WO2015183067A1 - Síntesis de analogos de y-aminoácidos y productos obtenidos - Google Patents
Síntesis de analogos de y-aminoácidos y productos obtenidos Download PDFInfo
- Publication number
- WO2015183067A1 WO2015183067A1 PCT/MX2015/000081 MX2015000081W WO2015183067A1 WO 2015183067 A1 WO2015183067 A1 WO 2015183067A1 MX 2015000081 W MX2015000081 W MX 2015000081W WO 2015183067 A1 WO2015183067 A1 WO 2015183067A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- acid
- group
- compound
- treatment
- synthesis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/126—Acids containing more than four carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/132—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
Definitions
- the present invention relates to analogs of ⁇ -asnmoáeids qm are useful as drugs in the treatment of chronic disorders of the type of lynn tington 5 Pari aso »and Epilepsy * among others,
- the invention still refers to novel methods for the synthesis of said analogs, Background of the Invention
- GABA Gamma-butmoic acid
- analogue it is understood a structural derivative of a molecule, it is the specific case referred to here the structural analogs of GABA conserves »the amtso group (- MH2) in the gamma position with respect to the carpoonium pupo and the acid group carboxylic (-COOH), but differs in the presence of substituents in the gamma position as in vigabatrin [2] or, in the beta position as in baclofen
- the design of analogs was carried out based on the qyimiea structure of GABA and the drugs: pregabalm 4], baclofen [3] and vigabatrirta [2], since they are used as monotherapy or complement of the templa for the treatment of seizures in epilepsy or spasticity in multiple sclerosis.
- Vigaba ⁇ rkia [2] (4 ⁇ mlnohe acid & ⁇ 5 ⁇ "eaoieo ⁇ marketed as S APRIL ® in Mexico, It is indicated in the treatment of epilepsy, It can be used in association or as monotherapy in patients with epilepsy not satisfactorily controlled by therapy conventional, or as radiotherapy in patients with recently diagnosed epilepsy.It is also indicated as monotherapy in the treatment of partial seizures and sectarian clonic seizures, as well as in infantile spasms (West syndrome).
- Baclofen 3 ⁇ 4 is a drug indicated in spurious states in multiple sclerosis, but it has the disadvantage that the route of administration is complicated according to the level of response. BaclofSn is marketed in race form as Lioresal ® or Baclón *; however, several reports in the literature suggest that the biological activity resides solely in the enantiomer). Adverse reactions are drowsiness, drowsiness * dizziness, headache, nausea, hypotension and hypotonia.
- GABA agonists such as:
- the present invention » refers to processes for the synthesis of formalin compounds
- Rs is independently selected from the group consisting of € e ⁇ aromatic slqullos
- Ra is independently selected from the group consisting of aliphatic and cyclic alkynes substituted with "no or more phosphaterophones atoms selected from the group consisting of N, O and S; and C3-C $ feeteroacetic aromatic alkyls substituted with one or more heteroatoms atoms selected from the group consisting of N, O and S;
- an objective of the present invention is to provide analog amino acid compounds for use in the therapeutic behavior of an animal subject, including a mammalian subject and, in particular, a human subject.
- an objective of the present invention is to provide analogous compounds of v-amino acids, which are useful in the treatment of chronic neurodegenerative disorders of the type of! Bad Hunfington, Park are and Epilepsy, among others.
- an objective of the present invention is to provide a country pharmaceutical composition for the treatment of disorders of the type of disease of Hontington, Parkmson and Epilepsy, among others, which compresses a therapeutically effective amount of a compound of formmala (5- 8, 16-33) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in conjunction with at least one pharmaceutically acceptable carrier.
- a further objective of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the treatment of disorders such as Buntington, Parklnson and Epilepsy, among others, which comprises a therapeutically effective amount of a compound of formula (9-12 , 34-149) or a pharmaceutically acceptable nna sai thereof, together mn at least one pharmaceutically acceptable carrier.
- Still a further objective of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the treatment of disorders such as Huntington's disease, Parkinson's and Epilepsy 'among others, which comprises a therapeutically effective amount of a compound of formula (9 ⁇ 12a , 9- 12b, 34,449th, 34449 b) or a pharmaceutically acceptable salt thereof s conj untemente with at least one carrier tar acén ⁇ icatnente acceptable.
- Yet another additional objective of the present invention is to provide novel processes for the synthesis of analogous compounds of f-amlnoacids, useful in the treatment of chronic neurodegenerative disorders such as Huntington, Parkinson's and Epilepsy, among others »
- Figure 2 is a graph of preliminary kinetic behavior in the presence of the inhibitor.
- Figure 3 is a graph of! kinetic behavior in the presence of analog C?
- Figure 4 is a graph of Emetic Behavior in the presence of analog C8,
- the present invention provides ⁇ -ammoacid analog compounds for use in the therapeutic treatment of an animal subject, including a mammalian subject, a human subject.
- Compounds of the invention include soivaphs, hydrates, complexes, polymorphs, pro-drugs, isomers, and isotopically dizzy compounds.
- the present invention provides an pharmaceutical composition that includes analogous compounds of y-amino acids, for the treatment of chronic neurodegenerative disorders such as Huntrog ⁇ on, Parkinson and Epilepsy, among others.
- the present invention also provides a pharmaceutical composition for the treatment of chronic neurodegenerative tras ⁇ omos of the type of the disease of Mun ington, Parkinson and Epilepsy, among others, which comprises a therapeutically effective amount of at least one compound of the series A, B and / or C, or a pharmaceutically acceptable steel sai), together with a pharmaceutically acceptable carrier.
- animal subject includes a mammalian or non-mammalian subject.
- suitable mammalian subjects may include, without limitation, humans, rodents, companion animals, livestock and primates.
- Suitable rators include, but are not limited to, mice, raias, hamsters, whose, and guinea pigs.
- Suitable companion animals may include, but are not limited to cats, dogs, rabbits, and ferrets.
- Suitable livestock may include, but are not limited to, horses, goats, sheep, pigs, tees and llamas.
- Suitable primates may include, but are not limited to » c im ancés » lemurs, macaques, marmots, plowing monkeys and squirrel monkeys.
- suitable non-mammalian subjects may include, without limit, birds, reptiles, amphibians, and fish.
- birds include polios, turkeys, ducks and geese.
- the term w of chronic neurodegenerative disorders "includes Hutoingin, Parkinson's and Epilepsy. It also includes diseases such as depression, anxiety and drug addiction.
- treat * as useful here " refers to reverting » to alleviate, inhibit or prevent the onset or anc of the disorder or condition to which such term applies, or one or more symptoms of such disorder or condition.
