WO2015167355A1 - Сополимеры 4-винилпиридина или 2-метил-5-винилпиридина и ν-винилпирролидона с концевым остатком циановалериановой кислоты, полезные для лечения пневмокониозов - Google Patents

Сополимеры 4-винилпиридина или 2-метил-5-винилпиридина и ν-винилпирролидона с концевым остатком циановалериановой кислоты, полезные для лечения пневмокониозов Download PDF

Info

Publication number
WO2015167355A1
WO2015167355A1 PCT/RU2014/000689 RU2014000689W WO2015167355A1 WO 2015167355 A1 WO2015167355 A1 WO 2015167355A1 RU 2014000689 W RU2014000689 W RU 2014000689W WO 2015167355 A1 WO2015167355 A1 WO 2015167355A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
copolymers
vinylpyridine
molecular weight
methyl
vinylpyrrolidone
Prior art date
Application number
PCT/RU2014/000689
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Станислав Анатольевич КЕДИК
Алексей Валерьевич ПАНОВ
Василий Викторович СУСЛОВ
Юлия Вячеславовна КОЧКИНА
Елена Викторовна ВОРФОЛОМЕЕВА
Original Assignee
Станислав Анатольевич КЕДИК
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Станислав Анатольевич КЕДИК filed Critical Станислав Анатольевич КЕДИК
Priority to CN201480078579.1A priority Critical patent/CN106459306B/zh
Publication of WO2015167355A1 publication Critical patent/WO2015167355A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F226/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F226/06—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a heterocyclic ring containing nitrogen
    • C08F226/10—N-Vinyl-pyrrolidone

