WO2015051500A1 - 吡咯并三嗪类衍生物及其制法和用途 - Google Patents

吡咯并三嗪类衍生物及其制法和用途 Download PDF

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WO2015051500A1
WO2015051500A1 PCT/CN2013/084856 CN2013084856W WO2015051500A1 WO 2015051500 A1 WO2015051500 A1 WO 2015051500A1 CN 2013084856 W CN2013084856 W CN 2013084856W WO 2015051500 A1 WO2015051500 A1 WO 2015051500A1
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substituted
phenyl
hydroxy
unsubstituted
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PCT/CN2013/084856
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Inventor
安晓霞
别平彦
刘俊
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上海创诺制药有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Definitions

  • the present invention is in the field of medicinal chemistry, and in particular, the present invention relates to a pyrrolotriazine derivative, a process for its preparation and its use in medicine. Background technique
  • Tumor is one of the most serious diseases that threaten human health. Its treatment mainly includes radiotherapy, chemotherapy and surgery. In recent years, with the development of cell biology and oncology, the chemical treatment of tumors has undergone tremendous changes. Conventional chemotherapeutic drugs are gradually rejected due to non-specific blockade of cell division, which also causes normal cell death while killing tumor cells. At the same time, key node proteins in abnormally activated signaling pathways in tumor cells are targeted. It has been found that high-efficiency, low-toxicity and specific small-molecule inhibitors have become an important direction for the research and development of anti-tumor drugs. Receptor tyrosine kinase (RTK), which is aberrantly expressed in tumors, has become a hot spot in anti-tumor drug research because it plays a key role in tumor development, invasion and metastasis, and chemotherapy resistance.
  • RTK Receptor tyrosine kinase
  • Epidermal growth factor receptor also known as HER1 or cerbBl
  • HER1 or cerbBl is a member of the HER family, the most widely expressed tyrosine kinase in human cancer.
  • the EGFR structure consists of three regions: the extracellular region, the transmembrane region, and the intracellular region.
  • the amino terminal of the extracellular domain consists of 622 amino acids, with two cysteine-rich segments forming a ligand binding region; the transmembrane region is a single alpha helix; the intracellular region includes the kinase domain and has many tyrosines The carboxyl terminal tail of the phosphorylation site.
  • Tyrosine kinase transports ⁇ ⁇ phosphate to tyrosine residues.
  • EGFR Upon binding to the ligand, EGFR undergoes homologous or heterodimerization to form a tight junction between the purine regions.
  • Phosphorylation of the tyrosine phosphorylation site at the carboxyl terminal tail RTK creates a binding site for the enzyme and the linker protein (Y992, Y1068, Y1086, Y1148 and Y11730), thereby enabling intracellular signaling reactions.
  • These signalings form different cellular responses, including proliferation, differentiation, adhesion and angiogenesis, metastasis, and inhibition of apoptosis.
  • EGFR is expressed in non-small cell lung cancer, prostate cancer, breast cancer, colorectal cancer, head and neck cancer, gastric cancer, ovarian cancer, and pancreatic cancer.
  • EGFR activation triggers complex signaling reactions.
  • EGFR proliferates and overexpresses, leading to the loss of control of downstream signaling leading to the formation of various tumors.
  • Mutations in the ATP-binding site in EGFR affect the RTK activity of the receptor and interfere with the formation of tumorigenic signals.
  • EGFR is also closely related to tumor progression and poor prognosis.
  • Gefitinib also known as ZD1839 or Iressa
  • Erlotinib is a second- or third-line treatment for advanced NSCLC that is ineffective as a standard regimen.
  • An object of the present invention is to provide a pyrrolotriazine derivative having an epidermal growth factor receptor EGFR and/or an angiogenic factor receptor VEGFR inhibitory activity.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of the above pyrrolotriazine derivatives and their use in medicine.
  • a formula I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof wherein M is NH; Z is carbonyl or CH 2 ;
  • P is hydrogen, substituted or unsubstituted d- 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 6 -12 aryl, substituted or unsubstituted azaaryl, substituted or unsubstituted oxaaryl, or substituted or not a substituted thiahearyl group, wherein said substitution is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: hydroxy, halogen, nitrile, nitro, amino, d- 6 alkyl acyl, d- 6 hexane an acyl group, d_ 6 alkoxy, acyloxy, d_ 6 alkyl acyloxy, d_ 6 alkylamido, d_ 6 alkylsulfonyl group, Ci.6 alkyl, C 2.
  • A, B each group:
  • R 5 is hydrogen, substituted or unsubstituted d 6 alkyl, wherein the substitution is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: hydroxy, halogen, nitrile, nitro, amino
  • a sulfur azaheterocyclyl group which is unsubstituted or substituted by one or more oxy groups, selected from the group consisting of d- 6 alkyl, d- 6 alkoxy, d- 6 acyl, d- 6 amide a substituted or unsubstituted aryl group having one or more substituents in the d- 6 sulfonyl group, selected from the group consisting of d- 6 alkyl, d- 6 alkoxy, d- 6 acyl, d- 6 amide, d- 6 sulfonyl
  • One or more of the substituted or unsubstituted azaaryl groups in one or more substituents selected from the group consisting of d- 6 alkyl, d- 6 alkoxy, d- 6 acyl, d- 6 amide, d- 6 sulfonyl a substituted or unsubstituted oxahetero group substituted with one
  • the compound is of formula I
  • A is a substituted or unsubstituted C 6 -12 aryl group, a substituted or unsubstituted aza heteroaryl group, a substituted or unsubstituted oxaheteroaryl group, a substituted or unsubstituted thiaheteroaryl group, wherein Substituted means substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: hydroxy, halo, nitrile, nitro, amino, d- 6 alkyl, d- 6 alkoxy, d- 6 acyl, d- 6 amide , d_ 6 sulfonyl;
  • substitution Means substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: hydroxy, halo, nitrile, nitro, amino, d- 6 alkyl, d- 6 alkoxy, d- 6 acyl, d- 6 amide, d_ 6 sulfonyl;
  • A, B, and Z are defined as before.
  • A is a substituted or unsubstituted phenyl group; and/or is hydrogen, methyl, ethyl, acetyl or ethoxylated.
  • the compound is as shown in II-1,
  • the compound is of formula II
  • R 2 is a substituted or unsubstituted C 6 -12 aryl group, a substituted or unsubstituted aza heteroaryl group, a substituted or unsubstituted oxaheteroaryl group, or a substituted or unsubstituted thiaheteroaryl group, wherein , refers to the substitution is selected from one or more substituents from the group of: hydroxy, halo, cyano, nitro, amino, d_ 6 alkyl, d_ 6 alkoxy, d_ 6 acyl, d_ 6 Amido group, d. 6 sulfonyl; A, B are as defined above.
  • R 2 is a substituted or unsubstituted phenyl group, wherein the substitution means substitution with one or more substituents selected from the group consisting of: hydroxy, halogen, d- 6 alkyl, d_ 6 alkoxy.
  • R 2 is 3-methoxyphenyl.
  • the compound is as shown in Formula 1-1,
  • R 3 , M, and P are as defined above.
  • the compound is of the formula
  • ⁇ is one or more substitutions selected from the group consisting of hydroxy, halo, nitrile, nitro, amino, d- 6 alkyl, d- 6 alkoxy, d- 6 acyl, d- 6 amide, d- 6 sulfonyl A substituted or unsubstituted phenyl group.
  • the compound is selected from the group consisting of:
  • the method comprises the steps of: reacting a compound of the formula IV with a compound of the formula V in an inert solvent in the presence of a condensing agent,
  • B, Z, M, P are as defined above;
  • X is halogen; Ai NH;
  • R 5 is defined as before
  • R 3 ' is a group selected from the group below
  • R 5 ' is a substituted d- 6 alkyl group
  • the organic amine is selected from the group consisting of an amine substituted with one or more substituents selected from the group consisting of d- 6 alkyl, d- 6 alkoxy, d- 6 acyl, d- 6 amide, d- 6 sulfonyl, unsubstituted or Aza substituted by one or more substituents selected from the group consisting of dimethylamino, hydroxy-d- 8 alkyl, halogenated d- 8 alkyl, d- 8 alkyl, d- 6 sulfonyl, d- 6 cycloalkoxy Ring, unsubstituted or azabicyclo substituted by hydroxy and/or d- 8 alkyl, unsubstituted or substituted by d- 8 alkyl, unsubstituted or substituted by d- 8 alkyl A thiazolidine ring which is ring-substituted, unsubstituted or substituted with an oxy
  • R 3 , M, P are as defined above;
  • R 5 is defined as before
  • R 3 ' is a group selected from the group consisting of:
  • R 5 ' is a substituted d- 6 alkyl group
  • the organic amine is selected from the group consisting of an amine substituted with one or more substituents selected from the group consisting of d- 6 alkyl, d- 6 alkoxy, d- 6 acyl, d- 6 amide, d- 6 sulfonyl, unsubstituted or Aza substituted by one or more substituents selected from the group consisting of dimethylamino, hydroxy-d- 8 alkyl, halogenated d- 8 yl, d- 8 alkyl, d- 6 sulfonyl, d- 6 cycloalkoxy Ring, unsubstituted or azabicyclo substituted by hydroxy and/or d- 8 alkyl, unsubstituted or substituted by d- 8 alkyl, unsubstituted or substituted by d- 8 alkyl A thiazolidine ring which is ring-substituted, unsubstituted or substituted with an oxy
  • a method for preparing a compound of formula ⁇ -1 comprising the steps of: in an inert solvent, a compound of Formula VI- 1 acylation reaction, thereby preparing a compound of Formula II-1;
  • a process for the preparation of a compound of formula II which comprises the steps of: acylating a compound of formula 1 with 1 1 011 or 1 1 01 1 in an inert solvent; Thereby preparing a compound of formula II;
  • the reducing agent is selected from the group consisting of: diisopropylaluminum hydride, lithium tetrahydrogenate, red aluminum or a borane complex.
  • the method of preparing the compound of formula VIII comprises the steps of:
  • the reducing agent is selected from the group consisting of: diisopropylaluminum hydride, lithium tetrahydrogenate, red aluminum or a borane complex.
  • the method for preparing the compound of formula IX comprises the steps of:
  • the method for preparing the compound of formula 9 comprises the steps of:
  • the chlorinating agent is selected from the group consisting of: phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride, thionyl chloride or a combination thereof ( in another preferred embodiment, the method for preparing the compound of the formula 8 includes the steps :
  • reaction is carried out at 140-180 ° C; preferably, it is carried out under microwave at 140-180 ° C.
  • the method for preparing the compound of formula 7 comprises the steps of:
  • compound 7 (1) reacting compound 6 with 0-(4-methoxybenzoyl)hydroxylamine in an inert solvent in the presence of a base to give compound 7;
  • the base is selected from the group consisting of potassium t-butoxide, sodium t-butoxide, sodium hexamethyldisilazide or an ether solution thereof.
  • the ether is selected from the group consisting of: tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, anisole, isopropyl ether or a combination thereof.
  • a seventh aspect of the invention the use of the compound of the first aspect of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, (1) for the preparation of a tyrosine kinase inhibitor; or (2) ) for the preparation of a medicament for treating tumors.
  • the compound of the first aspect of the invention is used for the preparation of an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor and/or angiogenesis A factor receptor (VEGFR) inhibitor; or (2) a medicament for the preparation of a disease preventing or treating an epidermal growth factor receptor (EGFR) and/or an angiogenic growth factor receptor (VEGFR).
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • VEGFR angiogenesis A factor receptor
  • the tumor comprises: skin cancer, esophageal cancer, gastric cancer, colon cancer, liver cancer, nasopharyngeal cancer, lung cancer, breast cancer, cervical cancer, blood cancer.
  • a pharmaceutical composition comprising a safe or effective amount of a compound of the first aspect of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; and a pharmaceutically acceptable Carrier.
  • the use of the pharmaceutical composition of the eighth aspect of the invention for the preparation of a tyrosine kinase inhibitor or for the preparation of a medicament for treating a tumor is provided.
  • the pharmaceutical composition (1) of the eighth aspect of the invention is for use in the preparation of an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor and/or an angiogenic growth factor receptor (VEGFR) inhibitor; 2) A medicament for the preparation of a disease for preventing or treating diseases associated with epidermal growth factor receptor (EGFR) and/or vascular growth factor receptor (VEGFR).
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • VEGFR angiogenic growth factor receptor
  • the inventors have conducted extensive and intensive research to obtain the pyrrolotriazine derivative of the formula I for the first time, which has an obvious tyrosine kinase inhibitory activity and is a highly potent tyrosinase inhibitor. On this basis, the inventors have completed the present invention.
  • d- 6 alkyl refers to a straight or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl. , sec-butyl, tert-butyl or the like.
  • the d- 6 alkyl group is preferably a Ci-3 yard base.
  • C 2 -6 olefin means an olefin group having 2 to 6 carbon atoms, such as ethylene, propylene, 1,2-butene, 2,3-butene, butadiene, or the like.
  • d- 6 alkoxy refers to a straight or branched alkoxy group having from 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutylene.
  • d_ 6 d_ 3 alkoxy group is preferably an alkoxy group.
  • C 3 -6 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or the like.
  • sulfonyl refers to a group having ".””; for example, "d- 6 sulfonyl” refers to a sulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms; preferably a d- 3 sulfonyl group.
  • d- 6 alkylsulfonyl refers to a sulfonyl group substituted by d- 6 alkyl.
  • acyl refers to a group having " ⁇ "; for example, "d- 6 acyl” refers to an acyl group having from 1 to 6 carbon atoms.
  • C 3 -6 cycloalkyl acyl refers to a C 3 -6 cycloalkyl substituted acyl group such as cyclopropionyl, cyclobutanoyl, cyclopentanoyl, cyclohexanoyl and the like.
  • aryl acyl is preferably "C 6 -12 aryl acyl” such as phenyl acyl, biphenyl acyl, naphthyl acyl, or the like.
  • C 2 -6 alkenyl group means an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as a vinyl group, an acryloyl group, an acryloyl group, an isoacryloyl group, a crotonyl group, a methacryloyl group, a sec-butenoyl group, Tert-butenyl, or a similar group.
  • d- 6 alkoxyacyl refers to a d- 6 alkoxy-substituted acyl group, such as methoxy, ethoxy, propanoyl, isopropoxy, butanoyl, isobutoxy, sec-butoxy , tert-butoxyyl, or the like.
  • acyloxy refers to a group having "; for example, “d- 6 acyloxy” refers to an acyloxy group having from 1 to 6 carbon atoms.
  • amido refers to a group having "n'""; for example, “d- 6 amide” refers to an amide group having 1 to 6 carbon atoms.
  • sulfonamide refers to a group having a "0”.
  • halogen means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • aryl preferably “C 6 -12 aryl” refers to a monocyclic or bicyclic aromatic having 6 to 12 carbon atoms in the inner portion of the ring.
  • a group such as a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, or the like, wherein each of the carbon atoms may be optionally substituted.
  • azaaryl refers to an aromatic group containing one or more nitrogen atoms in the ring, preferably a "c 4 _ 1Q azaaryl " group having from 4 to 10 carbon atoms and containing one ring.
  • an aromatic group of a plurality of nitrogen atoms such as a pyridine, a pyrimidine, a pyrrole, or the like, each of which may be optionally substituted.
