WO2015150072A1 - Durchflusskammer für einen durchflusszytometer sowie durchflusszytometer - Google Patents

Durchflusskammer für einen durchflusszytometer sowie durchflusszytometer Download PDF

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WO2015150072A1
WO2015150072A1 PCT/EP2015/055612 EP2015055612W WO2015150072A1 WO 2015150072 A1 WO2015150072 A1 WO 2015150072A1 EP 2015055612 W EP2015055612 W EP 2015055612W WO 2015150072 A1 WO2015150072 A1 WO 2015150072A1
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flow
magnetoresistive elements
flow chamber
analyte
designed
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PCT/EP2015/055612
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Tobias ENDNER
Oliver Hayden
Michael Johannes Helou
Benjamin Krafft
Lukas RICHTER
Andreas Wiemhöfer
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Siemens Aktiengesellschaft
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    • G01N35/0098—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor involving analyte bound to insoluble magnetic carrier, e.g. using magnetic separation

Definitions

  • the invention relates to a flow chamber for a
  • a flow cytometer allows the analysis of cells or artificial beads, also referred to as "beads", which whenever possible flow individually past an electrical voltage, a light beam or a magnetic sensor
  • Flow cytometers are cells that have been labeled with superparamagnetic labels in a flow chamber near the surface, in particular by rolling over a
  • Magnetoresistive resistors for a running time measurement of the analyte, so the cells or beads used.
  • An attempt is made to remove the two second resistors of the Wheatstone bridge arrangement, the reference resistors, which are not involved in the detection of the analytes, from the measuring region, which is usually located in the middle of a microfluidic channel of the flow chamber, so that
  • the magnetoresistive elements are in each case arranged in a different manner with respect to one another within the microfluidic channel in a flow-through chamber of a flow cytometer.
  • the invention relates to a flow chamber for a
  • Flow cytometer which has a flow direction and has a Wheatstone bridge with four resistors, which are each designed as elongated magnetoresistive elements.
  • at least two of the magnetoresistive elements are arranged substantially parallel to one another.
  • the elongated extension direction of the magnetoresistive elements for the reference resistors is oriented essentially parallel to the flow direction and for the measurement resistors substantially perpendicular to the flow direction.
  • magnetoresistive elements a more homogeneous external magnetic field, in particular the magnetic field of a permanent magnet, prevail than in the case of more distant reference and measuring resistors. Especially if the
  • Magnetoresistive elements have a giant magnetoresistance, that is constructed such that the so-called Giant Magneto-Resistance effect (GMR effect) can be observed in them, this allows a more accurate measurement, as effects over a more homogeneous external magnetic field such as a seed Behavior of the magnetoresistive elements can be bypassed in this case.
  • GMR effect Giant Magneto-Resistance effect
  • the magnetoresistive elements each have a giant magnetoresistor.
  • the magnetoresistive elements thus consist in particular of alternating magnetic and non-magnetic thin layers with a few nanometer layer thickness.
  • the magnetoresistive elements have a structure which causes variations in an external magnetic field to greatly alter the electrical resistance of the magnetoresistive element. This has the advantage that even with a relatively simple construction by the superparamagnetic labels of the analytes, an effect of the analytes flowing past the elements can be measured well in the electrical signal.
  • the simple structure is particularly favorable when the resistors are arranged perpendicular to each other in a small space, as provided here. As a result, the flow chamber can be made particularly cost-efficient.
  • Magnetoresistive elements which are based on the anisotropic magnetoresistive effect can also be used, which allows the advantage of an even simpler and thus more favorable construction. However, the measurement quality suffers here due to the lower sensitivity.
  • the magnetoresistive elements can also be based on the magnetic tunnel resistance.
  • the two substantially parallel magnetoresistive elements are each designed as a measuring resistor and are arranged one behind the other, viewed transversely to the direction of flow in the flow direction. This has the advantage that both the speed and the size of a labeled particulate analyte can be determined.
  • the distance between the two magnetoresistive elements is between 0.5 ⁇ and 50 ⁇ , in particular between 1 ⁇ and 30 ⁇ .
  • the distance is matched to the dimension of the analytes for which the flow cytometer belonging to the flow chamber is provided.
  • the distance is matched to the diameter of particulate analytes.
  • the flow chamber is tuned in particular to cellular analytes, which typically have a diameter between 1 ⁇ and 20 ⁇ . The distance is advantageously greater than the one and a half times the diameter of the analytes for which the flow chamber is designed.
  • the two substantially parallel magnetoresistive elements may be designed as a reference resistor and arranged along the direction of flow.
  • the two reference resistors are then _.
  • magnetoresistive elements that are substantially perpendicular to one another are arranged next to one another in the direction of flow. This has the advantage that the circuit is particularly easy to implement technically.
  • the magnetoresistive elements which are substantially perpendicular to one another are arranged one after the other in the direction of flow. This has the advantage that a particularly compact design is achieved and a particularly narrow flow chamber can be realized. The result is that the measurement signal is not affected by contributions from unfocused
  • each magnetoresistive element designed as a measuring resistor is arranged in a first plane parallel to a surface of the flow chamber, wherein the surface is designed to flow along analytes during operation of the flow chamber, and that each designed as a reference resistance magnetoresistive Element in a plane parallel to the first plane, which is farther away from the surface than the first plane, is arranged.
  • the measuring resistors are thus closer to the analyte to be measured than the reference resistors.
  • the elongated magnetoresistive elements have the form of strips, in particular with a length which is greater than 1 ⁇ , again in particular with a length which is between 2 ⁇ and 60 ⁇ .
  • the length is adapted to the dimension, in particular the diameter of the analytes. Starting from a given particulate analyte, the length of the magnetoresistive elements is thus greater than or equal to their diameters, preferably with a length between two and three times the diameter.
  • the invention also relates to a flow cytometer with a flow chamber according to one of the described embodiments.
  • the advantages arise accordingly. Further features of the invention will become apparent from the following description of preferred embodiments of the invention and from the figures.
