WO2015110078A1 - 3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐、其制备方法及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

一种3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐、其制备方法及其药物组合物。

Description

3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐、其制备方法及其药物组合物 技术领域
本发明属于医药发明领域，具体涉及一种能抑制二肽基肽酶-IV活性的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐、其制备方法及其药物组合物。
背景技术
糖尿病影响全世界数百万人，被认为是21世纪人类死亡的主要威胁之一。随着时间推移，不被控制的糖尿病能损坏身体系统，包括心脏、血管、眼、肾和神经。在全世界范围，糖尿病的社会经济负担很沉重。
有两种主要类型的糖尿病，命名为I型和II型，其中II型糖尿病占全世界所有糖尿病的超过90％。I型糖尿病特征为胰岛素缺乏，主要由自身免疫介导的胰岛β细胞破坏引起，II型糖尿病特征为胰岛素分泌异常和随之而来的胰岛素耐受。为预防引起酮酸中毒，患有I型糖尿病的患者必须摄取外源胰岛素以存活。尽管II型糖尿病患者不像I型糖尿病患者那样依赖于外源胰岛素，他们可能需要外源胰岛素以控制血糖水平。
二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)是丝氨酸蛋白酶，能特异性水解多肽或蛋白质N末端的Xaa-Pro或Xaa-Ala二肽。DPP-IV是非典型丝氨酸蛋白酶，其C末端区域的Ser-Asp-His催化三联体与典型丝氨酸蛋白酶不同，为逆序排列。DPP-IV为II型膜整合蛋白，广泛分布于哺乳动物各组织。DPP-IV在分化上皮细胞表面表达，如肠、肝脏、肾近端小管、前列腺、黄体和白细胞亚型如淋巴细胞和巨噬细胞。血清中存在DPP-IV的可溶性蛋白形式，其结构和功能与膜结合蛋白形式相同但缺少疏水跨膜结构域。
DPP-IV有多种生理学相关底物，如炎症趋化因子类、正常T细胞表达和分泌因子(regulated on activation normal T-cell expressed and secreted， RANTES)、嗜酸细胞活化趋化因子和巨噬细胞衍生趋化因子、神经肽类如神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)和P5物质、血管活性肽、肠降血糖素如胰高糖素样肽(glucagon-like peptide-l，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)。
抑制体内DPP-IV可使内源性GLP-1(7-36)水平上升，减少其拮抗物GLP-1(9-36)的生成。因此，DPP-IV抑制剂可能对与DPP-IV活性相关的疾病有效，例如2型糖尿病，糖尿病血脂异常，糖耐量降低(impaired glucose tolerance，IGT)，空腹血糖受损(impaired fasting plasma glucose，IFG)，代谢性酸中毒，酮病，食欲调节和肥胖。
因此，抑制DPP-IV被认为是新的治疗II型糖尿病的治疗途径。
PCT/CN2010/080370描述了一系列3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物，这类化合物在动物体内表现出对DPP-IV具有良好的抑制活性。与其他DPP-IV抑制剂相比，该3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物具有有效性更高、选择性更高的优点。其公开了化合物(R)2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈(以下简称化合物A)，结构式如下式I所示：
Figure PCTCN2015071534-appb-000001
然而，在对化合物A的研究过程中，发现其不稳定，并且容易氧化。因此，迫切需要开发化合物A的新形式，以解决其稳定性差的问题，制备得到更为理想的治疗II型糖尿病药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抑制二肽基肽酶IV活性的3-(3-氨基哌啶 -1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物化合物A的新形式---化合物A苯甲酸盐，该化合物A的新形式具有良好的稳定性，并且不易氧化，有效地保证了产品的质量，从而对用药安全性和有效性具有重要意义。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种如下式II所述的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐，
Figure PCTCN2015071534-appb-000002
式II所述的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐的化学名称为：(R)2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈苯甲酸盐(化合物A苯甲酸盐)，分子式为：C17H19FN6O·C7H6O2，分子量为：464.49。
所述的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐的熔点为：95℃-115℃。
本发明的另一目的在于提供化合物A苯甲酸盐的制备方法。
一种制备上述3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐方法，其特征在于，该制备方法包含如下步骤：
将3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物进行精制，以有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶液作为溶剂，分别溶解苯甲酸和和精制后的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物，内温保持在10℃-35℃下向3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物溶液中滴加等摩尔的苯甲酸溶液，所得反应液洗涤过滤，浓缩干燥，即得3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐。
所述的有机溶剂为乙醇、四氢呋喃或其两种任意比例的混合物。
所述的内温优选15℃-25℃。
其中，化合物A可根据PCT/CN2010/080370公开的方法制备，具体合成路线及主要的反应条件如下：
