WO2015028522A1 - Zusammensetzungen umfassend bakteristatika und brillant blau g - Google Patents

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Definitions

  • the invention relates to compositions comprising bacteriostats and brilliant blue G.
  • the invention provides a composition comprising at least one bacteriostat and the dye brilliant blue G, or a salt thereof.
  • the inventors have surprisingly found that the cytotoxic effect of bacteriostats by the simultaneous administration of the dye brilliant blue G (BBG) is greatly reduced.
  • the invention thus makes use of the surprising finding that bacteriostats in the presence of BBG thus continue to exert their protective effect against bacterial infections, while their toxic effect on human and non-human cells, in particular mammalian cells, is markedly reduced.
  • This effect is specific for BBG, because for the structurally very similar dye BBR (Brilliant Blue R), this protective effect was not.
  • Salts of BBG are preferably pharmaceutically acceptable salts.
  • An example of a suitable salt is a sodium salt.
  • Brilliant Blue G is present in the composition in an amount effective to reduce the toxicity of the bacteriostat to human and non-human mammalian cells.
  • the proportion of brilliant blue G in the composition is> ö, 003 wt .-% and ⁇ 0.25 wt .-%, based on the total weight of the composition.
  • Composition 0.003-0.2% by weight, preferably 0.003-0.1% by weight, more preferably 0.003-0.08% by weight or 0.003-0.05% by weight, particularly preferably 0.005-0.03% by weight , based on the total weight of the composition.
  • the proportion of brilliant blue G (BGG) in the composition will, if appropriate, be determined by the person skilled in the art, depending on the concentration and / or the type of (the) used
  • Bacteriostatics (bacteriostats) selected. At higher concentrations of the bacteriostats selected.
  • Bacteriostat or in the case of several bacteriostats the total concentration of bacteriostats the expert will tend to increase the proportion of BGG. Suitable ratios can easily be determined by testing on cells, e.g. HCE cells are detected.
  • Range specifications such as 0.003-0.2 wt.% are understood to mean that any intermediate value between the limits of the respective area and any Areas within the area are expressly meant with. Of course, in the case of an indication which can only concern integers, such as a number of C atoms, this means that only integers are meant.
  • a range specification such as 0.003-0.2 wt.% therefore includes, for example, a single value such as 0.025 wt .-% or even ranges such as 0.003-0.025 wt .-% or 0.010-0.15 wt .-%.
  • bacteriostat a compound which inhibits the growth of bacteria, which term also includes compounds which, when appropriate
  • Concentration can have a killing effect on bacteria.
  • Bacteriostats are octenidine, benzalkonium chloride, chlorhexidine, cetylpyridinium chloride and polyhexanide, or salts thereof.
  • Cetylpyridinium chloride here is a compound of the general formula (V) Understood.
  • polyhexanide (polyhexamethylene biguanide, PHMB) is a compound of the general formula (VI)
  • n 2-15 or on average 5.
  • FIG. 1 Effect of 0.025% BBG on the toxicity of different concentrations (in% by weight) of benzalkonium chloride (BEC) on human corneal epithelium cells (HCE cells) at different exposure times (5, 30, 60 min) , Above: B ⁇ K without BBG Below: B ⁇ K with BBG Incubation medium: Phosphate-buffered
  • FIG. 2 Effect of BBG (in% by weight) in different concentrations on the toxicity of BAK at 0.003% (top) and 0.008% (bottom).
  • FIG. 3 Effect of BBG (0.025% by weight) on the toxicity of octenidine dihydrochloride (Oct) in different concentrations (in parts by weight) after 5 minutes incubation (top) and 30 minutes incubation (bottom).
  • Octenidine alone octenidine alone (without BBG).
  • FIG. 4 Effect of BBG (0.025%) on the toxicity of cetylpyridinium chloride (CPC) in different concentrations (in% by weight) after 5 min incubation (top) and 30 min incubation (bottom).
  • CPC alone cetylpyridinium chloride alone (without BBG).
  • FIG. 5 Effect of BBG (0.025%) on the toxicity of chlorhexidine (CHex) in the form of chlorhexidine digluconate in different concentrations (in% by weight) after 5 min incubation (top) and 30 min incubation (bottom).