Definitions

  • the invention relates to the field of chemistry of biologically active polymers. More specifically, the invention relates to copolymers of ⁇ -vinylpyrrolidone containing, as terminal fragments, a residue of cyanovaleric acid and a hydrogen atom of the general formula (I):
  • the content of monomer units X is 20-90 mol%
  • the average viscosity molecular weight ⁇ ⁇ of the copolymers is 10-350 kDa
  • the acid number is (0.1-5.6) 10 "3 mg KOH / g.
  • copolymers have activity that allows them to be used as an agent in the treatment of pneumoconiosis.
  • the patent RU 2415876 (publ. 10.04.2011) describes the synthesis of a copolymer of ⁇ -vinylpyrrolidone containing 25-90 mol% of monomeric units of 2-methyl-5-vinylpyridine with a medium viscosity molecular weight of 46-150 kDa and use as an adjuvant in the manufacture of a vaccine against influenza.
  • the specified copolymer is obtained by radical copolymerization
  • ⁇ -vinyl hrshrolidone and 2-methyl-5-vinylpyridine in the presence of azobisobutyric acid dinitrile (0.4%) as a copolymerization initiator, hydrogen peroxide (0.2%) and cyclohexane (5.4-7.1%) as a molecular weight regulator, and the target product is isolated by precipitation in diethyl ether.
  • the specified polymer is obtained by radical polymerization
  • Dialysis is performed to isolate the polymer using Spectra / Por membranes.
  • polyvinylpyrrolidone is determined by gel permeation chromatography using polyethylene glycol as a standard.
  • the described method does not allow to obtain copolymers of ⁇ - ⁇ and 4-VP or 2M-5-VP, corresponding to formula (I), and leads to a mixture of homopolymers - polyvinylpyrrolidone and polyvinylpyridine, which is associated with a difference of more than one order of observed polymerization constants ⁇ - ⁇ and 4-VP or 2M-5-VP.
  • An analogue of the present invention in terms of the use of polymers as agents for treating pneumoconiosis is polyvinylpyridine-I-oxide based on 2-vinyl- and 4-vinylpyridine, as described in "Poly (vinylpyridine oxides) in
  • the aim of the present invention is to expand the arsenal of biologically active compounds based on ⁇ -vinylpyrrolidone copolymers, which can be used in medicine for the treatment of pneumoconiosis.
  • copolymers based on ⁇ -vinylpyrrolidone ( ⁇ - ⁇ ) and 4-vinylpyridine (4-VP) or 2-methyl-5-vinylpyridine (2-M-5-VP) containing the terminal fragments of cyano-valeric acid and a hydrogen atom may be useful for the treatment of pneumoconiosis.
  • ⁇ - ⁇ ⁇ -vinylpyrrolidone
  • 2-M-5-VP 2-methyl-5-vinylpyridine
  • the molecular weight of the copolymers, the irregular structure, and the ratio of the pyridine and pyrrolidone units in it, can be controlled by changing the ratios of the components in the reaction mass and compensating for their consumption using a make-up mixture.
  • the composition of the feed and feed mixture should take into account that the observed polymerization constants of ⁇ - ⁇ and vinyl pyridines differ by more than one order of magnitude. Accounting for the identified factors and patterns allows you to get the copolymers proposed in accordance with the invention.
  • the content of 4-VP or 2-M-5-VP monomer units is 25-40 mol%
  • the average viscosity molecular weight ⁇ ⁇ of the copolymers is 15-30 kDa
  • the acid number is (1.87-3.7 ) ⁇ 10 '3 mg KOH / g.
  • Also in accordance with the invention provides a method of treatment
  • pneumoconiosis in mammals characterized in that the mammal in need of such treatment is administered a therapeutically effective amount of the copolymers of formula (I)
  • Average viscosity molecular weight ⁇ ⁇ of copolymers is 10-350 kDa, and the acid number is (0.1-5.6) ⁇ 10 '3 mg OH / g.
  • the initial reaction mixture contains 83.5-92.0 wt.% ⁇ - ⁇ , 1, 5-9.5 wt.% VP, 6.5-7.0 wt.% CH, 0-1 wt.% 3- MP. and 1-4 wt.% DAK.
  • the make-up mixture contains 7-72 wt.% ⁇ - ⁇ , 28-93 wt.% 2-M-5-VP, 0-1 wt. % 3-MP and 1-4 wt.% DAK.
  • the volume of the make-up mixture is calculated every 20 minutes according to the analysis of the ratio of monomer concentrations in
  • the copolymerization reaction is carried out at a temperature of 65-70 ° C. Upon reaching the degree of conversion of the monomers, about 20% of the reaction mass is cooled to 20 ° C and precipitated in diethyl ether.
  • the structure of the obtained product is characterized, in particular, by the number of monomeric units of pyridine (p), medium viscosity molecular weight and
  • Acid number The number of monomeric units of pyridine is determined by NMR spectrometry, for example ⁇ -, 13 C- or 15 I-NMR, according to the ratios
  • the viscosity average molecular weight is calculated from the intrinsic viscosity of the copolymers.
  • the choice of methodology and the selection of conditions for measuring viscosity are a routine procedure available to the average person skilled in the art.
  • the intrinsic viscosity can be determined in a solvent consisting of 85 vol.% DMF and 15 vol.% 0.1 M aqueous solution of LiBr.
  • Acid number is defined as the number of milligrams of potassium hydroxide
  • V is the volume of 0.0001 N. sodium hydroxide solution at the point of equivalence, ml; m-weight of the polymer sample, g; 5,6 * 10 "3 - the mass of potassium hydroxide corresponding to 1 ml of 0.0001 N. titrant solution, mg
  • the reaction product with a wide molecular weight distribution can be further fractionated, for example, by gel chromatography. Fractionation conditions are known to one of ordinary skill in the art.
  • copolymers in accordance with the present invention are:
  • Example 1 Obtaining a copolymer of ⁇ -vinylpyrrolidone ( ⁇ - ⁇ ) and
  • Aqueous solution has a pH of 6.9-7.0), with a total content of VP units of 22 mol%, a viscosity average molecular weight of 28 kDa and an acid number of 1.47-10 "3 mg KOH / g.
  • Example 2-9 The synthesis and isolation of the copolymers is carried out under the conditions indicated in Example 1.
  • the composition of the initial and feed mixtures, as well as the yield of the copolymer (g), the content of VP units (mol.%) In it, and the ranges of the average viscosity molecular weight ⁇ ⁇ of the copolymer are shown in Table 2.
  • the study is carried out in groups of 6 healthy outbred white mice weighing 18-22 g.
  • the copolymer obtained in accordance with each of Examples 1-9 is dissolved in a sterile isotonic NaCl solution at the rate of 5 wt.% And 1 ml of this is administered to each animal solution.
  • the compound is considered to have passed the test, if after 7 days of observation in the group not a single animal died. In the study conducted for the copolymers obtained in Examples 1-9, no animal deaths were noted.
  • Example 11 The study of the action of the copolymer in accordance with the invention as an agent for the treatment (therapy) of pneumoconiosis
  • anthracite dust with a content of 8-10% free Si0 2 and a dispersion of dust particles up to 5 ⁇ m (85%) is administered once intratracheally in the form of a suspension of 50 mg in 1 ml of saline.
  • copolymer obtained in accordance with each of Examples 1 -9 is dissolved in a sterile isotonic solution at the rate of 1% by weight and is administered intratracheally at a dose of 25 mg / kg once in 30 or fractionally in 30; 45 and 60 days.
  • CONTROL GROUP a group of animals that did not receive anthracite dust and the drug.
  • GROUP 1 animals that received once intratracheal 50 mg of anthracite dust.
  • copolymers in accordance with the invention may be useful for the treatment of pneumoconiosis in mammals.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области химии биологически активных полимеров. Предложены сополимеры Ν-винилгшрролидона, содержащие в качестве концевых фрагментов остаток циановалериановой кислоты и атом водорода, общей формулы (1): где мономерное звено X представляет фрагмент 4-винилпиридина (4-ВП или 2-метил-5-винилпи идина 2-М-5-ВП содержание мономерных звеньев X составляет 20-90 мольн.%, средневязкостная молекулярная масса Μμ сополимеров равна 10-350 кДа, кислотное число равно(0, 1-5,6)· 10-3 мг КОН/г. Также предложен способ лечения пневмокониозов у млекопитающих, отличающийся тем, что млекопитающему, вводят терапевтически эффективное количество сополимеров формулы (I).