Figure PCTCN2015071534-appb-000003
主要包含以下三个步骤：
(1)以1-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯(1)为起始原料，异硫氰酸根取代以及与水合肼反应得到硫脲，硫脲与丙酮酸甲酯发生缩合反应，在碱性条件下环合后得硫代三嗪酮(5)；
(2)硫代三嗪酮(5)经硫甲基化、(R)-3-Boc-氨基哌啶取代反应以及钯催化氰基化后得关键中间体(R)-叔丁基1-(4-(2-氰基-5-氟苄基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(9)；
(3)中间体(R)-叔丁基1-(4-(2-氰基-5-氟苄基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(9)在酸性环境中脱Boc后得到3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的游离碱(10)，即化合物A。
本发明的又一目的在于提供一种含有化合物A苯甲酸盐的药物组合物。
一种药物组合物，包含本发明的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物苯甲酸盐和一种以上可药用辅料。
所述的可药用辅料包含粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、增塑剂、防腐剂、矫味剂、增溶剂、着色剂、分散剂、释放速度调节剂等中的一种或两种以上上述物质的混合物。
所述的药物组合物可以制备成适合口服给药的剂型，如片剂(包括普通片剂、包衣片剂)，口含片，润喉剂，水性或油性混悬剂，分散粉剂或颗粒剂，乳剂，硬胶囊或软胶囊，糖浆剂、丸剂、冻干粉或酊剂。也可以制备成注射剂及适合局部给药的乳膏剂，凝胶剂，软膏剂，乳剂，溶液剂，洗剂，悬液，酊剂，糊剂，泡沫剂，气雾剂，灌肠剂，喷雾剂，栓剂等。
本发明所述的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐，相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
(1)本发明的化合物A苯甲酸盐相对于化合物A、化合物A的盐酸盐、硫酸盐及甲磺酸盐均具有更好的稳定性，更适用于制剂使用。
(2)本发明的化合物A苯甲酸盐在动物体内证明具有良好的生物利用度。
因此，本发明化合物更适合开发成为一种优良的治疗II型糖尿病药物，从而应用于临床，有效地保证了产品的质量，对用药安全性和有效性提供了良好的保障。
附图说明
图1为(R)2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈苯甲酸盐的高效液相色谱图。
图2为(R)2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈苯甲酸盐的红外光谱图
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施 方式不限于此。
实施例1 1-溴-4-氟-2-(异硫氰酸甲基)苯(2)的制备
向1-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯(1，5.36g，20.0mmol)的DMF溶液(20ml)中，加入碘化钠(1.20g，8.00mmol)和硫氰酸钾(3.88g，40.0mmol)。该混合物在氮气氛围下加热到80℃反应12h后，冷却到室温，向其中加入100ml水，并用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩得粗品，残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂:石油醚)得1-溴-4-氟-2-(异硫氰酸甲基)苯(2)。
实施例2N-(2-溴-5-氟苯甲基)肼基硫代甲酰胺(3)的制备
将水合肼(80％，2.22g，35.5mmol)的1,4-二氧六环溶液(20ml)冷却到0℃，向其中加入1-溴-4-氟-2-(异硫氰酸甲基)苯(2，3.16g，12.8mmol)的1,4-二氧六环溶液(5ml)。该混合物在室温搅拌2h，向其中加入100ml冰水，有固体析出，抽滤、水洗，五氧化二磷干燥过夜，得N-(2-溴-5-氟苯甲基)肼基硫代甲酰胺(3)。
MS:m/z,278(100％,M+1),280(100％),300(10％,M+23),302(10％)。
实施例3 甲基2-(2-(2-溴-5-氟苯甲氨基硫代甲酰胺)肼基)丙酸酯(4)的制备
向丙酮酸(352mg，4.00mmol)的甲醇溶液(15mL)中先后加入N-(2-溴-5-氟苯甲基)肼基硫代甲酰胺(3，1.112g，4.00mmol)，以及浓硫酸5滴，将该混合物加热到回流7h，蒸除大部分溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取(150ml)，有机层先后分别用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩，得甲基2-(2-(2-溴-5-氟苯甲氨基硫代甲酰胺)肼基)丙酸酯(4)。
MS:m/z,362(100％,M+1),364(100％),384(60％,M+23),386(60％)。
实施例4 4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-3-硫代-3,4-二氢-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮(5)的制备
将由钠(273mg，11.88mmol)和干燥甲醇(30ml)新鲜制备的甲醇钠(0.4M)溶于甲醇30ml，向其中加入甲基2-(2-(2-溴-5-氟苯甲氨基硫代甲酰胺)肼基)丙酸酯(4，1.434g，3.96mmol)，将该混合物加热回流22h，蒸除大部分溶剂，残余物用水100ml稀释，用2N浓盐酸调节pH＝1-2，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并萃取层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品，经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚＝20％-30％)，得4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-3-硫代-3,4-二氢-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮(5)。
MS:m/z,330(65％,M+1),332(60％,M+23)。
实施例5 4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(6)的制备