  • FIG. 1 shows a schematic representation of an exemplary
  • FIG. 2 shows a schematic representation of an analyte flowing over an exemplary measuring resistor and of an exemplary associated measuring signal
  • FIG. 3 shows a schematic representation of an analyte overflowing an exemplary reference resistance and of an exemplary associated measurement signal
  • 4 shows a schematic representation of two analytes, which simultaneously overflow an exemplary arrangement of a measuring resistor and a reference resistor, as well as of an exemplary associated measuring signal
  • FIG. 1 shows a schematic representation of an exemplary embodiment of a Wheatstonebrucke a flow chamber. Further details of the flow chamber, in particular also a measuring analysis connected to the Wheatstone bridge 1, are not shown here.
  • On display is a plurality of analytes 3, which flow along a flow direction D, which is oriented parallel to an x-axis.
  • particulate analytes 3 in the form of cells or beads in the present case partially flow in a central region 5 and partly in a lateral region 4 in the direction of the illustrated Wheatstone bridge 1 through a flow chamber (not shown).
  • the Wheatstone bridge 1 is constructed in the present example such that two magnetoresistive elements 2, which are embodied here in a strip shape, are provided as measuring resistors 7.
  • the two magnetoresistive elements 2 in the middle region 5, which is, for example, a microfluid channel center, are arranged parallel to one another at a distance d perpendicular to the flow direction D.
  • the two measuring resistors 7 are arranged here in the flow direction D one behind the other. The distance d between the two measuring resistors 7 corresponds to the example in the present example
  • Diameter of the analyte 3 can be arbitrarily adapted to predetermined analyte 3. If the diameter of the analytes 3 for which the flow chamber is provided, is known, it makes sense to choose a Wheatstone bridge 1 with a distance d between the two measuring resistors 7, which relates to two to three times the diameter of the analyte 3.
  • the analytes 3 in the central region 5 thus move towards the measuring resistors 7.
  • two further magnetoresistive elements 2 are arranged.
  • one of these two magnetoresistive elements 2 designed as a reference resistor 6 is arranged in the positive y-direction and one in the negative y-direction from the measuring resistors 7.
  • the two reference resistors 6 are each oriented parallel to the flow direction D and electrically connected via contacts 8 at its two ends, each having one end of one of the two measuring resistors 7. This results in a Wheatstone bridge 1 with four
  • magnetoresistive elements 2 as resistive elements. Because the analytes 3 located in the lateral region 4 are located in the positive y-direction next to the middle region 5 in this example, they move toward one of the two reference resistors 6.
  • the analytes 3 flow in the flow direction D via the Wheatstone bridge 1 during operation of the flow chamber, the analytes 3 partly pass through the measuring resistors 7, partly via the reference resistors 6 and partly also between the measuring and reference resistors 6, 7 or stream past them. Since the analytes 3 have been labeled perparamagnetic, when the respective magnetoresistive element 2 overflows, its resistance changes because the magnetoresistive elements 2 change their electrical resistance when the external magnetic field present here, but not shown, changes as a result of the analytes 3 then effected, change. Since this example is four similar
  • the respective Fene resistance change of the overflowed respective magnetoresistive elements are particularly well measured.
  • FIG. 2 is a schematic representation of an analyte overflowing a measuring resistor and an associated analyzer
  • Measuring signal shown.
  • the analyte 3 flows over here in a flow direction D a magnetoresistive element 2, which is arranged perpendicular to the flow direction D. It is therefore a measuring resistor 7. Also shown is the time course of a relative change in resistance AR / R.
  • a curve 9 shows here how the resistance of the
  • magnetoresistive element 2 changes during an overflow through the analyte 3 over the time t.
  • the resistance initially increases when the analyte 3 approaches the magnetoresistive element 2, most strongly at the time t 0 at which the relative resistance change AR / R reaches its maximum until the analyte 3 is positioned precisely above the measuring resistor 7.
  • the relative change in resistance results from the influence of the stray magnetic field of the analyte 3.
  • the soft layer changes its magnetic orientation and a resistance R of the measuring resistor increases.
  • soft and hard layers are perpendicular to each other, so that the resistance R is maximum. Moves the
  • analyte 3 continues to change the soft layer further its orientation and the resistance of the measuring resistor 7 begins to slowly decrease again and decreases faster and faster, until it finally decreases at a time t 2 the fastest.
  • magnetoresistive element 2 decreases the resistance of the
  • magnetoresistive element 2 then again less quickly until it reaches the initial value that it had before the analyte 3 approached the magnetoresistive element 2. This is the case once the relative resistance change AR / R returns to zero. It is thus possible to determine very precisely at which point in time, namely at time ti, the analyte 3 is located exactly in the center above the measuring resistor 7.
  • FIG 3 shows a schematic representation of an analyte which overflows an exemplary reference resistance and of an associated exemplary measurement signal.
  • the reference resistor 6 is oriented parallel to the flow direction D of the analyte 3, and the analyte 3 flows over the measuring resistor 6 in the example shown laterally.
  • the magnetoresistive element 2 is shown here without electrical leads.
  • Shown again is a curve 10, which describes the relative change in resistance AR / R of the reference resistor 6 over time t. This runs completely differently than the curve 9 shown in FIG. 2, namely the relative resistance change AR / R remains positive over the entire period in which the analyte 3 flows via the reference resistor 6, ie the resistance of the magnetoresistive element 2 increases continuously.
  • the analyte 3 is approximated to the reference resistor, which in the case shown is similar to the measuring resistor shown in FIG. 2 as a giant magnetoresistor with a magnetic soft layer and a magnetic hard layer, the soft layer is generated by the stray magnetic field of FIG. 2
  • Analytes 3 are brought from an orientation parallel to the hard layer in an orientation obliquely to the hard layer.
