WO2015050280A1 - 생약 추출물을 포함하는 후기 발현 남성 성선기능저하증 내지 남성갱년기 증후군 예방 또는 치료용 조성물 및 건강 기능성 식품 - Google Patents

생약 추출물을 포함하는 후기 발현 남성 성선기능저하증 내지 남성갱년기 증후군 예방 또는 치료용 조성물 및 건강 기능성 식품 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or treating late-onset male hypogonadism to male menopausal syndrome, and more particularly includes extracts of herbal medicines such as red ginseng, coriander, goji berry, cornus milk, turmeric, It relates to a composition that is effective in the prevention or treatment of symptoms.
  • menopausal men's symptoms are typical symptoms experienced with increasing age in men and clinical and biochemical syndromes accompanied by serum testosterone deficiency, deteriorating quality of life and negatively affecting the function of various body organs. It can lead to, 'Hangul name is the late onset male hypogonadism, academically used the name of menopausal syndrome.
  • AMS Aging Male Symptom score
  • IIEF and ADAM are used for clinical evaluation.
  • the International Index of Erectile Function (IIEF) quantifies by assessing foot function, degree of orgasm, sexual desire, sexual satisfaction, and overall satisfaction.Androgen Deficiency in Aging Male (ADAM) was developed in 2000 by Morley et al. A test for screening for male hormone deficiency in men: Yes to 10 questions related to decreased sexual desire, Yes to 7 questions related to decreased erectile ability, or Yes to 3 of the other questions. I think there is a possibility.
  • Late-onset male hypogonadism is not just a matter of erectile dysfunction, but it is accompanied by various symptoms such as dyslipidemia, cardiovascular disease, abdominal obesity, muscle strength, decreased bone density, decreased motivation, decreased memory and concentration. You can be threatened with quality.
  • the present invention was completed by confirming whether or not the composition of the present invention is effective for the study and efficacy of the natural substance that is effective in the actual prevention or treatment of late-expressed male hypogonadism, and the actual human experiment.
  • the present invention is to provide a composition that is effective in preventing or treating late-expressed male hypogonadism, ie male menopausal symptoms, while minimizing various side effects.
  • the present invention for this purpose, provides a composition for preventing or treating late-expression male hypogonadism comprising red ginseng extract, acid extract, goji berry extract, cornus extract and turmeric extract as an active ingredient.
  • the red ginseng extract, acid extract, goji berry extract, cornus extract and turmeric extract may be dried under reduced pressure after extracting red ginseng, mountain extract, goji berry, cornus oil and turmeric with water or an organic solvent, and the composition is based on 100 parts by weight of red ginseng extract 50 to 130 parts by weight of the extract powder, the wolfberry extract 50 to 130 parts by weight, 30 to 100 parts by weight of cornus extract and 3 to 20 parts by weight turmeric extract, more preferably the composition is based on 100 parts by weight of red ginseng extract 70 to 90 parts by weight of the extract, wolfberry extract 70 to 90 parts by weight, 50 to 80 parts by weight of cornus extract and 5 to 8 parts by weight turmeric extract is preferred.
  • the present invention also provides a red ginseng extract, acid extract, goji berry extract, cornus extract and turmeric extract as an active ingredient, a late-expressing male hypogonadism improvement functional food comprising a food supplement acceptable additives.
  • a red ginseng extract based on 100 parts by weight of red ginseng extract, 50 to 130 parts by weight of acid extract, 50 to 130 parts by weight of Goji berry extract, 30 to 100 parts by weight of cornus extract and 3 to 20 parts by weight of turmeric extract.
  • more preferably 70 to 90 parts by weight of the extract of the extract based on 100 parts by weight of red ginseng extract, 70 to 90 parts by weight of Goji berry extract, 50 to 80 parts by weight of cornus extract and 5 to 8 parts by weight of turmeric extract.
  • the inventors of the present invention have been conducted to identify the herbal extracts effective in erectile dysfunction from the vascular physiological point of view.
  • the correlation between erectile dysfunction and late-onset male hypogonadism is inconsistent as described in the background, and thus, the recent trends in the actual clinical trials have shown that the prevention of male menopausal You need to see if it works for you.
  • late onset male hypogonadism should be identified as a different disease from erectile dysfunction.
  • the present invention has been to find a composition for preventing or treating late-expressed male hypogonadism through the method of obtaining and combining the individual herbal extracts. Basically, the characteristics of individual herbal medicines were identified and research was conducted based on the principle of oriental medicine.
  • the herbal medicine that is the subject of the conclusion is a combination of red ginseng, wild medicine (e), wolfberry, cornus, turmeric.
  • Red ginseng is processed from the ginseng root of the elm family, and it is known to be used to treat the organs of five chapters, to stabilize the mind and spirit, to clear the eyes, and to treat lung soil and phlegm.
  • Saponin the main active ingredient of ginseng
  • saponins contained only in ginseng are called ginsenosides, which have been identified so far.
  • ginsenosides There are 38 ginsenosides in total.
  • Ginsenoside Rg1 is known to have an anti-fatigue effect. After the rats were forcibly exercised by vibration, the anti-fatigue effect was confirmed by behavioral observation.
  • G-Rg1 showed anti-fatigue effect in all experiments (Kaku T Et al. Arzneistoffforschung 25: 539-47. (1975) In addition, G-Rg1 of red ginseng has been shown to be effective in several experiments in animals with sexual dysfunction such as erectile dysfunction (Choi YD et al.). J urol. 162: 1508-11. (1999).
  • Sanos ( ⁇ ⁇ , Dioscoreaceae) is a tuber of vine perennial perennial plants of the monocotyledonaceae, its main components are batasin I, II, III and steroidal saponins diosin and diosgenin.
  • Diosgenin is a kind of vegetable steroid saponin and belongs to trierpene, and it is extracted from wild yams and fenugreek, cortisone (corticosteroid), pregnenolone (precursor of DHEA), and progesterone (progesterone). It is used to make commercial steroids, such as female hormones.
  • Diosgenin is a sex hormone precursor, which becomes DHEA through chemical reactions in the body, and estrogens and testosterone are produced from DHEA.
  • DHEA has a variety of functions that enhance energy, such as vitality, sexual desire, memory, recovery of immune function, anti-cancer capacity, prevention of heart disease, body fat reduction, and menopausal vitality.
  • the wolfberry is a deciduous shrub reaching 2.5 m high, the tip of the branch hangs downward, the short branch is thorny, and the leaves are 2 to 3 single-footed at the base of the long branch.
  • Unnoticed, nontoxic, and injured Great oar ) And breath ( ,, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ,, ⁇ ⁇ ⁇ ) And Seven Statues ), And to maintain regular, change the complexion to whiten, nominal, anxin and longevity.
  • Cornus is a deciduous arborescent belonging to the dogwood family, which is dried and tastes warm and has a warm nature. ⁇ ) It has the effect of reinforcement and convergence, and it can be effective in the cold, such as headache, tinnitus, seawater disease, fever, and excessive menstruation. It is known as Chinese medicine, Sipjeondaebotang ( ⁇ ⁇ ⁇ ) and Yukmiji Hwangtang ( ⁇ ⁇ ⁇ ), cornus oil is used as the most important medicine in this prescription.
  • Turmeric has a similar appearance to turmeric, but both sides of the leaf have a smooth feature.