将4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-3-硫代-3,4-二氢-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮(5，914mg，2.77mmol)悬浮于乙醇15ml中，先后加入氢氧化钠(111mg，2.77mmol)和碘甲烷(787mg，5.54mmol)。将该混合物于室温搅拌10分钟得澄清黄色溶液，反应用水100ml稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并萃取层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩，残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚＝20-25％)，得4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(6)。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ7.73(m,1H),7.16(br,1H),7.05(d,1H),5.09(s,2H),2.56(s,3H),2.32(s,3H)。
MS:m/z,344(100％,M+1),346(100％)。
实施例6(R)-叔丁基1-(4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(8)的制备
将4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(6，180mg，0.523mmol)与(R)-叔丁基哌啶-3-氨基甲酸酯(7，208mg，1.04mmol)研磨5分钟，在氮气氛围下加热到135℃反应13h，反应混合物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚＝10-50％)，得(R)-叔丁基1-(4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(8)。
MS:m/z,496(100％,M+1),498(100％)。
实施例7 (R)-叔丁基1-(4-(2-氰基-5-氟苄基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(9)的制备
向碳酸钠(53mg，0.50mmol)、醋酸钯(3mg，0.013mmol)和N-甲基吡咯烷酮0.5ml的混合物中加入异丙醇3滴和水2滴，将该混合物在室温下搅拌5分钟，向其中加入(R)-叔丁基1-(4-(2-溴-5-氟苯甲基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(8，246mg，0.496mmol)的NMP溶液(1.0mL)，并加热到140℃，再加入K4[Fe(CN)6]·3H2O(209mg，0.496mmol)，在140℃加热12h，冷却到室温，加入水10ml，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩得粗品，经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚＝20-35％)，得(R)-叔丁基1-(4-(2-氰基-5-氟苄基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(9)。
MS:m/z,418(20％),443(100％,M+1),465(95％,M+23)。
实施例8 化合物A(R)-2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈(10)的制备
向(R)-叔丁基1-(4-(2-氰基-5-氟苄基)-6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-基)哌啶-3-氨基甲酸酯(9，37mg)的二氯甲烷溶液1ml中加入三氟醋酸0.5ml，室温搅拌1h，用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品，经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇/氨水＝92:6:2)，得(R)-2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈(10)，即化合物A。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ7.96(m,1H),7.36(br,1H),7.29(d,1H),5.23(s,2H),3.15(m,3H),2.72(m,2H),2.23(s,3H),1.78(d,1H),1.64(d,1H),1.47(m,1H),1.12(m,1H)。
MS:m/z,343(100％,M+1)。
实施例9 (R)2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈苯甲酸盐(化合物A苯甲酸盐)的制备
配置95％乙醇溶液：500mL烧杯中加入228mL乙醇，加入12mL水，搅拌均匀，备用。
取2.14g苯甲酸，室温下加入10mL 95％乙醇搅拌溶解，备用；向500mL反应瓶中加入化合物A精制品60g、95％乙醇120mL，搅拌，溶清，过滤，用95％乙醇18ml洗涤；使内温保持在15℃下滴加苯甲酸的乙醇溶液。滴加完毕，95％乙醇洗涤，减压干燥至恒重，得42.4g(R)2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈苯甲酸盐(本品)。
熔点测定：测定仪器：天津大学精密仪器厂YRT-3熔点仪。
检测方法：取本品适量，研细，60℃减压干燥2小时，按照中国药典2010年版二部附录ⅥC测定本品熔点为95℃-115℃。
苯甲酸鉴别：取(R)2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈苯甲酸盐0.1g，照中国药典2010年版二部附录Ⅲ“一般鉴别试验”下“苯甲酸盐”试验方法进行试验，置10ml量瓶中，加水溶剂并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml至10ml烧杯中，调节溶液对酚酞呈中性，滴加三氯化铁溶液，观察均有赭色沉淀产生。同时做空白对照试验，结果：多批样品的苯甲酸鉴别检测结果均呈阳性反应，试剂空白不干扰测定，专属性强。
高效液相色谱法鉴别：色谱条件为采用Agilent Eclipse Plus C18色谱柱(5μm，4.6х250mm)，检测波长为229nm，流动相为乙腈:0.1％磷酸＝7:3，流速为1.0ml/min，进样量为20μl。