  • the relative resistance change AR / R initially increases sharply. If the analyte 3 is located laterally of the reference resistor, the resistance change AR / R here drops to a plateau value r. This, in this case positive, non-zero plateau value r, the resistance change AR / R for a time interval At, in which the analyte 3 in the flow direction D is laterally from the magnetoresistive element 2. In this time tervall At the soft layer of the measuring resistor is oriented in other areas by the stray field of the analyte 3 obliquely to the hard layer. Finally, after the time interval At, when the analyte 3 in the direction of flow D is no longer laterally adjacent to, but already behind
  • the relative resistance change AR / R falls back to zero and soft and hard layers are again oriented parallel to each other. If, however, the analyte 3 were to overflow the measuring resistor 6 in the middle in the example shown, then as the analyte approaches the magnetoresistive element 2, the relative change in resistance AR / R would initially likewise increase, but less pronounced than in the case of the lateral overflow. Since the effects of the stray field of the analyte 3 acting on the softlayer essentially cancel one another out in the middle overflow, the softlayer would remain largely parallel to the hardlayer so that the plateau value r would be zero in the time interval ⁇ t after the initial approximation.
  • the relative change in resistance AR / R no longer increases, but reaches a plateau.
  • the resistance of the reference resistor 6 then grows approximately constant.
  • the analyte 3 begins to overflow the measuring resistor 7. Consequently, according to FIG. 2, the relative change in resistance AR / R of the measuring resistor 7 changes. Since the measuring resistor 7 and the reference resistor 6 are part of the Wheatstone bridge 1 (FIG. 1), the two effects add up.
  • the relative resistance change AR / R becomes short skyrocket.
  • the relative resistance change AR / R then again reaches the value of the plateau originating from the reference resistor 6, in order to quickly decrease sharply in the short term when the analyte 3 is removed from the measuring resistor 7 between the times t 4 and t 5 .
  • the analyte 3 is then no longer above the measuring resistor 7, so that it no longer contributes to the relative change in resistance AR / R of the Wheatstone bridge 1 (FIG. 1).
  • the remaining relative change in resistance AR / R then results from the analyte 3 "flowing laterally past the elongated reference resistor 6 as viewed in the flow direction.” Only when the analyte 3 "is no longer adjacent to the reference resistor 6 does the relative value also decrease Resistance change AR / R according to the curve 10 of FIG. 3.
  • the measuring resistor 7 is only briefly overflowed by a single analyte 3, the reference resistor 6, however, due to the orientation along the flow direction over a longer period of time from the analyte
  • FIG. 5 shows a schematic representation of three exemplary arrangements of magnetoresistive elements 2 as measuring and reference resistors. The examples are shown here in each case in a plan, with an illustration of electrical connections between the four
  • Magnetoresistive elements 2 was omitted.
  • the flow direction D is marked in each of the three plan views.
  • magnetoresistive elements 2 magnetoresistive elements 2.
  • both reference resistors 6 are arranged parallel to one another laterally of the reference resistors 6.
  • both reference resistors 6, viewed in the direction of flow D are arranged on the same side of the measuring resistors 7. In the flow direction D, they are arranged next to one another.
  • the second, right upper variant is strongly similar to the first variant, again the two reference resistors are both positioned laterally on one side of the measuring resistors 7. However, here the two reference resistors 6 are arranged one behind the other in the flow direction D.
  • the two reference resistors 6 are again parallel to one another in the flow direction D next to each other.
  • the last variant offers the advantage of requiring a particularly small area A, that is, the flow chamber can be made particularly small. This has the particular advantage that when using magnetoresistive elements 2, which a

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Durchflusskammer für einen Durchflusszytometer, die eine Durchflussrichtung (D) aufweist und über eine Wheatstonebrücke (1) mit vier Widerständen verfügt, welche jeweils als längliche magnetoresistive Elemente (2) ausgeführt sind, wobei zumindest zwei der magnetoresistiven Elemente (2) im Wesentlichen parallel zueinander angeordnet sind, wobei zumindest eines der magnetoresistiven Elemente (2), welches als Referenzwiderstand (6) ausgelegt ist, längs der Durchflussrichtung (D) angeordnet ist und zumindest eines der magnetoresistiven Elemente (2), welches als Messwiderstand (7) ausgelegt ist, quer zu der Durchflussrichtung (D) angeordnet ist, um eine genauere Analyse von Messergebnissen zu ermöglichen.

Description

Beschreibung
Durchflusskammer für einen Durchflusszytometer sowie
Durchflusszytometer
Die Erfindung betrifft eine Durchflusskammer für einen
Durchflusszytometer gemäß dem Oberbegriff von Patentanspruch 1 sowie einen Durchflusszytometer mit einer solchen Durchflusskammer .
Ein Durchflusszytometer erlaubt die Analyse von Zellen oder künstlichen Perlen, die auch als „Beads" bezeichnet werden, die in hohem Tempo nach Möglichkeit einzeln an einer elektrischen Spannung, einem Lichtstrahl oder einem magnetischen Sensor vorbeifließen. Bei einem magnetischen
Durchflusszytometer werden Zellen, die mit superparamagneti - sehen Labels markiert wurden, in einer Durchflusskammer oberflächennah, insbesondere durch Abrollen, über einen
magnetoresistiven Sensor transportiert. Idealerweise sollte die Zelldetektion zudem in komplexen Medien, wie beispielsweise Vollblut vorgenommen werden können. Bei Überstreichen des magnetoresistiven Sensors, der vorteilhafter Weise durch die Anordnung von magnetoresistiven Elementen in Form einer Wheatstone Halbbrücke realisiert ist, durch eine Zelle gene- riert das Streufeld der Zelle eine Widerstandsänderung, die als elektrisches Signal detektiert werden kann. Dabei werden bevorzugt zwei erste Widerstände, die Messwiderstände, einer Wheatstone ' sehen Brückenanordnung mit insgesamt vier
magnetoresistiven Widerständen für eine LaufZeitmessung der Analyte, also der Zellen oder Beads, herangezogen. Dabei wird versucht, die zwei zweiten Widerstände der Wheatstone' sehen Brückenanordnung, die Referenzwiderstände, die nicht an der Detektion der Analyte beteiligt sind, aus dem Messbereich, der üblicherweise in der Mitte eines Mikrofluidik-Kanals der Durchflusskammer angeordnet ist, zu entfernen, sodass das
Streufeld der Zellen diese Referenzwiderstände nicht beeinflußt oder markierte Zellen, welche nicht ordentlich geführt werden, kein falsch positives Signal beim Überrollen der Referenzwiderstände liefern.