Description

СОПОЛИМЕРЫ 4-ВИНИЛПИРИДИНА ИЛИ 2-МЕТИЛ-5-ВИНИЛПИРИДИНА И Ν-ВИНИЛПИРРОЛИДОНА С КОНЦЕВЫМ ОСТАТКОМ ЦИАНОВАЛЕРИАНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ
ПНЕВМОКОНИОЗОВ
Область техники
Изобретение относится к области химии биологически активных полимеров. Более конкретно изобретение относится к сополимерам Ν-винилпирролидона, содержащим в качестве концевых фрагментов остаток циановалериановой кислоты и атом водорода, общей формулы (I):
Figure imgf000003_0001
где мономерное звено X представляет агмент 4-винилпиридина (4-ВП)
Figure imgf000003_0002
или 2-метил-5-винилпиридина (2-М-5-ВП
Figure imgf000003_0003
содержание мономерных звеньев X составляет 20-90 мольн.%, средневязкостная молекулярная масса Μμ сополимеров равна 10-350 кДа, кислотное число равно(0,1- 5,6) 10"3 мг КОН/г.
Указанные сополимеры обладают активностью, позволяющей использовать их в качестве агента при лечении пневмокониозов.
Уровень техники
В патенте RU 2415876 (опубл. 10.04.2011) описан синтез сополимера Ν- винилпирролидона, содержащего 25-90 мол.% мономерных звеньев 2-метил-5- винилпиридина со средневязкостной молекулярной массой 46-150 кДа и его применение в качестве адъюванта при изготовлении вакцины против гриппа.
Указанный сополимер получают радикальной сополимеризацией
Ν-винилгшрролидона и 2-метил-5-винилпиридина в присутствии динитрила азобис- изомасляной кислоты (0,4%) в качестве инициатора сополимеризации, пероксида водорода (0,2%) и циклогексана (5,4-7,1%) в качестве регулятора молекулярной массы, а целевой продукт выделяют осаждением в диэтиловый эфир.
Наиболее близкий аналог настоящего изобретения раскрыт в статье «Molecular design of polyvinylpyrrolidone-conjugated interleukin-6 for enhancement of in vivo thrombopoietic activity in mice», S. Tsunoda et al. I Journal of Controlled Release, 68 (2000), 335-341, в которой описан полимер Ν-винилпирролидона содержащий в качестве концевых фрагментов остаток циановалериановой кислоты и атом водорода, с молекулярной массой от 2 до 15,2 кДа определенной с помощью гельпроникающей хроматографии и спо
Figure imgf000004_0001
Указанный полимер получают радикальной полимеризацией
Ν-винилпирролидона в присутствии динитрила азоизомасляной кислоты (4%) в качестве инициатора полимеризации и источника фрагмента циановалериановой кислоты и 3-меркаптопропионовой кислоты в качестве переносчика радикала, регулятора процесса обрыва цепи и источника концевого атома водорода. Для проведения процесса все компоненты растворяют в диметилформамиде и
выдерживают при 60°С в течение 6 часов. Регулирование молекулярной массы полимера осуществляют изменением соотношения динитрила азоизомасляной кислоты (4%) и 3-меркаптопропионовой кислоты в реакционной массе (Таблица 1). Таблица 1.
Средняя молекулярная масса поливинилпирролидона при использовании в синтезе различных количеств переносчика радикалов
Figure imgf000005_0001
Для выделения полимера проводят диализ, применяя мембраны Spectra/Por
MWCO53500 (Spectrum, СА, USA). Значение средней массы (Мп)
поливинилпирролидона определяют методом гельпроникающей хроматографии с использованием полиэтиленгликоля в качестве стандарта.
Описанный способ не позволяет получить сополимеры Ν-ΒΠ и 4-ВП или 2М-5- ВП, соответствующие формуле (I), и приводит к смеси гомополимеров - поливинилпирролидона и поливинилпиридина, что связано с различием более чем на один порядок наблюдаемых констант полимеризации Ν-ΒΠ и 4-ВП или 2М-5-ВП.
Аналогом данного изобретения в части применения полимеров в качестве агентов для лечения пневмокониозов является поливинилпиридин-И-оксид на основе 2-винил- и 4-винилпиридина, что описано в «Poly(vinylpyridine oxides) in
pneumoconiosis)), Research British journal of industrial medicine, 1971 , 28, 72-77 и в Кацнельсон Б. А., Алексеева О. Г., Привалова Л. И., Ползик Е. В. «Пневмокониозы: патогенез и биологическая профилактика». Екатеринбург: УрО РАН, 1 95.
Целью данного изобретения является расширение арсенала биологически активных соединений на основе сополимеров Ν-винилпирролидона, которые могут найти применение в медицине для лечения пневмокониозов.
Раскрытие изобретения
Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования и
установили, что сополимеры на основе Ν-винилпирролидона (Ν-ΒΠ) и 4- винилпиридина (4-ВП) или 2-метил-5-винилпиридина (2-М-5-ВП), содержащие в качестве концевых фрагментов остаток циановалериановой кислоты и атом водорода, в отличие от известных аналогов, могут быть полезны для лечения пневмокониозов. з Авторы установили, что различие более чем на один порядок наблюдаемых констант полимеризации Ν-ΒΠ и винилпиридинов позволяет регулировать