  • Turmeric is called the root of root
  • turmeric is called the root of rhizome, which takes the root of the plant and turmeric takes the root of the tuber.
  • Turmeric is cold, whereas turmeric is warm.
  • Each herbal medicine can be washed and extracted using distilled water or an organic solvent, and heat can be used to increase extraction efficiency.
  • the extract is filtered through filter paper and dried under reduced pressure to obtain the final extract.
  • Excipients may be added to this type of extract to form a cyclic form, or the extract may be lyophilized to form a powder form.
  • Processing may be carried out including any suitable pharmaceutically acceptable carrier depending on the formulation desired.
  • the "pharmaceutically acceptable carrier” is a pharmaceutically acceptable substance such as a liquid or solid filler, diluent, excipient or solvent which serves to transport the active ingredient from one organ or part of the body to another organ or part of the body. , Composition or vehicle.
  • Such carriers will all employ suitable agents known in the art (Remingtons's Pharmaceutical Science (Recent Edition), Mack Publishing Company, Easton PA).
  • Formulations for pharmacologically extracting the extract of the present invention can be administered orally during clinical administration and can be used in the form of general pharmaceutical formulations, and when formulated, commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, It is prepared using diluents or excipients such as surfactants.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc.
  • liquid preparations for oral use include suspensions, solvents, emulsions, and syrups.
  • various excipients may be included, such as wetting sweeteners, fragrances, preservatives and the like.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories.
  • non-aqueous solvent and the suspension solvent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like can be used.
  • base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
  • extract refers to an active ingredient isolated from natural products.
  • the extract may be obtained by an extraction process using water, an organic solvent, or a mixed solvent thereof, and includes an extract, a dry powder thereof, or any form formulated using the same.
  • the extract may be used by extracting using water, an organic solvent, or a mixed solvent thereof.
  • methanol, ethanol, isopropanol, butanol, ethylene, acetone, hexane, ether, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, dichloromethane, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), 1,3-butylene glycol, propylene glycol, or a mixed solvent thereof may be used and extracted by room temperature or warming under conditions where the active ingredient of the herbal medicine is not destroyed or minimized.
  • the degree of extraction and loss of the active ingredient of the drug may vary, so select an appropriate organic solvent.
  • water or ethanol is used.
  • the extraction method is not particularly limited, but hot water extraction is preferred, and filtration is a process of removing suspended solid particles from the extract, and the particles may be filtered using cotton or nylon, or ultrafiltration, freezing, centrifugation, or the like may be used. However, it is not limited thereto.
  • Concentration of the extract may be used, such as concentrated under reduced pressure, reverse osmosis concentration.
  • the drying step after concentration includes freeze drying, vacuum drying, hot air drying, spray drying, reduced pressure drying, foam drying, high frequency drying, infrared drying, and the like. If desired, a process of grinding the final dried extract may be added.
  • red ginseng contains ginsenoside Rg3, Rg1, Rb1, Rb2, Rg2, Rc, Re, Rf, cornus oil, loganin, wolfberry betaine, turmeric curcumin, and medicinal herb allantoin, diosgenin.
  • ginsenoside Rg1, Rb1, Rb2, Rc, Re, Rf, loganin, curcumin, allantoin, diosgenin and the like are believed to contribute to the effect of the composition of the present invention.
  • the composition is based on 100 parts by weight of red ginseng extract 50 to 130 parts by weight of powdered extract, wolfberry extract 50 to 130 parts by weight, cornus extract 30 to 100 parts by weight and It is preferable that it is 3-20 weight part of turmeric extract. It is a range selected in consideration of the function of the individual extracts and the oriental medical harmony of the individual extracts, more preferably the composition is 70 to 90 parts by weight of the extract of the extract, based on 100 parts by weight of red ginseng extract, 70 to 90 parts by weight of Gojija extract, cornus extract 50 To 80 parts by weight and 5 to 8 parts by weight of turmeric extract is preferred. In the Examples, the ratio was prepared and named as KBMSI-2, and the clinical test resulted in quite good results.
  • composition of the present invention can be used to produce various types of functional foods. It can be prepared by including the extract of the present invention in the general manufacturing process, such as beverages, candy, biscuits, ice cream, chocolate.
  • composition of the present invention is shown to be effective in the prevention or treatment of male menopausal symptoms through significant improvement of foot function, overall improvement of IIEF test, AMS, ADAM, penis Doppler test. Moreover, it is expected that this personality can be fully utilized as a hormone replacement therapy without significant changes in male hormones.
  • Figure 1 shows the human experimental flow of the test product KBMSI-2 and placebo.
  • Figure 2 shows the experimental results for the foot function as the primary efficacy evaluation.
  • 3 to 7 show the satisfaction level of sexual intercourse, peak performance, sexual desire, overall satisfaction, and total IIEF score change as a result of the IIEF evaluation items.
  • Supplementary ingredients were added to the extract prepared in Example 1 to prepare a composition for preventing or treating late-expressed male hypogonadism.
  • the main raw material was adjusted to 4 g of one-time use by mixing fructooligosaccharide, carboxymethyl cellulose calcium, and carboxymethyl cellulose sodium as main ingredients of red ginseng extract, mountain extract, goji berry extract, cornus extract and turmeric extract.
  • KBMSI-2 and placebo a human testing product that has been labeled and packaged, as a test institute, and packed and labeled KBMSI-2 and placebo so that there is no difference between groups. City precautions and dispensing methods were taught.
  • Screening tests were performed on subjects who voluntarily agreed in writing and had a four-week run-in period. Subjects who were determined to be eligible for selection and exclusion criteria based on the screening results could be enrolled at 0 weeks. Randomized to family (KBMSI-2) and control (Placibo). Subjects who were assigned a randomization number received a test product and a control product of the corresponding unique code, and orally took 1 packet twice a day. Each subject performed the test for 12 weeks after the screening visit, 4 weeks of run-in period, 8 weeks of treatment period, and 4 visits to the laboratory every 4 weeks.
  • the age limit was set to 40 years old to exclude patients with psychogenic erectile dysfunction due to excessive stress and lowered libido, and the criteria for primary hypothermia were excluded.
  • the IIEF test International Foot Function Measurement Questionnaire
  • Figure 1 shows a brief flow of the human test.
  • This human application test is a test to evaluate and explore the safety and efficacy of KBMSI-2 granules by comparing with placebo when ingested. Therefore, it should be performed for the ITT (intention to treat) and PP (per protocol) analysis groups, respectively. Statistical significance level was under 0.05.
  • Subjects who were finally screened and completed registration were evenly allocated to the test product (KBMSI-2) and placebo (placebo, control) groups according to the randomization code. Among them, subjects who were enrolled in randomization and who took a test product or a control product at least once or obtained an efficacy endpoint were included in the ITT analysis group.
  • Differential Count Neuronal Count
  • ALT, AST and Alkaline Phosphatase were investigated.
  • placebo group LDH, Total Bilirubin, and SGPT showed statistically significant differences after baseline treatment (p ⁇ 0.05), but there were no significant differences in other variables.
  • KBMSI-2 and Placebo were administered for 8 weeks, and then the urine test was performed to compare the numerical changes of protein (albumin), glucose (sugar), occult blood, pH, WBC and RBC (needle needle microscopy). Yes. There was no significant difference between baseline and 8 weeks after the KBMSI-2 and Placebo groups in both the PP and ITT groups.
