXVII]

（式中、Ｒ^１は、無置換又はハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジルであり、Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルキルである。）
の化合物又はその塩。
[22-1]　式(27)

の化合物又はその塩。
[23]　式[XXVI]

（式中、Ｒ^１は、無置換又はハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジルであり、Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルキルである。）
の化合物又はその塩。
[23-1]　式(26)

の化合物又はその塩。
[24]　式（１８）

の化合物又はその塩を製造する方法であって、
式[XX]

（式中、Ｒ^２は、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジル、又はＣ_１－４アルキルである。）
の化合物又はその塩と、３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンとを反応させ、式[XVII]

（式中、Ｒ^２は前記の通りである。）
の化合物又はその塩を得る工程；及び
式[XVII]の化合物又はその塩と、酸とを反応させ、式（１８）の化合物又はその塩を得る工程を含む方法。
[24-1]　Ｒ^２がベンジルである［24］記載の方法。
[25]　式（９）

の化合物又はその塩と、式[XV]

（式中、Ｒ^３はＣ_１－４アルキルであり、Ｒ^２は［24］に記載の通りである。）
の化合物又はその塩とを、有機塩基の存在下で反応させ、式[XX]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［24］記載の方法。
[25-1]　Ｒ^２がベンジルである［25］記載の方法。
[26]　式（１８）

の化合物又はその塩を製造する方法であって、
式（９）

の化合物又はその塩と、式[XVI]

（式中、Ｒ^２は、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジル、又はＣ_１－４アルキルであり、Ｒ^３はＣ_１－４アルキルである。）
の化合物を有機塩基の存在下で反応させ、式[XVII]

（式中、Ｒ^２は前記の通りである。）
の化合物又はその塩を得る工程；及び
式[XVII]の化合物又はその塩と、酸とを反応させ、式（１８）の化合物又はその塩を得る工程を含む方法。
[26-1]　Ｒ^２がベンジルである［26］記載の方法。
[27]　式[XV]

（式中、Ｒ^２及びＲ^３は［26］に記載の通りである。）
の化合物又はその塩と、３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンとを反応させ、式[XVI]の化合物を得る工程をさらに含む［26］記載の方法。
[27-1]　Ｒ^２がベンジルである［27］記載の方法。
[28]　式[XIV]

（式中、Ｒ^３はＣ_１－４アルキルであり、Ｒ^２は［26］に記載の通りである。）
の化合物と、塩化水素の酢酸エチル溶液又はトリフルオロ酢酸とを反応させ、式[XV]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［25］又は［27］記載の方法。
[28-1]　Ｒ^２がベンジルである［28］記載の方法。
[29]　式[XII]

（式中、Ｒ^２は［26］に記載の通りである。）
の化合物又はその塩と、式[XIII]

（式中、Ｒ^３は［26］に記載の通りである。）
の化合物とを、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン及び無水リチウムブロミドの存在下で反応させ、式[XIV]の化合物を得る工程をさらに含む［28］記載の方法。
[29-1]　Ｒ^２がベンジルである［29］記載の方法。
[30]　式（１０）

の化合物又はその塩と式[XI]

（式中、Ｒ^２は［26］に記載の通りである。）
の化合物を有機塩基の存在下で反応させ、式[XII]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［29］記載の方法。
[30-1]　Ｒ^２がベンジルである［29］記載の方法。
[31]　プロピオル酸tert-ブチルと、ジエチルアミンとを反応させ、式（１０）の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［30］記載の方法。
[32]　式[XX]

（式中、Ｒ^２は、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ若しくはニトロで置換されたフェニル、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジル、又はＣ_１－４アルキルである。）
の化合物又はその塩。
[32-1]　Ｒ^２がベンジルである［32］記載の化合物又はその塩。
[33]　式（１８）

の化合物又はその塩を製造する方法であって、式（２４）

の化合物又はその塩と、３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンとを反応させ、式（１８）の化合物又はその塩を得る工程を含む方法。
[34]　式[XXIII]

（式中、Ｒ^４は、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ若しくはニトロで置換されたフェニル、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジル、又はＣ_１－４アルキルである。）
の化合物又はその塩と、水酸化ナトリウム水溶液とを反応させ、式（２４）の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［33］記載の方法。
[34-1]　Ｒ^４がベンジルである［34］記載の方法。
[35]　式（９）

の化合物又はその塩と、式[XXII]

（式中、Ｒ^４は［34］に記載の通りである。）
の化合物を、有機塩基の存在下で反応させ、式[XXIII]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［34］記載の方法。
[35-1]　Ｒ^４がベンジルである［35］記載の方法。
[36]　式[XXI]

（式中、Ｒ^４は［34］に記載の通りである。）
の化合物又はその塩と、シュウ酸ジメチルとを、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン及び無水リチウムブロミドの存在下で反応させ、式[XXII]の化合物を得る工程をさらに含む［35］記載の方法。
[36-1]　Ｒ^４がベンジルである［36］記載の方法。
[37]　３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルと式[XI']

（式中、Ｒ^４は［34］に記載の通りである。）
の化合物を有機塩基の存在下で反応させ、式[XXI]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［36］記載の方法。
[37-1]　Ｒ^４がベンジルである［36］記載の方法。
[38]　式（２４）

の化合物又はその塩。
[39]　式[XXIII]

（式中、Ｒ^４は、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ若しくはニトロで置換されたフェニル、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジル、又はＣ_１－４アルキルである。）
の化合物又はその塩。
[39-1]　Ｒ^４がベンジルである［39］記載の化合物又はその塩。
[40]　式（１９）

の化合物を製造する方法であって、
式[XX]

（式中、Ｒ^２は、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジル、又はＣ_１－４アルキルである。）
の化合物又はその塩と、３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンとを反応させ、式[XVII]

（式中、Ｒ^２は前記の通りである。）
の化合物又はその塩を得る工程；
式[XVII]の化合物と、酸とを反応させ、式（１８）

の化合物を得る工程；及び
式（１８）の化合物と、水酸化ナトリウムとを反応させ、式（１９）の化合物を得る工程を含む方法。
[40-1]　Ｒ^２がベンジルである［40］記載の方法。
[41]　式（９）

の化合物又はその塩と、式[XV]

（式中、Ｒ^３はＣ_１－４アルキルであり、Ｒ^２は［40］に記載の通りである。）
の化合物又はその塩とを、有機塩基の存在下で反応させ、式[XX]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［40］記載の方法。
[41-1]　Ｒ^２がベンジルである［41］記載の方法。
[42]　式（１９）

の化合物を製造する方法であって、
式（９）

の化合物又はその塩と、式[XVI]

（式中、Ｒ^２は、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジル、又はＣ_１－４アルキルであり、Ｒ^３はＣ_１－４アルキルである。）
の化合物を有機塩基の存在下で反応させ、式[XVII]

（式中、Ｒ^２は前記の通りである。）
の化合物又はその塩を得る工程；
式[XVII]の化合物又はその塩と、酸とを反応させ、式（１８）

の化合物を得る工程；及び
式（１８）の化合物と、水酸化ナトリウム水溶液とを反応させ、式（１９）の化合物を得る工程を含む方法。
[42-1]　Ｒ^２がベンジルである［42］記載の方法。
[43]　式[XV]

（式中、Ｒ^２及びＲ^３は［42］に記載の通りである。）
の化合物又はその塩と、３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンとを反応させ、式[XVI]の化合物を得る工程をさらに含む［42］記載の方法。
[43-1]　Ｒ^２がベンジルである［43］記載の方法。
[44]　式[XIV]

（式中、Ｒ^３はＣ_１－４アルキルであり、Ｒ^２は［40］に記載の通りである。）
の化合物と、塩化水素の酢酸エチル溶液又はトリフルオロ酢酸とを反応させ、式[XV]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［41］又は［43］記載の方法。
[44-1]　Ｒ^２がベンジルである［44］記載の方法。
[45]　式[XII]

（式中、Ｒ^２は［40］に記載の通りである。）
の化合物又はその塩と、式[XIII]

（式中、Ｒ^３はＣ_１－４アルキルである。）
の化合物とを、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン及び無水リチウムブロミドの存在下で反応させ、式[XIV]の化合物を得る工程をさらに含む［44］記載の方法。
[45-1]　Ｒ^２がベンジルである［45］記載の方法。
[46]　式（１０）

の化合物又はその塩と式[XI]

（式中、Ｒ^２は［40］に記載の通りである。）
の化合物を有機塩基の存在下で反応させ、式[XII]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［45］記載の方法。
[46-1]　Ｒ^２がベンジルである［46］記載の方法。
[47]　プロピオル酸tert-ブチルと、ジエチルアミンとを反応させ、式（１０）の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［46］記載の方法。
[48]　式（１９）

の化合物を製造する方法であって、
式（２４）

の化合物又はその塩と、３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンとを反応させ、式（１８）

の化合物を得る工程；及び
式（１８）の化合物と、水酸化ナトリウム水溶液とを反応させ、式（１９）の化合物を得る工程を含む方法。
[49]　式[XXIII]

（式中、Ｒ^４は、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ若しくはニトロで置換されたフェニル、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジル、又はＣ_１－４アルキルである。）
の化合物又はその塩と、水酸化ナトリウム水溶液とを反応させ、式（２４）の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［48］記載の方法。
[49-1]　Ｒ^４がベンジルである［49］記載の方法。
[50]　式（９）

の化合物又はその塩と、式[XXII]

（式中、Ｒ^４は［49］に記載の通りである。）
の化合物とを、有機塩基の存在下で反応させ、式[XXIII]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［49］記載の方法。
[50-1]　Ｒ^４がベンジルである［50］記載の方法。
[51]　式[XXI]

（式中、Ｒ^４は［49］に記載の通りである。）
の化合物又はその塩と、シュウ酸ジメチルとを、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン及び無水リチウムブロミドの存在下で反応させ、式[XXII]の化合物を得る工程をさらに含む［50］記載の方法。
[51-1]　Ｒ^４がベンジルである［51］記載の方法。
[52]　３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルと式[XI']

（式中、Ｒ^４は［49］に記載の通りである。）
の化合物を有機塩基の存在下で反応させ、式[XXI]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［51］記載の方法。
[52-1]　Ｒ^４がベンジルである［52］記載の方法。
[53]　式（１９）

の化合物を製造する方法であって、式[XVII]

（式中、Ｒ^２は、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ若しくはニトロで置換されたフェニル、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジル、又はＣ_１－４アルキルである。）
の化合物又はその塩と、水酸化ナトリウムとを反応させ、式（１９）の化合物を得る工程を含む方法。
[53-1]　Ｒ^２がベンジルである［53］記載の方法。
[54]　式[XX]

（式中、Ｒ^２は［53］に記載の通りである。）
の化合物又はその塩と、３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンとを反応させ、式[XVII]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［53］記載の方法。
[54-1]　Ｒ^２がベンジルである［54］記載の方法。
[55]　式（９）

の化合物又はその塩と、式[XV]

（式中、Ｒ^３はＣ_１－４アルキルであり、Ｒ^２は［53］に記載の通りである。）
の化合物又はその塩とを、有機塩基の存在下で反応させ、式[XX]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［54］記載の方法。
[55-1]　Ｒ^２がベンジルである［55］記載の方法。
[56]　式（９）

の化合物又はその塩と、式[XVI]

（式中、Ｒ^３はＣ_１－４アルキルであり、Ｒ^２は［53］に記載の通りである。）
の化合物を有機塩基の存在下で反応させ、式[XVII]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［53］記載の方法。
[56-1]　Ｒ^２がベンジルである［56］記載の方法。
[57]　式[XV]

（式中、Ｒ^３はＣ_１－４アルキルであり、Ｒ^２は［53］に記載の通りである。）
の化合物又はその塩と、３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンとを反応させ、式[XVI]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［56］記載の方法。
[57-1]　Ｒ^２がベンジルである［57］記載の方法。
[58]　式[XIV]

（式中、Ｒ^３はＣ_１－４アルキルであり、Ｒ^２は［53］に記載の通りである。）
の化合物と、塩化水素の酢酸エチル溶液又はトリフルオロ酢酸とを反応させ、式[XV]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［55］又は［57］記載の方法。
[58-1]　Ｒ^２がベンジルである［58］記載の方法。
[59]　式[XII]

（式中、Ｒ^２は［53］に記載の通りである。）
の化合物又はその塩と、式[XIII]

（式中、Ｒ^３はＣ_１－４アルキルである。）
の化合物とを、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン及び無水リチウムブロミドの存在下で反応させ、式[XIV]の化合物を得る工程をさらに含む［58］記載の方法。
[59-1]　Ｒ^２がベンジルである［59］記載の方法。
[60]　式（１０）

の化合物又はその塩と式[XI]

（式中、Ｒ^２は［53］に記載の通りである。）
の化合物を有機塩基の存在下で反応させ、式[XII]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［59］記載の方法。
[60-1]　Ｒ^２がベンジルである［60］記載の方法。
[61]　プロピオル酸tert-ブチルと、ジエチルアミンとを反応させ、式（１０）の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む［60］記載の方法。
[62]　式[XXII]

（式中、Ｒ^４は、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ若しくはニトロで置換されたフェニル、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジル、又はＣ_１－４アルキルである。）
の化合物。
[62-1]　Ｒ^４がベンジルである［62］記載の化合物又はその塩。
[63]　式[XXI]