соотношение Ν-ΒΠ и винилпиридинов при совместной сополимеризации в
присутствии динитрила азоизомасляной кислоты в количестве не менее 4 масс %, выступающего в качестве инициатора полимеризации и источника фрагмента циановалериановой кислоты; 3-меркаптопропионовой кислоты в количестве до 1 масс.%, выступающей в качестве переносчика радикала, регулятора обрыва цепи и источника концевого атома водорода; циклогексана, выступающего в качестве регулятора молекулярной массы, и получать сополимеры, отвечающий общей формуле (I):
Figure imgf000006_0001
Молекулярную массу сополимеров, нерегулярную структуру и соотношение в нём пиридиновых и пирролидоновых звеньев, удается регулировать, изменяя соотношения компонентов в реакционной массе и компенсируя их расход с помощью подпиточной смеси. Состав исходной и подпиточной смеси должен учитывать, что наблюдаемые константы полимеризации Ν-ΒΠ и винилпиридинов различаются более чем на один порядок. Учет выявленных факторов и закономерностей позволяет получать сополимеры, предлагаемые в соответствии с изобретением.
Таким образом, в соответствии с данным изобретением получают сополимеры на основе Ν-винилпирролидона, содержащие в качестве концевых фрагментов остаток циановалериановой кислоты и атом водорода, общей формулы (I)
Figure imgf000006_0002
где мономерное звено X представляет фрагмент 4-винилпиридина (4-ВП)
Figure imgf000007_0001
-метил-5-винилпиридина (2-Μ-5-ΒΠ
Figure imgf000007_0002
в которых содержание мономерных звеньев 4-ВП или 2-М-5-ВП составляет 20- 90 мольн.%, средневязкостная молекулярная масса Μμ сополимеров равна 10-350 кДа, а кислотное число равно (0,1-5,6) 10"3 мг КОН/г.
Предпочтительно в указанных сополимерах содержание мономерных звеньев 4-ВП или 2-М-5-ВП составляет 25-40 мольн.%, средневязкостная молекулярная масса Μμ сополимеров равна 15-30 кДа, а кислотное число равно (1,87-3,7)· 10'3 мг КОН/г.
Также в соответствии с изобретением предлагается способ лечения
пневмокониозов у млекопитающих, отличающийся тем, что млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество сополимеров формулы (I)
Figure imgf000007_0003
где мономерное звено X представляет ф агмент 4-винилпиридина (4-ВП)
Figure imgf000007_0004
-метил-5-винилпиридина (2-М-5-ВП
Figure imgf000007_0005
в которых содержание мономерных звеньев 4-ВП или 2-М-5-ВП составляет 20-
90 мольн.%, средневязкостная молекулярная масса Μμ сополимеров равна 10-350 кДа, а кислотное число равно (0,1-5,6)·10'3 мг ОН/г.
Для получения сополимеров формулы (I) проводят радикальную
сополимеризацию Ν-ΒΠ и 4-ВП или 2-М-5-ВП в присутствии динитрила азобис- изомасляной кислоты (ДАК) и 3-меркаптопропионовой кислоты (3-МП). Постоянство соотношения в сополимерах Ν-ΒΠ и 4-ВП или 2-М-5-ВП, наличие концевых фрагментов циановалериановой кислоты и атома водорода обеспечивают,
компенсируя расход компонентов подпиточной смесью. Продукт выделяют
осаждением в диэтиловый эфир (ДЭ).
Исходная реакционная смесь содержит 83,5-92,0 масс.% Ν-ΒΠ, 1 ,5-9,5 масс.% ВП, 6,5-7,0 масс.% ЦГ, 0-1 масс.% 3-МП. и 1-4 масс.% ДАК.
Подпиточная смесь содержит 7-72 масс.% Ν-ΒΠ, 28-93 масс.% 2-М-5-ВП, 0- 1 масс. % 3-МП и 1-4 масс.% ДАК. Объем подпиточной смеси вычисляют каждые 20 минут по результатам анализа соотношения концентраций мономеров в
реакционной смеси. Реакцию сополимеризации проводят при температуре 65-70°С. По достижении степени конверсии по мономерам около 20% реакционную массу охлаждают до 20°С и осаждают в диэтиловый эфир.
Строение полученного продукта характеризуется, в частности, числом мономерных звеньев пиридина (п), средневязкостной молекулярной массой и
«кислотным числом». Число мономерных звеньев пиридина определяют по данным ЯМР- спектрометрии, например Ή-, 13С- или 15И-ЯМР, по соотношениям
интегральных интенсивностей сигналов определенных ядер. Решение данной задачи доступно среднему специалисту в данной области.
Средневязкостную молекулярную массу вычисляют по характеристической вязкости сополимеров. Выбор методики и подбор условий измерения вязкости являются рутинной процедурой, доступной среднему специалисту в данной области. Например, характеристическую вязкость можно определять в растворителе, состоящем из 85 об.% ДМФА и 15 об.% 0,1 М водного раствора LiBr.