- the inventors will develop a synthesis process of structural analogues [5-8], referred to as the Series A, which are based on GABA, where modifications were made otically in the amko group .
- the inventors developed the synthesis of structural analogs in the form of (S) ⁇ Prega alline and () -Badofen [9-12],
- the inventors developed the resolution of the racemic mixtures of the structural analogs of ⁇ S) -Pregabalin and (R) -Baclofers [9-12a, 9-12b] ⁇ referred to as Series C, with variations in the amino group and with the presence of the same substituents in the p position;
- scheme 8 refers to examples of conjugate adhesion of MCl ⁇ Ph to the esters or, correspondingly, said reactions were carried out with low yields, this may be due to the fact that e! The time required for the formation of the Grignard reagent is prolonged compared to that of -Bu and to climatic conditions.
- step 1 the inventors found in a totally unexpected and different way what the state of the art shows that, in the case of the synthesis route to follow for obtaining the analogues [642, 164 " 49» 942a, 942b, 34-149a, 34449b] step 1 (Scheme 9) could be carried out in the absence of solvent and base, thereby increasing chemical yield, facilitating purification, reducing reaction time and cough harmful effects to the environment with the reduction of chemical reagents,
- Table 1 is a list of analogs that can be prepared in advance with pretermed modalities of the invention, indicating the possible structural differences between each structure.
- Example 2 General method of N «ab ⁇ B ⁇ Ia « £ óit (STEP I) of the resources 1H »iffi a3 ⁇ 4ol-l-ll) methane bsifanoate
- Example 3 General Márél ⁇ sls basic method (STEP 2) of the amylates 4- (lH-lmid3 ⁇ 43 ⁇ 4ol- ⁇ » I) bsstanoieo f Analog 6], ⁇ eid 4» fp! Rrolid3 ⁇ 4 ⁇ ⁇ 1) h8fasofco f Analog 71 and Acid 4- Ctodolte l ) Tata3 ⁇ 4oleo f Analog 8J.
- STEP 2 General Márél ⁇ sls basic method of the amylates 4- (lH-lmid3 ⁇ 43 ⁇ 4ol- ⁇ » I) bsstanoieo f Analog 6], ⁇ eid 4» fp! Rrolid3 ⁇ 4 ⁇ ⁇ 1) h8fasofco f Analog 71 and Acid 4- Ctodolte l ) Tata3 ⁇ 4oleo f Analog 8J.
- Biological activity tests include ⁇ n vüm stages of eminetic and in vw kinetics in Swiss CD1 male mice in a »pentylentetra seizure induction modelEol
- the principle of the enzymatic test is based on the change in absorbance at 34nm » corresponding to the formation of NADPH from ⁇ ADP + at 25 ° C and pH TM 8, or 5 which is proportional to the activity of GABA-AT $ .
- the analog li is more similar to the ES complex ("Ki-0 4 5675 ⁇ ), while the compound ⁇ 2 is more related to the enzyme ( ⁇ > remind 815 ⁇ ).
- N-akpikeión »4 « Methyl hromobutanoate 21 or (E) -4 »
- the aqueous phase was extracted with AcOEt (3 x 10 mL) and the organic phases were combined and dried with NasSO * and concentrated.
- the fm product purified by chromatographic column with AcOEt: Hexane (1: 5) or AcOEt: eOH (9: 1).
- the pure product was obtained as an oil with a yield of 62% »86%.
- ⁇ didó » ⁇ s 4 enitjugaáa á & orga & ocnpratos * Weighed Cui 2.55 mmo! s was suspended in anhydrous ether and kept stirring at 0 ° C under Na atmosphere.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere a compuesto de Fórmula (Ver Fórmula) que son útiles como fármacos en el tratamiento de transtornos neurodegenerativos crónicos de tipo del mal de Huntington, Parkinson y Epilepsia, entre otros. La invención también se refiere a novedosos métodos para la síntesis de dichos análogos y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptable.
Description
La presente invención se refiere a análogos de γ-asnmoáeidos qm son útiles como fármacos en el tratamiento de trastornos oe irodegerseratl vos crónicos del tipo del mal de l½n tington5 Pari aso» y Epilepsia* entre otos, La invención am an se refiere a novedosos métodos para la síntesis de dichos análogos, Antecedentes de la Invención
El ácido gamma-ammo butírico (GABA) [t] es el principa! neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central y su deficiencia puede causar trastornos como el mal de l-toiington, Parkinson, Epilepsia, Ansiedad y otros ( ef. i ).
En la actualidad y a nivel comercial existen fármacos análogos de γ-aminoácidos qm se utilizan para el tratamiento de algnaos de ios trastornos arriba mencionados, entre los que destacan la (S)-Pregabaitea [4] (Reí. 2); y (R>Baetofen |3| (Re£ 3).
En la presente descripción, por análogo se entiende a un derivado estructural de una molécula, es el caso especifico aquí referido los análogos estructurales de GABA conserva» al grupo amtso (- MH2) en ia posición gamma con respecto ai pupo carfaoniio y al grup ácido carboxílico (-COOH), pero difiere en la presencia de sustituyentes en la posición gamma como en la vigabatrina [2} o bien, en ia posición beta como en el baclofen |3] o pregabalma [4],
De conformidad con la presente invención, se llevó a cab el diseño de análogos en base a la estructura qyímiea del GABA y ios fármacos: pregabalma 4], baclofen [3] y vigabatrirta [2], ya que sor¡ utilizados como monoterapia o complemento de la templa para el tratamiento de las crisis convulsivas en la epilepsia o la espasticídad en ia esclerosis múltiple. Dichos fármacos poseen efectos adversos qm limite su uso efectivo e el tratamiento de las patologías mencionadas anteriormente, por lo que a continuación, se describen a detalle:
Vigabaírkia [2] (ácido 4^mlnohe&~5<"eaoieo} comercializada como S ABRIL® en México, está Indicado en el tratamiento de la epilepsia, Se puede emplear en asociación o como monoterapia en pacientes con epilepsia no controlada satisfactoriamente por la terapia convencional, o como radioterapia en pacientes con epilepsia diagnosticada recientemente. También está indicado como monoterapia en el tratamiento de crisis parciales y crisis tónico-clónicas sectariamente generalizadas, así como en espasmos infantiles (síndrome de West).
Los efectos secundarios más habituales son somnolencia, astenia, mareos y cefaleas. Más de un 10% presentan alteraciones de conducta. En un 5-15% se h reportado aumento de peso (especialmente cuando se asocia con ácido valproieo). Recientemente se han publicado casos de déficits visuales a nivel periférico, efecto que puede ser irreversible» Por este motivo, aunque la vigabatrina ha demostrado ana eficacia considerable en pacientes con epilepsias focales, la única indicación del fármaco en la actualidad es en los niños con espasmos del síndrome de West.