  • the IIEF collected at baseline, Sexual Encounter Profile (SEP), Aging Males' Symptom score (AMS score), Androgen Deficiency in Aging Male (ADAM), Total testosterone, Blood lipid profile ( Total cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, Triglyceride) and penile caladoplers (PSV; Peak Systolic Velocity, EDV; End Diastolic Velocity) were evaluated for the difference between the two groups before administration of the test product.
  • SEP Sexual Encounter Profile
  • AMS score Aging Males' Symptom score
  • ADAM Androgen Deficiency in Aging Male
  • PSV penile caladoplers
  • the International Efficacy Index enables the objective evaluation by scoring the degree of erectile dysfunction and the response to treatment.
  • the EF domain erectile function, questions 1 to 5, 15: The change in the possible total scores (1-30) was obtained and evaluated by comparing the two groups. The change in baseline points after the 4th and 8th week of administration was shown as an average value through the change in the number of primary efficacy evaluation items. Differences between visits (4 weeks, 8 weeks) and between two groups were tested.
  • the erectile function values at 4 and 8 weeks after the KBMSI-2 group were compared with the baseline time point, and were significantly statistically significant at 14.86 ⁇ 6.36 to 21.14 ⁇ 5.55 at 4 weeks and 20.29 ⁇ 8.10 at 8 weeks. It can be seen that the increase was (p ⁇ 0.05).
  • KBMSI-2 administration was significantly increased in all domains after 4 weeks (p ⁇ 0.05), and there was no significant difference in the placebo group.
  • Statistically significant difference (p ⁇ 0.05).
  • the amount of change was 2.50 ⁇ 1.99, 0.67 ⁇ 2.02, peak performance 2.14 ⁇ 1.92, 0.08 ⁇ 2.11, libido 1.43 ⁇ 1.34, -0.08 ⁇ 1.00, overall satisfaction 1.07 ⁇ 1.64, 0.17 ⁇ 2.33, change in total IIEF score was 13.43 ⁇ 11.26, 2.00 ⁇ 10.92.
  • the sexual intercourse satisfaction domain was significantly increased to 1.93 ⁇ 2.02 compared with baseline (p ⁇ 0.05).
  • the total score of the AMS scores was compared with the baseline time points.
  • the ITT analysis group showed an improvement in male menopausal symptoms, with the mean AMS score decreasing from 38.00 ⁇ 12.07 to 34.76 ⁇ 12.56 at 3.24 ⁇ 11.73.
  • KBMSI-2 After 8 weeks of administration of KBMSI-2, a male menopausal symptom (ADAM) questionnaire (10 questions) due to male hormone deficiency was performed, and the number of questions answered 'yes' was compared, and the PP analysis group received KBMSI-2.
  • ADAM menopausal symptom
  • the mean ADAM decreased from 5.86 ⁇ 1.66 to 4.86 ⁇ 2.18 to 1.00 ⁇ 2.51 to improve menopausal symptoms
  • KBMSI-2 administration In the ITT analysis group, KBMSI-2 administration was 0.76 ⁇ 2.61, which was slightly better than the placebo administration group (-0.30).

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Abstract

본 발명은 후기 발현 남성 성선기능저하증 내지 남성갱년기 증후군의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 홍삼, 산약, 구기자, 산수유, 울금과 같은 생약의 추출물을 포함하며, 남성 갱년기 증후군의 여러 증상의 예방 또는 치료에 효과가 있는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 발기능의 유의미한 향상, IIEF 테스트의 전반적 향상, AMS, ADAM, 음경도플러 시험을 통해 남성 갱년기 증상의 예방 내지 치료에 효과가 있음을 보여준다. 더욱이 남성 호르몬의 큰 변화없이도 이러한 기능 개성이 이루어짐으로써 호르몬 대체요법으로 충분히 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

Description

생약 추출물을 포함하는 후기 발현 남성 성선기능저하증 내지 남성갱년기 증후군 예방 또는 치료용 조성물 및 건강 기능성 식품
본 발명은 후기 발현 남성 성선기능저하증 내지 남성갱년기 증후군의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 홍삼, 산약, 구기자, 산수유, 울금과 같은 생약의 추출물을 포함하며, 남성 갱년기 증후군의 여러 증상의 예방 또는 치료에 효과가 있는 조성물에 관한 것이다.
남성이 중년을 넘기면 매년 가량 남성호르몬 분비량이 감소하며 이에 따라 다양한 신체정신적 변화가 나타나며, 여성과 달리 매우 서서히 진행되는 이 변화는 성욕 감퇴, 발기력 저하, 복부비만, 근육량 및 근력 감소, 골밀도 감소, 의욕저하, 기억력 및 집중력 감소 등을 일으키는 것으로 알려져 있다. 대한남성갱년기학회에 의하면 남성갱년기는‘남성에서 연령이 증가하면서 경험하게 되는 전형적인 증상들과 혈청 테스토스테론 결핍을 동반하는 임상적, 생화학적 증후군으로 삶의 질을 저하시키고 여러 신체기관의 기능에 부정적인 영향을 초래할 수 있다’로 정의하고 있는데, 한글 명칭은 학술적으로 후기 발현 남성 성선기능저하증이며, 일반적으로 남성갱년기 증후군의 명칭을 사용하고 있다. 최근에는 나이를 불문하고 이러한 증상이 나타나기도 한다. 과거에는 노인 남성의 남성호르몬결핍증으로 불리며 테스토스테론 수치로만 남성갱년기를 진단하였으나, '후기 발현 성선기능저하증(late onset hypogonadism, LOH)'이라는 용어가 등장하면서 테스토스테론 수치뿐만 아니라 임상적 증상까지 고려하여 남성갱년기를 진단해야 한다는 것이 제시되었으며, 오히려 임상적 증상을 고려하는 것이 보다 중요한 평가 요소로 판단되고 있다. LOH는 남성갱년기 증후군이라는 일반명칭으로 불리기도 한다. 남성갱년기의 임상적 증상으로는 이상지질혈증, 심혈관질환, 복부비만, 근력감소, 골밀도감소, 의욕저하, 기억력 및 집중력 감소, 발기력 저하 등 다양한 증상을 보인다.
남성갱년기의 임상적 증상 여부를 파악할 때 독일 하이네만이 개발한 Aging Male Symptom score(AMS)를 흔히 사용할 수 있는데, 이는 독일 남성들이 40대 이상에서 정상 노화 과정 중 나타나는 증상을 기반으로 한 것으로 테스토스테론 수치 저하와 반드시 일치하지는 않는다. 다만, 노화에 따른 혈청 테스토스테론 농도의 감소는 30 대 중반 이후 매년 남성의 총 테스토스테론이 0.4%씩 감소하며, 350 ng/dl 미만을 남성 갱년기와 관련도가 높을 것으로 생각되고 있다. 남성갱년기의 임상적 증상이 있으면서 테스토스테론 수치가 12 nmol/L 이하로 저하되어 있을 때는 테스토스테론의 보충요법(androgen replacement therapy; ART) 대상으로 보고 남성호르몬 보충요법을 실시한다. 그러나, 전립선암 환자, 심각한 적혈구 증가증(polycythemia), 치료되지 않은 수면무호흡증, 중증의 심부전, 시메티딘, 프로게스틴, 에스트로겐 등의 항안드로겐제제 투여시, 콜레스테롤 260 mg/dl이상, 혈압과 당대사의 문제가 심각한 경우, 항우울제의 투여가 필요한 심한 정신장애와 같은 경우에는 남성호르몬 보충요법을 시행하는 것은 금기시되어 있다. 즉, 호르몬 보충요법의 부작용의 동반가능성이 있다는 것이다.
