WO2015071593A1 - Dispositif de filtration de fluide biologique - Google Patents

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WO2015071593A1
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membrane
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liquid
biological fluid
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Yvon Cayre
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Biocarecell
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    • G01N2001/4088—Concentrating samples by other techniques involving separation of suspended solids filtration

Definitions

  • the invention relates to the field of biological fluid filtration devices, especially blood.
  • the invention is especially suitable for isolating particular cells present in a liquid, especially blood, for example tumor cells or trophoblastic cells present in a blood sample taken from an individual.
  • These methods consist in filtering a sample of liquid, possibly supplemented with a specific buffer solution, through a porous filter whose pore size is calibrated to be less than a minimum dimension of the desired cells.
  • the cells sought can not cross the pores of the filter and then form on the latter a filtering cell residue that can be recovered and analyzed.
  • the cells accumulated in the pores generate significant measurement noises during the subsequent analysis of the filtration residue accumulated on the filter, for example being the source of parasitic fluorescent markings. during immunocytochemistry.
  • the subject of the invention is a device for filtering a biological fluid, comprising:
  • a liquid supply reservoir adapted to contain a biological fluid
  • a membrane which is sealingly associated with the liquid supply reservoir and comprises a filtering zone traversable by the biological fluid in a flow-through direction, the filtering zone being adapted to retain a portion of the biological fluid having a predetermined characteristic, and let another portion of the biological fluid pass through it,
  • a circulation system upstream of the filtering zone in the flow direction, adapted to guide the biological fluid at the level of the filtering zone in a flow direction comprising at least one component transverse to the flow direction .
  • the flow of the biological fluid is optimized at the level of the filter.
  • the circulation system comprises a body having an upstream opening and a passage in fluid communication with the upstream opening, the passage defining the direction of flow.
  • the passage comprises a downstream opening in the direction of the filtering zone.
  • the body has the form of a thin plate extending normally to the flow direction, comprising an upstream face provided with the upstream opening and a downstream face opposite the upstream face, and comprising the downstream opening.
  • the thin plate is assembled to the liquid supply tank.
  • the circulation system also includes a portion of the liquid supply reservoir cooperating with the thin plate to define a channel.
  • the circulation system is assembled to the liquid supply tank.
  • the circulation system includes an assembly portion at the liquid supply reservoir, and a flow deflecting portion.
  • the circulation system comprises a peripheral wall, and the deflector portion extends radially inwardly from the peripheral wall.
  • the flow deflecting portion has a helical shape.
  • the direction of flow forms an angle of at least 45 °, preferably at least 60 ° with the flow direction therethrough.
  • the circulation system and the membrane define between them a chamber for the biological fluid.
  • the liquid supply reservoir includes a reservoir portion and a filtration portion in fluid communication with each other, the reservoir portion being of greater extent than the filtration portion in one direction. transverse to the flow direction through, the filtration portion receiving the circulation system.
  • the predetermined characteristic is a cell size.
  • the circulation system comprises a mouth and an outlet, the area of the outlet being greater than that of the mouth.
  • the circulation system comprises an elongated outlet in the direction of circulation, the width of the outlet increasing as one moves away from the mouth in the direction of circulation.
  • the circulation system comprises a mouth, the area of the mouth being less than the area of the filter zone.
  • the circulation system comprises at least one separator edge adapted to separate an upstream flow of biological fluid into at least two parts.
  • Figure 1 is a diagram corresponding to an exploded of a filtration system according to a first embodiment.
  • Figure 2 is a vertical sectional sectional view of the upper part of the filter system of the figurel.
  • Figure 2a is a magnified detail view of Figure 2 (including the lower filter).
  • FIGS. 3a and 3b are respectively views from above and from below of a plate of a circulation system equipping the upper part represented in FIG. 2.
  • Figure 4 is a perspective view from above of the plate of Figures 3a and 3b and a membrane equipping the upper part.
  • Figures 5a and 5b are sectional views along the lines 5a-5a and 5b-5b in Figure 3a for the circulation system.
  • Figure 6 is, for a second embodiment, a view combining two half-sections taken at an angle relative to each other, a portion already shown in Figure 2a for a first embodiment.
  • Fig. 7 is a perspective view of the circulation system for the second embodiment.
  • the invention relates to a device 1 for retaining rare cells contained in a liquid sample 3 having a volume substantially greater than a hundred microliters, for example a few milliliters, for example between one and fifty milliliters.
  • the invention can be applied to any liquid sample containing rare cells to be isolated. It is particularly applicable to the isolation of rare cells in a blood sample, for example tumor cells or trophoblastic cells present in a blood sample taken from an individual.
  • the blood sample may previously have been diluted in a suitable liquid buffer as is known from the state of the art.
  • the cells are present in extremely small numbers in the blood samples studied, typically only a few cells per sample or single cell, despite the large volumes of the blood samples in question, between one and fifty milliliters. .
  • Absorption and / or aspiration of the progressive and delicate liquid can be carried out in order to keep the rare cells as much as possible on the filter, preventing the filter from being forced through these cells or damaged by excessive depression.
  • the displacement of the biological fluid is designated by the generic term "flow".
  • a filtration device 1 for filtering the liquid sample 3.
  • the device 1 may comprise a 5.
  • the device 1 may further comprise a liquid supply reservoir 6 having a cavity 7 adapted to contain a liquid and in particular the liquid sample 3.
  • the liquid reservoir 6 and the receiving means filtered liquid 5 are separated from each other by the filtration membrane 4.
  • flow direction is defined the general direction in which a liquid sample 3 flows from the liquid supply reservoir 6 towards the filtered liquid receiving means 5 through the stationary membrane 4, notwithstanding possible localized transient or permanent localized disturbances or local turbulences
  • the membrane 4 is carried by the membrane clamp 18 downstream of the circulation system 24.
  • upstream and downstream reference is made to the normal general direction of flow of the liquid sample 3 through the membrane 4.
  • the liquid supply reservoir 6 is capable of containing a quantity of liquid of between one and fifty milliliters, preferably between two and twenty milliliters, preferably about twelve milliliters.
  • the liquid sample 3 may be provided by a liquid supply circuit such as to allow the integration of a device according to the invention into a system. Automated blood test.
  • the cavity 7 is provided with a liquid supply opening 8 through which liquid is able to be supplied to the filtration membrane 4.
  • the filtration membrane 4 has a liquid inlet 9 and a liquid outlet 10 opposite to each other.
  • the filtered liquid receiving means 5 comprises a liquid access 1 1.
  • the liquid inlet 1 1 of the filtered liquid receiving means 5 and the liquid outlet 10 of the membrane 4 may each have a generally planar flat shape and be in contact with each other.
  • the liquid access 1 1 of the filtered liquid receiving means 5 may thus have a general disk or polygon shape having a maximum dimension substantially between five and fifty millimeters, preferably about twenty millimeters.
  • the filtration device 1 comprises an upper portion 16 and a lower portion 17 removably mounted on one another.
  • the membrane 4 is carried by the upper part 16 but it could possibly be carried by the lower part 17, or simply interposed between these two parts.
  • a membrane clamp 18 is provided.
  • the membrane clamp 18 is part of the upper part 16.
  • the membrane clamp 18 carries the membrane 4.
  • the clamp membrane holder is mounted outside the liquid supply tank 6. That is to say that the liquid supply reservoir 6 comprises a radially inner surface 19 in contact with the liquid sample 3, and a radially outer surface 20 opposite.
  • the membrane clamp 18 comprises a cylindrical skirt 21 surrounding the liquid supply reservoir 6.
  • the cylindrical skirt 21 has a radially inner surface 22 which is radially external to the radially outer surface 20 of the liquid supply reservoir 6.
  • the liquid supply reservoir 6 extends axially between a supply end 23 and the liquid supply opening 8.
  • the liquid supply reservoir 6 comprises a reservoir portion and a filtration portion 48, shown in FIG. 2a, in fluid communication with each other, the reservoir portion being of greater extent than the I the filtration portion in a direction transverse to the direction of flow through, the filtration portion being provided with a circulation system 24.
  • the circulation system 24 is assembled to the liquid supply reservoir 6.
  • the circulation system 24 comprises an insert 27, assembled to the liquid supply reservoir 6.
  • the liquid supply reservoir 6 comprises a radially inner annular ring projecting radially inwardly from the radially inner surface 19 of the liquid supply reservoir 6, and comprising a receiving surface 26 oriented normally to the Z axis.
  • the circulation system 24 may for example comprise, as an insert, a plate 27 having a small thickness relative to its transverse dimensions.