El Baclofén |¾ es un fármaco indicado en estados espéseteos en la esclerosis múltiple, pero tiene el inconveniente que la vía de administración se complica de acuerdo al nivel de respuesta. El BaclofSn es comercializado en forma racémíea como Lioresal® o Baclón*; sin embargo, varios reportes de la literatura sugieren que la actividad biológica reside únicamente en el enantiómero ). Las reacciones adversas son sopor, somnolencia* mareos, cefaleas, náusea, hipotensión e hipotonía.
La Pregabailna 4|s eomereialmente disponible en México como Lyrlca® » está indicada como complemento en el tratamiento de crisis convulsivas, lo que representa una desventaja ya que no es eficaz contó monoterapia. En general las reacciones adversas son de carácter leve y poco frecuente, habiéndose referido somnolencia, mansos, boca seca, visión borrosa, parestesias, vértigo, astenia, constipación, aumento del apetito y del peso, y ataxia.
Debido a los inconvenientes referidos en las lineas precedentes existe la necesidad de desarrollar fármacos que superen estas limitaciones.
Por otra parte, para el diseño de agonistas de GABA deben tomarse en cuenta ciertos aspectos requeridos para la actividad biológica, co o son:
a) afinidad de la sustancia bloaetiva hacia un sistema transportador que le permita cruzar la barrera heraaio-encefaiiea (8HE) (Ref, 4);
h) las características estructurales que determinan la afinidad hacia los GABA receptores (Ref. 5); y
c) aspectos estructurales que determinan la afinidad hacia la proteína a2~S de ios canales de caleio dependientes de voltaje, sitio de acción de la |S)->Pregabalina,
Además, dado que la administración de GABA por vía oral o intravenosa «o es una terapia eficiente 'debido a su bajo grado de lipoíilicidad e Incapacidad para atravesar la BHE (Ref. 6), es primordial el diseño y síntesis de análogos del GABA con mayor carácter lipoSlleo que incluso pudieran competir co los fármacos í$)~Pregabalina y {R)~Baclofen,
Lista de Refe encias
Referencia 1 :
Dinesh Pisri; Texlbook of feioc eü s¾ '; secor d editiors, Elsevier, 2006, India, 367.
Referencia 2;
Bdlmík T.R.; ñpms, Ύ.; Ekhato, V.; Kinsora, JJ.; ffiekJ, M J.; Heffier, T.G.; Meltzer, L.T.;
Sellare, J.B.; Tayior, CP,; Thorpe, AJ.; Varí íilM, M.G.; Wise, L.D.; Zhi-Su, T.; Weber, M.L.; Wüstrow, Di. J. Med Chem. 2005, 2294-2307.
Referencia 3:
(a) Ong, i; err, D, L* Dooíeíte, D, k; Duke, R. Κ,; Mewett, K. R; Alteo, R. D.; Joanston, G. A. R. & J PhamecoL tm, 233, l m~í 71; (b) Alian, R Bates, M C; Drew, C, A,; Duke, R. K.; Harahley, T. W.; johnston. G* A, R.; Me eít, , N.; Spenee, l Tetr uiém 199 46, 2511— 2524; (c) Olpe, H.-R.; Demievílte, R; Bateer, V.; Bencze, W. L.; Koella, W. P.; Wotf, P.; Haas, H. L. £w. J, Phem col. 1978, 52, 133-136.
Referencia 4:
Sumañ-C sauhan, K; Webdale, L.; Mil!, D. R,; Woodmff, G. N. Chameíeri ti of
[SHJgab pentin binding to a mv i site ín rat kmm; Homogen te bíndmg smdtes. Em J. Phomaml, Mol Ph macoi. Sed 1993, 244, 293-301
Referencia 5;
Costarsfitto, G,; Maec laralo, A.; Entrena Guadix, A.; I Üeeiari R,; Med. Chem. 2001, 44, 1827-1832.
Referencia 6:
(a) Fan dge, W. M Am. Rep. Med. Chem. 19$$, 20, 305-313; (b) Sfeashoua, V, E.; Jacob, J. R; Rídge, R.; Campbell, A.; Baldessaró», R. J. J. Med Chem. 1984, 27, 659-464; (c) Meldrum, B. S ; Horton, R< . h Epüepsy; Charcha Lmngstotv Edmbwgh, 1974; pp 55-44.
Referencia ?:
Sutaímaa, S, A. £; Saliman, F. E, O.; Barghouí í, S, Journal of emyme InhMtimi and Medicinal Chemisíry. 2ΘΘ3, 18, 4, 297-301.
Referencia S;
¡to, R; & arto, $.; Hasegawa, i.; Yasohara» Y. BksscL BíotechaoL Blochem., 2011» 75, 11, \ 10240-1-6.
Resusteii y Objetivos de te li veneíá®
La presente invesció» se refiere a procesos para la síntesis de compuestos de formóla
en donde:
Rs se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en slqullos aromáticos€e~
Ca alquiles aromáticos€δ sustituidos co uno O más átomos de halógeno; y
Ra se selecciona de maneta independíente del grupo que consiste en alquiios alifáticos y cíclicos sustituidos con «no o más fseteroáfonios átomos seleccionados del grupo formado por N, O y S; y alquüos aromáticos feeterocíe icos C3-C$ sustituidos con uno o más heteroátornos átomos seleccionados del grupo formado por N, O y S;
o sus mies y soivatos fmnaeé tieamente aceptables.
Por lo tanto, un objetivo de la presente Invención consiste en proveer compuestos análogos de v~aminoacidos para uso en el traíaniiento terapéutico de un sujeto animal, incluyendo un sujeto mamífero y, en particular, un sujeto humano. En particular* un objetivo de la presente Invención consiste en proporcionar compuestos análogos de v-aminoáeidos, los cuales son útiles en el tratamiento de trastornos neurodegenerativo crónicos del tipo de! mal de Hunfington, Park son y Epilepsia, entre otros.
Además, un objetivo de la presente invención consiste en proveer una composición farmacéutica país el tratamiento de trastornos del tipo del mal de Hontington, Parkmson y Epilepsia, entre otros, la cual a cual compreside una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmala (5-8, 16-33) o una sal tarmacéuticamesite aceptable de éste» conjuntamente con al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Un objetivo adicional de la presente Invención consiste en proveer una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del tipo del mal de Buntington, Parklnson y Epilepsia, entre otros, la cual a cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (9-12, 34-149) o nna sai farmacéuticamente aceptable de éste, en conjunto mn ai menos un portador larmacéutícameníe aceptable.
