WO2015194004A1 - 超音波照射装置、及び方法 - Google Patents

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WO2015194004A1
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ultrasonic irradiation
ultrasonic
drug
therapeutic
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Inventor
川畑　健一
Original Assignee
株式会社日立製作所
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body

Definitions

  • the present invention relates to an ultrasonic irradiation apparatus, and more particularly to a technique for irradiating ultrasonic waves to distribute a drug to a predetermined site in the body.
  • Cancer treatment varies depending on the tissue, tissue site, and stage where it has occurred. Surgery, radiotherapy, and chemotherapy are selected, but radiotherapy and chemotherapy are selected when surgery is difficult. However, it is difficult to perform radiation therapy again on a patient who has completed treatment from the viewpoint of side effects on normal tissues other than tumors, and the role of chemotherapy when surgery is difficult is very large.
  • Anticancer drugs used in chemotherapy treat cancer cell activity or disruption.
  • Conventional anticancer drugs do not have a structure that targets and recognizes cancer cells, and cancer cells are more actively metabolized than normal cells. Designed to compete with substances required for cell metabolism and division.
  • a group of drugs called antimetabolites (Gemzar, 5-FU, etc.), a group of drugs called microtubule inhibitors (Taxol, etc.), or a group of drugs called antitumor antibiotics (Adriamycin, Epirubicin etc.) are widely used.
  • a group of drugs that capture the specific properties of cancer cells at the molecular level and act efficiently by targeting them has come to be used. Since it acts on cancer cells, it is expected to increase the therapeutic effect while suppressing fewer side effects.
  • Properties specific to cancer cells include: 1. Signal transduction during growth Angiogenesis, etc. 1. 1.
  • Herceptin an antibody drug that recognizes a protein called HER2 that appears specifically on the cell surface of breast cancer belonging to Avastin, which is a drug that inhibits vascular endothelial growth factor called VEGF belonging to the above, is representative.
  • DDS Drug Delivery System
  • the anti-cancer drug DDS is divided into those that encapsulate the drug and control the kinetics of the capsule, and those that selectively release the drug from the capsule at the site targeted by physical means.
  • the former control of capsule dynamics is based on active target methods using molecules such as antibodies and peptides that selectively recognize antigens present on the surface of the target site, and normal with small gaps in the vessel wall by controlling the capsule size.
  • Tumor blood vessels that do not take up tissue and have gaps of ⁇ 100 nm can be divided into passive targeting methods that penetrate and reach the tumor tissue.
  • doxil in which doxorubicin is encapsulated in liposomes.
  • the capsule is broken by electromagnetic waves or ultrasonic waves, or the structure is changed to release the drug only at a specific site.
  • electromagnetic waves and ultrasonic waves have been studied as heating means. Both electromagnetic waves and ultrasonic waves are absorbed into the living body and change into thermal energy, and by heating the specific part with the thermal energy, the characteristics of the liposome are selectively changed to try to obtain the drug effect locally It is.
  • the use of a mechanical action is also being studied.
  • Ultrasound is finally converted into thermal energy, but is directly a sparse wave, and the part irradiated with the ultrasonic wave receives positive pressure and negative pressure alternately.
  • negative pressure causes a phenomenon in which bubbles are generated in a liquid called cavitation, and a mechanical action is caused by a sudden volume change from the liquid to the gas. It is possible to break or change the characteristics of the capsule by such a mechanical action, and DDS technology using the capsule is known.
  • Histotripsy A technique for generating cavitation with high reproducibility in a living body using pulsed ultrasonic waves with an extremely high sound pressure of about 100 MPa is disclosed as Histotripsy. This technique is said to cause destruction and dissolution of the tissue structure.
  • Non-Patent Document 1 is a related prior art document.
  • Non-patent document 1 describes the transition to the outside of a tumor by local administration into the brain. Thus, it is a problem of cancer treatment by chemotherapy that it is difficult to obtain the effect of chemotherapy in a tumor with poor blood flow.
  • An object of the present invention is to solve the above-described problems and provide an ultrasonic irradiation apparatus and method capable of expanding a drug distribution in a controlled state upon local administration of the drug in a tumor.
  • a therapeutic ultrasonic irradiation unit that performs therapeutic ultrasonic irradiation toward a site where a drug is injected, and a control unit that controls the therapeutic ultrasonic irradiation unit.
  • an ultrasonic irradiation apparatus configured to control the position of a medicine by controlling a therapeutic ultrasonic irradiation unit by a control unit.
  • an ultrasonic irradiation method in an ultrasonic irradiation apparatus wherein therapeutic ultrasonic irradiation is directed toward a site where a medicine is injected from a therapeutic ultrasonic irradiation unit.
  • an ultrasonic irradiation method for controlling the position of a drug injected into a site is provided.
  • FIG. 1 is a diagram illustrating a configuration of an ultrasonic irradiation apparatus according to Embodiment 1.
  • FIG. 2 It is a figure which shows an example of the implementation flow in the ultrasonic irradiation apparatus which concerns on Example 1.
  • FIG. 3 is a diagram illustrating a configuration of an ultrasonic irradiation apparatus according to a second embodiment.
  • 6 is a diagram illustrating an example of an execution flow in an ultrasonic irradiation apparatus according to Embodiment 2.
  • An ultrasonic irradiator 2 for drug diffusion is placed in a water tank 1 filled with deaerated water whose temperature is controlled at 37 ° C.
  • the drug diffusing ultrasonic irradiator 2 is designed to irradiate ultrasonic waves having a frequency of 1 MHz with a diameter of 50 mm and a focal length of 50 mm.
  • a sample 3 whose preparation method is described later is arranged at the focal position of the medicine diffusing ultrasonic irradiator 2, and an ultrasonic diagnostic probe 4 is arranged at a position where the sample 3 can be imaged.
  • An underwater microphone 5 is arranged at a position where an acoustic signal from the focal position of the sample 3 can be measured.
  • the drug diffusing ultrasonic irradiator 2 is connected to a waveform generator 6, an amplifier 7, and a computer 8.
  • the diagnostic probe 4 is connected to the ultrasonic diagnostic apparatus 9.
  • the underwater microphone 5 is connected to the oscilloscope 10, and the waveform acquired by the oscilloscope 10 is stored in the computer 8. Further, a video camera 11 is arranged outside the water tank 1 at a position where the optical change of the sample can be observed.
  • Sample 3 used in this test is prepared by creating a microvoid in a 7% polyacrylamide gel and mixing black ink, which is a simulated drug, and an ultrasonic contrast agent.
  • the size of the polyacrylamide gel is 4 ⁇ 4 ⁇ 1 cm, and the micro gap is 0.5 ⁇ 0.5 ⁇ 0.1 cm.
  • the polyacrylamide gel is arranged with its narrow surface facing the narrow gap and its wide surface (0.5 ⁇ 0.5) facing the ultrasonic diffuser for drug diffusion.
  • the ultrasound contrast agent used in this test is prepared as follows. The following ingredients were added together and homogenized for 1 minute at 9500 rpm at ice temperature in a homogenizer ULTRA-TURRAX T25 (Janke & Knuckel, Staufen Germany) with slow addition of 20 ml distilled water.
  • the emulsion obtained by homogenization was subjected to high-pressure emulsification treatment at 20 MPa for 2 minutes in a homogenizer Emulsiflex-C5 (Avestin, Ottawa Canada), and filtered through a 0.4 micron membrane filter.
  • a substantially transparent microemulsion was obtained by the above treatment. It was confirmed with a dynamic light scattering particle size distribution analyzer LB-550 (Horiba, Tokyo) that 98% or more of the obtained microemulsion had a diameter of 200 nm or less.