  • Chlorhexidine alone Chlorhexidine alone (without BBG)
  • Figure 1 shows the effect of BBG 0.025% wt.% On the toxicity of different concentrations (in wt.%) Of benzalkonium chloride (BEC) on human corneal epithelium (HCE) cells at various concentrations (in wt.%) Of benzalkonium chloride (BEC) on human corneal epithelium (HCE) cells at various concentrations (in wt.%) Of benzalkonium chloride (BEC) on human corneal epithelium (HCE) cells at various concentrations (in wt.%) Of benzalkonium chloride (BEC) on human corneal epithelium (HCE) cells at various concentrations (in wt.%) Of benzalkonium chloride (BEC) on human corneal epithelium (HCE) cells at various concentrations (in wt.%) Of benzalkonium chloride (BEC) on human corneal epithelium (HCE) cells at various concentrations (in wt.%) Of benzalkonium chlor
  • Figure 2 shows the effect of BBG (in wt%) at different concentrations and two different media (PBS and BSS) on the toxicity of BEC at 0.003% (top) and 0.008% (bottom) in HCE cells.
  • the protective effect of BBG at lower BAC Concentration starts at 0.003% BBG.
  • 0.015% is required.
  • Even higher concentrations (0.05% and higher) lead to a slight decrease in survival.
  • FIG 3 shows the effect of BBG (0.025% by weight) on the toxicity of octenidine (Oct) form of octenidine dihydrochloride at various concentrations (in wt%) after 5 min incubation (above) and 30 min incubation (bottom).
  • Octenidine alone octenidine alone (without BBG).
  • Octenidine is highly cell-damaging even at 0.002 wt .-% and 5 min exposure time.
  • BBG (0.025 wt%) can prevent this effect from 5 minutes incubation (left) to an oct concentration of 0.01% (the highest concentration tested).
  • the protection is no longer maximal until 0.009% by weight.
  • Figures 4 and 5 show the effect of BBG (0.025 wt.%) On the toxicity of cetylpyridinium chloride (CPC, Fig. 4) and chlorhexidine (CHex in the form of
  • R Brilliant Blue R (BBR)
  • G Brilliant Blue G (BBG).
  • BAK concentration % by weight
  • BBR and BBG do not affect bacterial growth (right columns). Gram-negative bacteria (in this case E. coli) are more resistant than Gram-positive bacteria (here Bacillus sp.) And grow in a concentration-dependent manner. BBG has a slightly greater impact than BBR, but BBR also removes part of the bacteriostatic effect.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die Bakteriostatika und Brilliant Blau G umfassen. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Möglichkeit bereitzustellen, die Schädigung von an der Wundheilung beteiligten Zellen durch Bakteriostatika zu vermindern. Zur Lösung der Aufgabe stellt die Erfindung eine Zusammensetzung bereit, die mindestens ein Bakteriostatikum und den Farbstoff Brillantblau G, oder ein Salz davon, umfasst.

Description

ZUSAMMENSETZUNGEN UMFASSEND BAKTERISTATIKA UND BRILLANT BLAU G
Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die Bakteriostatika und Brilliant Blau G umfassen.
Wunden auf der Haut und an anderen Körperoberflächen müssen während ihrer Heilung vor bakteriellen Infektionen geschützt werden. Dies geschieht mit unspezifischen Bakteriostatika wie beispielsweise Ben/alkoniumchlorid (BÄK), Octenidin (Oct), Chlorhexidin (CHex) und ähnlichen Substanzen. Alle diese Substanzen führen aber in den Konzentrationen, in denen sie angewendet werden, auch zu einer Schädigung der Zellen, die zur Schließung der Wunde notwendig sind, z.B. Hautzellen. Dadurch wird der Wundheilungsprozess verzögert.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Möglichkeit bereitzustellen, die Schädigung von an der Wundheilung beteiligten Zellen durch Bakteriostatika zu vermindern.
Zur Lösung der Aufgabe stellt die Erfindung eine Zusammensetzung bereit, die mindestens ein Bakteriostatikum und den Farbstoff Brillantblau G, oder ein Salz davon, umfasst.
Die Erfinder haben überraschend gefunden, dass die zelltoxische Wirkung von Bakteriostatika durch die gleichzeitige Gabe des Farbstoffs Brillantblau G (BBG) stark reduziert wird.
Gleichzeitig bleibt die bakteriostatische Wirkung weitgehend erhalten, so dass ein Schutz vor Bakterien immer noch gegeben ist. Die Erfindung macht sich somit den überraschenden Befund zunutze, dass Bakteriostatika in Gegenwart von BBG somit weiterhin ihre vor bakteriellen Infektionen schützende Wirkung ausüben, während ihre toxische Wirkung auf menschliche und nicht-menschliche Zellen, insbesondere Säugetierzellen, deutlich reduziert ist. Diese Wirkung ist spezifisch für BBG, denn für den strukturell sehr ähnlichen Farbstoff BBR (Brillantblau R) zeigte sich diese Schutzwirkung nicht.