（式中、Ｒ^４は、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ若しくはニトロで置換されたフェニル、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジル、又はＣ_１－４アルキルである。）
の化合物又はその塩。
[63-1]　Ｒ^４がベンジルである［63］記載の化合物又はその塩。
　本発明の別の態様は下記に示す通りである。各式の構造は後記に示す。
[64]　式（１８）の化合物と、水酸化ナトリウムとを反応させ、式（１９）の化合物を得る工程を含む、式（１９）の化合物を製造する方法。
[65]　式（１７）の化合物又はその塩と、酸とを反応させ、式（１８）の化合物又はその塩を得る工程を含む、式（１８）の化合物又はその塩を製造する方法。
[66]　式（２０）の化合物又はその塩と、３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンとを反応させ、式（１７）の化合物又はその塩を得る工程を含む、式（１７）の化合物又はその塩を製造する方法。
[67]　式（９）の化合物又はその塩と、式（１５）の化合物又はその塩とを、有機塩基の存在下で反応させ、式（２０）の化合物又はその塩を得る工程を含む、式（２０）の化合物又はその塩を製造する方法。
[68]　式（８）の化合物又はその塩を接触水素還元反応に付し、式（９）の化合物又はその塩を得る工程を含む、式（９）の化合物又はその塩を製造する方法。
[69]　式（７）の化合物又はその塩と、ヒドロキシアミン又はその塩とを反応させ、式（８）の化合物又はその塩を得る工程を含む、式（８）の化合物又はその塩を製造する方法。
[70]　式（６）の化合物と、アルミニウム系還元剤とを反応させ、式（７）の化合物又はその塩を得る工程を含む、式（７）の化合物又はその塩を製造する方法。
[71]　式（５）の化合物と、メチル化剤を反応させ、式（６）の化合物を得る工程を含む、式（６）の化合物を製造する方法。
[72]　式（４）の化合物又はその塩と、ボラン系還元剤とを反応させ、式（５）の化合物を得る工程を含む、式（５）の化合物を製造する方法。
[73]　式（３）の化合物を、アルカリ加水分解に付し、式（４）の化合物又はその塩を得る工程を含む、式（４）の化合物又はその塩を製造する方法。
[74]　式（２）の化合物と、４－メトキシベンジル化剤とを反応させ、式（３）の化合物を得る工程を含む、式（３）の化合物を製造する方法。
[75]　式（１）の化合物又はその塩と、メチル化剤とを反応させ、再結晶により式（２）の化合物を得る工程を含む、式（２）の化合物を製造する方法。
[76]　式（１４）の化合物と、塩化水素の酢酸エチル溶液又はトリフルオロ酢酸とを反応させ、式（１５）の化合物又はその塩を得る工程を含む、式（１５）の化合物又はその塩を製造する方法。
[77]　式（１２）の化合物又はその塩と、シュウ酸ジエチルとを、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン及び無水リチウムブロミドの存在下で反応させ、式（１４）の化合物を得る工程を含む、式（１４）の化合物を製造する方法。
[78]　式（１０）の化合物又はその塩とベンジルオキシアセチルクロリドを有機塩基の存在下で反応させ、式（１２）の化合物又はその塩を得る工程を含む、式（１２）の化合物又はその塩を製造する方法。
[79]　プロピオル酸tert-ブチルと、ジエチルアミンとを反応させ、式（１０）の化合物又はその塩を得る工程を含む、式（１０）の化合物又はその塩を製造する方法。
[80]　式（２４）の化合物又はその塩と、３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンとを反応させ、式（１８）の化合物又はその塩を得る工程を含む、式（１８）の化合物又はその塩を製造する方法。
[81]　式（２３）の化合物又はその塩と、水酸化ナトリウム水溶液とを反応させ、式（２４）の化合物又はその塩を得る工程を含む、式（２４）の化合物又はその塩を製造する方法。
[82]　式（９）の化合物又はその塩と、式（２２）の化合物を、有機塩基の存在下で反応させ、式（２３）の化合物又はその塩を得る工程を含む、式（２３）の化合物又はその塩を製造する方法。
[83]　式（２１）の化合物又はその塩と、シュウ酸ジメチルとを、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン及び無水リチウムブロミドの存在下で反応させ、式（２２）の化合物を得る工程を含む、式（２２）の化合物を製造する方法。
[84]　３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルとベンジルオキシアセチルクロリドを有機塩基の存在下で反応させ、式（２１）の化合物又はその塩を得る工程を含む、式（２１）の化合物又はその塩を製造する方法。
[85]　式（１７）の化合物又はその塩と、水酸化ナトリウムとを反応させ、式（１９）の化合物を得る工程を含む、式（１９）の化合物を製造する方法。
[86]　式（９）の化合物又はその塩と、式（１６）の化合物を有機塩基の存在下で反応させ、式（１７）の化合物又はその塩を得る工程を含む、式（１７）の化合物又はその塩を製造する方法。
[87]　式（１５）の化合物又はその塩と、３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンとを反応させ、式（１６）の化合物を得る工程を含む、式（１６）の化合物を製造する方法。

　本明細書において使用する各置換基及び各部位の定義は、次の通りである。

　「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。好ましい「ハロゲン」の態様は、フッ素又は塩素である。
　「Ｃ_１－６アルキル」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐鎖アルキルを表す。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、ヘキシル、１，１－ジメチルブチル、１－エチル－１－メチルプロピル等が含まれる。好ましくは「Ｃ_１－４アルキル」である。
　「Ｃ_１－４アルキル」とは、炭素数１から４の直鎖又は分岐鎖アルキルを表す。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル等が含まれる。
　Ｒ^２の好ましい「Ｃ_１－４アルキル」の態様は、メチルである。
　Ｒ^３の好ましい「Ｃ_１－４アルキル」の態様は、メチル又はエチルである。

　「Ｃ_１－４アルコキシ」とは、炭素数１から４の直鎖又は分岐鎖アルコキシである。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ等が含まれる。好ましい「Ｃ_１－４アルコキシ」の態様は、メトキシである。
　本発明化合物の塩とは、本発明化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。
　無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
　有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
　無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。好ましくは、ナトリウム塩である。
　有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ｎ－プロピルアミン、ｎ－ブチルアミン、ｔ－ブチルアミン、シクロヘキルアミン、ジシクロヘキルアミン、フェネチルアミン、（S）－フェネチルアミン、（R）－フェネチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
　アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。

　公知の方法に従って、本発明化合物と、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸又はアミノ酸とを反応させることにより、そのような塩を得ることができる。

　本発明において、本発明化合物の塩として、塩酸との塩（例、１塩酸塩、２塩酸塩）、臭化水素酸との塩（例、１臭化水素酸塩、２臭化水素酸塩）、硫酸との塩、ｐ－トルエンスルホン酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩が好ましい態様である。

　本発明化合物又はその塩は、溶媒和物として存在することもある。

　「溶媒和物」とは、本発明化合物又はその塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物（含水物ともいう。）も包含される。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物が好ましく、例えば、本発明化合物の０．４から０．８水和物、１水和物、１／２水和物、２水和物、ナトリウム塩の０．４から０．８水和物、ナトリウム塩の１水和物、１メタノール和物、１エタノール和物、１アセトニトリル和物、２塩酸塩の１／２エタノール和物等が挙げられる。本発明化合物の溶媒和物の好ましい態様は、０．５から０．７水和物、１水和物、１／２水和物、０．６水和物、２水和物、ナトリウム塩の０．５から０．７水和物、ナトリウム塩の１水和物、ナトリウム塩の０．６水和物、ナトリウム塩の０．５水和物、ナトリウム塩の２水和物である。

　公知の方法に従って、本発明化合物又はその塩の溶媒和物を得ることができる。

　本発明化合物は、互変異性体として存在する場合がある。その場合、本発明化合物は、個々の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在し得る。
　本発明化合物は、炭素二重結合を有する場合がある。その場合、本発明化合物は、E体、Z体、又はE体とZ体の混合物として存在し得る。
　本発明化合物は、シス／トランス異性体として認識すべき立体異性体が存在する場合がある。その場合、本発明化合物は、シス体、トランス体、又はシス体とトランス体の混合物として存在し得る。
　本発明化合物は、上記の異性体を生じさせる構造上の特徴を同時に複数含むことがある。また、本発明化合物は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。

　本願明細書に立体化学を特定せずに表記した式、化学構造もしくは化合物名は、他に注釈等の言及がない限り、存在しうる上記の異性体すべてを含む。

　ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーや結晶化などの慣用されている方法によって、それぞれのジアステレオマーに分離することができる。また、立体化学的に単一である出発物質を用いることにより、又は立体選択的な反応を用いる合成方法によりそれぞれのジアステレオマーを作ることもできる。

　本願に記載している立体配置は、化合物（１８）の単結晶のＸ線構造解析に基づいて特定することができる。

　本発明化合物のある実施態様として、本発明化合物は結晶或いは非晶質（アモルファス）であってもよい。

　本発明化合物のある実施態様として、本発明化合物は同位元素（例えば、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ等）で標識されていてもよい。

　本発明化合物又はその塩の好ましい態様は、実質的に精製された、本発明化合物又はその塩である。さらに好ましい実施態様は、８０％以上の純度に精製された、本発明化合物又はその塩である。

　次に、本発明の製造方法を具体的に説明する。
　各工程において、反応は溶媒中で行う。
　各工程において、反応後の処理は、特に記載していない場合は当業者が通常行う方法で行うことができる。例えば、蒸留、結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の方法を適宜選択し、またはこれらの方法を組み合わせて反応後の処理を行えばよい。
　また、場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。
　本明細書において、「室温」とは、１５℃から３０℃を意味する。
　具体的な反応温度については±５℃、好ましくは±２℃まで許容される。

製造方法１：式（９）の化合物又はその塩の製造方法

製造方法１－１

工程１

　式（１）の化合物は、３－オキソシクロブタンカルボン酸から、Bucherer-Bergs反応（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　３３　（１９９０）　２９０５－２９１５、あるいはＳｙｎｌｅｔｔ　１１　（２００９）　１８２７－１８２９）により製造することができる。
　溶媒は、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド）、水等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は水である。
　シアン化カリウムの量は、３－オキソシクロブタンカルボン酸に対し０．９から１．０当量であり、好ましくは０．９５当量である。
　炭酸アンモニウムの量は、３－オキソシクロブタンカルボン酸に対し１．５から２．５当量であり、好ましくは２．０当量である。
　塩化アンモニウムの量は、３－オキソシクロブタンカルボン酸に対し０．２から１．０当量であり、好ましくは１．０当量である。
　反応開始前の溶液は、２８％アンモニア水によりｐＨを中性付近にする必要がある。好ましい溶液のｐＨは、６．５から９．０である。
　反応温度は、５０℃から６０℃であり、好ましくは５５℃から６０℃である。
　反応時間は、１時間から２０時間であり、好ましくは４時間から２０時間である。
　試薬添加の順序は、シアン化カリウムを最後に加えるのが好ましい。

工程２

　式（２）の化合物又はその塩は、式（１）の化合物又はその塩とメチル化剤とを反応させ、式（２）の化合物又はその塩とそのトランス異性体の混合物を得た後、その混合物を再結晶することにより製造することができる。式（１）の化合物又はその塩とメチル化剤との反応は、塩基の存在下で行う。
　溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＡ、ＤＭＩ（１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン）等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ＤＭＦである。
　メチル化剤としては、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、ｐ－トルエンスルホン酸メチル等が例示される。好ましいメチル化剤は、ヨウ化メチルである。
　塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が例示される。好ましい塩基は、炭酸カリウムである。
　式（１）の化合物又はその塩とメチル化剤との反応を円滑に進めるには、塩基およびメチル化剤の必要量を分割して添加することが好ましい。
　式（１）の化合物はカッターミル等で解砕したものを使用するのが好ましい。
　反応温度は、０℃から室温であり、好ましくは室温である。
　再結晶に用いる溶媒は、アルコール（メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール等）が例示される。好ましい溶媒は、メタノールである。

工程３

（式中、Ｒ^１は、無置換又はハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジルであり、好ましくは無置換のベンジル又は４－メトキシベンジルであり、さらに好ましくは無置換のベンジル（単にベンジルとも言う。）である。）
　式[ＩＩＩ]の化合物は、式（２）の化合物又はその塩とベンジル化剤とを反応させることにより製造することができる。式（２）の化合物とベンジル化剤との反応は、塩基の存在下で行う。
　溶媒は、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＤＭＩ等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ＤＭＦである。
　ベンジル化剤としては、式Ｒ^１－Ｘ（式中、Ｒ^１は、無置換又はハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジルであり、Ｘは、塩素原子、臭素原子等の脱離基である。）の化合物であり、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、３－クロロベンジルクロリド、３－クロロベンジルブロミド、４－クロロベンジルクロリド、４－クロロベンジルブロミド、３－メチルベンジルクロリド、３－メチルベンジルブロミド、４－メチルベンジルクロリド、４－メチルベンジルブロミド、３－メトキシベンジルクロリド、３－メトキシベンジルブロミド、４－メトキシベンジルクロリド、４－メトキシベンジルブロミドが例示される。好ましいベンジル化剤は、４－メトキシベンジルクロリドなどの４－メトキシベンジル化剤、又はベンジルクロリド、ベンジルブロミドなどのベンジル化剤である。
　塩基としては、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド等が例示される。好ましい塩基は、炭酸セシウムである。
　反応温度は、０℃から室温であり、好ましくは０℃から５℃である。

工程４

（式中の記号は、前記の通りである。）
　式[ＩＶ－ａ]の化合物又はその塩は、式[ＩＩＩ]の化合物の加水分解反応により製造することができる。式[ＩＩＩ]の化合物の加水分解反応は、アルカリ加水分解が好ましい。
　溶媒は、メタノール、水、トルエン、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ＴＨＦである。
　塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が例示される。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。
　反応温度は、０℃から室温であり、好ましくは０℃から５℃である。

工程５

（式中の記号は、前記の通りである。）
　式[Ｖ]の化合物又はその塩は、式[ＩＶ－ａ]の化合物又はその塩をボラン系還元剤と反応させることにより製造することができる。式[ＩＶ－ａ]の化合物又はその塩とボラン系還元剤との反応は、添加剤の存在下で行ってもよい。
　溶媒は、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ＴＨＦである。
　ボラン系還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムと添加剤、ボラン-テトラヒドロフラン錯体等が例示される。好ましいボラン系還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムと添加剤である。
　水素化ホウ素ナトリウムの量は式[ＩＶ－ａ]の化合物に対し１．００当量から２．００当量が例示され、好ましくは１．１０当量である。
　添加剤としては、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体）、ヨウ素、硫酸等が例示される。好ましい添加剤は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートである。
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートの量は式[ＩＶ－ａ]の化合物に対し０．９５当量から１．５０当量が例示され、好ましくは０．９９５当量である。
　反応温度は、０℃から室温であり、好ましくは０℃から５℃である。
　また、式[Ｖ]の化合物又はその塩は、式[ＩＶ－ａ]の化合物又はその塩を塩基の存在下でクロロ炭酸イソブチル等のクロロ炭酸Ｃ_１－４アルキルと反応させ、活性エステルに変換した後、水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより製造することもできる。
　溶媒は、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、水等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ＴＨＦと水の混合溶媒である。
　反応温度は、０℃から室温であり、好ましくは０℃から５℃である。

工程６

（式中の記号は、前記の通りである。）
　式[ＶＩ]の化合物は、式[Ｖ]の化合物又はその塩をメチル化剤と反応させることにより製造することができる。式[Ｖ]の化合物又はその塩とメチル化剤との反応は、塩基の存在下で行う。
　溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＩ等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ＴＨＦである。
　メチル化剤としては、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、ｐ－トルエンスルホン酸メチル等が例示される。好ましいメチル化剤は、ヨウ化メチルである。
　塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、リチウムtert-ブトキシド等が例示される。好ましい塩基は、カリウムtert-ブトキシドである。
　反応温度は、０℃から室温であり、好ましくは０℃から５℃である。

工程７

（式中の記号は、前記の通りである。）
　式[ＶＩＩ]の化合物又はその塩は、式[ＶＩ]の化合物をアルミニウム系還元剤と反応させることにより製造することができる。
　溶媒は、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、トルエンである。
　アルミニウム系還元剤としては、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等が例示される。好ましい還元剤は、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。
　反応温度は、室温から７５℃であり、好ましくは６５℃から７５℃である。

工程８

（式中の記号は、前記の通りである。）
　式[ＶＩＩＩ]の化合物又はその塩は、式[ＶＩＩ]の化合物又はその塩からJ. AM. CHEM. SOC. 2003, 125, 11836-11837記載の方法により製造することができる。具体的には、式[ＶＩＩ]の化合物又はその塩とヒドロキシアミン又はその塩とを反応させることにより製造することができる。式[ＶＩＩ]の化合物又はその塩とヒドロキシアミン又はその塩との反応は、酸性溶液中で行う。
　酸性溶液としては、濃度2 mol/L以下の塩酸水溶液が好ましい。
　反応温度は、０℃から室温であり、好ましくは５℃から室温である。
　式[ＶＩＩＩ]の化合物は、塩酸塩として固体として得ることができる。式[ＶＩＩＩ]の塩酸塩の調製方法は、非水系又は非アルコール系溶媒において塩酸塩を調製する方法を用いればよい。
　塩酸塩としては、１塩酸塩又は２塩酸塩が例示される。好ましい塩酸塩は、２塩酸塩である。