  • the ultrasonic irradiation conditions of pulsed ultrasound are as follows: intensity: 2 kW / cm2, pulse length: 300 cycles, pulse interval: 1 ms, and the ultrasonic contrast agent is 1/1000 in the minute gap of the sample.
  • intensity 2 kW / cm2
  • pulse length 300 cycles
  • pulse interval 1 ms
  • the ultrasonic contrast agent is 1/1000 in the minute gap of the sample.
  • FIG. 2 shows an example of the effect of expanding the sales of the medicine by the irradiation of ultrasonic waves taken by the video camera 11.
  • the ultrasonic wave for diffusing is shown at (a) at the time of 0 seconds, and after the irradiation for 20 seconds as shown in (b)
  • diffused toward the direction to which (2) was irradiated can be confirmed.
  • FIG. 3 shows an ultrasound diagnostic image taken using the diagnostic probe 4 acquired at the same time as in FIG.
  • the region 14 where the mixture of the diffused drug and the contrast medium corresponding to FIG. 2 is present can be confirmed as a high luminance part.
  • FIG. 4 shows the distance (mm) at which the drug diffusion progresses when the ultrasonic irradiation time (seconds) is changed in the optical image exemplified in FIG. 2 and the ultrasonic image exemplified in FIG. Is. It can be seen that the optically measured diffusion distance of the drug indicated by the square and the diffusion distance of the drug measured on the ultrasonic image indicated by the circle substantially coincide. From this result, it is clear that how much the drug diffusion by the diffusion ultrasonic wave has progressed can be confirmed by monitoring a high luminance region on the ultrasonic image. Similar results were obtained even when the ultrasonic conditions of pulsed ultrasonic waves were changed within the following range.
  • Intensity 1-5 kW / cm2
  • pulse length 10-10000
  • pulse interval 0.1ms-1s
  • frequency 0.5-10 MHz.
  • microbubble contrast agents such as sonazoid, echogen, definity, and sonoview were used as contrast agents.
  • ⁇ Test Example 2> A test in which a focal point is moved while destroying a tissue structure by ultrasonic irradiation from a state where a phase change type ultrasonic contrast agent is mixed with a drug and locally administered. Subsequently, ultrasonic irradiation is performed by ultrasonic waves for diffusion. The result of having conducted the experiment which moves the focus of an ultrasonic wave in the direction perpendicular to the direction in which the medicine was diffused after the medicine was diffused in the vessel direction is illustrated. (A) in the upper part of FIG. 5 is an example in which drug diffusion was confirmed in a right angle direction, and (b) in the lower part is an example in which drug diffusion did not occur even when the focal point was moved.
  • the conditions of the diffusion ultrasonic wave are the same as in the test example. However, (a) is the same sample as the previous test example, and (b) is the contrast agent concentration in the sample diluted to 1/50 of the test example. In both (a) and (b), drug diffusion to the ultrasonic irradiation source was confirmed at time 0 seconds, and the sample was moved 1 mm downward as a predetermined distance in the figure. In each of (a) and (b), an ultrasonic diagnostic image as shown in FIG. 3 was acquired, and an average luminance value in the focal region was calculated.
  • Fig. 6 shows a graph of the results obtained.
  • the average luminance value of the focal area drops to 0.6 one second after the focal movement and almost after 15 seconds. The same value as time 0 is shown.
  • the luminance of the focal region becomes almost 0 at 1 second, and 15 seconds It remained as it was later.
  • the average brightness of the focal region at time 1 second is 0.2 or more of the value at time 0.
  • drug diffusion as shown in FIG. From this result, drug diffusion is performed at a certain focal point, the focal position is changed, and the luminance of the focal region is measured after a certain time, so that the drug diffusion at the original focal position is sufficiently performed and a new focal point is obtained. It is clear that it is possible to determine whether or not it can be moved.
  • FIG. 7 shows an example of a frequency component of a signal obtained by the underwater microphone 5 shown in FIG. 1 when performing the experiment shown in FIG.
  • the component irradiated is 1 MHz, but the obtained signal includes harmonic components of 2 MHz and 3 MHz.
  • FIG. 8 is a graph showing values obtained by dividing the signal intensity at 2 MHz by the signal intensity at 1 MHz at each time. The value at time 0 in FIG.
  • the harmonic signal ratio in the focal area increases to 1.5 times one second after the focal shift and 15 seconds later It shows the same value (1.2) as time 0.
  • FIG. 5 (b) when the enlargement of the drug distribution area cannot be confirmed by the focal movement, the luminance of the focal area becomes approximately 0.2 at 1 second and remains as it is after 15 seconds. there were.
  • the average brightness of the focal region at time 1 second is 0.8 or more of the value at time 0.
  • drug diffusion as shown in FIG. From this result, drug diffusion is performed at a certain focal point, the focal position is changed, and the acoustic signal from the sample is measured after a certain time, so that the drug diffusion at the original focal position is sufficiently performed and a new focal point is obtained. It is clear that it is possible to determine whether or not it can be moved.
  • Fig. 9 shows a graph of signal strength values at 2MHz at each time.
  • the value at time 0 in FIG. When enlargement of the drug distribution area is confirmed by the focal shift shown in Fig. 5 (a), the harmonic signal ratio in the focal area drops to 0.5 one second after the focal shift and almost after 15 diseases. The same value (0.8) as time 0 is shown.
  • the luminance of the focal area becomes approximately 0.25 at 1 second and remains as it is after 15 seconds. there were.
  • the average brightness of the focal region at time 1 second is 0.4 or more of the value at time 0.
  • drug diffusion as shown in FIG. From this result, drug diffusion is performed at a certain focal point, the focal position is changed, and the ultrasonic echo signal from the sample is measured after a certain time, so that the drug diffusion at the original focal position is sufficiently performed and different. It is clear that it is possible to determine whether the position can be moved to a new focal point.
  • a mixture of a drug and an ultrasound contrast agent is locally administered, and an ultrasonic wave is irradiated from a therapeutic ultrasonic wave irradiation unit, thereby making a diagnosis.
  • an ultrasonic irradiation method for diffusing a drug within a predetermined range while confirming the distribution range of the drug with an image is provided.
  • a therapeutic ultrasonic wave irradiation unit for irradiating pulsed ultrasonic waves, and an ultrasonic wave for monitoring for confirming an administration site of a mixture of a previously administered drug and an ultrasonic contrast agent
  • a control unit that controls the therapeutic ultrasound irradiation unit to move the irradiation ultrasound and the focus of the therapeutic ultrasound to the entire range where the drug is distributed starting from the administration site of the mixture of the drug and the ultrasound contrast agent,
  • an ultrasonic irradiation apparatus configured to perform ultrasonic irradiation while confirming that ultrasonic irradiation at each focal position is sufficient for structural destruction of a living tissue.
  • Example 1 an example of an ultrasonic irradiation apparatus that uses a luminance change on an ultrasonic image of an ultrasonic irradiation part as an index will be described.
  • the present embodiment includes a therapeutic ultrasonic irradiation unit that performs therapeutic ultrasonic irradiation toward a site where a drug is injected, and a control unit that controls the therapeutic ultrasonic irradiation unit. It is an Example of the ultrasonic irradiation apparatus and method which control the position of a chemical
  • FIG. 10 is a functional block diagram illustrating the configuration of the ultrasonic irradiation apparatus according to the first embodiment.