Unter„Brillantblau G" (Coomassie-Brillant-Blau G-250, Acid Blue 90) wird eine Verbindung der nachfolgenden Formel (I) verstanden:
Figure imgf000004_0001
Salze von BBG sind bevorzugt pharmazeutisch annehmbare Salze. Ein Beispiel für ein geeignetes Salz ist ein Natriumsalz.
Vorzugsweise ist Brillantblau G in der Zusammensetzung in einer Menge vorhanden, die w irksam ist, um die Toxizität des Bakteriostatikums für menschliche und nicht-menschliche Säugetierzellen zu vermindern. Vorzugsweise beträgt der Anteil an Brillantblau G in der Zusammensetzung >ö,003 Gew.-% und <0,25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Besonders bevorzugt beträgt der Anteil an Brillantblau G in der
Zusammensetzung 0,003-0,2 Gew. %, bevorzugt 0,003-0,1 Gew. %, weiter bevorzugt 0,003- 0,08 Gew. % oder 0,003-0,05 Gew. %, besonders bevorzugt 0,005-0,03 Gew. %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Der Anteil an Brillantblau G (BGG) in der Zusammensetzung wird vom Fachmann gegebenenfalls von der Konzentration und/oder der Art des(der) verwendeten
Bakteriostatikums (Bakteriostatika) gewählt. Bei höheren Konzentrationen des
Bakteriostatikums, oder im Falle mehrerer Bakteriostatika der Gesamtkonzentration der Bakteriostatika wird der Fachmann tendenziell den Anteil an BGG erhöhen. Geeignete Verhältnisse können leicht mittels Tests an Zellen, z.B. HCE-Zellen, ermittelt werden.
Bereichsangaben wie beispielsweise 0,003-0,2 Gew. % sind hier so zu verstehen, dass jeder beliebige Zwischenwert zwischen den Grenzwerten des jeweiligen Bereichs und auch beliebige Bereiche innerhalb des Bereichs ausdrücklich mit gemeint ist. Im Fall einer Angabe, die nur Ganzzahlen betreffen kann, wie beispielsweise eine Zahl von C-Atomen, bedeutet dies selbstverständlich, dass nur Ganzzahlen gemeint sind. Eine Bereichsangabe wie 0,003-0,2 Gew. % umfasst daher beispielsweise einen Einzelwert wie 0,025 Gew.-% oder auch Bereiche wie 0,003-0,025 Gew.-% oder 0,010-0,15 Gew.-%.
Unter einem„Bakteriostatikum" wird eine Verbindung verstanden, die das Wachstum von Bakterien hemmt, wobei der Begriff auch Verbindungen umfasst, die bei geeigneter
Konzentation eine abtötende Wirkung auf Bakterien haben können. Beispiele für
Bakteriostatika sind Octenidin, Benzalkoniumchlorid, Chlorhexidin, Cetylpyridiniumchlorid und Polyhexanid, oder Salze davon.
Unter„Octenidin" wird eine Verbindung der folgenden Formel (II)
Figure imgf000005_0001
verstanden.
Unter Benzalkoniumchlorid wird hier eine Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000005_0002
verstanden, wobei n = 8, 10, 12, 14, 16 oder 18 sein kann. Unter„Chlorhexidin" wird hier eine Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000006_0001
verstanden.
Unter Cetylpyridiniumchlorid wird hier eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000006_0002
verstanden.
Unter„Polyhexanid" (Polyhexamethylenbiguanid, PHMB) wird hier eine Verbindung allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000006_0003
verstanden, wobei n = 2-15 oder im Durchschnitt 5 ist.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Die Erfindung wird im Folgenden rein zu Veranschaulichungszwecken anhand der angehängten Figuren und von Ausführungsbeispielen näher erläutert. Figur 1 Effekt von 0,025% BBG auf die Toxizität von unterschiedlichen Konzentrationen (in Gew.-%) von Benzalkoniumchlorid (BÄK) auf HCE-Zellen (HCE = human corneal epithelium, Menschliche Hornhautepithelzellen) bei verschiedenen Einwirkdauern (5, 30, 60 min). Oben: BÄK ohne BBG. Unten: BÄK mit BBG. Inkubationsmedium: Phosphat-gepufferte
Kochsalzlösung (PBS).