AMS는 정신적 증상 5 항목, 신체증상 5항목, 성적증상 5항목에 대해 각 증상정도에 따라 배점하는 방식이다. 그리고, 임상적 평가에 사용되는 것으로 IIEF, ADAM 이 있다. IIEF(International Index of Erectile Function)는 발기능, 오르가즘의 정도, 성적욕구, 성교 만족도, 전반적 만족도 등을 평가하여 수치화하며, ADAM(Androgen Deficiency in Aging Male)은 2000년 Morley 등에 의해 개발되어 40 세 이상의 남성에서 남성 호르몬 결핍상태를 선별할 수 있는 진단검사로서 10개 문항 중 성욕감퇴와 관련한 문항 1, 발기력 저하와 관련한 문항 7에 예스로 답하거나, 다른 문항 중 3가지에 예스라고 응답한 경우 남성갱년기 가능성이 있는 것으로 본다.
한편, 2013년 1월 기준 식약청이 고시한 개별인정형 원료현황에는 남성 갱년기에 도움을 줄 수 있는 제품이 없다. 다만, 갱년기 여성의 경우에는 백수오등 복합추출물, 회화나무 열매추출물, 석류 추출 및 농축물의 3종의 기능성이 인정되고 있다.
후기 발현 남성 성선기능저하증은 단순히 발기부전의 문제가 아니라, 이상지질혈증, 심혈관질환, 복부비만, 근력감소, 골밀도감소, 의욕저하, 기억력 및 집중력 감소 등 다양한 증상을 동반하며 이를 방치할 경우 삶의 질을 위협받을 수 있다.
따라서 본 발명의 조성물이 후기 발현 남성 성선기능저하증의 실질적인 예방 내지 치료에 효과가 있는 천연물질의 탐색 연구와 효능 탐색연구, 그리고 실제 인체 실험에 효과가 있는지 여부 등을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 후기 발현 남성 성선기능저하증, 즉 남성 갱년기 증상에 대한 예방 내지 치료에 효과가 있으면서, 여러가지 부작용을 최소화하는 조성물을 제공하고자 한다.
이를 위한 본 발명은, 홍삼 추출물, 산약 추출물, 구기자 추출물, 산수유 추출물 및 울금 추출물을 유효성분으로 포함하는 후기 발현 남성 성선기능저하증 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
상기 홍삼 추출물, 산약 추출물, 구기자 추출물, 산수유 추출물 및 울금 추출물은 각각 홍삼, 산약, 구기자, 산수유 및 울금을 물 또는 유기용매로 추출한 후 감압건조한 것일 수 있으며, 상기 조성물은 홍삼 추출물 100 중량부를 기준으로 산약 추출물 50 내지 130 중량부, 구기자 추출물 50 내지 130 중량부, 산수유 추출물 30 내지 100 중량부 및 울금 추출물 3 내지 20 중량부인 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 상기 조성물은 홍삼 추출물 100 중량부를 기준으로 산약 추출물 70 내지 90 중량부, 구기자 추출물 70 내지 90 중량부, 산수유 추출물 50 내지 80 중량부 및 울금 추출물 5 내지 8 중량부인 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 홍삼 추출물, 산약 추출물, 구기자 추출물, 산수유 추출물 및 울금 추출물을 유효성분으로 포함하고, 식품학적으로 허용가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 후기 발현 남성 성선기능저하증 개선용 기능성 식품을 제공한다. 상기 식품에서, 홍삼 추출물 100 중량부를 기준으로 산약 추출물 50 내지 130 중량부, 구기자 추출물 50 내지 130 중량부, 산수유 추출물 30 내지 100 중량부 및 울금 추출물 3 내지 20 중량부인 것을 특징으로 식품이다. 마찬가지로, 보다 바람직하게는 홍삼 추출물 100 중량부를 기준으로 산약 추출물 70 내지 90 중량부, 구기자 추출물 70 내지 90 중량부, 산수유 추출물 50 내지 80 중량부 및 울금 추출물 5 내지 8 중량부인 것이 바람직하다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 발명자들은 발기부전에 효과가 있는 생약 추출물들을 혈관성 병태 생리학적 관점에서 파악하여 연구를 진행한 바 있다. 그러나, 발기부전과 후기 발현 남성 성선기능저하증(남성 갱년기 증후군)의 상관관계는 앞서 배경기술에서 설명한 바와 같이 일치하지 않으며, 따라서, 최근의 동향인 실제적인 임상실험의 결과를 통해 남성 갱년기의 예방 내지 치료에 효과가 있는지를 살펴볼 필요가 있다. 엄격히 말하면 후기 발현 남성 성선기능저하증은 발기부전과는 다른 질환으로 파악해야 한다. 본 발명은 개별 생약 추출물을 얻고 이를 조합하는 방식을 통해 후기 발현 남성 성선기능저하증의 예방 내지 치료용 조성물을 찾아내게 되었다. 기본적으로는 개별 생약의 특성을 파악하고 이를 한의학적 처방원리에 기초하여 연구를 진행하였다. 본 발명에서 결론적으로 대상이 된 생약은 홍삼, 산약(마), 구기자, 산수유, 울금의 조합이다.
홍삼은 두릅나무과의 인삼뿌리를 가공한 것으로 오장의 장기가 허한 것을 보하고 정신과 혼백을 안정시키며 눈을 맑게 하며, 폐의 토농과 담을 치료하는데 사용되는 것으로 알려져 있다. 인삼의 주요 유효성분인 사포닌(saponin)은 약 750여종의 천연 사포닌이 보고되고 있으며 식물계에 광범위하게 분포되어 있으며, 그 중, 인삼에만 함유된 사포닌은 진세노사이드(ginsonosides)라 불리우며, 지금까지 밝혀진 진세노사이드는 총 38종이다. Ginsenoside Rg1은 항 피로작용 효과가 있는 것으로 알려져 있는데, 흰쥐를 진동에 의해 강제로 운동을 시킨 후 행동관찰을 통해 항 피로 효과를 확인하였고 G-Rg1이 모든 실험에서 항 피로 효과가 관찰되었고(Kaku T 등. Arzneimittelforschung 25:539-47. (1975)) 또한 성기능 장애 개선 발기부전 등 성기능 장애증상을 보이는 동물을 대상으로 한 몇몇 실험에서 홍삼의 G-Rg1이 효과가 있음을 확인되었다(Choi YD 등. J urol. 162:1508-11. (1999)).
산약(山藥, Dioscoreaceae)은, 외떡잎식물 백합목 마과의 덩굴성 여러해살이풀의 덩이뿌리로서 주요성분은 batasin Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 및 steroidal saponin인 diosin, diosgenin 등이 있다. 디오스게닌은 식물성 스테로이드 사포닌의 일종으로 트리터펜(trierpene)에 속하며, 야생참마, 호로파 등에서 추출되며 코르티손(cortisone: 부신피질호르몬), 프레그놀론(pregnenolone: DHEA의 전구물질), 프로게스테론(progesterone: 여성호르몬) 등의 상업적 스테로이드를 제조하는데 이용되며 디오스게닌은 성호르몬 전구체로 체내에서 화학반응을 통해 DHEA가 되는데, 이 DHEA에서 에스트로겐이나 테스토스테론이 만들어진다. DHEA는 활력증진, 성욕증강, 기억력회복, 면역기능회복, 항암능력강화, 심장병 예방, 체지방감소, 갱년기 활력증진 등 삶의 에너지를 보강해주는 다양한 기능이 있다.