工程９

（式中の記号は、前記の通りである。）
　式（９）の化合物又はその塩は、式[ＶＩＩＩ]の化合物又はその塩を接触水素還元反応に付すことにより製造することができる。式[ＶＩＩＩ]の塩を用いる場合には、酢酸ナトリウム等の添加剤を加えてもよい。
　溶媒は、アルコール（メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール等）の単独、あるいはアルコールと芳香族炭化水素溶媒（トルエン、ベンゼン等）、エーテル溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）、エステル溶媒（酢酸エチル等）等との混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、メタノールである。
　パラジウム触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素等が例示される。好ましいパラジウム触媒は、１０％パラジウム炭素である。
　水素圧は０．１から１．０ＭＰａ、好ましい水素圧は０．３から０．４ＭＰａである。
　反応温度は０℃から５０℃、好ましくは１５℃から３０℃である。

製造方法１－２

工程１

（式中、Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルキルであり、好ましくはＣ_１－4アルキルであり、さらに好ましくはイソプロピルである。）
　式[ＸＸＶ]の化合物は、３－オキソシクロブタンカルボン酸と式Ｒ^５－ＯＨのアルコールを触媒量の酸の存在下で反応させることにより製造することができる。
　式Ｒ^５－ＯＨのアルコールは溶媒として使用することができる。溶媒は、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノールが例示される。好ましい溶媒は２－プロパノールである。
　触媒量の酸は、濃塩酸、濃硫酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等が例示される。好ましくは、濃硫酸である。
　触媒量は、３－オキソシクロブタンカルボン酸の重量に対し０．５００％から１０．０％が例示される。好ましい触媒量は、１．００％である。
　反応温度は、室温から還流温度が例示される。好ましい反応温度は、還流温度である。

工程２

（式中の記号は、前記の通りである。）
　式[ＸＸＶＩ]の化合物は、式[ＸＸＶ]の化合物と式Ｒ^１－ＮＨ_２の化合物を縮合し、続いてシアノ化剤とを反応させることにより製造することができる（ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ　ＡＳＹＭＭＥＴＲＹ　１４（２００３）　４９７－５０２）。
　式[ＸＸＶ]の化合物と式Ｒ^１－ＮＨ_２の化合物の縮合反応において、式Ｒ^１－ＮＨ₂の化合物は、ベンジルアミン、３－クロロベンジルアミン、４－クロロベンジルアミン、３－メチルベンジルアミン、４－メチルベンジルアミン、３－メトキシベンジルアミン、４－メトキシベンジルアミンが例示される。好ましい式Ｒ^１－ＮＨ_２の化合物は、４－メトキシベンジルアミン又はベンジルアミンであり、さらに好ましくはベンジルアミンでる。
式Ｒ^１－ＮＨ_２の化合物の量は、式[ＸＸＶ]の化合物に対し１．００当量から２．００当量であり、好ましくは１．０５当量である。
　溶媒は、アルコール（メタノール、エタノール、２－プロパノール等）、エーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル等）、トルエン、水等の単独、あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はトルエンである。
　シアノ化剤は、アセトンシアノヒドリン、トリメチルシリルシアニド、エチルシアノホルメート、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムが例示される。好ましいシアノ化剤はアセトンシアノヒドリンである。
　反応温度は、室温から還流温度が例示される。好ましい反応温度は還流温度である。
　続くシアノ化剤との反応において、シアノ化剤の量は、式[ＸＸＶ]の化合物に対し１．００当量から３．００当量であり、好ましくは１．５０当量である。
　塩基としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジンが例示される。好ましい塩基はトリエチルアミンである。
　塩基の量は式[ＸＸＶ]の化合物に対し０．５００当量から３．００当量であり、好ましくは１．５０当量である。
　反応温度は、０℃から室温が例示される。好ましい反応温度は０℃である。

工程３

（式中の記号は、前記の通りである。）
　式[ＸＸＶＩＩ]の化合物は、式[ＸＸＶＩ]の化合物又はその塩とシアン酸カリウム又はシアン酸ナトリウムとを反応させることにより製造することができる。
　シアン酸カリウム又はシアン酸ナトリウムの量は、式[ＸＸＶＩ]の化合物に対し１．００当量から３．００当量が例示され、好ましくは１．１０当量である。
　溶媒は、アルコール（メタノール、エタノール、２－プロパノール等）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、酢酸、水等の単独、あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、酢酸－水の混合溶媒である。
　反応温度は、０℃から室温が例示される。好ましい反応温度は室温である。
　環化後、アミジンの酸加水分解において使用される酸として、塩酸、リン酸水溶液、硫酸水溶液が例示される。好ましい酸は、塩酸である。反応温度は、１０℃から４０℃が例示される。好ましい反応温度は室温である。

工程４

（式中の記号は、前記の通りである。）
　式[ＸＸＶＩＩＩ]の化合物は、式[ＸＸＶＩＩ]の化合物又はその塩とメチル化剤とを反応させることにより製造することができる。
　溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＡ、ＤＭＩ（１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン）等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ＤＭＦである。
　メチル化剤としては、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、ｐ－トルエンスルホン酸メチル等が例示される。好ましいメチル化剤は、ヨウ化メチルである。
　メチル化剤の量は、式[ＸＸＶＩＩ]の化合物に対し１．００当量から２．００当量が例示され、好ましくは１．００当量である。
　塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が例示される。好ましい塩基は、炭酸カリウムである。
　塩基の量は、式[ＸＸＶＩＩ]の化合物に対し１．００当量から２．００当量が例示され、好ましくは１．００当量である。
　反応温度は、０℃から室温であり、好ましくは室温である。

工程５

（式中の記号は、前記の通りである。）
　式[ＩＶ]の化合物又はその塩は、式[ＸＸＶＩＩＩ]の化合物の加水分解反応により製造することができる。式[ＸＸＶＩＩＩ]の化合物の加水分解反応は、アルカリ加水分解が好ましい。
　溶媒は、アルコール（メタノール、エタノール、２－プロパノール等）、水、トルエン、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、２－プロパノールである。
　塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が例示される。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。
　塩基の量は、式[ＸＸＶＩＩＩ]の化合物に対し１．００当量から２．００当量が例示され、好ましくは１．００当量である。
　反応温度は、０℃から室温であり、好ましくは０℃から５℃である。
　式[ＩＶ]の化合物は、式[ＩＶ－ａ]の化合物

及び式[ＩＶ－ｂ]の化合物

を含む。式[ＩＶ－ａ]の化合物は、式[ＩＶ]の化合物から塩を形成することにより製造することができる。さらに再結晶などの精製により純度を向上させることができる。

　塩は、無機塩基との塩又は有機塩基との塩が例示される。好ましい塩はｎ－プロピルアミン、ｎ－ブチルアミン、ｔ－ブチルアミン、シクロヘキルアミン、ジシクロヘキルアミン、フェネチルアミン、（S）－フェネチルアミン、（R）－フェネチルアミン等の有機塩基との塩である。さらに好ましい塩は、ｎ－プロピルアミン塩である。
　無機塩基又は有機塩基の量は、式[ＩＶ]の化合物に対し０．９５０当量から１．５０当量が例示され、好ましくは０．９９５当量である。
　塩の形成及び再結晶で使用される溶媒は、メタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、酢酸エチル－酢酸イソプロピルの混合溶媒である。
　反応温度は、０℃から７０℃が例示される。好ましい反応温度は室温である。
　式[ＩＶ－ａ]の化合物は、一般的な方法によって式[ＩＶ－ａ]の化合物の塩を中和又は酸性にすることにより製造することができる。一例としては、濃塩酸又は濃硫酸等の酸を用いて中和又は酸性にすることにより製造することができる。

　式[ＩＶ－ａ]の化合物又はその塩から式（９）の化合物又はその塩への製造は、製造方法１－１工程５から工程９に準じて製造することができる。

　製造方法１－２においては、工程２において３－オキソシクロブタンカルボン酸に比べそのエステルである式[ＸＸＶ]の化合物を用いることにより、式[ＸＸＶＩ]の化合物の立体選択性を向上させることができる。
　さらに、前記立体選択性が向上した式[ＸＸＶＩ]の化合物から工程３－５を経て製造した式[ＸＸＩＸ]の化合物は、その塩として有機塩基との塩を選択することにより、結晶化による目的物のロスを最小限にして高純度の式[ＩＶ－ａ]の化合物又はその塩を効率よく得ることができる。

製造方法２：式[ＸＶ]の化合物の製造方法

（式中、Ｒ^２は、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ若しくはニトロで置換されたフェニル、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジル、又はＣ_１－４アルキルであり、好ましくは無置換のベンジル又は４－メトキシベンジルであり、さらに好ましくは無置換のベンジル（単にベンジルとも言う。）である。Ｒ^３はＣ_１－４アルキルであり、好ましくはメチル又はエチルである。）

工程１

　式（１０）の化合物又はその塩は、プロピオル酸tert-ブチルとジエチルアミンとを反応させることにより製造することができる。
　溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＤＭＩ、ＭｅＣＮ等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ＭｅＣＮである。
　反応温度は、０℃から室温であり、好ましくは室温である。

工程２

（式中の記号は、前記の通りである。）
　式[ＸＩＩ]の化合物又はその塩は、式（１０）の化合物又はその塩を塩基の存在下、式[ＸＩ]の化合物と反応させることにより製造することができる。
　溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＩ、ＭｅＣＮ等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ＭｅＣＮである。
　塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、又は炭酸水素カリウム等の無機塩基が例示される。好ましい塩基は、ピリジンである。
　反応温度は、０℃から室温であり、好ましくは０℃である。

工程３

（式中の記号は、前記の通りである。）
　式[ＸＩＶ]の化合物は、式[ＸＩＩ]の化合物又はその塩と式[ＸＩＩＩ]のシュウ酸ジ（Ｃ_１－４アルキル）（例、シュウ酸ジエチル、シュウ酸ジメチル）とを、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセンと無水リチウムブロミドの存在下で反応させることにより製造することができる。
　溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＤＭＩ、ＭｅＣＮ等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ＭｅＣＮである。
　反応温度は、室温から８５℃であり、好ましくは７０℃である。

工程４

（式中の記号は、前記の通りである。）
　式[ＸＶ]の化合物又はその塩は、式[ＸＩＶ]の化合物を酸と反応させることにより製造することができる。
　溶媒は、ヘキサン、トルエン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＤＭＩ、水等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、酢酸エチルである。
　酸としては、塩化水素の酢酸エチル溶液又はトリフルオロ酢酸等が例示される。好ましい酸は、4 mol/L 塩化水素の酢酸エチル溶液である。
　反応温度は、０℃から室温であり、好ましくは室温である。

製造方法３
式［ＸＶＩＩ］の化合物の製造方法

　式［ＸＶＩＩ］の化合物は製造方法３－１又は製造方法３－２により製造することができる。

製造方法３－１
工程１

（式中の記号は、前記の通りである。）
　式［ＸＸ］の化合物又はその塩は、式（９）の化合物又はその塩と式［ＸＶ］の化合物又はその塩とを反応させることにより製造することができる。式（９）の化合物又はその塩と式［ＸＶ］の化合物又はその塩との反応は、有機塩基の存在下で行ってもよい。
　溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＤＭＩ、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＭｅＣＮ、水等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、メタノールである。
　有機塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が例示される。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
　反応温度は、０℃から室温であり、好ましくは室温である。
　反応不純物を低減させるためには、式[ＸＶ]の化合物を反応進行に合わせて連続的にまたは分割して添加することが好ましい。

工程２

（式中の記号は、前記の通りである。）
　式［ＸＶＩＩ］の化合物又はその塩は、式［ＸＸ］の化合物又はその塩を３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンと反応させることにより製造することができる。
　一の実施態様として、式[ＸＶＩＩ]の化合物又はその塩は、式[ＸＸ]の化合物又はその塩を塩基の存在下でクロロ炭酸イソブチル等のクロロ炭酸Ｃ_１－４アルキルと反応させ、活性エステルに変換した後、３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンと反応させることにより製造することができる。
　溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＤＭＩ、ＮＭＰ（１－メチル－２－ピロリドン）、ＭｅＣＮ等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ＮＭＰである。
　塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が例示される。好ましい塩基はジイソプロピルエチルアミンである。
　反応温度は、－５０℃から室温であり、好ましくは０℃である。
　他の実施態様として、式［ＸＶＩＩ］の化合物又はその塩は、式［ＸＸ］の化合物又はその塩を１，１’－カルボニルジイミダゾールと反応させ活性化した後、３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンと反応させることにより製造することができる。
　溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＤＭＩ、ＮＭＰ、ＭｅＣＮ等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ＮＭＰである。
　反応温度は、０℃から室温であり、好ましくは室温である。
　他の実施態様として、式［ＸＶＩＩ］の化合物又はその塩は、式［ＸＸ］の化合物又はその塩を塩素化剤と反応させ、酸塩化物に変換した後、塩基の存在下で３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンと反応させることにより製造することもできる。
　溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、ＮＭＰ等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ＮＭＰである。
　塩素化剤としては、塩化チオニル、二塩化オキサリル等が例示される。好ましい塩素化剤は、塩化チオニルである。
　反応温度は、０℃から５０℃であり、好ましくは室温である。
　酸塩化物と３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンとの反応は、塩基の存在下で行う。
　溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、ＮＭＰ等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ＮＭＰである。
　塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が例示される。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
　反応温度は、０℃から５０℃であり、好ましくは室温である。
　好ましい反応は、式[ＸＸ]の化合物又はその塩を塩基の存在下でクロロ炭酸イソブチル等のクロロ炭酸Ｃ_１－４アルキルと反応させ、活性エステルに変換した後、３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンと反応させることにより製造する方法である。

製造方法３－２
工程１

（式中の記号は、前記の通りである。）
　式［ＸＶＩ］の化合物又はその塩は、式［ＸＶ］の化合物又はその塩を３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンと反応させることにより製造することができる。
　式［ＸＶＩ］の化合物又はその塩は、式［ＸＶ］の化合物又はその塩を塩素化剤と反応させ酸塩化物に変換した後、酸塩化物を塩基の存在下で３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンと反応させることにより製造することもできる。
　式［ＸＶ］の化合物又はその塩と塩素化剤との反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
　溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、トルエンとＤＭＦの混合溶媒である。
　塩素化剤としては、塩化チオニル、二塩化オキサリル等が例示される。好ましい塩素化剤は、塩化チオニルである。
　反応温度は、０℃から室温であり、好ましくは室温である。
　酸塩化物と３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンとの反応は、塩基の存在下で行う。
　溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、トルエンとＤＭＦの混合溶媒である。
　塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が例示される。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
　反応温度は、－７８℃から０℃であり、好ましくは－５０℃である。

工程２

（式中の記号は、前記の通りである。）
　式［ＸＶＩＩ］の化合物又はその塩は、式（９）の化合物又はその塩と式［ＸＶＩ］の化合物又はその塩とを塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。
　溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、クロロホルム、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＤＭＩ、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＭｅＣＮ、水等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、メタノールである。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン等の有機塩基が例示される。好ましい有機塩基は、トリエチルアミンである。
　反応温度は、室温から８０℃であり、好ましくは５５℃から６０℃である。
　反応不純物を低減させるためには、式[ＸＶＩ]の化合物を反応進行に合わせて連続的にまたは分割して添加することが好ましい。