In dem Artikel „Time of Flight Magnetic Flow Cytometry in Whole Blood with integrated Sample preparation" von Michael Helou in "Lab on a Chip", Volume 13, Nummer 6 vom 21. März 2013, Seiten 1035 bis 1038, werden zwei unterschiedliche Wheatstone ' sehe Brückenanordnungen in einer Durchflusskammer eines Durchflusszytometers verglichen. Dabei werden die magnetoresistiven Elemente jeweils in unterschiedlicher Art und Weise zueinander versetzt innerhalb des Mikrofluidik- Kanals angeordnet.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Durchfluss- kammer für einen Durchflusszytometer bereitzustellen, welche eine genauere Analyse der Messergebnisse ermöglicht.
Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der Patentansprüche 1 und 9 gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen ergeben sich aus den abhängigen Patentansprüchen, der Beschreibung und den Figuren .
Die Erfindung betrifft eine Durchflusskammer für einen
Durchflusszytometer, die eine Durchflussrichtung aufweist und über eine Wheatstonebrücke mit vier Widerständen verfügt, welche jeweils als längliche magnetoresistive Elemente ausgeführt sind. Dabei sind zumindest zwei der magnetoresistiven Elemente im Wesentlichen parallel zueinander angeordnet. Um eine verbesserte Analyse der Messergebnisse zu ermöglichen, ist zumindest eines der magnetoresistiven Elemente, welches als Referenzwiderstand ausgelegt ist, längs der Durchflussrichtung angeordnet und zumindest eines der magnetoresistiven Elemente, welches als Messwiderstand ausgelegt ist, quer zu der Durchflussrichtung angeordnet. Es ist also beispielsweise die längliche Erstreckungsrichtung der magnetoresistiven Elemente für die Referenzwiderstände im Wesentlichen parallel zur Durchflussrichtung orientiert und für die Messwiderstände im Wesentlichen senkrecht zu der Durchflussrichtung. Das hat den Vorteil, dass partikelförmige Analyte, welche bei einer Nutzung der Durchflusskammer durch diese strömen, über einen kürzeren Zeitraum mit den Messwiderständen wechselwirken als mit den Referenzwiderständen. Dadurch sind die Signalanteile, welche jeweils durch den oder die Messwiderstände beziehungsweise den oder die Referenzwiderstände verursacht werden in einem elektrischen Gesamtsignal gut trennbar, wodurch eine genauere Analyse der Messergebnisse möglich ist. Auch sind der Referenz- und der Messwiderstand so geometrisch enger an- einander anordenbar, so dass in dem Bereich der
magnetoresistiven Elemente ein homogeneres externes Magnetfeld, insbesondere das Magnetfeld eines Permanentmagneten, vorherrschen kann als im Falle weiter voneinander entfernter Referenz- und Messwiderstände. Insbesondere wenn die
magnetoresistiven Elemente einen Riesenmagnetowiderstand aufweisen, das heißt derart aufgebaut sind, dass der sogenannte Giant-Magneto-Resistance-Effekt (GMR-Effekt) in ihnen beobachtet werden kann, ermöglicht dies ein genaueres Messen, da über ein homogeneres externes Magnetfeld Effekte wie ein Sät- tigungsverhalten der magnetoresistiven Elemente in diesem Fall umgangen werden kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, dass die magnetoresistiven Elemente je einen Riesenmagnetowiderstand aufweisen. Die magnetoresistiven Elemente bestehen also insbesondere aus sich abwechselnden magnetischen und nicht magnetischen dünnen Schichten mit einigen Nanometern Schichtdicke. Die magnetoresistiven Elemente weisen dabei eine Struktur auf, die bewirkt, dass Variationen eines äußeren Magnet- feldes den elektrischen Widerstand des magnetoresistiven Elementes stark verändern. Das hat den Vorteil, dass bereits bei einem relativ einfachen Aufbau durch die superparamagneti - sehen Labels der Analyte ein Effekt der an den Elementen vorbeiströmenden Analyte gut in dem elektrischen Signal messbar ist. Der einfache Aufbau ist besonders günstig, wenn die Widerstände senkrecht zueinander auf engem Raum angeordnet sind, wie dies hier vorgesehen ist. Dadurch kann die Durchflusskammer besonders kosteneffizient gestaltet werden. Es können auch magnetoresistive Elemente, welche auf dem anisotropen magnetoresistiven Effekt beruhen, verwendet werden, was den Vorteil eines noch einfacheren und damit günstigeren Aufbaus ermöglicht. Allerdings leidet die Messqualität hier auf- grund der geringeren Sensitivität . Alternativ können die magnetoresistiven Elemente auch auf dem magnetischen Tunnel - widerstand basieren.
In einer weiteren Ausführungsform ist vorgesehen, dass die beiden im Wesentlichen parallelen magnetoresistiven Elemente jeweils als Messwiderstand ausgelegt sind und quer zu der Durchflussrichtung in der Durchflussrichtung betrachtet hintereinander angeordnet sind. Das hat den Vorteil, dass sowohl die Geschwindigkeit als auch die Größe eines markierten partikelförmigen Analyten bestimmbar ist.
Hierbei ist insbesondere vorgesehen, dass der Abstand der beiden magnetoresistiven Elemente zwischen 0,5 μπι und 50 μπι beträgt, insbesondere zwischen 1 μπι und 30 μπι liegt. Dabei ist der Abstand auf die Dimension der Analyte abgestimmt, für welche der zur Durchflusskammer gehörige Durchflusszytometer vorgesehen ist. Insbesondere ist der Abstand auf den Durchmesser partikelförmiger Analyte abgestimmt. Dabei ist die Durchflusskammer insbesondere auf zelluläre Analyte abge- stimmt, welche typischerweise einen Durchmesser zwischen 1 μπι und 20 μπι haben. Der Abstand ist vorteilhafterweise größer als der ein-einhalb-facher Durchmesser der Analyte, für welche die Durchflusskammer ausgelegt ist. Das hat den Vorteil, dass die Messergebnisse für die jeweiligen vorbestimmten Analyte optimiert sind und bei einer maximalen Auflösung minimale Interferenzen zwischen benachbarten magnetoresistiven Elementen erzeugt werden, so dass das Messergebnis besonders gut analysierbar ist. Alternativ können die beiden im Wesentlichen parallelen magnetoresistiven Elemente als Referenzwiderstand ausgelegt sein und längs zu der Durchflussrichtung angeordnet sein.