  • the shape of the insert in a plane normal to its thickness direction is substantially complementary to the shape of the radially inner surface 19 of the liquid supply reservoir 6 at the location of the connection between these two components.
  • the insert and the liquid supply reservoir 6 are provided to be substantially sealed to the liquid sample 3.
  • the insert includes a contact surface 28 which rests on the receiving surface 26 of the supply reservoir. liquid 6 in normal use. This contact defines the assembly position of the insert and the liquid supply reservoir 6.
  • the insert is mounted tightly in the liquid supply tank 6.
  • the peripheral face 29 of the insert may for example comprise a peripheral bead protruding and elastically deformable to allow this tight fitting.
  • the insert comprises an upper face 30 facing towards the feeding end 23, and an opposite lower face 31.
  • a passage 32 extends in the insert between the upper and lower faces 31.
  • two passages 32 are used.
  • the insert is used as a flux divider.
  • one or more identical or similar passages are provided.
  • the passageway (s) 32 is / are, in this embodiment, the only means for the liquid sample 3 to pass towards the membrane 4.
  • a portion of the fluid sample 3 passes between the insert and the radially inner surface 19 of the liquid supply reservoir 6 in a downstream direction, for example by spacing the beads circumferentially.
  • a channel 35 guides the liquid sample from the zone upstream of the circulation system 24 towards the membrane 4. This channel 35 is delimited by walls which, in the example presented, are distributed between the plate 27 and the ring
  • a part of the liquid supply reservoir 6, in particular the annular ring 25 is part of the circulation system 24.
  • the channel 35 directs the liquid sample 3 in a flow direction which comprises at least one component transverse to the flow direction of the biological sample between the liquid supply reservoir 6 and the filtered liquid receiving means 5. If, to fix the ideas, the flow direction of the biological sample is the Z direction, then the direction of circulation comprises a component in the plane orthogonal to the direction Z.
  • Such a channel 35 generates in the chamber 33 a flow of the liquid sample 3 partially horizontal, that is to say, tangential to the upper surface of the filter zone of the membrane.
  • the channel 35 has a mouth 37 on the upstream side, and an outlet 38 on the downstream side. Between these two regions, the channel is oriented to deflect the liquid sample in the direction of flow. To do this, there is provided a channel deflector surface 39 oriented with respect to the flow direction through.
  • the deflecting surface 39 comprises firstly a first deflecting surface portion, made in the plate 27, in alignment with the mouth 37 in the direction of flow.
  • the deflecting surface 39 comprises a second deflecting surface portion, made in the annular ring 25.
  • the channel 35 thus comprises several portions:
  • a second portion made in both the plate 27 and the annular ring 25, and comprising a part of the outlet 38, and
  • the passage 32 generated in the plate 27 may for example comprise a shape, seen from above, spirally between a first end, corresponding to the mouth 37, and a second opposite end.
  • the first end is for example made radially more external than the second end, which generates a radial component for the direction of flow.
  • the angular extent of the spiral is of the order of 360 ° between its two ends.
  • the passage 32 extends between the mouth 37 and a downstream outlet 40 of the plate 27.
  • the downstream outlet 40 has the shape of a spiral coil of constant width measured transversely to the spiral direction .
  • the first end of the passage 32 is provided at the level of the annular ring 25, the passage 32 extends progressively radially inwards, so that as one progresses radially towards the interior along the passage 32, the obstruction of the downstream outlet 40 by the annular ring 25 decreases, and the section of the opening 38 increases, as can be seen by comparing Figures 5a and 5b.
  • the width of the outlet 38 increases from a measurement e m to a measurement as one moves away from the mouth 37.
  • the deflector surface 39 generates a circumferential component for the direction of flow.
  • the direction of circulation can be considered as that of the tangent to the liquid front coming out of the circulation system at the level of the circulation system.
  • the direction of flow can be considered as a curved direction.
  • the membrane 4 is carried by the membrane clamp 18 in any appropriate manner, the specific manner illustrated here being only an exemplary embodiment.
  • the membrane 4 extends between a first end face 36 and a second end face 41.
  • the first end face 36 is oriented towards the circulation system 24, and the second end face 41 is opposite to it.
  • the membrane 4 and the circulation system 24 are assembled to one another in a sealed manner to the liquid sample 3.
  • the membrane 4 and the circulation system 24 define between them a chamber 33.
  • the membrane 4 and the circulation system 24 are mounted tight relative to each other through an upper seal 34.
  • the upper seal 34 is assembled to the reservoir of supply of liquid 6.
  • the upper seal 34 is in contact with the membrane 4 according to a closed peripheral contact surface around the filtration zone.
  • the sealed chamber 33 is thus defined between the lower face 31 of the circulation system 24, the downstream end portion of the liquid supply reservoir 6, the upper seal 34 and the membrane 4.
  • a displacement of liquid in the device 1 can be allowed as follows.
  • the liquid supply opening 8 of the cavity 7 is associated with the liquid inlet 9 of the membrane 4 while the liquid outlet 10 of the membrane 4 is associated with the liquid inlet 1 1 of the receiving means. of filtered liquid 5.
  • the device 1 may have a symmetry of revolution about a longitudinal axis Z and the liquid supply reservoir 6, the membrane 4 and the filtered liquid receiving means 5 can be aligned and juxtaposed along this longitudinal axis Z.
  • the longitudinal axis Z may be vertical but may also be inclined or even horizontal without the device being affected. In particular, if the longitudinal axis Z is inclined or horizontal, the device 1 may not have symmetry of revolution about this axis to facilitate the filling of the liquid supply reservoir 6 and the circulation of the liquid in the device 1.
  • the filtration membrane 4 comprises a rigid structure 4 'enabling it to be handled and assembled to mechanical components of the system, and a filtration zone 4 ".
  • the filtration zone 4" is of a thickness less than that of the structure rigid 4 ', and is surrounded by it.
  • the filtration zone 4 "comprises one or more through-filtration pores 12.
  • a plurality of through-filtration pores 12 each connect the liquid inlet 9 to the liquid outlet 10 by means of an inner surface of the filtration pore.
  • the filtration pores 12 each comprise a filter pore inlet opening at the location of the liquid inlet 9 and a filter pore outlet opening 15 at the location of the liquid outlet. 10.
  • the membrane 4 thus forms a porous filter.
  • the pores 12 may be substantially aligned in the general direction of flow through.
  • the liquid sample 3 will flow towards the membrane 4 while passing through the circulation system 24.
  • the opening 37 of small section also makes it possible to regulate the flow of liquid arriving on the membrane 4.
  • the flow of the liquid sample 3 in the circulation system 24 will deflect the liquid sample from the flow direction through. This will flow in a direction of flow comprising a component transverse to the flow direction, especially in the present case a circumferential component and a radial component.
  • the section of the opening 38 will widen progressively along the progression of the liquid sample 3 in the direction of flow, so as to generate a flow in the chamber 33 particularly suitable for filtration.
  • the biological fluid flows into the chamber under the combined effect of the orientation given to it by the channel 35 and the gravity and / or suction.
  • An example of the trajectory of a portion of the liquid sample 3 is shown in dotted lines.
  • the flow direction is thus represented as tangent to the liquid sample layer at the outlet of the channel 35.
  • This direction of circulation forms an angle a with the flow direction Z.
  • the angle a is important, at least of the order of 45 °, or even of the order of 60 °.
  • liquid of the liquid sample 3 can circulate, and must flow, from the liquid supply reservoir 6 to the filtered liquid receiving means 5, through the membrane 4, and in particular through the filtration pores 12 of the membrane 4.
  • the filter zone 4 is adapted to retain a portion of the biological fluid having a predetermined characteristic, and to allow another portion of the biological fluid to pass therethrough.
  • the portion of the biological fluid is one or more cells, and the predetermined characteristic is a minimum cell size.
  • the inlet opening of each through pore 12 is adapted to retain the desired rare cells in the liquid sample 3.
  • a maximum dimension of the inlet opening of each through pore 12 can advantageously be chosen so as to to be less than a minimum average size of the rare cells sought and, as far as possible, greater than the dimensions of the constituents of the liquid sample 3 that it is undesirable to isolate (for example microorganisms, cells or unwanted plasma elements).
  • a maximum dimension of the outlet opening 15 of each through pore 12 may be greater than the maximum dimension of the inlet opening of said through pore 12.
  • maximum dimension of a considered element, the largest distance separating two points of the element.
  • a “maximum dimension” is for example a diameter of this disk.
  • a “maximum dimension” is for example a diagonal of this cube.