製造方法４：式（１８）の化合物の製造方法

　式（１８）の化合物は、製造方法４－１又は製造方法４－２により製造することができる。
製造方法４－１
工程１

（式中、Ｒ^２は、前記の通りである。ただし、無置換又はハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ若しくはニトロで置換されたフェニルは除く。）
　式（１８）の化合物又はその塩は、式［ＸＶＩＩ］の化合物又はその塩を酸と反応させることにより製造することができる。
　残存Pdを低減する場合には、式［ＸＶＩＩ］の化合物又はその塩の溶液をカルボラフィン(登録商標)などの活性炭で処理するのが好ましい。
　溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、クロロホルム、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＤＭＩ、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、水等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、トルエンである。
　酸としては、トリフルオロ酢酸、塩酸、塩化マグネシウム等が例示される。好ましい酸は、トリフルオロ酢酸である。
　反応温度は、０℃から５０℃であり、好ましくは５℃から室温である。

製造方法４－２
工程１

（式中、Ｒ^４は、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ若しくはニトロで置換されたフェニル、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジル、又はＣ_１－４アルキルであり、好ましくは無置換ベンジル又は４－メトキシベンジルであり、さらに好ましくは無置換のベンジル（単にベンジルとも言う。）である。）
　式［ＸＸＩ］の化合物又はその塩は、３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルを塩基の存在下、式[ＸＩ']の化合物と反応させることにより製造することができる。
　溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＩ、ＭｅＣＮ等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ＭｅＣＮである。
　塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、又は炭酸水素カリウム等の無機塩基が例示される。好ましい塩基は、ピリジンである。
　反応温度は、－２０℃から室温であり、好ましくは０℃である。

式[XXI]の化合物又はその塩は、製造方法２工程２で得られる式[ＸＩＩ]の化合物又はその塩に比べ、結晶性が良いため不純物の除去に有利であり、単離が容易である。

工程２

（式中の記号は、前記の通りである。）
　式［ＸＸＩＩ］の化合物又はその塩は、［ＸＸＩ］の化合物又はその塩とシュウ酸ジメチルとを、塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。塩基が、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセンである場合、無水リチウムブロミドを加える。
　溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＤＭＩ、ＭｅＣＮ等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ＭｅＣＮである。
　塩基としては、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド等が例示される。好ましい塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセンである。
　反応温度は、０℃から７０℃であり、好ましくは室温である。

式[XXII]の化合物は、製造方法２工程３で得られる式[ＸＩＶ]の化合物に比べ、結晶性が良いため不純物の除去に有利であり、単離が容易である。また、本反応は、製造方法２工程３に比べて低温で行うことができる。

工程３

（式中の記号は、前記の通りである。）
　式［ＸＸＩＩＩ］の化合物又はその塩は、式（９）の化合物又はその塩と式［ＸＸＩＩ］の化合物又はその塩とを反応させることにより製造することができる。式（９）の化合物又はその塩と式［ＸＸＩＩ］の化合物又はその塩との反応は、有機塩基の存在下で行ってもよい。
　溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＤＭＩ、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＭｅＣＮ、水等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、メタノールである。
　有機塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が例示される。好ましい有機塩基は、トリエチルアミンである。
　反応温度は、０℃から６０℃であり、好ましくは室温である。
　反応不純物を低減させるためには、式[ＸＸＩＩ]の化合物を反応進行に合わせて連続的にまたは分割して添加することが好ましい。

工程４

（式中の記号は、前記の通りである。）
　式（２４）の化合物又はその塩は、式［ＸＸＩＩＩ］の化合物又はその塩をアルカリ水溶液と反応させることにより製造することができる。
　アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等が例示される。好ましいアルカリ水溶液は、25 %水酸化ナトリウム水溶液である。
　溶媒は、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、tert－ブタノール、２－メチルプロピルアルコール、２－メチル－２－ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ＤＭＩ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ＤＭＳＯである。
　反応温度は７０℃から１４０℃であり、好ましくは９５℃である。

工程５

　式（１８）の化合物又はその塩は、式（２４）の化合物又はその塩を３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンと反応させることにより製造することができる。
　一の実施態様として、式（１８）の化合物又はその塩は、式（２４）の化合物又はその塩を塩基の存在下、クロロ炭酸イソブチル等のクロロ炭酸Ｃ_１－４アルキルと反応させ、活性エステルに変換した後、３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンと反応させることにより製造することができる。
　溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＤＭＩ、ＮＭＰ、ＭｅＣＮ等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ＮＭＰである。
　塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が例示される。好ましい塩基は、ジイソプロピルエチルアミンである。
　反応温度は、－５０℃から室温であり、好ましくは０℃である。
　他の実施態様として、式（１８）の化合物又はその塩は、式（２４）の化合物又はその塩をカルボジイミダゾールと反応させ活性化した後、３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンと反応させることにより製造することができる。
　溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＤＭＩ、ＮＭＰ、ＭｅＣＮ等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ＮＭＰである。
　反応温度は、０℃から室温であり、好ましくは室温である。
　他の実施態様として、式（１８）の化合物又はその塩は、式（２４）の化合物又はその塩を塩素化剤と反応させ、酸塩化物に変換した後、塩基の存在下で３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンと反応させることにより製造することもできる。
　溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、ＮＭＰ等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ＮＭＰである。
　塩素化剤としては、塩化チオニル、二塩化オキサリル等が例示される。好ましい塩素化剤は、塩化チオニルである。
　反応温度は、－５℃から室温であり、好ましくは０℃から１０℃である。
　酸塩化物と３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンとの反応は、塩基の存在下で行う。
　溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、ＮＭＰ等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ＮＭＰである。
　塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が例示される。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
　反応温度は、－５℃から室温であり、好ましくは室温である。
　好ましい反応は、式（２４）の化合物又はその塩を塩基の存在下、クロロ炭酸イソブチル等のクロロ炭酸Ｃ_１－４アルキルと反応させ、活性エステルに変換した後、３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンと反応させることにより製造する方法である。

製造方法５：式（１９）の化合物の製造方法
　式（１９）の化合物は、製造方法５－１又は製造方法５－２により製造することができる。
製造方法５－１
工程１

　式（１９）の化合物は、式（１８）の化合物に塩基を加えて造塩した後、再結晶することにより製造することができる。
　溶媒は、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、アセトン、ＭＥＫ（メチルエチルケトン）、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、tert-ブタノール、１－ペンタノール、ＭｅＣＮ、プロピオニトリル、水等の単独あるいは混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、水とエタノールの混合溶媒である。
　塩基としては、水酸化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド等が例示される。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。
　反応温度は、０℃から７０℃であり、好ましくは室温である。

製造方法５-２
工程１

（式中の記号は、前記の通りである。）
　式（１９）の化合物は、式［ＸＶＩＩ］の化合物又はその塩と塩基とを反応させることにより製造することができる。
　溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、tert-ブタノール、１－ペンタノール、ＭｅＣＮ、プロピオニトリル等と水の混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ＤＭＳＯと水の混合溶媒である。
　塩基としては、水酸化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド等が例示される。好ましい塩基は、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液である。
　反応温度は、室温から９０℃であり、好ましくは８０℃である。

　次に、本発明化合物の製造方法を、実施例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
　化合物（８’）の製造（実施例１工程８）、化合物（１７）の製造（実施例３工程２、実施例４工程２）、化合物（１８）の製造（実施例３工程３）および化合物（２０）の製造（実施例４工程１）において種晶が用いられているが、これらの化合物については種晶を用いなくても実施例記載の方法に準じて目的物の結晶が得られた。
　ここで、本明細書において用いられる略号の意味を以下に示す。
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
　また、以下の^１Ｈ－ＮＭＲ値は、分解能４００ＭＨｚで測定した。

実施例１
シス-3-(メトキシメチル)-1-[(メチルアミノ)メチル]シクロブチルアミン（９）の製造

工程１

　3-オキソシクロブタンカルボン酸（20.0 g, 175 mmol）の水（130 mL）溶液に28%アンモニア水（12.60 g, 207 mmol）を滴下し、溶液のpHを8.3に調整した。この溶液に塩化アンモニウム（9.36 g, 175 mmol）、炭酸アンモニウム（33.6 g, 350 mmol）及びシアン化カリウム（10.8 g 166 mmol）を添加した。この混合液を55℃にて18時間撹拌した。反応終了後、この溶液を室温に冷却した。室温にて濃塩酸を滴下し、溶液のpHを4.4に調整した。得られた懸濁液を2時間30分撹拌後、濃塩酸を滴下し、溶液のpHを0.2に調整した。これを室温で1時間撹拌した後、75℃で2時間撹拌した。この懸濁液を室温に戻した後、さらに氷冷下で冷却し、2時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、結晶を洗液のpHが2.5以上になるまで、冷却した水（120 mL）で洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥することで6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸（１）（23.13 g, 126 mmol）を収率72.0%で得た。
　上記の方法に準じて、3-オキソシクロブタンカルボン酸（71.2 kg, 624 mol）を使用し反応を行った。
　3-オキソシクロブタンカルボン酸（71.2 kg, 624 mol）の水（462.8 L）溶液に28%アンモニア水（40.44 kg, 665 mol）を滴下し、溶液のpHを8.7に調整した。この溶液に塩化アンモニウム（33.4 kg, 624 mol）、炭酸アンモニウム（119.9 kg, 1248 mol）及びシアン化カリウム（38.6 kg, 593 mol）を添加した。この混合液を55℃にて22.5時間撹拌した。反応終了後、この溶液を室温に冷却した。室温にて濃塩酸を滴下し、溶液のpHを4.0に調整した。得られた懸濁液を2時間撹拌後、濃塩酸を滴下し、溶液のpHを0.4に調整した。これを室温で15時間撹拌した後、70℃で2時間撹拌した。この懸濁液を室温に戻した後、さらに氷冷下で冷却し、17時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、結晶を洗液のpHが2.5以上になるまで、冷却した水（427 L）で洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥することで6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸（１）（85.9 kg, 466 mol）を収率74.7%で得た。
　上記の方法に準じて合成した化合物（１）について、NMRとMSを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 12.35 (brs, 1.00H), 10.60 (brs, 1.00H), 8.47 (s, 0.33H), 8.23 (s, 0.67H), 3.18-3.09 (m, 0.33H), 3.01-2.92 (m, 0.67H), 2.70-2.65 (m, 0.67H), 2.56-2.49 (m, 1.33H), 2.44-2.30 (m, 2.00H).
MS: m/z = 183 [M-H]^-

工程２

　カッターミルにより粉砕した6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸（１）（50.75 kg, 275 mol）のN,N-ジメチルホルムアミド（152 L）懸濁液を、アルゴン気流下、45℃で撹拌し、塊を消失させた後、室温に冷却した。この懸濁液に室温にて炭酸カリウム（16.8 kg, 121 mol, 0.44 eq.）を添加し、30分撹拌した後、ヨウ化メチル（17.2 kg, 121 mol, 0.44 eq.）を滴下し、2時間以上撹拌した。上記炭酸カリウムの添加及びヨウ化メチルの滴下操作をあと4回繰り返し、合計で炭酸カリウム（84.0 kg, 605 mol, 2.2 eq.）及びヨウ化メチル（86.0 kg, 605 mol, 2.2 eq.）を反応混合液に加えた。この混合液を最後の試薬添加終了から27℃で25時間撹拌した。反応終了後、この混合液を10℃に冷却し、水（508 L）を滴下した。水の滴下終了後、得られた懸濁液を5℃で18時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、結晶を洗液のpHが7になるまで、冷却した水（305 L）で洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥することで7-メチル-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-シス-2-カルボン酸メチル（２）とそのトランス異性体の混合物の粗結晶（28.1 kg, 132 mol）を収率48.0%で得た。
　得られた化合物（２）とそのトランス異性体の混合物の粗結晶（28.1 kg, 132 mol）のメタノール（197 L）懸濁液をアルゴン気流下、66℃で還流し、固体を溶解させた。この溶液を57℃に冷却し、30分撹拌した後、7℃まで冷却し、2時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、結晶を冷却したメタノール（56 L）で洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥することで7-メチル-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-シス-2-カルボン酸メチル（２）（24.2 kg, 114 mol）を収率86.3%で得た。
　上記の方法に準じて合成した化合物（２）について、NMRとMSを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.56 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.61-2.43 (m, 4H).
MS: m/z = 213 [M+H]⁺
　得られた化合物（２）は以下の分析条件でcis体：trans体＝99：1であった。
HPLC分析条件
カラム：Atlantis(登録商標) T3 : 3 μm、4.6 mm×50 mm (Waters)
カラム温度：40℃付近の一定温度
移動相：移動相A：0.01%TFA水溶液
　　　　移動相B：MeCN
グラジエント条件：
時間（分）    0    5  15  20   25
A(%)　　　  100  100  50   0  100
B(%)　　　    0    0  50  95    0
流速：1.0 mL/分
検出方法：UV 220 nm
参考；保持時間：cis体（約12.9分）、trans体（約12.6分）

工程３

　アルゴン気流下、7-メチル-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-シス-2-カルボン酸メチル（２）（42.7 kg, 201 mol）のN,N-ジメチルホルムアミド（171 mL）懸濁液に炭酸セシウム（78.7 kg, 241 mol）及び4-メトキシベンジルクロリド（37.8 kg, 241 mol）を、反応温度が10℃を超えない速度で添加した。この混合液を5℃で7時間30分撹拌した後、室温で14時間撹拌した。反応終了後、この混合液に室温でトルエン（256 L）を添加した後、5℃に冷却し、水（342 L）を滴下し、抽出した。得られた有機層を室温にて5%食塩水（85 L）で2回洗浄し、減圧下溶媒を留去することで5-(4-メトキシベンジル)-7-メチル-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-シス-2-カルボン酸メチル（３）の粗生成物（201 mol相当）を得た。得られた化合物（３）の粗生成物を収率100%として次工程に用いた。
　上記の方法に準じて合成した化合物（３）の粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.22 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.58 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.10 (ｍ, 1H,), 2.90 (s, 3H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 2H).
MS: m/z = 333 [M+H]⁺

工程４

　5-(4-メトキシベンジル)-7-メチル-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-シス-2-カルボン酸メチル（３）の粗生成物（201 mol相当）のテトラヒドロフラン（214 L）溶液を5℃に冷却し、アルゴン気流下で2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（131 kg, 241 mol）を滴下した。この溶液を5℃で4時間撹拌した。反応終了後、この溶液に7℃にてトルエン（128 L）を添加した。この混合液を6℃にて分層し、得られた水層に2 mol/L塩酸（125 kg, 241 mol）を7℃にて滴下した。この混合液に酢酸エチル（256 L）を添加し、抽出した。得られた有機層を10%食塩水（128 L）で2回洗浄し、減圧下溶媒を留去した。この残渣に酢酸エチル（214 L）を添加し、減圧下溶媒を留去した。この残渣に酢酸エチルを添加し、液量を149 Lに調整した。このとき析出していた固体を61℃にて溶解後、40℃に冷却し、2時間撹拌した。得られた懸濁液にn-ヘプタン（214 L）を35℃にて滴下し、同温で1時間撹拌した。この懸濁液を室温に冷却し、16時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、結晶を酢酸エチル（43 L）とn-ヘプタン（128 L）の混合溶媒で洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥することで5-(4-メトキシベンジル)-7-メチル-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-シス-2-カルボン酸（４）（59.4 kg, 187 mol）を収率93.0%で得た。
　上記の方法に準じて合成した化合物（４）について、NMRとMSを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 12.38 (s, 1H), 7.21 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.57 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.56-2.49 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 2H).
MS: m/z = 317 [M-H]^-