구기자는 낙엽관목으로 높이는 2.5 m에 달하고, 가지 끝은 아래로 늘어지며, 짧은 가지는 가시모양이며, 잎은 긴 가지 밑부분에서 2 내지 3 편식 족생하는 형태이며, 예로부터 동의보감에는 "성한(性寒), 미고(味苦), 무독(無毒)하며, 내상(
Figure 5167
Figure 50b7
)의 대노(大
Figure f92f
)와 허흡(
Figure 5653
吸)을 다스리고, 근골(筋骨)을 굳세게 하며, 음(陰)을 강하게 하고 오노(五
Figure f92f
)와 칠상(七
Figure 50b7
)을 다스리며 정기를 보하고 안색을 바꿔서 희게 하고 명목(明目), 안신(安神)하고 장수한다"고 전해진다. 또한 본초강목에서는 독성이 없고, 열을 식히고, 체내에 쌓인 사기, 흉부의 염증 소갈, 당뇨병, 관절, 류마티스, 신경통 등에 좋으며 오래 복용하면 근육을 건전하게 하고 전신이 상쾌하고 더위와 추위를 모르는 젊음을 찾는다고 하였고 차, 술 등 다양한 방법으로 오랫동안 이용되었다.
산수유는 층층나무과에 속한 낙엽소교목인 산수유 열매의 육질을 건조한 것으로 맛이 시고, 따뜻한 성질을 가지고 있으며, "동의보감"과 "향약집성방" 등에 따르면 강음(强陰), 신정(腎精)과 신기(腎氣) 보강, 수렴 등의 효능이 있고 두통, 이명(耳鳴), 해수병, 해열, 월경 과다 등의 지한(止汗) 등에도 효과를 볼 수 있다고 전하고 있으며, 자양강장 등으로 일반인들에게 가장 널리 알려진 한약으로 십전대보탕(十全大補湯), 육미지황탕(
Figure f9d1
味地
Figure 9ec3
湯)이 있는데, 이 처방에서 산수유는 가장 중요한 약재로 사용되고 있다.
울금은 강황과 유사한 외형을 하고 있으나 잎의 양면이 모두 매끈한 특징을 갖는다. 울금은 자근이라 불리고, 강황은 근경이라 불리는데 강황은 식물의 뿌리줄기 부위를 취하고, 울금은 덩이뿌리를 취한다. 울금은 차가운 성질을 띠는데 반해 강황은 따뜻한 성질을 띤다. 울금은 行氣化瘀(기를 순행시키고 어혈을 제거하며), 淸心解鬱(심장의 열을 식혀서 울열을 풀어주고),
Figure f9dd
膽退
Figure 9ec3
(담낭을 좋게 하여 황달을 없앰) 하여 經閉痛經(생리가 막혀서 아픈 것), 胸腹脹痛(가슴과 배가 아픈 것), 刺痛(찌르듯 아픈 것), 熱病神昏(열병으로 정신이 혼미한 데), 癲
Figure 764e
發狂(발광하는 정신병),
Figure 9ec3
疸
Figure f9bd
赤(황달), 諸出血(제반 출혈증)등에 사용한다.
각각의 생약을 세척하고 증류수 내지 유기용매를 사용하여 추출하며, 열을 가하여 추출효율을 높일 수 있다. 추출액을 여과지로 여과하고 감압 건조하여 최종적인 추출물을 얻는다. 이러한 형태의 추출물에 부형제를 추가하여 환형태로 만들수도 있고 추출물을 동결 건조하여 분말 형태로 만들 수도 있다. 원하는 제형에 따라 적절한 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하여 가공을 할 수 있을 것이다. 상기 “약제학적으로 허용가능한 담체”는 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 다른 기관 또는 부분으로 활성 성분을 수송하는 역할을 하는 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제 또는 용매와 같은 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 운반체(vehicle)를 의미한다. 상기 담체는 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제(Remingtons's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA)를 모두 사용 가능할 것이다.
본 발명의 상기 추출물을 약제화하기 위한 제제는 임상 투여시에 경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드, 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 용어, "추출물(extract)"은 천연물로부터 분리된 활성성분을 의미한다. 추출물은 물, 유기용매, 또는 이의 혼합용매를 이용하는 추출과정으로 획득할 수 있으며, 추출액, 이의 건조 분말 또는 이를 이용하여 제형화된 모든 형태를 포함한다. 본 발명에서 상기 추출물은 물, 유기 용매, 또는 이의 혼합 용매를 사용하여 추출하여 사용할 수 있다. 유기용매를 사용하여 추출하는 경우, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌, 아세톤, 헥산, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 디클로로메탄, N, N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 이들의 혼합용매인 유기용매를 사용하며 생약의 유효 성분이 파괴되지 않거나 최소화된 조건에서 실온 또는 가온하여 추출할 수 있다. 추출하는 유기용매에 따라 약제의 유효성분의 추출정도와 손실정도가 차이가 날 수 있으므로, 알맞은 유기용매를 선택하여 사용하도록 한다. 바람직하게는 물이나, 에탄올을 사용하는 것이 좋다. 추출 방법은 특별히 제한되지 않으나 열수 추출이 바람직하며, 여과는 추출액으로부터 부유하는 고체 입자를 제거하는 과정으로, 면, 나일론 등을 이용하여 입자를 걸러내거나 한외여과, 냉동여과법, 원심분리법 등을 사용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
추출액의 농축에는 감압농축, 역삼투압 농축 등의 방법이 사용될 수 있다. 농축 후 건조 단계는 동결건조, 진공건조, 열풍건조, 분무건조, 감압건조, 포말건조, 고주파건조, 적외선건조 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 경우에 따라, 최종 건조된 추출물을 분쇄하는 공정을 추가할 수 있다.
홍삼은 ginsenoside Rg3, Rg1, Rb1, Rb2, Rg2, Rc, Re, Rf 등이, 산수유는 loganin, 구기자는 betaine, 울금은 curcumin, 산약 (마)는 allantoin, diosgenin 등의 성분이 있는 것으로 보고되고 있는데, ginsenoside Rg1, Rb1, Rb2, Rc, Re, Rf, loganin, curcumin, allantoin, diosgenin 등의 성분 조합이 본 발명의 조성물의 효과에 기여하는 것으로 추정하고 있다.
본 발명의 후기 발현 남성 성선기능저하증 예방 또는 치료용 조성물에서, 상기 조성물은 홍삼 추출물 100 중량부를 기준으로 산약 추출물 50 내지 130 중량부, 구기자 추출물 50 내지 130 중량부, 산수유 추출물 30 내지 100 중량부 및 울금 추출물 3 내지 20 중량부인 것이 바람직하다. 개별적 추출물들의 기능과 개별적 추출물들의 한의학적 조화를 고려하여 선정한 범위이며, 보다 바람직하게는 상기 조성물은 홍삼 추출물 100 중량부를 기준으로 산약 추출물 70 내지 90 중량부, 구기자 추출물 70 내지 90 중량부, 산수유 추출물 50 내지 80 중량부 및 울금 추출물 5 내지 8 중량부인 것이 바람직하다. 실시예에서는 상기 비율로 제조하고 이를 KBMSI-2로 명명하고 임상테스트를 해본 결과 상당히 좋은 결과를 얻을 수 있었다.