  • each through pore 12 thus has a general trunk shape, in particular a generally frustoconical shape.
  • the entry openings of the pores passing through 12, at the place of entry of liquid 9, have a surface density of the order of 1 x 10 5 pores / cm 2 , at least.
  • the filtration zone of the membrane 4 may have a suitable thickness.
  • liquid inlet 9 of the membrane 4 may have a generally planar flat shape 16.
  • the liquid outlet 10 may also have a generally planar flat shape 17, said flat flat general shapes 16, 17 being substantially parallel to each other.
  • the liquid inlet 9 and the liquid outlet 10 can then be separated by a distance of thickness substantially between twenty and sixty-five micrometers and preferably between twenty and fifty micrometers, more preferably between 20 and thirty micrometers.
  • the thickness distance is measured in a thickness direction perpendicular to the flat general surface shape 16 of the liquid inlet 9.
  • the thickness direction may in particular be substantially parallel with the longitudinal axis Z.
  • the through pores 12 may not be frustoconical, and may for example be cylindrical, in particular cylindrical of revolution or hexagonal section.
  • the liquid inlet 9 and the liquid outlet 10 of the membrane 4 may each have a general disk or polygon shape having a maximum dimension substantially between five and ten millimeters.
  • the liquid inlet 9 and the liquid outlet 10 of the filtration means 4 may be substantially identical in shape.
  • the filtering zone of the membrane 4 has a generally cylindrical or polyhedral shape having a maximum dimension substantially between ten and twenty millimeters. As described above, in an advantageous embodiment of the invention, the filtering zone of the membrane 4 has a distance of small thickness in front of the maximum dimensions of the liquid inlet 9 and the liquid outlet 10.
  • the membrane 4 thus has the shape of a flat pellet. It is advantageously made of a single piece, rigid and integral.
  • the membrane 4 has a symmetry of revolution around the thickness direction, but it should be noted that the membrane 4 may also have a polyhedron shape, for example of square-based polyhedron. It then adopts for example a form of square, rectangular or polygonal lozenge.
  • the membrane 4 extends between a first end face 36 and a second end face 41, said first and second end faces respectively comprising the liquid inlet 9 and the outlet of Nquidel O.
  • the second end face 41 of the membrane 4 advantageously has a maximum dimension greater than the maximum dimension of the liquid outlet 10, so as to have a non-porous peripheral portion 42.
  • the first end face 36 may also have a maximum dimension greater than the maximum dimension of the liquid inlet 9, so as to also have a non-porous peripheral portion 42
  • the maximum dimension of the second end face 41 may be substantially equal to the maximum dimension of the membrane 4 when the thickness of the latter 4 is small compared with the maximum dimension of the second end face 41.
  • the membrane 4 then forms a thin plate having a non-porous peripheral portion.
  • the peripheral portion 42 of the membrane 4 then has a general shape in a circular or polygonal ring.
  • the peripheral portion 42 has an inner maximum dimension substantially between five and ten millimeters and an outer maximum dimension substantially between ten and twenty millimeters.
  • the peripheral portion 42 of the membrane 4 comprises an assembly portion 43 adapted to assemble the peripheral membrane to another component of the device 1.
  • the assembly portion 43 is assembled to the membrane holder 18.
  • the assembly portion may comprise some parts of the most radially outer portion of the membrane 4.
  • the assembly may be permanently or removable by any appropriate means.
  • the peripheral portion 42 may also comprise a sealing portion 44.
  • the sealing portion 44 is for example a peripheral ring on the upper face of the peripheral portion 42 of the membrane 4 which is in contact with the upper seal 34.
  • the peripheral portion 42 of the membrane 4 may comprise an inactive adhesive coating, in particular a pressure-activatable adhesive or an adhesive coated with a detachable protective membrane.
  • the membrane 4 comprises, or is made entirely of, a transparent material in wavelengths of the visible spectrum.
  • the filtration means 4 may advantageously comprise a material chosen from a polysulfone, a polyethylene or a glass.
  • each through pore 12 can exhibit highly hydrophilic properties.
  • each pore 12 through is covered with a highly hydrophilic layer such as a layer of poly (vinylpyrrolidinone), hyaluronic acid or titanium dioxide.
  • a highly hydrophilic layer such as a layer of poly (vinylpyrrolidinone), hyaluronic acid or titanium dioxide.
  • the highly hydrophilic layer has a thickness Ec less than one micrometer.
  • the through pores may for example be made by a method comprising at least one step of microlithography, laser etching, particle bombardment, etching or nano-printing lithography.
  • the filtered liquid receiving means 5 comprises a liquid suction device adapted to create a vacuum at the liquid outlet 10 of the membrane, for example by means of a pump connected to a tank placed in airtight contact with the membrane.
  • the filtered liquid receiving means 5 comprises a porous material capable of absorbing liquid by capillarity through the membrane 4.
  • the filtered liquid receiving means 5 can be adapted to receive a quantity of liquid substantially greater than one hundred microliters, and in particular greater than one milliliter, for example a quantity of liquid of between one and fifty milliliters.
  • the filtered liquid receiving means 5 is adapted to receive a quantity of liquid of between two and twenty milliliters, preferably about twelve milliliters.
  • the device 1 according to the invention may make it possible to implement a method for retaining cells contained in a liquid sample, for example as follows.
  • Such a method may comprise a step of filling the cavity 7 of the liquid supply reservoir 6 with the liquid sample 3 containing the cells.
  • this process may comprise a filtration step (where appropriate generated by suction) of the liquid sample 3 during which liquid of the liquid sample 3 flows in the direction of circulation in the chamber 33 then passes through the membrane 4 towards the filtered liquid receiving means 5, for example by capillarity.
  • a subsequent step involves recovering the filtering zone of the membrane 4 after filtering the liquid from the liquid sample 3.
  • the membrane 4 can advantageously be removably mounted on the upper part of the filtration device 1.
  • the filtration device 1 comprises a sealing portion 46 disposed between the membrane 4 and the liquid supply tank 6 at the location of the liquid supply opening 8.
  • the sealing portion 46 is in particular adapted to seal between the membrane 4 and the liquid supply reservoir 6 so as to allow a passage of the liquid present in the cavity 7 through the membrane 4.
  • the membrane 4 can also be sealed with the filtered liquid receiving means 5.
  • the filtered liquid receiving means 5 carries a lower seal 47.
  • the lower seal 47 seals between the filtered liquid receiving means 5 and the membrane 4.
  • the lower seal 47 is for example made symmetrical with the upper seal 34 with respect to the membrane 4.
  • the membrane 4 is held tight between the upper and lower 34 and lower seals 47.
  • the lower portion 17 can be disassembled from the upper portion 16.
  • the membrane 4 is then accessible.
  • the membrane 4 can be recovered by any appropriate means for any subsequent appropriate treatment.
  • the circulation system 24 is made by assembling the insert 27 and the annular ring 25 of the liquid supply reservoir 6.
  • the circulation system 24 could be an integrated assembly assembled to the liquid supply tank 6 without the latter being part of the circulation system 24.
  • An exemplary embodiment is shown in Figures 6 and 7. In this embodiment, for simplicity, we uses the same liquid supply tank 6 as in the first embodiment, but this is purely illustrative. In this case, the annular ring 25 can be used for the retention of the circulation system 24 on the liquid supply tank 6.
  • the circulation system 24 comprises a piece 48 comprising a radially outer surface 49 complementary to the radially inner surface 19 of the liquid supply reservoir 6. Near its downstream end, the part 48 comprises a shoulder 50. The shoulder 50 is supported by the annular ring 25.
  • the part 48 internally has an outer wall 51 and a central opening.
  • the outer wall 51 comprises the radially outer surface 49 and a radially inner surface 52 opposite.
  • a thread 53 extends into the central opening and extends radially inwardly from the radially inner surface 52.
  • the thread 53 also extends from the mouth 37 to the outlet 38 downstream.
  • the net 53 may therefore have a helical shape.
  • the upstream facing surface of the net is part of the deflector surface 39.
  • the net 53 may act as a flow divider, dividing the fluid flow into two.
  • the upstream edge of the net is used as the separating edge.
  • a passage 32 is defined between the upstream face of the thread and the downstream face of the thread located upstream thereof.
  • nets may be used to divide the flow into a plurality of jets distributed over the filter zone 4 "of the filter membrane 4 downstream of the circulation system 24.
  • two nets are used to divide the flow in three streams of fluids at the filter zone 4 "of the membrane.