工程５

　窒素気流下で水素化ホウ素ナトリウム（5.49 kg, 145 mol）のTHF（84 L）懸濁液を5℃に冷却した。この懸濁液に5-(4-メトキシベンジル)-7-メチル-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-シス-2-カルボン酸（４）（42.0 kg, 131 mol）のTHF（126 L）溶液を5℃で滴下した。この溶液を5℃で30分間撹拌後、三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体（18.7 kg, 132 mol）を5℃で滴下した。この反応液を5℃で1時間撹拌した。反応終了後、この溶液を5%重曹水（84 L）と10%食塩水（84 L）の混合溶液に5℃で滴下し、反応容器をTHF(42 L)で洗い込んだ。この混合溶液を室温にて30分間撹拌した後、酢酸エチル（168 L）とトルエン（168 L）の混合溶液で抽出した。有機層を5%重曹水（126 L）で2回、10%食塩水(126 L)で1回洗浄した。減圧下50℃以下で有機層の溶媒を留去した。残渣にトルエン（84 L）を添加し、減圧下50℃以下で溶媒を留去した。再び残渣にトルエン(84 L)を添加し、減圧下50℃以下で溶媒を留去することで、シス-2-(ヒドロキシメチル)-5-(4-メトキシベンジル)-7-メチル-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオン（５）の粗生成物（84.0 kg, 131 mol相当）を得た。得られた化合物（５）の粗生成物を収率100%として次工程に用いた。
　上記の方法に準じて合成した化合物（５）の粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.24 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.62 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 4.56 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.32 (dd, 2H, J = 5.3, 5.3 Hz), 2.90 (s, 3H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 2H).
MS: m/z = 303 [M-H]^-

工程６

　窒素気流下、シス-2-(ヒドロキシメチル)-5-(4-メトキシベンジル)-7-メチル-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオン（５）の粗生成物（84.0 kg, 131 mol相当）とヨウ化メチル（46.8 kg, 330 mol）のTHF（210 L）溶液を5℃に冷却した。この溶液にカリウムtert-ブトキシド（37.0 kg, 330 mol）のDMF（84 L）溶液を5℃で滴下した。この反応液を5℃で1時間撹拌した。反応終了後、この溶液に水（210 L）を5℃で滴下した。この溶液をトルエン（210 L）で抽出後、有機層を10%食塩水（126 L）で2回洗浄した。減圧下50℃以下で有機層の溶媒を留去した。残渣にトルエン（84 L）を添加し、減圧下50℃以下で溶媒を留去した。再び残渣にトルエン(84 L)を添加し、減圧下50℃以下で溶媒を留去することで5-(4-メトキシベンジル)-シス-2-(メトキシメチル)-7-メチル-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオン（６）の粗生成物（64.6 kg, 131 mol相当）を得た。得られた化合物（６）の粗生成物を収率100%として次工程に用いた。
　上記の方法に準じて合成した化合物（６）の粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.24 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.57 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.24 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.23 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 4H).
MS: m/z = 319 [M+H]⁺

工程７

　窒素気流下、70%水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム（152 kg, 528 mol）のトルエン（84 L）溶液を70℃に加温した。この溶液に5-(4-メトキシベンジル)-シス-2-(メトキシメチル)-7-メチル-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオン（６）の粗生成物（64.6 kg, 131 mol相当）のトルエン（123 L）溶液を65～75℃で2時間かけて滴下した。この反応液を70℃で5時間撹拌した。反応終了後、この溶液を室温に冷却した。この溶液を（＋）－酒石酸ナトリウムカリウム四水和物（168 kg, 594 mol）の水（336
L）溶液に5℃で滴下し、反応容器をトルエン(42 L)で洗浄した。この混合溶液を室温で1時間撹拌した。この溶液を有機層と水層に分液した。有機層を10%食塩水（126 L）で洗浄し、5-(4-メトキシベンジル)-シス-2-(メトキシメチル)-7-メチル-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン（７）のトルエン溶液（306 kg, 131 mol相当）を得た。得られた化合物（７）のトルエン溶液を収率100%として次工程に用いた。
　上記の方法に準じて合成した化合物（７）のトルエン溶液を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.21 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.26 (d, 2H, 6.2 Hz), 3.21 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H).
MS: m/z = 291 [M+H]⁺

工程８

　窒素気流下、5-(4-メトキシベンジル)-シス-2-(メトキシメチル)-7-メチル-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン（７）のトルエン溶液（306 kg, 131 mol相当）に2 mol/L塩酸（168 L）を加えて、水層を分離した。得られた水層に塩化ヒドロキシルアンモニウム（18.3 kg, 264 mol）を室温で添加した。この反応液を室温にて3時間撹拌した。反応終了後、この溶液に4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（159 L）を室温で滴下した。この混合溶液を酢酸エチル（210 L）で抽出し、有機層を10%食塩水（126 L）で洗浄した。減圧下50℃以下で有機層の溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル（231 L）とエタノール（126 L）を添加した。この溶液に4 mol/L 塩化水素の酢酸エチル溶液（36.3 L, 145 mol）を室温で滴下した。この混合溶液にN-(4-メトキシベンジル)-シス-2-(メトキシメチル)-1-[(メチルアミノ)メチル]シクロブチルアミン 2塩酸塩（８’）の種晶（4.2 g）を添加して、室温で1時間撹拌した。4 mol/L 塩化水素の酢酸エチル溶液（29.7 L, 119 mol）を室温で滴下し、同温で2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、この濾取した固体を酢酸エチル（126 L）とエタノール（42 L）の混合溶液で洗浄した。減圧下50℃以下で湿固体を12時間乾燥することで化合物（８’）（36.3 kg, 103 mol）を収率78.3%で得た。
　上記の方法に準じて合成した化合物（８’）について、NMRとMSを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9.88 (brs, 1H), 9.48 (br s, 1H), 7.61 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.12 (brs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (brs, 2H), 3.38 (d,2H, J = 6.6 Hz), 3.23 (s, 3H), 2.67 (br s, 3H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.27-2.22 (m, 2H).
MS: m/z = 279 [M-H-2Cl]⁺
　Cl含量は、イオンクロマトグラフィーを用いて測定し、２塩酸塩であることを確認した。
Cl含量: 20.3%

工程９

　窒素雰囲気下、N-(4-メトキシベンジル)-シス-2-(メトキシメチル)-1-[(メチルアミノ)メチル]シクロブチルアミン 2塩酸塩（８’）（36.2 kg, 103 mol）のメタノール（253 L）溶液に酢酸ナトリウム（16.9 kg, 206 mol）、酢酸（12.4 kg, 206 mol）及び10%パラジウム炭素（N.E. CHEMCAT社製PEタイプ, 56.76%含水, 4.18 kg）を室温で添加した。反応容器を水素で置換し、水素ガス圧0.4 MPaで室温にて45時間撹拌した。反応終了後、反応容器を窒素で置換し、不溶物を濾過で除去した。反応容器と不溶物をメタノール(72.3 L)で洗い込み、シス-3-(メトキシメチル)-1-[(メチルアミノ)メチル]シクロブチルアミン（９）のメタノール溶液(103 mol相当)を得た。得られた化合物（９）のメタノール溶液を収率100%として次工程に用いた。
　上記の方法に準じて合成した化合物（９）を蒸留し、NMRとMSを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.28 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.20 (s, 3H), 2.42 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 3H), 1.59 (br s, 2H), 1.46-1.41 (m, 2H).
MS: m/z = 159 [M+H]⁺
沸点: 90-95℃ (減圧度 1.5 kPa)

実施例２
3-(ベンジルオキシ)-2-(エトキシカルボニル)-4-オキソ-4H-ピラン-5-カルボン酸（１５）の製造
工程１

　窒素気流下、プロピオル酸tert-ブチル（24.9 kg、197 mol）のアセトニトリル（112.5 L）溶液を0℃に冷却し、ジエチルアミン（15.2 kg、207 mol）を滴下した。この溶液を0℃にて２時間撹拌した。反応終了後、(E)-3-(ジエチルアミノ)アクリル酸tert-ブチル（１０）のアセトニトリル溶液（128.4 kg、197 mol相当）を得た。得られた化合物（１０）のアセトニトリル溶液を収率100%として次工程に用いた。
　上記の方法に準じて合成した化合物（１０）の粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.35(d, 1H, J = 13.2 Hz), 4.50(d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.15 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 1.46 (s, 9H), 1.13 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 200 [M+H]⁺

工程２

　窒素気流下、0℃に冷却した(E)-3-(ジエチルアミノ)アクリル酸tert-ブチル（１０）（39.3 kg、197 mol）のアセトニトリル（112.5 L）溶液に、ピリジン（17.2 kg、217 mol）のアセトニトリル（12.5 L）溶液を滴下した。この溶液に0℃にて塩化2-(ベンジルオキシ)アセチル（38.2 kg、207 mol）のアセトニトリル（12.5 L）溶液を2.5時間かけて滴下した。この混合液を0℃にて3時間撹拌した。反応終了後、4-(ベンジルオキシ)-2-[(ジエチルアミノ)メチレン]-3-オキソブタン酸tert-ブチル（１２）のアセトニトリル溶液（203.4 kg、197 mol相当）を得た。得られた化合物（１２）のアセトニトリル溶液を収率100%として次工程に用いた。
　上記の方法に準じて合成した化合物（１２）の粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.63 (s, 1H), 7.36-7.25 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.38 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.20-1.00 (m, 6H).
MS: m/z = 348 [M+H]⁺

工程３

　窒素気流下、0℃に冷却した4-(ベンジルオキシ)-2-[(ジエチルアミノ)メチレン]-3-オキソブタン酸tert-ブチル（１２）（68.6 kg、197 mol）のアセトニトリル（137.5 L）溶液に、シュウ酸ジエチル（１３）(72.1 kg、493 mol)を滴下した。この溶液に0℃にて1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(75.1 kg、493 mol)を滴下した。この溶液に、無水リチウムブロミド（31.0 kg、356 mol、本荘ケミカル社製）を添加した。添加終了後、この混合液を70℃にて3時間撹拌した。反応終了後、混合液を0℃に冷却し、同温にて4 mol/L塩酸（200 L）を滴下した。この混合液に酢酸エチル（150 L）を加え抽出した。得られた有機層を食塩水（200 L）で2回洗浄後、濃縮した。この濃縮残渣に酢酸エチル（150 L）を加え、再度濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、3-(ベンジルオキシ)-4-オキソ-4H-ピラン-2,5-ジカルボン酸2-エチル5-tert-ブチル（１４）の酢酸エチル溶液（250 L、197 mol相当）を得た。得られた化合物（１４）の酢酸エチル溶液を収率100%として次工程に用いた。
　上記の方法に準じて合成した化合物（１４）の粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: δ: 8.37 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 4.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.56 (s, 9H), 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 397 [M+Na]⁺

工程４

　窒素気流下、3-(ベンジルオキシ)-4-オキソ-4H-ピラン-2,5-ジカルボン酸2-エチル5-tert-ブチル（１４）（68.6 kg、197 mol）の酢酸エチル（225 L）溶液に、4 mol/L 塩化水素の酢酸エチル溶液（100 L）を0℃にて滴下した。滴下終了後、この混合液を室温で2時間撹拌した。反応終了後、この懸濁液に0℃にて水（100 L）及び酢酸エチル（625 L）を滴下した。この溶液を室温にて有機層と水層に分液した。得られた有機層を食塩水（100 L）で洗浄後、濃縮した。この濃縮残渣に、室温にてn-ヘプタン（250 L）を加え、同温にて2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体を酢酸エチル（75 L）とn-ヘプタン(75 L)の混合溶媒で洗浄した。この固体を減圧乾燥することで3-(ベンジルオキシ)-2-(エトキシカルボニル)-4-オキソ-4H-ピラン-5-カルボン酸（１５）（44.5 kg、140 mol）を収率71.0%で得た。
　上記の方法に準じて合成した化合物（１５）について、NMRとMSを測定した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 13.00 (brs, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 4.38 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 319 [M+H]⁺

実施例３
7'-{[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]カルバモイル}-シス-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-オレート 1ナトリウム（１９）の製造

工程１

　窒素気流下、化合物3-(ベンジルオキシ)-2-(エトキシカルボニル)-4-オキソ-4H-ピラン-5-カルボン酸（１５）（33.0 kg、104 mol）のトルエン（165 L）溶液に室温にてN,N-ジメチルホルムアミド（3.3 L）を加えた後、同温にて塩化チオニル（18.5 kg、156 mol）を滴下した。この混合液を40℃にて2時間撹拌した。反応終了後、この混合液を濃縮した。得られた濃縮残渣にトルエン（230 L）を加え、内温-50℃に冷却した。このトルエン溶液に-50℃にて市販の3-クロロ-2-フルオロベンジルアミン（14.9 kg、93.3 mol）を滴下した。この溶液に-50℃にてトリエチルアミン（15.7 kg、156 mol）のトルエン（16.5 L）溶液を滴下し、同温で2時間撹拌した。反応終了後、この-50℃の混合液を硫酸水素カリウム（16.5 kg）の水（148 L）溶液に3℃で滴下した。この溶液を30℃にて有機層と水層に分液した。得られた有機層を水（165 L）で洗浄し、濃縮した。得られた濃縮残渣にエタノール（50 L）を添加した後、n-ヘプタン（297 L）を加えた。この混合液を6時間撹拌した。析出した固体を濾取した。得られた固体をトルエン(33 L)とn-ヘプタン(66 L)の混合溶媒で洗浄した。この固体を減圧乾燥することで3-(ベンジルオキシ)-5-{[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]カルバモイル}-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸エチル（１６）（30.0 kg、65 mol）を収率62.9%で得た。
　上記の方法に準じて合成した化合物（１６）について、NMRとMSを測定した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.62-9.47 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.40-7.24(m, 5H), 7.06 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 5.26 (s, 2H), 4.68 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 4.35(q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 460 [M+H]⁺

工程２

　窒素気流下、シス-3-(メトキシメチル)-1-[(メチルアミノ)メチル]シクロブチルアミン（９）のメタノール溶液(103 mol相当)にトリエチルアミン（46.9 kg, 464 mol）を室温で滴下した。この溶液に3-(ベンジルオキシ)-5-{[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]カルバモイル}-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸エチル（１６）（52.1 kg, 113 mol）を5℃で添加した。この混合液を室温にて1時間撹拌後、55℃にて3時間撹拌した。反応終了後、この溶液に9'-(ベンジルオキシ)-N-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-シス-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド（１７）の種晶（3.6 g）を55℃で添加した。この溶液を55℃で1時間撹拌し、室温にて1時間撹拌した。得られた懸濁液に水(145 L)を室温で滴下し、同温にて3時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、この濾取した結晶をメタノール（72.4 L）と水（36.2 L）の混合溶液で洗浄した。減圧下50℃以下で湿結晶を14時間乾燥することで化合物（１７）（52.4 kg, 94.5 mol）を収率91.7%で得た。
　上記の方法に準じて合成した化合物（１７）について、NMRとMSを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.53 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.66 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 3H),7.38-7.29 (m, 4H), 7.21 (dd, 1H, J = 7.9, 7.7 Hz), 5.11 (s, 2H), 4.63 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 3.80 (s, 2H), 3.42 (d, 2H, J =4.0 Hz), 3.30 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.26-2.21 (m, 2H).
MS: m/z = 554 [M+H]⁺