Todavía un objetivo adicional de la presente invención consiste en proveer una composición farmacéutica para ei tratamiento de trastornos del tipo del mal de Huntington, Parkinson y Epilepsia» entre otros, la cual cual comprende un cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (9~12a, 9- 12b, 34449a, 34449 b) o una sal farmacéuticamente aceptable de éstes conj untemente con al menos un portador tar acéníicatnente aceptable.
Aún otro objetivo adicional de la presente invención consiste en proveer novedosos procesos para la síntesis de compuestos análogos de f-amlnoácidos, útiles en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos crónicos del tipo del mal de Huntington, Parkinson y Epilepsia, entre otros»
Estos y otros objetivos de la presente invención resultarán evidentes a partir de la descripción detallada de la invención que se presenta más adelante.
Brwe Descripción de los Bib¾í jw
La Figura ! es «na gráfica que muestra los resultados del estudio preliminar de inhibición enximática.
La Figura 2 es una gráfica del comportamiento cinético preliminar en presencia del inhibidor
VGB.
La Figura 3 es una gráfica de! comportamiento cinético en presencia del análogo C? La Figura 4 es una gráfica del Comportamiento emético en presencia del análogo C8,
D scripción etallada de Modalidades P efe idas de la Inv nci n
La presente invención provee compuestos análogos de γ-ammoácidos para uso en el tratamiento terapéutico de un sujeto anima!, incluyendo v sujeto mamífero, partieuiarroeme un sujeto humano.
Los compuestos de la invención incluyen soivafos, hidratos, complejos, polimorfos, proiarmacos, isómeros, y compuestos mareados isotópicamente.
Asimismo, la presente invención provee una composición íarrnacéutiea que incluye compuestos análogos de y-aminoácidos, para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos crónicas del tipo del mal de Huntrogíon, Parkinson y Epilepsia, entre otros.
Adieionaimente, la presente invención también provee una composición farmacéutica pata el tratamiento de trasíomos neurodegenerativos crónicos del tipo del mal de Mun ington, Parkinson y Epilepsia, entre otros, l cual comprende «na cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un compuesto de la serie A, B y/o C, o una sai tkrraacéutic-amente aceptable de estelos), conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable.
El término "sujeto ánimal," tal como se utiliza aquí, incluye un sujeto mamífero o en sujeto no mamífero. Ejemplos de sujetos mamíferos adecuados pueden inc uir, sin límite, seres humanos, roedores, animales de compañía, ganado y primates. Los raedores adecuados incluyen, pero no se limitan a, ratones, raías, hámsteres, cuyos, y conejillos de indias. Los animales de compañía adecuados pueden incluir, pero no se limitan a gatos, perros, conejos, y hurones. El ganado adecuado puede incluir, pero no se limita a, caballos, cabras, ovejas, cerdos, teses y llamas. Los primates adecuados pueden incluir, pero no se limitan a» c im ancés» lémures, macacos, marmotas, monos ararla y monos ardilla. Ejemplo de sujetos no mamíferos adecuados pueden incluir, sin límite, pájaros, reptiles, anfibios, y peces. Ejemplos no limitantes de pájaros incluyen polios, pavos, patos y gansos.
El término wde trastornos neurodegenerativos crónicos" incluye Hutóingíon, Parkinson y Epilepsia. También se incluye las enfermedades como la depresión, k ansiedad y la adlceíón a drogas.
El término "tratar * tal como se «tilias aquí» se refiere a revertir» aliviar, inhibir o prevenir el comienzo o el anc del trastorno o condición a ia cual tal término aplica, o uno o más sinlom&s de tal trastorno o condición.
En «na modalidad preferida de la presente Invención, los inventores desarrollaro «n proces de síntesis de análogos estructurales [5-8], denominados como la Serie A, que están basados en el GABA, en donde se realizaron modificaciones óticamente en el grupo amko.
En otra modalidad preferida de la presente invención, los inventores desarrollaron la síntesis de análogos estructurales en forma raeémiea de (S)~Prega alína y ( )-Badofen [9-12],
denominados como ia Serie B, con modificaciones en el grupo smino y ia introducción de sustituyerstes en la posición p:
n
En una modalidad adicional de la presente invención, los inventores desarrollaron la resolución de las mezclas racémícas de los análogos estructurales de {S)-Pregabalina y (R)-Baclofers [9-12a, 9-12b]} denominados como Serie C, con variaciones en el grupo amino y con ia presencia de los mismos sustituyentes en la posición p;
Síntesis de las Ser Ies A, B y C
La síntesis del compuesto [5] se llevó a cabo como se mue$i?a a continuación. Á partir de la Mdrogenaeidn directa de! ácido urocánieo [17] se logró la síntesis de [5] cosí un 60% de rendimiento.
Esquem 1. H^fofeftadón c&taSffiea,
Par la síntesis de los compuestos [ó«8f 16»33f se llevó a cabo ía reacción de N-alquilación, en ausencia de disolventes y bases, coa bromobutanoato de metilo 17 pra proporcionar los ésíeres N-aí uilados a partir de los cuales, por medio de ana hidrólisis, se logró obtener tos compuestos antes señalados (Esquema 2). La aplicabilidad de dicha ruta de síntesis se ejemplifica n el esquema 3, en donde se expone la síntesis de los análogos (6-%
Esquema 3, Sfampto © síntesis «$s tos s^togos 6-θ.
Para la síntesis de ios compuestos de la serie B, primero se llevé a cabo la N-a! uilación de diversos heteroeieios con el compuesto 22 para generar los ¡ s ^««s tu ados correspo» que se ejemplifican de fonna general el sipiente 4. Adieionaimente, se exponen ejemplos de ~aiquiladón en el esquema 5:
Esqusi s 4. Rsaedán gsasraí de M-ak iaeión a?a Ss obtención da los áste es α,β-
El rendimiento de la reacción con pirrolidka f¾ic bajo, probablemente debido a que la pirroiidma por sí sola es arta base de Lewis fuerte natufatments nucteoflfica que presenta el inconveniente de no sólo reaccionar con alogenuros de alquilo wm vez sino hasta dos veces, produciendo ia sal de teiraiquilamo o. Esta situación BO es tan ev dente con ta indolidiita, ya que el par de electrones del nitrógeno está comprometido m resonancia a diferencia de los de ta ptrroKdírta Adición conjugada de cupratos:
Se efectuó la adición conjugada de diversos sustituyeles ¾ vía cupratos a ios esteres α,β~ insaíarados obteniéndose tos productos de adición con buenos rendimientos en las condiciones mencionadas en el siguiente esquema 6, adictonabnente se mencionan ejemplos de adición de /-Bu
.7:
Ssctwma 8. Ruta «fe ssnteis gwsmí p& S«¡ obtetíén t¼ tos roductos cte sdidóri COR s¾s í¾¾f»r¾ss ¾.