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Abstract

Le dispositif de filtration d'un fluide biologique comprend : - un réservoir de fourniture de liquide (6) pour contenir un fluide biologique, 10 - une membrane (4) associée de manière étanche au réservoir de fourniture de liquide, et qui comprend une zone filtrante traversable par le fluide biologique selon une direction d'écoulement traversant (Z), - un système de circulation (24), en amont de la zone filtrante pour guider le fluide biologique au niveau de la zone filtrante selon une direction de circulation transverse à la direction d'écoulement traversant.

Description

Dispositif de filtration de fluide biologique
L'invention concerne le domaine des dispositifs de filtration de fluide biologique, notamment du sang.
L'invention est tout spécialement adaptée à isoler des cellules particulières présentes dans un liquide, notamment le sang, par exemple des cellules tumorales ou des cellules trophoblastiques présentes dans un échantillon sanguin prélevé sur un individu.
On connaît des procédés et des machines de filtration de type ISET tels que décrit par exemple dans les demandes FR 2 782 730, FR 2 824 144 et WO 91 /1 1245. Ces procédés ont été développés pour offrir des méthodes de diagnostic non invasives et précoces permettant de rechercher des cellules rares dans des échantillons sanguins prélevés sur des patients.
Ces méthodes consistent à filtrer un échantillon de liquide, éventuellement additionné d'une solution tampon spécifique, au travers d'un filtre poreux dont la taille des pores est calibrée pour être inférieure à une dimension minimale des cellules recherchées. Les cellules recherchées ne peuvent franchir les pores du filtre et forment alors sur ce dernier un résidu cellulaire de filtration qui peut être récupéré et analysé.
Ces dispositifs présentent un certain nombre d'inconvénients, en particulier les filtres utilisés sont tels que des cellules du liquide peuvent s'accumuler dans les pores au cours de la filtration. Une proportion importante des pores peut alors se boucher et conduire à un colmatage du filtre.
Même lorsque le colmatage n'est pas total mais seulement partiel, les cellules accumulées dans les pores génèrent des bruits de mesure important lors de l'analyse ultérieure du résidu de filtration accumulé sur le filtre, en étant par exemple la source de marquages fluorescents parasites lors d'une immunocytochimie.
Il existe par conséquent le besoin de proposer un dispositif réalisant une filtration améliorée des cellules contenues dans un échantillon liquide en prévenant le blocage de cellules dans les pores traversant.
Ci-après, un exposé de l'invention telle que caractérisée dans les revendications.
Selon un premier aspect, l'invention a pour objet un dispositif de filtration d'un fluide biologique comprenant :
- un réservoir de fourniture de liquide adapté pour contenir un fluide biologique,
- une membrane associée de manière étanche au réservoir de fourniture de liquide et comprenant une zone filtrante traversable par le fluide biologique selon une direction d'écoulement traversant, la zone filtrante étant adaptée pour retenir une portion du fluide biologique ayant une caractéristique prédéterminée, et pour laisser une autre portion du fluide biologique la traverser,
- un système de circulation, en amont de la zone filtrante selon la direction d'écoulement traversant, adapté pour guider le fluide biologique au niveau de la zone filtrante selon une direction de circulation comprenant au moins une composante transverse à la direction d'écoulement traversant.
Grâce à ces dispositions, on optimise l'écoulement du fluide biologique au niveau du filtre.
Selon une réalisation, le système de circulation comprend un corps présentant une ouverture amont et un passage en communication fluidique avec l'ouverture amont, le passage définissant la direction de circulation. Selon une réalisation, le passage comprend une ouverture aval en direction de la zone filtrante.
Selon une réalisation, le corps présente la forme d'une plaque mince s'étendant normalement à la direction d'écoulement traversant, comprenant une face amont munie de l'ouverture amont et d'une face aval opposée à la face amont, et comportant l'ouverture aval.
Selon une réalisation, la plaque mince est assemblée au réservoir de fourniture de liquide.
Selon une réalisation, le système de circulation comprend également une portion du réservoir de fourniture de liquide coopérant avec la plaque mince pour définir un canal.
Selon une réalisation, le système de circulation est assemblé au réservoir de fourniture de liquide.
Selon une réalisation, le système de circulation comprend une portion d'assemblage au réservoir de fourniture de liquide, et une portion déflectrice d'écoulement.
Selon une réalisation, le système de circulation comprend une paroi périphérique, et la portion déflectrice s'étend radialement vers l'intérieur depuis la paroi périphérique.
Selon une réalisation, la portion déflectrice d'écoulement présente une forme en hélice.
Selon une réalisation, la direction de circulation forme un angle d'au moins 45 °, de préférence d'au moins 60 ° avec la direction d'écoulement traversant.
Selon une réalisation, le système de circulation et la membrane définissent entre eux une chambre pour le fluide biologique.
Selon une réalisation, le réservoir de fourniture de liquide comprend une portion de réservoir et une portion de filtration en communication fluidique l'une avec l'autre, la portion de réservoir étant d'étendue supérieure à celle de la portion de filtration selon une direction transverse à la direction d'écoulement traversant, la portion de filtration recevant le système de circulation.
Selon une réalisation, la caractéristique prédéterminée est une taille de cellule.
Selon une réalisation, le système de circulation comprend une embouchure et une sortie, l'aire de la sortie étant supérieure à celle de l'embouchure.
Selon une réalisation, le système de circulation comprend une sortie allongée selon la direction de circulation, la largeur de la sortie croissant à mesure que l'on s'éloigne de l'embouchure selon la direction de circulation.
Selon une réalisation, le système de circulation comprend une embouchure, l'aire de l'embouchure étant inférieure à l'aire de la zone filtrante.
Selon une réalisation, le système de circulation comprend au moins un bord séparateur adapté pour séparer un écoulement amont de fluide biologique en au moins deux parties. On décrit maintenant brièvement les figures des dessins.
La figure 1 est un schéma correspondant à un éclaté d'un système de filtration selon un premier mode de réalisation.
La figure 2 est une vue en coupe sectionnelle verticale de la partie supérieure du système de filtration de la figurel .
La figure 2a est une vue de détail en grossissement de la figure 2 (y inclus le filtre inférieur).
Les figures 3a et 3b sont des vues respectivement de dessus et de dessous d'une plaque d'un système de circulation équipant la partie supérieure représentée sur la figure 2.
La figure 4 est une vue en perspective de dessus de la plaque des figures 3a et 3b et d'une membrane équipant la partie supérieure.
Les figures 5a et 5b sont des vues en coupe selon les lignes 5a-5a et 5b-5b sur la figure 3a pour le système de circulation.
La figure 6 est, pour un deuxième mode de réalisation, une vue réunissant deux demi-coupes prises selon un angle l'une par rapport à l'autre, d'une partie déjà représentée sur la figure 2a pour un premier mode de réalisation.
La figure 7 est une vue en perspective du système de circulation pour le deuxième mode de réalisation.
Ci-après un exposé détaillé de plusieurs modes de réalisation de l'invention assorti d'exemples et de référence aux dessins.
On notera que les dessins ne sont pas nécessairement à l'échelle et en particulier que les proportions et les dimensions des pores de filtration de la membrane ainsi que leurs dimensions d'épaisseurs ont été considérablement agrandies pour permettre une représentation schématique des éléments du dispositif selon l'invention.
L'invention est relative à un dispositif 1 pour retenir des cellules rares contenues dans un échantillon liquide 3 ayant un volume nettement supérieur à une centaine de microlitres, par exemple de quelques millilitres, par exemple entre un et cinquante millilitres.
L'invention peut être appliquée à tout échantillon de liquide contenant des cellules rares à isoler. Elle s'applique tout particulièrement à l'isolement de cellules rares dans un échantillon sanguin, par exemple des cellules tumorales ou des cellules trophoblastiques présentes dans un échantillon sanguin prélevé sur un individu. L'échantillon sanguin peut auparavant avoir été dilué dans un tampon liquide approprié comme cela est connu de l'état de l'art.
Du fait de leur rareté particulière, les cellules sont présentes en nombre extrêmement faible dans les échantillons sanguins étudiés, typiquement seulement quelques cellules par échantillon voir une cellule unique, et ce malgré les volumes importants des échantillons sanguins en question, compris entre un et cinquante millilitres. On peut opérer une absorption et/ou une aspiration du liquide progressive et délicate afin de conserver autant que possible les cellules rares sur le filtre en prévenant le franchissement forcé du filtre par ces cellules ou leur endommagement par une dépression trop importante. Dans tous les cas, le déplacement du fluide biologique, que ce soit sous l'effet de la gravité, de l'inertie, par aspiration ou absorption est désigné par le terme générique « écoulement ».