工程３

　窒素気流下、9'-(ベンジルオキシ)-N-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-シス-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド（１７）（52.2 kg, 94.2 mol）とトルエン(365 L)の懸濁液に活性炭（カルボラフィン(登録商標) 20, 5.22 kg）を室温で添加した。この懸濁液を80℃で3時間撹拌した。この懸濁液中の活性炭を80℃にて濾過で除去し、反応容器と活性炭をトルエン(104 L)で洗い込んだ。減圧下50℃以下で濾液の溶媒を留去した。残渣にトリフルオロ酢酸（53.7 kg, 471 mol）を室温で滴下した。この混合液を室温にて2時間撹拌した。反応終了後、この溶液にエタノール（522 L）及びN-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-9'-ヒドロキシ-シス-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド（１８）の種晶（5.2 g）を室温で添加した。この溶液を室温で2時間撹拌後、0℃で3時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、この濾取した結晶をエタノール（261 L）で洗浄した。減圧下50℃以下で湿結晶を11時間乾燥することで化合物（１８）（38.3 kg, 82.6 mol）を収率87.7%で得た。
　他の結晶化条件として、化合物（１８）（5 mg）をアセトニトリル（0.6 mL）に溶解させ、室温静置して単結晶を得た。化合物（１８）の立体配置は、得られた単結晶のＸ線構造解析により決定した。
　上記の方法に準じて合成した化合物（１８）について、NMRとMSを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 12.79 (s, 1H), 10.45 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.53 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.39 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 3.27 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 4H).
MS: m/z = 464 [M+H]⁺

工程４

　窒素気流下、N-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-9'-ヒドロキシ-シス-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド（１８）（38.2 kg, 82.4 mol）、エタノール（649 L）及び水（329 L）の懸濁液に室温にて1 mol/l水酸化ナトリウム溶液（90.6 L）を滴下した。この懸濁液を80℃で1時間撹拌し、固体を溶解させた。この溶液を80℃で除塵濾過し、反応容器と配管を75℃に加温したエタノール（38.2 L）と水(38.2 L)の混合溶液で洗い込んだ。この濾液を75℃で1時間撹拌し、45℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を室温にて１時間撹拌し、5℃で5時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、この濾取した結晶を5℃に冷却したエタノール（45.9 L）と水（30.6 L）の混合溶液で洗浄した。減圧下50℃以下で湿結晶を22時間乾燥した。結晶をトレーに広げ、気温約22℃、湿度約37%で60時間静置することで7'-{[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]カルバモイル}-シス-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-オレート 1ナトリウム（１９）（30.7 kg, 63.4 mol）を収率77.0%で得た。
　上記の方法に準じて合成した化合物（１９）について、NMRとMSを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.82 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H),7.33-7.27 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.59 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.63 (s, 2H), 3.38 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 3.27 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.61-2.49 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 4H).
MS: m/z = 462 [M-Na]^-
水分量: 1.98% (カールフィッシャー法)

実施例４
9'-(ベンジルオキシ)-N-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-シス-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド（１７）の製造

工程１

　窒素下、シス-3-(メトキシメチル)-1-[(メチルアミノ)メチル]シクロブチルアミン（９）のメタノール溶液（126.50 g, 42.6 mmol相当）にトリエチルアミン（19.4 g, 192 mmol）を加えた後、室温で3-(ベンジルオキシ)-2-(エトキシカルボニル)-4-オキソ-4H-ピラン-5-カルボン酸（１５）（14.9 g, 46.8 mmol）を添加した。この際、化合物（１５）は4分割して加え、各分割添加の間隔は30分とした。この混合液を室温で2時間撹拌した。反応終了後、この溶液に9'-(ベンジルオキシ)-シス-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボン酸（２０）の種晶（1.5 mg）を添加し、氷冷下で2時間撹拌した。得られた懸濁液に2 mol/L塩酸（45 mL, 90 mmol）を氷冷下で30分かけて滴下した後、同温で17時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、結晶を冷却したメタノール（60 mL）と水（30 mL）の混合溶液で洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥することで化合物（２０）（11.9 g, 28.9 mmol）を収率67.8%で得た。
　上記の方法に準じて合成した化合物（２０）について、NMRとMSを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 15.59 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.54 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 7.40-7.31 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.44 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 3.31 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.64-2.45 (m, 3H), 2.28-2.23 (m, 2H).
MS: m/z = 413 [M+H]⁺

工程２

　窒素下、9'-(ベンジルオキシ)-シス-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボン酸（２０）（4.00 g, 9.70 mmol）の1-メチル-2-ピロリドン（16 mL）溶液に氷冷下でジイソプロピルエチルアミン（1.50 g, 11.6 mmol）及びクロロ炭酸イソブチル（1.46 g,10.7 mmol）を滴下した。この混合液を氷冷下で1時間30分撹拌した後、3-クロロ-2-フルオロベンジルアミン（1.78 g, 11.2 mmol）の1-メチル-2-ピロリドン（4.0 mL）溶液を同温で滴下した。この混合液を氷冷下で1時間30分撹拌した。反応終了後、この溶液にジイソプロピルエチルアミン（627 mg, 4.85 mmol）と水（2.0 mL）を添加し、室温で30分撹拌した。この溶液にメタノール（8.0 mL）及び9'-(ベンジルオキシ)-N-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-シス-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド（１７）の種晶を加えた後、室温で１時間撹拌した。得られた懸濁液に室温で水（8.0 mL）を添加し、同温で30分撹拌した。さらに氷冷下で、この懸濁液を1時間30分撹拌した。析出した結晶を濾取し、結晶をメタノール（16 mL）及び水（8.0 mL）の混合溶液で洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥することで化合物（１７）（5.08 g, 9.17 mmol）を収率94.5%で得た。
　上記の方法に準じて合成した化合物（１７）のNMRとMSの測定結果は、実施例３の化合物（１７）の測定結果と一致した。
MS: m/z = 554 [M+H]⁺

実施例５
N-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-9'-ヒドロキシ-シス-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド（１８）の製造

工程１

　窒素下、(E)-3-(ジメチルアミノ)アクリロニトリル（5.00 g、52.0 mmol）のアセトニトリル（40.0 mL）溶液にピリジン（4.53 g、57.2 mmol）を氷冷下で滴下した。この反応液に塩化2-(ベンジルオキシ)アセチル（10.1 g、54.6 mmol）を氷冷下、2.5時間かけて滴下した。この混合液を氷冷下、5時間撹拌した。反応終了を確認後、この反応液に0.8 mol/L塩酸（80 mL、64 mmol）を氷冷下で滴下し、氷冷下にて2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をアセトニトリル(6.6 mL)と水（13.3 mL）の混合溶液で洗浄した。得られた湿固体を減圧下乾燥することで4-(ベンジルオキシ)-2-[(ジメチルアミノ)メチレン]-3-オキソブタンニトリル（２１）を（10.3 g, 42.3 mol）を収率81.3%で得た。
　上記の方法に準じて合成した化合物（２１）について、NMRとMSを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.89 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.26 (s, 3H)
MS: m/z = 245 [M+H]⁺

工程２

　窒素下、4-(ベンジルオキシ)-2-[(ジメチルアミノ)メチレン]-３-オキソブタンニトリル（２１）（20.0 g、81.9 mmol）のアセトニトリル（120 mL）溶液にシュウ酸ジメチル（24.2 g、205 mmol）及び無水リチウムブロミド（10.7 g、123 mmol）を添加した。この反応液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(22.4 g、147 mol)のアセトニトリル（20 mL）溶液を氷冷下で滴下し、使用した滴下ロートをアセトニトリル（20 mL）で洗浄した。この反応液を室温にて22時間撹拌した。反応終了を確認後、この反応液に0.5 mol/L塩酸（320 mL、160 mmol）を氷冷下で滴下し、室温にて22時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をアセトニトリル(20 mL)と水（40 mL）の混合溶液と水（60 mL）で順次洗浄した。得られた湿固体を減圧下乾燥することで3-(ベンジルオキシ)-5-シアノ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸メチル（２２）（19.4 g, 68.0 mol）を収率83.0%で得た。
　上記の方法に準じて合成した化合物（２２）について、NMRとMSを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9.18 (s, 1H), 7.47-7.34 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
MS: m/z = 286 [M+H]⁺

工程３

　窒素下、シス-3-(メトキシメチル)-1-[(メチルアミノ)メチル]シクロブチルアミン（９）のメタノール溶液(48.4 mmol相当)にトリエチルアミン（22.1 g, 218 mmol）を氷冷下で滴下した。この反応液に3-(ベンジルオキシ)-5-シアノ-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸メチル（２２）（14.5 g, 50.8 mmol）を氷冷下で添加した。この反応液を室温にて21時間撹拌した。反応終了を確認後、この反応液に2 mol/L塩酸(68 mL、136 mmol)を氷冷下で滴下した後、混合物を氷冷下で2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をメタノール（45 mL）と水（23 mL）の混合溶液で洗浄した。得られた湿固体を減圧下乾燥することで9'-(ベンジルオキシ)-シス-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボニトリル（２３）（16.1 g, 40.9 mol）を収率84.6%で得た。
　上記の方法に準じて合成した化合物（２３）について、NMRとMSを測定した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.16 (s, 1H), 7.62-7.60(m, 2H), 7.37-7.27 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.43(s, 3H), 3.42(brs, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.51-2.42(m, 1H), 2.29-2.24(m, 2H).
MS: m/z = 394 [M+H]⁺

工程４

　窒素下、9'-(ベンジルオキシ)-シス-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボニトリル（２３）（5.00 g、12.7 mmol）のDMSO（10 mL）溶液に25%水酸化ナトリウム水溶液（25 mL、12.3 eq.）を添加した。この反応液を95℃にて5時間撹拌した。反応終了を確認後、この反応液に6 mol/L塩酸（30 mL、14.2 eq.）を氷冷下で滴下し、室温にて15時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体を水（25 mL）で洗浄した。得られた
湿固体を減圧下乾燥することで9'-(ヒドロキシ)-シス-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボン酸（２４）を（3.50 g, 10.9 mol）を収率85.5%で得た。
　上記の方法に準じて合成した化合物（２４）について、NMRとMSを測定した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 14.9 (s, 1H), 12.8 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.41-3.40(m, 5H), 3.24(s, 3H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 2H).
MS: m/z = 323 [M+H]⁺

工程５

　窒素下、9'-(ヒドロキシ)-シス-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボン酸（２４）（1.00 g, 3.10 mmol）の1-メチル-2-ピロリドン（5.0 mL）溶液に氷冷下でジイソプロピルエチルアミン（921 mg, 7.13 mmol）及びクロロ炭酸イソブチル（889 mg, 6.51 mmol）を滴下した。この溶液を氷冷下で1時間30分撹拌した後、ここに3-クロロ-2-フルオロベンジルアミン（594 mg, 3.72 mmol）を同温で滴下した。この溶液を氷冷下で1時間30分撹拌した。反応終了後、この溶液に28%アンモニア水溶液（1.05 mL, 15.5 mmol）を添加し、室温で20時間撹拌した。得られた懸濁液にエタノール（2.5 mL）及び4 M塩酸（3.0 mL）を室温にて添加した後、同温で30分撹拌した。さらに氷冷下でこの懸濁液を3時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、結晶をエタノール（3.0 mL）及び水（3.0 mL）の混合溶液で洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥することでN-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-9'-ヒドロキシ-シス-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド（１８）（1.26 g, 2.72 mmol）を収率87.7%で得た。
　上記の方法に準じて合成した化合物（１８）のNMRとMSの測定結果は、実施例３の化合物（１８）の測定結果と一致した。
MS: m/z = 464 [M+H]⁺

実施例６
7'-{[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]カルバモイル}-シス-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-オレート 1ナトリウム（１９）の製造

工程１

　9'-(ベンジルオキシ)-N-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-シス-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボキサミド（１７）（1.00 g、1.81 mmol）のDMSO（2.0 mL）溶液に4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1.0 mL、397 mmol）を添加した。この混合液を100℃にて20時間撹拌した。反応終了を確認後、この反応液にエタノール（8.0 mL）と水（5.0 mL）の混合溶液を80℃で添加した。この懸濁液を80℃で1時間撹拌し、その後この懸濁液を50℃で1時間撹拌した。室温に冷却後、室温で1時間撹拌した。この懸濁液を氷冷下で2時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶をエタノール（1.8 mL）と水（1.2 mL）の混合溶液で洗浄した。得られた結晶を減圧下乾燥することで、7'-{[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]カルバモイル}-シス-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-9'-オレート 1ナトリウム（１９）を（663 mg, 1.36 mmol）を収率75.6%で得た。
　上記の方法に準じて合成した化合物（１９）のNMRとMSの測定結果は、実施例３の化合物（１９）の測定結果と一致した。

実施例７
工程１

　3-オキソシクロブタンカルボン酸（10.00 g, 87.6 mmol）のイソプロパノール（100 mL）溶液に濃硫酸（100 mg, 1.02 mmol）を加えた。この溶液を還流下で1.5時間撹拌した後、溶媒65 mLを還流下で留去した。この濃縮液にイソプロパノール（70 mL）を加え、還流下で3時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去した。得られた濃縮物に酢酸エチル（50 mL）と水（30 mL）を添加し抽出した。得られた有機層を5%重曹水（30 mL）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物を減圧蒸留（35 mmHg, 135℃）し、3-オキソシクロブタンカルボン酸イソプロピル（２５）（12.37 g, 79.2 mmol）を収率90.4%で得た。
　上記の方法に準じて合成した化合物（２５）のNMRを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 4.95 (septet, 1H, J = 6.0 Hz), 3.56-3.18 (m, 5H), 1.21 (d, 6H, J = 6.0 Hz).