  • the ultrasonic irradiation apparatus of the present embodiment includes a therapeutic ultrasonic irradiation unit 15, a monitoring ultrasonic irradiation unit 16, a therapeutic ultrasonic waveform generation unit 17, a therapeutic ultrasonic waveform amplification unit 18, and a therapeutic ultrasonic focus control.
  • the unit 19 includes a therapeutic ultrasonic mode control unit 20, a monitoring ultrasonic transmission / reception unit 21, a detection / imaging unit 22, a luminance change monitoring unit 23, and a user interface unit (not shown).
  • the therapeutic ultrasonic focus control unit 19 functions as a control unit that controls the irradiation position of the pulse ultrasonic wave irradiated from the therapeutic ultrasonic irradiation unit 15.
  • the therapeutic ultrasonic focus control unit 19 and the therapeutic ultrasonic mode control unit 20 may be collectively referred to as a control unit.
  • the therapeutic ultrasonic focus control unit 19, the therapeutic ultrasonic mode control unit 20, and the luminance change monitoring unit 23 can be realized by a program executed by a central processing unit (CPU) of a personal computer (PC), for example.
  • the user interface unit described above can use an input / output unit of a PC.
  • the ultrasonic irradiation apparatus of the present embodiment by transmitting an ultrasonic wave from the monitoring rig ultrasonic wave irradiation unit 16 that has received the output of the monitoring ultrasonic wave transmission / reception unit 21 and receiving the obtained ultrasonic echo signal, While confirming the site, the drug and contrast medium are locally administered into the treatment object 24.
  • a needle is inserted from the stomach into the pancreas for administration.
  • the site of local administration and the treatment area are input to the apparatus from the user interface unit by the operator, and the irradiation site of the pulsed ultrasound is determined by the therapeutic ultrasonic focus control unit 19 or the like.
  • the therapeutic ultrasound mode control unit 20 determines which of the drug diffusion mode, the diffusion inspection mode, and the diffusion addition mode should be performed, and the monitoring ultrasonic irradiation unit 16 and the luminance change monitoring unit 23. Then, the therapeutic ultrasonic focus control unit 19 and the like are controlled to perform ultrasonic irradiation in a range set by the operator. That is, the therapeutic ultrasonic mode control unit 20 which is a control unit of the apparatus uses a therapeutic ultrasonic irradiation unit, a monitoring ultrasonic irradiation unit, and the like in a drug diffusion mode, a diffusion test mode, and a diffusion addition mode for diffusing a drug. Control to operate in any mode.
  • the diffusion inspection mode is a mode in which it is inspected whether the therapeutic ultrasonic irradiation in the original region is sufficient for the diffusion of the drug by an ultrasonic echo signal obtained from a different region that is a predetermined distance away from the original region. is there.
  • the diffusion addition mode is a mode in which, when it is determined that the drug is not sufficiently diffused in the original site, the focus is moved to the original site and therapeutic ultrasonic irradiation is additionally performed.
  • the focus is set on F (i), which is the site where the medicine is injected, and under the control of the therapeutic ultrasonic focus control unit 19, the therapeutic ultrasonic wave generation unit 17, the therapeutic ultrasonic waveform amplification unit 18,
  • the therapeutic ultrasound irradiation unit 16 pulse ultrasound is irradiated in the drug diffusion mode under the acoustic conditions set in advance for the standard diffusion time Td set in advance in the drug diffusion mode (114).
  • the luminance change of the ultrasonic echo signal in the focal region is monitored using the monitoring ultrasonic transmission / reception unit 21, the detection / imaging unit 22, and the luminance change monitoring unit 23, and the maximum luminance change during the irradiation time.
  • a certain ⁇ I_max (i) is obtained and recorded (115). Then, it is set to F (i + 1) of a part different from the focal point F (i) of the previous part, and it shifts to the diffusion inspection mode and irradiates ultrasonic waves for a preset inspection time Tins (116). ). During this time, the luminance change in the focal point F (i + 1) region is similarly monitored by the monitoring ultrasonic irradiation unit 16, the luminance change monitoring unit 23, etc., and ⁇ I_max (i + 1) which is the maximum luminance change during the irradiation time. ) Is obtained (117).
  • ⁇ I_max (i + 1) is larger than a preset threshold value
  • the mode shifts to the drug diffusion mode at the focal point F (i + 1).
  • the ultrasonic wave is irradiated in the drug diffusion mode under the acoustic conditions set in advance for the preset standard diffusion time Td (119). If I_max (i + 1) is smaller than the preset threshold, the focus is set to F (i) again, the mode is shifted to the diffusion addition mode, and the treatment is performed for the preset diffusion addition time Ta.
  • Ultrasonic waves are additionally irradiated from the ultrasonic irradiation unit 16 (121).
  • ultrasonic irradiation can be additionally performed according to a user instruction as necessary.
  • the present embodiment described above it is possible to control the position of a locally injected drug by controlling the position of therapeutic ultrasound irradiation.
  • a mixture of a drug and an ultrasound contrast agent is locally administered, and the change in luminance by the monitoring ultrasonic irradiation unit is performed by irradiating therapeutic ultrasonic waves and monitoring ultrasonic waves. It is possible to provide an ultrasonic irradiation apparatus capable of precisely diffusing a drug in a predetermined range while confirming the distribution range of the drug with the diagnostic image used.
  • the ultrasonic irradiation apparatus of the present embodiment detects that the ultrasonic irradiation at each focal position of the therapeutic ultrasonic wave is sufficient for the structural destruction of the living tissue.
  • the degree can be determined by the echo signal of the monitoring ultrasonic wave at the focal position (i + 1) that is a different part from the focal position (i) that is the first part, and the ultrasonic therapy can be advanced efficiently.
  • Example 2 is an example of an ultrasonic irradiation apparatus that uses a harmonic component ratio of an acoustic signal as an index instead of a luminance change on an ultrasonic image of an ultrasonic irradiation part.
  • FIG. 12 is a diagram showing a configuration of the ultrasonic irradiation apparatus of the present embodiment. The difference from the configuration of the ultrasonic irradiation apparatus according to the first embodiment shown in FIG. 10 is that the luminance change monitoring unit 23 is replaced with a harmonic ratio monitoring unit 25.
  • the therapeutic ultrasonic focus control unit 19 functions as a control unit that controls the irradiation position of the ultrasonic wave irradiated from the therapeutic ultrasonic irradiation unit 15.
  • the therapeutic ultrasonic focus control unit 19, the therapeutic ultrasonic mode control unit 20, and the harmonic ratio monitoring unit 25 in FIG. 12 can be realized by a program executed by the CPU of the PC.
  • a drug and a contrast agent are locally administered into the treatment target 24 while confirming the site by the ultrasonic irradiation unit 16 for monitoring rig.
  • the administration site and treatment area are input to the apparatus by the operator, and the ultrasonic irradiation site is determined.
  • the therapeutic ultrasound mode control unit 20 should perform the drug diffusion mode, the diffusion inspection mode, or the diffusion addition mode, and the harmonic ratio monitoring unit 25 and the therapeutic ultrasound focus control unit. 19 is controlled to perform ultrasonic irradiation in a range set by the operator.
  • the luminance change in the focal region is monitored by the harmonic ratio monitoring unit 25, and SH_max (i) which is the maximum harmonic ratio during the irradiation time is obtained and recorded (135). Then, the focal point is set to F (i + 1), the mode is shifted to the diffusion inspection mode, and the ultrasonic wave is irradiated for the inspection time Tins set in advance (116).
  • the harmonic component ratio of the ultrasonic echo signal in the focal region is monitored by the harmonic ratio monitoring unit 25 using the monitoring ultrasonic transmission / reception unit 21 and detection / imaging unit 22, and the maximum during the irradiation time.