Vorteilhafterweise sind die beiden Referenzwiderstände dann _.
in Durchflussrichtung betrachtet nebeneinander angeordnet sind. Damit ist lediglich die Geschwindigkeit der Analyte bestimmbar, allerdings mit dem Vorteil verbunden, dass der Hintergrund der tatsächlichen Messung besonders genau bestimmt werden kann. Bei einer Anordnung der beiden Referenzwiderstände in Durchflussrichtung betrachtet hintereinander kann ein in Durchflussrichtung besonders schmaler Aufbau erzielt werden .
Es kann vorgesehen sein, dass die im Wesentlichen senkrecht zueinander stehenden magnetoresistiven Elemente in der Durchflussrichtung betrachtet nebeneinander angeordnet sind. Das hat den Vorteil, dass die Schaltung besonders einfach technisch zu realisieren ist.
In einer anderen Ausführungsform ist vorgesehen, dass die im Wesentlichen senkrecht zueinander stehenden magnetoresistiven Elemente in der Durchflussrichtung betrachtet hintereinander angeordnet sind. Das hat den Vorteil, dass ein besonders kompakter Aufbau erreicht wird und eine besonders schmale Durchflusskammer realisiert werden kann. Die Folge ist, dass das Messsignal nicht durch Beiträge von nicht fokussierten
Analyten, welche außerhalb des Messbereichs, also üblicherweise außerhalb der Kanalmitte der Durchflusskammer, verfälscht wird.
Es kann auch vorgesehen sein, dass jedes als Messwiderstand ausgelegte magnetoresistive Element in einer ersten Ebene parallel zu einer Oberfläche der Durchflusskammer angeordnet ist, wobei die Oberfläche darauf ausgelegt ist, dass an ihr im Betrieb der Durchflusskammer Analyte entlangströmen, und dass jedes als Referenzwiderstand ausgelegte magnetoresistive Element in einer zu der ersten Ebene parallelen Ebene, welche weiter von der Oberfläche entfernt ist als die erste Ebene, angeordnet ist. In Betrieb sind die Messwiderstände also näher an den zu vermessenden Analyten als die Referenzwiderstände. Das hat den Vorteil, dass ein sehr kompakter Aufbau möglich ist, da über die verschiedenen Ebenen eine Schichtung der magnetoresistiven Elemente und/oder der jeweiligen entsprechenden Zuleitungen möglich ist. Dies bringt die bereits oben erwähnten Vorteile eines kompakten Aufbaus mit sich. In einer bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, dass die länglichen magnetoresistiven Elemente die Form von Streifen haben, insbesondere mit einer Länge, die größer als 1 μπι ist, wiederum insbesondere mit einer Länge, welche zwischen 2 μπι und 60 μπι liegt. Dabei ist die Länge auf die Dimension, ins- besondere den Durchmesser der Analyte, abgestimmt. Ausgehend von einem vorgegebenen partikelförmigen Analyten ist die Länge der magnetoresistiven Elemente also größer oder gleich deren Durchmessern, bevorzugt mit einer Länge zwischen dem zwei- und dreifachen des Durchmessers.
Die Erfindung betrifft auch einen Durchflusszytometer mit einer Durchflusskammer nach einem der beschriebenen Ausführungsformen. Die Vorteile ergeben sich entsprechend. Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsbeispiele der Erfindung sowie anhand der Figuren.
Dabei zeigten:
FIG 1 eine schematische Darstellung einer beispielhaften
Ausführungsform einer Wheatstonebrücke einer Durch- flusskammer ;
FIG 2 eine schematische Darstellung eines einen beispielhaften Messwiderstand überströmenden Analyten und eines beispielhaften zugeordneten Messsignals;
FIG 3 eine schematische Darstellung eines einen beispielhaften Referenzwiderstand überströmenden Analyten und eines beispielhaften zugeordneten Messsignals; FIG 4 eine schematische Darstellung zweier Analyte, welche gleichzeitig eine beispielhafte Anordnung eines Mess- und eines Referenzwiderstandes überströmen, sowie eines beispielhaften zugeordneten Messsignals; und
FIG 5 eine schematische Darstellung unterschiedlicher
beispielhafter Anordnungen von Messwiderständen und Referenzwiderständen .
Gleiche oder funktionsgleiche Elemente sind in den Figuren mit den gleichen Bezugszeichen versehen.
FIG 1 zeigt eine schematische Darstellung einer beispielhaf- ten Ausführungsform einer Wheatstonebrucke einer Durchflusskammer. Weitere Details der Durchflusskammer, insbesondere auch eine an die Wheatstonebrücke 1 angeschlossene Messanalytik sind hier nicht dargestellt. Zu sehen ist eine Vielzahl von Analyten 3, welche entlang einer Durchflussrichtung D, welche parallel zu einer x-Achse orientiert ist, strömen. Die im gezeigten Beispiel partikelförmigen Analyte 3 in Form von Zellen oder Beads strömen vorliegend teilweise in einem mittleren Bereich 5 und teilweise in einem seitlichen Bereich 4 in Richtung der dargestellten Wheatstonebrücke 1 durch eine nicht dargestellte Durchflusskammer. Die Wheatstonebrücke 1 ist im vorliegenden Beispiel derart aufgebaut, dass zwei magnetoresistive Elemente 2, welche hier in einer Streifenform ausgeführt sind, als Messwiderstände 7 vorgesehen sind. Hierfür sind die zwei magnetoresistiven Elemente 2 in dem mittleren Bereich 5, bei dem es sich beispielsweise um eine Mikrofluidkanalmitte handelt, parallel zueinander in einem Abstand d senkrecht zur Durchflussrichtung D angeordnet. Die beiden Messwiderstände 7 sind hier in Durchflussrichtung D hintereinander angeordnet. Der Abstand d zwischen den beiden Messwiderständen 7 entspricht im vorliegenden Beispiel dem
Durchmesser der Analyte 3. Er kann jedoch beliebig an vorbestimmte Analyte 3 angepasst werden. Wenn der Durchmesser der Analyte 3, für welche die Durchflusskammer vorgesehen ist, bekannt ist, ist es sinnvoll eine Wheatstonebrücke 1 mit einem Abstand d zwischen den beiden Messwiderständen 7 zu wählen, der das Zwei- bis Dreifache des Durchmessers der Analyte 3 betrifft.