Кислотное число определяют как количество миллиграмм гидроксида калия
(КОН), необходимое для нейтрализации всех карбоксильных групп, содержащихся в 1 г сополимера. Для определения кислотного числа (X, мг КОН г) проводят
потенциометрическое титрование водного раствора полимера раствором гидроксида натрия и вычисляют по формуле:
б X =V-5.6 10"3/m,
где V - объем 0,0001 н. раствора гидроксида натрия в точке эквивалентности, мл; m-масса навески полимера, г; 5,6* 10"3 - масса гидроксида калия соответствующая 1 мл 0,0001 н. раствора титранта, мг.
При необходимости для усиления определенного вида активности сополимеров в соответствии с настоящим изобретением продукт реакции с широким молекулярно- массовым распределением может быть дополнительно фракционирован, например, методом гель-хроматографии. Условия выполнения фракционирования известны среднему специалисту в данной области. Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением имеется возможности регулировать диапазон средневязкостной молекулярной массы Μμ сополимера на стадии синтеза, изменяя количества
3-меркаптопропионовой кислоты и ЦГ.
Сополимеры в соответствии с настоящим изобретением являются
нетоксичными, а также полезными для лечения пневмокониозов, что подтверждено исследованиями in vivo. Специалисту в данной области очевиден выбор методов исследования, а также подопытных животных, в качестве которых могут быть использованы беспородные белые мыши или беспородные белые крысы. В качестве признаков токсического воздействия сополимеров на подопытных животных могут рассматриваться, например, гибель, снижение массы тела, изменения походки и поведения, цвета мочи, консистенции экскрементов, состояния глаз и ушей, выпадение зубов и шерсти, а также раздражение кожи в месте введения препарата.
Осуществление изобретения
Далее приведены иллюстративные примеры осуществления изобретения, подтверждающие его промышленную применимость, достижение цели и
способствующие более точному и полному пониманию его сути. Специалисту в данной области очевидны возможные модификации и замены, например, относящиеся к протоколам исследований, которые не выходят за рамки объема изобретения, определяемые его формулой.
Пример 1. Получение сополимера Ν-винилпирролидона (Ν-ΒΠ) и
4-винилпиридина (4-ВП), содержащего в качестве концевых фрагментов остаток циановалериановой кислоты и атом водорода
В реактор загружают исходную реакционную смесь, содержащую 2,30 кг Ν-ΒΠ (89,56 масс.%), 45 г ВП (1,75 масс.%), 100 г циклогексана (3,89 масс.%), 21 г
3-меркаптопропионовой кислоты (3-МП) (0,82 масс.%) и 102,0 г ДАК (3,97 масс.%). Реакционную массу нагревают до 60-70°С и ведут синтез при данной температуре, периодически отбирая пробы для хроматографического анализа (ВЭЖХ, Сферисорб С- 18, 5 мкм, 4,6x250 мм, Е Н/Н20 6:94, 2,5 мл/мин (50°С), 254 нм) и подавая подпиточную смесь, содержащую 450 г Ν-ΒΠ (75,13 масс.%), 120,0 г ВП
(20,03 масс.%), 6 г 3-меркаптопропионовой кислоты (3-МП) (1,0 масс.%) и 23 г ДАК (3,84 масс.%). По достижении степени конверсии по мономерам 20-25% реакционную массу охлаждают до 20°С и осаждают в диэтиловый эфир (ДЭ). Целевой продукт промывают на фильтре 2 л ДЭ, выделяют фильтрацией и сушат: сначала при атмосферном давлении при 40-60°С, а затем - в вакуумном сушильном шкафу при 80- 90°С. Получают 570 г аморфного порошка белого цвета, растворимого в воде
(10 масс.% водный раствор имеет рН 6,9-7,0), с суммарным содержанием звеньев ВП равным 22 мольн.%, средневязкостной молекулярной массой 28 кДа и кислотным числом 1,47-10"3 мг КОН/г.
Примеры 2-9. Синтез и выделение сополимеров осуществляют в условиях, указанных в Примере 1. Состав исходной и подпиточной смесей, а также выход сополимера (г), содержание в нем звеньев ВП (мол.%) и интервалы средневязкостной молекулярной массы Μμ сополимера приведены в Таблице 2.
Таблица 2
Figure imgf000010_0001
Пример 10. Исследование in vivo острой токсичности сополимеров в
соответствии с изобретением
Исследование проводят в группах из 6 здоровых беспородных белых мышей массой 18-22 г. Сополимер, полученный в соответствии с каждым из Примеров 1-9, растворяют в стерильном изотоническом растворе NaCl из расчета 5 масс.% и вводят каждому животному 1 ,0 мл этого раствора. Соединение считают выдержавшим испытание, если через 7 суток наблюдения в группе не погибло ни одно животное. В исследовании, проведенном для сополимеров, полученных в Примерах 1-9, гибели животных не отмечено.