  • the brightness change SH_max (i + 1) is obtained (137).
  • SH_max (i + 1) is larger than a preset threshold value
  • the drug diffusion mode is entered, and the acoustic condition set in advance is set for the preset standard diffusion time Td.
  • therapeutic ultrasound is irradiated in the diffusion mode (119).
  • SH_max (i + 1) is smaller than the preset threshold, the focus is reset to F (i), the mode is shifted to the diffusion addition mode, and the treatment is performed for the preset diffusion addition time Ta. Additional ultrasound is applied (120). Thereafter, as in Example 1, i is incremented one by one during i ⁇ N (122), therapeutic ultrasound irradiation is performed, and the treatment is terminated (123). Ultrasonic irradiation can be additionally performed as required by a user instruction.
  • a mixture of a drug and an ultrasound contrast agent is locally administered, and a therapeutic ultrasound and a monitoring ultrasound are irradiated. It is possible to obtain an ultrasonic irradiation apparatus capable of precisely diffusing a drug in a predetermined range while checking the range.
  • the focus of the therapeutic ultrasonic wave is moved to a different ultrasonic focal position. Because it is possible to do so, the ultrasound irradiation time is too short and the drug diffusion is insufficient, or the ultrasound irradiation time is too long and the time required for treatment becomes long Therefore, an efficient treatment can be performed in a necessary and sufficient time.
  • this invention is not limited to the above-mentioned Example, Various modifications are included.
  • the above-described embodiments have been described in detail for better understanding of the present invention, and are not necessarily limited to those having all the configurations described.
  • a part of the configuration of one embodiment can be replaced with the configuration of another embodiment, and the configuration of another embodiment can be added to the configuration of one embodiment.

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Abstract

　パルス超音波を照射する治療用超音波照射部１５と、投与された薬剤と超音波造影剤との混合物の投与部位を確認するモニタリング用超音波照射部１６と、薬剤と超音波造影剤との混合物の投与部位を起点として治療用超音波の焦点を薬物を分布させる範囲全体に移動させるよう治療用超音波照射部を制御する制御部１９、超音波エコー信号の輝度変化監視部２３を備え、輝度変化監視部２３の出力を用いて、各焦点位置における超音波照射が十分であることを確認しながら治療用超音波照射を行う。

Description

超音波照射装置、及び方法
　本発明は超音波照射装置に係り、特に、体内の所定の部位に薬剤を分布させるために超音波を照射する技術に関する。
　がんは、発生した組織および組織部位、ステージにより治療法が異なる。外科手術、放射線治療、化学療法の中から選ばれるが、手術が困難な場合に放射線治療や化学療法が選択される。しかしながら、放射線療法を一度治療を終えた患者に再び施行することは腫瘍以外の正常組織への副作用の観点から困難であり、手術が困難な場合の化学療法の役割は非常に大きい。
　化学治療に用いられる抗がん剤は、がん細胞の活動あるいは分裂の阻害を行う。従来型の抗がん剤は、がん細胞を標的・認識する構造を有しておらず、がん細胞が正常細胞に比べて代謝が活発で、分裂を無限に繰り返すことを利用して、細胞の代謝・分裂に必要な物質と拮抗する性質を有するよう設計される。固形がんに対しては、代謝拮抗剤と呼ばれる薬剤群（ジェムザール、5-FU等）、微小管阻害剤と呼ばれる薬剤群（タキソール等）、あるいは抗腫瘍性抗生物質と呼ばれる薬剤群(アドリアマイシン、エピルビシン等)が広く用いられている。
　近年、がん細胞の持つ特異的な性質を分子レベルでとらえ、それを標的として効率よく作用する薬剤群（分子標的薬）が用いられるようになってきた。がん細胞を狙って作用するため、副作用をより少なく抑えながら治療効果を高めると期待されている。がん細胞に特異的な性質としては、１．増殖時のシグナル伝達、２．血管新生、などがある。１．に属する乳がんの細胞表面に特異的に現われるＨＥＲ２とよばれるたんぱく質を認識する抗体薬剤であるハーセプチンや、２．に属するＶＥＧＦと呼ばれる血管内皮細胞成長因子を阻害する薬剤であるアバスチンが代表的である。
　これらの従来型および分子標的型の薬剤の患部への送達は、静脈注射により行われることが多く、血流に乗って薬剤が全身を巡るため正常細胞とがん細胞それぞれが薬剤の影響を受ける。抗がん剤をなるべく腫瘍部位のみに高濃度に存在させ、正常組織での濃度を下げることができれば、副作用の低減、抗腫瘍効果の増強につながる。こういった観点での研究は広くなされており、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍ（ＤＤＳ）と呼ばれる。このような選択的な薬物送達は、抗がん剤においては極めて重要である。
　抗がん剤のＤＤＳは、薬物をカプセル化して、そのカプセルの動態を制御するもの、および、物理的手段により狙った部位でカプセルから選択的に薬物を放出するものに分かれる。前者のカプセル動態の制御は、標的部位の表面に存在する抗原を選択的に認識する抗体やペプチド等の分子を用いる能動的標的法と、カプセルサイズを制御して、血管壁の隙間の小さい正常組織には取り込ませず、～数100nmの間隙を有する腫瘍血管は透過して腫瘍組織に到達させるという受動的標的法に分けられる。現在、後者の実用化が進んでおり、ドキソルビシンをリポソームに内包したドキシルが代表的である。