A cette fin et en se référant tout d'abord aux figures 1 et 2, un dispositif de filtration 1 selon un mode de réalisation de l'invention comprend une membrane 4 de filtration de l'échantillon liquide 3. Le dispositif 1 peut comprendre un moyen de réception de liquide filtré 5. Le dispositif 1 peut comprendre en outre un réservoir de fourniture de liquide 6 comportant une cavité 7 apte à contenir un liquide et en particulier l'échantillon liquide 3. Le réservoir de liquide 6 et le moyen de réception de liquide filtré 5 sont séparés l'un de l'autre par la membrane 4 de filtration. On définit par « direction d'écoulement traversant » la direction générale selon laquelle un échantillon liquide 3 s'écoule depuis le réservoir de fourniture de liquide 6 en direction du moyen de réception de liquide filtré 5 à travers la membrane 4 en régime stationnaire, nonobstant de possibles perturbations ou turbulences locales localisées transitoires ou permanentes
La membrane 4 est portée par la pince porte-membrane 18 en aval du système de circulation 24. Par « amont » et « aval », on fait référence à la direction générale normale d'écoulement de l'échantillon liquide 3 à travers la membrane 4.
Ainsi, le réservoir de fourniture de liquide 6 est apte à contenir une quantité de liquide comprise entre un et cinquante millilitres, de préférence comprise entre deux et vingt millilitres, de préférence environ douze millilitres.
Dans une variante de l'invention non-illustrée sur les schémas, l'échantillon liquide 3 peut être fourni par un circuit d'alimentation en liquide de façon par exemple à permettre l'intégration d'un dispositif selon l'invention dans un système d'analyse sanguine automatisé.
La cavité 7 est munie d'une ouverture de fourniture de liquide 8 par laquelle du liquide est apte à être fourni à la membrane 4 de filtration. La membrane 4 de filtration comporte une entrée de liquide 9 et une sortie de liquide 10 opposées l'une de l'autre. Le moyen de réception de liquide filtré 5 comporte un accès de liquide 1 1 .
L'accès de liquide 1 1 du moyen de réception de liquide filtré 5 et la sortie de liquide 10 de la membrane 4 peuvent présenter chacun une forme générale surfacique plate et être en contact l'un avec l'autre.
L'accès de liquide 1 1 du moyen de réception de liquide filtré 5 peut ainsi présenter une forme générale de disque ou de polygone ayant une dimension maximale sensiblement comprise entre cinq et cinquante millimètres, de préférence environ vingt millimètres.
Dans le mode de réalisation décrit, le dispositif de filtration 1 comporte une partie supérieure 16 et une partie inférieure 17 montées de manière amovible l'une sur l'autre. Dans l'exemple de réalisation présenté, la membrane 4 est portée par la partie supérieure 16 mais elle pourrait le cas échéant être portée par la partie inférieure 17, voire simplement interposée entre ces deux parties.
Dans l'exemple présenté, on prévoit une pince porte-membrane 18. La pince porte-membrane 18 fait partie de la partie supérieure 16. La pince porte-membrane 18 porte la membrane 4. Dans un exemple de réalisation, la pince porte-membrane est montée extérieure au réservoir de fourniture de liquide 6. C'est-à-dire que le réservoir de fourniture de liquide 6 comprend une surface radialement intérieure 19 en contact avec l'échantillon liquide 3, et une surface radialement extérieure 20 opposée.
La pince porte-membrane 18 comporte une jupe cylindrique 21 entourant le réservoir de fourniture de liquide 6. La jupe cylindrique 21 comporte une surface radialement intérieure 22 qui est radialement extérieure à la surface radialement extérieure 20 du réservoir de fourniture de liquide 6.
Le réservoir de fourniture de liquide 6 s'étend axialement entre une extrémité d'alimentation 23 et l'ouverture de fourniture de liquide 8.
Le réservoir de fourniture de liquide 6 comprend une portion de réservoir et une portion de filtration 48, représentée sur la figure 2a, en communication fluidique l'une avec l'autre, la portion de réservoir étant d'étendue L supérieure à celle I de la portion de filtration selon une direction transverse à la direction d'écoulement traversant, la portion de filtration étant munie d'un système de circulation 24.
Au niveau de l'ouverture de liquide 8, le système de circulation 24 est assemblé au réservoir de fourniture de liquide 6. Par exemple, le système de circulation 24 comprend une pièce rapportée 27, assemblée au réservoir de fourniture de liquide 6. Par exemple, le réservoir de fourniture de liquide 6 comporte une bague annulaire 25 radialement interne projetant radialement vers l'intérieur depuis la surface radialement intérieure 19 du réservoir de fourniture de liquide 6, et comprenant une surface de réception 26 orientée normalement à l'axe Z.
Le système de circulation 24 peut par exemple comporter, à titre de pièce rapportée, une plaque 27 comportant une épaisseur faible par rapport à ses dimensions transversales. La forme de la pièce rapportée dans un plan normal à sa direction d'épaisseur est sensiblement complémentaire de la forme de la surface radialement interne 19 du réservoir de fourniture de liquide 6 à l'emplacement de l'assemblage entre ces deux composants. On prévoit un montage de la pièce rapportée et du réservoir de fourniture de liquide 6 sensiblement étanche à l'échantillon liquide 3. Par exemple, la pièce rapportée comprend une surface de contact 28 qui repose sur la surface de réception 26 du réservoir de fourniture de liquide 6 en utilisation normale. Ce contact définit la position d'assemblage de la pièce rapportée et du réservoir de fourniture de liquide 6.
Par ailleurs, la pièce rapportée est montée serrée dans le réservoir de fourniture de liquide 6. La face périphérique 29 de la pièce rapportée peut par exemple comprendre un bourrelet périphérique faisant saillie, et déformable élastiquement pour permettre ce montage serré.
La pièce rapportée comprend une face supérieure 30 tournée en direction de l'extrémité d'alimentation 23, et une face inférieure 31 opposée. Un passage 32 s'étend dans la pièce rapportée entre les faces supérieure 30 et inférieure 31 . En pratique, dans l'exemple présenté, on utilise deux passages 32. Ainsi, la pièce rapportée est utilisée comme un diviseur de flux. Selon les modes de réalisation, on prévoit un ou plusieurs passages identiques ou similaires.
La pièce rapportée étant montée de façon étanche sur le réservoir de fourniture de liquide 6, le ou les passages 32 est/sont, dans ce mode de réalisation, le seul moyen pour l'échantillon liquide 3 de passer en direction de la membrane 4. Toutefois, en variante, on pourrait prévoir qu'une partie de l'échantillon fluide 3 passe entre la pièce rapportée et la surface radialement interne 19 du réservoir de fourniture de liquide 6 dans une direction aval, par exemple en espaçant les bourrelets selon la circonférence. Un canal 35 guide l'échantillon liquide depuis la zone en amont du système de circulation 24 en direction de la membrane 4. Ce canal 35 est délimité par des parois qui, dans l'exemple présenté, sont distribuées entre la plaque 27 et la bague annulaire 25. Ainsi, dans le présent mode de réalisation une partie du réservoir de fourniture de liquide 6, notamment la bague annulaire 25 fait partie du système de circulation 24. Cette disposition permet de réaliser un canal de forme complexe avec deux pièces fabriquées par des procédés simples. Par exemple, la plaque 27 peut ainsi être facilement moulée. Le canal 35 dirige l'échantillon liquide 3 selon une direction de circulation qui comprend au moins une composante transverse à la direction d'écoulement traversant de l'échantillon biologique entre le réservoir de fourniture de liquide 6 et le moyen de réception de liquide filtré 5. Si, pour fixer les idées, la direction d'écoulement traversant de l'échantillon biologique est la direction Z, alors la direction de circulation comprend une composante dans le plan orthogonal à la direction Z.
Un tel canal 35 permet de générer dans la chambre 33 un écoulement de l'échantillon liquide 3 partiellement horizontal, c'est-à-dire tangentiel à la surface supérieure de la zone filtrante de la membrane. Ces dispositions permettent de distribuer l'échantillon liquide 3 de façon contrôlée sur les pores de la membrane, de balayer avec un jet liquide la surface supérieure de la zone filtrante de la membrane pour éviter des dépôts obstruants, et/ou de réduire les contraintes mécaniques dues à l'échantillon liquide 3 sur la membrane.