工程２

　3-オキソシクロブタンカルボン酸イソプロピル（２５）（3.00 g, 19.2 mmol）のトルエン（18 mL）溶液にベンジルアミン（2.16 g, 20.2 mmol）を添加した。この溶液を加熱還流下で1時間撹拌し、３-ベンジルイミノ-シクロブタンカルボン酸イソプロピル（２５’）とした。水の除去にはディーンスターク管を使用した。反応混合液を氷冷下まで冷却した。氷冷下でトリエチルアミン（2.91 g, 28.7 mmol）及びアセトンシアノヒドリン（2.45 g, 28.8 mmol）を添加し、同温で3時間撹拌した。反応終了後、この混合液に水（6.0 mL）を添加し抽出した。得られた有機層を5%重曹水（6.0 mL）で洗浄した。得られた溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去した後、溶媒を減圧下留去し、3-ベンジルアミノ-3-シアノシクロブタンカルボン酸イソプロピル（２６）の粗生成物（6.55 g, 19.2 mmol相当）を得た。得られた化合物（２６）の粗生成物を収率100%として次工程に用いた。
　上記の方法に準じて合成した化合物（２６）のNMRとMSを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.37-7.23 (m, 5H), 4.93-4.86 (m, 1H), 3.68 (d, 0.15H, J = 7.6 Hz), 3.65 (d, 0.85H, J = 7.2 Hz), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.28-3.11 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 0.85H), 2.58-2.53 (m, 0.15H), 2.41-2.36 (m, 0.15H), 2.32-2.27 (m, 0.85H), 1.22-2.16 (m, 6H).
MS: m/z = 273 [M+H]⁺

工程３

　3-ベンジルアミノ-3-シアノシクロブタンカルボン酸イソプロピル（２６）の粗生成物（6.55 g, 19.2 mmol相当）の酢酸（12 mL）溶液に、シアン酸カリウム（1.76 g, 21.2 mmol）の水（4.5 mL）溶液を氷冷下で滴下した。この溶液を室温で1.5時間撹拌した後、8M塩酸水溶液（6.0 mL, 48.0 mmol）を添加した。この溶液を室温で1時間撹拌した。反応終了後、この混合液にトルエン（30 mL）を添加し抽出した。得られた有機層を水（12 mL）および10%リン酸カリウム水溶液（18 mL）で順次洗浄し、さらに10%食塩水（12 mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去した後、溶媒を減圧下留去することで5-ベンジル-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸イソプロピル（２７）の粗生成物（8.42 g, 19.2 mmol相当）を得た。得られた化合物（２７）の粗生成物を収率100%として次工程に用いた。
　上記の方法に準じて合成した化合物（２７）のNMRとMSを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.06 (s, 0.86H), 10.95 (s, 0.14H), 7.37-7.14 (m, 5H), 4.98-4.82 (m, 1H), 4.66 (s, 0.14H), 4.59 (s, 0.86H), 3.00 (quin, 1H, J = 8.4 Hz), 2.60-2.37 (m, 4H), 1.22-1.41 (m, 6H).
MS: m/z = 316 [M+H]⁺

工程４

　5-ベンジル-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸イソプロピル（２７）の粗生成物（8.42 g, 19.2 mmol相当）のDMF（12 mL）溶液に、炭酸カリウム（2.65 g, 19.2 mmol）及びヨウ化メチル（2.73 g, 19.2 mmol）を添加した。この溶液を室温で2時間撹拌した。反応終了後、この混合液にトルエン（30 mL）及び水（21 mL）を添加し抽出した。得られた有機層を5%食塩水（15 mL）で2回洗浄した後、溶媒を減圧下留去し、5-ベンジル-7-メチル-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸イソプロピル（２８）の粗生成物（19.2 mmol相当）を得た。得られた化合物（２８）の粗生成物を収率100%として次工程に用いた。
　上記の方法に準じて合成した化合物（２８）のNMRとMSを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.38-7.13 (m, 5H), 4.98-4.81 (m, 1H), 4.72 (s, 0.28H), 4.65 (s, 1.72H), 3.04 (quin, 1H, J = 8.8 Hz), 2.54-2.38 (m, 4H), 1.22-1.14 (m, 6H).
MS: m/z = 331 [M+H]⁺

工程５

　5-ベンジル-7-メチル-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸イソプロピル（２８）の粗生成物（19.2 mmol相当）のイソプロパノール（12 mL）溶液に、氷冷下で2M水酸化ナトリウム水溶液（9.6 mL, 19.2 mmol）を滴下した。この混合液を室温で4時間撹拌した。反応終了後、この混合液にトルエン（15 mL）を添加し、水層を分離した。得られた水層に氷冷下で2M塩酸（10.56 mL, 21.1 mmol）を加えた。水層に酢酸エチル（30 mL）を加え抽出した。得られた有機層を10%食塩水（15 mL）で2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去した後、溶媒を減圧下留去し、5-ベンジル-7-メチル-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸（２９）の粗生成物を得た。化合物（２９）に酢酸エチルを添加し液量を24 mLに調整した。この溶液を60℃に加熱した。同温度でn-プロピルアミン（1.36 mL, 19.1 mmol）を溶液に加えた（溶液は懸濁する）。懸濁液を室温に冷却した後、1時間撹拌した。攪拌後、懸濁液に酢酸イソプロピル（24 mL）を加え室温で6時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸イソプロピル（9.0 mL）で洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥することで4-ベンジル-7-メチル-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-シス-2-カルボン酸　n-プロピルアミン塩（２９a-nPrNH₂）の粗結晶（3.49 g, 10.05 mmol）を収率52.3%で得た。
　得られた化合物（２９a-nPrNH₂）の粗結晶（2.00 g, 5.76 mmol）の酢酸イソプロピル（16 mL）懸濁液を室温で4時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸イソプロピル（4.0 mL）で洗浄した。得られた湿結晶を減圧下乾燥し、化合物（２９a-nPrNH₂）（1.90 g, 5.47 mmol）を収率95.0%で得た。
　上記の方法に準じて合成した化合物（２９a-nPrNH₂）のNMRとMSを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.86 (brs, 1H), 7.35-7.23 (m, 5H), 4.63 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.74 (quin, 1H, J = 8.8 Hz), 3.64-2.61 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.31-2.26 (m, 2H), 1.48 (sextet, 2H, J = 7.2 Hz), 0.86 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 289 [M-C3H7N+H]⁺
　得られた化合物（29a-nPrNH₂）は以下の分析条件でcis体：trans体＝99：1であった。
HPLC分析条件
カラム：Atlantis(登録商標) T3 : 3 μm、4.6 mm×150 mm (Waters)
カラム温度：40℃付近の一定温度
移動相：移動相A：10 mMリン酸緩衝液（pH=2.6）
　　　　移動相B：MeCN
グラジエント条件：
時間（分）   0  25  35  36  40
A(%)　　　  80  20  20  80  80
B(%)　　　  20  80  80  20  20
流速：1.0 mL/分
検出方法：UV 220 nm
参考；保持時間：cis体（約8.3分）、trans体（約8.5分）

工程６

　4-ベンジル-7-メチル-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-シス-2-カルボン酸　n-プロピルアミン塩（２９a-nPrNH₂）（2.00 g, 5.76 mmol）の酢酸エチル（10 mL）懸濁液に2 mol/L塩酸（3.15 mL, 6.30 mmol）を室温で加え抽出した。得られた有機層を10%食塩水（4.0 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを除去した後、溶媒を減圧下留去し、4-ベンジル-7-メチル-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-シス-2-カルボン酸（２９a）の粗生成物を得た。化合物（２９a）の粗生成物にテトラヒドロフランを加え再度溶媒を減圧下留去した。得られた濃縮物のテトラヒドロフラン（3.0 ml）溶液を、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（240 mg, 6.34 mmol）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）懸濁液に加えた。この混合物を氷冷下で1時間撹拌した後、三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体（0.72 mL, 5.73 mmol）を同温で加えた。この混合物を氷冷下で3時間撹拌した。反応終了後、この溶液を5%重曹水（4.0 mL）と10%食塩水（4.0 mL）の混合溶液に氷冷下で滴下した。反応容器をテトラヒドロフラン（1.0 mL）で洗浄した。この混合液にトルエン（8.0 mL）と酢酸エチル（8.0 mL）の混合溶液を加え抽出した。得られた有機層を5%重曹水（6.0 mL）で2回、10%食塩水（6.0 mL）で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去した後、溶媒を減圧下留去することでシス-5-ベンジル-2-(ヒドロキシメチル)-7-メチル-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオン（３０a）の粗生成物（2.26 g, 5.76 mmol相当）を得た。得られた化合物（３０a）の粗生成物を収率100%として次工程に用いた。
　上記の方法に準じて合成した化合物（３０a）のNMRとMSを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.36-7.24 (m, 5H), 4.63 (s, 2H), 4.60 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 4H).
MS: m/z = 275 [M+H]⁺

工程７

　シス-5-ベンジル-2-(ヒドロキシメチル)-7-メチル-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオン（３０a）の粗生成物（5.76 mmol相当）とヨウ化メチル（2.04 g, 14.4 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、氷冷下、カリウムtert-ブトキシド（1.62 g, 14.4 mmol）のDMF（4.0 mL）溶液を加えた。この混合液を同温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（10 mL）を加えた。この溶液にトルエン（10 mL）を加え抽出した。得られた有機層を10%食塩水（6.0 mL）で2回洗浄した。有機層の溶媒を減圧下留去し、得られた濃縮液にトルエンを加え、再度減圧下、溶媒を留去することで5-ベンジル-シス-2-(メトキシメチル)-7-メチル-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオン（３１a）の粗生成物（5.76 mmol相当）を得た。得られた化合物（３１a）の粗生成物を収率100%として次工程に用いた。
　上記の方法に準じて合成した化合物（３１a）のNMRとMSを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.36-7.14 (m, 5H), 4.64 (s, 2H), 3.23 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.21 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.57-2.46 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 4H).
MS: m/z = 289 [M+H]⁺

工程８

　70%水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム（3.33 g, 11.5 mmol）のトルエン（1.5 mL）溶液を70℃に加温した。この溶液に5-ベンジル-シス-2-(メトキシメチル)-7-メチル-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオン（３１a）の粗生成物（2.88 mmol相当）のトルエン（5.0 mL）溶液を同温で加えた。この混合物を同温で4.5時間撹拌した。反応終了後、この溶液を室温に冷却した。この溶液を（＋）－酒石酸ナトリウムカリウム四水和物（3.66 g, 13.0 mmol）の水（8.0 mL）溶液に氷冷下で滴下した。反応容器をトルエン(1.0 mL)で洗浄した。この混合溶液を室温で1時間撹拌した。この溶液を有機層と水層に分液した。有機層を10%食塩水（2.0 mL）で洗浄し、5-ベンジル-シス-2-(メトキシメチル)-7-メチル-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン（３２a）のトルエン溶液（2.88 mmol相当）を得た。得られた化合物（３２a）のトルエン溶液を収率100%として次工程に用いた。
　上記の方法に準じて合成した化合物（３２a）のトルエン溶液を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.35-7.19 (m, 5H), 3.70 (s, 2H), 3.25 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.22 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.26-2.09 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.91-1.36 (m, 2H).
MS: m/z = 261 [M+H]⁺

工程９

　5-ベンジル-シス-2-(メトキシメチル)-7-メチル-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン(３２a）のトルエン溶液（2.88 mmol相当）に2 mol/L塩酸（4.0 mL）を室温で加えて水層を分離した。得られた水層に塩化ヒドロキシルアンモニウム（400 mg, 5.76 mmol）を室温で添加した。この反応液を室温で2時間撹拌した。反応終了後、この溶液に4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（3.8 mL）を室温で滴下した。この混合溶液に酢酸エチル（5.0 mL）を加え抽出した。得られた有機層を10%食塩水（3.0 mL）で洗浄した。有機層の溶媒を減圧下留去しN-ベンジル-シス-2-(メトキシメチル)-1-((メチルアミノ)メチル)シクロブチルアミン（３３a）の粗生成物を得た。化合物（３３a）の粗生成物に酢酸エチルを加え液量8.0 mLに調整した。この溶液にエタノール（3.0 mL）を加えた。この溶液に4 mol/L HCl/酢酸エチル溶液（0.79 mL, 3.16 mmol）を室温で加えた。得られた懸濁液を30分間室温で撹拌し、ここに4 mol/L HCl/酢酸エチル溶液（0.65 mL, 2.60 mmol）を加えた。この懸濁液を室温で2時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、この濾取した固体を酢酸エチル（4.5 mL）とエタノール（1.5 mL）の混合溶液で洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥することでN-ベンジル-シス-2-(メトキシメチル)-1-((メチルアミノ)メチル)シクロブチルアミン　２塩酸塩（３３a-2HCl）（461 mg, 1.43 mmol）を収率49.7%で得た。
　上記の方法に準じて合成した化合物（３３a）のNMRとMSを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9.92 (brs, 2H), 9.34 (brs, 2H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 3H), 4.19 (brs, 2H), 3.60 (brs, 2H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.69 (brs, 3H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.26-2.21 (m, 2H).
MS: m/z = 249 [M-H-2Cl]⁺
　Cl含量を、イオンクロマトグラフィーを用いて測定した。
Cl含量: 22.2%

工程１０

　N-ベンジル-シス-2-(メトキシメチル)-1-((メチルアミノ)メチル)シクロブチルアミン　２塩酸塩（３３a-2HCl）（200 mg, 0.622 mmol）のメタノール（1.4 mL）溶液に酢酸ナトリウム（102 mg, 1.24 mmol）、酢酸（74 mg, 1.23 mmol）及び10%パラジウム炭素（N.E. CHEMCAT社製PEタイプ, 50%含水, 20 mg）を室温で添加した。反応容器を水素で置換し、水素ガス圧0.4 MPaで室温で6.5時間撹拌した。反応終了後、反応容器を窒素で置換し、不溶物を濾過で除去した。反応容器と不溶物をメタノール(1.0 mL)で洗浄し、シス-3-(メトキシメチル)-1-((メチルアミノ)メチル)シクロブチルアミン（９）のメタノール溶液(0.622 mmol相当)を得た。得られた化合物（９）のメタノール溶液を収率100%として次工程に用いた。
　上記の方法に準じて合成した化合物（９）のメタノール溶液にナトリウムメトキシド（メタノール溶液）を適量添加し、その濃縮乾固物のNMRとMSを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.28 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.20 (s, 3H), 2.42 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 3H), 1.59 (brs, 2H), 1.46-1.41 (m, 2H).
MS: m/z = 171 [M+Na]⁺

工程１１

　シス-3-(メトキシメチル)-1-((メチルアミノ)メチル)シクロブチルアミン（９）のメタノール溶液（1.30 g, 0.622 mmol相当）にトリエチルアミン（283 mg, 2.80 mmol）を加えた後、室温で3-(ベンジルオキシ)-2-(エトキシカルボニル)-4-オキソ-4H-ピラン-5-カルボン酸（１５）（218 mg, 0.685 mmol）を1時間かけて少しずつ添加した。この混合液を室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、この溶液に9'-(ベンジルオキシ)-シス-3-(メトキシメチル)-2'-メチル-1',8'-ジオキソ-1',2',3',8'-テトラヒドロスピロ[シクロブタン-1,4'-ピリド[1,2-a]ピラジン]-7'-カルボン酸（２０）の種晶（1.0 mg）を添加し、氷冷下で30分間撹拌した。得られた懸濁液に2 mol/L塩酸（0.6 mL, 0.12 mmol）を氷冷下で30分間かけて滴下した後、同温で1.5時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、結晶を冷却したメタノール（0.33 mL）と水（0.17 mL）の混合溶液で洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥することで化合物（２０）（164 mg, 0.398 mmol）を収率64.0%で得た。
　上記の方法に準じて合成した化合物（２０）のNMRとMSを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 15.59 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.44 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 3.31 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.64-2.45 (m, 3H), 2.28-2.23 (m, 2H).
MS: m/z = 413 [M+H]⁺

実施例８
　化合物（２９）の塩の検討は、以下の方法で行った。
　化合物（２９）に溶媒を加え溶液とし、室温で有機塩基を加えた（溶液は懸濁する）。得られた懸濁液を同温で1時間から16時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、得られた湿結晶を減圧乾燥することで化合物（２９）の各アミン塩を取得した。
　なお、原料として、その異性体比がcis体：trans体＝８６：１４から８９：１１の化合物（２９）を用いた。
　異性体比は、下記分析条件において液体クロマトグラフィーを用いて測定した。
結果：

分析条件
カラム：Atlantis(登録商標) T3 : 3 μm、4.6 mm×150 mm (Waters)
カラム温度：40℃付近の一定温度
移動相：移動相A：10 mMリン酸緩衝液（pH=2.6）
　　　　移動相B：MeCN
グラジエント条件：
時間（分）   0  25  35  36  40
A(%)　　　  80  20  20  80  80 
B(%)　　　  20  80  80  20  20
流速：1.0 mL/分
検出方法：UV 220 nm
参考；保持時間：cis体（約8.3分）、trans体（約8.5分）

　本発明によれば、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有し、抗ＨＩＶ剤として有用な式（１８）の化合物又はその塩を製造するための中間体及びその中間体の製造方法が提供される。また、本発明によれば、式（１８）の化合物又はその塩の製造方法が提供される。

Claims (63)

1. 　式（９）
   

   

   
   の化合物又はその塩を製造する方法であって、式[VIII]
   

   

   
   （式中、Ｒ^１は、無置換又はハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジルである。）
   の化合物又はその塩を接触水素還元反応に付し、式（９）の化合物又はその塩を得る工程を含む方法。
2. 　式[VII]
   

   

   
   （式中、Ｒ^１は請求項１に記載の通りである。）
   の化合物又はその塩と、ヒドロキシアミン又はその塩とを反応させ、式[VIII]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項１記載の方法。
3. 　式[VI]
   

   

   
   （式中、Ｒ^１は請求項１に記載の通りである。）
   の化合物と、アルミニウム系還元剤とを反応させ、式[VII]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項２記載の方法。
4. 　式[V]
   

   

   
   （式中、Ｒ^１は請求項１に記載の通りである。）
   の化合物と、メチル化剤を反応させ、式[VI]の化合物を得る工程をさらに含む請求項３記載の方法。
5. 　式[IV-a]
   

   

   
   （式中、Ｒ^１は請求項１に記載の通りである。）
   の化合物又はその塩と、ボラン系還元剤とを反応させ、式[V]の化合物を得る工程をさらに含む請求項４記載の方法。
6. 　式[III]
   

   

   
   （式中、Ｒ^１は請求項１に記載の通りである。）
   の化合物を、アルカリ加水分解に付し、式[IV-a]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項５記載の方法。
7. 　式（２）
   

   

   
   の化合物と、ベンジル化剤とを反応させ、式[III]の化合物を得る工程をさらに含む請求項６記載の方法。
8. 　式（１）
   

   

   
   の化合物又はその塩と、メチル化剤とを反応させ、再結晶により式（２）の化合物を得る工程をさらに含む請求項７記載の方法。
9. 　式[IV]
   

   

   
   （式中、Ｒ^１は請求項１に記載の通りである。）
   の化合物又はその塩から式[IV-a]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項５記載の方法。
10. 　式[XXVIII]
    

    

    
    （式中、Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１は請求項１に記載の通りである。）
    の化合物を、アルカリ加水分解に付し、式[IV]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項９記載の方法。
11. 　式[XXVII]
    

    

    
    （式中、Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１は請求項１に記載の通りである。）
    の化合物又はその塩と、メチル化剤を反応させ、式[XXVIII]の化合物を得る工程をさらに含む請求項１０記載の方法。
12. 　式[XXVI]
    

    

    
    （式中、Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ^１は請求項１に記載の通りである。）
    の化合物又はその塩とシアン酸カリウム又はシアン酸ナトリウムを反応させ、式[XXVII]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項１１記載の方法。
13. 　式[XXV]
    

    

    
    （式中、Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルキルである。）
    の化合物と式Ｒ^１－ＮＨ_２（式中、Ｒ^１は請求項１に記載の通りである。）の化合物又はその塩を反応させた後、続いてシアノ化剤を反応させ、式[XXVI]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項１２記載の方法。
14. 　式（９）
    

    

    
    の化合物又はその塩。
15. 　式[VIII]
    

    

    
    （式中、Ｒ^１は、無置換又はハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジルである。）
    の化合物又はその塩。
16. 　式[VII]
    

    

    
    （式中、Ｒ^１は、無置換又はハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジルである。）
    の化合物又はその塩。
17. 　式[VI]
    

    

    
    （式中、Ｒ^１は、無置換又はハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジルである。）
    の化合物。
18. 　式[V]
    

    

    
    （式中、Ｒ^１は、無置換又はハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジルである。）
    の化合物。
19. 　式[IV]
    

    

    
    （式中、Ｒ^１は、無置換又はハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジルである。）
    の化合物又はその塩。
20. 　式[XXVIII]
    

    

    
    （式中、Ｒ^１は、無置換又はハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジルであり、Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルキルである。）
    の化合物。
21. 　式（２）
    

    

    
    の化合物。
22. 　式[XXVII]
    

    

    
    （式中、Ｒ^１は、無置換又はハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジルであり、Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルキルである。）
    の化合物又はその塩。
23. 　式[XXVI]
    

    

    
    （式中、Ｒ^１は、無置換又はハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジルであり、Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルキルである。）
    の化合物又はその塩。
24. 　式（１８）
    

    

    
    の化合物又はその塩を製造する方法であって、
    式[XX]
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジル、又はＣ_１－４アルキルである。）
    の化合物又はその塩と、３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンとを反応させ、式[XVII]
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は前記の通りである。）
    の化合物又はその塩を得る工程；及び
    式[XVII]の化合物又はその塩と、酸とを反応させ、式（１８）の化合物又はその塩を得る工程を含む方法。
25. 　式（９）
    

    

    
    の化合物又はその塩と、式[XV]
    

    

    
    （式中、Ｒ^３はＣ_１－４アルキルであり、Ｒ^２は請求項２４に記載の通りである。）
    の化合物又はその塩とを、有機塩基の存在下で反応させ、式[XX]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項２４記載の方法。
26. 　式（１８）
    

    

    
    の化合物又はその塩を製造する方法であって、
    式（９）
    

    

    
    の化合物又はその塩と、式[XVI]
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジル、又はＣ_１－４アルキルであり、Ｒ^３はＣ_１－４アルキルである。）
    の化合物を有機塩基の存在下で反応させ、式[XVII]
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は前記の通りである。）
    の化合物又はその塩を得る工程；及び
    式[XVII]の化合物又はその塩と、酸とを反応させ、式（１８）の化合物又はその塩を得る工程を含む方法。
27. 　式[XV]
    

    

    
    （式中、Ｒ^２及びＲ^３は請求項２６に記載の通りである。）
    の化合物又はその塩と、３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンとを反応させ、式[XVI]の化合物を得る工程をさらに含む請求項２６記載の方法。
28. 　式[XIV]
    

    

    
    （式中、Ｒ^３はＣ_１－４アルキルであり、Ｒ^２は請求項２６に記載の通りである。）
    の化合物と、塩化水素の酢酸エチル溶液又はトリフルオロ酢酸とを反応させ、式[XV]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項２５又は２７記載の方法。
29. 　式[XII]
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は請求項２６に記載の通りである。）
    の化合物又はその塩と、式[XIII]
    

    

    
    （式中、Ｒ^３は請求項２６に記載の通りである。）
    の化合物とを、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン及び無水リチウムブロミドの存在下で反応させ、式[XIV]の化合物を得る工程をさらに含む請求項２８記載の方法。
30. 　式（１０）
    

    

    
    の化合物又はその塩と式[XI]
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は請求項２６に記載の通りである。）
    の化合物を有機塩基の存在下で反応させ、式[XII]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項２９記載の方法。
31. 　プロピオル酸tert-ブチルと、ジエチルアミンとを反応させ、式（１０）の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項３０記載の方法。
32. 　式[XX]
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ若しくはニトロで置換されたフェニル、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジル、又はＣ_１－４アルキルである。）
    の化合物又はその塩。
33. 　式（１８）
    

    

    
    の化合物又はその塩を製造する方法であって、式（２４）
    

    

    
    の化合物又はその塩と、３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンとを反応させ、式（１８）の化合物又はその塩を得る工程を含む方法。
34. 　式[XXIII]
    

    

    
    （式中、Ｒ^４は、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ若しくはニトロで置換されたフェニル、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジル、又はＣ_１－４アルキルである。）
    の化合物又はその塩と、水酸化ナトリウム水溶液とを反応させ、式（２４）の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項３３記載の方法。
35. 　式（９）
    

    

    
    の化合物又はその塩と、式[XXII]
    

    

    
    （式中、Ｒ^４は請求項３４に記載の通りである。）
    の化合物を、有機塩基の存在下で反応させ、式[XXIII]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項３４記載の方法。
36. 　式[XXI]
    

    

    
    （式中、Ｒ^４は請求項３４に記載の通りである。）
    の化合物又はその塩と、シュウ酸ジメチルとを、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン及び無水リチウムブロミドの存在下で反応させ、式[XXII]の化合物を得る工程をさらに含む請求項３５記載の方法。
37. 　３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルと式[XI']
    

    

    
    （式中、Ｒ^４は請求項３４に記載の通りである。）
    の化合物を有機塩基の存在下で反応させ、式[XXI]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項３６記載の方法。
38. 　式（２４）
    

    

    
    の化合物又はその塩。
39. 　式[XXIII]
    

    

    
    （式中、Ｒ^４は、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ若しくはニトロで置換されたフェニル、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジル、又はＣ_１－４アルキルである。）
    の化合物又はその塩。
40. 　式（１９）
    

    

    
    の化合物を製造する方法であって、
    式[XX]
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジル、又はＣ_１－４アルキルである。）
    の化合物又はその塩と、３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンとを反応させ、式[XVII]
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は前記の通りである。）
    の化合物を得る工程；
    式[XVII]の化合物と、酸とを反応させ、式（１８）
    

    

    
    の化合物を得る工程；及び
    式（１８）の化合物と、水酸化ナトリウムとを反応させ、式（１９）の化合物を得る工程を含む方法。
41. 　式（９）
    

    

    
    の化合物又はその塩と、式[XV]
    

    

    
    （式中、Ｒ^３はＣ_１－４アルキルであり、Ｒ^２は請求項４０に記載の通りである。）
    の化合物又はその塩とを、有機塩基の存在下で反応させ、式[XX]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項４０記載の方法。
42. 　式（１９）
    

    

    
    の化合物を製造する方法であって、
    式（９）
    

    

    
    の化合物又はその塩と、式[XVI]
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジル、又はＣ_１－４アルキルであり、Ｒ^３はＣ_１－４アルキルである。）
    の化合物を有機塩基の存在下で反応させ、式[XVII]
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は前記の通りである。）
    の化合物又はその塩を得る工程；
    式[XVII]の化合物又はその塩と、酸とを反応させ、式（１８）
    

    

    
    の化合物を得る工程；及び
    式（１８）の化合物と、水酸化ナトリウム水溶液とを反応させ、式（１９）の化合物を得る工程を含む方法。
43. 　式[XV]
    

    

    
    （式中、Ｒ^２及びＲ^３は請求項４２に記載の通りである。）
    の化合物又はその塩と、３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンとを反応させ、式[XVI]の化合物を得る工程をさらに含む請求項４２記載の方法。
44. 　式[XIV]
    

    

    
    （式中、Ｒ^３はＣ_１－４アルキルであり、Ｒ^２は請求項４０に記載の通りである。）
    の化合物と、塩化水素の酢酸エチル溶液又はトリフルオロ酢酸とを反応させ、式[XV]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項４１又は４３記載の方法。
45. 　式[XII]
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は請求項４０に記載の通りである。）
    の化合物又はその塩と、式[XIII]
    

    

    
    （式中、Ｒ^３はＣ_１－４アルキルである。）
    の化合物とを、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン及び無水リチウムブロミドの存在下で反応させ、式[XIV]の化合物を得る工程をさらに含む請求項４４記載の方法。
46. 　式（１０）
    

    

    
    の化合物又はその塩と式[XI]
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は請求項４０に記載の通りである。）
    の化合物を有機塩基の存在下で反応させ、式[XII]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項４５記載の方法。
47. 　プロピオル酸tert-ブチルと、ジエチルアミンとを反応させ、式（１０）の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項４６記載の方法。
48. 　式（１９）
    

    

    
    の化合物を製造する方法であって、
    式（２４）
    

    

    
    の化合物又はその塩と、３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンとを反応させ、式（１８）
    

    

    
    の化合物を得る工程；及び
    式（１８）の化合物と、水酸化ナトリウム水溶液とを反応させ、式（１９）の化合物を得る工程を含む方法。
49. 　式[XXIII]
    

    

    
    （式中、Ｒ^４は、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ若しくはニトロで置換されたフェニル、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジル、又はＣ_１－４アルキルである。）
    の化合物又はその塩と、水酸化ナトリウム水溶液とを反応させ、式（２４）の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項４８記載の方法。
50. 　式（９）
    

    

    
    の化合物又はその塩と、式[XXII]
    

    

    
    （式中、Ｒ^４は請求項４９に記載の通りである。）
    の化合物とを、有機塩基の存在下で反応させ、式[XXIII]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項４９記載の方法。
51. 　式[XXI]
    

    

    
    （式中、Ｒ^４は請求項４９に記載の通りである。）
    の化合物又はその塩と、シュウ酸ジメチルとを、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン及び無水リチウムブロミドの存在下で反応させ、式[XXII]の化合物を得る工程をさらに含む請求項５０記載の方法。
52. 　３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルと式[XI']
    

    

    
    （式中、Ｒ^４は請求項４９に記載の通りである。）
    の化合物を有機塩基の存在下で反応させ、式[XXI]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項５１記載の方法。
53. 　式（１９）
    

    

    
    の化合物を製造する方法であって、式[XVII]
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ若しくはニトロで置換されたフェニル、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジル、又はＣ_１－４アルキルである。）
    の化合物又はその塩と、水酸化ナトリウムとを反応させ、式（１９）の化合物を得る工程を含む方法。
54. 　式[XX]
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は請求項５３に記載の通りである。）
    の化合物又はその塩と、３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンとを反応させ、式[XVII]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項５３記載の方法。
55. 　式（９）
    

    

    
    の化合物又はその塩と、式[XV]
    

    

    
    （式中、Ｒ^３はＣ_１－４アルキルであり、Ｒ^２は請求項５３に記載の通りである。）
    の化合物又はその塩とを、有機塩基の存在下で反応させ、式[XX]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項５４記載の方法。
56. 　式（９）
    

    

    
    の化合物又はその塩と、式[XVI]
    

    

    
    （式中、Ｒ^３はＣ_１－４アルキルであり、Ｒ^２は請求項５３に記載の通りである。）
    の化合物を有機塩基の存在下で反応させ、式[XVII]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項５３記載の方法。
57. 　式[XV]
    

    

    
    （式中、Ｒ^３はＣ_１－４アルキルであり、Ｒ^２は請求項５３に記載の通りである。）
    の化合物又はその塩と、３－クロロ－２－フルオロベンジルアミンとを反応させ、式[XVI]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項５６記載の方法。
58. 　式[XIV]
    

    

    
    （式中、Ｒ^３はＣ_１－４アルキルであり、Ｒ^２は請求項５３に記載の通りである。）
    の化合物と、塩化水素の酢酸エチル溶液又はトリフルオロ酢酸とを反応させ、式[XV]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項５５又は５７記載の方法。
59. 　式[XII]
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は請求項５３に記載の通りである。）
    の化合物又はその塩と、式[XIII]
    

    

    
    （式中、Ｒ^３はＣ_１－４アルキルである。）
    の化合物とを、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン及び無水リチウムブロミドの存在下で反応させ、式[XIV]の化合物を得る工程をさらに含む請求項５８記載の方法。
60. 　式（１０）
    

    

    
    の化合物又はその塩と式[XI]
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は請求項５３に記載の通りである。）
    の化合物を有機塩基の存在下で反応させ、式[XII]の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項５９記載の方法。
61. 　プロピオル酸tert-ブチルと、ジエチルアミンとを反応させ、式（１０）の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む請求項６０記載の方法。
62. 　式[XXII]
    

    

    
    （式中、Ｒ^４は、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ若しくはニトロで置換されたフェニル、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジル、又はＣ_１－４アルキルである。）
    の化合物。
63. 　式[XXI]
    

    

    
    （式中、Ｒ^４は、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ若しくはニトロで置換されたフェニル、無置換若しくはハロゲン、Ｃ_１－４アルキル若しくはＣ_１－４アルコキシで置換されたベンジル、又はＣ_１－４アルキルである。）
    の化合物又はその塩。