Пример 11. Исследование действия сополимера в соответствии с изобретением в качестве агента для лечения (терапии) пневмокониозов
Исследования проводят на 63 белых беспородных крысах массой 210-230 г. Для развития антракоза у подопытных животных антрацитовую пыль с содержанием 8- 10% свободного Si02 и дисперстностью пылевых частиц до 5 мкм (85%) вводят однократно интратрахеально в виде взвеси по 50 мг в 1 мл физиологического раствора.
Сополимер, полученный в соответствии с каждым из Примеров 1 -9, растворяют в стерильном изотоническом растворе из расчета 1% от массы и вводят интратрахеально в дозе 25 мг/кг однократно через 30 или дробно через 30; 45 и 60 суток.
Для проведения исследования действия сополимера, полученного в соответствии с каждым из Примеров 1-9, подопытных животных разделяют на 21 группу по 3 крысы в каждой группе:
КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА - группа животных, не получавших антрацитовй пыли и препарата.
1- я ГРУППА - животные, получавшие однократно интратрахеально 50 мг антрацитовой пыли.
2- 10-я ГРУППЫ - животные, которым после интратрахеального введения 50 мг антрацитовой пыли через 30 суток однократно вводят 25 мг/кг сополимера в соответствии с каждым из Примеров 1-9.
11-20-я ГРУППЫ- животные, которым после интратрахеального введения 50 мг антрацитовой пыли сополимер в соответствии с каждым из Примеров 1 -9 вводят дробно: через 30 суток - 10 мг/кг; через 45 суток - 5 мг/кг; и через 60 суток - 10 мг/кг. WO 2015/1673э5
Подопытных животных обследуют ежемесячно с использованием
физиологических, биохимических, иммунологических и морфологических методов исследования. Полученные результаты обрабатывают статистически. Наличие вьфаженного лечебного действия препарата определяют по следующим показателям:
- динамика изменения веса животных сохраняется на уровне контрольной группы;
- потребление кислорода и суммационно-пороговый показатель уравнивается с контрольной группой к концу наблюдения;
- пределы колебаний морфологического состава периферической крови, гемоглобина и общего белка сыворотки крови остаются на уровне контроля;
- изменение окислительно-восстановительных процессов (по содержанию сульфгидрильных групп и индексу каталазы), процессов переаминирования (АЛТ, ACT) и активность холинэстеразы крови восстанавливаются к концу срока
наблюдения;
- морфологические исследования показывают уменьшение количества очажков эмфиземы, количество утолщенных межальвеолярных перегородок, уменьшение инфильтрации и отека, отсутствие клеточно-фиброзньгх узелков.
Ежемесячное обследование показывает, что подопытные животные равномерно прибавляли в весе в каждой из групп. Достоверное отставание в весе отмечено со 2-го месяца от начала интратрахеального введения антрацитовой пыли в группе не получавшей сополимер (1-я группа). В группах (2-10), получавших сополимер однократно в дозе 25 мг/кг, снижение нарастания веса выявлено с 4-го месяца от начала интратрахеального введения пыли. В группах (1 1-20) получавших сополимер в дозе 25 мг/кг дробно (10-5-10 мг/кг), нарастание веса практически не отличалось от контрольной группы на протяжении 6 месяцев.
Увеличение потребления кислорода крысами наблюдалось во все сроки обследования начиная с 1 месяца после интратрахеального введения антрацитовой пыли в 1-й группе не получавшей сополимер. В группах (2-10) животных, получивших сополимер в дозе 25 мг/кг однократно, увеличение потребления кислорода выявлено через 1 , 3 и 4 месяца от начала введения пыли, но к концу наблюдения, через
6 месяцев потребление кислорода в этих группах не отличалось от контрольной. В группах (11-20), получавших сополимер дробно во все сроки наблюдения потребление кислорода животными достоверно не отличалось от контрольной группы.
Ю В группах (2-20) животных, получавших сополимер, пределы колебаний морфологического состава периферической крови, гемоглобина и общего белка сыворотки крови оставались на уровне контроля.
Морфологические исследования показали, что во 2-20-й группах животных, получавших сополимер, в легких через 3 месяца, по сравнению с 1 -й группой, не получавшей сополимер, уменьшилось количество очажков эмфиземы, количество утолщенных межальвеолярных перегородок, уменьшились инфильтрация, отек и отсутствовали клеточно-фиброзные узелки.
Таким образом, сополимеры в соответствии с изобретением могут быть полезны для лечения пневмокониозов у млекопитающих.