Dans l'exemple particulier représenté, le canal 35 comporte une embouchure 37 côté amont, et une sortie 38 côté aval. Entre ces deux régions, le canal est orienté de manière à défléchir l'échantillon liquide selon la direction de circulation. Pour ce faire, on prévoit une surface déflectrice 39 de canal orientée par rapport à la direction d'écoulement traversant. Dans l'exemple présenté, la surface déflectrice 39 comporte d'une part une première portion de surface déflectrice, réalisée dans la plaque 27, en alignement avec l'embouchure 37 selon la direction d'écoulement. De plus, la surface déflectrice 39 comprend une deuxième portion de surface déflectrice, réalisée dans la bague annulaire 25. Le canal 35 comporte ainsi plusieurs portions :
- A partir de l'embouchure 37, une première portion, réalisée exclusivement dans la plaque 27, dans laquelle les parois de canal guident l'échantillon liquide de manière orientée par rapport à la direction d'écoulement traversant,
- Une deuxième portion, réalisée à la fois dans la plaque 27 et la bague annulaire 25, et comprenant une partie de la sortie 38, et
- Une troisième portion, réalisée uniquement dans la plaque 27, comprenant le reste de la sortie 38.
Le passage 32 généré dans la plaque 27 peut par exemple comporter une forme, vue de dessus, en spirale entre une première extrémité, correspondant à l'embouchure 37, et une deuxième extrémité opposée. La première extrémité est par exemple réalisée radialement plus extérieure que la deuxième extrémité, ce qui génère une composante radiale pour la direction de circulation. L'étendue angulaire de la spirale est de l'ordre de 360 ° entre ses deux extrémités.
Vu dans l'épaisseur, le passage 32 s'étend entre l'embouchure 37 et une sortie aval 40 de la plaque 27. La sortie aval 40 présente la forme d'un serpentin en spirale, de largeur constante mesurée transversalement à la direction spirale.
Alors que, vu de dessus, la première extrémité du passage 32 est prévue au niveau de la bague annulaire 25, le passage 32 s'étend progressivement radialement vers l'intérieur, de sorte qu'à mesure que l'on progresse radialement vers l'intérieur le long du passage 32, l'obstruction de la sortie aval 40 par la bague annulaire 25 décroit, et la section de l'ouverture 38 augmente, comme on peut le voir en comparant les figures 5a et 5b. largeur de la sortie 38 croît d'une mesure em à une mesure à mesure qu'on s'éloigne de l'embouchure 37.
La surface déflectrice 39 génère une composante circonférentielle pour la direction de circulation.
La direction de circulation peut être considérée comme celle de la tangente au front liquide sortant du système de circulation au niveau du système de circulation.
Ainsi, la direction de circulation peut être considérée comme une direction courbe.
Si on réalise plusieurs passages, comme dans l'exemple présent avec deux passages, ils peuvent être imbriqués les uns dans les autres comme représenté.
La membrane 4 est portée par la pince porte-membrane 18 de toute manière appropriée, la manière spécifique illustrée ici n'étant qu'un exemple de réalisation.
La membrane 4 s'étend entre une première face d'extrémité 36 et une deuxième face d'extrémité 41 . La première face d'extrémité 36 est orientée en direction du système de circulation 24, et la deuxième face d'extrémité 41 lui est opposée.
La membrane 4 et le système de circulation 24 sont assemblés l'un à l'autre de manière étanche à l'échantillon liquide 3. Ainsi, la membrane 4 et le système de circulation 24 définissent entre eux une chambre 33. Dans l'exemple purement illustratif donné, la membrane 4 et le système de circulation 24 sont montés étanches l'un par rapport à l'autre par l'intermédiaire d'un joint supérieur 34. En particulier, ici, le joint supérieur 34 est assemblé au réservoir de fourniture de liquide 6. Le joint supérieur 34 est en contact avec la membrane 4 selon une surface de contact périphérique fermée autour de la zone de filtration. Dans l'exemple présenté, la chambre 33 étanche est donc définie entre la face inférieure 31 du système de circulation 24, la portion d'extrémité aval du réservoir de fourniture de liquide 6, le joint supérieur 34 et la membrane 4.
Un déplacement de liquide dans le dispositif 1 peut être permis de la façon suivante.
L'ouverture de fourniture de liquide 8 de la cavité 7 est associée à l'entrée de liquide 9 de la membrane 4 tandis que la sortie de liquide 10 de la membrane 4 est associée à l'accès de liquide 1 1 du moyen de réception de liquide filtré 5.
Le dispositif 1 peut présenter une symétrie de révolution autour d'un axe longitudinal Z et le réservoir de fourniture de liquide 6, la membrane 4 et le moyen de réception de liquide filtré 5 peuvent être alignés et juxtaposés selon cet axe longitudinal Z.
On notera que l'axe longitudinal Z peut être vertical mais peut également être incliné voire horizontal sans que le dispositif n'en soit affecté. En particulier si l'axe longitudinal Z est incliné ou horizontal, le dispositif 1 pourra ne pas présenter de symétrie de révolution autour de cette axe pour faciliter le remplissage du réservoir de fourniture de liquide 6 et la circulation du liquide dans le dispositif 1 . La membrane 4 de filtration comporte une structure rigide 4' lui permettant d'être manipulée et assemblée à des composants mécaniques du système, et une zone de filtration 4". La zone de filtration 4" est d'épaisseur inférieure à celle de la structure rigide 4', et est entourée par celle-ci.
La zone de filtration 4" comporte un ou plusieurs pores de filtration 12 traversants. Une pluralité de pores de filtration 12 traversants relient chacun l'entrée de liquide 9 à la sortie de liquide 10 au moyen d'une surface intérieure de pore de filtration. A cette fin, les pores de filtration 12 comportent chacun une ouverture d'entrée de pore de filtration à l'endroit de l'entrée de liquide 9 et une ouverture de sortie de pore de filtration 15 à l'endroit de la sortie de liquide 10. La membrane 4 forme ainsi un filtre poreux.
On notera que, typiquement, les pores 12 peuvent être sensiblement alignés selon la direction générale d'écoulement traversant.
Comme expliqué ci-dessus, l'échantillon liquide 3 va s'écouler en direction de la membrane 4 en passant à travers le système de circulation 24. L'ouverture 37 de faible section permet en outre de réguler le flux de liquide parvenant sur la membrane 4. L'écoulement de l'échantillon liquide 3 dans le système de circulation 24 va dévier l'échantillon liquide de la direction d'écoulement traversant. Celui-ci va s'écouler selon une direction de circulation comprenant une composante transversale à la direction d'écoulement traversant, notamment dans le cas présent une composante circonférentielle et une composante radiale. La section de l'ouverture 38 va s'élargir au fur et à mesure le long de la progression de l'échantillon liquide 3 selon la direction de circulation, de manière à générer un écoulement dans la chambre 33 particulièrement adapté à la filtration.
Comme on a tenté de le représenter sur la figure 4, le fluide biologique s'écoule dans la chambre sous l'effet conjoint de l'orientation qui lui est donnée par le canal 35 et de la gravité et/ou de l'aspiration. On a représenté en pointillés un exemple de la trajectoire d'une partie de l'échantillon liquide 3. La direction de circulation est donc représentée comme tangente à la nappe d'échantillon liquide en sortie du canal 35. Cette direction de circulation forme un angle a avec la direction d'écoulement traversant Z. L'angle a est important, au moins de l'ordre de 45 °, voire de l'ordre de 60 °.
De cette manière, du liquide de l'échantillon de liquide 3 peut circuler, et doit circuler, depuis le réservoir de fourniture de liquide 6 jusqu'au moyen de réception de liquide filtré 5, à travers la membrane 4, et en particulier à travers les pores de filtration 12 de la membrane 4.
La zone filtrante 4" est adaptée pour retenir une portion du fluide biologique ayant une caractéristique prédéterminée, et pour laisser une autre portion du fluide biologique la traverser.
Par exemple, la portion du fluide biologique est une ou plusieurs cellules, et la caractéristique prédéterminée est une taille minimale de cellule. L'ouverture d'entrée de chaque pore traversant 12 est adaptée pour retenir les cellules rares recherchées dans l'échantillon liquide 3. Ainsi, une dimension maximale de l'ouverture d'entrée de chaque pore traversant 12 peut avantageusement être choisie de façon à être inférieure à une dimension minimale moyenne des cellules rares recherchées et, autant que possible, supérieure aux dimensions des constituants de l'échantillon de liquide 3 qu'il n'est pas souhaitable d'isoler (par exemple des micro-organismes, cellules ou éléments du plasma sanguin non recherchés).