取实施例8的化合物A7.5mg于50mL容量瓶中，用体积比70％的乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为化合物A对照品溶液；以及12.5mg苯甲酸于25mL容量瓶中，用体积比70％的乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，取1mL于25mL容量瓶中，用体积比70％的乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为苯甲酸对照品溶液；取本品10mg于50mL容量瓶中，用体积比70％的乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为本品化合物A苯甲酸盐的供试品溶液。分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl，按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)，按上述色谱条件进样，色谱图如图1所示，按外标法计算。
结果显示，主峰保留时间和对照品保留时间一致，并通过峰面积计算化合物A和苯甲酸的含量，本品中化合物A和苯甲酸的摩尔比为1:1。
红外吸收光谱鉴别：采用美国NICOLET AVATAR 330FT-IR红外光谱仪，按照中国药典2010年版二部附录ⅣC校正，取本品适量，用KBr压片法进行测定，本品的红外衍射图(如图2所示)中以波数cm-1表示，在3419.75cm-1、2936.46cm-1、2230.38cm-1、1683.28cm-1、1609.47cm-1、1511.65cm-1、1419.44cm-1、829.18cm-1、722.67cm-1有特征吸收峰，误差为±0.2cm-1。
实施例10 稳定性考察
(一)高温实验
依据《中国药典》2010版第二部附录XIXC《原料药于药物制剂的稳定性试验指导原则》，精密称取化合物A的苯甲酸盐25mg，裸露放入培养皿中，置于40℃的高温试验箱中，放置0天、5天、10天取样测定，结果见表1。
表1  高温实验结果(40±2℃)
检测指标 0天 5天 10天
化合物A的苯甲酸盐含量(％) 99.85 99.73 99.49
通过上述结果可以看出：化合物A的苯甲酸盐在高温条件下比较稳定。
同等条件下进行对比高温试验，结果发现，化合物A的苯甲酸盐相对于化合物A、化合物A的盐酸盐、硫酸盐及甲磺酸盐均具有更好的稳定性。
(二)加速实验
依据《中国药典》2010版第二部附录XIXC《原料药于药物制剂的稳定性试验指导原则》，精密称取化合物A的苯甲酸盐20mg，装入双层药用聚乙烯塑料袋中，热封，外加铝塑复合膜包装，热封。置加速试验箱中，于40℃，RH75±5％条件下放置0、1、2、3、6月后取样测定，结果见表2。
表2  加速实验结果(40℃，RH75±5％)
检测指标 0月 1月 2月 3月 6月
化合物A的苯甲酸盐含量(％) 100.05 100.50 99.72 99.91 99.39
通过上述结果可以看出：化合物A的苯甲酸盐在40℃，RH75±5％条件下加速试验6个月，其指标与0月基本一致，说明本品在加速40℃下比较稳定。
同等条件下进行对比加速试验，结果发现，化合物A的苯甲酸盐相对于化合物A、化合物A的盐酸盐、硫酸盐及甲磺酸盐均具有更好的稳定性。
实施例11 生物利用度研究
选取健康Beagle犬6只，雌雄各半，体重9.5-11kg，禁食12h后将称量好的(R)2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈苯甲酸盐按5mg/kg犬体重，并用50mL水灌服，给药前空白血，于给药后0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12及24h经小隐静脉取血0.5ml，置加有肝素的试管中，将血样以4000r/min离心5min，分取血浆，-75±10℃保存供测试。将血药浓度-时间数据以3P87程序经计算机拟合，AUC值为梯形面积法计算所得。
结果显示，Beagle犬口服给予(R)2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苄腈苯甲酸盐后吸收迅速，达峰时间Tmax在1-1.5h，平均口服生物利用度在80％以上。
相同剂量和实验方法下，化合物A的苯甲酸盐以化合物A计的生物暴露量为阿格列汀的1.5-2倍，表明化合物A的苯甲酸盐有更高的体内贮留的量。
实施例12 药物组合物的制备
化合物A苯甲酸盐   6.78g
糊精              84.00g
按常规方法，将上述物质混合均匀后，分1000等份分别装入普通明胶 胶囊，得到1000颗胶囊。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

  1. 3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐，其结构式如下式II所示：
    Figure PCTCN2015071534-appb-100001
  2. 权利要求1的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐，其特征在于，其熔点为95℃-115℃。
  3. 一种制备权利要求1-2中任一项的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐的方法，其特征在于，该制备方法包含以下步骤：
    将3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物进行精制，以有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶液作为溶剂，分别溶解苯甲酸和和精制后的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物，内温保持在10℃-35℃下向3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物溶液中滴加等摩尔的苯甲酸溶液，将所得反应液洗涤过滤，浓缩干燥，即得3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸盐。
  4. 权利要求3的制备方法，其特征在于，其中所述的有机溶剂为乙醇、四氢呋喃或其两种任意比例的混合物。
  5. 权利要求3的制备方法，其特征在于，其中所述的内温为15℃-25℃。
  6. 权利要求4的制备方法，其特征在于，其中所述的内温为15℃-25℃。
  7. 一种药物组合物，包含权利要求1-2中任一项的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物苯甲酸盐和一种以上可药用辅料。
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