본 발명의 효과를 알아보기 위한 인체적용시험은 parallel group, randomized, full double blind, placebo controlled로 설계되었고, 1일 2회, 8주간 반복투여 시험으로 이루어지며, KBMSI-2군과 placebo(위약)에 대한 안전성과 유효성을 평가하였다. 안전성은 각 군의 이상반응 발현 유무를 관찰하고, 증상의 정도 및 시험제품과의 인과관계 등을 평가하여 해당용량의 안전성을 평가하였다. 이상반응이 해당 용량군에서는 관찰되지 않거나 그 정도가 WHO 5 단계 분류법으로 Grade 1 이하 그리고, 시험제품과의 인과 관계가 없는 경우 안전하다고 평가하였다. 유효성은 1차적으로 8주간의 IIEF의 EF domain 점수 변화를 관찰하고, 2차적으로 다른 IIEF domain 평가 점수 변화, AMS 점수의 변화, ADAM 설문에 예스라고 답한 비율의 변화 등을 고려하였다. 임상결과 남성 갱년기의 각 증상에 대한 개선 효과가 있었으며, 특히 혈중 남성 호르몬 수치를 높이지 않으면서 제 증상을 개선하여 호르몬 대체요법의 한계를 극복하는 치료제로 개발이 기대되었다.
한편, 본 발명의 조성물을 사용하여 다양한 형태의 기능성 식품으로의 제조가 가능하다. 음료, 캔디, 비스켓, 아이스크림, 초코렛 등의 일반적인 제조공정에서 본 발명의 추출물을 포함시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 발기능의 유의미한 향상, IIEF 테스트의 전반적 향상, AMS, ADAM, 음경도플러 시험을 통해 남성 갱년기 증상의 예방 내지 치료에 효과가 있음을 보여준다. 더욱이 남성 호르몬의 큰 변화없이도 이러한 기능 개성이 이루어짐으로써 호르몬 대체요법으로 충분히 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 시험제품인 KBMSI-2와 위약의 인체실험용 플로우를 보여준다.
도 2는 1 차 유효성평가로서 발기능에 대한 실험결과를 나타내었다.
도 3 내지 도 7은 IIEF 평가 항목의 결과로서 각각 성교만족도, 절정능, 성욕, 전체적 만족도, 총 IIEF 점수변화량을 나타내었다.
도 8은 AMS 점수를 나타내었다.
도 9는 ADAM결과를 나타내었다.
도 10은 HDL-콜레스테롤 변화를 나타내었다.
도 11은 중성지방의 변화를 나타내었다.
도 12 내지 13은 음경칼라도플러 결과로 각각 PSV와 EDV를 나타내었다.
도 14는 총 테스토스테론의 변화를 나타내었다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
<실시예 1 : 생약 추출물의 제조>
홍삼, 산약, 구기자, 산수유, 울금을 깨끗이 세척한 후, 각각 100g 당 4 L의 증류수를 사용하여 열수 추출하였다. 추물액을 여과지로 여과하고 감압하여 건조하였다.
<실시예 2 : KBMSI-2의 제조>
실시예 1에서 제조한 추출물에 부원료를 첨가하여 후기 발현 남성 성선기능저하증 예방 또는 치료용 조성물을 제조하였다. 주원료는 홍삼 추출물 산약 추출물, 구기자 추출물, 산수유 추출물, 울금 추출물의 주원료에 부원료로서 프락토올리고당, 카르옥시메틸셀룰로오스칼슘, 카르옥시메틸셀룰로오스나트륨을 혼합하여 1회 사용량인 4g으로 조절하였다.
<실시예 3 : 플라시보(Placebo; 위약)의 제조>
콘스타치, 프락토올리고당, 카르옥시메틸셀룰로오스칼슘, 카르옥시메틸셀룰로오스나트륨, 카라멜 색소, 카라멜 향료를 사용하여 1회 사용량인 4g의 플라시보를 KBMSI-2의 외형과 유사하게 만들었다.
<인체적용 시험용 제품>
라벨링 및 포장이 완료된 인체적용시험용 제품인 KBMSI-2와 placebo를 시험기관으로 인수하고, KBMSI-2와 placebo는 군간 차이가 없도록 포장 및 라벨링 작업을 하였으며, 담당 모니터요원은 시험제품 관리자에게 시험제품의 보관 시 주의사항과 불출방법을 교육하였다.
<인체적용 시험방법>
자발적으로 서면 동의한 피험자를 대상으로 스크리닝 검사를 수행하고 4주간의 run-in 기간을 가졌으며, 스크리닝 결과를 토대로 선정기준 및 제외기준에 적합하여 등록이 가능하다 판단되는 피험자는 0주 시점에서 시험제품군(KBMSI-2)과 대조군(Placibo)으로 무작위 배정하였다. 무작위배정번호를 부여받은 피험자는 해당하는 고유코드의 시험제품 및 대조제품을 공급받게 되며, 1일 2회 1포를 경구 복용하였다. 각 피험자는 스크리닝 방문, 4주간의 run-in period, 8주간의 treatment period를 거쳐 총 12주 동안 시험을 수행하게 되며, 4주 간격으로 총 4번 시험기관을 방문하도록 하였다. 한편, 과도한 스트레스로 인한 젊은 남성의 심인성 발기부전과 성욕저하로 인한 발기부전 환자를 제외하고자 만 40세로 나이를 제한하고, 1차 성욕저하증의 경우는 제외기준으로 두었으며, 발기부전증상의 대표적인 지표인 IIEF검사(국제 발기능 측정설문)를 1차 유효성으로 설정하였다. 도 1에 인체시험의 플로우를 간략히 나타내었다.
한편, 본 인체적용시험은 부산대학교병원의 임상시험심사위원회의 심의를 거쳐 승인통지를 받은 후 진행하였다.
<대상 피험자>
본 인체적용시험은 음경 말초혈액 순환장애로 인한 발기부전을 지닌 피험자들을 대상으로 하였으며, 6개월 이상 발기부전을 겪고 있는 만 40세 이상 만 80세 이하 남성, IIEF 검사 결과 EF domain 점수가 25점 이하의 남성, 1명 이상의 파트너와 고정적인 관계를 가지고 있는 남성, 시험 참가에 앞서, 시험의 목적, 내용, 시험제품의 특성 등에 대하여 충분히 설명을 듣고 서면 동의한 남성을 만족하는 피험자가 참여할 수 있다.
한편, 시험 개시 전 2주 이내에 발기부전 치료를 위해 phosphodiesterase-5(PDF-5) 억제제, 혈관확장제의 자가 주사 요법을 사용한 경우, 근치적 전립선 적출술을 받았거나 음경의 해부학적 기형이 있음, 심한 저혈압(안정시 90/50mmHg 미만) 또는 조절되지 않는 악성 고혈압(안정시 170/100mmHg), 지난 6개월 이내에 뇌졸중, 심근경색증, 불안정형 협심증, 치명적인 부정맥의 병력이 있는 경우, 1차 성욕저하증(hypoactive sexual desire)이 있는 경우, 간기능 이상(ALT, AST가 정상의 2.5qo 이상 높은 경우) 또는 신기능 이상(creatinine ≥ 2.5mg.dl)인 경우에는 인체 적용시험에 참여할 수 없다.