En outre, dans un mode de réalisation, une dimension maximale de l'ouverture de sortie 15 de chaque pore traversant 12 peut être supérieure à la dimension maximale de l'ouverture d'entrée dudit pore traversant 12. Dans l'ensemble de la description, on entend par « dimension maximale » d'un élément considéré, la plus grande distance séparant deux points de l'élément. Ainsi, si l'élément considéré est un disque, une « dimension maximale » est par exemple un diamètre de ce disque. Si l'élément est un cube, une « dimension maximale » est par exemple une diagonale de ce cube.
La surface intérieure de chaque pore traversant 12 présente donc une forme générale de tronc, en particulier une forme générale tronconique.
De cette façon, dès lors que les constituants de l'échantillon de liquide 3 qu'il n'est pas souhaitable d'isoler ont franchi l'ouverture d'entrée du pore, la section de ce dernier va en s'agrandissant en direction de l'ouverture de sortie 15 réduisant ainsi fortement la probabilité de voir lesdits constituants se bloquer et s'accumuler dans le pore.
Dans un mode de réalisation de l'invention plus particulièrement adapté à retenir des cellules rares telles que des cellules tumorales ou des trophoblastes contenues dans un échantillon liquide 3, les ouvertures d'entrée des pores traversant 12, à l'endroit de l'entrée de liquide 9, présentent une densité surfacique de l'ordre de 1 x 105 pores/cm2, au moins.
Pour permettre un élargissement appréciable de l'ouverture de sortie 15 des pores par rapport à l'ouverture d'entrée des pores, la zone de filtration de la membrane 4 peut présenter une épaisseur adaptée.
Ainsi, l'entrée de liquide 9 de la membrane 4 peut présenter une forme générale surfacique plate 16.
La sortie de liquide 10 peut également présenter une forme générale surfacique plate 17, lesdites formes générales surfaciques plates 16,17 étant sensiblement parallèles entre elles.
L'entrée de liquide 9 et la sortie de liquide 10 peuvent alors être séparées par une distance d'épaisseur sensiblement comprise entre vingt et soixante-cinq micromètres et de préférence entre vingt et cinquante micromètres, encore plus préférentiellement entre 20 et trente micromètres. La distance d'épaisseur est mesurée selon une direction d'épaisseur perpendiculaire à la forme générale surfacique plate 16 de l'entrée de liquide 9. La direction d'épaisseur peut en particulier être sensiblement parallèle avec l'axe longitudinal Z.
En variante, les pores traversants 12 peuvent n'être pas tronconiques, et peuvent être par exemple cylindriques, notamment cylindriques de révolution ou de section hexagonale.
Pour permettre une filtration rapide de l'échantillon liquide, l'entrée de liquide 9 et la sortie de liquide 10 de la membrane 4 peuvent présenter chacune une forme générale de disque ou de polygone ayant une dimension maximale sensiblement comprise entre cinq et dix millimètres.
L'entrée de liquide 9 et la sortie de liquide 10 du moyen de filtration 4 peuvent être de formes sensiblement identiques.
De façon plus générale, la zone filtrante de la membrane 4 présente une forme générale cylindrique ou polyédrique ayant une dimension maximale sensiblement comprise entre dix et vingt millimètres. Comme décrit ci-avant, dans un mode de réalisation avantageux de l'invention, la zone filtrante de la membrane 4 a une distance d'épaisseur faible devant les dimensions maximales de l'entrée de liquide 9 et de la sortie de liquide 10. La membrane 4 présente ainsi la forme d'une pastille plate. Elle est avantageusement faite d'une pièce unique, rigide et intégrale.
Dans l'exemple de la figure 1 , la membrane 4 présente une symétrie de révolution autour de la direction d'épaisseur mais il est à noter que la membrane 4 peut également avoir une forme de polyèdre, par exemple de polyèdre à base carré. Il adopte alors par exemple une forme de pastille carré, rectangulaire ou polygonale.
La membrane 4 s'étend entre une première face d'extrémité 36 et une deuxième face d'extrémité 41 , lesdites première et deuxième faces d'extrémité comportant respectivement l'entrée de liquide 9 et la sortie de Nquidel O.
La seconde face d'extrémité 41 de la membrane 4 a avantageusement une dimension maximale supérieure à la dimension maximale de la sortie de liquide 10, de façon à présenter une partie périphérique 42 non poreuse. La première face d'extrémité 36 peut présenter également une dimension maximale supérieure à la dimension maximale de l'entrée de liquide 9, de façon à présenter également une partie périphérique 42 non poreuse
La dimension maximale de la seconde face d'extrémité 41 peut être sensiblement égale à la dimension maximale de la membrane 4 lorsque l'épaisseur de cette dernière est faible devant la dimension maximale de la seconde face d'extrémité 41 .
La membrane 4 forme alors une plaque de faible épaisseur comportant une partie périphérique non-poreuse.
La partie périphérique 42 de la membrane 4 présente alors une forme générale en anneau circulaire ou polygonal. La partie périphérique 42 a une dimension maximale intérieure sensiblement comprise entre cinq et dix millimètres et une dimension maximale extérieure sensiblement comprise entre dix et vingt millimètres.
La partie périphérique 42 de la membrane 4 comporte une portion d'assemblage 43 adaptée pour assembler la membrane périphérique à un autre composant du dispositif 1 . Dans l'exemple particulier, la portion d'assemblage 43 est assemblée à la pince porte-membrane 18. La portion d'assemblage peut comprendre quelques parties de la portion la plus radialement extérieure de la membrane 4. L'assemblage peut être à demeure ou amovible par tout moyen approprié.
La partie périphérique 42 peut également comprendre une partie d'étanchéité 44. La partie d'étanchéité 44 est par exemple une couronne périphérique sur la face supérieure de la partie périphérique 42 de la membrane 4 qui est en contact avec le joint supérieur 34.
La partie périphérique 42 de la membrane 4 peut comporter un revêtement adhésif inactif, en particulier une colle activable par pression ou une colle recouverte d'une membrane de protection détachable.
De cette façon il est possible de réaliser un encollage ultérieur de la membrane 4 sur un support d'observation externe (non représenté), par exemple pour pratiquer une observation des cellules rares retenue sur la membrane 4.
A cette fin, il est encore avantageux que la membrane 4 comporte, ou soit entièrement réalisé en, un matériau transparent dans des longueurs d'onde du spectre visible. Ainsi, le moyen de filtration 4 peut avantageusement comporter un matériau choisit parmi un polysulfone, un polyéthylène ou encore un verre.
Afin d'améliorer encore les propriétés de filtration de la membrane 4 et de diminuer la quantité de cellules restant bloquées dans les pores 12 de la membrane 4, il est possible de conférer des propriétés hautement hydrophiles à la partie filtrante de la membrane 4.
Ainsi, la surface intérieure de chaque pore 12 traversant peut présenter des propriétés hautement hydrophiles.
La surface intérieure de chaque pore 12 traversant est recouverte d'une couche hautement hydrophile telle qu'une couche de Poly(vinylpyrrolidinone), d'acide hyaluronique ou de dioxyde de titane.
La couche hautement hydrophile a une épaisseur Ec inférieure à un micromètre.
Les pores traversants peuvent par exemple être réalisés par un procédé comportant au moins une étape de microlithographie, de gravure laser, de bombardement de particules, d'attaque chimique ou de lithographie par nano-impression.
Dans un mode de réalisation de l'invention, le moyen de réception de liquide filtré 5 comporte un dispositif d'aspiration de liquide adapté pour créer une dépression au niveau de la sortie de liquide 10 de la membrane, par exemple au moyen d'une pompe reliée à un réservoir placé en contact étanche à l'air avec la membrane.
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, le moyen de réception de liquide filtré 5 comporte un matériau poreux apte à absorber du liquide par capillarité à travers la membrane 4.
Le moyen de réception de liquide filtré 5 peut être apte à recevoir une quantité de liquide nettement supérieure à une centaine de microlitres, et en particulier supérieure à un millilitre, par exemple une quantité de liquide comprise entre un et cinquante millilitres.
Dans des modes de réalisation d'un dispositif 1 selon l'invention, le moyen de réception de liquide filtré 5 est apte à recevoir une quantité de liquide comprise entre deux et vingt millilitres, de préférence environ douze millilitres.
Le dispositif 1 selon l'invention peut permettre de mettre en oeuvre un procédé pour retenir des cellules contenues dans un échantillon liquide, par exemple de la façon suivante.
Un tel procédé peut comprendre une étape de remplissage de la cavité 7 du réservoir de fourniture de liquide 6 par l'échantillon de liquide 3 contenant les cellules.