Claims

Формула изобретения
1. Сополимеры на основе Ν-винилпирролидона, содержащие в качестве концевых фрагментов остаток циановалериановой кислоты и атом водорода, общей формулы (I):
Figure imgf000014_0001
где мономерное звено X представляет ф агмент 4-винилпиридина (4-ВП)
Figure imgf000014_0002
-метил-5-винилпиридина (2-М-5-ВП
Figure imgf000014_0003
в которых содержание мономерных звеньев 4-ВП или 2-М-5-ВП составляет 20-
90 мольн.%, средневязкостная молекулярная масса Μμ сополимеров равна 10-350 кДа, а кислотное число равно (ОД-5,6)- 10"3 мг КОН/г.
2. Сополимеры по п. 1, отличающиеся тем, что содержание мономерных звеньев 4-ВП или 2-М-5-ВП составляет 25-40 мольн.%, средневязкостная
молекулярная масса Μμ сополимеров равна 15-30 кДа, а кислотное число равно (1,87- 3,7)·10"3 мг КОН/г.
3. Способ лечения пневмокониозов у млекопитающих, отличающийся тем, что млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество сополимеров формулы (I)
Figure imgf000015_0001
где где мономерное звено X представляет рагмент 4-винилпиридина (4-ВП)
Figure imgf000015_0002
-метил-5-винилпиридина (2-М-5-ВП
Figure imgf000015_0003
в которых содержание мономерных звеньев 4-ВП или 2-М-5-ВП составляет 20-90 мольн.%, средневязкостная молекулярная масса Μμ сополимеров равна 10-350 кДа, а кислотное число равно (0,1-5,6)·! О'3 мг КОН/г
PCT/RU2014/000689 2014-04-29 2014-09-12 Сополимеры 4-винилпиридина или 2-метил-5-винилпиридина и ν-винилпирролидона с концевым остатком циановалериановой кислоты, полезные для лечения пневмокониозов WO2015167355A1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201480078579.1A CN106459306B (zh) 2014-04-29 2014-09-12 用于治疗尘肺的内二聚体4-乙烯基吡啶或2-甲基-5-乙烯基吡啶和n-乙烯基吡啶酮

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014117265/04A RU2550820C1 (ru) 2014-04-29 2014-04-29 Сополимеры 4-винилпиридина или 2-метил-5-винилпиридина и n-винилпирролидона с концевым остатком циановалериановой кислоты и их применение для лечения пневмокониозов
RU2014117265 2014-04-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015167355A1 true WO2015167355A1 (ru) 2015-11-05

Family

ID=53294144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2014/000689 WO2015167355A1 (ru) 2014-04-29 2014-09-12 Сополимеры 4-винилпиридина или 2-метил-5-винилпиридина и ν-винилпирролидона с концевым остатком циановалериановой кислоты, полезные для лечения пневмокониозов