Die Analyte 3 in dem mittleren Bereich 5 bewegen sich also auf die Messwiderstände 7 zu. Seitlich, also in y-Richtung entfernt, von den beiden Messwiderständen 7 sind zwei weitere magnetoresistive Elemente 2 angeordnet. Dabei ist jeweils ei- nes dieser beiden als Referenzwiderstand 6 ausgeführten magnetoresistiven Elemente 2 in positiver y-Richtung und eines in negativer y-Richtung von den Messwiderständen 7 aus gelegen angeordnet. Die beiden Referenzwiderstände 6 sind dabei je parallel zur Durchflussrichtung D orientiert und über Kontakte 8 an ihren beiden Enden mit jeweils einem Ende eines der beiden Messwiderstände 7 elektrisch verbunden. Somit ergibt sich eine Wheatstonebrücke 1 mit vier
magnetoresistiven Elementen 2 als Widerstandselemente. Dadurch, dass die in dem seitlichen Bereich 4 befindlichen Analyte 3 in diesem Beispiel in positiver y-Richtung neben dem mittleren Bereich 5 gelegen sind, bewegen sie sich hier auf einen der beiden Referenzwiderstände 6 zu.
Strömen nun also die Analyte 3 im Betrieb der Durchflusskam- mer in der Durchflussrichtung D über die Wheatstonebrücke 1, so werden die Analyte 3 teilweise über die Messwiderstände 7, teilweise über die Referenzwiderstände 6 und teilweise auch zwischen den Mess- und Referenzwiderständen 6, 7 hindurch beziehungsweise an ihnen vorbei strömen. Da die Analyte 3 su- perparamagnetisch markiert wurden, ändert sich bei dem Überströmen eines jeweiligen magnetoresistiven Elementes 2 dessen Widerstand, da die magnetoresistiven Elemente 2 ihren elektrischen Widerstand bei einer Veränderung eines hier vorhandenen, aber nicht dargestellten externen Magnetfeldes, wie er durch die Analyte 3 dann bewirkt wird, verändern. Da es sich im vorliegenden Beispiel um vier gleichartige
magnetoresistive Elemente mit einem Riesenmagnetowiderstand handelt, kann die jeweilige, durch einen Analyten hervorgeru- fene Widerstandsveränderung der überströmten jeweiligen magnetoresistiven Elemente besonders gut gemessen werden.
In FIG 2 ist eine schematische Darstellung eines einen Mess- widerstand überströmenden Analyten sowie ein zugeordnetes
Messsignal dargestellt. Der Analyt 3 überströmt hier in einer Durchflussrichtung D ein magnetoresistives Element 2, welches senkrecht zur Durchflussrichtung D angeordnet ist. Es handelt sich also um einen Messwiderstand 7. Ebenfalls gezeigt ist der zeitliche Verlauf einer relativen Widerstandsveränderung AR/R. Eine Kurve 9 zeigt hier, wie der Widerstand des
magnetoresistiven Elementes 2 sich bei einem Überströmen durch den Analyten 3 über der Zeit t ändert. Dabei steigt der Widerstand zunächst bei einer Annäherung des Analyten 3 an das magnetoresistive Element 2 an, am stärksten zum Zeitpunkt t0, zu dem die relative Widerstandsänderung AR/R ihr Maximum erreicht, bis der Analyt 3 genau über dem Messwiderstand 7 positioniert ist. Dies ist zum Zeitpunkt ti der Fall. Die relative Widerstandsänderung resultiert im gezeigten Beispiel aus dem Einfluss des magnetischen Streufeldes des Analyten 3. Dieser führt dazu, dass sich ein magnetischer Softlayer und ein magnetischer Hardlayer des Messwiderstandes, welcher hier als Riesenmagnetowiderstand ausgeführt ist, unterschiedlich orientieren. Beide Layer sind in Abwesenheit des Analyten 3 parallel ausgerichtet. Bei einem Annähern des Analyten verändert der Softlayer seine magnetische Orientierung und ein Widerstand R des Messwiderstandes steigt. Zum Zeitpunkt ti stehen Soft- und Hardlayer vorliegend senkrecht aufeinander, sodass der Widerstandswert R maximal ist. Bewegt sich der
Analyt 3 jedoch weiter, so verändert der Softlayer weiter seine Orientierung und der Widerstand des Messwiderstandes 7 beginnt wieder langsam zu sinken und sinkt immer schneller, bis er schließlich zu einem Zeitpunkt t2 am schnellsten sinkt. Bei weiterer Entfernung des Analyten 3 von dem
magnetoresistiven Element 2 sinkt der Widerstand des
magnetoresistiven Elementes 2 dann wieder weniger schnell, bis er den Ausgangswert wieder erreicht, den er hatte, ehe sich der Analyt 3 dem magnetoresistiven Element 2 annäherte. Das ist der Fall, sobald die relative Widerstandsänderung AR/R wieder den Wert null erreicht. Es lässt sich also sehr genau bestimmen, zu welchem Zeitpunkt, nämlich zum Zeitpunkt ti, der Analyt 3 sich genau mittig über dem Messwiderstand 7 befindet.
FIG 3 zeigt eine schematische Darstellung eines einen beispielhaften Referenzwiderstand überströmenden Analyten und eines zugeordneten beispielhaften Messsignals. Hierbei ist der Referenzwiderstand 6 parallel zur Durchflussrichtung D des Analyten 3 orientiert, und der Analyt 3 überströmt den Messwiderstand 6 im gezeigten Beispiel seitlich. Wie in FIG 2 ist das magnetoresistive Element 2 hier ohne elektrische Zuleitungen dargestellt. Gezeigt ist wieder eine Kurve 10, wel- che die relative Widerstandsveränderung AR/R des Referenzwiderstandes 6 über der Zeit t beschreibt. Diese verläuft gänzlich anders als die in FIG 2 gezeigte Kurve 9, nämlich bleibt die relative Widerstandsveränderung AR/R über den gesamten Zeitraum, in dem der Analyt 3 über den Referenzwiderstand 6 strömt positiv, der Widerstand des magnetoresistiven Elementes 2 steigt also kontinuierlich an.