K.S<3¡í®mS 7, Sfsmptós «fe f®3ffiC¾fi8S ¡fe SdtóÓH G8SKS¾gd8 1 A tí» f-Bw.
Por su parte, en el esquema 8 se hace alusión a ejemplos de adieioa conjugada de MCl~Ph a los esteres o,p nsaturados correspondientes, Dichas reacciones se llevaron a cabo con bajos rendimientos, esto puede deberse a que e! tiempo necesario para la formación del reactivo de Grignard es prolongado comparado con el de -Bu y a las con iciones climáticas. En ambos casos, fue posible la recuperación de 4-Bromo-clorobence»o mediante columna erorsiaíogt'áfsca, por lo qm esto sugiere que ao todo el compuesto se logró transformar en el reactivo de Grignard, a posar de q el magnesio fue consumido en m totalidad y que parte del reactivo formado se hidroüzó.
Es uema &, tem los cte reacciones de adición conjugada 1,4 de p-CM¾
La hidrólisis de los esteres ^sustituidos s llevó a cabo en
(LiOH Mctanoi agua), ciando lugar a la formación de ios compuestos [9-12, 942a, 9- 12b» 34449, 34449a, 34449b].
De acuerdo con la presente invención, ios inventores encontraron de manera totalmente inesperada y diferente a lo que muestra el estado de la técnica que, en el caso de la ruta de síntesis a seguir para la obtención ds los análogos [642, 164" 49» 942a, 942b, 34- 149a, 34449b] el paso 1 (Esquema 9) podía ser llevado a cabo en ausencia de disolvente y base, con lo que se lograba incrementar el rendimiento químico, facilitar la purificación, disminuir el tiempo de reacción y tos efectos nocivos ai ambiente con la reducción de reactivos químicos,
bromuro de producto de
beíerocíclo N-alquilación
Esquema 9, Reacción general de N-al uilacIón {PÁSO í).
En «na modalidad de la presente Invención, ias diferencia estructurales con respecto al GABA y los fármacos comercialmente disponibles son la presencia del grapo amino formando parte
de un heterocielo en !«gar de tener al grupo ~N¾ como primaria y la presencia de diversos sustituyentes m k posición β con respecto al grupo lo (€= )) que eoníribnyefi al carácter lípo íco de los análogos. Er¡ la siguiente Tabla 1 se raiaes¡ i listado de análogos que se pue eñ prepara' de ae«erdo con modalidades preteridas de la p¡ e invención, indicando las diferersdas estructurales posibles entre cada estructura.
Tabla 1, Lista de análogos de GABA, Pregabalina, Baelofcrs y derivados»
: Srs fe tabla las írselas raeémieas estáte tetifefe csrs fsúmgfo, los cojí »stos de ssr? »mdén mmm scorspaSa o de la Mm a y or úlfes», tos í»mpsá«s QS da csfipsac&n § ssíárs ktefitfedes SSR
Ejemplo h Stotesis del Áefcte 3«{IH-lasidsK®I-4-fí) propanoieo (Aaátogo 5)
En un matraz redondo provisto de barra de agitación, se pesaron 0.3 g (2.17 ramo!) de ácido (E 3-(IH-imidszoÍ-4-yI) aerffico 25 y 10% en peso de Pd/C. Se adidonaro» 4.34 mL (86.86 mg, 0.5 N) de NaOH y se acon icionó e! sistema a ursa atmósfera de ¾ y se mantuvo en agitación por 3 horas
a temperatura ambiente. Finalmente» la mezcla fue filtrada y el pH fue ajustado a 2 con. HCi concentrado gota a gota. El disolvente fue evaporado y al residuo se fe agregó EtOH, la mezcla fue filtrada y concentrada. El producto fue obtenido como un sólido blanco con un rendimiento del 76%. Ejemplo 2: Método general de N«ab¡B¡Ia«£óit (PASO I) de te recursores 1H» iffi a¾ol-l-ll) bsifanoato de met lo |221, 4-(plrroMdiit»I~Íl) btitaie&fe de metilo |23| y 4^tndolI¾~ 1-8) fott&ftoato de metilo |24|.
En un matraz redondo de 25 mL se pesó 11.88 mmol de 26, 27 ó 28 y se apegó 1 1.88 nimol de 4- bromobutanoato de metilo 21 a OT-TOT. Se mantuve en agitación por 10 minutos a 2 ho as, observándose la formación de una mezcla homogénea. Ai término de la reacción, se adicionó solución saturada de HaHCQj hasta la desaparición de efervescencia. La fase acuosa fee extraída con AcOEt (3 x 10 m'L) y las fases orgánicas fueron combinadas y secadas con Na¾SÜ4 y concentradas. El producto fue purificado por columna cromatográfíca con AcOEt: Hexano (1:5) ó AcOEt: MeOH (9:1). El producto puro fue obtenido como un aceite ligeramente amarillo con un reodimíeato del 62%»«8%.