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN106459306B (ru)
RU (1) RU2550820C1 (ru)
WO (1) WO2015167355A1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2415876C1 (ru) * 2010-02-19 2011-04-10 Станислав Анатольевич Кедик Сополимеры на основе n-винилпирролидона
RU2459838C1 (ru) * 2011-10-05 2012-08-27 Станислав Анатольевич Кедик Сополимер, содержащий звенья n-винилпирролидона, 2-метил-5-винилпиридина и 4-винилпиридина

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2415876C1 (ru) * 2010-02-19 2011-04-10 Станислав Анатольевич Кедик Сополимеры на основе n-винилпирролидона
RU2459838C1 (ru) * 2011-10-05 2012-08-27 Станислав Анатольевич Кедик Сополимер, содержащий звенья n-винилпирролидона, 2-метил-5-винилпиридина и 4-винилпиридина

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KATSNELSON B. A. ET AL.: "Pnevmokoniozy: patogenez i biologicheskaya profilaktika.", ROSSYSKAYA AKADEMIA NAUK URALSKOE OTDELENIE INSTITUTE PROMYSHLENNOI EKOLOGII., 1995, pages 247 - 249 *
TSUNODA, SHINICHI ET AL.: "Molecular design of polyvinylpyrrolidone- conjugated interleukin-6 for enhancement of in vivo thrombopoietic activity in mice.", JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, vol. 68, no. 3, 2000, pages 335 - 341, XP004208504, ISSN: 0168-3659 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106459306A (zh) 2017-02-22
RU2550820C1 (ru) 2015-05-20
CN106459306B (zh) 2019-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60112950T2 (de) Zahnimplantate mit antibakteriellen Eigenschaften
EP0549967A1 (de) Polymere und Oligomere von Gallensäurederivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JPH08503869A (ja) 創傷用被覆剤
US20130302268A1 (en) Active principle for mitigating undesired medical conditions
EA027343B1 (ru) Имплантируемые устройства медицинского назначения с повышенной иммунной толерантностью и способы изготовления и имплантирования
RU2415876C1 (ru) Сополимеры на основе n-винилпирролидона
WO2023129738A3 (en) Modified polysaccharide polymers and related compositions and methods thereof
CN114213570B (zh) 一种具有酸敏感的抗菌涂层及其制备方法和用途
RU2459838C1 (ru) Сополимер, содержащий звенья n-винилпирролидона, 2-метил-5-винилпиридина и 4-винилпиридина
RU2550820C1 (ru) Сополимеры 4-винилпиридина или 2-метил-5-винилпиридина и n-винилпирролидона с концевым остатком циановалериановой кислоты и их применение для лечения пневмокониозов
WO2003084573A1 (fr) Hydrogel biocompatible multifonctions et procede de fabrication correspondant
CN109414479A (zh) 用于预防和/或抗击肌萎缩侧索硬化症的聚赖氨酸复合物的多元复合物
WO2012117855A1 (ja) 核酸多糖複合体
CA2159116A1 (en) Pharmaceutical composition for the treatment of certain viruses and autoimmune diseases and the procedure of its preparation
WO2017205901A1 (en) Hydrophilic polymer conjugate with multiple antiviral agents for treating a viral infection
UA126590C2 (uk) Похідні глюконової кислоти для застосування в лікуванні та/або попередженні інфекцій, спричинених мікроорганізмами
Rasib et al. Effect of different composition on particle size chitosan-PMAA-PNIPAM hydrogel
RU2229864C1 (ru) Способ лечения инфекционных язв и кератитов
RU2430933C1 (ru) Сополимеры 2-метил-5-винилпиридина и n-винилпирролидона, обладающие свойствами активаторов фагоцитоза
US20230302045A1 (en) Phosphonate-containing polymers for virulence suppression
EP1381686B1 (de) Inaktivierung von genen des mep-wegs
RU2533113C1 (ru) Сополимеры на основе n-винилпирролидона в форме фармацевтически приемлемых солей кислот
JP5623285B2 (ja) 抗菌性ポリマーおよびその組成物
EP0045285A1 (en) Non absorbable compounds of mucolytic activity, the process for their preparation and therapeutic compositions which contain them as active principle
RU2015993C1 (ru) Сополимер 2-метил-5-винилпиридина и n-винилпирролидона, обладающий противоопухолевой активностью

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14890673

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

32PN Ep: public notification in the ep bulletin as address of the adressee cannot be established

Free format text: NOTING OF LOSS OF RIGHTS PURSUANT TO RULE 112(1) EPC (EPO FORM 1205A DATED 03.05.2017)

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 14890673

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1