Dabei können drei Phasen unterschieden werden. Zunächst wird bei einem Annähern des Analyten 3 an den Referenzwiderstand, welcher in dem gezeigten Fallbeispiel ähnlich dem Messwiderstand in FIG 2 als Riesenmagnetowiderstand mit einem magnetischen Softlayer und einem magnetischen Hardlayer ausgeführt ist, der Softlayer durch das magnetische Streufeld des
Analyten 3 aus einer Orientierung parallel zu dem Hardlayer in eine Orientierung schräg zu dem Hardlayer gebracht. Das führt dazu, dass die relative Widerstandsveränderung AR/R zunächst stark ansteigt. Befindet sich der Analyt 3 dann seitlich des Referenzwiderstandes sinkt die Widerstandsveränderung AR/R hier auf einen Plateauwert r ab. Diesen, vorliegend positiven, von Null verschiedenen Plateauwert r nimmt die Widerstandsveränderung AR/R für ein Zeitintervall At ein, in dem sich der Analyt 3 in Durchflussrichtung D seitlich von dem magnetoresistiven Element 2 befindet. In diesem Zeitin- tervall At wird der Softlayer des Messwiderstandes in weiteren Bereichen durch das Streufeld des Analyten 3 schräg zu dem Hardlayer orientiert. Nach dem Zeitintervall At schließlich, wenn sich der Analyt 3 in Durchflussrichtung D nicht mehr seitlich neben sondern bereits hinter dem
magnetoresistiven Element 2 befindet, fällt die relative Widerstandsveränderung AR/R wieder auf Null zurück und Soft- und Hardlayer sind wieder parallel zueinander orientiert. Würde der Analyt 3 den Messwiderstand 6 im gezeigten Beispiel jedoch mittig überströmen, so würde bei dem Annähern des Analyten an das magnetoresistive Element 2 die relative Widerstandsveränderung AR/R zunächst ebenfalls ansteigen, allerdings weniger ausgeprägt als bei dem seitlichen Überströ- men. Da sich bei dem mittigen Überströmen die Einflüsse des auf den Softlayer einwirkenden Streufeldes des Analyten 3 im Wesentlichen gegeseitig aufheben, verbliebe der Softlayer weitgehend parallel zu dem Hardlayer orientiert, sodass der Plateauwert r sich in dem Zeitintervall At nach dem initialen Annähern zu Null ergäbe. Bei einem darauffolgenden Entfernen des Analyten 3 von dem magnetoresistiven Element 2, so verbliebe die relative Widerstandsveränderung AR/R weiterhin auf Null . FIG 4 zeigt nun eine schematische Darstellung eines gleichzeitigen Überströmens eines Mess- und eines Referenzwiderstandes durch zwei Analyten sowie den Verlauf eines zugeordneten Messsignals. Im gezeigten Beispiel ist zu dem Zeitpunkt, zu dem ein erster Analyt 3 den Messwiderstand 7 be- ginnt zu überströmen, ein zweiter Analyt 3" befindet sich bereits seitlich neben dem Referenzwiderstand 6. In dem durch eine Kurve 11 beschriebenen Messsignal der relativen Widerstandsveränderung AR/R über der Zeit t hat dies zur Folge, dass die relative Widerstandsänderung AR/R zunächst wie aus FIG 3 bekannt ansteigt, als der Analyt 3 "ansetzt, an dem Referenzwiderstand 6 seitlich vorbei zu strömen. Sobald der Analyt 3 "dann vollständig neben dem Referenzwiderstand 6 ist, steigt die relative Widerstandsveränderung AR/R nicht weiter, sondern erreicht ein Plateau. Der Widerstand des Referenzwiderstands 6 wächst dann also annähernd konstant. Zum Zeitpunkt t3 beginnt nun der Analyt 3 den Messwiderstand 7 zu überströmen. Folglich verändert sich gemäß FIG 2 die relative Widerstandsänderung AR/R des Messwiderstands 7. Da der Messwiderstand 7 und der Referenzwiderstand 6 Teil der Wheatsto- nebrücke 1 (FIG 1) sind, summieren sich die beiden Effekte. Insgesamt wird also zwischen dem Zeitpunkt t3, zu dem das Überströmen des Messwiderstandes 7 durch den Analyten 3 ein- setzt bis zu dem Zeitpunkt t4, zu dem sich der Analyt 3 mittig über dem Messwiderstand 7 befindet, die relative Widerstandsveränderung AR/R kurz emporschnellen. Zu dem Zeitpunkt t4 erreicht die relative Widerstandsveränderung AR/R dann wieder den Wert des von dem Referenzwiderstand 6 stammenden Plateaus, um bei einem Entfernen des Analyten 3 von dem Messwiderstand 7 zwischen den Zeitpunkten t4 und t5 kurzfristig stark abzusinken. Zu dem Zeitpunkt t5 ist dann der Analyt 3 nicht mehr über dem Messwiderstand 7, so dass dieser zur relativen Widerstandsveränderung AR/R der Wheatstonebrücke 1 (FIG 1) nicht mehr beiträgt. Die verbleibende relative Widerstandsveränderung AR/R resultiert dann folglich von dem nach wie vor in Durchflussrichtung betrachtet seitlich an dem länglichen Referenzwiderstand 6 vorbeiströmenden Analyten 3". Erst wenn sich der Analyt 3" nicht mehr neben dem Referenzwi- derstand 6 befindet, sinkt auch die relative Widerstandsveränderung AR/R gemäß der Kurve 10 aus FIG 3.
Dadurch, dass also der Messwiderstand 7 nur kurz von einem einzelnen Analyten 3 überströmt wird, der Referenzwiderstand 6 jedoch aufgrund der Orientierung längs der Durchflussrichtung über einen längeren Zeitraum von dem Analyten
3 "beeinflußt wird, sind die jeweiligen Beiträge zu dem Gesamtsignal, welches durch die Kurve 11 beschrieben wird, leicht zu separieren und somit das Messergebnis besonders gut zu analysieren.