　物理的手段を用いる方法は、カプセルを電磁波あるいは超音波などで破壊し、あるいは構造を変化させて、薬物を特定の部位のみで放出するものである。こちらは温度変化で特性の変化するリポソームと加温手段との組み合わせに関する研究開発が広く行われており、加熱手段として電磁波と超音波が検討されている。電磁波、超音波いずれも生体に吸収されて熱エネルギーに変わるため、その熱エネルギーにより特定部位を加温することで選択的にリポソームの特性を変化させ、薬剤効果を局所的に得ようとするものである。また、熱的作用以外に、機械的な作用を用いることも検討されている。超音波は最終的に熱エネルギーに変換されるが、直接的には疎密波であり、超音波を照射された部位では正圧と負圧とを交互に受けることになる。特定の条件において、負圧はキャビテーションとよばれる液体中に気泡を生じる現象を引き起こし、液体から気体への急激な体積変動に伴う機械的な作用が生じる。このような機械的作用により、カプセルを破壊あるいは特性変化させることが可能であり、それを活用したＤＤＳ技術が知られている。また、100MPa程度の極高音圧のパルス超音波により生体中で再現性良くキャビテーションを生成する手法がHistotripsyとして開示されている。この手法は、組織構造の破壊や溶解を生じるとされている。
　関連する先行技術文献としては、例えば、非特許文献１がある。
Vanja Varenika et al., Journal of Neurosurgery、Vol:109(5). pp.874―880 (2008)
　上述したように、抗がん剤を用いる化学療法においては、多くの手法が開示されているが、従来の化学療法においては、静脈注射をベースとすることで生じる問題がある。それば、血管欠乏性の腫瘍への適用である。静脈注射においては血管を経由して薬剤を患部に到達させる必要があるが、血管系が欠乏していると、そもそも薬剤を到達させることが困難である。
　このような状態の腫瘍には、静脈注射以外の薬剤到達方法が必要となる。例えば、腫瘍に直接薬剤を投与する腫瘍内局所投与である。局所投与であれば、ほぼ腫瘍組織のみに薬剤を分布させることが可能であり、正常組織への副作用もほとんどないと期待される。ところが、実際には、有利と思われる局所投与はほとんど使用されない。それは、腫瘍内の圧力が一般に正常組織よりも高く、腫瘍内に局所投与された薬剤は比較的速やかに腫瘍外に移行してしまうからである。腫瘍細胞の旺盛な増殖能が高圧力の遠因である。非特許文献１には、脳内への局所投与における腫瘍外への移行が記載されている。このように、血流に乏しい腫瘍では化学療法の効果が得にくいことが、化学療法によるがん治療の課題であった。
　なお、上述したHistotripsyの手法を用いて超音波の機械的作用を発生すると、組織構造を破壊することで薬剤の浸透性を上げることが可能と考えられる。しかしながら、このような手法による局所投与した薬剤の分布を拡大する治療法は、Histotripsyが高い音響強度を必要とすることから適用が体表に限られ、かつ薬剤の分布領域を確認することが困難という課題を有する。
　本発明の目的は、上記の課題を解決し、薬剤の腫瘍内局所投与に際し、薬剤分布を制御された状態で拡大させることが可能な超音波照射装置、及び方法を提供することにある。
　上記の目的を達成するため、本発明においては、薬剤が注入された部位に向けて治療用超音波照射を行う治療用超音波照射部と、治療用超音波照射部を制御する制御部とを備え、制御部により治療用超音波照射部を制御することにより、薬剤の位置を制御する構成の超音波照射装置を提供する。
　また、上記の目的を達成するため、本発明においては、超音波照射装置における超音波照射方法であって、治療用超音波照射部から薬剤が注入された部位に向けて治療用超音波照射を行うことにより、部位に注入された薬剤の位置を制御する超音波照射方法を提供する。
　本発明によれば、治療用超音波照射を制御することにより、局所投与された薬剤の位置の制御を行うことが可能となる。
本発明の超音波照射装置の効果検証を行った実験系を示す図である。 本発明の超音波照射装置における薬剤拡散の光学的計測結果の一例を示す図である。 本発明の超音波照射装置における薬剤拡散の超音波画像上の計測結果の一例を示す図である。 本発明の超音波照射装置における超音波の焦点を移動した際薬剤拡散距離をグラフ化した結果の一例を示す図である。 本発明の超音波照射装置における焦点移動の効果の光学的計測結果の一例を示す図である。 本発明の超音波照射装置における焦点移動の効果を超音波画像上の変化として計測した結果の一例を示す図である。 本発明の超音波照射装置の効果検証においてサンプルより得られた音響信号の周波数成分分布の一例を示す図である。 本発明の超音波照射装置の効果検証における焦点移動の効果を相対高調波比率の変化として計測した結果の一例を示す図である。 本発明の超音波照射装置の効果検証における焦点移動の効果を高調波成分の強度の変化として計測した結果の一例を示す図である。 実施例１に係る超音波照射装置の一構成を示す図である。 実施例１に係る超音波照射装置における実施フローの一例を示す図である。 実施例２に係る超音波照射装置の一構成を示す図である。 実施例２に係る超音波照射装置における実施フローの一例を示す図である。
　以下、図面を用いて本発明の実施形態について説明するが、それに先立ち本発明の有効性を示すための試験例について説明する。本試験例は、超音波の機械的な作用を用いて局所投与された薬剤をあらかじめ設定した部位に拡散させるための構成について検討を行った結果、薬剤と共に超音波造影剤を混合して局所投与し、超音波診断画像の変化を確認しながら超音波照射位置を移動させることが有効であることを示している。
　＜試験例１＞　相変化型超音波造影剤を薬剤と共に混合して局所投与した状態から、超音波照射により組織構造破壊を行う試験
　本試験は、図１に構成を示す実験系を用いて行った。37℃に温度制御された脱気水を満たした水槽１中に薬剤拡散用超音波照射器２を配置する。薬剤拡散用超音波照射器２は、直径50mmおよび焦点距離50mmで周波数1MHzの超音波を照射するよう設計されている。水槽１中には、薬剤拡散用超音波照射器２の焦点位置に調製方法を後に記載するサンプル３が配置されており、またサンプル３を撮像可能な位置に超音波診断プローブ4が配置されている。また、サンプル３の焦点位置からの音響信号を測定できる位置に水中マイクロフォン５が配置されている。薬剤拡散用超音波照射器２は波形発生器６、増幅器７、およびコンピュータ８に接続されている。診断プローブ４は、超音波診断装置９に接続されている。水中マイクロフォン５は、オシロスコープ１０に接続され、オシロスコープ１０で取得された波形は、コンピュータ８に保存される。また、水槽１の外にサンプルの光学的変化を観察可能な位置にビデオカメラ１１を配置してある。
　本試験で用いられるサンプル３は、7%ポリアクリルアミドゲル中に微小空隙を作成し、模擬薬剤である黒インクと超音波造影剤とを混合して封入したものである。ポリアクリルアミドゲルの大きさは4×4×1cmであり、微小間隙は0.5×0.5×0.1cmである。ポリアクリルアミドゲルはその狭い面を、微小間隙はその広い面（0.5×0.5）を薬剤拡散用超音波照射器に向けて配置されている。
　本試験で用いられる超音波造影剤は、以下の手法で調製されたものを原液とする。
以下の成分を一緒に添加し、２０ｍｌの蒸留水をゆっくり添加しながら、ホモジナイザーＵＬＴＲＡ－ＴＵＲＲＡＸ Ｔ２５（Janke&Knukel、Staufen Germany）中にて９５００ｒｐｍで氷温にて１分間ホモジナイズした。
　グリセロール・・・２．０ｇ
  α―トコフェロール・・・０．０２ｇ
  コレステロール・・・０．１ｇ
  レシチン・・・１．０ｇ
  パーフルオロペンタン・・・０．１ｇ