Ejemplo 3; Método general de Márélísls básica (PASO 2} de los amítegos Ácido 4-(lH- lmid¾¾ol-í»I) bsstanoieo f Análogo 6], Áeid 4»fp!rrolid¾~Í 1)h8fasofco f Análogo 71 y Ácido 4- Ctodolte l)tata¾oleo f Análogo 8J. En un mate, redondo de 50 ral se pesaron 2.05 ramo, de [221, |23| ó |24J y se disolvieron en 10 mL de MeOH, posteriormente se adicionaron gota a gota 10 mL (0.2 ) de LIOH ó OH 3,0 N y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por un periodo de 2 horas ó a temperatura de reflujo por 3 horas, Al término de la reacción, se evaporé el solvente y el resídao fue redisuelio en HaO'y acidificado con HCI concentrado a 0°C hasta pH~0. Finalmente, el producto crudo fue sometido a percoiación con stltea gel y una capa de edita usando como eiuyente MeOH obteniéndose el producto puro eomo urs sólido ligeramente café con un rendimiento del 83% o bien, la solución acuosa fue extraída can ÁcOEt {3 x 20 mL) y las tases orgánicas fueron combinadas y secadas con NazSO*, generando 76% de un aceite ligeramente amarillo como producto puro. Ejemplo 4: Método general de N-al¾ultaeié» (FASO i) de los precursores (E)~4"
(plrroiidl^Wi) mit- -esoato de etilo 3i y (l »dolí^>1 l)bel»2-eno¾te dé etilo 31. En un matraz redondo de 1 mL se agregó 2,76 mmol de (E)-4-bromob t-2-enoato de etilo ai 75 % 29 y se adicionó gota a gota 6,21 mmol de 27 ó 28 observándose la formación de nn aceite ámbar de manera instantánea con liberación de HBr. La mezcla fue agitada a temperaíwra ambiente por 30 minutos y el sólido generado &e tratado con solución saturada de NaHCOj, produciendo efervescencia. Finalmente, la solución acuosa fue extraída con CH2CI2 o AcOEt (3 x 20 mL), Las fases orgánicas
fueron combinadas, secadas con Na¿SO¿ y concentradas. El crudo de reacción fue purificado per columna eromatográñea con AeOBt ó AcOEt Hexano (1:5). El producto puro fue obtenido con an rendimiento de! 54%-86% de un aceite ámbar ó ligeramente amarillo Ejemplo 5; Método general de adfcló» eo»jE¡gad» vía orgasoeupr tos (FASO 2} para ia síntesis de los precursores {jQ-4-( írroIídÍB»Í«il)b®t~2~ a0a 0 de etilo 34 3»(má®Mñ~l« i!iaefÍI)»5»Metil*exa!S®ato de etilo 5» 3-(4--d0rofenlÍ)»4- pirroIsdis»i l)feiitaiioate de etilo 36 y 3-(4~d»rofe»iI >(i&dolte-!>l!)btttaaoato de etilo 57. En m matraz redondo de 3 bocas de 50 mL se pesó C«1 2,55 mmo!, se suspendió en éter anhidro y se mantuvo en agitación a 0 °C en atmósfera de Nj. En otro mate de 50 mL se pesó 5J8 ramo! de Mg metálico, se añadieron cantidades catalíticas de I¾ se suspendió en éter anhidro y se mantuvo en agitación a temperatura ambiente y atmósfera inerte; se añadió gota a gota 5 Λ temol de Í >romo~2-meí propano ó bromoclorobeneeno» A! término de la adición, se observó el cambio de coloración de ia solución de ámbar a gris tenue ó tonalidad amarillo grisáceo y la desaparición del Mg metálico, posteriormente el reactivo de Grignard formado fue agregado a la suspensión de Cui, generando de esta forma el nucleófilo alqutieuprato. En otro matraz redondo de 25 mL se pesó 1.28mmol de! sustrato 30 ó 31 y se disolvió es éter anhidro a temperatura mbient . Posteriormente, el compuesto α,β iusaturade 3# ó 31 me adicionado lentamente a l suspensión del euprato a 0 °C vía cánula. Se mantuvo la agitación a Θ por 30 minutos y a continuación por un periodo de 24 horas a temperatura ambiente,
Ál término de la reacción, se adicionó 60 mL de «na solución saturada de N¾C1 y ia fase orgánica fue separada. La lase acuosa fue lavada con ClfcCb é AcOEt (3 x 50 mL) y las fases orgánicas fueron combinadas y secadas con Na2S€¼< El crudo de reacción fue purificado por columna cromatográíica con Mexano: AcOEt (95:3) ó (1 Qú AcOEt ó AcOEt: MeOH (9: 1) el producto puro fue obtenido como un aceite ámbar o amarillo con un rendimiento del 34%-82%, l|e ®pl0 t Método eneral de feldr lísfe básica {FASO 3) para la obtención d los análogos Ácido 3-{tedoli»--Í-iJm«tíi 5» etil&csa«oico . Ácido 3« 4»cior0feal> -( »d®lio«l- lf)t)utaaoko Ift, Acido i«etíl>-3^pírrolidia»Í-»iIsuetM)líe SBofce II y Ácido 3-(4-clorofenii)«4- (pirrolidin-l-il)bu anoieo 12, Se peso 0,45 mmoi del éster 34s 35, 36 ó 37 y se disolvió en MeOH {5 raL); posteriormente se agregaron lentamente 5 mL de una solución acuosa de LiOH (0.50 mmoi) y se mantuvo en agitación por 24 horas a temperatura ambiente. Al finalizar la reacción, el solvente fue evaporado y el residuo fue tratado con una solución acuosa saturada de N¾€i ó extraído con 100 mL de una mezcla de Hexano; CrfcCfe {28:2) previo al tratamiento con NHkCL La fase acuosa &e extraída eon CHCb ó AcOEt y las fases orgánicas fueron combinadas y secadas con N sSO^ dando lugar a un aceite ámbar ó ligeramente amarillo como producto puro con un rendimiento del 67%» 96%.
Prssetas de actividad oJógka,
Las pruebas de actividad biológica incluyen estadios ín vüm de cinética emdmátíea e in vw en ratones machos Swiss CD1 en a» modelo de Inducción de convulsiones con pentilentetraEol
EJenapte ?; Estudios m piim
Para llevar a cabo los ensayos sigmáticos, se estableció como sitio blanco la enzima GABA- AT de Pseudónim s fiuttrescem, debido a qae proporciona resaltados comparables a los de GAEA- AT humana al conservarse el sitio de unión de la enzima. Esíe ensayo está basado en la siguiente
El principio de la prueba enzimátiea está fundamentado en el cambio en la absorbencia a 34ünm» correspondiente a la formación de NADPH a partir de ÑADP+ a 25°C y pH™8,ó5 que es proporcional a la actividad de GABA- AT$.
Para llevar a cabo la determinación de la actividad inhibitoria de cada uno de los compuestos, foe necesario preparar las disoluciones stock de los reactivos que a continuación se mencionan:
A. Solución bufíer de 4P2O? OJM a pB~ 8.6 en H2O (feslonizada, ajusfando el pH cm HCi concentrado,
B. Solución bufíer de KH2PÜ4 G.075M a pH™7.2 con 25% v/v de glieero!, ajasíarsdo el pH con KOH 3 .
C. Solttctón stock de GABA 0, 128M en buffer de P2O7.
B, Solución stock de ácido 2-cetoglatárico O.04M.
E. Solución stock de β-NADP* Q.05M en H2O desionkada.
F. GABA-AT3.I4 mg de sélldo/mL en buff r de KH2PO4 (sesMe ís B), equivalentes .1618 Ό capaces de convertir i J ó ! 8 grnoi de GABA a semialdehfdo suecínico y luego a süockaio, con «na redacción estequioméírioa de 1.1618 μτηοΐ de NADP*.
clones stock de inhibidores (C1-C8 y VGB) 0.020, OJIO, 0.003 y 0.0025 M, obtenidas por dilución sucesiva de la disolución 0.020 en buffet de K P2O7 {wlsseióis A),
Ei procedimiento general para realizar las pniebas preliminares e iaMMeió» en lmátíe» y los estadios cinéticos de lo análogos consistió en preparar soluciones por triplicado para cad COTcentracióa a emplear (Tabla 2);
Tabla 2, Proporción volumétrica requerida en presencia y ausencia d in ibidor.