FIG 5 zeigt eine schematische Darstellung dreier beispielhafter Anordnungen von magnetoresistiven Elementen 2 als Mess- und Referenzwiderstände. Die Beispiele sind hier jeweils in einer Aufsicht gezeigt, wobei auf eine Darstellung von elektrischen Verbindungen zwischen den jeweils vier
magnetoresistiven Elementen 2 verzichtet wurde. Zum besseren Verständnis ist in jeder der drei Aufsichten die Durchflussrichtung D gekennzeichnet .
Alle drei Beispiele haben hier gemeinsam, dass jeweils zwei magnetoresistive Elemente 2 als Messwiderstand 7 senkrecht zur Durchflussrichtung D angeordnet sind. Dabei sind diese jeweils in Durchflussrichtung D betrachtet hintereinander angeordnet. Die Variation innerhalb der drei gezeigten Beispiele erstreckt sich also auf die Anordnung der beiden verbleibenden als Referenzwiderstände 6 ausgeführten
magnetoresistiven Elemente 2. Es ist jedoch auch möglich, nur ein magnetoresistives Element 2 als Messwiderstand 7 senkrecht zur Durchflussrichtung D zu verwenden und die in dem vorliegenden Beispiel gezeigten zwei Referenzwiderstände 6 um einen dritten Referenzwiderstand, nämlich das dann zu den Re- ferenzwiderständen 6 parallel angeordnete magnetoresistive Element 2 zu ergänzen.
In der ersten gezeigten, linken oberen Anordnungsvariante sind die beiden Referenzwiderstände 6 parallel zueinander seitlich der Referenzwiderstände 6 angeordnet. Im Gegensatz zu dem in FIG 1 gezeigten Beispiel sind hier jedoch beide Referenzwiderstände 6 in Durchflussrichtung D betrachtet auf derselben Seite der Messwiderstände 7. Dabei sind sie in Durchflussrichtung D betrachtet nebeneinander angeordnet.
Die zweite, rechte obere Variante ähnelt der ersten Variante stark, wieder sind die beiden Referenzwiderstände beide seitlich auf einer Seite der Messwiderstände 7 positioniert. Allerdings sind hier die beiden Referenzwiderstände 6 in der Durchflussrichtung D hintereinander angeordnet.
In der dritten Variante sind die beiden Referenzwiderstände 6 wieder in Durchflussrichtung D nebeneinander parallel zuei- nander angeordnet, jedoch in Durchflussrichtung D betrachtet hinter den beiden Messwiderständen 7. Wie sich leicht anhand der von den jeweiligen Varianten eingenommenen jeweiligen Fläche A überprüfen lässt, bietet die letzte Variante den Vorteil, eine besonders geringe Fläche A zu benötigen, das heißt die Durchflusskammer kann besonders klein ausgeführt werden. Das hat vor allem den Vorteil, dass bei einer Verwendung von magnetoresistiven Elementen 2, welche einen
Riesenmagnetowiderstand aufweisen, diese in einem homogenen Kernbereich eines externen Magnetfeldes anordenbar sind. Bei den anderen Varianten ergibt sich mit zunehmender Fläche A eine leichtere technische Fertigung.

Claims

Patentansprüche
1. Durchflusskammer für einen Durchflusszytometer, die eine Durchflussrichtung (D) aufweist und über eine Wheatstonebrü- cke (1) mit vier Widerständen verfügt, welche jeweils als längliche magnetoresistive Elemente (2) ausgeführt sind, wobei zumindest zwei der magnetoresistiven Elemente (2) im Wesentlichen parallel zueinander angeordnet sind,
dadurch gekennzeichnet, dass
zumindest eines der magnetoresistiven Elemente (2), welches als Referenzwiderstand (6) ausgelegt ist, längs der Durchflussrichtung (D) angeordnet ist und zumindest eines der magnetoresistiven Elemente (2) , welches als Messwiderstand (7) ausgelegt ist, quer zu der Durchflussrichtung (D) ange- ordnet ist.
2. Durchflusskammer nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die magnetoresistiven Elemente (2) je einen
Riesenmagnetowiderstand aufweisen .
3. Durchflusskammer nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die beiden im Wesentlichen parallelen magnetoresistiven Elemente (2) als Messwiderstand (7) ausgelegt sind und quer zu der Durchflussrichtung (D) hintereinander angeordnet sind.
4. Durchflusskammer nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Abstand (d) der beiden magnetoresistiven Elemente (2) zwischen 0 , 5μπι und 50μπι beträgt, insbesondere zwischen Ιμπι und 30μπι liegt.
5. Durchflusskammer nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die im Wesentlichen senkrecht zueinander stehenden magnetoresistiven Elemente (2) in der Durchflussrichtung (D) betrachtet nebeneinander angeordnet sind .
6. Durchflusskammer nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die im Wesentlichen senkrecht zueinander stehenden magnetoresistiven Elemente (2) in der Durchflussrichtung (D) betrachtet hintereinander angeordnet sind.
7. Durchflusskammer nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass jedes als Messwiderstand (7) ausgelegte magnetoresistive Element (2) in einer ersten Ebene parallel zu einer Oberfläche der Durchflusskammer angeordnet ist, wobei die Oberfläche darauf ausgelegt ist, dass an ihr in Betrieb der Durchflusskammer Analyten (3) entlangströmen, und dass jedes als Referenzwiderstand (6) ausgelegte
magnetoresistive Element (2) in einer zu der ersten Ebene pa- rallelen Ebene, welche weiter von der Oberfläche entfernt ist, angeordnet ist.
8. Durchflusskammer nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die länglichen magnetoresistiven Elemente (2) die Form von Streifen haben, insbesondere mit einer Länge, die größer als Ιμπι ist, wiederum insbesondere mit einer Länge, welche zwischen 2μπι und 60μπι liegt.
9. Durchflusszytometer mit einer Durchflusskammer nach einem der vorhergehenden Ansprüche.
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