  パーフルオロヘプタン・・・０．１ｇ
　ホモジナイズにより得られたエマルションを、ホモジナイザーＥｍｕｌｓｉｆｌｅｘ－Ｃ５（Avestin、Ottawa Canada）中で２０ＭＰａにて高圧乳化処理を２分間行い、０．４ミクロンのメンブレンフィルターによりろ過した。以上の処理によりほぼ透明のミクロエマルションを得た。得られたマイクロエマルションの９８％以上が２００ｎｍ以下の直径を有することが動的光散乱式粒径分布測定装置ＬＢ－５５０（堀場製作所、東京）にて確認した。
　以下に、試験例として、パルス超音波の超音波照射条件を強度:2 kW/cm2、パルス長:300サイクル、パルス間隔：1msとし、サンプルの微小間隙に上記超音波造影剤を1/1000の濃度となるよう入れ、かつ黒インクを0.1ml加えて実験を行った結果を例示する。
　図２に、ビデオカメラ１１にて撮影された超音波照射による薬剤の拡販効果の一例を示す。薬剤と造影剤との封入部位１２に対して拡散用超音波１３が照射された結果、(a)に示す０秒時のものが、(b)に示す２０秒照射後には、拡散用超音波が照射された方向に向かって拡散した薬剤と造影剤の混合物が存在する領域１４が確認できる。図３は、図２と同じ時刻に取得された診断プローブ４を用いて撮影された超音波診断画像を示す。図２と対応する拡散した薬剤と造影剤の混合物が存在する領域１４が高輝度部位として確認できる。
　図４は、超音波照射時間（秒）を変化させた際の薬剤拡散の進んだ距離（ｍｍ）を、図２に例示される光学像、および図３に例示される超音波画像において計測したものである。四角で示される光学的に計測された薬剤の拡散距離と丸で示される超音波画像上計測された薬剤の拡散距離とがほぼ一致していることがわかる。この結果より、超音波画像上での高輝度領域をモニタリングすることで、拡散用超音波による薬剤拡散がどの程度進んだかを確認可能なことは明らかである。なお、パルス超音波の超音波条件を以下の範囲で変化させても同様の結果が得られた。強度: 1-5 kW/cm2、パルス長：10-10000、パルス間隔：0.1ms-1s、周波数：0.5-10 MHz。また、造影剤として、マイクロバブル造影剤であるソナゾイド、echogen, definity, sonoviewを用いた場合でも同様の結果が得られた。
　＜試験例２＞　相変化型超音波造影剤を薬剤と共に混合して局所投与した状態から、超音波照射により組織構造破壊を行いつつ焦点を移動する試験
　続いて、拡散用超音波により超音波照射器方向に薬剤を拡散させた後に、超音波の焦点を薬剤が拡散した方向と直角方向に移動する実験を行った結果を例示する。図５上段の(a)は、直角方向へ薬剤拡散が確認できた例であり、下段の(b)は焦点を移動しても薬剤拡散が生じなかった例である。拡散用超音波の条件は試験例と同じである。ただし、(a)は先の試験例と同じサンプルで、(b)はサンプル内の造影剤濃度が試験例の1/50に希釈されている。(a)、(b)いずれも、時刻０秒において超音波照射源への薬剤拡散を確認し、サンプルを図中下方向に所定距離として1mm移動した。(a), (b)それぞれにおいて、図３に示すような超音波診断画像を取得し、焦点領域での平均輝度値を算出した。
　図６に得られた結果をグラフ化したものを示す。図５の(a)に示す焦点移動で薬剤分布領域の拡大が確認された場合には、焦点移動を行った１秒後に焦点領域の平均輝度値は0.6まで低下して、15秒後にはほぼ時刻0と同じ値を示している。これに対し、図5の(b)に示す、所定距離だけ焦点移動して薬剤分布領域の拡大が確認できなかった場合には、焦点領域の輝度は時刻１秒においてほぼ０になり、１５秒後にもそのままであった。
　なお、サンプル内の造影剤濃度を試験例１の1/100から1/10の間で変化させて行った実験により、時刻1秒における焦点領域の平均輝度が時刻0の値の0.2以上である場合、あるいは時刻3秒における焦点領域の平均輝度が時刻０の値の0.3以上である場合には、図5の(a)に示すような薬剤拡散が確認できた。この結果より、ある焦点部位で薬剤拡散を行い、焦点位置を変化させて一定時間の後に焦点領域の輝度を計測することで、元の焦点位置での薬剤拡散が十分行われ、新たな焦点部位に移動可能か判定することが可能であることが明らかである。
　次に、図５に示す実験を行う際に、図１に記載された水中マイクロフォン５で得られた信号の周波数成分の一例を図７に示す。照射している成分は１MHzであるが、得られた信号には２MHｚおよび３MHｚの高調波成分が含まれている。図８に、各時刻において、2MHzにおける信号強度を1MHzにおける信号強度で割った値をグラフ化したものを示す。図５の(a)の時刻0における値を1として示してある。図5の(a)に示す焦点移動で薬剤分布領域の拡大が確認された場合には、焦点移動を行った１秒後に焦点領域の高調波信号比は1.5倍まで増加して15秒後にはほぼ時刻0と同じ値(1.2)を示している。これに対し、図5の(b)に示す、焦点移動で薬剤分布領域の拡大が確認できなかった場合には、焦点領域の輝度は時刻１秒においてほぼ0.2になり、１５秒後にもそのままであった。
　なお、サンプル内の造影剤濃度を試験例１の1/100から1/10の間で変化させて行った実験により、時刻1秒における焦点領域の平均輝度が時刻0の値の0.8以上である場合、あるいは時刻3秒における焦点領域の平均輝度が時刻０の値の0.5以上である場合には、図5の(a)に示すような薬剤拡散が確認できた。この結果より、ある焦点部位で薬剤拡散を行い、焦点位置を変化させて一定時間の後にサンプルからの音響信号を計測することで、元の焦点位置での薬剤拡散が十分行われ新たな焦点部位に移動可能か判定することが可能であることが明らかである。
　図９に、各時刻において、2MHzにおける信号強度の値をグラフ化したものを示す。図５の(a)の時刻0における値を1として示してある。図5の(a)に示す焦点移動で薬剤分布領域の拡大が確認された場合には、焦点移動を行った１秒後に焦点領域の高調波信号比は0.5まで低下して15病後にはほぼ時刻0と同じ値(0.8)を示している。これに対し、図5の(b)に示す、焦点移動で薬剤分布領域の拡大が確認できなかった場合には、焦点領域の輝度は時刻１秒においてほぼ0.25になり、１５秒後にもそのままであった。なお、サンプル内の造影剤濃度を試験例１の1/100から1/10の間で変化させて行った実験により、時刻1秒における焦点領域の平均輝度が時刻0の値の0.4以上である場合、あるいは時刻3秒における焦点領域の平均輝度が時刻０の値の0.5以上である場合には、図5の(a)に示すような薬剤拡散が確認できた。この結果より、ある焦点部位で薬剤拡散を行い、焦点位置を変化させて一定時間の後にサンプルからの超音波エコー信号を計測することで、元の焦点位置での薬剤拡散が十分行われ、異なる位置の新たな焦点部位に移動可能か判定することが可能であることが明らかである。
　続いて、これらの試験を基礎データに基づき構成した各種の実施例を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。本発明の好適な態様にあっては、上記の試験結果を踏まえ、薬物と超音波造影剤との混合物を局所投与しておき、治療用超音波照射部から超音波を照射することで、診断画像で薬物の分布範囲を確認しながら所定の範囲に薬物を拡散させる超音波照射方法を提供する。また、本発明における好適な態様にあっては、パルス超音波を照射する治療用超音波照射部と、あらかじめ投与された薬剤と超音波造影剤との混合物の投与部位を確認するモニタリング用超音波照射部と、薬剤と超音波造影剤との混合物の投与部位を起点として治療用超音波の焦点を薬物を分布させる範囲全体に移動させるよう治療用超音波照射部を制御する制御部を備え、各焦点位置における超音波照射が生体組織の構造破壊に十分であることを確認しながら超音波照射を行う構成の超音波照射装置を提供する。
　実施例１として、超音波照射部位の超音波画像上の輝度変化を指標として用いる超音波照射装置の実施例を説明する。本実施例は、薬剤が注入された部位に向けて治療用超音波照射を行う治療用超音波照射部と、治療用超音波照射部を制御する制御部とを備え、制御部により治療用超音波照射部を制御することにより、薬剤の位置を制御する超音波照射装置、及び方法の実施例である。
　図１０は、実施例１の超音波照射装置の構成を示す機能ブロック図である。本実施例の超音波照射装置は、治療用超音波照射部１５、モニタリング用超音波照射部１６、治療用超音波波形発生部１７、治療用超音波波形増幅部１８、治療用超音波焦点制御部１９、治療用超音波モード制御部２０、モニタリング用超音波送受部２１、検波・画像化部２２、輝度変化監視部２３、および図示されないユーザインタフェース部からなる。治療用超音波焦点制御部１９は、治療用超音波照射部１５から照射されるパルス超音波の照射位置を制御する制御部として機能する。
　なお、本明細書において、治療用超音波焦点制御部１９と治療用超音波モード制御部２０を総称して制御部と呼ぶ場合がある。また、治療用超音波焦点制御部１９、治療用超音波モード制御部２０、輝度変化監視部２３は、例えばパーソナルコンピュータ（PC）の中央処理部（CPU）が実行するプログラムで実現することができ、上記のユーザインタフェース部は、PCの入出力部を用いることができる。
　本実施例の超音波照射装置の使用時には、モニタリング用超音波送受部２１の出力を受けたモニタリグ用超音波照射部１６から超音波を送信し、得られた超音波エコー信号を受信するにより、部位を確認しつつ、薬剤および造影剤を治療対象２４内に局所投与する。例えば、膵臓内の治療対象に対して薬剤および造影剤を局所投与するには、投与のために針を胃から膵臓に挿入する。局所投与の部位および治療領域は、術者によりユーザインタフェース部から装置に入力され、治療用超音波焦点制御部１９等によってパルス超音波の照射部位が決定される。
　実際の治療に際しては、治療用超音波モード制御部２０が、薬剤拡散モード、拡散検査モード、および拡散追加モードのいずれを行うべきか判断し、モニタリング用超音波照射部１６、輝度変化監視部２３、治療用超音波焦点制御部１９等を制御して術者によって設定された範囲に超音波照射を行うよう制御する。すなわち、装置の制御部である治療用超音波モード制御部２０は、治療用超音波照射部とモニタリング用超音波照射部等を、薬剤を拡散させる薬剤拡散モード、拡散検査モード、拡散追加モードの何れかのモードで動作するよう制御する。ここで、拡散検査モードは、元の部位とは所定距離離れた異なる部位から得られる超音波エコー信号により、元の部位における治療用超音波照射が薬剤の拡散に十分であったかを検査するモードである。また、拡散追加モードとは、元の部位での薬剤の拡散が不十分であったと判定された場合に、元の部位に焦点を移動して治療用超音波照射を追加で行うモードである。
　以下、図１１を用いて、本実施例の超音波照射装置を用いた超音波照射のフローの一具体例を説明する。同図に示すフローのステップ１１０～１２３において、まず、ユーザにより治療部位が決定され、薬剤及び造影剤が局所投与される（１１０）。続いてユーザによる治療開始位置が決定される（１１１）。以上のユーザインタフェース部から入力されるユーザ指示より、治療を行うのに必要な焦点位置F(i)（iは1からNの整数）が算出・決定され（１１２）、まず i ＝１に設定する（１１３）。続いて、薬剤が注入された部位であるF(i)に焦点を設定し、治療用超音波焦点制御部１９の制御により、治療用超音波発生部１７、治療用超音波波形増幅部１８、治療用超音波照射部１６を用いて、薬剤拡散モードであらかじめ設定された標準拡散時間Tdの間、あらかじめ設定された音響条件にて薬剤拡散モードにてパルス超音波が照射される（１１４）。この間、焦点領域の超音波エコー信号の輝度変化を、モニタリング用超音波送受部２１、検波・画像化部２２、輝度変化監視部２３を用いて監視しておき、照射時間中の最大輝度変化であるΔI_max(i)を得て記録する（１１５）。そして、先の部位の焦点F(i)とは異なる部位のF(i+1)に設定し、拡散検査モードに移行してあらかじめ設定された検査時間Tinsの間、超音波を照射する（１１６）。この間、同様に焦点F(i+1)領域の輝度変化をモニタリング用超音波照射部１６、輝度変化監視部２３等により監視しておき、照射時間中の最大輝度変化であるΔI_max(i+1)を得る（１１７）。
　ステップ１１８にて得られた最大輝度変化を大小判定した結果、ΔI_max(i+1)があらかじめ設定された閾値よりも大きい場合には、焦点F(i+1)での薬剤拡散モードに移行し、あらかじめ設定された標準拡散時間Tdの間あらかじめ設定された音響条件にて薬剤拡散モードにて超音波が照射される（１１９）。I_max(i+1)があらかじめ設定された閾値よりも小さい場合には、焦点を再度F(i)に設定し、拡散追加モードに移行し、あらかじめ設定された拡散追加時間Taの間、治療用超音波照射部１６から超音波を追加的に照射する（１２１）。以降、焦点位置をi<Nの間一つづつ増加（１２２）させて同様のフローで超音波照射を行い、治療を終了する（１２３）。なお、ユーザの指示により必要に応じて追加で超音波照射を行うことができる。
　以上説明した本実施例によれば、治療用超音波照射の位置を制御することにより、局所注入した薬剤の位置の制御を行うことが可能となる。また、本実施例によれば、薬物と超音波造影剤との混合物を局所投与しておき、治療用超音波とモニタリング用超音波を照射することで、モニタリング用超音波照射部による輝度変化を利用した診断画像で薬物の分布範囲を確認しながら、所定の範囲に薬物を精密に拡散させることが可能な超音波照射装置を提供できる。更に、本実施例によれば、モニタリング用超音波照射部を用いることにより、超音波照射が局所投与された薬剤の拡散に十分であることを確認した上で、異なる超音波焦点位置に移動することが可能となり、必要十分な時間での効率的な治療が可能となる。言い換えるなら、本実施例の超音波照射装置は、治療用超音波の各焦点位置における超音波照射が生体組織の構造破壊に十分であることを検出するため、焦点位置（i）における構造破壊の程度を、最初の部位である焦点位置（i）と異なる部位である焦点位置（i+1）におけるモニタリング用超音波のエコー信号により行うことができ、効率良く超音波治療を進めることができる。
　実施例２は、超音波照射部位の超音波画像上の輝度変化に代え、音響信号の高調波成分比率を指標として用いる超音波照射装置の実施例である。以下、本実施例について、図１２を用いて説明する。図１２は本実施例の超音波照射装置の一構成を示す図である。図１０に示した実施例１の超音波照射装置の構成との違いは、輝度変化監視部２３が、高調波比率監視部２５に入れ替わった点にある。治療用超音波焦点制御部１９は、治療用超音波照射部１５から照射される超音波の照射位置を制御する制御部として機能する。図１２の治療用超音波焦点制御部１９、治療用超音波モード制御部２０、高調波比率監視部２５は、PCのCPUが実行するプログラムで実現することができる。
　本実施例の超音波照射装置の使用時には、モニタリグ用超音波照射部１６で部位を確認しつつ薬剤および造影剤を治療対象２４内に局所投与する。投与部位および治療領域は術者により装置に入力され、超音波照射部位が決定される。実際の治療に際しては、治療用超音波モード制御部２０が薬剤拡散モード、拡散検査モード、および拡散追加モードのいずれを行うべきか判断し、高調波比率監視部２５および治療用超音波焦点制御部１９を制御して術者によって設定された範囲に超音波照射を行う。
　以下、図１３を用いて本実施例の超音波照射装置における超音波照射のフローの一例を説明する。まず、実施例１と同様、ユーザにより治療部位が決定され、薬剤が局所投与される（１１０）。続いてユーザによる治療開始位置が決定される（１１１）。以上のユーザ指示より、治療を行うのに必要な焦点位置F(i) （iは1からNの整数）が決定される（１１２）。まず、i ＝１に設定する（１１３）。続いて、F(i)に焦点を設定して、薬剤拡散モードにてあらかじめ設定された標準拡散時間Tdの間あらかじめ設定された音響条件にて拡散モードにて超音波が照射される（１１４）。この間、焦点領域の輝度変化を高調波比率監視部２５により監視しておき、照射時間中の最大高調波比率であるSH_max(i)を得て記録する（１３５）。そして、焦点をF(i+1)に設定し、拡散検査モードに移行してあらかじめ設定された検査時間Tinsの間超音波を照射する（１１６）。