  • oxaheteroaryl refers to an aromatic group containing one or more oxygen atoms in the ring, preferably a "C 4 _ 1Q oxaheteroaryl group” having 4 to 10 carbon atoms and containing one or An aromatic group of a plurality of oxygen atoms, such as furan, benzofuran, or the like, each of which may be optionally substituted.
  • thiaheteroaryl refers to an aromatic group containing one or more sulfur atoms in the ring, preferably a "C 4 _ 1Q thiaheteroaryl group” having 4 to 10 carbon atoms and containing one or An aromatic group of a plurality of sulfur atoms, such as thiophene, or the like, each of which may be optionally substituted.
  • azacyclohetero refers to a 3-8 membered azamonocyclic group containing one or more nitrogen atoms; for example, a nitrogen heterocyclic group selected from the group consisting of:
  • nitrogen heterocycle refers to a 3-8 membered azamonocyclic ring containing - a nitrogen atom
  • azabicyclo refers to a 3-11 membered azabicyclo or spiro group containing one nitrogen atom; for example, an aza double selected from the group consisting of
  • azabicyclo refers to a 3-1 1 membered azabicyclic or spiro ring containing one or more nitrogen atoms
  • oxygen heterocyclyl refers to a 3-8 membered oxamonocyclic group containing one or more oxygen atoms; for example, an oxygen heterocycle selected from the group consisting of Surgery
  • oxygen atoms refers to a 3-8 membered oxamonocyclic ring containing one or more oxygen atoms
  • nitrogeneterocyclyl refers to a 3-8 membered azaoxamonocyclic group containing one or more nitrogen and oxygen atoms; for example, a nitrogen selected from the group consisting of:
  • Neitrogen heterocycle means a 3-8 membered azaoxamonocyclic ring containing at the same time a nitrogen atom and an oxygen atom; a nitrogen sulfur heterocyclic group means a 3-8 membered nitrogen having both a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Thiomonocyclic group for example
  • a nitrogen sulfur heterocyclic group selected from the group consisting of:
  • nitrogen heterocycle refers to a 3-8 membered azathiomonocyclic ring containing one or more nitrogen and sulfur atoms.
  • condensation agent and “condensing agent” have the same meaning and refer to an agent capable of causing a condensation reaction.
  • a condensation reaction is a reaction in which two or more organic molecules interact to form a macromolecule by covalent bonding while losing water or other relatively simple inorganic or organic small molecules.
  • the small molecule is usually water, hydrogen chloride, methanol or acetic acid.
  • Table 1 The Chinese names corresponding to the abbreviations of the various condensing agents in the present invention are shown in Table 1.
  • compound of the invention refers to a compound of formula I.
  • the term also includes each of the compounds of formula I.
  • the crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate also includes tautomers, racemates, enantiomers and diastereomers of the compounds of formula I.
  • the pharmaceutically acceptable solvate includes, but is not limited to, a solvate of a compound of formula I with a solvent such as water, ethanol, isopropanol, diethyl ether or acetone.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of the compound of the present invention which is formed with an acid or a base and which is suitable for use as a medicament.
  • the pharmaceutically acceptable salt includes a mineral acid salt or an organic acid salt; the inorganic acid is selected from one or more of the group consisting of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid; One or more of the following groups: formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, alkylsulfonic acid (such as methanesulfonic acid, Ethyl sulfonic acid, etc.), aryl sulfonic acid (such as benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.).
  • the compounds of the invention include the compounds shown in Table 2:
  • each reaction is usually carried out in an inert solvent at an ice bath temperature to a reflux temperature (e.g., 0 ° C to 80 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C).
  • a reflux temperature e.g., 0 ° C to 80 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time is determined by TLC monitoring (; usually 0.1 to 60 hours, preferably 0.5 to 48 hours).
  • inert solvent may be selected from the group consisting of: tetrahydrofuran, dichloromethane, acetone, N-methylpyrrolidone, toluene, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, methanol, and the like.
  • the compound of the present invention has excellent inhibitory activity against tyrosine kinases, particularly epidermal growth factor receptor (EGFR) and/or angiogenic growth factor receptor (VEGFR), the compounds of the present invention and various crystal forms thereof, Pharmaceutically acceptable inorganic or organic salts, hydrates or solvates, and pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention as the main active ingredient are useful for the treatment, prevention and amelioration of diseases mediated by tyrosine kinases.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • VEGFR angiogenic growth factor receptor
  • the compounds of the present invention are useful for the treatment of epidermal growth factor receptor (EGFR) and/or vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR)-related abnormal cell proliferation, morphological changes, hyperkinesia, angiogenesis, and tumor metastasis or growth.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • VEGFR vascular endothelial growth factor receptor
  • compositions of the present invention comprise a safe or effective amount of a compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
  • safe and effective amount is meant that the amount of the compound is sufficient to significantly improve the condition without causing serious side effects.
  • the pharmaceutical composition contains from 1 to 2000 mg of the compound/agent of the present invention, more preferably from 10 to 200 mg of the compound of the present invention.
  • the "one dose" is a tablet.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” means: one or more compatible solid or liquid fillers or gel materials which are suitable for human use and which must be of sufficient purity and of sufficiently low toxicity. By “compatibility” it is meant herein that the components of the composition are capable of blending with the compounds of the invention and with each other without significantly reducing the efficacy of the compound.
  • pharmaceutically acceptable carriers are cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethylcellulose, sodium ethylcellulose, cellulose acetate, etc.), gelatin, talc, solid lubricants (such as stearic acid).
  • magnesium stearate magnesium stearate
  • calcium sulfate vegetable oils (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.;), polyols (such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.;), emulsifiers (such as Tween®) , wetting agents (such as sodium lauryl sulfate), colorants, flavoring agents, stabilizers, antioxidants, preservatives, pyrogen-free water, etc.
  • the mode of administration of the compound or pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and representative modes of administration include, but are not limited to, oral, intratumoral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), and topical administration. .
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active compound is mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or mixed with: (a) a filler or compatibilizer, for example, Starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) binders, for example, hydroxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and acacia; (c) humectants, For example, glycerin; (d) a disintegrant, for example, agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate; (e) a slow solvent such as paraffin; (f) Absorbing accelerators, for example, quaternary amine compounds; (g) wetting, such as cetyl
  • Solid dosage forms such as tablets, troches, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other materials known in the art. They may contain opacifying agents, and in such compositions, the release of the active compound or compound may be released in a portion of the digestive tract in a delayed manner. Examples of embedding components that can be used are polymeric materials and waxes. Substance. If necessary, the active compound may also be in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs.
  • the liquid dosage form may contain inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-butanediol, dimethylformamide and oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil or a mixture of these substances.
  • inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-butanediol, dimethylformamide and oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil or a mixture of these
  • compositions may contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, and flavoring agents.
  • adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, and flavoring agents.
  • the suspension may contain suspending agents, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or mixtures of these and the like.
  • suspending agents for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or mixtures of these and the like.
  • compositions for parenteral injection may comprise a physiologically acceptable sterile aqueous or nonaqueous solution, dispersion, suspension or emulsion, and sterile powder for reconstitution into a sterile injectable solution or dispersion.
  • Suitable aqueous and nonaqueous vehicles, diluents, solvents or excipients include water, ethanol, polyols and suitable mixtures thereof.
  • Dosage forms for the compounds of the invention for topical administration include ointments, powders, patches, propellants and inhalants.
  • the active ingredient is admixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and any preservatives, buffers, or propellants which may be required if necessary.
  • the compounds of the invention may be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable compounds.
  • a safe and effective amount of a compound of the invention is applied to a mammal (e.g., a human) in need of treatment wherein the dosage is a pharmaceutically effective effective dosage, for a 60 kg body weight
  • the dose to be administered is usually from 1 to 2000 mg, preferably from 20 to 500 mg.
  • specific doses should also consider factors such as the route of administration, the health of the patient, etc., which are within the skill of the skilled physician.
  • the pyrrolotriazine derivatives provided by the present invention have novel structures, have obvious EGFR or VEGFR inhibitory activity, and can be used as tyrosine kinase EGFR or/and VEGFR inhibitors for preparation of prophylaxis or treatment with EGFR and / or VEGFR-associated diseases such as abnormal proliferation, morphological changes, and hyperkinesia, as well as drugs associated with angiogenesis or tumor metastasis, especially for the treatment or prevention of tumor growth and metastasis associated with EGFR and/or VEGFR.
  • Drugs provide new development directions and pathways for the development of new tyrosine kinase inhibitor drugs with low drug resistance or resistance to early inhibitor resistance, and have broad application prospects and medicinal value.
  • the preparation method of the invention has simple and easy-to-obtain raw materials, mild reaction conditions, simple operation, mature process, high efficiency and low cost, and is suitable for industrial production.
  • the invention will be further elucidated below in conjunction with specific implementations. It is to be understood that the examples are merely illustrative of the invention and are not intended to limit the scope of the invention.
  • the experimental methods in the following examples which do not specify the specific conditions are usually prepared according to the conditions described in the conventional conditions, for example, Sambrook et al., Molecular Cloning: Laboratory Manual (New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989), or according to the manufacturing conditions. The conditions recommended by the manufacturer. Percentages and parts are calculated by weight unless otherwise stated.
  • IC 5 o value NovoStar microplate reader (purchased from BMG, Germany).
  • HPLC test equipment Agilent 1200DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 4.6mm column) and Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 4.6mm column).
  • the thin layer of silica gel is made of Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • Silica gel column chromatography was carried out using Yantai Huanghai silica gel 200 ⁇ 300 mesh silica gel as a carrier.
  • the microwave reaction was performed using a CEM Discover-S Model 908860 microwave reactor.
  • Methylsulfonylmethyl isocyanide (23.28 g, 1 19.2 mmol) and compound 1 (18.6 g, 99.33 mmol) were dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (300 ml) under ice-cooling, and then sodium hydride was slowly added dropwise ( 1 1.9 g, 298 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (180 ml) were mixed and stirred to obtain a mixture. The ice bath was removed and reacted at room temperature for 1 hour. After the completion of the reaction, the mixture was filtered. EtOAc (EtOAc m. The filtrate was combined, and the solvent was evaporated.
  • the eleventh step Preparation of 2-phenyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,3,7,9a-tetraazaindole-4-amino)-ethanol
  • the preparation method is the same as that in Example 4, except that "diethylamine” is substituted for “tetrahydropyrrole” to obtain 4-diethylamino-1-[4-(2-hydroxy-1-phenyl-1-ethylamine). -5,6-Dihydro-8H-l,3,7,9a-tetrazin-7-yl]-but-2-en-1-one. MSm/z (ESI) [M+l]: 449.56.
  • Example 11 4-[4-(2-fluoro-ethyl)-piperazin-1-yl]-l-[4-(2-hydroxy-1 -Phenyl-ethylamine) Preparation of -5,6-dihydro-8H-l,3,7,9a-tetraazin-7-yl]-but-2-en-1-one
  • the preparation method was the same as in Example 4 except that "tetrahydropyrrole” was replaced by "N-fluoroethylpiperazine” to obtain 4-[4-(2-fluoro-ethyl)-piperazin-1-yl]- 1-[4-(2-hydroxy-1-phenyl-ethylamine)-5,6-dihydro-8H-l,3,7,9a-tetraazaindole-7-yl]-but-2-ene 1-ketone.
  • Example 14 l-[4-(2-hydroxy-1-phenyl-ethylamine) -5,6-dihydro- 8H-l,3,7,9a-tetrazin-7-yl]-4-(5-methyl-hexahydro-pyrrole[3,4-c]pyrrol-2-yl)-but-2-ene
  • the preparation method is the same as that in Example 4, except that "tetrahydropyrrole” is replaced by "5-methyl-hexahydro-pyrrole [3,4-c]pyrrole” to obtain 1-[4-(2-hydroxy-1- Phenyl-ethylamine) -5,6-dihydro-8H- l,3,7,9a-tetraazin-7-yl]-4-(5-methyl-hexahydro-pyrrole [3,4- c] pyrrol-2-yl)-but-2-en-1-one.
  • the preparation method is the same as in Example 1, except that "phenylglycinol” is used to replace “phenylglycinol” to obtain (2-methoxy-1-phenyl-ethyl)-(5, 6,7). , 8-tetrahydro-tetrazin-4-yl)-amino group.
  • the preparation method was the same as in Example 3 except that "(2-methoxy-1-phenyl-ethyl)-(5,6,7,8-tetrahydro-tetrazinium) was used.
  • the preparation method was the same as in Example 7, except that "(2-methoxy-1-phenyl-ethyl)-(5,6,7,8-tetrahydro-tetrazin-4-yl)-amino group was used. "Replace" 2-phenyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,3,7,9 ⁇ tetraazaindole-4-amino)-ethanol to give 1-[4-(2- Methoxy-1-phenyl-ethylamine) -5,6-dihydro-8H-l,3,7,9a-tetrazin-7-yl]-4-morpholin-4-yl-butyl- 2-alken-1-one MSm/z (ESI) [M+l]: 477.68.
  • the preparation method was the same as that in Example 27, except that "1-[4-(2-hydroxy-1-phenyl-ethylamine)-5,6-dihydro-8H-l,3,7,9a-tetrazine was used. ⁇ -7-yl]-4-pyrrolidin-1-yl-but-2-en-1-one "replacement" 1-[4-(2-hydroxy-1-phenyl-ethylamine)-5,6 -dihydro-8H-l,3,7,9a-tetrazin-7-yl]-propenone", 2-phenyl-2-[7-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl) acetate 2-Alkylcarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,3,7,9a-tetraazaindole-4-amino]-ethyl ester.
  • the preparation method was the same as that in Example 27, except that "4-diethylamine-1-[4-(2-hydroxy-1-phenyl1-ethylamine)-5,6-dihydro-8H-l was used. 3,7,9a-tetraazin-7-yl]-but-2-en-1-one "replacement" 1-[4-(2-hydroxy-1-phenyl-ethylamine)-5,6- Dihydro-8H-l,3,7,9a-tetraazaindole-7-yl]-propenone" gives 2-[7-(4-diethylamino-but-2-enylcarbonyl)-5 acetate 6,6,8-8-tetrahydro-1,3,7,9a-tetraazaindole-4-amino]-2-phenyl-ethyl ester.
  • the preparation method was the same as that of Example 27, except that "1-[4-(2-hydroxy-1-phenyl-ethylamine)-5,6-dihydro-8H-l,3,7,9a-tetrazine was used. ⁇ -7-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-but-2-en-1-one "replacement" 1-[4-(2-hydroxy-1-phenyl- Ethylamine) -5,6-dihydro-8H-l,3,7,9a-tetrazin-7-yl]-propenone", 2-(7-[4-(4-methylper) Pyrazin-1-yl)-but-2-enylcarbonyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,3,7,9a-tetraazaindole-4-amino ⁇ -2-phenyl-ethyl ester .
  • the preparation method is similar to that of Example 2, except that "(3-methoxy-phenyl)-(5,6,7,8-tetrahydro-1,3,7,9a-tetrazinium)-amine is used. "Replace"2-phenyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,3,7,9a-tetraazaindole-4-amino)-ethanol" to give 1-[4-(3 -Methoxy-aniline)-5,6-dihydro-8H-1, 3, 7,9a-tetrazin-7-yl]-propenone. MSm/z (ESI) [M+l]: 350.63.
  • reaction buffer 50 mmol/L HEPES pH 7.4, 50 mmol/L MgCl 2 , 0.5 mmol/L MnCl 2 , 0.2 mmol/L Na 3 V0 4 , 1 mmol/L DTT.