그리고, WHO 독성기준에 따라 3등급 이상의 이상반응이 발생한 경우, 스크리닝 검사에서 발견치 못한 전신질환이 발견된 피험자, 시험기간 중 감염 등 우발적인 질환 발생으로 연구의 진행이 불가능하다고 판단된 피험자, 피험자 스스로 동의 철회 및 치료거부 의사를 나타낼 때에도 투약을 중단하고 연구에서 제외한다.
<통계분석 방법>
본 인체적용시험은 KBMSI-2 과립산제의 섭취 시 위약과의 대조를 통하여 그 안전성과 유효성을 평가하고 탐색하기 위한 시험이므로 ITT(intention to treat)와 PP(per protocol) 분석군에 대해 각각 시행하도록 하며, 통계적 유의수준은 0.05하에서 실시하였다.
최종적으로 스크리닝을 통과하여 등록이 완료된 피험자는 무작위배정코드에 따라 시험제품(KBMSI-2)군과 플라시보(위약, 대조제품군)군에 균등하게 배정되었다. 이들 중, 무작위 배정으로 등록된 후 시험제품 혹은 대조제품을 1회라도 복용하거나 유효성 평가변수가 확보된 피험자는 ITT 분석군에 포함하였다.
투약전 특성에 관한 변수 중 하나인 인구학적 정보(피험자 기초정보, 활력징후, 약물과민반응, 진단명, 유병기간)의 군간 차이를 알아보기 위해 통계 분석을 하였는데, PP 분석군과 ITT분석군은 두 군간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
이전 약물 치료력과 병용약물에서도 두 군간의 유의미한 차이는 없었으며, 스크리닝 방문에서 실시된 신체검사에서는 비정상으로 확인된 피험자는 한명도 없었다.
<혈액학적 검사>
혈액학적 검사인 Hemoglobin, Hematocrit, WBC, RBC, Differential Count (Neutro, Eosino, Baso, Lympho, Mono), Platelet Count과 생화학적 검사 중 신장기능을 나타내는 Creatinine, LDH, BUN 및 간기능을 나타내는 Total Bilirubin, ALT, AST, Alkaline Phosphatase의 수치변화에 대하여 알아보았다. PP 분석군은, KBMSI-2를 8주 투여한 후 혈액학 및 생화학적 수치의 변화량에 대하여 분석한 결과, LDH를 제외한 다른 변수들의 변화는 baseline시점과 비교하여 통계적으로 유의한 차이가 없었다. (p=0.0612~0.8599, LDH p<0.05). Placebo군에서는 8주 투여 후 LDH, Total Bilirubin, SGPT가 baseline시점과 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 나타내었으며(p<0.05), 이를 제외한 다른 변수들에서는 유의한 차이가 없었다. (p=0.0592~0.8267). baseline시점과 8주 투여후의 변화량을 나타낸 difference의 group간 차이는 Platelet Count에서만 유의적으로 나타났으며(p<0.05), 그 외 유의한 차이를 보이는 변수는 없었음(p=0.1255~0.9790). ITT 분석군에 대하여는, KBMSI-2를 8주 투여한 후 혈액학 및 생화학적 수치의 변화량에 대하여 분석한 결과, LDH를 제외한 다른 변수들의 변화는 baseline시점과 비교하여 통계적으로 유의한 차이가 없었음(p=0.1267~ 0.7568, LDH p<0.05). Placebo군에서는 8주 투여 후 LDH, SGPT, SGOT가 baseline시점과 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 나타내었으며(p<0.05), 이를 제외한 다른 변수들에서는 유의한 차이가 없었음(p=0.0513~0.7854). baseline시점과 8주 투여후의 변화량을 나타낸 difference의 group간 차이는 Alkaline phosphatase에서만 유의적으로 나타났으며(p<0.05), 그 외 유의한 차이를 보이는 변수는 없었음(p=0.0733~0.9399).
<뇨검사>
뇨검사에 있어서, KBMSI-2 및 Placebo을 8주간 투여한 후, 뇨검사를 통하여 protein(albumin), glucose(sugar), occult blood, pH, WBC 및 RBC(요침사물 현미경 검사)의 수치변화를 비교하였음. KBMSI-2군 및 Placebo군의 baseline시점과 8주 투여 후의 유의적인 차이는 PP군과 ITT군 모두에서 없는 것으로 나타났다.
<투여군별 투여 전 유효성 평가>
유효성 평가를 위하여 baseline 시점에서 수집한 국제발기능지수(IIEF), Sexual Encounter Profile(SEP), Aging Males' Symptom score (AMS score), Androgen Deficiency in Aging Male(ADAM), Total testosterone, 혈중지질 profile(Total cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, Triglyceride), 음경칼라도플러(PSV; Peak Systolic Velocity , EDV; End Diastolic Velocity)의 수치에 대하여 시험제품 투여 전 두 군간의 차이를 검정하였다.
PP 분석군에서는 KBMSI-2 및 placebo 투여 전 유효성 평가항목에 대한 투여군 별 유의적인 차이는 없는 것으로 나타났다(p=0.0665~9572).
<1차 유효성 평가>
국제발기능지수(IIEF)는 발기부전의 정도와 치료에 대한 반응을 점수화하여 객관적 평가를 가능하게 한 것으로, 본 시험에서는 1차 유효성 평가 변수로 EF domain (erectile function, 질문 1~5, 15: 가능 총점 1~30)의 변화량을 구하여, 두 군간 비교하여 평가하였으며, 1차 유효성 평가 항목 수치의 변화를 통하여 4주, 8주 투여 후별로 baseline시점과의 변화량을 평균값으로 나타내었으며, baseline과 각 방문(4주, 8주)간의 차이와 두 군간의 차이를 검정하였다.
PP군은 KBMSI-2군을 투여한 후 4주, 8주째의 erectile function 수치를 baseline시점과 비교한 결과, 4주차에서 14.86±6.36에서 21.14±5.55으로, 8주차에서 20.29±8.10으로 통계적으로 유의하게 증가하였음을 알 수 있음(p<0.05). Placebo군은 4주차, 8주차에서 각각 18.08±8.06, 18.25±7.74로 baseline시점과 비교하여 조금 증가하였으나 통계적으로 유의하게 나타나지 않았음(p=0.3309, 0.0828). 두 group간의 baseline시점에서 4주, 8주 후의 차이를 나타낸 difference 평균을 비교한 결과, 4주차에서 KBMSI-2군은 6.29±6.34, placebo군은 1.50±5.11로 통계적으로 유의한 차이를 보였음(p<0.05). 이를 도 2에 나타내었다. ITT군은, KBMSI-2군을 투여한 후 4주, 8주째의 erectile function 수치를 baseline시점과 비교한 결과, 4주차에서는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았으나(p=0.1935), 8주차에서는 평균값이 3.10±6.45 증가한 것을 볼 수 있음(p<0.05).