Figur 2 Effekt von BBG (in Gew.-%) in unterschiedlichen Konzentrationen auf die Toxizität von BÄK bei 0,003% (oben) und 0,008% (unten). PBS = Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung; BBS = balanced Salt Solution (ausgeglichene Salzlösung).
Figur 3 Effekt von BBG (0,025 Gew.-%) auf die Toxizität von Octenidindihydrochlorid (Oct) in unterschiedlichen Konzentrationen (in Gew.- ) nach 5 min Inkubation (oben) und 30 min Inkubation (unten). Octenidin alone = Octenidin allein (ohne BBG).
Figur 4 Effekt von BBG (0,025 %) auf die Toxizität von Cetylpyridiniumchlorid (CPC) in unterschiedlichen Konzentrationen (in Gew.-%) nach 5 min Inkubation (oben) und 30 min Inkubation (unten). CPC alone = Cetylpyridiniumchlorid allein (ohne BBG).
Figur 5 Effekt von BBG (0,025 %) auf die Toxizität von Chlorhexidin (CHex) in Form von Chlorhexidindigluconat in unterschiedlichen Konzentrationen (in Gew.-%) nach 5 min Inkubation (oben) und 30 min Inkubation (unten). Chlorhexidin alone = Chlorhexidin allein (ohne BBG)
Figur 1 zeigt die Wirkung von BBG 0,025% Gew.-% auf die Toxizität von unterschiedlichen Konzentrationen (in Gew.-%) von Benzalkoniumchlorid (BÄK) auf HCE-Zellen (HCE = human corneal epithelium, Menschliche Hornhautepithelzellen) bei verschiedenen
Einwirkdauern (5, 30, 60 min). Die Schutzwirkung (=erhöhtes Zelliiberleben) ist selbst bei 60 min Einwirkzeit noch deutlich vorhanden.
Figur 2 zeigt die Wirkung von BBG (in Gew.-%) in unterschiedlichen Konzentrationen und zwei unterschiedlichen Medien (PBS und BSS) auf die Toxizität von BÄK bei 0,003% (oben) und 0,008% (unten) bei HCE-Zellen. Die Schutzwirkung von BBG bei niedrigeren BAK- Konzentrationen setzt schon bei 0,003% BBG ein. Bei höheren BAK-Konzentrationen sind 0,015% notwendig. Noch höhere Konzentrationen (0,05% und höher) führen zu einer leichten Erniedrigung des Überlebens.
Figur 3 zeigt die Wirkung von BBG (0,025 Gew.-%) auf die Toxizität von Octenidin (Oct) Form von Octenidindihydrochlorid in unterschiedlichen Konzentrationen (in Gew.-%) nach 5 min Inkubation (oben) und 30 min Inkubation (unten). Octenidin alone = Octenidin allein (ohne BBG). Octenidin ist schon bei 0,002 Gew.-% und 5 min Einwirkzeit stark zellschädigend. BBG (0,025 Gew.-%) kann diesen Effekt bei 5 min Inkubation (links) bis zu einer Oct-Konzentration von 0,01% (der höchsten getesteten Konzentration) verhindern. Bei 30 min Einwirkzeit (rechts) ist erst ab 0,009 Gew.-% Oct der Schutz nicht mehr maximal.
Die Figuren 4 und 5 zeigen die Wirkung von BBG (0,025 Gew.-%) auf die Toxizität von Cetylpyridiniumchlorid (CPC, Fig. 4) und Chlorhexidin (CHex in Form von
Chlorhexidindigluconat, Fig. 5) in unterschiedlichen Konzentrationen (in Gew.-%) nach 5 min Inkubation (jeweils oben) und 30 min Inkubation (jeweils unten). Mit CPC ist der Schutzeffekt nur bis etwa 0,02% CPC gegeben, dies jedoch auch noch bei 30 min Einwirkzeit (Fig. 4, unten). Ähnliches gilt für Chlorhexidin.
Zur Untersuchung des Einflusses von BBG auf die bakteriostatische Wirkung wurden Bakterien 24 h mit erfindungs gemäßen Zusammensetzungen, Benzalkoniumchlorid (BÄK) und Octenidin (Oct) als Bakteriostatikum enthielten, inkubiert. Wenn sich die Inkubationsmischung trübte, wurde das als Bakterienwachstum interpretiert. Zum Vergleich wurde Brillantblau R (BBR) anstelle von BBG eingesetzt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1-4 wiedergegeben.