Puis ce procédé peut comporter une étape de filtration (le cas échéant générée par une aspiration) de l'échantillon de liquide 3 au cours de laquelle du liquide de l'échantillon de liquide 3 s'écoule selon la direction de circulation dans la chambre 33 puis passe à travers la membrane 4 en direction du moyen de réception de liquide filtré 5, par exemple par capillarité.
Enfin, une étape ultérieure comporte la récupération de la zone filtrante de la membrane 4 après la filtration du liquide de l'échantillon de liquide 3. A cette fin, la membrane 4 peut avantageusement être montée de façon amovible sur la partie supérieure du dispositif de filtration 1 .
Ainsi, le dispositif de filtration 1 comporte une partie d'étanchéité 46 disposée entre la membrane 4 et le réservoir de fourniture de liquide 6 à l'endroit de l'ouverture de fourniture de liquide 8. La partie d'étanchéité 46 est en particulier apte à faire étanchéité entre la membrane 4 et le réservoir de fourniture de liquide 6 de façon à permettre un passage du liquide présent dans la cavité 7 à travers la membrane 4.
La membrane 4 peut également être montée de manière étanche avec le moyen de réception de liquide filtré 5.
A cet effet, le moyen de réception de liquide filtré 5 porte un joint inférieur 47. Le joint inférieur 47 réalise l'étanchéité entre le moyen de réception de liquide filtré 5 et la membrane 4. Le joint inférieur 47 est par exemple réalisé symétrique du joint supérieur 34 par rapport à la membrane 4.
Quand le moyen de réception de liquide filtré 5 et le réservoir de fourniture de liquide 6 sont assemblé l'un avec l'autre, la membrane 4 est maintenue serrée entre les joints supérieur 34 et inférieur 47.
Une fois l'étape de filtration accomplie, la partie inférieure 17 peut être désassemblée de la partie supérieure 16. La membrane 4 est alors accessible. La membrane 4 peut être récupérée par tout moyen approprié pour tout traitement approprié ultérieur.
Dans le mode de réalisation présenté ci-dessus, le système de circulation 24 est réalisé par l'assemblage de la pièce rapportée 27 et de la bague annulaire 25 du réservoir de fourniture de liquide 6. Toutefois, en variante, le système de circulation 24 pourrait être un ensemble intégré assemblé au réservoir de fourniture de liquide 6 sans que ce dernier ne fasse partie du système de circulation 24. Un exemple de réalisation en est représenté sur les figures 6 et 7. Dans ce mode de réalisation, pour simplifier, on utilise le même réservoir de fourniture de liquide 6 que dans le premier mode de réalisation, mais ceci est purement illustratif. Dans ce cas, on peut utiliser la bague annulaire 25 pour la rétention du système de circulation 24 sur le réservoir de fourniture de liquide 6.
Dans ce mode de réalisation, le système de circulation 24 comporte une pièce 48 monobloc comportant une surface radialement extérieure 49 complémentaire de la surface radialement intérieure 19 du réservoir de fourniture de liquide 6. A proximité de son extrémité aval, la pièce 48 comporte un épaulement 50. L'épaulement 50 est supporté par la bague annulaire 25.
La pièce 48 en interne comporte une paroi externe 51 et une ouverture centrale. La paroi externe 51 comprend la surface radialement extérieure 49 et une surface radialement intérieure 52 opposée. Un filet 53 s'étend dans l'ouverture centrale et s'étend radialement vers l'intérieur depuis la surface radialement intérieure 52. Le filet 53 s'étend aussi de l'embouchure 37 à la sortie 38 aval. Le filet 53 peut donc présenter une forme en hélice. La surface tournée vers l'amont du filet fait partie de la surface déflectrice 39. Le filet 53 peut agit comme un diviseur de flux, divisant l'écoulement fluide en deux. On utilise le bord amont du filet comme bord séparateur. Ainsi, un passage 32 est défini entre la face amont du filet et la face aval du filet situé en amont de celui-ci. On peut utiliser plusieurs filets, de manière à diviser l'écoulement en une pluralité de jets répartis sur la zone filtrante 4" de la membrane filtrante 4 en aval du système de circulation 24. Dans le présent exemple, on utilise deux filets pour diviser l'écoulement en trois jets de fluides au niveau de la zone filtrante 4" de la membrane.

Claims

Revendications
1 . Dispositif de filtration d'un fluide biologique comprenant :
- un réservoir de fourniture de liquide (6) adapté pour contenir un fluide biologique,
- une membrane (4) associée de manière étanche au réservoir de fourniture de liquide et comprenant une zone filtrante (4") traversable par le fluide biologique selon une direction d'écoulement traversant (Z), la zone filtrante étant adaptée pour retenir une portion du fluide biologique ayant une caractéristique prédéterminée, et pour laisser une autre portion du fluide biologique la traverser,
- un système de circulation (24), en amont de la zone filtrante selon la direction d'écoulement traversant (Z), adapté pour guider le fluide biologique au niveau de la zone filtrante selon une direction de circulation comprenant au moins une composante transverse à la direction d'écoulement traversant.
2. Dispositif de filtration d'un fluide biologique selon la revendication 1 , dans lequel le système de circulation (24) comprend un corps (27) présentant une ouverture amont (37) et un passage (32) en communication fluidique avec l'ouverture amont (37), le passage (32) définissant la direction de circulation.
3. Dispositif de filtration selon la revendication 2, dans lequel le passage (32) comprend une ouverture aval (40) en direction de la zone filtrante.
4. Dispositif de filtration selon la revendication 3, dans lequel le corps (27) présente la forme d'une plaque mince s'étendant normalement à la direction d'écoulement traversant (Z), comprenant une face amont (30) munie de l'ouverture amont (37) et d'une face aval (31 ) opposée à la face amont, et comportant l'ouverture aval (40).
5. Dispositif de filtration selon la revendication 4, dans lequel la plaque mince est assemblée au réservoir de fourniture de liquide (6).
6. Dispositif de filtration selon la revendication 4 ou 5, dans lequel le système de circulation (24) comprend également une portion (25) du réservoir de fourniture de liquide (6) coopérant avec la plaque mince pour définir un canal (35).
7. Dispositif de filtration selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel le système de circulation (24) est assemblé au réservoir de fourniture de liquide (6).
8. Dispositif de filtration selon la revendication 7, dans lequel le système de circulation (24) comprend une portion d'assemblage au réservoir de fourniture de liquide (6), et une portion déflectrice (39) d'écoulement.
9. Dispositif de filtration selon la revendication 8, dans lequel le système de circulation (24) comprend une paroi périphérique (51 ), et dans lequel la portion déflectrice (39) s'étend radialement vers l'intérieur depuis la paroi périphérique (51 ).
10. Dispositif de filtration selon la revendication 8 ou 9, dans lequel la portion déflectrice (39) d'écoulement présente une forme en hélice.
1 1 . Dispositif de filtration selon l'une des revendications 1 à 10, dans lequel la direction de circulation forme un angle d'au moins 45 °, de préférence d'au moins 60 ° avec la direction d'écoulement traversant (Z).
12. Dispositif de filtration selon l'une des revendications 1 à 1 1 , dans lequel le système de circulation (24) et la membrane (4) définissent entre eux une chambre (33) pour le fluide biologique.
13. Dispositif de filtration selon l'une des revendications 1 à 12, dans lequel le réservoir de fourniture de liquide (6) comprend une portion de réservoir et une portion de filtration (48) en communication fluidique l'une avec l'autre, la portion de réservoir étant d'étendue (L) supérieure à celle (I) de la portion de filtration (48) selon une direction transverse à la direction d'écoulement traversant, la portion de filtration recevant le système de circulation (24).
14. Dispositif de filtration selon l'une des revendications 1 à 13, dans lequel la caractéristique prédéterminée est une taille de cellule.
15. Dispositif de filtration selon l'une des revendications 1 à 14 dans lequel le système de circulation (24) comprend une embouchure (37) et une sortie (38), l'aire de la sortie (38) étant supérieure à celle de l'embouchure (37).
16. Dispositif de filtration selon la revendication 15 dans lequel le système de circulation comprend une sortie (38) allongée selon la direction de circulation, la largeur de la sortie (38) croissant à mesure que l'on s'éloigne de l'embouchure (37) selon la direction de circulation.
17. Dispositif de filtration selon l'une des revendications 1 à 16 dans lequel le système de circulation comprend une embouchure (37), l'aire de l'embouchure étant inférieure à l'aire de la zone filtrante.
18. Dispositif de filtration selon l'une des revendications 1 à 17, dans lequel le système de circulation (24) comprend au moins un bord séparateur adapté pour séparer un écoulement amont de fluide biologique en au moins deux parties.
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