<2차 유효성 평가>
2차 유효성 평가 변수는 성기능 설문 평가인, 각 IIEF domain별 평가 점수, AMS score의 총점 변화, ADAM 의 “예” 라고 답한 비율과 혈액학 및 생화학적 수치인 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 중성지방, 칼라도플러(PSV, EDV) 등을 두 군간의 비교하여 평가하였다.
<IIEF>
PP 분석군은, KBMSI-2 투여한 후, 4주 후 baseline 시점과 비교하여 모든 domain에서 유의하게 증가하였으며(p<0.05), placebo군 내에서는 유의적 차이가 없었으며, 두 군간에서는 전체적 만족도를 제외하여 통계적으로 유의한 차이를 보였음(p<0.05). 그 변화량은 KMBSI-2군과 placebo 군에서 각각 성교만족도는 2.50±1.99, 0.67±2.02, 절정능 2.14±1.92, 0.08±2.11, 성욕 1.43±1.34, -0.08±1.00, 전체적 만족도 1.07±1.64, -0.17±2.33, 총 IIEF 점수 변화량 13.43±11.26, 2.00±10.92 이었음. KMBSI-2 투여 8주 후, baseline 시점과 비교하여 성교만족도 domain에서 1.93±2.02으로 유의성 있게 증가하였으며(p<0.05), placebo와의 두 군간 통계적으로 유의한 차이를 보였음(p<0.05). 국제발기능지수 총점 또한 baseline 시점과 비교하여 KMBSI-2 투여 8주 이후 10.79±13.80 증가하여 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p<0.05). 이를 도 3 내지 7에 나타내었다. ITT 분석군은, 투여 8주 후 IIEF domain 점수 변화량 중, 성욕에 있어서 KBMSI-2군은 0.29±2.22 증가, placebo군은 0.05±1.93 감소하였고, 전체적 만족도 또한 KBMSI-2군은 0.52±2.27, placebo군은 0.25±2.02 증가하였음.
<AMS score의 총점 변화>
8주 이후, AMS score의 총점을 baseline 시점과의 변화량을 구하여 비교하였음. PP 분석군은, KBMSI-2을 투여한 후, 8주째의 남성갱년기증상 점수(AMS score)의 평균은 41.14±12.15에서 35.43±14.34으로 5.71±12.15 감소하여 남성갱년기증상의 호전을 보였지만, placebo 투여군은 40.00±16.81에서 42.42±11.68로 AMS socre가 증가하였지만 유의성은 없었음(p=0.5998). 이를 도 8에 나타내었다. ITT 분석군은 KBMSI-2을 투여한 후, 8주째의 남성갱년기증상 점수(AMS score)의 평균은 38.00±12.07에서 34.76±12.56으로 3.24±11.73 감소하여 남성갱년기증상의 호전을 보였다.
<ADAM의 예라고 답한 문항 수>
KBMSI-2 투여 8주 후 남성호르몬 결핍증에 의한 남성갱년기 증상(ADAM) 설문(10문항)을 실시하고, ‘예’라고 답한 문항 수를 비교하였으며, PP 분석군은 KBMSI-2을 투여한 후, 8주째의 ADAM의 평균은 5.86±1.66에서 4.86±2.18으로 1.00±2.51 감소하여 남성갱년기증상의 호전을 보였지만, placebo 투여군은 5.17±2.17에서 4.67±2.90로 0.50±1.24 감소하였지만 유의성은 없었으며(p=0.1911), 이를 도 9에 나타내었다. ITT 분석군은 KBMSI-2를 투여한 경우가 0.76±2.61으로 placebo 투여군(-0.30)보다 약간 더 호전되는 경향을 보였다.
<혈액학 및 생화학적 수치>
혈액학 및 생화학적 수치인 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 중성지방(triglyceride), 음경칼라도플러(PSV; Peak Systolic Velocity , EDV; End Diastolic Velocity), 총 테스토스테론 변화를 8주 투여 후 변화량을 측정하여 두 군간의 차이를 검정하였음. 혈액학 및 생화학적 수치를 PP 분석을 실시한 결과, 콜레스테롤 수치의 경우, 총 콜레스테롤은 KBMSI-2와 placebo군 각각 9.50±22.81mg/dL, 9.33±29.15mg/dL 감소하여 두간의 통계적으로 유의한 차이는 없었지만(p=0.2271) KBMSI-2 투여군에서 HDL-콜레스테롤의 경우 baseline시점과 비교하여 8주 투여 후 오히려 2.71±10.15mg/dL 정도 증가, LDL-콜레스테롤의 경우 2.64±21.55mg/dL 감소하는 경향을 보였음. 8주간 투여한 후, 중성지방 수치는 KBMSI-2군과 placebo군 각각 88.36±176.90mg/dL, 49.42±157.49mg/dL 감소하였지만 KBMSI-2군의 감소가 많았다. KBMSI-2를 8주간 투여한 후, 음경도플러 최대수축기유속(PSV)의 baseline시점에서의 변화량은 3.41±5.00로 통계적으로 유의성 있게 증가하였고(p<0.05), KBMSI-2를 8주가 투여한 후, 음경도플러 확장말기유속(EDV)의 baseline시점에서의 변화량은 1.51±2.53로 통계적으로 유의성 있게 증가하였다(p<0.05). 도 10 내지 13에서 이를 나타내었다.
한편, PP 분석을 실시한 결과, KBMSI-2를 8주간 투여 후, baseline시점과 비교하여 테스토스테론이 0.59±1.50ng/dL 감소하였지만 통계적으로 유의한 차이는 없었다(p=0.1624). 이를 도 14에 나타내었다.
즉, 테스토스테론의 변화없이도 후기 발현 남성 성선기능저하증 예방 또는 치료에 효과를 보임으로서, 호르몬 대체요법의 한계를 극복하는 치료제로 개발이 기대된다.

Claims (6)

  1. 홍삼 추출물, 산약 추출물, 구기자 추출물, 산수유 추출물 및 울금 추출물을 유효성분으로 포함하는 후기 발현 남성 성선기능저하증 내지 남성갱년기 증후군 예방 또는 치료용 조성물
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 홍삼 추출물, 산약 추출물, 구기자 추출물, 산수유 추출물 및 울금 추출물은 각각 홍삼, 산약, 구기자, 산수유 및 울금을 물 또는 유기용매로 추출한 후 감압건조한 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 홍삼 추출물 100 중량부를 기준으로 산약 추출물 50 내지 130 중량부, 구기자 추출물 50 내지 130 중량부, 산수유 추출물 30 내지 100 중량부 및 울금 추출물 3 내지 20 중량부인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 조성물은 홍삼 추출물 100 중량부를 기준으로 산약 추출물 70 내지 90 중량부, 구기자 추출물 70 내지 90 중량부, 산수유 추출물 50 내지 80 중량부 및 울금 추출물 5 내지 8 중량부인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 홍삼 추출물, 산약 추출물, 구기자 추출물, 산수유 추출물 및 울금 추출물을 유효성분으로 포함하고, 식품학적으로 허용가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 후기 발현 남성 성선기능저하증 내지 남성갱년기 증후군 개선용 기능성 식품.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 식품에서, 홍삼 추출물 100 중량부를 기준으로 산약 추출물 50 내지 130 중량부, 구기자 추출물 50 내지 130 중량부, 산수유 추출물 30 내지 100 중량부 및 울금 추출물 3 내지 20 중량부인 것을 특징으로 식품.
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