Tabelle 1: Einfluss von BBG und BBR auf die bakteriostatische Wirkung von BÄK gegenüber Escherichia coli (E. coli), + = Bakterienwachstum nach 24 h Inkubation, - = kein
Bakterienwachstum nach 24 h Inkubation, R = Brillantblau R (BBR), G = Brillantblau G (BBG). BAK-Konzentration (Gew.-%)
0,01% 0,006% 0,004% 0,0025% 0,0016% 0,001% Kein BÄK
0,030% R — + + + + + +
0,030% G + + + + + + +
0,015% R - - - + + +
0,015% G - - + + + +
0,007% R - - - - + +
0,007% G — — — + + +
BÄK
Tabelle 2: Einfluss von BBG und BBR auf die bakteriostatische Wirkung von BÄK gegenüber Bacillus sp., + = Bakterienwachstum nach 24 h Inkubation, - = kein Bakterienwachstum nach 24 h Inkubation, R = Brillantblau R (BBR), G = Brillantblau G (BBG).
BAK-Konzentration (Gew.-%)
0.01% 0.001% Kein BÄK
0.007% R
0.007% G -
0.030% R +
0.030% G +
BÄK
BBR und BBG beeinflussen das Bakterienwachstum nicht (rechte Spalten). Gram-negative Bakterien (hier E. coli) sind widerstandsfähiger als Gram-positive Bakterien (hier Bacillus sp.) und wachsen konzentrationsabhängig. BBG hat dabei einen etwas größeren Einfluss als BBR, aber auch BBR hebt einen Teil der bakteriostatischen Wirkung auf.
Tabelle 3: Einfluss von BBG auf die bakteriostatische Wirkung von Octenidin (Oct) gegenüber Gram-negativen Bakterien., + = Bakterienwachstum nach 24 h Inkubation, - = kein
Bakterienwachstum nach 24 h Inkubation, BBG = Brillantblau G. Octenidin-Konzentration (Gew.-%)
0,01% 0,009% 0,007% 0,005% 0,003% 0,002% 0%
Escherichia coli DH5a
0,030% BBG + + + + + + + 0,015% BBG - - + + + + 0,007% BBG + + Octenidin
Pseudomonas putida DSM 291
0,030% BBG + + + + + 0,015% BBG + + + 0,007% BBG + + Octenidin
Vibrio sp. Gall2
0,030% BBG + + + + + + + 0,015% BBG - - + + + + 0,007% BBG + + Octenidin
Tabelle 4: Einfluss von BBG auf die bakteriostatische Wirkung von Octenidin (Oct) gegenüber Gram-positiven Bakterien., + = Bakterienwachstum nach 24 h Inkubation, - = kein
Bakterienwachstum nach 24 h Inkubation, +/- = geringes Wachstum nach 24 h Inkubation, BBG = Brillantblau G.
Octenidin-Konzentration (Gew.-%)
0,01% 0,009% 0,007% 0,005% 0,003% 0,002% 0%
Bacillus subtilis
0,030% BBG - - + + + + + 0,015% BBG + + + 0,007% BBG + + Octenidin Bacillus megaterium
0,030% BBG +/- +/- + + 0,015% BBG + + 0,007% BBG + Octenidin
Clavibacter michiganensis
0,030% BBG + + + + 0,015% BBG + + 0,007% BBG + + Octenidin
0,030% BBG + + + + 0,015% BBG + + + 0,007% BBG + Octenidin
Die Resultate mit Octenidin entsprechen bei Gram-negativen Bakterien in etwa denen mit BÄK. Bei Gram-positiven Bakterien wurde die bakteriostatische Wirkung von Octenidin zum Teil wieder aufgehoben, so dass höhere Octenidin-Konzentrationen notwendig waren, um denselben bakteriostatischen Effekt zu erreichen.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Zusammensetzung umfassend mindestens ein Bakteriostatikum und den Farbstoff
Brillantblau G gemäß nachfolgender Formel (Ί)
Figure imgf000012_0001
oder ein Salz davon.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Anteil an Brillantblau G in der
Zusammensetzung >0,003 Gew.-% und <0,25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, beträgt.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der Anteil an Brillantblau G in der
Zusammensetzung 0,003-0,2 Gew. %, bevorzugt 0,003-0,1 Gew. %, weiter bevorzugt 0,003-0,08 Gew. % oder 0,003-0,05 Gew. %, besonders bevorzugt 0,005-0,03 Gew. %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, beträgt.
4. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das
Bakteriostatikum ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Octenidin,
Benzalkoniumchlorid, Chlorhexidin, Cetylpyridiniumchlorid und Polyhexanid, oder Salzen davon, und Kombinationen davon.
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