Las disoluciones fueron mezcladas por inversión y mantenidas a una temperatura constante de 25°C, posteriormente se adicionó el volumen requerido de GABA-AT y se mezcló nuevamente por Inversión, con un tiempo de incubación de 30 mm. Posteriormente, se registró la absorbencia de cada solución a una de 340 nm,
El estudio preliminar del potencial inhibitorio de ios análogos estructurales 5-12, arrojó ios siguientes resultados:
De acuerdo con la gráfiea I, los análogos 11 y 12 presente» an grado de inhibición, de 32% y 34% respectivamente, comparables con el control positivo VGB (41%), Estos datos se traducen a que la actividad enziroática de Jl con un valor de absorbencia de 0.1405 y de 12 con 0.1343 de absorbencia son valores comparables con el de vlgabatrina (VGB), 0, 1208 de absorbencia, por lo que su potencial inhibitorio es alto.
Con los resaltados obtenidos en las pruebas preliminares de inhibición eniimáíiea, se decidió que los análogos 11 y 12 eran los candidatos ideales para determinar los parámetros cinéticos Km, ra»*- i y oKi. Se realizó el análisis gráfico mediante el método de Lineweaver Burk para establecer el tipo de inhibición del que se trata. Este estadio fue llevado a cabo a %má de 340 nm a 25 0 C por 30 minutos y diferentes concentraciones de inhibidor: 2,0, 1.0, 0,5 and 0.25 mM.
Tabla 3. Parámetros eméticos de tos análogos 1 1 y 12
I Compuesto % Inhibición Km Jvi
preliminar)
GABÁ 0 1 0.5148 I 0.4423 ! 1 - i
VGB 41 [ 0.5189 1 0.4423 1 0.49? 1
Γ ! I 43 0,5363 f 0.4S3l"""""f""" 3675 j
12 32 1 0.4344 1 0.3 Ϊ 92 í TS Í
Los datos fuer n analizados per el método de Llneweaver-Burk para determinar los valores d Km y rmix para los análogos II y 12; gráficamente en ambos casos se determino que se trata de Inhibición mixta.
De acuerdo con ios valores obtenidos de K y a i, el análogo lí es más afín al complejo E-S («Ki - 045675ηιΜ), mientras que ei compuesto Ϊ2 es más afín a la enzima (ΚΜ>„815ΗΪΜ).
Ejemplo 9: Estudias m «ftw
La determinación de la actividad bloiógica únicamente se realizó para el análogo 11 y se utilizó nn modelo de inducción de convulsiones con pentllesteírazo! (PTZ) en ratones. Este prueba se llevó a cabo a dosis de Θ a 2 mM y los resultados fueron analizados en términos del tiempo de latencia vs dosis entre el control positivo (VGB), el control negativo y el análogo II, En dicho estudio, no se observó la desaparición de convulsiones con el análogo 11, sin embargo* fue evidente el aumento del tiempo de latencia de la convulsión comparado con VGB a l dosis de 2 mmol/kg, ya que representó un aumento de 1,5 veces el tiempo de latencia,
Ejemplo ΙΘ; Síntesis de análogos si» sast inyentes la poslelóa p¿
N-akpikeión» Se pesó 4« hromobutanoato de metilo 21 ó (E)-4»|jromobut«2-enoato de etilo al 75 % y se adicionó gota a gota el heterceielo {en caso de reactivo ifcpido) observándose la formación de un aceite ámbar de manera instantánea con liberación de fffit o bien se pesó el heterocielo en sn forma sólida y se elevó la temperatera a 60~?0!€, Se mantuvo en agitación por 10 minutos a 2 horas, observándose la formación de una mezcla homogénea. Ál término de la reacción, se adicionó solución saturada de NaHCt¾ basta la desaparición de efervescencia. La rase acuosa rué extraída con AcOEt (3 x 10 mL) y las fases orgánicas fueron combinadas y secadas con NasSO* y concentradas. El producto fm purificado por columna cromatográfica con AcOEt: Hexano (1:5) ó AcOEt: eOH (9:1). El producto puro fue obtenido como un aceite con un rendimiento del 62%» 86%.
Ádidó» ís4 enitjugaáa á& orga&ocnpratos* Se pesó Cui 2.55 mmo!s se suspendió en éter anhidro y se mantu o en agitación a 0 °C en atmósfera de Na. En otro matraz se pesó 5,18 mmoi de Mg metálico» se añadieron cantidades catalíticas de |¾ se suspendió en éter anhidro y se mantuvo en agitación a temperatura ambient y atmósfera inerte; se añadió gota a gofa 5.18 mmol del reactivo de bromo, Al término de la adición, se observó el cambio de oloración de la solución de ámbar a gris tenue ó tonalidad amarillo grisáceo y la desaparición del Mg met lico, posteriorment el reactivo de Grignard formado fue agregado a k suspensión de C l? generando de esta forma el nueleófilo akplicuprato, En otro matraz, redondo de 25 mL se pesó l,28mrr§o¡ del sustrato H-atc tl&do y se disolvió en éter anhidro a temperatura ambiente. Posteriormente, el compuesto o insaturado fue adicionado lentamente a ia suspensión del euprato a 0 °C via cánula. Se mantuvo la agitación a t) °C por 30 minutos y a continuación por un periodo de 24 horas a temperatura ambiente.
Ai término de reacción, se adicionó 60 mL de una solución saturada de NjH Cl y la fase orgánica fue separada. La fase acuosa fue lavada con CHsC ó AcOEt (3 x 50 raL) y las fases orgánicas fueron combinadas y secadas con N&2SO4. El crudo de reacción me purificado por columna cromatográfíoa con Ilesas»; AcOEt (95:5) ó (i 0: 1 }, AeOEt ó AcOEt: MeOH (9: 1) y el producto puro fue obtenido como un aceite ámbar o amarillo con un rendimiento del 34%-82%.
Hidrólisis. Se pesó el producto N-alquilado y se disolvió en 10 mL de MeOH, posteriormente se adicionó gota a gota 10 mL (0.2 M) de LR3H ó KL0M 3.0 N y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por un periodo de 2 ñoras ó a temperatura de reflujo por 3 horas. Al término de la reacción, se evaporó el solvente y el residuo fue redlsuelto en ¾0 y acidificado con HC1 concentrado a 0°C hasta plHM), Finalmente, el producto crudo fue sometido a percolación con silica gel y «na capa de ceiiia usando como el yente MeOH obteniéndose e! producto puro como un sólido con un rendimiento del 83% o bien, k solución acuosa fue extraída con AcOEt (3 x 20 mL) y las fases orgánicas fueron combinadas y secadas con NajSO.*, generando 7é%~9€% de un aceite como producto puro.