　この間、モニタリング用超音波送受部２１、検波・画像化部２２を使って、焦点領域の超音波エコー信号の高調波成分比率を高調波比率監視部２５により監視しておき、照射時間中の最大輝度変化であるSH_max(i+1)を得る（１３７）。そして、比較ステップ１３８において、SH_max(i+1)があらかじめ設定された閾値よりも大きい場合には、薬剤拡散モードに移行し、あらかじめ設定された標準拡散時間Tdの間あらかじめ設定された音響条件にて拡散モードにて治療用超音波が照射される（１１９）。SH_max(i+1)があらかじめ設定された閾値よりも小さい場合には、焦点をF(i)に再設定し、拡散追加モードに移行し、あらかじめ設定された拡散追加時間Taの間、治療用超音波を追加的に照射する（１２０）。以降、実施例１と同様、iをi<Nの間一つづつ増加（１２２）させて治療用超音波照射を行い、治療を終了する（１２３）。ユーザの指示により必要に応じて追加で超音波照射を行うことができる。
　本実施例によれば、薬物と超音波造影剤との混合物を局所投与しておき、治療用超音波とモニタリング用超音波を照射することで、実施例１と同様、診断画像で薬物の分布範囲を確認しながら所定の範囲に薬物を精密に拡散させることが可能な超音波照射装置を得ることが可能となる。
　以上説明した本発明によれば、超音波焦点位置における超音波照射が局所投与された薬剤の拡散に十分であることを確認した上で、異なる超音波焦点位置に治療用超音波の焦点を移動することが可能となるため、超音波照射時間が短かすぎて薬剤の拡散が不十分という状態になることも、超音波照射時間が長すぎて治療に要する時間が長くなるという状態になることもなく、必要十分な時間での効率的な治療が可能となる。
　なお、本発明は上記した実施例に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、上記した実施例は本発明のより良い理解のために詳細に説明したのであり、必ずしも説明の全ての構成を備えるものに限定されものではない。また、ある実施例の構成の一部を他の実施例の構成に置き換えることが可能であり、また、ある実施例の構成に他の実施例の構成を加えることが可能である。また、各実施例の構成の一部について、他の構成の追加・削除・置換をすることが可能である。
　更に、上述した各構成、機能、制御部等は、それらの一部又は全部を中央処理部（CPU）で実行可能なプログラムを作成することによりソフトウェアで実現する場合を説明したが、それらの一部又は全部を、例えば集積回路で設計する等によりハードウェアで実現しても良いし、良いことは言うまでもない。
１　脱気水を満たした水槽
２　薬剤拡散用超音波照射器
３　サンプル
４　診断プローブ
５　水中マイクロフォン
６　波形発生器
７　増幅器
８　コンピュータ
９　超音波診断装置
１０　オシロスコープ
１１　ビデオカメラ
１２　薬剤と造影剤の封入部位
１３　薬剤拡散用超音波
１４　超音波によって拡散した薬剤および造影剤の部位
１５　治療用超音波照射部
１６　モニタリング用超音波照射部
１７　治療用超音波波形発生部
１８　治療用超音波波形増幅部
１９　治療用超音波焦点制御部
２０　治療用超音波モード制御部
２１　モニタリング用超音波送受部
２２　検波・画像化部
２３　輝度変化監視部
２４　治療対象
２５　高調波比率監視部

Claims (14)

  1. 薬剤が注入された部位に向けて治療用超音波照射を行う治療用超音波照射部と、
    前記治療用超音波照射部を制御する制御部とを備え、
    前記制御部により前記治療用超音波照射部を制御することにより、前記薬剤の位置を制御する、
    ことを特徴とする超音波照射装置。
  2. 請求項１に記載の超音波照射装置であって、
    前記薬剤と共に注入される造影剤からの超音波エコー信号を得るモニタリング用超音波照射部と、
    前記モニタリング用超音波照射部で得られた前記超音波エコー信号を監視する監視部を更に備え、
    前記監視部は、前記部位に超音波照射した後に、異なる部位に移動して超音波照射を行って得られた前記超音波エコー信号により、前記部位における前記治療用超音波照射が前記薬剤の拡散に十分であったかを判定する、
    ことを特徴とする超音波照射装置。
  3. 請求項２に記載の超音波照射装置であって、
    前記監視部は、前記超音波エコー信号の強度変化を用いて判定を行う、
    ことを特徴とする超音波照射装置。
  4. 請求項２に記載の超音波照射装置であって、
    前記監視部は、前記超音波エコー信号の周波数成分変化を用いて判定を行う、
    ことを特徴とする超音波照射装置。
  5. 請求項２に記載の超音波照射装置であって、
    前記制御部は、前記治療用超音波照射部と前記モニタリング用超音波照射部を、
    前記薬剤を拡散させる薬剤拡散モード、拡散検査モード、拡散追加モードの何れかのモードで動作するよう制御する、
    ことを特徴とする超音波照射装置。
  6. 請求項５に記載の超音波照射装置であって、
    前記監視部において、前記薬剤の拡散が不十分であったと判定された場合、
    前記制御部は、前記拡散追加モードで、前記部位に焦点を移動して前記治療用超音波照射を追加で行うよう制御する、
    ことを特徴とする超音波照射装置。
  7. 請求項５に記載の超音波照射装置であって、
    前記監視部において、前記薬剤の拡散が十分であったと判定された場合、
    前記制御部は、前記薬剤拡散モードで、前記異なる部位に前記治療用超音波照射部からの前記治療用超音波を所定期間照射するよう制御する、
    ことを特徴とする超音波照射装置。
  8. 請求項５に記載の超音波照射装置であって、
    前記制御部は、前記拡散検査モードで、前記異なる部位から得られた前記超音波エコー信号により、前記部位における前記治療用超音波照射が前記薬剤の拡散に十分であったかを検査するよう制御する、
    ことを特徴とする超音波照射装置。
  9. 超音波照射装置における超音波照射方法であって、
    治療用超音波照射部から薬剤が注入された部位に向けて治療用超音波照射を行うことにより、前記部位に注入された前記薬剤の位置を制御する、
    ことを特徴とする超音波照射方法。
  10. 請求項９に記載の超音波照射方法であって、
    モニタリング用超音波照射部を用いて、前記薬剤と共に注入される造影剤からの超音波エコー信号を得、
    前記部位に超音波照射した後に、異なる部位に移動して超音波照射を行って得られた前記超音波エコー信号により、前記部位における前記治療用超音波照射が前記薬剤の拡散に十分であったかを判定する、
    ことを特徴とする超音波照射方法。
  11. 請求項１０に記載の超音波照射方法であって、
    前記超音波エコー信号の強度変化を用いて前記判定を行う、
    ことを特徴とする超音波照射方法。
  12. 請求項１０に記載の超音波照射方法であって、
    前記超音波エコー信号の周波数成分変化を用いて前記判定を行う、
    ことを特徴とする超音波照射方法。
  13. 請求項１０に記載の超音波照射方法であって、
    前記判定の結果、前記薬剤の拡散が不十分であったと判定された場合、前記部位に焦点を移動して治療用超音波を追加で照射するよう制御する、
    ことを特徴とする超音波照射方法。
  14. 請求項１０に記載の超音波照射方法であって、
    前記判定の結果、前記薬剤の拡散が十分であったと判定された場合、前記異なる部位に前記治療用超音波照射部からの前記治療用超音波を所定期間照射する、
    ことを特徴とする超音波照射方法。
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