  • ATP solution 50 ⁇ , final concentration 5 mol / L.
  • Add 1 ⁇ of the test compound (compound of Examples 1-36) to each well (1% DMSO dissolved, final concentration 10 ⁇ ⁇ 1/ ⁇ ) then add 50 ⁇ l of c-Met tyrosine diluted in reaction buffer.
  • Acid kinase protein reacted at 37 ° C shaker (100 rpm) for 1 hour; each experiment was set to two wells without ATP control well and corresponding DMSO solvent control well (negative control well); discard the liquid in the well, wash the plate with T-PBS three times.
  • EGFR inhibitory activity inhibition rate of the compound of EGFR receptor tyrosine kinase or VEGFR> 50% 10_ 5 M
  • IC 5Q half maximal inhibitory concentration
  • the cytotoxicity inhibition IC 5Q value of the candidate compound against human squamous cell carcinoma cell line A431 was examined by CCK-8 detection kit.
  • Cell line A431 human squamous cell carcinoma cell line (purchased from Shanghai Library of Chinese Academy of Sciences)
  • test compound was diluted to 500 ⁇ M with medium and diluted 8 times. Add cells to 25 ⁇ l/well. The final concentrations of the 23 candidate compounds ranged from ⁇ to 0 ⁇ , a 5-fold gradient dilution, for a total of 10 concentration points.
  • the inhibition rate of the drug on tumor cell growth was calculated as follows:
  • Tumor cell growth inhibition rate % [(A c -A s ) / (A C -A b )] X 100%
  • a c negative control OA (cell + CCK-8 + DMSO);
  • a b positive control OA (medium + CCK-8 + DMSO).
  • the IC50 curve was fitted using the software Graphpad Pri S m 5 and the IC 5Q values were calculated. This experiment tested the anti-value-adding effect of preferred compounds on human squamous cell carcinoma cell line A431. The final concentration of the compound was from 100 ⁇ to 0 ⁇ , and a 5-fold gradient was diluted for 10 points. The experimental results are shown in Table 3.

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Abstract

本发明涉及吡咯并三嗪类衍生物及其制法和用途。具体地，本发明提供的吡咯并三嗪类衍生物具有明显的酪氨酸激酶抑制活性，是有效的酪氨酸激酶抑制剂。

Description

吡咯并三嗪类衍生物及其制法和用途 技术领域
本发明属于药物化学领域， 具体地， 本发明涉及一种吡咯并三嗪类衍生物及其制法以及 其在医药上的用途。 背景技术
肿瘤是威胁人类健康的最严重疾病之一， 其治疗主要包括放疗、 化疗和手术治疗。 近年 来随着细胞生物学和肿瘤药理学的发展， 肿瘤的化学药物治疗发生了巨大改变。 传统的化学 治疗药物由于非特异性地阻断细胞分裂从而在杀死肿瘤细胞的同时也引起正常细胞死亡而 逐渐遭到摒弃， 同时， 以肿瘤细胞中异常激活的信号通路中的关键节点蛋白作为靶点， 发现 高效、 低毒、 特异性强的小分子抑制剂已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。 在肿瘤 中异常表达激活的受体酪氨酸激酶 (RTK)由于在肿瘤发生发展、 侵袭转移、 化疗抗性等各个 环节均发挥关键作用已成为抗肿瘤药物研究的热点。
表皮生长因子受体 (EGFR， epidermal growth factor receptor,又称 HER1或 cerbBl)是人类癌 症中表达最广泛的酪氨酸激酶 HER家族成员。 EGFR结构包括三个区域： 胞外区、 跨膜区和 胞内区。 胞外区的氨基终端由 622个氨基酸组成， 有形成配体结合区的 2个富含半胱氨酸段； 跨膜区是个单一的 α螺旋； 胞内区包括激酶区和有许多酪氨酸磷酸化位点的羧基终端尾部。 酪氨酸激酶 (RTK)是把 ΑΤΡ的 γ磷酸盐转运到酪氨酸残基。 在与配体结合后， EGFR发生同源 或异源二聚体化而使 ΤΚ区域形成紧密连接。在羧基终端尾部 RTK介导酪氨酸磷酸化位点进行 磷酸化， 创造了酶和联接子蛋白的结合位点 (Y992， Y1068, Y1086, Y1148和 Y11730)， 从而 能开始细胞内信号传导反应。 这些信号传导形成不同的细胞反应， 包括增殖、 分化、 粘附和 血管形成， 转移以及抑制凋亡。
研究表明， EGFR在非小细胞肺癌、 前列腺癌、 乳癌、 大肠癌、 头颈癌、 胃癌、 卵巢癌、 和胰腺癌中都有表达， EGFR活化引发复杂信号传导反应。 在不同类型的实体瘤中， EGFR有 增殖和过度表达， 导致下游信号传导失控而引起各种肿瘤的形成。 EGFR中 ATP结合位点的 突变影响受体的 RTK活性， 干扰致瘤信号的形成， 同时， EGFR还与肿瘤的进展和预后差密 切相关。
由于 EGFR和 VEGFR在致瘤中的独特作用， 其单克隆抗体和小分子抑制剂已经成为靶向 性抗肿瘤药物研发的热点。 目前， 已经有数个靶向 EGFR或 VEGFR的抑制剂上市， 近 20个候 选药物处在临床各个研发阶段。 其中， 吉非替尼和埃罗替尼代表上市较早的靶向 EGFR的小 分子抑制剂。 吉非替尼 (Gefitinib, 又称 ZD1839或 Iressa)作为三线单一治疗药物用于晚期非小 细胞肺癌 (non small cell lung cancer, NSCLC；)。 埃罗替尼 (Erlotinib, 又称 OSI774或 Tarceva)作 为标准方案治疗无效的晚期 NSCLC的二线或三线治疗药物。
然而， 随着这些药物的临床应用， 人们发现并非所有高表达 EGFR患者都能对这些药物 有效， 某些初始对吉非替尼 (Gefitinib)有治疗反应的肿瘤在治疗几个月后又出现疾病进展。这 些结果表明， 目前使用的 EGFR抑制剂抗肿瘤药物具有天然或继发性耐药现象， 因此， 发展 新型具有低耐药性或能缓解早期抑制剂耐药性的药物已经成为酪氨酸激酶抑制剂的新发展 方向。 发明内容
本发明目的是提供一种具有表皮生长因子受体 EGFR和 /或血管生长因子受体 VEGFR抑制活性的吡咯并三嗪类衍生物。
本发明另一目的是提供上述吡咯并三嗪类衍生物的制备方法及其在医药上的用途。 在本发明第一方面中， 提供了式 I 或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
Figure imgf000003_0001
式中， M为 NH; Z为羰基或 CH2 ;
P为氢、 取代或未取代的 d_6烷基、 取代或未取代的 C6_12芳基、 取代或未取代的氮杂 芳基、 取代或未取代的氧杂芳基、 或取代或未取代的硫杂芳基， 其中， 所述取代是指被 选自下组的一个或多个取代基所取代： 羟基、 卤素、 腈基、 硝基、 氨基、 d_6烷基酰基、 d_6烷氧基酰基、 d_6烷氧基酰氧基、 d_6烷基酰氧基、 d_6烷基酰胺基、 d_6烷基磺酰基、 Ci.6烷基、 C2.6烯基、 C3.6环烷基、 d.6烷氧基、 C3.6环烷氧基、 被选自羟基、 卤素、 腈基、 硝基、 氨基、 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 d_6磺酰基的一个或多个取 代基所取代的或未取代的 C6_12芳基或 C6_12芳氧基、 被选自羟基、 卤素、 腈基、 硝基、 氨 基、 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 d_6磺酰基的一个或多个取代基所取 代的或未取代的氮杂芳基、 被选自羟基、 卤素、 腈基、 硝基、 氨基、 d_6烷基、 d_6烷氧 基、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 d_6磺酰基的一个或多个取代基所取代的或未取代的氧杂芳 基、 被选自羟基、 卤素、 腈基、 硝基、 氨基、 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6酰基、 d_6酰胺 基、 d_6磺酰基的一个或多个取代基所取代的或未取代的硫杂芳基；
A、 B各 基团：
Figure imgf000003_0002
其中， R5为氢、 取代或未取代的 d_6烷基， 其中， 所述取代是指被选自下组的一个或 多个取代基所取代： 羟基、 卤素、 腈基、 硝基、 氨基、 被选自 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6 酰基、 d_6酰胺基、 d_6磺酰基中一个或多个取代基所取代的胺基、 未取代的或被选自二 甲胺基、 羟基 -d_8烷基、 卤代 d_8烷基、 d_8烷基、 d_6磺酰基、 d_6环烷氧基中一个或多个 取代基所取代的氮杂环基、未取代的或被羟基和 /或 d_8烷基取代的氮杂双环基、未取代的 或被 d_8烷基取代的氧杂环基、 未取代的或被 d_8烷基取代的氮氧杂环基、 未取代的或被 一个或多个氧基所取代的硫氮杂环基、 被选自 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6酰基、 d_6酰胺 基、 d_6磺酰基中一个或多个取代基所取代的或未取代的芳基、 被选自 d_6烷基、 d_6烷 氧基、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 d_6磺酰基中一个或多个取代基所取代的或未取代的氮杂 芳基、 被选自 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 d_6磺酰基中一个或多个取 代基所取代的或未取代的氧杂芳基、被选自 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 d_6磺酰基中一个或多个取代基所取代的或未取代的硫杂芳基。
在另一优选例中， 所述化合物如式 I
Figure imgf000004_0001
式中， A 为取代或未取代的 C6_12芳基、 取代或未取代的氮杂芳基、 取代或未取代的 氧杂芳基、 取代或未取代的硫杂芳基， 其中， 所述取代是指被选自下组的一个或多个取 代基所取代： 羟基、 卤素、 腈基、 硝基、 氨基、 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6酰基、 d_6 酰胺基、 d_6磺酰基；
为氢、 取代或未取代的 d_6烷基、 取代或未取代的 d_6环烷基、 取代或未取代的芳 基、 d_6烷基酰基或 d_6烷氧基酰基， 其中， 所述取代是指被选自下组的一个或多个取代 基所取代： 羟基、 卤素、 腈基、 硝基、 氨基、 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6酰基、 d_6酰胺 基、 d_6磺酰基；
A、 B、 Z定义同前。
在另一优选例中， A 为取代或未取代的苯基； 和 /或 为氢、 甲基、 乙基、 乙酰基 或乙氧酰基。
在另一优选例中， 所述化合物如 II-1所示，
Figure imgf000004_0002
II- 1
式中， R 、 Ari R3定义同前。
在另一优选例中， 所述化合物如式 II
Figure imgf000004_0003
III
式中， R2为取代或未取代的 C6_12芳基、 取代或未取代的氮杂芳基、 取代或未取代的 氧杂芳基、 或取代或未取代的硫杂芳基， 其中， 所述取代是指被选自下组的一个或多个 取代基所取代： 羟基、 卤素、 腈基、 硝基、 氨基、 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6酰基、 d_6 酰胺基、 d.6磺酰基； A、 B定义同前。 在另一优选例中， R2为取代或未取代的苯基， 其中， 所述取代是指被选自下组的 个或多个取代基所取代： 羟基、 卤素、 d_6烷基、 d_6烷氧基。
在另一优选例中， R2为 3-甲氧基苯基。
在另一优选例中， 所述化合物如式 1-1所示，
Figure imgf000005_0001
1-1
式中， R3、 M、 P定义同前。
在另一优选例中， 所述化合物如式
Figure imgf000005_0002
VII
式中， ^为被选自羟基、 卤素、 腈基、 硝基、 氨基、 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6酰 基、 d_6酰胺基、 d_6磺酰基的一个或多个取代基所取代的或未取代的苯基。
在另一优选例中， 所述化合物为选自下组：
2-苯基 -2-(5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基)-乙醇；
μμ-ρ-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-yl]-丙烯酮；
4-二甲胺基 -1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1- 酮；
1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-吡咯烷 -1-基-丁 -2-烯 -1-酮；
4-二乙胺基 -1-[4-(2-羟基 -1-苯基 1-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯
-1-酮；
1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-(4-甲基 -哌嗪 -1-基) - 丁 -2-烯 -1-酮；
1—[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-吗啉 -4-基-丁 -2-烯 -1- 酮；
4-(3-二甲胺基-吡咯烷 -1-基) -1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 —7—基] -丁—2—烯- i -酮；
4-(4-乙基哌嗪 -1-基) -1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] - 丁 -2-烯 -1-酮；
4-[4-(2-羟基-乙基) -哌嗪 -1-基] -1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮 芴― 基] -丁―2—烯小酮；
4-[4-(2-氟-乙基)- 哌嗪 -1-基] -1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 —7—基] -丁—2—烯- i -酮；
1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-哌嗪 -1-基-丁 -2-烯 -1- 酮； l-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-(3-甲基 -哌嗪 -1-基) - 丁 -2-烯 -1-酮；
1—[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-(5-甲基 -六氢 -吡咯 [3,4-c]吡咯 -2-基) -丁 -2-烯 -1-酮；
4-(3,5-二甲基 -哌嗪 -1-基) -1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7- 基] -丁 -2-烯 -1-酮；
4-(1, 1-二氧-硫代吗啉 -4-基) -1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 —7—基] -丁—2—烯- i -酮；
4-(3-羟基 -8-氮杂 -双环 [3.2.1]辛烷 -8-基）-1-[4-(2-羟基 -1-苯基 -乙胺）-5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1-酮；
1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-(4-甲磺酰基 -哌嗪 -1- 基) -丁 -2-烯 -1-酮；
4-(5-羟基 -六氢 -环戊 [c]吡咯烷 -2-基）-1-[4-(2-羟基 -1-苯基 -乙胺）-5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1-酮；
μμ-ρ-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-(4-氧杂环丁 -3-基-哌 嗪 -1-基) -丁 -2-烯 -1-酮；
(2-甲氧基 -1-苯基-乙基) -(5,6,7,8-四氢-四氮芴 -4-基)-氨基；
4-二甲胺基 -1-[4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1-酮；
μμ-ρ-甲氧基 -1-苯基-乙胺） -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-(4-甲基哌嗪 -1- 基) -丁 -2-烯 -1-酮；
1-[4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-吡咯烷 -1-基-丁 -2- 烯 -1-酮；
4-二乙胺基 -1-[4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1-酮；
1-[4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-吗啉 -4-基-丁 -2-烯 -1-酮；
乙酸 2-(7-丙烯酰 -5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基) -2-苯基-乙酯；
乙酸 2-[7-(4-二甲胺基-丁 -2-烯羰基 -5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基] -2-苯基-乙 酯；
乙酸 2-苯基 -2-[7-(4-吡咯烷 -1-基-丁 -2-烯羰基 )-5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基] - 乙酯；
乙酸 2-[7-(4-二乙胺基-丁 -2-烯羰基 )-5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基] - 2-苯基-乙 酯；
乙酸 2-{7-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基) -丁 -2-烯羰基 ]-5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基 }-2- 苯基-乙酯；
乙酸 2-[7-(4-吗啉 -4-基-丁 -2-烯羰基 )-5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基]- 2-苯基-乙 酯；
(3-甲氧基 -苯基 )-(5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -胺； l-[4-(3-甲氧基 -苯胺 )-5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丙烯酮；
4-二甲胺基 -1-[4-(3-甲氧基 -苯胺 )-5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1-酮；
4-二乙胺基 -1-[4-(3-甲氧基 -苯胺 )-5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1-酮。 在本发明第二方面中， 提供了一种如本发明第一方面所述化合物的制备方法，
(a) 所述方法包括步骤： 于惰性溶剂中， 在缩合剂存在下， 将式 IV化合物与式 V化合 物进行反应， 从
Figure imgf000007_0001
式中， Ai NH; A为 NR3 ; B、 Z、 M、 P、 R3定义同前；
或者 （b) 所述方法包括步骤： 于惰性溶剂中， 在缩合剂存在下， 在有机胺存在下， 式 IV化合物与式 式 I化合物；
Figure imgf000007_0002
式中， B、 Z、 M、 P定义同前； X为卤素； Ai NH;
其
Figure imgf000007_0003
其中， R5定义同前；
R3'为选自下组的基团
Figure imgf000007_0004
其中， R5'为取代的 d_6烷基；
所述有机胺选自： 被选自 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 d_6磺酰基中 一个或多个取代基所取代的胺、 未取代的或被选自二甲胺基、 羟基 -d_8烷基、 卤代 d_8烷 基、 d_8烷基、 d_6磺酰基、 d_6环烷氧基中一个或多个取代基所取代的氮杂环、 未取代的或 被羟基和 /或 d_8烷基取代的氮杂双环、 未取代的或被 d_8烷基取代的氧杂环、 未取代的或 被 d_8烷基取代的氮氧杂环、 未取代的或被氧基取代的硫氮杂环。
在本发明第三方面中， 提供了一种式 1-1化合物的制备方法，
(i) 所述方法包括步骤： 于惰性溶剂中， 在缩合剂存在下， 将式 IV化合物与式 V化合物 进行反应， 从而得 1-1化合物；
Figure imgf000008_0001
IV V 1-1
式中， R3、 M、 P定义同前；
或者 （ii) 所述方法包括步骤： 于惰性溶剂中， 在缩合剂存在下， 在有机胺存在下， 得式 IV化合物与式 -烷基化反应而 1-1化合物；
Figure imgf000008_0002
式中， M、 P定义同前； X为卤素;
Figure imgf000008_0003
其中， R5定义同前；
R3'为选自下组的基团:
Figure imgf000009_0001
其中， R5'为取代的 d_6烷基；
所述有机胺选自： 被选自 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 d_6磺酰基中 一个或多个取代基所取代的胺、 未取代的或被选自二甲胺基、 羟基 -d_8烷基、 卤代 d_8焼 基、 d_8烷基、 d_6磺酰基、 d_6环烷氧基中一个或多个取代基所取代的氮杂环、 未取代的或 被羟基和 /或 d_8烷基取代的氮杂双环、 未取代的或被 d_8烷基取代的氧杂环、 未取代的或 被 d_8烷基取代的氮氧杂环、 未取代的或被氧基取代的硫氮杂环。
在本发明第四方面中， 提供了一种式 Π-1化合物的制备方法， 包括步骤： 于惰性溶剂 中， 将式 VI- 1化合 1进行酰化反应， 从而制得式 II-1化合物；
Figure imgf000009_0002
式中， R 、 Ari R3定义同前。
在本发明第五方面中， 提供了一种制备如式 II所示化合物的制备方法， 包括步骤： 于惰 性溶剂中， 将式¥1化合物与1 1011或1 101 1进行酰化反应， 从而制得式 II化合物；
.
Figure imgf000009_0003
式中， A、 B、 Z、 Ri An定义同前。
在本发明第六方面中， 提供了一种式 VII化合物的制备方法， 包括步骤：
(6) 于惰性溶剂中， 在还原剂存在下， 将式 VIII 得到式 VII化合物;
Figure imgf000009_0004
各式中， 1定义同前 c 在另一优选例中， 所述还原剂选自： 二异丙基氢化铝、 四氢铝锂、 红铝或硼烷络合物。 在另一优选例中， 所述式 VIII化合物的制备方法包括步骤：
(5) 于惰性溶剂 ，在还原剂存在下，将式 IX化合物经脱羰基反应，得到式 VIII化合物;
Figure imgf000010_0001
在另一优选例中， 所述还原剂选自： 二异丙基氢化铝、 四氢铝锂、 红铝或硼烷络合物。 在另一优选例中， 所述式 IX化合物的制备方法包括步骤：
(4) 于惰性溶剂中， 将化合物 9与芳基取代的甘氨醇进行反应， 得到式 IX化合物； 其中， 所述芳基为取代或未取代
Figure imgf000010_0002
在另一优选例中， 所述式 9化合物的制备方法包括步骤：
(3) 于惰性溶剂中， 将 到化合物 9;
Figure imgf000010_0003
在另一优选例中， 所述氯化试剂选自： 三氯化磷、 三氯氧磷、 氯化亚砜或其组合 ( 在另一优选例中， 所述式 8化合物的制备方法包括步骤：
(2) 于惰性溶剂中， 将 到化合物 8;
Figure imgf000010_0004
在另一优选例中， 所述反应在 140-180°C下进行； 较佳地， 在 140-180°C下微波下进行。 在另一优选例中， 所述式 7化合物的制备方法包括步骤：
(1) 于惰性溶剂中， 在碱存在下， 将化合物 6与 0-(4-甲氧基苯甲酰)羟胺进行反应， 得到 化合物 7;
Figure imgf000011_0001
在另一优选例中， 所述碱选自： 叔丁醇钾、 叔丁醇钠、 六甲基二硅氮钠或其醚溶液。 在另一优选例中， 所述醚选自： 四氢呋喃、 1,4-二氧六环、 苯甲醚、 异丙醚或其组合。 在本发明第七方面中， 提供了本发明第一方面所述化合物、 或其药学上可接受的盐或溶 剂合物的用途， （1) 用于制备酪氨酸激酶抑制剂； 或 （2) 用于制备治疗肿瘤的药物。
在另一优选例中，本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物 （1) 用于制备表皮生长因子受体 (EGFR)抑制剂和 /或血管生长因子受体 (VEGFR)抑制剂； 或 （2) 用于制备预防或治疗与表皮生长因子受体 (EGFR)和 /或血管生长因子受体 (VEGFR)相关的疾 病的药物。
在另一优选例中， 所述的肿瘤包括： 皮肤癌、 食管癌、 胃癌、 大肠癌、 肝癌、 鼻咽癌、 肺癌、 乳腺癌、 宫颈癌、 血癌。
在本发明第八方面中， 提供了一种药物组合物， 含有安全有效量的本发明第一方面所述 的化合物、 或其药学上可接受的盐或溶剂合物； 以及 药学上可接受的载体。
在本发明第九方面中， 提供了本发明第八方面所述药物组合物的用途， 用于制备酪氨酸 激酶抑制剂或用于制备治疗肿瘤的药物。
在另一优选例中， 本发明第八方面所述的药物组合物 （1) 用于制备表皮生长因子受体 (EGFR)抑制剂和 /或血管生长因子受体 (VEGFR)抑制剂； 或 （2) 用于制备预防或治疗与表皮 生长因子受体 (EGFR)和 /或血管生长因子受体 (VEGFR)相关的疾病的药物。
， 提供了如下式所示的中间体：
Figure imgf000011_0002
应理解， 在本发明范围内中， 本发明的上述各技术特征和在下文 (如实施例)中具体描述 的各技术特征之间都可以互相组合， 从而构成新的或优选的技术方案。 限于篇幅， 在此不再 累述。 具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究， 首次制得式 I所示的吡咯并三嗪类衍生物， 具有明显的 酪氨酸激酶抑制活性， 是一种高效的酪氨酶抑制剂。 在此基础上， 发明人完成了本发明。
术语
如本文所用， 术语" d_6烷基"指具有 1-6个碳原子的直链或支链烷基， 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基或类似基团。 较佳地， d_6烷基优选为 Ci-3院基。
术语" C2_6烯烃"是指具有 2-6个碳原子的烯烃基， 例如乙烯、 丙烯、 1,2-丁烯、 2,3-丁烯、 丁二烯、 或类似基团。
术语" d_6烷氧基"指具有 1-6个碳原子的直链或支链烷氧基， 例如甲氧基、 乙氧基、 丙氧 基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 或类似基团。 较佳地， d_6烷氧 基优选为 d_3烷氧基。
术语" C3_6环烷基"指具有 3-6个碳原子环烷基， 例如环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 或类似基团。
0 术语"磺酰基 "指具有" 。' "的基团； 例如" d_6磺酰基 "是指具有 1-6个碳原子的磺酰基； 优选为 d_3磺酰基。
术语" d_6烷基磺酰基"是指被 d_6烷基取代的磺酰基。
0
术语"酰基"指具有" ^ "的基团； 例如" d_6酰基"是指具有 1-6个碳原子的酰基。
术语" C3_6环烷基酰基"指 C3_6环烷基取代的酰基， 例如环丙酰基、 环丁酰基、 环戊酰基、 环己酰基等类似基团。
术语"芳基酰基"优选为 "C6_12芳基酰基"， 例如苯基酰基、 联苯基酰基、 萘基酰基、 或类 似基团。
术语" C2_6烯基酰基"指具有 2-6个碳原子的烯基酰基， 例如乙烯酰基、 丙烯酰基、 烯丙酰 基、 异丙烯酰基、 丁烯酰基、 异丁烯酰基、 仲丁烯酰基、 叔丁烯酰基、 或类似基团。
术语" d_6烷氧基酰基"指 d_6烷氧基取代的酰基， 例如甲氧酰基、 乙氧酰基、 丙氧酰基、 异丙氧酰基、 丁氧酰基、 异丁氧酰基、 仲丁氧酰基、 叔丁氧酰基、 或类似基团。
0
术语"酰氧基 "指具有" 的基团； 例如" d_6酰氧基 "是指具有 1-6个碳原子的酰氧 基。
0 术语"酰胺基 "指具有" n'"" "的基团； 例如" d_6酰胺基 "是指具有 1-6个碳原子的酰胺 基。
0
II
术语"磺酰胺 "是指具有" 0 "的基团。
术语"卤素"是指氟、 氯、 溴、 碘原子。
术语"芳基"， 优选为 "C6_12芳基"， 是指在环内部分具有 6-12个碳原子的单环或双环芳香 性基团， 例如： 苯基、 联苯基、 萘基、 或类似基团， 其中的每个碳原子均可以被任意取代。 术语"氮杂芳基"是指环内含有一个或多个氮原子的芳香性基团， 优选为 "c4_1Q氮杂芳基" 即具有 4-10个碳原子的、 且环内含有一个或多个氮原子的芳香性基团， 例如吡啶、 嘧啶、 吡 咯、 或类似基团， 其中的每个碳原子均可以被任意取代。
术语"氧杂芳基"指环内含有一个或多个氧原子的芳香性基团， 优选为 "C4_1Q氧杂芳基"即 具有 4-10个碳原子的、 且环内含有一个或多个氧原子的芳香性基团， 例如呋喃、 苯并呋喃、 或类似基团， 其中的每个碳原子均可以被任意取代。
术语"硫杂芳基"指环内含有一个或多个硫原子的芳香性基团， 优选为 "C4_1Q硫杂芳基"即 具有 4-10个碳原子的、且环内含有一个或多个硫原子的芳香性基团， 例如噻吩、或类似基团， 其中的每个碳原子均可以被任意取代。
术语"氮杂环基"指含有一个或多个氮原子的 3-8元的氮杂单环基；例如选自下组的氮杂环 基：
Figure imgf000013_0001
术语"氮杂环"指含有 - 个氮原子的 3-8元的氮杂单环；
术语"氮杂双环基"指含有一个 个氮原子的 3-11元的氮杂双环基或螺环基； 例如选自 下组的氮杂双
Figure imgf000013_0002
术语"氮杂双环"指含有 -个或多个氮原子的 3-1 1元的氮杂双环或螺环；
术语"氧杂环基"指含有 -个或多个氧原子的 3-8元的氧杂单环基；例如选自下组的氧杂环 术术
Figure imgf000014_0001
术语"氧杂环"指含有一个或多个氧原子的 3-8元的氧杂单环；
术语"氮氧杂环基"指同时含有一个或多个氮原子和氧原子的 3-8元的氮氧杂单环基；例如 选自下组的氮 ：
Figure imgf000014_0002
氮氧杂环"指同时含有 - 个氮原子和氧原子的 3-8元的氮氧杂单环； 氮硫杂环基"指同时含有一个 个氮原子和硫原子的 3-8元的氮硫杂单环基；例如
选自下组的氮硫杂环基：
Figure imgf000014_0003
术语 "氮硫杂环"指同时含有一个或多个氮原子和硫原子的 3-8元的氮硫杂单环。
如本文所用， 术语"缩合剂"、 "缩合试剂"具有相同的含义， 均指能引起缩合反应的试剂。 缩合反应是指两个或多个有机分子相互作用后以共价键结合成一个大分子， 同时失去水或其 他比较简单的无机或有机小分子的反应。 其中的小分子物质通常是水、 氯化氢、 甲醇或乙酸 等。 本发明中各种缩合剂的简称对应的中文名称如表 1所示。
表 1 各种缩合剂的简称对应的中文名称
Figure imgf000014_0004
活性成分
如本文所用， 术语"本发明的化合物"指式 I所示的化合物。 该术语还包括式 I化合物的各 种晶型形式、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物， 也包括式 I化合物的互变异构体、 外 消旋体、 对映异构体和非对映异构体。
所述的药学上可接受的溶剂合物包括 (但不限于；)： 式 I化合物与水、 乙醇、 异丙醇、 乙醚、 丙酮等溶剂的溶剂合物。
如本文所用， 术语"药学上可接受的盐"指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物 的盐。 药学上可接受的盐包括无机酸盐或有机酸盐； 所述的无机酸选自下组的一种或多种： 盐酸、 氢溴酸、 硝酸、 硫酸、 磷酸； 所述的有机酸选自下组的一种或多种： 甲酸、 乙酸、 丙 酸、三氟乙酸、 苯甲酸、 马来酸、 富马酸、琥珀酸、 酒石酸、柠檬酸、烷基磺酸 (如甲基磺酸、 乙基磺酸等)、 芳基磺酸 (如苯磺酸、 对甲苯磺酸等)。
优选地， 本发明的化合物包括表 2所示的化合物：
表 2
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
\
4-二甲胺基 -l-[4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1-酮
1-[4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢
-8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-(4-甲基哌嗪 -1-基) -丁
-2善 1-酮
1-[4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢
-8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-吡咯烷 - 1-基-丁 -2-烯
-1-酮
N
4-二乙胺基 -1-[4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮笏 -7-基]- 丁 -2-烯 -1-酮
N
1-[4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢
-8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-吗啉 -4-基-丁 -2-烯 -1- 酮 y
乙酸 2-(7-丙烯酰 -5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4- 氨基) -2-苯基 -乙酯 ^u
\ V z。
乙酸 2-[7-(4-二甲胺基-丁 -2-烯羰基 -5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基] -2-苯基 -乙酯
V
乙酸 2-苯基 -2-[7-(4-吡咯烷 -1-基-丁 -2-烯羰 基) -5,6,7,8-四氢 - 1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基] -乙酯
N
Figure imgf000019_0001
制备方法
本发明描述的式 I化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明 化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的 制得， 这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
通常， 在制备流程中， 各反应通常在惰性溶剂中， 在冰浴温度至回流温度 (如 0°C〜80°C， 优选 0°C〜50°C)下进行。 反应时间根据 TLC监测确定 (；通常为 0.1小时 -60小时， 较佳地为 0.5-48 小时)。
如本文所用， "惰性溶剂"可选自： 四氢呋喃、 二氯甲烷、 丙酮、 N—甲基吡咯烷酮、 甲 苯、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 甲醇等等。 药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的对酪氨酸激酶 (尤其是表皮生长因子受体 (EGFR)和 /或血管 生长因子受体 (VEGFR))的抑制活性， 因此本发明化合物及其各种晶型， 药学上可接受的无机 或有机盐， 水合物或溶剂合物， 以及含有以本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用 于治疗、 预防和缓解由酪氨酸激酶介导的疾病。
本发明化合物可用于治疗表皮生长因子受体 (EGFR)和 /或血管生长因子受体 (VEGFR)相 关的细胞异常增殖、 形态变化、 运动功能亢进、 血管新生及肿瘤转移或生长等疾病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及 药理上可以接受的赋形剂或载体。其中"安全有效量"指的是：化合物的量足以明显改善病情， 而不至于产生严重的副作用。通常， 药物组合物含有 l-2000mg本发明化合物 /剂， 更佳地， 含 有 10-200mg本发明化合物 /剂。 较佳地， 所述的"一剂"为一个药片。
"药学上可以接受的载体"指的是： 一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质， 它们 适合于人使用， 而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。 "相容性"在此指的是组合物中各组 份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和， 而不明显降低化合物的药效。 药学上可以接 受的载体部分例子有纤维素及其衍生物 (如羧甲基纤维素钠、 乙基纤维素钠、 纤维素乙酸酯 等)、 明胶、 滑石、 固体润滑剂 (如硬脂酸、 硬脂酸镁)、 硫酸钙、 植物油 (如豆油、 芝麻油、 花 生油、 橄榄油等；)、 多元醇 (如丙二醇、 甘油、 甘露醇、 山梨醇等；)、 乳化剂 (如吐温 ®)、 润湿剂 (如十二烷基硫酸钠)、 着色剂、 调味剂、 稳定剂、 抗氧化剂、 防腐剂、 无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括 (但并不限 于)： 口服、 瘤内、 直肠、 肠胃外 (静脉内、 肌肉内或皮下)、 和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、 丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中， 活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂 (或载体)混合， 如柠檬酸钠或磷酸二钙， 或与下述成 分混合： (a) 填料或增容剂， 例如， 淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露醇和硅酸； （b) 粘合剂， 例如， 羟甲基纤维素、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯基吡咯烷酮、 蔗糖和阿拉伯胶； （c) 保湿剂， 例如， 甘油； （d) 崩解剂， 例如， 琼脂、 碳酸钙、 马铃薯淀粉或木薯淀粉、 藻酸、 某些复合 硅酸盐、 和碳酸钠； （e) 缓溶剂， 例如石蜡； （f) 吸收加速剂， 例如， 季胺化合物； （g) 润湿 齐 U， 例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯； （h) 吸附剂， 例如， 高岭土； 和 (i) 润滑剂， 例如， 滑石、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 固体聚乙二醇、 十二烷基硫酸钠， 或其混合物。 胶囊剂、 片剂和丸剂 中， 剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、 糖丸、 胶囊剂、 丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备， 如肠衣和其它 本领域公知的材料。 它们可包含不透明剂， 并且这种组合物中， 活性化合物或化合物的释放 可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。 可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类 物质。 必要时， 活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。 用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、 溶液、 悬浮液、 糖浆或酊剂。 除了 活性化合物外， 液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂， 如水或其它溶剂， 增溶剂 和乳化剂， 例知， 乙醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 丙二醇、 1,3-丁二醇、 二甲基甲酰 胺以及油， 特别是棉籽油、 花生油、 玉米胚油、 橄榄油、 蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合 物等。
除了这些惰性稀释剂外， 组合物也可包含助剂， 如润湿剂、 乳化剂和悬浮剂、 甜味剂、 矫味剂和香料。
除了活性化合物外， 悬浮液可包含悬浮剂， 例如， 乙氧基化异十八烷醇、 聚氧乙烯山梨 醇和脱水山梨醇酯、 微晶纤维素、 甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、 分散液、 悬浮液 或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、 稀释剂、 溶剂或赋形剂包括水、 乙醇、 多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、 散剂、 贴剂、 喷射剂和吸入剂。 活性 成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、 缓冲剂， 或必要时可能需要的推进 剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药， 或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物 (如人)， 其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量， 对于 60kg体重的人而言， 日给药剂量通常为 l〜2000mg， 优选 20〜500mg。 当然， 具体剂量还应考虑给药途径、 病人健康状况等因素， 这些都是熟练医师技能范围之内的。 与现有技术相比， 本发明的主要优点包括：
1. 本发明提供的吡咯并三嗪类衍生物的结构新颖， 具有明显的 EGFR 或 VEGFR抑制 活性， 可用作酪氨酸激酶 EGFR或 /和 VEGFR抑制剂， 用于制备预防或治疗与 EGFR和 /或 VEGFR相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关疾病以及与血管新生或 肿瘤转移相关疾病的药物， 尤其可用于制备治疗或预防与 EGFR和 /或 VEGFR相关的肿瘤 生长和转移的药物， 为发展新型具有低耐药性或能缓解早期抑制剂耐药性的酪氨酸激酶 抑制剂药物提供了新的发展方向和途径， 具有广阔的应用前景和药用价值。
2. 本发明的制备方法原料简单易得， 反应条件温和， 操作简单， 工艺成熟， 具有高效、 低成本的优点， 适合工业化生产。 下面结合具体实施， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本发明而不用 于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件， 例如 Sambrook等人， 分子克隆： 实验室手册 (New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989) 中所述的条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则百分比和份数按重量计 算。
核磁共振： BrukerAVANCE-400核磁仪， 测定的溶剂为氘代二甲亚砜 CDMSO-d6)， 氘 代氯仿 (CDC13)， 内标为四甲基硅烷 (TMS)， 化学位移是以 10_6作为单位给出。 质谱： FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪 (生广商： Therm, 型号： Finnigan LCQ advantage MAX)。
IC5o值的测定： NovoStar酶标仪 (购自德国 BMG公司）。
HPLC测试仪器： 安捷伦 1200DAD高压液相色谱仪 (Sunfire C18 150 4.6mm色谱柱)和 Waters 2695-2996高压液相色谱仪 (Gimini C18 150 4.6mm色谱柱）。
薄层硅胶是使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板。
硅胶柱层析是使用烟台黄海硅胶 200〜300目硅胶为载体。
微波反应是使用 CEM Discover-S 908860型微波反应器。
Figure imgf000022_0001
第一步： 化合物 2的制备
冰浴下， 将对甲基磺酰甲基异腈 (23.28g， 1 19.2mmol)和化合物 l(18.6g， 99.33mmol) 溶解在无水四氢呋喃 (300ml)中， 然后缓慢滴加入由氢化钠（1 1.9g， 298mmol)和无水四氢 呋喃（180ml)混合搅拌得到的混合液中。 撤去冰浴， 室温反应 1小时。 反应完毕后过滤， 滤饼中加入水 (300ml)， 用乙酸乙酯 (150ml*2)萃取， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 再用 无水硫酸钠干燥， 过滤。 合并滤液， 蒸去溶剂， 用硅胶柱色谱法纯化残留物， 得到化合 物 2(16g， 白色固体）， 收率： 72%。 MSm/z (ESI) [M+1] : 227.30. iHNMR (400Hz, CDC13): 10.25(s, lH), 7.28(M,5H), 7.24(s, lH), 6.19(s, lH), 4.76(s, 2H), 3.45(t,2H), 2.75(t,2H).
第二步： 化合物 3的制备
冰盐浴下， 将三氯氧磷 (4.66ml， 49.97mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺（1 1.50ml)和二 氯甲烷 C60ml)混合液中， 氮气保护下反应 15分钟。 将化合物 2( .5g， 33.14mmol)的二氯甲 烷 (80ml)溶液加入到混合液中， 反应 2小时。 撤去冰盐浴， 升温至室温， 反应过夜。 向反 应液中加入水 (200ml)， 二氯甲烷萃取， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 再用无水硫酸钠 干燥。 过滤， 蒸去溶剂， 用硅胶柱色谱法纯化残留物， 得到化合物 3(7g， 白色固体)， 收 率： 83.0%。 MSm/z (ESI) [M+l]: 255.63. !ΗΝΜΚ (400Hz, DMSO-d6): 12.39(s, lH), 9.69(s, lH), 7.67(s, lH), 7.34(m,5H), 4.64 (s,2H), 3.47(t,2H), 3.03(t,2H).
第三步： 化合物 4的制备
冰浴下， 将化合物 3(7g， 27.5mmol)溶解于丙酮 (250ml)中， 搅拌下将含有高锰酸钾 (8.7g, 55mmol)的丙酮 (150ml)及水 (150ml)混合液缓慢滴加进去。撤去冰浴， 升温至室温， 反应过夜。 将反应液过滤， 滤液在冰浴下用 2N的氢氧化钠水溶液调 pH值至 10-12。 三氯 甲烷萃取去除杂质， 再将水相用 2N的盐酸调 pH至 3， 有白色固体析出。 抽滤， 干燥， 得 到化合物 4(3g， 白色固体）， 收率： 40.5% MSm/z (ESI) [M+1] : 271.36. 1丽 MR (400Hz, DMSO-de): 12.62(s, lH), 12.1 1(s, lH), 7.41(s, lH), 7.36(m,5H), 4.69(s,2H), 3.47(t,2H), 3.01(t,2H).
第四步： 化合物 5的制备
将化合物 4(2g， 7.4mmoi;>和氯化亚砜 (2.64g， 22.2mmoi;>溶解于无水二氯甲烷 (60mi;> 中， 室温下搅拌过夜。 蒸去溶剂， 得到化合物 5， 直接投于下一步反应。
第五步： 化合物 6的制备
冰浴下， 将化合物 5、 甲醇 (100ml)和三乙胺（10ml)混合搅拌 1小时， 将反应液蒸干。 向残留物中加入水， 用二氯甲烷萃取， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 再用无水硫酸钠 干燥。 过滤， 蒸去溶剂， 用硅胶柱色谱法纯化残留物， 得到化合物 6(600mg， 白色固体；)， 收率： 28.6% MSm/z (ESI) [M+l]: 285.21. !ΗΝΜΚ (400Hz, DMSO-d6): 12.30 (s, lH), 7.45(s, lH), 7.36 (m,5H), 4.69(s,2H), 7.82 (s,3H), 3.47(s,2H), 3.02 (s,2H).
第六步： 化合物 7的制备
冰浴下， 向含有叔丁醇钾 (4.9g， 43.6mmol)的四氢呋喃 (40ml)溶液中加入化合物 6(3. lg, 10.9mmoi;>和 N-甲基吡咯烷酮 (40mi;>。 搅拌 30分钟后， 冰浴下加入 0-(4-甲氧基苯 甲酰)羟胺 (2.19g， 13.1mmol)的四氢呋喃 (30ml)溶液， 升温至室温搅拌过夜。 向反应液中 加入水， 乙酸乙酯萃取， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 再用无水硫酸钠干燥。 过滤， 蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到化合物 7(3g， 白色固体)，收率： 92%。 MSm/z (ESI) [M+l]: 300.34.
第七步： 化合物 8的制备
将化合物 7(2.38g， 7.95mmoi;>加入到甲酰胺中 (20mi;>，微波加热至 165 °C，反应 2小时。 向反应液中加入水， 乙酸乙酯萃取， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 再用无水硫酸钠干 燥。 过滤， 蒸去溶剂， 得到黄色固体， 再加入二氯甲烷和石油醚搅拌打浆。 抽滤， 得到 化合物 8(2g， 黄色固体）， 收率： 85.5%。 MSm/z (ESI) [M+l]: 295.63. !ΗΝΜΚ (400Hz, DMSO-de): 1 1.73(s, lH), 7.90(s, lH), 7.86(s, lH), 7.36(m, 5H), 4.67(s,2H), 3.51(t,2H), 3.06(t,2H).
第八步： 化合物 9的制备
将化合物 8(2g， 6.8mmol)、 Ν,Ν-二异丙基乙胺（1.3ml， 7.48mmol)和三氯氧磷（1.9ml， 20.4mmoi;>溶解于甲苯 C50mi;>溶液中， 升温至 100°C， 反应过夜。 将反应液倒入水 C200mi;> 中， 搅拌 20分钟。 用乙酸乙酯萃取， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 再用无水硫酸钠干 燥。 过滤， 蒸去溶剂， 用硅胶柱色谱法纯化残留物， 得到化合物 9(590mg， 黄色固体)， 收率 27.2%。 MSm/z (ESI) [M+l] : 313.77.
第九步： 化合物 10的制备
将化合物 9(590mg， 1.89mmol)和苯甘氨醇（518mg， 3.78mmol)溶解于 Ν,Ν-二甲基甲 酰胺 C15ml)中， 加热至 55 °C， 反应 30分钟。 将反应液倒入 200ml水中， 搅拌 15分钟。抽滤， 滤饼烘干， 得到化合物 10(650mg， 白色固体）， 收率： 83.2%。 MSm/z (ESI) [M+1] : 414.50. iHNMR (400Hz, DMSO-d6): 7.94(s, lH), 7.82(s, lH), 7.35(m, 10H), 7.08(d, lH), 5.41(m, lH), 5.12 (t, lH), 4.71(s,2H), 3.82 (m,2H), 3.62 (t,2H), 3.33(t,2H).
第十步： 化合物 11的制备
冰浴下， 将化合物 10(650mg， 1.57mmol)、 四氢铝锂 (358mg， 9.43mmol)溶解于四氢 呋喃 (50ml)中， 升温至 55 °C， 反应过夜。 将反应液倒入冰浴下的乙酸乙酯中， 搅拌， 再 加入 2ml水。 分出有机层， 用无水硫酸钠干燥。 抽滤， 滤液蒸干， 得到化合物 l l(500mg， 黄色固体）， 收率： 79.4%。 MSm/z (ESI) [M+l] : 400.63. 1HNMR (400Hz, DMSO-d6): 7.70(s, lH), 7.46(s, lH), 7.30(m,4H), 6.69(d, lH), 5.35(m, lH), 4.03(d,2H), 3.80(d,2H), 3.17(m,4H).
第十一步： 2-苯基 -2-(5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基) -乙醇的制备
在甲醇 (70ml)和二氯甲烷 (21ml)的混合液中加入化合物 ll(500mg， 1.25mmol)、 10% 钯碳 (105mg)和 0.35ml盐酸， 室温下搅拌， 通入氢气， 反应过夜。 将反应液过滤， 滤液用 2N的氢氧化钠溶液调成碱性， 用无水硫酸钠干燥。 抽滤， 蒸去溶剂， 用硅胶柱色谱法纯 化残留物， 得到 2-苯基 -2-(5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基) -乙醇 (化合物 I， 210mg, 白色固体），收率： 54%。MSm/z (ESI) [M+l] :3 10.42. 1HNMR(400Hz, DMSO-d6): 7.75(s, lH), 7.58(s, lH), 7.82(s, lH), 7.37(s, lH) , 6.91(m, lH), 6.83(d, lH), 6.15(m, lH), 5.73(m, lH), 5.35(m, lH), 5.16(t, lH)， 4.77(s,2H), 4.03(m,2H), 3.90(t,2H), 3.18(t,2H). 实施例 2 l-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-yl]-丙烯酮的制 备
Figure imgf000024_0001
将 2-苯基 -2-(5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基)-乙醇 (62mg， 0.2mmol)、 丙烯酸 (15.85mg， 0.22mmol)和 1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI)(42mg， 0.22mmol)溶解于二氯甲烷 (5ml)中， 室温下搅拌 40分钟。 向反应液中加入水， 二氯甲烷 萃取， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 再用无水硫酸钠干燥。 过滤， 蒸去二氯甲烷， 用 硅胶柱色谱法纯化残留物， 得到 1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-yl]-丙烯酮（30mg，白色固体），收率： 41.3%。MSm/z (ESI) [M+l] : 364.17. 1HNMR(400Hz, DMSO-de): 7.75(s, lH), 7.58(s, lH), 7.82(s, lH), 7.37(s, lH), 6.91(m, lH), 6.83(d, lH), 6.15(m, lH), 5.73(m, lH), 5.35(m, lH), 5.16(t, lH), 4.77(s,2H), 4.03(m,2H), 3.90(t,2H), 3.18(t,2H) o 实施例 3 4-二甲胺基 -l-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基 丁 -2-烯 -1-
Figure imgf000025_0001
将 2-苯基 -2-(5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基) -乙醇 (29mg， 0.176mmol)和 1-(3- 二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (33.7mg， 0.176mmol)溶解于二氯甲烷 (5ml)中， 搅 拌 15分钟后加入 (£)-4-溴代 -2-丁烯羧酸 （50mg， 0.16mmol)， 室温反应 2小时。 蒸去二氯 甲烷， 向反应体系中加入四氢呋喃（15ml)和二甲胺 (0.5ml， 3.2mmol), 室温下搅拌过夜。 向反应混合液中加入水， 乙酸乙酯萃取， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 再用无水硫酸 钠干燥。 过滤， 蒸去溶剂， 用硅胶柱色谱法纯化残留物， 得到 4-二甲胺基 -1-[4-(2-羟基 -1- 苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1-酮 (35mg， 白色固体)， 收率： 51%。 MSm/z (ESI) [M+l]: 421.20. 1丽 MR(400Hz, DMSO-d6): 7.75(s, lH), 7.56(s, lH), 7.38(m,5H), 6.75(d, lH)， 5.38(m, lH), 5.23(t, lH), 4.75(s,2H), 3.85(m,2H), 3.73(t,2H), 3.21(t,2H), 3.13(m,2H), 2.23(s,6H). 实施例 4 l-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-吡咯垸 -1- 基-丁 -2-烯 -
Figure imgf000025_0002
将 2-苯基 -2-(5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基) -乙醇 (29mg， 0.176mmol)和 1-(3-二 甲氨基丙基) -3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (33.7mg， 0.176mmol)溶解于二氯甲烷 (5ml)中， 搅拌 15分钟后加入 (£)-4-溴代 -2-丁烯羧酸 (50mg， 0.16mmol)， 室温下反应 2小时。 蒸去二氯甲 烷， 向反应体系中加入四氢呋喃（15ml)和四氢吡咯 (0.5ml， 3.2mmol), 室温下搅拌过夜。 向反应混合液中加入水， 乙酸乙酯萃取， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 再用无水硫酸 钠干燥。过滤，蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到 1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺; )-5,6- 二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-吡咯烷 -1-基-丁 -2-烯 -1-酮 (30mg，白色固体)，收率： 43%。 MSm/z (ESI) [M+l]: 447.20. 1HNMR(400Hz, DMSO-d6): 7.75(s, lH), 7.57(s, lH), 7.35(m,5H), 6.68(m,3H)， 5.41(s, lH), 5.35(s, lH), 4.75(s,2H), 3.89(s,2H), 3.78(t,2H), 3.21(t, lH), 3.17(m, lH), 2.45(t,4H), 1.69(m,4H). 实施例 5 4-二乙胺基-l-[4-(2-羟基-l-苯基l-乙胺)-5,6-二氢-8H-l,3,7,9a-四氮芴-7-基]- 丁-2-烯-l-酮的制备
Figure imgf000026_0001
制备方法同实施例 4， 不同的是采用 "二乙胺"替换"四氢吡咯"， 制得 4-二乙胺基 -1-[4-(2-羟基 -1-苯基 1-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1-酮。 MSm/z (ESI) [M+l]: 449.56. 1HNMR(400Hz, CDC13): 7.74(s, lH), 7.34(m,6H), 6.88(m, lH), 6.54(t, lH)， 6.04(s, lH), 5.38(s, lH), 4.76(s,2H), 3.96(m,4H), 3.29(d,2H), 3.12(t, lH), 2.57(m,4H) , 1.06(t,6H). 实施例 6 l-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-(4-甲基-哌 嗪小基) -丁 _2-烯 -1-酮的制
Figure imgf000026_0002
制备方法同实施例 4， 不同的是采用 "N-甲基哌嗪"替换"四氢吡咯"， 制得 1-[4-(2-羟 基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-(4-甲基 -哌嗪 -1-基) -丁 -2-烯 -1-酮。 MSm/z (ESI) [M+l]: 476.31. 1HNMR(400Hz, CDC13): 7.76(s, lH), 7.33(m,6H), 6.86(m, lH), 6.48(t, lH)， 6.02(s, lH), 5.38(s, lH), 4.83(s,2H), 4.05(m,4H), 3.28(d,2H), 3.15(t,2H), 2.40(t,8H), 2.20(s,3H). 实施例 7 l-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-吗啉 -4-基- 丁 -2-烯 -1-酮的制备
Figure imgf000026_0003
制备方法同实施例 4， 不同的是采用"吗啉"替换"四氢吡咯"， 制得 1-[4-(2-羟基 -1-苯 基-乙胺） -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-吗啉 -4-基-丁 -2-烯 -1-酮。 MSm/z (ESI) [M+l]: 463.71. 1HNMR(400Hz, CDC13): 7.79(s, lH), 7.37(m,6H), 6.86(m, lH), 6.52(t, lH), 5.98(s, lH), 5.38(s, lH), 4.80(s,2H), 4.00(m,4H), 3.72(t,4H), 3.25(d,2H), 3.10(t,2H)， 2.49(t,4H). 实施例 8 4-(3-二甲胺基-吡咯垸 -1-基）-1-[4-(2-羟基 -1-苯基 -乙胺）-5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1-酮的制备
Figure imgf000027_0001
制备方法同实施例 4。 不同的是采用 "3-二甲胺基四氢吡咯"替换"四氢吡咯"， 制得 4-(3-二甲胺基-吡咯烷 -1-基) -1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7- 基] -丁 -2-烯 -1-酮。 MSm/z (ESI) [M+1]: 490.21. !ΗΝΜΚ (CDC13, 400MHz): 7.78 (s, 1Η), 7.35 (m, 6H), 6.88 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.05 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 3.15 (d, 2H), 2.572 (m, 1H), 2.76(m,5H), 2.25 (s, 6H), 2.01 (m, 1H), 1.78 (m, 1H). 实施例 9 4-(4-乙基哌嗪 -1-基) -l-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮 芴 _7_基] -丁 _2-烯 -1-酮的制
Figure imgf000027_0002
制备方法同实施例 4， 不同的是采用 "N-乙基哌嗪"替换"四氢吡咯"， 制得 4-(4-乙基 哌嗪 -1-基) -1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1-酮。 MSm/z (ESI) [M+1]: 490.57. 1丽 MR (CDC13, 400MHz): 7.78 (s, 1H), 7.35 (m, 6H), 6.88 (m: 1H), 6.45 (m, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.05 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 3.15 (d, 2H), 2.42 (m, 10H), 1.08 (t, 3H). 实施例 10 4-[4-(2-羟基-乙基) -哌嗪 -1-基 ]-1-[4-(2-羟基 -1-苯基 -乙胺）-5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-
Figure imgf000027_0003
制备方法同实施例 4， 不同的是采用 "N-羟乙基哌嗪"替换"四氢吡咯"， 制得得到 4-[4-(2-羟基-乙基) -哌嗪 -1-基] -1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7- 基] -丁 -2-烯 -1-酮。 MSm/z (ESI) [M+1]: 506.49. !ΗΝΜΚ (CDC13, 400MHz): 7.78 (s, 1Η), 7.35 (m, 6H), 6.88 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.05 (m, 4H), 3.54 (t, 2H),3.28 (m, 2H), 3.15 (d, 2H), 2.572 (m, 1H), 2.45 (m, 10H),. 实施例 11 4-[4-(2-氟-乙基） - 哌嗪 -1-基] -l-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺） -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1-酮的制备 制备方法同实施例 4， 不同的是采用 "N-氟乙基哌嗪"替换"四氢吡咯"， 得到 4-[4-(2- 氟-乙基)- 哌嗪 -1-基] -1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2- 烯 -1-酮。 MSm/z (ESI) [M+1]: 508.64. !ΗΝΜΚ (CDC13, 400MHz): 7.78 (s, IH), 7.35 (m, 6H) 6.88 (m, IH), 6.45 (m, IH), 6.02 (m, IH), 5.38 (m, IH), 4.85 (s, 2H), 4.65 (t, IH), 4.45 (t, IH) 4.05 (m, 4H),3.28 (m, 2H), 3.15 (d, 2H), 2.45 (m, 10H). 实施例 12 l-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6- 基-丁 -2-烯 -1-酮的制备
Figure imgf000028_0001
制备方法同实施例 4， 不同的是采用"哌嗪"替换"四氢吡咯"， 得到 1-[4-(2-羟基 -1-苯 基-乙胺） -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-哌嗪 -1-基-丁 -2-烯 -1-酮。 MSm/z (ESI) [M+1]: 462.46. iHNMR (CDC13, 400MHz): 7.78 (s, IH), 7.35 (m, 6H), 6.88 (m, IH), 6.45 (m: IH), 6.02 (m, IH), 5.38 (m, IH), 4.85 (s, 2H), 4.05 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 3.15 (d, 2H), 2.42 (m, 8H). 实施例 13 l-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6- 哌嗪 -1-基) -丁 -2-烯 -1-酮的
Figure imgf000028_0002
制备方法同实施例 4， 不同的是采用 "2-甲基哌嗪"替换"四氢吡咯"， 得到 1-[4-(2-羟 基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-(3-甲基 -哌嗪 -1-基) -丁 -2-烯 -1-酮。 MSm/z (ESI) [M+1]: 476.74. 1丽 MR (CDC13, 400MHz): 7.78 (s, IH), 7.35 (m, 6H), 6.88 (m: IH), 6.45 (m, IH), 6.02 (m, IH), 5.38 (m, IH), 4.85 (s, 2H), 4.05 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 3.15 (d, 2H), 2.72 (m, 5H), 1.95 (m, IH), 1.65 (m, IH), 1.00(d, 3H). 实施例 14 l-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-(5-甲基- 六氢-吡咯 [3,4-c]吡咯 -2-基) -丁 -2-烯 -1-酮的制备 制备方法同实施例 4，不同的是采用 "5-甲基 -六氢 -吡咯 [3,4-c]吡咯"替换"四氢吡咯"， 得到 1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H- l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-(5-甲基 -六氢 -吡咯 [3,4-c]吡咯 -2-基) -丁 -2-烯 -1-酮。 MSm/z (ESI) [M+1] : 502.38. 1丽 MR (CDC13, 400MHz): 7.78 (s, IH), 7.35 (m, 6H), 6.88 (m, IH), 6.45 (m, IH), 6.02 (m, IH), 5.38 (m, IH), 4.85 (s, 2H), 4.05 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 3.15 (d, 2H), 2.72 (m, 4H), 2.54 (m, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.31 (m, 5H). 实施例 15 4-(3,5-二甲基 -哌嗪 -1-基）-l-[4-(2-羟基 -1-苯基 -乙胺）-5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -
Figure imgf000029_0001
制备方法同实施例 4， 不同的是采用 "3,5-二甲基-哌嗪"替换"四氢吡咯"， 得到 4-(3,5- 二甲基 -哌嗪 -1-基) -1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1-酮。 MSm/z (ESI) [M+1] : 490.52. 1HNMR (CDC13, 400MHz): 7.78 (s, IH), 7.35 (m, 6H), 6.88 (m, IH), 6.45 (m, IH), 6.02 (m, IH), 5.38 (m, IH), 4.85 (s, 2H), 4.05 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 3.15 (d, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.58(t, 2H), 0.97 (6H, d). 实施例 16 4-(l,l-二氧-硫代吗啉 -4-基）-1-[4-(2-羟基 -1-苯基 -乙胺）-5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基]
Figure imgf000029_0002
制备方法同实施例 4， 不同的是采用 "1, 1 -二氧 -硫代吗啉"替换"四氢吡咯"， 得到 4-(1, 1-二氧-硫代吗啉 -4-基) -1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H- l,3,7,9a-四氮芴 -7- 基] -丁 -2-烯 -1-酮。 MSm/z (ESI) [M+1] : 51 1.36. !ΗΝΜΚ (CDC13, 400MHz): 7.78 (s, IH), 7.35 (m, 6H), 6.88 (m, IH), 6.45 (m, IH), 6.02 (m, IH), 5.38 (m, IH), 4.85 (s, 2H), 4.05 (m, 4H), 3.54 (t, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.15 (d, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.57 (m, 4H). 实施例 17 4-(3-羟基 -8-氮杂 -双环 [3.2.1]辛垸 -8-基) -l-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二 氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1-酮的制备 i3/: O 9siil£lsoiAV
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制备方法同实施例 4， 不同的是采用 "4-氧杂环丁 -3-基-哌嗪"替换"四氢吡咯"， 得到 1—[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-(4-氧杂环丁 -3-基 -哌嗪 -1-基) - 丁 -2-烯 -1-酮。 MSm/z (ESI) [M+1] : 518.72. ^MR CCDC , 400MHz): 7.78 (s, IH), 7.35 (m, 6H), 6.88 (m, IH), 6.45 (m, IH), 6.02 (m, IH), 5.38 (m, IH), 4.85 (s, 2H), 4.57 (2H, m), 4.48 (2H, m), 4.05 (m, 4H), 3.45 (IH, m), 3.40(4H, m), 3.28 (m, 2H), 3.15 (d, 2H), 2.41 (4H, m). 实施例 21 (2-甲氧基 -1-苯基- 氮芴 -4-基) -氨基的制备
Figure imgf000031_0002
制备方法同实施例 1， 不同的是采用 "苯甘氨醇甲醚"替换"苯甘氨醇"， 得到 (2-甲氧 基 -1-苯基-乙基) -(5, 6,7,8-四氢-四氮芴 -4-基)-氨基。 MSm/z (ESI) [M+1]: 323.98. 1丽 MR (CDC13, 400MHz): 7.79 (s, IH), 7.35 (m, 6H), 6.75 (m, IH), 5.38 (m, IH), 4.45 (d, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.38(s,3H), 3.18(,2H), 2.89(t,2H). 实施例 22 4-二甲胺基 -l-[4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7- 基卜丁 -2-烯 -1-酮的制备
Figure imgf000031_0003
制备方法同实施例 3， 不同的是采用 "(2-甲氧基 -1-苯基 -乙基 )-(5,6,7,8-四氢-四氮芴
-4-基) -氨基 "替换 "2-苯基 -2-(5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基) -乙醇， 得到 4-二甲胺基 — μμ-ρ-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1-酮。 MSm/z (ESI) [M+1]: 435.67. 1丽 MR (CDC13, 400MHz): 7.74 (s, IH), 7.34 (m, 6H), 6.88 (m, IH), 6.54 (t, IH), 6.04 (s, IH), 5.38 (s, IH), 4.76 (s, 2H), 3.96 (m, 4H), 3.38.(s,3H), 3.29 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.26 (s, 6H). 实施例 23 l-[4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-(4-甲基 哌嗪 -1-基) -丁 -2-烯 -1-酮的制备 一 —
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制备方法同实施例 7， 不同的是采用 "(2-甲氧基 -1-苯基 -乙基 )-(5,6,7,8-四氢-四氮芴 -4-基)-氨基"替换"2-苯基-2-(5,6,7,8-四氢-1,3,7,9^四氮芴-4-氨基)-乙醇， 得到 1-[4-(2-甲氧 基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-吗啉 -4-基-丁 -2-烯 -1-酮。 MSm/z (ESI) [M+l]: 477.68. 1丽 MR (CDC13, 400MHz): 7.79 (s, IH), 7.35 (m, 6H), 6.75 (m, IH), 6.52 (m, IH), 5.98 (m, IH), 5.38 (m, IH), 4.85 (s, 2H), 4.45 (d, 2H), 4.05 (t, 2H) 3.72 (t, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.28 (m, 2H) 3.15 (d, 2H), 2.49 (t, 4H). 实施例 27 乙酸 2-(7-丙烯酰 -5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基) -2-苯基-乙酯的制 备
Figure imgf000033_0002
将 1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-yl]-丙烯酮（500mg， 1.38mmol)溶解于四氢呋喃（8ml)中， 然后依次加入乙酸酐 (701mg， 6.9mmol)和三乙胺 (699mg, 6.9mmol), 升温至 30°C搅拌过夜， 然后蒸去溶剂， 用硅胶柱色谱法纯化残留物。 得到化合物乙酸 2-(7-丙烯酰 -5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基) -2-苯基 -乙酯 (420mg， 白色固体）， 收率： 75.1%, MSm/z (ESI) [M+l]: 406.50. 1HNMR (CDC13, 400MHz): 7.79 (s, IH), 7.35 (m, 6H), 6.45 (m, IH), 6.12 (m, 2H), 5.88 (m, IH), 5.68 (m, IH), 4.75 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.65 (t, 2H) 3.15 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.15 (d, 2H), 2.05 (s, 3H). 实施例 28 乙酸 2-[7-(4-二甲胺基-丁 -2-烯羰基 -5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨 基] -2-苯基 -乙酯的制备
Figure imgf000033_0003
制备方法同实施例 27， 不同的是采用 "4-二甲基胺 -1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二 氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1-酮"替换" 1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-yl]-丙烯酮"， 得到乙酸 2-[7-(4-二甲胺基-丁 -2-烯羰基 -5,6,7,8-四氢 -1,3, 7,9a-四氮芴 -4-氨基] -2-苯基-乙酯。 [M+1]: 463.97. 1HNMR (CDC13, 400MHz): 7.74 (s, IH), 7.34 (m, 6H), 6.88 (m, IH), 6.54 (t, IH), 6.04 (s, IH), 5.38 (s, IH), 4.76 (s, 2H), 3.96 (m, 4H), 3.29 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.26 (s, 6H), 2.05 (s, 3H). 实施例 29 乙酸 2-苯基 -2-[7-(4-吡咯垸 -1-基-丁 -2-烯羰基 )-5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮 芴 -4-氨基] -乙酯的制备
Figure imgf000034_0001
制备方法同实施例 27， 不同的是采用" 1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺） -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-吡咯烷 -1-基-丁 -2-烯 -1-酮"替换" 1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙 胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-yl]-丙烯酮"， 得到乙酸 2-苯基 -2-[7-(4-吡咯烷 -1-基-丁 -2-烯羰基）-5, 6,7,8-四氢 -1,3, 7,9a-四氮芴 -4-氨基]-乙酯。 MSm/z (ESI) [M+l]: 489.67. iHNMR (CDC13, 400MHz): 7.74 (s, IH), 7.34 (m, 6H), 6.88 (m, IH), 6.54 (t, IH), 6.04 (s, IH), 5.38 (s, IH), 4.76 (s, 2H), 3.96 (m, 4H), 3.29 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.47 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.66 (t, 6H). 实施例 30 乙酸 2-[7-(4-二乙胺基-丁 -2-烯羰基 )-5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨 基] - 2-苯基 -乙酯的制备
Figure imgf000034_0002
制备方法同实施例 27， 不同的是采用 "4-二乙基胺 -1-[4-(2-羟基 -1-苯基 1-乙胺) -5,6-二 氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1-酮"替换" 1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-yl]-丙烯酮"， 得到乙酸 2-[7-(4-二乙胺基-丁 -2-烯羰基 )-5,6,7,8-四氢 -1,3, 7,9a-四氮芴 -4-氨基]- 2-苯基-乙酯。 MSm/z (ESI) [M+l]: 491.32. 1HNMR (CDC13, 400MHz): 7.74 (s, IH), 7.34 (m, 6H), 6.88 (m, IH), 6.54 (t, IH), 6.04 (s, IH), 5.38 (s, IH), 4.76 (s, 2H), 3.96 (m, 4H), 3.29 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.06 (t, 6H). 实施例 31 乙酸 2-{7-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基) -丁 -2-烯羰基 ]-5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮 芴 -4-氨基 }-2-苯基 -乙酯
Figure imgf000034_0003
制备方法同实施例 27， 不同的是采用" 1-[4-(2-羟基 - 1-苯基-乙胺） -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-(4-甲基 -哌嗪 -1-基) -丁 -2-烯 -1-酮"替换" 1-[4-(2-羟基 -1-苯基- 乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-yl]-丙烯酮"， 得到乙酸 2-{7-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基) - 丁 -2-烯羰基 ]-5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基 }-2-苯基-乙酯。 MSm/z (ESI) [M+l] : 518.52. 1丽 MR (CDC13, 400MHz): 7.76 (s, 1H), 7.33 (m, 6H), 6.86 (m, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.385 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.05 (m, 4H), 3.28(d, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.40 (t, 8H), 2.05 (s, 3H), 2.20 (s,3H). 实施例 32 乙酸 2-[7-(4-吗啉 -4-基-丁 -2-烯羰基 )-5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨 基] - 2-苯基 -乙酯的制备
Figure imgf000035_0001
制备方法同实施例 27， 不同的是采用" 1-[4-(2-羟基 - 1-苯基-乙胺） -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-吗啉 -4-基-丁 -2-烯 -1-酮"替换" 1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6- 二氢 -8H- l,3,7,9a-四氮芴 -7-基]-丙烯酮 "，得到乙酸 2-[7-(4-吗啉 -4-基-丁 -2-烯羰基 5,6,7,8- 四氢 -1,3, 7,9a-四氮芴 -4-氨基] -2-苯基-乙酯。 MSm/z (ESI) [M+l] : 505.64. 1HNMR (CDC13, 400MHz): 7.79 (s, 1H), 7.35 (m, 6H), 6.75 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.45 (d, 2H), 4.05 (t, 2H) 3.72 (t, 4H), 3.28(m,2H), 3.15 (d, 2H), 2.49 (t, 4H), 2.05 (s, 3H). 实施例 33 (3-甲氧基 -苯基 H 氮芴) -胺的制备
Figure imgf000035_0002
制备方法类似于实施例 1， 不同点在于， 用" 3—甲氧基苯胺"替换"苯甘氨醇"， 得到 (3-甲氧基 -苯基）-(5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴） -胺。 MSm/z (ESI) [M+l] : 296.38. 1HNMR(400Hz,DMSO-d6): 8.57 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.32(m, 3H), 6.72 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.07 (t, 2H). 实施例 34 l-[4-(3-甲氧基 -苯胺 )-5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丙烯酮的制备
Figure imgf000036_0001
制备方法类似于实施例 2， 不同的是采用 "(3-甲氧基 -苯基 )-(5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四 氮芴) -胺"替换" 2-苯基 -2-(5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基) -乙醇"，得到 1-[4-(3-甲氧基 -苯胺）-5,6-二氢 -8H-1, 3, 7,9a-四氮芴 -7-基] -丙烯酮。 MSm/z (ESI) [M+l]: 350.63. HNMR(400Hz,DMSO-d6): 7.94 (s, IH), 7.44 (t,3H), 7.32 (s, IH), 7.11 (d, IH), 6.87 (s, IH), 6.67 (m, 2H), 6.31 (m, IH), 5.75 (m, IH), 4.84 (s, 2H), 4.16 - 3.89 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.19 (t, 2H). 实施例 35 4-二甲胺基 -l-[4-(3-甲氧基 -苯胺 )-5,6- -2-烯 -1-酮的制备
Figure imgf000036_0002
制备方法类似于实施例 3， 不同的是采用 "(3-甲氧基 -苯基 )-(5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四 氮芴 -胺"替换" 2-苯基 -2-(5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基；) -乙醇"， 得到 4-二甲胺基 -1-[4-(3-甲氧基 -苯胺 )-5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1-酮。 MSm/z (ESI) [M+l]: 407.63. 1HNMR(400Hz,DMSO-d6): 8.07 (s, IH), 7.99 (s, IH), 7.83 (s, IH), 7.51 (s, IH), 7.40 (m, 3H), 6.78 (m, 3H), 4.83 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.31 , 6H). 实施例 36 4-二乙胺基 -l-[4-(3-甲氧基 -苯胺 )-5,6- -2-烯 -1-酮的制备
Figure imgf000036_0003
制备方法类似于实施例 5， 不同的是采用 "(3-甲氧基 -苯基 )-(5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四 氮芴 -胺"替换" 2-苯基 -2-(5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基) -乙醇"， 得到 4-二乙胺基 -1-[4-(3-甲氧基 -苯胺 )-5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1-酮。 MSm/z (ESI) [M+l]: 435.69. 1HNMR(400Hz,DMSO-d6): 8.32 (s, IH), 7.90 (s, IH), 7.68 (s, IH), 7.28 (m, 3H), 6.76 (m,3H), 4.79 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.56 (m, 4H), 1.01 (t, 6H). 实施例 37 生物学评价
1. 受体酪氨酸激酶 EGFR、 VEGFR分子水平酶活抑制初步评价
(1) 酶反应底物 PolyCGlu , Tyi 4: l用无钾离子的 PBSClOmM 磷酸钠缓冲液， 150mmol/L NaCl, pH=7.2-7.4)稀释成 20 g/ml、 125μ1/孔包被酶标板， 置 37°C反应 12-16 小时， 弃去孔中液体， 洗板， 用 200μ1/孔的 T-PBSC含 0.1% Tween-20的无钾离子的 PBS) 洗板三次， 每次 5分钟； 于 37°C烘箱中干燥酶标板 1-2小时。
(2) 每孔加入用反应缓冲液（50 mmol/L HEPES pH 7.4， 50 mmol/L MgCl2， 0.5 mmol/L MnCl2， 0.2 mmol/L Na3V04， 1 mmol/L DTT)稀释的 ATP溶液 50μί， 终浓度 5 mol/L。 每孔中加入 1 μΐ的待测化合物 (实施例 1-36的化合物)溶液 (1% DMSO溶解， 终浓 度为 10μιηΟ1/ί)， 再加入 50μ1用反应缓冲液稀释的 c-Met酪氨酸激酶蛋白； 置 37°C摇床 (lOOrpm)反应 1小时； 每次实验设无 ATP对照孔两孔及相应 DMSO溶剂对照孔（阴性对照 孔)； 弃去孔中液体， T-PBS洗板三次。
(3) 加入抗体 PY99 ΙΟΟμΙ/孔 (抗体用含 BSA 5mg/ml 的 T-PBS稀释，浓度为 0.4 g/ml)， 37°C摇床反应 0.5小时； 弃去孔中液体， T-PBS洗板三次。
(4) 加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗 ΙΟΟμΙ/孔（抗体用含 BSA 5mg/ml 的 T-PBS稀释， 浓度为 0.5 g/mi;>， 37°C摇床反应 0.5小时， 弃去孔中液体， T-PBS洗板三次。
(5) 加入 2mg/ml的 OPD显色液 ΙΟΟμΙ/孔 (用含有 0.03%H2O2的 0.1M柠檬酸一柠檬酸钠 缓冲液 (pH=5.4)稀释)， 25 °C避光反应 1~10分钟； （OPD溶解时需用超声， 显色液需现配现 用）。
(6) 加入 2mol/L H2S04 5(^l/孔中止反应， 用可调波长式微孔板酶标仪 VERSAmax读 数， 波长为 490nm。
(7) 样品的抑制率通过下列公式求得：
样品的抑制率 (%) = α - 化合物 OD值-无酶对照孔 0D值 ）χ 100
^ ) 阴性对照孔 OD值 -无酶对照孔 OD值
2. 受体酪氨酸激酶 EGFR酶活抑制 IC5o评价实验
将上述优选得到的明确具有 EGFR酶活抑制作用的化合物 (化合物在 10_5M对受体酪 氨酸激酶 EGFR或 VEGFR的抑制率>50 %)配成梯度浓度， 进行 IC5Q (半数抑制浓度)评价。 结果如表 3所示。
3. 体外抗肿瘤细胞增殖的 IC5o测定
通过 CCK-8检测试剂盒检测候选化合物对人皮肤鳞状细胞癌细胞株 A431的细胞毒 性抑制 IC5Q值。
(1). 材料和方法
细胞株： A431 人皮肤鳞状细胞癌细胞株 (购自中科院上海细胞库）
试剂和耗材：
Cell Counting Kit-8 (Cat# CK04-13 , 购自 Dojindo)
96孔培养板 （Cat# 3599， 购自 Coming Costar) 胎牛血清 （Cat#10099-141， 购自 GIBCO)
培养基 （购自 Invitrogen)
台式酶标仪 SpectraMax M5 Microplate Reader (购自 Molecular Devices)
(2). 实验步骤
试剂配制
培养基的配制
Figure imgf000038_0001
化合物的制备： 用 DMSO稀释化合物使终浓度为 10mM。 细胞培养
a) 收集对数生长期细胞， 计数， 用完全培养基重新悬浮细胞，
b) 调整细胞浓度至合适浓度， 接种 96孔板， 每孔接种 100 μΐ细胞悬液。
c) 细胞在 37 °C， 100 %相对湿度， 5 % C02培养箱中孵育 24小时。 IC5o实验
a) 收集对数生长期细胞， 计数， 用完全培养基重新悬浮细胞， 调整细胞浓度至合适浓 度 (依照细胞密度优化试验结果确定)，接种 96孔板，每孔加 ΙΟΟμΙ细胞悬液。细胞在 37 V， 100 % 相对湿度， 5 % C02培养箱中孵育 24小时。
b) 用培养基将待测化合物稀释至 500μΜ后梯度稀释 8次。 按 25μ1/孔加入细胞。 23个候选 化合物作用终浓度从 ΙΟΟμΜ至 0 μΜ， 5倍梯度稀释， 共 10个浓度点。
c) 细胞置于 37 °C， 100 %相对湿度， 5 % C02培养箱中孵育 72小时。
d) 吸弃培养基， 加入含 10% CCK-8 的完全培养基置于 37 °C培养箱中孵育 2-4小时。 e) 轻轻震荡后在 SpectraMax M5 Microplate Reader上测定 450 nm波长处的吸光度， 以 650 nm处吸光度作为参比， 计算抑制率。 数据处理
按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：
肿瘤细胞生长抑制率％ = [(Ac-As)/(AC-Ab)] X 100%
式中， As: 样品的 OA (细胞 + CCK-8 + 待测化合物）；
Ac: 阴性对照的 OA (细胞 + CCK-8 + DMSO);
Ab: 阳性对照的 OA (培养基 + CCK-8 + DMSO)。
采用软件 Graphpad PriSm 5 拟合 IC50曲线并计算出 IC5Q值。本实验测试了优选化合物 对人皮肤鳞状细胞癌细胞株 A431的的抗增值作用。化合物作用终浓度从 100 μΜ至 0 μΜ， 5倍梯度稀释， 共 10个点。 实验结果如表 3所示。
表 3 对酪氨酸激酶 EGFR酶活抑制及 A431细胞实验结果
EGFR酶抑制 A431细胞抑 EGFR酶抑制 A431细胞抑 (IC50, nM) 制 (IC50, nM) (IC50, nM) 制 (IC50, nM) 实施例 1 b c 实施例 20 b c 实施例 2 b c 实施例 21 c c 实施例 3 a a 实施例 22 a a 实施例 4 a b 实施例 23 b c 实施例 5 a b 实施例 24 c c 实施例 6 b c 实施例 25 a b 实施例 7 b c 实施例 26 b b 实施例 8 b c 实施例 27 b c 实施例 9 c c 实施例 28 a a 实施例 10 c c 实施例 29 b c 实施例 1 1 b c 实施例 30 a a 实施例 12 a b 实施例 31 c c 实施例 13 c c 实施例 32 a b 实施例 14 b c 实施例 33 b c 实施例 15 a a 实施例 34 c c 实施例 16 a b 实施例 35 a b 实施例 17 a b 实施例 36 b b 实施例 18 b c Gefitinib 8.657 70.44 实施例 19 b c
注： "a"表示 < 50纳摩尔浓度 OM)的抑制活性； "b"表示≥50nM， 但<250 nM的抑制 活性； "c"表示≥250， 但< 500nM的抑制活性； "d"表示≥500nM的抑制活性。 上述生物活性结果表明， 本发明化合物均具有良好的酪氨酸激酶 EGFR抑制活性。 在细胞水平，本发明化合物均显示出明显的抑制 A431细胞活性，可作为酪氨酸激酶 EGFR 靶向性抑制剂进一步开发。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文献被单独引用 作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对 本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

权 利 要 求
1. 式 I所示的化合物、 或其药学上可 合物，
Figure imgf000040_0001
式中， M为 NH; Z为羰基或 CH2 ;
P为氢、取代或未取代的 d_6烷基、取代或未取代的 C6_12芳基、取代或未取代的氮杂芳基、 取代或未取代的氧杂芳基、 或取代或未取代的硫杂芳基，
其中， 所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代： 羟基、 ¾素、腈基、硝基、 氨基、 d_6烷基酰基、 d_6烷氧基酰基、 d_6烷氧基酰氧基、 d_6烷基酰氧基、 d_6烷基酰胺基、 d_6烷基磺酰基、 d_6烷基、 C2_6烯基、 C3_6环烷基、 d_6烷氧基、 C3_6环烷氧基、 被选自羟基、 卤素、 腈基、 硝基、 氨基、 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 d_6磺酰基的一个 或多个取代基所取代的或未取代的 C6_12芳基或 C6_12芳氧基、 被选自羟基、 卤素、 腈基、 硝基、 氨基、 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 d_6磺酰基的一个或多个取代基所取代 的或未取代的氮杂芳基、 被选自羟基、 卤素、 腈基、 硝基、 氨基、 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6 酰基、 d_6酰胺基、 d_6磺酰基的一个或多个取代基所取代的或未取代的氧杂芳基、 被选自羟 基、 卤素、 腈基、 硝基、 氨基、 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 d_6磺酰基的 一个或多个取代基所取代的或未取代的硫杂芳基；
A、 B ：
Figure imgf000040_0002
其中， 为氢、 取代或未取代的 d_6烷基， 其中， 所述取代是指被选自下组的一个或多 个取代基所取代： 羟基、 卤素、 腈基、 硝基、 氨基、 被选自 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 d_6磺酰基中一个或多个取代基所取代的胺基、 未取代的或被选自二甲胺基、 羟 基 -d_8烷基、 卤代 d_8烷基、 d_8烷基、 d_6磺酰基、 d_6环烷氧基中一个或多个取代基所取代 的氮杂环基、未取代的或被羟基和 /或 d_8烷基取代的氮杂双环基、未取代的或被 d_8烷基取代 的氧杂环基、 未取代的或被 d_8烷基取代的氮氧杂环基、 未取代的或被一个或多个氧基所取 代的硫氮杂环基、 被选自 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 d_6磺酰基中一个或 多个取代基所取代的或未取代的芳基、 被选自 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 d_6磺酰基中一个或多个取代基所取代的或未取代的氮杂芳基、被选自 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 d_6磺酰基中一个或多个取代基所取代的或未取代的氧杂芳基、 被选 自 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 d_6磺酰基中一个或多个取代基所取代的或 未取代的硫杂芳基。
2. 如权利要求 1所述的化合物、 或其药学上可接受的盐或溶剂合物， 其特征在于， 所述 化合物如式 II所示，
Figure imgf000041_0001
II
式中， An为取代或未取代的 C6_12芳基、取代或未取代的氮杂芳基、取代或未取代的氧杂 芳基、 取代或未取代的硫杂芳基， 其中， 所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取 代： 羟基、 卤素、 腈基、 硝基、 氨基、 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 d_6磺 酰基；
为氢、 取代或未取代的 d_6烷基、 取代或未取代的 d_6环烷基、 取代或未取代的芳基、 d_6烷基酰基或 d_6烷氧基酰基，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代: 羟基、 卤素、 腈基、 硝基、 氨基、 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 d_6磺酰基； A、 B、 Z定义同权利要求 1。
3. 如权利要求 1所述的化合物、 或其药学上可接受的盐或溶剂合物， 其特征在于， 所述 化合物如式 III所示，
Figure imgf000041_0002
III
式中， R2为取代或未取代的 C6_12芳基、 取代或未取代的氮杂芳基、 取代或未取代的氧杂 芳基、 或取代或未取代的硫杂芳基， 其中， 所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所 取代： 羟基、 卤素、 腈基、 硝基、 氨基、 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 d_6 磺酰基； A、 B同权利要求 1所定义。
4. 如权利要求 1所述的化合物、 或其药学上可接受的盐或溶剂合物， 其特征在于， 所述 化合物如式 1-1所示，
Figure imgf000041_0003
1-1
式中， R3、 M、 P如权利要求 1所定义。
5. 如权利要求 1所述的化合物、 或其药学上可接受的盐或溶剂合物， 其特征在于， 所述 化合物如式 VII所示，
Figure imgf000042_0001
式中， ^为被选自羟基、 卤素、 腈基、 硝基、 氨基、 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 d_6磺酰基的一个或多个取代基所取代的或未取代的苯基。
6. 如权利要求 1所述的化合物、 或其药学上可接受的盐或溶剂合物， 其特征在于， 所述 化合物为选自下组：
2-苯基 -2-(5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基)-乙醇；
1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-yl]-丙烯酮；
4-二甲胺基 -1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1-酮； 1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-吡咯烷 -1-基-丁 -2-烯 -1-酮； 4-二乙胺基 -1-[4-(2-羟基 -1-苯基 1-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1-酮； 1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-(4-甲基 -哌嗪 -1-基) -丁 -2-烯 -1- 酮；
1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-吗啉 -4-基-丁 -2-烯 -1-酮； 4-(3-二甲胺基-吡咯烷 -1-基) -1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-録 -1-酮；
4-(4-乙基哌嗪 -1-基) -1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1- 酮；
4-[4-(2-羟基-乙基) -哌嗪 -1-基] -1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] - 丁 -2-烯 -1-酮；
4-[4-(2-氟-乙基)- 哌嗪 -1-基] -1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-録 -1-酮；
1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-哌嗪 -1-基-丁 -2-烯 -1-酮； 1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-(3-甲基 -哌嗪 -1-基) -丁 -2-烯 -1- 酮；
1—[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-(5-甲基 -六氢 -吡咯 [3,4-c]吡咯 -2-基) -丁 -2-烯小酮；
4-(3,5-二甲基 -哌嗪 -1-基) -1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2- 烯 -1-酮；
4-(1,1-二氧-硫代吗啉 -4-基) -1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-録 -1-酮；
4-(3-羟基 -8-氮杂 -双环 [3.2.1]辛烷 -8-基) -1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮 芴—7—基] -丁—2—烯- i -酮；
1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-(4-甲磺酰基 -哌嗪 -1-基) -丁 -2- 烯 -1-酮；
4-(5-羟基 -六氢 -环戊 [c]吡咯烷 -2-基) -1-[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7—基] -丁 -2—烯小酮；
1—[4-(2-羟基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-(4-氧杂环丁 -3-基 -哌嗪 -1-基) - 丁 -2-烯 -1-酮；
(2-甲氧基 -1-苯基 -乙基 )-(5,6,7,8-四氢-四氮芴 -4-基)-氨基；
4-二甲胺基 -1-[4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1-酮；
1-[4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-(4-甲基哌嗪 -1-基) -丁 -2-烯 -1-酮；
1-[4-(2-甲氧基小苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-吡咯烷 -1-基-丁 -2-烯 -1-酮； 4-二乙胺基 -1-[4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1-酮； 1-[4-(2-甲氧基 -1-苯基-乙胺) -5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -4-吗啉 -4-基-丁 -2-烯 -1-酮； 乙酸 2-(7-丙烯酰 -5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基; )-2-苯基-乙酯；
乙酸 2-[7-(4-二甲胺基-丁 -2-烯羰基 -5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基] -2-苯基-乙酯； 乙酸 2-苯基 -2-[7-(4-吡咯烷 -1-基-丁 -2-烯羰基 )-5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基]-乙酯； 乙酸 2-[7-(4-二乙胺基-丁 -2-烯羰基 )-5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基] - 2-苯基-乙酯； 乙酸 2-{7-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基) -丁 -2-烯羰基 ]-5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基 }-2-苯基-乙 酯；
乙酸 2-[7-(4-吗啉 -4-基-丁 -2-烯羰基 )-5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -4-氨基] - 2-苯基-乙酯； (3-甲氧基 -苯基 )-(5,6,7,8-四氢 -1,3,7,9a-四氮芴 -胺；
1-[4-(3-甲氧基 -苯胺 )-5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丙烯酮；
4-二甲胺基 -1-[4-(3-甲氧基 -苯胺 )-5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1-酮；
4-二乙胺基 -1-[4-(3-甲氧基 -苯胺 )-5,6-二氢 -8H-l,3,7,9a-四氮芴 -7-基] -丁 -2-烯 -1-酮。
7. 一种如权利要求 1所述化合物的制备方法， 其特征在于，
(a) 所述方法包括步骤： 于惰性溶剂中， 在缩合剂存在下， 将式 IV化合物与式 V化合物进 行反应， 从而得
为
Figure imgf000043_0001
或者 （b) 所述方法包括步骤： 于惰性溶剂中， 在缩合剂存在下， 在有机胺存在下， 式 IV化合物与式 发生酰化、 N-烷基化反应而得 从而得到式 I化合物；
Figure imgf000043_0002
IV V
式中， B、 Z、 M、 P定义同权利要求 1 ; X为卤素
A为 NR3， 其中， R3为选自下组的基团：
Figure imgf000044_0001
其中， R5定义同权利要求 1 ;
R3'
其中， R5'为取代的 d_6烷基；
所述
Figure imgf000044_0002
有机胺选自： 被选自 d_6烷基、 C
个或多个取代基所取代的胺、 未取代的或被选自二甲胺基、 羟基 -d_8烷基、 卤代 d_8烷基、 d_8烷基、 d_6磺酰基、 d_6环烷氧基中一个或多个取代基所取代的氮杂环、 未取代的或被羟 基和 /或 d_8烷基取代的氮杂双环、 未取代的或被 d_8烷基取代的氧杂环、 未取代的或被 d_8焼 基取代的氮氧杂环、 未取代的或被氧基取代的硫氮杂环。
8. —种式 1-1化合物的制备方法， 其特征在于，
(i) 所述方法包括步骤： 于惰性溶剂中， 在缩合剂存在下， 将式 IV化合物与式 V化合物进 行反应， 从而得到 1-1化合物；
Figure imgf000044_0003
IV V 1-1
式中， R3、 M、 P如权利要求 1所定义；
或者 （ii) 所述方法包括步骤： 于惰性溶剂中， 在缩合剂存在下， 在有机胺存在下，
Figure imgf000044_0004
式 IV化合物与式 V'化合物同时发生酰化、 N-烷基化反应而得到式 1-1化合物；
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
其中， R5定义同权利要求 1 ;
'为 基
Figure imgf000045_0003
其中， R5'为取代的 d_6烷基；
所述有机胺选自： 被选自 d_6烷基、 d_6烷氧基、 d_6酰基、 d_6酰胺基、 d_6磺酰基中一 个或多个取代基所取代的胺、 未取代的或被选自二甲胺基、 羟基 -d_8烷基、 卤代 d_8烷基、 d_8烷基、 d_6磺酰基、 d_6环烷氧基中一个或多个取代基所取代的氮杂环、 未取代的或被羟 基和 /或 d_8烷基取代的氮杂双环、 未取代的或被 d_8烷基取代的氧杂环、 未取代的或被 d_8焼 基取代的氮氧杂环、 未取代的或被氧基取代的硫氮杂环。
9. 一种式 II-1化合物的制备方法， 其特征在于， 包括步骤： 于惰性溶剂中， 将式 VI-1化 合物与 ^。！！或！^^！^进行酰化反应， 从而制得式 II-1化合物；
Figure imgf000045_0004
式中， R 、 Ari R3定义同权利要求 2。
10. 一种制备如权利要求 2所述化合物的制备方法， 其特征在于， 包括步骤： 于惰性溶剂 将式 VI化合物 行酰化反应， 从 物；
Figure imgf000046_0001
式中， A、 B、 Z、 Ri 1定义同权利要求 2。
11. 一种式 VII化合物的制备方法， 其特征在于， 包括步骤：
(6) 于惰性溶剂中 在还原剂存在下， 将式 VIII经氢化脱苄基反应， 得到式 VII化合物;
Figure imgf000046_0002
各式中， 1定义同权利要求 2。
12. 如权利要求 1-6任一项所述的化合物、 或其药学上可接受的盐或溶剂合物的用途， 其 特征在于， （1) 用于制备酪氨酸激酶抑制剂； 或 （2) 用于制备治疗肿瘤的药物。
13. 一种药物组合物，其特征在于，含有安全有效量的权利要求 1-6任一项所述的化合物、 或其药学上可接受的盐或溶剂合物； 以及 药学上可接受的载体。
14. 如权利要求 13所述的药物组合物的用途， 其特征在于， 用于制备酪氨酸激酶抑制剂 或用于制备治疗肿瘤的药物。
15. 如权利要求 12或 14所述的用途， 其特征在于， 如权利要求 1-6任一项所述的化合物、 或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或如权利要求 13所述的药物组合物 （1) 用于制备表皮生 长因子受体 (EGFR)抑制剂和 /或血管生长因子受体 (VEGFR)抑制剂； 或 （2) 用于制备预防或 治疗与表皮生长因子受体 (EGFR)和 /或血管生长因子受体 (VEGFR)相关的疾病的药物。
16. 如下式所示的中间体：
Figure imgf000046_0003
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