Claims
Reívtodlcsefeaes
i Un compuesto de Fórmula
en donde:
j se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en alquiles aromáticos C
Ce y alquilo» aromáticos Í sustituidos con ano o más átomos de halógeno; y
Ra se seleccion de manera independiente del grupo que consiste en alquiles aiiiaticos y cíclicos <¾-Cs susíiteidos con «o o más h teroáíomos átomos seleccionados del grupo formado por N, O y S; y aj üos aromáticos heterocíciscos sustituidos con «no o más heteroáíomos átomos seleccionados del grupo formado por N, O y S;
o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
2. Un Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo formado por:
ácido 3-(ÍH-imidazoI-4-il)pfopai30!co
ácido 4«(iH midazoÍ-l -il)bntenc>ico;
ácido 4-(pim>1idin-l -sl}buta¾otco;
ácido 4~(indolin- i ~II)bu anoko
ácido 3-(indolm~l-jln etÍl)-5-metil ex8noico;
ácido 3-(4-clorofeníl)-4-{indo!i?5- 1 -ií )butanoico;
ácido 5-metll~3^pirroíidín- 1 -¡3meíil)hexano eo;
ácido 3-{4~ck>rofenÍI}- -(pirroÍidin~l ~il)b«íanoíeo;
o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. 3, Una composición farmaeéoíica que comprende un com uesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones í y 2 y un portador &rmaeéutiearaeníe aceptable, para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo crónico en un sujeto animal, incluyendo un ser humano.
4, El «so de «o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones i y 2 en la manufactura de m medicamento para ei tratamiento de un trastorno neurodegenerativo crónico en un sujeto animal, incluyendo un ser humano.
5, El uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde dicho medicamento está formulado para ser adminístrale de manera tópica,
δ. El uso de m compuesto de conformidad con cuaíquíei» de las reivindicaciones 4-3 eo. la manufactura de un medicamento para el tratamiento del nial de Huntíngton, Parkiason y Epilepsia,
?. Un método para la síntesis de «n compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, el cual comprende los pasos de:
a) N-aiquHacion de grupos alquilo heterociclos;
b) adición conjugada 1,4 de ofganocupraíos, para proporcionar los sustítuyeates en posición β; e hidrólisis básica de los intermediarios producidos en la etapa (b) para, obtener dicho compuesto en su forma ácida o su sal
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MXMX/A/2014/006541 | 2014-05-30 | ||
| MX2014006541A MX2014006541A (es) | 2014-05-30 | 2014-05-30 | Sintesis de analogos y-aminoacidos y productos obtenidos. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2015183067A1 true WO2015183067A1 (es) | 2015-12-03 |
Family
ID=54699319
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/MX2015/000081 WO2015183067A1 (es) | 2014-05-30 | 2015-05-28 | Síntesis de analogos de y-aminoácidos y productos obtenidos |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| MX (1) | MX2014006541A (es) |
| WO (1) | WO2015183067A1 (es) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060229361A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US20100130474A1 (en) * | 2008-07-16 | 2010-05-27 | Wyeth | Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors |
| US20100261767A1 (en) * | 2007-12-21 | 2010-10-14 | Jag Paul Heer | Oxadiazole derivatives for use as s1p1 agonists in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
-
2014
- 2014-05-30 MX MX2014006541A patent/MX2014006541A/es unknown
-
2015
- 2015-05-28 WO PCT/MX2015/000081 patent/WO2015183067A1/es active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060229361A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US20100261767A1 (en) * | 2007-12-21 | 2010-10-14 | Jag Paul Heer | Oxadiazole derivatives for use as s1p1 agonists in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
| US20100130474A1 (en) * | 2008-07-16 | 2010-05-27 | Wyeth | Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| HACK, S. ET AL.: "Development of imidazoie alkanoic acids as mGAT3 selective GABA uptake inhibitors''.", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 46, no. 5, 2011, pages 1483 - 1498, XP028370914, ISSN: 0223-5234 * |
| SZAFRAN , M. ET AL.: "Differences in proton-proton coupling constants of N - CH 2- CH 2 protons of some betaines, N -( CH 2)2-3-COO?, and their complexes in aqueous solution.", JOURNAL OF MOLECULAR STRUCTURE, 2001, pages 555 - 564, XP055241668 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2014006541A (es) | 2015-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240025895A1 (en) | Compositions and methods for modulating hair growth | |
| ES2947819T3 (es) | Método para el tratamiento del cáncer con N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida | |
| US20190048022A1 (en) | Macrocyclic immunomodulators | |
| US7888330B2 (en) | Phosphoramidate derivatives of FAU | |
| ES2541689T3 (es) | Métodos para tratar trastornos resistentes a metotrexato con 10-propargil-2-desazaaminopterina | |
| US11267806B2 (en) | Indazole compound for use in inhibiting kinase activity, composition and application thereof | |
| US20220048908A1 (en) | Compositions and methods for modulating hair growth | |
| TW202014400A (zh) | 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 | |
| WO2021076688A1 (en) | Heteroaryl-biphenyl amines for the treatment of pd-l1 diseases | |
| US20210363143A1 (en) | Pyrido-imidazo rifamycins | |
| US20210008049A1 (en) | Indanes as pd-l1 inhibitors | |
| US10570144B2 (en) | Substituted ureas as prostaglandin EP4 receptor antagonists | |
| ES2819833T3 (es) | Compuestos orgánicos | |
| WO2015183067A1 (es) | Síntesis de analogos de y-aminoácidos y productos obtenidos | |
| CN109206446B (zh) | 一种取代的含硼的化合物及包含该化合物的药物组合物 | |
| FR3064268A1 (fr) | Acyclonucleosides phosphonates, leurs prodrogues, et leur utilisation en tant que medicaments. | |
| TW200914008A (en) | Raf inhibitors for the treatment of thyroid cancer | |
| US20220371988A1 (en) | Trpv1 agonist and preparation method therefor and use thereof | |
| JP2019505571A5 (es) | ||
| JP2019108297A (ja) | 新規有機ゲルマニウム化合物及びこれを含む鎮痛剤 | |
| US20210283132A1 (en) | Diarylpyrazole compound, composition comprising same, and use thereof | |
| US20170340640A1 (en) | Methanocarba derivatives of pseudoribose that inhibit adenosine kinase | |
| JP2020522565A (ja) | プロスタグランジンｅ２の生成を阻害する多置換されたピリミジン、その製造方法およびその使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 15799126 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 15799126 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |