WO2014200213A1 - 테트라싸이클린 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

테트라싸이클린 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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tetrahydroxy
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tetrahydrotetracene
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권두한
송재형
장미진
간수흐행흐테왕
오세량
이형규
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • compositions for the prevention or treatment of viral diseases containing tetracycline derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof or stereoisomers thereof as active ingredients
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of a viral disease containing a tetracycline derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof as an active ingredient.
  • ⁇ iris is a small particle (less than 0.1 ⁇ m on average) that is smaller than bacteria and cannot be filtered by a bacterial filter (0.22 ⁇ ⁇ ) .
  • It is a substance necessary for survival and contains only nucleic acid (DNA or RNA) and a small number of proteins. It is a living thing that depends on.
  • Hepatitis one of the viral diseases, is mainly known as five types of A, B, (:, D, and E. Of these five types, hepatitis B, C, and D is mainly found in the blood of virus-infected patients.
  • hepatitis A and E are orally infected through contaminated water or food
  • hepatitis A is the most frequent hepatitis among the five types of viral hepatitis. This figure is diagnosed as due to a more high 673 ⁇ 4 to 83% of hepatitis type a.
  • oral infection is the main route of infection, it is resistant to acid and can easily penetrate the body through acid in the stomach.
  • Conjunctivitis, meningitis, or foot-and-mouth virus in animals belong to this group of viruses, unlike rotavirus, which has a large number of serotypes. Only serotypes are known to exist
  • Hepatitis A Tens of millions of people with hepatitis A occur worldwide each year. Hepatitis A may be prevented by a vaccine, but vaccination does not begin until at least 4 weeks. Infection with the hepatitis A virus causes little clinical manifestation. Only 103 ⁇ 4–15% of these develop acute hepatitis and most recover within six months. However, 0.5% leads to death of liver function. Although this hepatitis A is a fatal disease, no effective treatment for hepatitis A is currently being developed.
  • herpes simplex virus HSV infects mucosal cells such as the mouth and lip genitals, causing edema and shingles. The herpes simplex virus, type 1 and 2, is spread by skin contact.
  • acyclovir and balacyclovir are active against herpes simplex virus.
  • acyclovir and balacyclovir are less effective and are discharged to the body within 3 hours, so the intervals between doses are very short, making them less useful as therapeutic agents. There is a problem that this is possible.
  • respiratory syncytial virus is a virus that causes bronchitis, especially in infants and children.
  • Cell fusion virus infections Repetitive symptoms of respiratory syncytial virus infection can be aggravated, and the number of respiratory syncytial virus infections is increasing in adulthood.
  • Respiratory syncytial virus is an influenza virus (orthomyxoviridae) and other viruses and does not carry the neuraminidase gene. On the other hand, it has an F protein that fusions host cells.
  • respiratory cell fusion viruses have not been developed to date, including antiviral agents and vaccines (Non-Patent Document 1).
  • Tetracycline meanwhile, is a genus
  • Polyketide antibiotic produced by Actinobacter ia of Streptomyces It is an oral antibiotic widely used in Gram-positive and Gram-negative bacterial infections.
  • the antimicrobial action of tetracycline binds to the 30S subunit of bacterial ribosomes and interferes with the conjugation of ionized aminoacyl-tRNAs while inhibiting the synthesis of new amino acids in the peptide chain, thereby inhibiting protein synthesis.
  • protein synthesis is not inhibited by tetracycline, so it is safe.
  • Conventional research on the antiviral activity of tetracycline has been actively conducted.
  • Patent Document 1 studies on the prevention or treatment of inflammatory diseases including pathological reactions, such as viral phenotypic disease, sepsis, rheumatoid arthritis and autoimmune diseases, acute cardiovascular diseases using tetracycline or an analog thereof.
  • pathological reactions such as viral phenotypic disease, sepsis, rheumatoid arthritis and autoimmune diseases, acute cardiovascular diseases using tetracycline or an analog thereof.
  • Patent Document 2 the invention regarding the pharmaceutical composition which has a trefoil protein as an active ingredient, and the tetracycline derivative has antiviral activity with respect to the herpes virus contained as an auxiliary antimicrobial agent was disclosed (patent document 2).
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of a viral disease containing a tetracycline derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide an external preparation for the prevention or treatment of a viral disease containing a tetracycline derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof as an active ingredient.
  • Still another object of the present invention is to provide a health functional food composition for preventing or ameliorating a viral disease containing a tetracycline derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease containing a tetracycline derivative represented by Formula 1 as an active ingredient:
  • R 1 (In Formula 1, R 2) R 2) R 3, R 4 ( 5, 6, 7, R 8, 9 and Rio are as defined in the specification).
  • the present invention provides a tetracycline derivative represented by the following formula (1) as an active ingredient to provide an external preparation for the prevention or treatment of viral diseases:
  • the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving a viral disease containing a tetracycline derivative represented by Formula 1 as an active ingredient:
  • the tetracycline derivatives according to the present invention not only have excellent antimicrobial activity, but, unlike the conventionally used antimicrobial agents, hepatitis A virus, herpes simplex virus type 1, herpes simplex virus type 2, and herpes virus 3 It has excellent selective antiviral activity against virus of type and respiratory syncytial virus, which is viral such as viral hepatitis A, herpes simplex, shingles, stomatitis, chickenpox, crop, capillary bronchitis, bronchitis, pneumonia Pharmaceutical compositions for the prevention or treatment of diseases can be usefully used.
  • Figure 2 is a graph showing the antiviral ability of each of the tetracycline derivatives of Preparation Examples 1 to 5 for herpes simplex type 1
  • 5 is a graph showing the weight change when the tetracycline derivative of Preparation Example 1 and Comparative Example 7 were administered to a herpes-infected animal.
  • 6 is a graph showing the antiviral activity of each concentration of the tetracycline derivative of Preparation Example 1, the compounds of Comparative Examples 1 to 3 and the cell survival rate of the tetracycline derivative of Sezo Example 1 by concentration.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a viral disease containing a tetracycline derivative represented by the following Chemical Formula 1, a salt thereof, or a stereoisomer thereof as an active ingredient:
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen; Hydroxy; alkyl of d-Cs; Amino unsubstituted or substituted with one or more d-Cs alkyl; Or can form an unsubstituted alkenyl together with the carbon atom to which they are attached;
  • R 4 is hydrogen or alkyl of C-C 6 ;
  • R 5 is hydrogen; Amino substituted with straight or branched chain alkyl of one or more d-Cs; Nitro; Cyano; Or aminocarbonyl unsubstituted or substituted with d-Ce straight or branched alkyl;
  • R 6 is hydrogen; Hydroxy; Or carbonyl with carbon to which R 6 is bonded;
  • R 7 is hydrogen; Aminocarbonyl unsubstituted or substituted with aminoalkylene substituted with one or more dC 6 alkyl; Or may form together with the carbon atom to which R 7 is attached an alkenyl substituted with one or more hydroxy or alkylamino of Ci_C 6 ;
  • R 8 is hydrogen, hydroxy, or halogen
  • R 9 and Rio are hydrogen; Hydroxy; Or can form carbonyl together with the carbon to which they are bonded; and
  • R 2 and R 3 are independently of each other hydrogen; Hydroxy; alkyl of d-Cs; Amino unsubstituted or substituted with one or more Ci-Ce alkyl; Or together with the carbon atoms to which they are attached form an unsubstituted alkenyl;
  • R 4 is hydrogen or alkyl of dC 6 ;
  • R 5 is hydrogen; Amino or nitro substituted with one or more straight or branched chain alkyls of dC 6 ;
  • R 6 is hydrogen; Hydroxy; Or carbonyl together with the carbon to which R 6 is bonded;
  • R 7 is hydrogen; Unsubstituted aminocarbonyl; Or may form together with the carbon atom to which R 7 is attached an alkenyl substituted with one or more hydroxy or alkylamino of d-Ce;
  • R 8 is hydrogen or hydroxy
  • R 9 and silver hydrogen; Hydroxy; Or together with the carbon to which they are attached form carbonyl; And
  • rr ⁇ is a single or double bond, and at least one is a single bond when ⁇ is adjacent to each other. More preferably,
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen; Methyl; Hydroxy; Or together with the carbon atoms to which they are attached form an unsubstituted methylene;
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is dimethylamine; ⁇ is hydroxy; Or carbonyl together with the carbon to which R 6 is bonded;
  • R 8 is hydroxy
  • Rg and Rio are hydroxy; :In addition! Can form carbonyl with these 0- bonded carbons; And Is a single or double bond, and when is neighboring at least one is a single bond.
  • Preferred examples of the tetracycline derivative represented by Chemical Formula 1 according to the present invention include the following compounds.
  • the tetracycline derivative of 1-102 may be prepared by purchasing from Sigma, or may be prepared by referring to the synthesis methods known from US Patents "US 8,106,225” and “US 4,849, 136". More preferable examples of the tetracycline derivative represented by Chemical Formula 1 according to the present invention include the following compounds.
  • tetracycline derivative represented by Formula 1 can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • salts acid addition salts formed by various organic or inorganic acids that are pharmaceutically or physiologically acceptable are useful.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and Obtained from non-toxic organic acids such as alkanedioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and Obtained from non-toxic organic acids such as alkanedioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids.
  • These pharmaceutically harmless salts include sulfate, pyrosulfate, Bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide iodide, fluoride, acetate, propionate decanoate, caprylate , Acrylate, formate isobutyrate, caprate, heptanoate, propionic acid, oxalic acid malonic acid, succinic acid, suverate, sebacate, fumarate, maleate butyne-1,4_dioate, nucleic acid-1,6- Dionic acid, benzoic acid, chlorobenzoic acid methylbenzoic acid, dynitrobenzoic acid, ⁇ -hydroxybenzoate mesoxybenzoic acid, phthalic acid, terephthalate, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid
  • the acid addition salt according to the present invention is a conventional method, for example, by dissolving a derivative of formula (1) in an excess of an aqueous solution of an acid, the salt is a water-soluble organic solvent, for example methanol, ethanol, acetone or aceto It can be prepared by precipitation using nitrile. It may also be prepared by evaporating the solvent or excess acid from this mixture and then drying or by suction filtration of the precipitated salts.
  • Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • Alkali metal or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving the compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and evaporating and drying the filtrate.
  • the metal salt it is pharmaceutically suitable to prepare lithium, sodium, potassium or calcium salts.
  • the silver salts mentioned herein are obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (for example, silver nitrate).
  • the virus that causes the viral disease according to the present invention is a virus of the genus hepavirus (hepavi rus) of picornaviridae, a herpesviridae virus or paramyxoviride (ar amyxovir idae) ⁇ 1 is a virus of the genus pneumovi rus.
  • the viral disease according to the present invention refers to a disease caused by respiratory syncytial virus, hepatitis A virus, herpes simplex virus type 1, herpes simplex virus type 2, herpes virus type 3 and the like.
  • the viral disease include hepatitis A caused by the hepatitis A virus; Diseases such as herpes simplex, shingles and stomatitis caused by herpes simplex virus type 1, herpes simplex virus type 2 or herpes virus type 3; Or diseases such as crop, capillary bronchitis, bronchitis, pneumonia caused by respiratory syncytial virus, but are not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is penicillin (penicillin), cephalosporin (cephalosporin), agu 1 noglycolide 1 (aminogl ycos i . De), benzoyl peroxide, povidone iodine (povi done iodine), azeaic acid (aze 1 ai c acid), retinoids (ret inoid), clindamycin (clindamycin) and erythromycin may be further included one or more selected from the group consisting of .
  • the tetracycline derivative according to the present invention is a hepatitis A virus, herpes simplex virus type 1, herpes simplex virus It was found to have selectively antiviral activity against type 2 and respiratory cell fusion viruses (see Table 2 of Experimental Example 1).
  • the tetracycline derivative according to the present invention compared with hygromycin B, nomobiocin and geneticin which have been used as a conventional antimicrobial agent against hepatitis A virus.
  • herpes simplex virus type 1 herpes simplex virus type 2 and respiratory syncytial virus had a good virus growth inhibition of 81.49 ⁇ 15.19%, 81.49 ⁇ 1.83% and 84.2 ⁇ 29.4% at 100 yg / ml, respectively It confirmed (refer FIG. 2, FIG. 3, Table 4 of Experimental Example 3, and FIG. 6, Table 7 of Experimental Example 6).
  • preparation examples 2, 3 and 7 according to the present invention were respectively 111.73 ⁇ 1.01% and 105.21 ⁇ 0.90% at 100 yg / ml. , 93/75 ⁇ 0.29%, it was confirmed that it has a good virus growth inhibitory ability (see Fig. 4, Table 5 of Experimental Example 4).
  • Fig. 4, Table 5 of Experimental Example 4 As a result of evaluating the antiviral activity in the herpes-infected animals, in case of Preparation Example 1 and Comparative Example 7 according to the present invention ⁇ antiviral to herpes virus The activity was shown to be excellent (see FIG. 5, Table 6 of Experimental Example 5).
  • the tetracycline derivative represented by Formula 1 according to the present invention has an excellent antiviral activity selectively against hepatitis A virus, herpes simplex virus and respiratory cell fusion virus, unlike antibacterial agents generally used. .
  • the tetracycline derivative according to the present invention not only has excellent antibacterial activity but also has excellent antiviral activity against hepatitis A virus, herpes simplex virus and respiratory cell fusion virus, viral hepatitis A, herpes simplex, subject It can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of viral diseases such as herpes, stomatitis, chicken pox, crop capillary bronchitis, bronchitis, pneumonia.
  • viral diseases such as herpes, stomatitis, chicken pox, crop capillary bronchitis, bronchitis, pneumonia.
  • tetracycline derivatives of the present invention can be administered in various oral and parenteral dosage forms for clinical administration, and when formulated, diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, surfactants, etc., which are commonly used, may be used. It is manufactured by.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard / soft capsules, liquids, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, troches, and the like.
  • Tablets may also contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellose, sodium carboxymethylcellose and / or polyvinylpyridane, optionally starch, agar, alginic acid or its sodium salt. Disintegrating or boiling mixtures such as and / or absorbents, colorants, flavors, and sweeteners.
  • the pharmaceutical composition comprising the tetracycline derivative of Formula 1 as an active ingredient may be administered parenterally, and the parenteral administration may be by injection of subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection.
  • the tetracycline derivative of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with water together with a stabilizer or a laxative to prepare a parenteral dosage form into a solution or suspension, which is administered in a 3 ⁇ 4ple or vial unit. It can be manufactured in a mold.
  • the composition may be sterile and / or contain preservatives, stabilizers, hydrating or emulsifying accelerators, auxiliaries such as salts and / or buffers for the control of osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, and conventional methods of combination, granules, It may be formulated according to the formulation or coating method.
  • the effective dosage of the compound of the present invention to the human body may vary depending on the age, weight, sex, dosage form, health condition and degree of disease of the patient, and is generally about 0,001-100 mg / kg / day, preferably Preferably 0.01-35 mg / kg / day.
  • the present invention is tetracycline represented by the following formula (1)
  • the viral disease according to the present invention As defined in Formula 1). At this time, the viral disease according to the present invention
  • diseases include herpes simplex virus type 1, herpes
  • Herpes Simplex Virus Type 1 Herpes Simplex Bar
  • Solvents and bases may be included in addition to tetracycline derivatives. remind
  • the solvent can use what is generally used as a solvent of the external preparation.
  • polyethylene glycol having a molecular weight of .200-600 Dipropylene glycol, benzyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester,
  • the base may be one commonly used as a base for external preparations, in particular oil-based bases. Specific examples include petrolatum, squalane, paraffin, liquid paraffin, microcrystalline wax, carnauba wax, and bleached beeswax. have.
  • the external preparation according to the present invention may further include an absorption promoter, an anti-separation agent, water, a colorant, a copulation agent, a preservative, an antioxidant, a stabilizer, and / or a feeling improver.
  • the absorption accelerator plays a role of further improving the absorbency of the active ingredient to the skin
  • the separation inhibitor serves to maintain stability by preventing separation of the compounding ingredients (particularly solvents and absorption promoters) of the external preparation according to the present invention. Carry on.
  • absorption accelerator those generally used as absorption accelerators for external preparations may be used, and specifically, isopropyl myristate, ethyl myristic acid, octylate dodecyl palmitate isopropyl, Isostearyl palmitate isopropyl isopropyl stearate, butyl stearate, ethyl oleate, diisopropyl oleic acid diisopropyl, diethyl sebacinate, diethyl adipate diethyl propyl adipate, diethyl phthalate have.
  • anti-separation agent those commonly used as anti-separation agents for external preparations may be used.
  • polyethylene glycol having a molecular weight of 1000-50000 polyoxyethylene hardened castor oil, stearic acid, oleic acid, sorbitan monostearate, Sorbitan monooleate, sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate and glycerin fatty acid ester.
  • glycerin fatty acid esters include glycerin monostearate, diglyceryl isostearic acid, and polyglycerinolec glycerol.
  • water may be further included because it serves to suppress the decomposition of the active ingredient.
  • the colorant may include, for example, iron trioxide, yellow trioxide, carmine, caramel, ⁇ -carotene, titanium oxide, talc, riboflavin sodium, yellow aluminum lake, and the like.
  • methyl paraben, propyl paraben, chlorobutanol, benzyl alcohol, 2-phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, etc. are mentioned,
  • sulfite, ascorbic acid, Acid, tocopherol, and the like are mentioned.
  • polyoxyethylene hardened castor oil 40, polyoxyethylene hardened castor oil 60 lights can be mentioned.
  • the compounding quantity of the external component which concerns on this invention can be suitably set in the range which does not impair the effect of this invention, it is preferable that it is the following range (it shows the weight 3 ⁇ 4 with respect to the formulation amount):
  • the tetracycline derivative of this invention 0.001-0.5 wt%
  • Solvent 30 wt%
  • Base 40-70 wt%
  • Absorption accelerator 5-20 wt%
  • Separation inhibitor 10-25 wt%
  • Water 0.1-5 wt%.
  • the solvent, the absorption accelerator and the total amount thereof are preferably 20-40% by weight.
  • the external preparation according to the present invention may be prepared according to a general preparation method of the external preparation. That is, an ointment can be manufactured as follows. First, a mixed solution is prepared by heating and dissolving a compound represented by Chemical Formula 1 as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an isomer thereof in a solvent at a temperature of 7 ° C ( 80 ° C).
  • the present invention provides a dietary supplement for the prevention or improvement of a viral disease containing a tetracycline derivative represented by the following Chemical Formula 1, a salt thereof, or a stereoisomer thereof as an active ingredient.
  • a viral disease containing a tetracycline derivative represented by the following Chemical Formula 1, a salt thereof, or a stereoisomer thereof as an active ingredient.
  • Rl, R 2 , 3, 4 5, 6 > 7, 8, 9 Rio are as defined in Formula 1.
  • Virus virus or paramyxoviride of the genus Hepavirus (herpavir) of the virus (picornaviridae), herpesvir idae causing the viral disease according to the present invention Is a virus of the genus pneumov ir us.
  • the hepatitis A virus of the piconaviridae include hepatitis A virus, etc.
  • the herpesvir idae virus may include the herpes simplex virus type 1, the herpes simplex virus type 2 and the herpes virus type 3, and the paramyxovir idae.
  • Pneumovi rus virus is a respiratory syncytial virus.
  • the viral disease according to the present invention refers to a disease caused by respiratory syncytial virus, hepatitis A virus, herpes simplex virus type 1, herpes simplex virus type 2, herpes virus type 3 and the like.
  • the viral disease include hepatitis A caused by the hepatitis A virus; Diseases such as herpes simplex, shingles and stomatitis caused by herpes simplex virus type 1, herpes simplex virus type 2 or herpes virus type 3; Or Crop, capillary bronchitis, bronchitis, or pneumonia, which are caused by respiratory syncytial virus, but are not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is penicillin, cephalosporin, aminoglycoside benzoyl peroxide, povidone iodine, ' azelaic acid (aze 1). ai c aci d), retinoid (r et inoi d) clindamycin (cl indamycin) and erythromycin in, may further comprise one or more auxiliary additives selected from the group.
  • the tetracycline derivative according to the present invention is a hepatitis A virus, a herpes simplex virus type 1, harpe It was found to have selectively antiviral activity against S simplex virus type 2 and respiratory cell fusion viruses (see Table 2 of Experimental Example 1).
  • the tetracycline derivative according to the present invention is compared with hygromycin B, nomobiocin and geneticin, which have been used as antibacterial agents against hepatitis A virus.
  • herpes simplex virus type 1 herpes simplex virus type 2 and respiratory cell fusion virus were found to have excellent viral growth inhibition of 81.49 ⁇ 15.19% 81.49 ⁇ 1.83% and 84.2 ⁇ 29.4% at 100 yg / ml, respectively.
  • preparation examples 2, 3 and 7 according to the present invention were respectively 111.73 ⁇ 1.
  • Example 1 and Comparative Example 7 according to the present invention were shown to have excellent antiviral activity against the herpes virus (Fig. 5 of Table 5, Table 6 Reference).
  • the tetracycline derivative represented by Formula 1 according to the present invention has an excellent antiviral activity selectively against hepatitis A virus, herpes simplex virus and respiratory cell fusion virus, unlike antibacterial agents generally used. .
  • the tetracycline derivative according to the present invention not only has excellent antimicrobial activity but also has excellent antiviral activity against hepatitis A virus, herpes simplex virus and respiratory syncytial virus, viral hepatitis A, herpes simplex, subject It can be usefully used as a health functional food composition for the prevention or improvement of viral diseases such as herpes, stomatitis, chickenpox, crop, capillary bronchitis, bronchitis, pneumonia.
  • viral diseases such as herpes, stomatitis, chickenpox, crop, capillary bronchitis, bronchitis, pneumonia.
  • the health functional food composition according to the present invention comprises the tetracycline derivative for the purpose of preventing or improving viral diseases such as viral hepatitis A herpes simplex, shingles, stomatitis, chickenpox, crop, capillary bronchitis, bronchitis, pneumonia, It can be added to dietary supplements such as beverages.
  • viral diseases such as viral hepatitis A herpes simplex, shingles, stomatitis, chickenpox, crop, capillary bronchitis, bronchitis, pneumonia, It can be added to dietary supplements such as beverages.
  • Examples of foods to which the above substances can be added include dairy products, including soups, meats, sausages, breads, biscuits, rice cakes, chocolates, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gums, ice cream, various soups, Beverages, alcoholic beverages and vitamin complexes, dairy products, dairy products, and the like, and all of the health functional foods in the ordinary sense.
  • the tetracycline derivative of the present invention may be added to a food as it is or used with other food or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the mixed amount of the active ingredient can be appropriately determined depending on the purpose of use (prevention or improvement).
  • the amount of the compound in the health food can be added at 0.1 to 90 parts by weight of the total food weight.
  • the amount may be below the above range, and the active ingredient may be used in an amount above the above range because there is no problem in terms of safety.
  • the health functional beverage composition of the present invention is not particularly limited to other ingredients except for containing the compound as an essential ingredient in the indicated ratios, and may contain various flavors or natural carbohydrates as additional ingredients, such as ordinary drinks.
  • natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose, fructose and the like; Disaccharides such as maltose, sucrose and the like; And polysaccharides such as conventional sugars such as dextrin, cyclodextrin and the like, and Xili, Sorbi, Erie, etc.].
  • natural flavoring agents for example, tautin stevia extract (e.g., rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.) and synthetic flavoring agents (saccharin, aspartame, etc.) can be advantageously used.
  • the proportion of said natural carbohydrates is generally about 1 g to 20 g, preferably 5 g to 12 g per 100 g of the composition of the present invention.
  • Tetracycline of the present invention in addition to the various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), synthetic flavors, such as flavoring agents, coloring and neutralizing agents (cheese, chocolate, etc.) and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective properties It may contain a colloid pH adjuster, stabilizer, preservative, glycerin alcohol, carbonation agent used in carbonated drinks.
  • the tetracycline derivative of the present invention may contain for the preparation of fruit juice and fruit juice beverage beverage.
  • tetracycline derivatives of the invention can be used independently or in combination.
  • the proportion of such additives is not so critical, but it is common for the tetracycline derivatives of the invention to be selected in the range of 0.1 to about 20 parts by weight per 100 parts by weight.
  • Dioxo-1,4,4a, 5,5a, 6, 11, 12a-octahydrotetracene-2-carboxamide was purchased from Sigma and prepared.
  • Tetracycline derivatives according to the invention (4S, 4aS, 5aS, 12aS) -4, gbis (dimethylamino) -3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxos 1,2 3, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a ⁇ decahydrotetracene-2-carboxamide was purchased from Sigma and prepared.
  • Preparation Example 6 Preparation of Tetracycline Derivatives 6
  • Tetrahydroxy-2- (hydroxy (pyridin-1-ylmethylamino) methylene) -6-methyl-4a, 5, 5a, 6 ⁇ tetrahydrotetracene-1, 3, 12 (2H, 4H, 12aH) -trion was purchased from Sigma and prepared.
  • Compound 8 ′ 102 according to the present invention may be prepared from Sigma, or prepared by reference to the synthesis methods known from US Pat. Nos. US 8,106,225 and US 4,849,136.
  • Hygromycin B hygromycin B which is well known as an antimicrobial agent, was purchased from Sigma and prepared.
  • Novobiocin previously known as an antimicrobial agent, was purchased from Sigma and prepared.
  • Erythromycin previously known as an antimicrobial agent, was purchased from Sigma and prepared.
  • Ampicillin previously known as an antimicrobial agent, was purchased from Sigma and prepared.
  • Streptomycin previously known as an antimicrobial agent, was purchased from Sigma and prepared. Comparative Example 7 Preparation of Control Virus 1
  • Aciclovir previously known as a herpes virus infection, was purchased from Sigma and prepared.
  • Famciclovir formerly known as a herpes virus infection, is used by Sigma Purchased and prepared.
  • Pennciclovir which is well known as a herpes virus infection, was purchased from Sigma. Table 1 below shows the chemical structural formulas of the compounds prepared in Preparation Examples 1-7.
  • rhinoviruses type 2 and 3 enterovirus malformations, swine epidemic diarrheal virus, hepatitis A virus, influenza virus (Inf A (A / PR) )
  • Herpes simplex type 1 virus HSV-1
  • herpes simplex type 2 virus HSV-2
  • varicella zoster virus VZV
  • respiratory syncytial virus RSV A2
  • HeLa, Vero, Frh4k, MDCK and Hep2 cells were cultured in each 96-well plate, and HeLa cells contained rhinoviruses type 2 and 3 (RhinoV-2 and -3); Vero cells include enterovirus malformations, swine pandemic diarrheal virus and herpes simplex virus type 1; Frhk4 cells include hepatitis A virus; MDCK cells include influenza virus; Hep2 cells were infected with a respiratory syncytial virus at a dose of 100TCID50, and then the individual compounds of Comparative Example 1 and Comparative Example 3, which are used as antibacterial agents against microorganisms such as tetracycline derivatives of Preparation Example 1, conventional bacteria, and bear yeast Three wells of each virus were administered to a final concentration of 0.1-100 yg / ml.
  • each well was designated as a virus-free group (A), each drug treatment group (B), virus treatment group (C), virus and drug treatment group (D), the cell survival of each drug treatment group (%) It was derived using Equation 1.
  • the virus growth inhibitory ability ( ⁇ of each drug administration group was calculated by the following Equation 2. The experiment was repeated three times under the same conditions to obtain an average value and a standard deviation, and the formula at 100 ⁇ g / ml concentration of tetracycline Based on the formula of 2 to calculate the antiviral capacity value for each virus, the results are shown in Table 2 below.
  • conductor is type A herpes sl ⁇ ⁇
  • the antiviral activity against ns-1 type 1 and respiratory syncytial virus is superior. More specifically, the prepared tetracycline derivative is 55.77% for hepatitis A virus, 84.23% for herpes simplex virus type 1 and respiratory cells. It was found to have a virus inhibition of 70.74% for the fusion virus. On the other hand, in the case of the compound of Comparative Example 3, the overall antiviral effect was remarkable, and in the case of the compound of Comparative Example 7, which was conventionally used as a therapeutic agent for respiratory syncytial virus, 94.91% of the virus inhibition rate was observed only for the precellular fusion virus. The virus inhibition rate for the remaining viruses was found to be significantly lower.
  • the tetracycline derivative according to the present invention has an excellent antiviral effect selectively against hepatitis A virus, herpes simplex type 1 and respiratory syncytial virus.
  • hepatitis A virus was purchased from the American Cell Line Bank (ATCC) for this experiment. Stored at -70 ° C and used.
  • Hep-2 and Frhk 4 cells used to measure the activity of hepatitis A virus were purchased from the American Cell Line Bank (ATCC), respectively.
  • the tetracycline derivative according to the present invention has excellent antiviral activity against hepatitis A virus. More specifically, when the hygromycin B, Novobiocin and Geneticin of Comparative Examples 1 to 3, which have conventionally been used for the same antimicrobial use as tetracycline derivatives, are treated, their IC 50 values range from 0.1 to 100 ⁇ . In addition, the antiviral activity of the antimicrobial agents was 4.18 ⁇ 1.55% and 31.5 ⁇ , respectively, in the range of 0.1 to 100 Ug / ml. It can be seen that it has a significantly lower maximum virus proliferation efficiency of 1.33% and 9.32 ⁇ 2.05%.
  • the tetracycline derivative according to the present invention can be seen that the 50% proliferation inhibitory concentration (IC 50 ) for hepatitis A virus shows excellent antiviral activity as 88.2 ⁇ 1.51 ⁇ g / ml.
  • the tetracycline derivative according to the present invention has an antiviral activity of at least 2.6-fold and at most 34-fold, which is 55.8 ⁇ 0.91% at a concentration of 100 ⁇ g / ml against hepatitis A virus. It can be seen that.
  • the tetracycline derivatives according to the present invention were found to be cytotoxic at concentrations higher than the antiviral effective amount.
  • the tetracycline derivative according to the present invention has excellent antiviral activity against hepatitis A virus, unlike antimicrobial agents commonly used in the past. have. Accordingly, the tetracycline derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof and stereoisomers thereof according to the present invention have excellent antiviral activity against hepatitis A virus and are safe for the human body, thus preventing or treating viral hepatitis A. It can be usefully used.
  • herpes simplex virus 1 herpes simplex virus type 2
  • Vero cells used to measure activity of type 1 and herpes simplex virus type 2 were also purchased from the American Cell Line Bank (ATCC).
  • ATCC American Cell Line Bank
  • the present inventors cultured Vero cells in 96-well plates, and then the solution containing either herpes simplex virus type 1 or herpes simplex virus type 2 To the tetracycline derivatives prepared in Preparation Examples 1 to 7 after infection with a dose of TCID50, respectively, Comparative Examples 1, 2 and 4 and 4
  • the tetracycline derivative according to the present invention is herpes simplex virus 1 It can be seen that the antiviral activity against herpes simplex virus type 2 is excellent. More specifically, when the concentration of the tetracycline derivative according to the present invention is 100 yg / ml was confirmed to have a virus growth inhibition of at least about 50% for each of the herpes simplex virus type 1 and herpes simplex virus type 2. In particular, the tetracycline derivatives prepared in Preparation Examples 1 and 2 were found to have an excellent virus growth inhibitory ability of at least 70% of herpes simplex virus type 1 and at least about 503 ⁇ 4 of herpes simplex virus type 2.
  • virus growth inhibitory ability against herpes simplex virus type 1 and herpes simplex virus type 2 It can be seen that the inhibitory ability of virus growth is significantly reduced to less than 503 ⁇ 4 at 0.1 to 100 ug / ml. From this, it can be seen that the tetracycline derivative according to the present invention has excellent antiviral activity against herpes simplex virus, unlike antimicrobial agents generally used in the prior art.
  • the tetracycline derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof and stereoisomers thereof according to the present invention have excellent antiviral activity against the herpes virus, and therefore, for the prevention or treatment of herpes virus-related diseases such as herpes simplex, shingles, stomatitis, etc. It can be usefully used as a composition.
  • the antiviral activity against the varicella zoster virus also called herpes virus type 3 of the tetracycline derivative according to the present invention
  • the following experiment was performed.
  • Vero cells Cultured in 96-well plates and infected with varicella zoster virus at a dose of 100TCID50 the tetracycline derivatives of Preparation Examples 2, 3 and 7 and conventionally used as an antimicrobial agent against microorganisms such as bacteria, gourds and yeasts.
  • the compounds of Comparative Examples 7-9 were administered to six wells each with a final concentration of 0.1-100 / ml.
  • Six days after administration the cytopathic effect of each well due to Varicella zoster virus infection was measured and measured as follows.
  • Each well was designated as a virus-free group (A), each drug treatment group (B), virus treatment group (C), virus and drug treatment group (D), the cell survival rate (%) of each drug administration group It was derived using Equation 1.
  • the virus growth inhibition capacity (3 ⁇ 4) of each drug administration group was calculated by the above equation (2). The experiment was repeated three times under the same conditions to obtain an average value. And standard deviation were obtained, and the antiviral ability value for the herpesvirus was calculated based on the formula of Equation 2 at a concentration of 100 ⁇ g / ml of tetracycline.
  • the tetracycline derivative of the present invention has excellent antiviral activity against varicella zoster virus. More specifically, the concentration of the tetracycline derivative according to the invention was confirmed to have a virus inhibition of at least about 90% against the varicella zoster virus having a concentration of 100 ⁇ g / ml. Particularly, the tetracycline derivatives prepared in Preparation Examples 2 and 3 were found to have a virus growth inhibitory ability of about 100% or more with respect to varicella zoster virus. The same antimicrobial agent used as the tetracycline derivative was used as the conventional antibacterial agent.
  • the herpes simplex type 1 virus was infected with the dose of 10000TCID50 on the sole of the hind limb of BALB ⁇ Bagg's Albino) / C mouse, a kind of three-week-old Albino mouse.
  • Compound lOOy g of Example 1 and Comparative Example 7 were orally administered daily, and the body weight and hind limb movement of the mice were measured and compared.
  • ⁇ ⁇ ⁇ f group is not infected with the virus, infected group is infected with herpes type 1 virus, Preparation Example 1 is infected with herpes type 1 virus and administered Preparation Example 1 ,
  • mice corresponding to the administration group 1 and Comparative Example 7 were found to have some hind limbs. Therefore, tetracycline derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof and stereoisomers thereof according to the present invention have excellent antiviral activity against herpes virus, and thus, related to herpes virus such as herpes simplex, shingles, stomatitis, chickenpox, etc. It can be usefully used as a pharmaceutical composition for the treatment of diseases.
  • the respiratory cell fusion virus was purchased from the American Cell Line Bank (ATCC) for the present experiment, and the culture activity was measured and stored at 70 ° C.
  • respiratory cell fusion Hep-2, Frhk 4 and Vero cells used to measure virus activity were also purchased from the American Cell Line Bank (ATCC), respectively.
  • the tetracycline derivative according to the present invention has excellent antiviral activity against respiratory syncytial virus. More specifically, the tetracycline derivative of Preparation Example 1 according to the present invention was found to exhibit a virus growth inhibition of 84.2 ⁇ 29, 4% at 100 pg / ml, IC 50 value of 64.6 ⁇ 3.01 antiviral in a small amount It can be seen that the activity is valid. In addition, it can be seen that the cytotoxicity is very low through no change in the number of Hep-2 cells.
  • tetracycline derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof and stereoisomers thereof according to the present invention have excellent antiviral activity against herpes simplex virus, thereby preventing diseases related to respiratory syncytial virus such as crop, capillary bronchitis, bronchitis and pneumonia.
  • it may be usefully used as a therapeutic pharmaceutical composition.
  • the derivative according to the present invention may be formulated in various forms according to the purpose. Formulation Examples for the Compositions of the Invention
  • ⁇ formulation was prepared by mixing the above ingredients and filling into an airtight cloth.
  • the compound of Formula 1 according to the present invention 100 mg corn starch 100 mg lactose 100 mg stearic acid magnesium 2 mg After the above components were mixed, tablets were prepared by tableting according to a conventional method for preparing tablets.
  • Compound of Formula 1 according to the present invention 100 mg corn starch 100 mg lactose 100 mg magnesium stearate 2 mg After the above components were mixed, the capsules were prepared by filling in gelatin capsules according to the conventional method for preparing capsules.
  • 1.5 g glycerin 1 g xylyl per compound 1 of Formula 1 according to the present invention was prepared so that 0.5 g of the above components were mixed and 4 g per ring according to a conventional method.
  • composition (b) an oil phase raw material (composition (b)) was accurately weighed and dissolved in an oil phase auxiliary tank by heating to 75 ° C.
  • the raw material (composition ( c )) of the water phase was weighed and poured into an emulsification tank, heated and dissolved at 75 ° C., and then the composition (a) was added thereto.
  • ⁇ ⁇ gun is stirred at a temperature of about 25 ° C while stirring at 3500 rpm and Pedal Mixer 100 rpm to finish and mature the external ointment. It was.
  • the compounds of the present invention can be prepared in various forms according to the purpose. Examples of health functional preparations for the compositions of the present invention are illustrated below.
  • Preparation Example 2 Preparation of Dairy Products
  • Brown rice, barley, rice, and jujube were alphanized by a known method, and then dried and roasted to prepare a powder having a particle size of 60 mesh.
  • Black beans, black sesame seeds, and perilla were also steamed and dried in a known manner, and then roasted to prepare a powder having a particle size of 60 mesh.
  • the health functional food composition of the present invention was concentrated under reduced pressure in a vacuum concentrator to obtain a dry powder.
  • the grains, seeds, and dry powders of the compound of Formula 1 according to the present invention were prepared by blending the following ratios. Cereals (34 parts by weight brown rice, 19 parts by weight barley 20 parts by weight), seeds (7 parts by weight perilla, 8 parts by weight black soybeans 7 parts by weight) tetracycline derivative (2 parts by weight),
  • Compound of the chemical process 1 according to the present invention 100 mg vitamin complex amount vitamin A acetate 70 y vitamin E 1.0 mg vitamin B1 0.13 mg vitamin B2 0.15 mg vitamin B6. 0.5 mg Vitamin B12 0.2 U g Vitamin C 10 mg Biotin 10 ug Nicotinamide.
  • composition ratio of the vitamin and mineral mixtures described above is a suitable composition suitable for a relatively healthy functional food, but the composition ratio may be arbitrarily modified, and the composition may be arbitrarily modified. After mixing, the granules may be prepared and used for preparing a health functional food composition according to a conventional method.
  • citric acid 100 mg sugar sugar 100 mg plum concentrate 2 mg taurine 100 mg Uniform name 1
  • composition ratio is a relatively suitable composition for a preferred beverage in a preferred embodiment
  • compounding ratio may be arbitrarily modified according to regional and ethnic preferences such as demand hierarchy, demand country, usage.
  • tetracycline derivatives not only have excellent antimicrobial activity, but, unlike the conventionally used antimicrobial agents, hepatitis A virus, herpes simplex virus type 1, herpes simplex virus type 2, and herpes virus Selective antiviral activity against type 3 and respiratory syncytial viruses, so viral diseases such as viral hepatitis A, herpes simplex, shingles, stomatitis, cropping, capillary bronchitis, bronchitis, pneumonia caused by these viruses
  • viral diseases such as viral hepatitis A, herpes simplex, shingles, stomatitis, cropping, capillary bronchitis, bronchitis, pneumonia caused by these viruses
  • Pharmaceutical compositions for the prophylaxis or treatment of can be useful.

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Abstract

본 발명은 테트라싸이클린 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체는 우수한 항균활성을 가질 뿐만 아니라, 종래 일반적으로 사용되고 있는 항균제와는 달리 A형 간염 바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스 1형, 헤르페스 심플렉스 바이러스 2형, 배리셀라 조스터 바이러스 및 호흡기 세포 융합 바이러스에 대하여 선택적인 항바이러스 활성이 뛰어나므로 이들 바이러스에 의해서 발병되는 바이러스성 A형 간염, 단순포진, 대상포진, 구내염, 수두, 크롭, 모세기관지염, 기관지염, 폐렴 등의 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 유용하게 사용될 수 있다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
테트라싸이클린 유도체， 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
【기술분야】
본 발명은 테트라싸이클린 유도체， 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
【배경기술】
현대사회에 이르러 우리나라는 물론 전 세계적으로 HIV나 간질환 등이 끊임없이 증가하고 있다. 또한 인플루엔자와 같은 바이러스는 각종 변이 생성으로 새로운 질병 발생으로 팬데믹 (pandemic) 현상까지 초래하고 있어 전 세계적인 문제가 되고 있으며， 이와 관련하여 바이러스성 질환 관련 연구 및 이를 활용한 치료제 개발， 의료기술에 대한 요구가 증대되고 있다. τ아이러스란 세균보다 작아서 세균여과기 (0.22 μ ιη)로도 걸러질 수 없는 작은 입자 (평균 0.1 μ m 이하)로， 생존에 필요한 물질로 핵산 (DNA 또는 RNA)과 소수의 단백질만을 가지고 있어 숙주에 의존하여 살아가는 생명체를 말한다. 이러한 바이러스로 인해 야기되는 질환에 대한 치료제 즉， 체내에 침입한 바이러스의 작용을 약하게 하거나 소멸하게 하는 약올 항바이러스 치료제라 말하는데， 최근 바이러스에 의한 질환들이 급속도로 발달하면서， 이로 인하여 발병되는 간염 , HIV, 인플루엔자， 호흡기질환， 해르페스 등에 대한 치료를 위한 연구가 활발히 이루어지고 있다. 바이러스성 질환에 중 하나인 간염은 A, B， (：， D 및 E형의 다섯 종류가 주로 알려져 있다. 이 다섯 종류꾀 간염 중 B, C 및 D형 간염은 주로 바이러스에 감염된 환자의 혈액에 의하여 전파되는 반면， A형과 E형은 오염된 물이나 음식물을 통하여 경구 감염된다. A형 간염은 상기 다섯 가지 타입의 바이러스성 간염 중에서도 가장 빈번하게 발생하는 간염으로써， 아시아에 위치한 홍콩의 경우에는 이 수치가 더욱 높아서 67¾내지 83%의 간염이 A형에 의한 것으로 진단된다. A형 간염 바이러스는 피코나. 바이러스 그룹에 속하는 '크기가 27 nm 정도의 작은 바이러스로써 단일 나선 구조의 RNA를 유전자로 가지고 있으며， 경구 감염이 주요 감염 경로이므로 산성에서 내성을 가지며 용이하게 위장 내의 산성을 통과하여 인체에 침입할 수 있다 . 소아마비， 감기 , 결막염 , 뇌막염 또는 동물에서의 구제역 바이러스가 이 바이러스 군에 속한다. 수많은 혈청형을 갖는 로타바이러스 등과 달리 , A형 간염 바이러스는 전 세계적으로 한 개의 혈청형만 존재하는 것으로 알려져 있다
A형 간염환자는 전세계에서 매년 수천만 명이 발생한다. A형 간염은 백신으로 예방효과를 거둘 수도 있으나 백신 접종에 의한 예방효과는 적어도 4주가 지나야 효능을 발휘하기 시작한다. A형 간염 바이러스에 감염되어도 임상증상을 거의 느끼지 못한다. 이 중 10¾- 15%만이 급성간염으로 발전되고 6개월 이내에 대부분 회복된다. 그러나 0.5%는 간 기능이 파괴되어 사망으로 이르게 된다. 이러한 A형 간염은 상당히 치명적인 질환임에도 불구하고， 현재 A형 간염에 대한 효과적인 치료제는 아직 개발되고 있지 않다. , 해르페스 심플렉스 바이러스 (HSV; herpes simplex virus)는 입 , 입술 생식기 등의 점막세포에 감염하여 수종을 유발하며 대상포진을 일으킨다. 해르페 ^ 심플렉스 바이러스는 1 형과 2 형이 있는데 모두 피부 접촉에 의해 전염된다ᅳ 헤르페스 심플렉스 바이러스에 대한 백신의 효능은 알려진 바가 없으며 아시클로비르와 발라아시클로비르가 헤르페스 심플렉스 바이러스의 활성을 억제하는 것으로 알려져 있다 그러나， 아시클로비르와 발라아시클로비르는 경구로 이용할 경우 효을이 매우 떨어지고 3 시간 이내에 체외로 배출되기 때문에 복용 시간의 간격이 매우 짧아 치료제로서의 활용성이 낮아 외용제 형태로만 활용이 가능하다는 문제가 있다.
Figure imgf000004_0001
[아시클로비르 [발라아시클로비르] 한편， 호흡기 세포 융합 바이러스 (RSV; respiratory syncytial virus)는 기관지염을 유발하는 바이러스로서， 특히 유아와 어린이에게 주로 발생하며， 거의 모든 유아들이 3세 이내에 한번 이상의 호흡기 세포 융합 바이러스 감염질환을 앓게 된다. 호흡기 세포 융합 바이러스 감염질환을 반복적으로 앓게 되면 점점 증상이 심해질 수 있어 성인이 되어서도 호흡기 세포 융합 바이러스 감염질환을 앓게 되^ 경우가 증가하고 있다. 호흡기 세포 융합 바이러스는 인플루엔자바이러스 (orthomyxoviridae)와 다른 바이러스이며 뉴라미니데이즈 유전자를 갖고 있지 않다. 반면에 숙주세포들을 세포융합시키는 F 단백질을 갖고 있다. 그러나， 호흡기 세포 융합 바이러스 역시 현재까지 항바이러스제나 백신을 비롯한 치료제는 개발되지 않은 실정이다 (비특허문헌 1).
호물이
흡에질
한편， 테트라싸이클린은 스트랩토마이세스속 (genus
Streptomyces)의 악티노박테리아 (Actinobacter ia)에서 생산되는 폴리케타이드 계열의 항생제로서 , 그람양성 세균과 그람음성 세균 감염질환에 폭넓게 사용되는 경구투여 항생제아다. 테트라싸이클린의 항균 작용은 세균의 리보솜의 30S 서브유닛과 결합하여 이온화된 아미노아실 -tRNA의 접합을 방해하면서 펩타이드 체인에서 새로운 아미노산이 연결되는 것을 방해하여 단백질 합성을 저해한다. 이때 , 고등동물의 세포는 리보솜의 30S서브유닛을 갖고 있지 않아 테트라싸이클린에 의해 단백질 합성이 저해되지 않으므로 안전하다. 종래 테트라싸이클린의 항바이러스 활성의 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다. 먼저， 테트라싸이클린 또는 이의 유사체를 이용하여 병리학적인 반응을 포함하는 염증질환 예를 들면 , 바이러스성 출형설 질환， 패혈증， 류마티스 관절염 및 자가면역질환， 급성 심혈관 질환 등의 질환의 예방 또는 치료방법에 대한 연구가 발표된 바 있다 (특허문헌 1). 또한， 트레포일 (trafoil) 단백질을 유효성분으로 함유하고, 테트라싸이클린 유도체는 보조항균제로 포함된 헤르페스 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 갖는 약학작 조성물에 관한 발명이 발표된 바 있다 (특허문헌 2).
그러나， 아직까지 테트라싸이클린 유도체의 A형 간염 바이러스, 헤르페스 바이러스 및 호흡기 세포 융합 바이러스에 대한 항바이러스 활성에 대한 연구는 아직 진행된 바 없다.
， 본 발명자들은 A형 간염 바이러스， 헤르페스 바이러스 및 기 세포 융합 바이러스에 대한 바이러스 활성을 갖는 항바이러스 을 연구하던 중， 테트라싸이클린 또는 이의 유도체가 A형 간염 바이러스， 해르페스 바이러스 및 호흡기 세포 융합 바이러스에 대하여 항바이러스 활성을 나타내는 것을 확인하고 본 발명올 완성하였다. 【선행기술문헌】
【특허문헌】
국제 공개특허 제 2000— 64478호；
미국 공개특허 제 2003/0105016호
【비특허문헌】
Bourke TW et . al . , 2011. BMJ Clinical Evidence 04： 08
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
본 발명의 목적은 테트라싸이클린 유도체， 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는데 있다. 본 발명의 다른 목적은 테트라싸이클린 유도체， 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 외용제를 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 테트라싸이클린 유도체， 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공하는데 있다.
【기술적 해결방법】
상기 목적을 달성하기 위하여，
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 테트라싸이클린 유도체를 유효성분으로 함유하는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000006_0001
(상기 화학식 1에 있어서 , R1)R2 )R3,R4( 5, 6, 7,R8, 9 및 Rio은 명세서에서 정의한 바와 같다). 또한， 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 테트라싸이클린 유도체를 유효성분으로 함유하 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 외용제를 제공한다 :
[화학식 1]
Figure imgf000006_0002
및 R10은 본 명세서에서 정의한 같다). 나아가， 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 테트라싸이클린 유도체를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000007_0001
(상기 화학식 1에 있어서， ^，{?2， 4, ， ，1?7， ，19 및 R10은 본 명세서에서 정의한 바와 같다). 【유리한 효과】
본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체는 우수한 항균활성을 가질 뿐만 아니라， 종래 일반적으로 사용되고 있는 항균제와는 달리 A형 간염 바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스 1형， 해르페스 심플렉스 바이러스 2형， 해르페스 바이러스 3형 및 호흡기 세포 융합 바이러스에 대하여 선택적인 항바이러스 활성이 뛰어나므로 이들 바이러스에 의해서 발병되는 바이러스성 A형 간염 , 단순포진， 대상포진， 구내염， 수두， 크롭， 모세기관지염， 기관지염 , 폐렴 등의 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 유용하게 사용될 수 있다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 제조예 1의 테트라싸이클린 유도체 및 비교예 1 내지 비교예 3의 화합물의 A형 간염 바이러스에 대한 농도별 항바이러스능 및 세포생존률을 도시한 그래프이다.
도 2는 제조예 1 내지 제조예 5의 테트라싸이클린 유도체의 헤르페스 심플렉스 1형에 대한 농도별 항바이러스능을 도시한 그래프이다ᅳ
도 3은 제조예 1의 테트라싸이클린 유도체의 헤르페스 심플렉스
1형에 대한 농도별 항바이러스능 및 세포생존률을 도시한 그래프이다. 도 4 는 제조예 2， 제조예 3， 제조예 7 의 테트라싸이클린 유도체 및 비교예 7 내지 비교예 9 의 배리셀라 조스터 바이러스에 대한 항바이러스능을 도시한 그래프이다.
도 5 는 제조예 1 의 테트라싸이클린 유도체 및 비교예 7 을 헤르페스 감염동물에 투여하였을 때 체중변화를 나타내는 그래프이다. 도 6은 제조예 1의 테트라싸이클린 유도체， 비교예 1 내지 비교예 3의 화합물의 호흡기 세포 융합 바이러스에 대한 농도별 항바이러스능 및 쎄조예 1의 테트라싸이클린 유도체의 농도별 세포생존률을 도시한 그래프이다. 【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
이하， 본 발명을 상세히 설명한다. 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 테트라싸이클린 유도체， 이의 염 또는 이의 입체이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
【화학식 1】
Figure imgf000008_0001
상기 화학식 1에 있어서，
R & 수소 ; 할로겐 ; d-Cs의 알킬 ; d— C6의 할로알킬 ; d-C6의 알콕시 ; d-C6의 할로알콕시 ; 나이트로 ; 비치환， d-Ce의 알킬， 또는 Ci-Cs의 아미노알킬로 치환된 알케닐 ; 비치환， d-Cs의 알킬 또는 d- C6의 아미노알킬로 치환된 알키닐 ; d-Ce의 알킬티오; d- 의 알킬설피닐 ; d— C6의 알킬설포닐 ; 비치환 또는 1 이상의 d-Ce의 알킬로 치환된 아미노; C6-C14의 아릴 ; C6-C14의 아릴알킬 ; d-Ce의 알콕시카보닐 ; Ci-Cs의 알콕시카보닐아미노; 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 C5-C7의 헤테로사이클 또는 해테로아릴이고， 이때 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 비치환, 할로겐 ; d-Ce의 알킬 ; (：1-(：6의 알콕시 ; 비치환 또는 1 이상의 d-Ce의 알킬로 치환된 아미노; 또는 C6-C14의 아릴로 치환될 수 있으며， Ri은 서로 동일 또는 상이할 수 있고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 ; 하이드록시 ; d-Cs의 알킬 ; 비치환 또는 1 이상의 d-Cs의 알킬로 치환된 아미노; 또는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 비치환된 알케닐을 형성할 수 있고 ;
R4는 수소 또는 C -C6의 알킬이고 ;
R5는 수소 ; 1 이상의 d-Cs의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 아미노; 나이트로; 시아노; 또는 비치환 또는 d-Ce의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 아미노카보닐이고;
R6은 수소 ; 하이드록시 ; 또는 R6이 결합되어 있는 탄소와 함께 카보닐을 형성할 수 있고 ;
R7은 수소; 비치환 또는 1 이상의 d-C6의 알킬로 치환된 아미노알킬렌으로 치환된 아미노카보닐 ; 또는 R7이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 이상의 하이드록시 또는 Ci_C6의 알킬아미노로 치환된 알케닐을 형성할 수 있고;
R8은 수소， 하이드록시， 또는 할로겐이고 ;
R9 및 Rio은 수소 ; 하이드록시 ; 또는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 카보닐을 형성할 수 있고； 및
은 단일 또는 이중결합이고， 상기 가 이웃하는 경우 적어도 하나는 단일결합이다. 바람직하게는，
상기 Rr 수소; 할로겐 ; d-C6의 알킬 ; d-C6의 할로알킬 ; d— C6의 알콕시 ; 비치환， d—Cs의 알킬， 또는 d-Ce의 아미노알킬로 치환된 알케닐 ; 비치환 또는 1 이상의 d-Ce의 알킬로 치환된 아미노; 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 C5-C7의 헤테로사이클 또는 해테로아릴이고， 이때 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 비치환， 할로겐 ; d-C6의 알킬 ; d- C6의 알콕시 ; 또는 C6-C14의 아릴로 치환될 수 있으며， ^은 서로 동일 또는 상이할 수 있고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소; 하이드록시 ; d-Cs의 알킬 ; 비치환 또는 1 이상의 Ci-Ce의 알킬로 치환된 아미노; 또는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 비치환 알케닐을 형성할 수 있고;
R4는 수소 또는 d-C6의 알킬이고;
R5는 수소; 1 이상의 d-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 아미노 또는 나이트로이고;
R6은 수소 ; 하이드록시 ; 또는 R6이 결합되어 있는 탄소와 함께 카보닐을 형성할 수 있고;
R7은 수소; 비치환 아미노카보닐 ; 또는 R7이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 이상의 하이드록시 또는 d-Ce의 알킬아미노로 치환된 알케닐을 형성할 수 있고 ;
R8은 수소 또는 하이드록시이고 ;
R9 및 은 수소; 하이드록시 ; 또는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 카보닐을 형성할 수 있고; 및
rr ^은 단일 또는 이중결합이고， 상기 ： ττττ가 이웃하는 경우 적아도 하나는 단일결합이다. 더욱 바람직하게는，
상기 ^은 수소 ; 클로로; 또는 디메틸아민이고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 ; 메틸 ; 하이드록시 ; 또는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 비치환된 메틸렌을 형성할 수 있고;
R4는 수소이고;
R5는 디메틸아민이고; ¬은 하이드록시 ; 또는 R6이 결합되어 있는 탄소와 함께 카보닐을 형성할 수 있고;
R7은 비치환된 아미노카보닐 ; =C(0H)CH3; =C(0H)NRuR12이고， 여기서， 상기 및 R12는 독립적으로 수소 ; 또는
Figure imgf000009_0001
R8은 하이드톡시이고;
Rg 및 Rio은 하이드록시 ; ：또! 는 이들0 결합되어 있는 탄소와 함께 카보닐을 형성할 수 있고; 및 은 단일 또는 이중결합이고, 상기 가 이웃하는 경우 적어도 하나는 단일결합이다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 테트라싸이클린 유도체의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
1) (43,63，1233)-4-(다이메틸아미노)-3，6，10，12，123- 펜타하이드록시—6-메틸 -1, 11ᅳ다이옥소 -1,4,4a, 5， 5a, 6， 11, 12a- 옥타하이드로테트라센 -2-카복스아마이드 ;
2) (4S,4aS,5aS, 12aS)-4,7-비스 (다이메틸아미노) -3， 10， 12， 12a- 테트라하이드록시-1，11-다이옥소-1，2，3，4，4&,5，53，6，11，123- 데카하이드로테트라센 -2-카복스아마이드 ;
3) (4S,4aS,5aS,6S, 12aS,Z)-2- (아미노 (하이드록시 )메틸렌 ) -그 클로로 -4- (다이메틸아미노) -6, 10 ,11 ,12a-테트라하이드톡시 -6-메틸ᅳ 4a,5,5a,6-테트라하이드로테트라센 -1,3, 12(2H,4H, 12aH)-트라이온；
4) (4S,4aR,5S,5aR, 12aS,Z)-2- (아미노 (하이드록시 )메틸렌) -그 클로로 -4- (다이메틸아미노) -5, 10， 11， 12a-테트라하이드특시 -6-메틸렌- 4a,5,5a,6-테트라하이드로테트라센 -1， 3 , 12( 2H， 4H， 12aH)-트라이온；
5) (45，433，535，63，1233)ᅳ4-(다이메틸아미노)ᅳ3，6，10，11，123ᅳ 펜타하아드록시 -6-메틸 -1, 12-다이옥소ᅳ 1,4,4a, 5， 5aᅳ 6, 12， 12a- 옥타하이드로테트라센 -2-카복스아마이드;
6) (4S,4aR,5S,5aR,6R, 12aS,Z)-4- (다이메틸아미노 )-5 ,10-11- 12a-테트라하이드록시 -2-(1-하이드록시에틸리덴 )-6_메틸— 4a,5,5a,6- 테트라하이드로테트라센 -l,3,12(2H,4H,12aH)-트라이온；
7) (4S,4aS,5aS,6S,12aS,Z)-4— (다이메틸아미노) -6， 10， 11， 12a- 테트라하이드록시 -2- (하이드록시 (피를리딘 -1-일메틸아미노)메틸렌 )-6- 메틸-43，5，53，6ᅳ테트라하이드로테트라센ᅳ1，3，12(211，411，1231{)- 트라이온 ;
8) (2Z,4S,4aS,5aR, 12aS)-2- [아미노 (하이드록시 )메틸렌 ]-4- (다이메틸아미노 ) -10， 11, 12a-트라이하이드록시 -7-나이트로— 4a ,5,5a，6- 테트라하이드로 -4H-테트라센 -1， 3 , 12-트라이온;
9) (2Z,4S,4aS,5aR, 12aS)-2- [아미노 (하이드록시 )메틸렌 ]-4- (다이메틸아미노 )-10， 11， 12a-트라이하이드톡시 -9-나이트로— 4a ,5,5a ,6- 테트라하이드로 -4H-테트라센 -1，3， 12-트라이은;
10) (2Z,4S,4aS,5aR, 12aS)-2- [아미노 (하이드록시 )메틸렌 ]-4- (다이메틸아미노 )ᅳ10， 11, 12a-트라이하이드록시 -7-아미노 -4a, 5,5a, 6- 테트라하이드로 -4H-테트라센 - 1， 3， 12-트라이온 ;
11) (2Z,4S,4aS,5aR, 12aS)-2- [아미노 (하이드록시 )메틸렌 ]-4- (다이메틸아미노 )-10, 11， 12a-트라이하이드록시 -9-아미노 -4a, 5,5a, 6- 테트라하이드로 -4H-테트라센 -1,3, 12-트라이온；
12) (2Z,4S,4aS,5aR, 12aS)-2- [아미노 (하이드록시 )메틸렌 ]-4-
(다이메틸아미노 )-10， 11， 12a-트라이하이드록시 -9-아미노 -7—나이트로- a,5,5a,6-테트라하이드로 -4Hᅳ테트라센 -1,3, 12-트라이온；
13) 9—아미노 -4- (다이메틸아미노) -3,5,10,12,12a- 펜타하이드록시 -6-메틸 -1， 11-다이옥소 -l,2,3,4,4a,5,5a,6, 11， 12- 데카하이드로테트라센 -2-카르복스아마이드;
14) US, 12aS)ᅳ 9ᅳ tert-부틸- (다이메틸아미노 )ᅳ3.10, 12， 12a- 테트라하이드로-7-나이트로-1，11-다이옥소ᅳ1，2，3，4，43，5，53ᅳ6，11，123- 데카하이드로테트라센 -2-카복스아마이드;
15) (43，1235)-9 €^1 -부틸 -4-(다이메틸아미노)—3 , 10， 12， 12a- 테트라하이드록시 -1，11-다이옥소-1，2，3，4，43，5，53,6,11，123ᅳ
데카하이드로테트라센 -2—카복스아마이드 ;
16) (7S)-7-아미노 -1,8， 11-트라이하이드록시 -4-메톡시 -10， 12- 다이옥소 -6,6a，7， 10， 10a, 12-핵사하이드로 -5aH-벤조 [b]티옥산텐 -9- 카복스아마이드;
17) (7S)_7- (다이메틸아미노 )-1， 8， 11-트라이하이드특시 -4- 메톡시 -10， 12-다이옥소 -6 ,6a ,7, 10， 10a， 12-핵사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카르복사아미이드 ;
18) (7S)-7-아미노 -1,8， 11-트라이하이드록시 -6-에틸 -4-메톡시-
10， 12—다이옥소 -6 ,6a，그 10， 10a， 12-핵사하이드로 -5aH-벤조 [b]티옥산텐 - 9"카복스아마이드 ;
19) (7S)-7-아미노 -1,8， 11-트라이하이드톡시 -4-메톡시 -6-n- 프로필 -10， 12-다이옥소 -6,6a,7,10, 10a, 12-핵사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카복스아마이드;
20) (7S)-7-아미노 -1， 8， 11-트라이하이드록시 -6-부틸 -4-메록시 - 10， 12-다이옥소 -6,6a，7， 10， 10a， 12-핵사하이드로 -5aH—벤조 [b]티옥산텐- 9-카복스아마이드 ;
21) (7S)-7—아미노 -1，8，11—트라이하이드록시ᅳ 6,6-다이메틸 -4- 메톡시 -10, 12-다이옥소 -6 ,6a,그 10， 10a, 12-핵사하이드로 -5aH_
벤조 [b]티옥산텐 -9-카복스아마이드;
22) (7S)-7-아미노ᅳ1，8， 11-트라이하이드록시 -6-메틸 -6-에틸 -4- 메특시 -10， 12-다이옥소 -6 ,6a, 7， 10， 10a, 12-핵사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카복스아마이드;
23) (7S)ᅳ그아미노 -1ᅳ 8， 11-트라이하이드록시 -6，6-다이에틸 -4- 메특시 -10, 12-다이옥소 -6 ,6a, 7， 10， 10a， 12-핵사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카복스아마이드 ;
24) (7S)_그 (다이에틸아미노 )-1，8， 11-트라이하이드록시 -4- 메록시 -10, 12-다이옥소 -6, 6a, 7， 10, 10a， 12-핵사하이드로 -5aH_
벤조 [b]티옥산텐 -9-카르복사아미이드;
25) (7S)-7- (다이 -nᅳ프로필아미노) -1 , 8 , 11-트라이하이드특시 4- 메록시 -10， 12-다이옥소ᅳ 6,6a, 7， 10， 10a, 12-핵사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐ᅳ 9ᅳ카르복사아미이드 ;
26) (7S)— 7— (다이 -n-부틸아미노 ) -1 , 8， 11-트라이하이드록시 -4- 메록시 -10， 12-다이옥소 -6 ,6a ,7,10 ,10a, 12—핵사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카르복사아미이드；
27) (7S)_7- (다이—이소프로필아미노 )ᅳ1， 8, 11-트라이하이드록시 - 4-메록시 -10， 12-다이옥소 -6, 6a，그 10， 10a， 12-핵사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카르복사아미이드；
28) (7S)-그 (다이 -이소부틸아미노) -1，8， 11-트라이하이드록시 -4— 메톡시 -10, 12—다이옥소 -6,6a, 7， 10， 10a, 12-핵사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카르복사아미이드；
29) [4S-(4 a ,4a a ,5a α， 12a α )]-4- (다이메틸아미노) -
1 ,4,4a, 5,5a，6, U， 12a_옥타하이드로 3， 10 , 12， 12aᅳ테트라하이드록시 - 1, 11-다이옥소 -2-나프탈센카르복사마이드；
30) (2Z,4S,4aS,5aR, 12aS)ᅳ 2- [아미노 (하이드록시 )메틸렌 ]-4- (다이메틸아미노) -10， 11， 12a-트라이하이드록시 -그다이메틸아미노- 4a, 5,5a,6ᅳ테트라하이드로— 4H-테트라센 -1，3， 12-트라이온 ;
31) (22，43,433,531?，1233)-2-[아미노(하이드록시 )메틸렌]-4- (다이메틸아미노 ) -10， 11， 12a-트라이하이드록시 -7-메틸아미노-
4a, 5 ,5a, 6ᅳ테트라하이드로 -4H-테트라센 -1,3， 12-트라이온；
32) (2Z,4S,4aS,5aR,12aS)-2— [아미노 (하이드톡시 )메틸렌 ]-4- (다이메틸아미노 )-10， 11， 12a-트라이하이드록시 -7-에틸아미노-
4a,5,5a,6-테트라하이드로 -4H-테트라센 -1,3， 12-트라이온；
33) (2Z,4S,4aS,5aR, 12aS)_2- [아미노 (하이드록시 )메틸렌 ]-4- (다이메틸아미노 )-10， 11， 12a-트라이하이드록시 -7-이소프로필아미노- 4a,5,5a,6-테트라하이드로 -4H-테트라센— 1， 3， 12-트라이온；
34) (45，123&，£)-113-클로로ᅳ4-(다이메틸아미노)-3，10，123- 트라이하이드특시 -7-((4-나이트로페닐 )다이아제닐 )ᅳ1， 11， 12- 트라이옥소 -1,4,4a, 5,5a, 6， 11， 11a, 12， 12a-데카하이드로테트라센 -2- 카복스아마이드;
35) (4S,12aR,E)-lla-클로로 -4- (다이메틸아미노 )ᅳ7-( (4- 하이드로설포닐페닐)다이아제닐 )-3, 10， 12a-트라이하이드록시 -1， 11， 12- 트라이옥소 -l,4,4a,5,5a,6, 11， lla, 12， 12aᅳ데카하이드로테트라센 -2- 카복스아마이드;
36) (4S, 12aR,E)-lla-클로로 -4— (다이메틸아미노 )-3， 10， 12a- 트라이하이드옥시 -7-((4- (메틸설포닐 )페닐 )다이아제닐 )ᅳ1， 11,12- 트라이옥소 -1,4, 4a ,5,5a, 6, 11， lla, 12， 12a-데카하이드로테트라센 -2- 카복스아마이드；
37) (4S,12aS)-9-(2-(tert-부틸아미노)아세트아미도 )— 4,7- 비스 (다이메틸아미노 )ᅳ3， 10， 12， 12a-테트라하이드록시 -1， 11-다이옥소- l,4,4a,5,5a,6, 11， 12a-옥타하이드로테트라센 -2—카복스아마이드;
38) [4(R,S)-(4a a -5a α , 12a α ) ] -4- (다이메틸아미노 ) -7-( IH— 테트라졸 -1-일 )-1 ,4,4a, 5,5a, 6， 11, 12a-옥타하이드로 -3， 10， 12， 12a- 테트라하이드록시 -1,11-다이옥소 -2-나프타센카복스아마이드；
39) [4S-(4a a ,5a α , 12a α ) ]ᅳ4- (다이메틸아미노) 7-[ (4- 에톡시카보닐 )-1Η-트라이아졸 -1-일 ] -1,4,4a, 5， 5a,6, 11， 12a- 옥타하이드로 -3, 10， 12， 12a-테트라하이드록시ᅳ 1， 11-다이옥소 -2- 나프타센카복스아마이드;
40) [4S-(4a a ,5a α， 12a α )]-4- (다이메틸아미노) -7- [ (5- 에톡시카보닐) 1H-트라이아졸-1-일]-1，4，43，5，5∑1，6，11，123ᅳ 1 옥타하이드로 -3， 10, 12， 12a-테트라하이드록시 -1， 11-다이옥소 -2- 나프타센카복스아마이드;
41) [4S-(4a a ,5a α ， 12a α )]— 4- (다이메틸아미노) -7- [ 1Η-피를ᅳ 1ᅳ 일 -3-카복스알데하이드 )-1 ,4,4a, 5， 5a,6, 11， 12a-옥타하이드로- 3, 10, 12, 12 a-테트라하이드록시 - 1， 11-다이옥소 -2- 타프타센카르복스아마이드;
42) [4S-(4a α， 5a α ， 12a α ) ] -4- (다이메틸아미노) -7— (3- ((하이드톡시아미노)메틸 )-1Η-피를 -1-일 )-1 ,4,4a, 5， 5a，6.11， 12a- 옥타하이드로 -3， 10， 12ᅳ 12a-테트라하이드록시 -1， 11-다이옥소ᅳ 2- 나프타센카복스아마이드;
43) [4S-(4a a ,5a α , 12a α )]ᅳ그 (3- (시아노피를 -1-일 )-4ᅳ (다이메틸아미노 )ᅳ1 ,4,4a, 5,5a, 6.11， 12a-옥타하이드로 -3， 10， 12， 12a- 테트라하이드록시 -1， 11-다이옥소 -2ᅳ나프타센카복스아마이드;
44) [4S-(4aa ,5aa ,12aa )]— 4- (다이메틸아미노) 7-(3ᅳ (C메톡시아미노)메틸) -1H-피를ᅳ 1-일) -l,4,4a,5,5a,6.11， 12a- 옥타하아드로 -3， 10， 12， 12aᅳ테트라하이드톡시 -1， 11 다이옥소 -2- " 나프타센카복스아마이드；
45) 2-((4aS,5aR,12aS)_4,7-비스 (다이메틸아미노) -9-포르밀- 3， 10， 12， 12a-테트라하이드록시 -1， 11-다이옥소- 1,2 ,3,4,4a ,5,5a, 6， 11， 12a-데카하이드로테트라센 -2- 일)아세트아마이드;
46) 2-((4S,4aS,5aR, 12aS)-9-아세틸 -4，그비스 (다이메틸아미노) - 3， 10， 12， 12a-테트라하이드로 -1， 11-다이옥소ᅳ
l,2,3,4,4a,5,5a,6, 11， 12a-데카하이드로테트라센 -2- 일 )아세트아마이드;
47) 2-((4S, 12aS)-4,7-비스 (다이메틸아미노 ) 3 , 10， 12， 12a- 테트라하이드록시 -9- (모폴린— 4_카보닐 )-1， 11-다이옥소-
1， 2， 3， 4， 4a , 5， 5a， 6 , 11， 12a—데카하이드로테트라센 -2- 일 )아세트아마이드；
48) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -4- (다이메틸아미노) -
3， 10， 12 ,12a-테트라하이드록시 -7,9—다이페닐 -4a , 5 , 5a， 6- 테트라하이드로테트라센— 1, 11(4H, 12aH)-다이온；
49) 2,2'-( (6aS, 10S, 10aS, llaR)-8-아세틸 -10- (다이메틸아미노) - 4， 6 ,6a, 9-테트라하이드록시 -5,7—다이옥소 -5 ,6a, 7， 10， 10a, 11， 11a, 12- 옥타하이드로테트라센 -1， 3-다이일 )비스 (메틸렌)다이이소인돌린 -1， 3- 다이온;
50) (4S,4aS,5aR,12aS)-2-아세틸 -4- (다이메틸아미노) - 3， 10， 12 ,12aᅳ테트라하이드록시—7， 9-비스 ( (4-메록시페닐)에티닐) -
4a, 5,5a, 6-테트라하이드로테트라센 -1， 11 (4H, 12aH)-다이온；
51) N-(((6aS,10S,10aS,llaR)-8-아세틸 -3— tert-부틸 -10-
(다이메틸아미노) -4,6 ,6a, 9-테트라하이드록시 -5 ,7-다이옥소- 5, 6a, 7, 10, 10a， 11， 11a, 12ᅳ옥타하이드로테트라센 -1- 일)메틸)니코틴아마이드; 52) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -9- (아미노메틸 )-4- (다이메틸아미노 )ᅳ3， 10， 12， 12a-테트라하이드록시 -그페닐 -4a , 5， 5a， 6- 테트라하이드로테트라센 - 1， 11 ( 4H， 12 aH ) -다이온 ;
53) N-(((5aR,6aS,7S, 10aS)-9-아세틸 -7- (다이메틸아미노 )ᅳ4ᅳ 에틸 -l,8,10a, 11-테트라하이드록시 -10，12-다이옥소-
5,5a,6,6a,7, 10， 10a, 12-옥타하이드로테트라센 -2- 일)메틸)니코틴아마이드 ;
54) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -9— (아미노에틸 )-4- (다이메틸아미노) -7-에틸 -3， 10， 12， 12a-테트라하이드록시 -4a， 5， 5a， 6- 테트라하이드로테트라센ᅳ l,ll(4H,12aH)-다이온;
55) N-(((5aR, 6aS， 7S， 10aS)-9-아세틸ᅳ4ᅳ( 2-사이클로핵실에틸) - 7- (다이메틸아미노 )ᅳ1，8， 10a, 11-테트라하이드록시 -10， 12-다이옥소-
5, 5a, 6, 6a, 7, 10, 10a, 12-옥타하이드로테트라센 -2- 일)메틸)니코틴아마이드 ;
56) (4S,4aS,5aR, 12aS)— 2-아세틸 -9- (아미노메틸 )-4-
(다이메틸아미노) -3 , 10 , 12， 12a-테트라하이드톡시 -7- ( 3-나이트로페닐) - 4a,5,5a,6-테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H, 12aH)-다이은；
57) 2-(((5aR,6aS,7S, 10aS)-9-아세틸-그 (다이메틸아미노)― 1， 8， 10a， 11-테트라하이드록시 4-(3-나이트로페닐 )-10， 12-다아옥소- 5, 5a, 6, 6a, 7, 10, 10a, 12-옥타하이드로테트라센 -2-일 )메틸)이소인돌린- 1,3-다이온 ;
58) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸ᅳ 9ᅳ (아미노메틸 )-4- (다이메틸아미노 )-3， 10， 12， 12a-테트라하이드록시 -7-프로필 -4a , 5， 5a , 6- 테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H, 12aH)ᅳ다이온；
59) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -9- (아미노메틸 )-4-
(다이메틸아미노) -7-(4-플루오로페닐 )-3， 10， 12， 12a-테트라하이드록시 - 43，5，5&，6ᅳ테트라하이드로테트라센-1，11(411，12311)-다이은；
60) ^(((53!，635，75,1035)-9-아세틸_그(다이메틸아미노) - 1,8, 10a， 11-테트라하이드록시 -10， 12-다이옥소ᅳ 4ᅳ페닐- 5,5a,6,6a,7, 10, 10a, 12-옥타하이드로테트라센ᅳ 2ᅳ일 )메틸 )-2- 클로로아세트아마이드;
61) (43,433，531?，1233)-2ᅳ아세틸-9-(사이클로핵실에티닐)-4- (다이메틸아미노 )-7-에틸 -3， 10， 12， 12a-테트라하이드록시 -4a ,5, 5a, 6- 테트라하이드로테트라센 - l,ll(4H,12aH) -다이은 ;
62) (4S,4aS,5aR,12aS)-2-아세틸 -9— tert-부틸 -4-
(다이메틸아미노) -3， 10， 12， 12a-테트라하이드록시 -7-(3-나이트로페닐 ) - 43,5,5&，6ᅳ테트라하이드로테트라센-1，11(411，123}1)-다이온；
63) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -9- (아미노메틸 )-7-부틸 -4- (다이메틸아미노 )-3， 10, 12， 12a-테트라하이드록시 -4a, 5,5a, 6- 테트라하이드로테트라센 -1, 11(4H, 12aH)-다이온 ;
64) N-(((5aR,6aS,7S, 10aS)-9-아세틸ᅳ그 (다이메틸아미노) -4-(4- 플루오로페닐 )-1，8， 10a, 11-테트라하이드록시 -10, 12-다이옥소- 5,5a,6,6a,7,10,10a,12ᅳ옥타하이드로테트라센 -2. 일)메틸) - 테트라하이드로퓨란 -2-카복스아마이드;
65) (4S,4aS,5aR,12aS)— 2-아세틸 -9— (아미노메틸 )-4-
(다이메틸아미노) -7-핵실— 3， 10， 12， 12a—테트라하이드록시 -4a， 5 , 5a， 6- 테트라하이드로테트라센ᅳ1， 11(4H, 12aH)-다이온；
66) N-(((5aR,6aS,7S, lOaS)— 9-아세틸 -7- (다이메틸아미노) -4-(4— 플루오로페닐 )-1，8 ,10a, 11ᅳ테트라하이드록시 -10, 12-다이옥소- 5,5a,6,6a,7, 10,10a, 12—옥타하이드로테트라센 -2- 일 )메틸)아세트아마이드;
67) 2-(((5aR,6aS,7S, 10aS)-9—아세틸 -7- (다이메틸아미노) - 1,8， 10a, 11ᅳ테트라하이드록시 -10, 12-다이옥소 -4-펜틸-
5,5a,6,6a,7, 10， 10a, 12-옥타하이드로테트라센 -2-일 )메틸)이소인돌린- 1,3ᅳ다이온 ;
68) (4S,4aS,5aR,12aS)— 2-아세틸 -4- (다이메틸아미노) -7，9- 다이에틸— 3， 10， 12， 12a-테트라하이드록시 -4a ,5,5a, 6- 테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H, 12aH) 다이온；
69) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -4- (다이메틸아미노) -7-에틸- 3,10,12,12a-테트라하이드록시 -9-( ( 4—메톡시페닐)에티닐 )-4a， 5， 5a， 6- 테트라하이드로테트라센 -l,ll(4H,12aH)-다이은 ;
70) N— (((5aR,6aS,7S, 10aS)-9-아세틸 -7- (다이메틸아미노) - 1,8， 10aᅳ 11-테트라하이드록시 -10， 12-다이옥소 -4-페닐 -
5,5a,6,6a,7, 10， 10a, 12-옥타하이드로테트라센 -2- 일 )메틸)아세트아마이드;
71) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2,7,9-트라이아세틸 -4- (다이메틸아미노) -3， 10， 12， 12a-테트라하이드록시 -4a， 5， 5a， 6- 테트라하이드로테트라센 -1， ll(4H,12aH)_다이온；
72) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -7,9- 다이 (벤조 [d] [l,3]다이옥솔 -5-일 )-4- (다이메틸아미노) -3 ,10 ,12 ,12a— 테트라하이드톡시 -4a,5,5a,6-테트라하이드로테트라센 -1, 11(4H, 12aH)- 다이은;
73) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -4- (다이메틸아미노) -
3， 10， 12ᅳ 12a-테트라하이드록시 -7， 9-다이 (프로피 -1-닐 ) -4a， 5， 5a， 6ᅳ 테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H, 12aH)-다이온；
74) 2ᅳ((6 5，105，1035，113!으8ᅳ아세틸-3-161 -부틸ᅳ10- (다이메틸아미노 )ᅳ4， 6 ,6a, 9ᅳ테트라하이드록시—5, 7-다이옥소- 5,6a, 7, 10， 10a, 11， lla, 12-옥타하이드로테트라센 -1-일 )-2- 아미노아세트산;
75) (43，433，531?，1233)-2-아세틸-7-(벤조[(1][1，3]다이옥솔-5- 일 )-9-tert-부틸 -4- (다이메틸아미노 ) -3， 10， 12， 12aᅳ테트라하이드록시 -
43，5，53，6ᅳ테트라하이드로테트라센-1，11(41{，1231으다이온 ;
76) (43，433，531?，1233)-2-아세틸-9^61 -부틸-4—
(다이메틸아미노 )-7-(5_ ( (다이메틸아미노)메틸 )-2-메특시페닐) -
3， 10, 12 ,12a-테트라하이드록시 -4a， 5， 5a , 6-테트라하이드로테트라센- l,ll(4H,12aH)-다이온 ; 77) (43，433，53 ,1235)-2-아세틸-9^^ 부틸ᅳ4- (다이메틸아미노)ᅳ그 (4- (다이메틸아미노)페닐 )-3， 10, 12， 12a- 테트라하이드록시ᅳ 4a,5,5a,6-테트라하이드로테트라센ᅳ 1,11(4H, 12aH)- 다이온;
78) 3-((6aS,10S,10aSᅳ llaR)ᅳ 8ᅳ아세틸 -10- (다이메틸아미노)ᅳ
4， 6,6a, 9-테트라하이드록시 -3-아이오도—5 , 7-다이옥소- 5， 6a， 7， 10， 10a， 11， 11a， 12-옥타하이드로테트라센 -1-일 )-4- 메톡시벤즈알데하이드 ;
79) (43，433，531^，1233)-2-아세틸-9 61 -부틸-4- (다이메틸아미노) -7-(3_ (다이메틸아미노)프로파노일) -3， 10， 12， 12a- 테트라하이드록시 -4a,5,5a,6ᅳ테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H, 12aH)- 다이온;
80) (43，433,531?，1233)-2ᅳ아세틸-9^61"1：-부틸-4- (다이메틸아미노 ) -3 ,10,12, 12a-테트라하이드록시 -7- (퀴놀린 -3-일 ) - 4a， 5， 5a , 6-테트라하이드로테트라센ᅳ 1， 1 4H， 12aH)_다이은；
81) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -4- (다이메틸아미노) -7-(4- (다이메틸아미노)페닐 )-3， 10， 12， 12a-테트라하이드록시 -9-메틸-
4a， 5 , 5a， 6-테트라하이드로테트라센 -1， 11 H， 12aH)-다이온；
82) (4S,4aS,5aR,12aS,Z)-2-아세틸 -4- (다이메틸아미노) - 3,10,12, 12a-테트라하이드록시ᅳ 9ᅳ (프로페ᅳ 1ᅳ닐)— 7-프로필 -4aᅳ 5， 5a， 6- 테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H, 12aH)-다이온；
83) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -4- (다이메틸아미노) 7-(4- (다이메틸아미노)페닐 )-9-에틸 -3， 10, 12， 12a-테트라하이드록시 - 4&，5，5∑1，6-테트라하이드로테트라센-1，11(411，12^)-다이은；
84) (43,435，531?，6{?，1233)-2-아세틸-9-(벤조[(1][1，3]다이옥솔-
4-일 ) -7- (벤조 [d][l,3]다이옥솔 -5-일 ) -4- (다이메틸아미노) - 3， 10, 12， 12a—테트라하이드톡시 -6-메틸 -4a,5,5a,6- 테트라하이드로테트라센 -l,ll(4H,12aH)ᅳ다이온；
85) (43，433,531?，1233)-2，7-다이아세틸 -9-ter t-부틸 -4- (다이메틸아미노) -3， 10 ,12,12a-테트라하이드록시 -4a， 5， 5a， 6- 테트라하이드로테트라센 -1, 11(4H, 12aH)-다이은；
86) (43，4&3，531?，61?,1233)-2-아세틸-4-(다이메틸아미노)- 3, 10， 12 ,12a-테트라하이드록시 -6-메틸— 7， 9_다이페닐 -4a , 5， 5a , 6- 테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H, 12aH)-다이온；
87) (43,433，53 ，1235)-2-아세틸-9^6 -부틸-7-(1- chlorovin일 )-4- (다이메틸아미노 ) -3， 10， 12， 12a_테트라하이드록시 - 43,5,53，6ᅳ테트라하이드로테트라센-1,11(411，123}으다이온；
88) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -9- (아미노메틸 )-7-(4-tert- 부틸페닐) -4- (다이메틸아미노) -3 ,10 ,12 ,12aᅳ테트라하이드록시- 4a,5,5a,6-테트라하이드로테트라센 -1,11(4H, 12aH)-다이온；
89) 네오펜틸 (531?，635，75，1033)-9-아세틸-4-(아미노메틸)-7- (다이메틸아미노) -1， 8， 10a, 11-테트라하이드록시 -10， 12ᅳ다이옥소-
5, 5a, 6, 6a, 7, 10, 10a, 12-옥타하이드로테트라센 -2-일 car bamat e； 90) (4S,4aS,5aR, 12aS)— 2-아세틸 -9- (아미노메틸 ) -4-
(다이메틸아미노) -그 (4- (다이메틸아미노)페닐 )-3， 10, 12， 12a- 테트라하이드록시 -4a ,5,5a，6-테트라하이드로테트라센 -1,11 (4H, 12aH)- 다이온;
91) (45，433，531?，1235)-2-아세틸-9-(사이클로핵실에티닐)-4-
(다이메틸아미노) -그 (4- (다이메틸아미노)페닐 )-3， 10， 12， 12a- 테트라하이드록시 -4a ,5,5a, 6-테트라하이드로테트라센— 1 , 11 H， 12aH)— 다이온;
92) (43,433，5 ，12&3，2)-2-아세틸-9^^(;-부틸-4- (다이메틸아미노) _3,10,12,12a-테트라하이드록시— 7-(1-
(메톡시이미노)에틸) -4a， 5 , 5aᅳ 6-테트라하이드로테트라센 - 1， 11(4H, 12aH)-다이은 ;
93) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -9-아미노 -4- (다이메틸아미노) - 7-(4- (다이메틸아미노)페닐 )-3， 10， 12， 12a-테트라하이드록시 - 4a,5,5a,6-테트라하이드로테트라센ᅳ 1, 11(4H, 12aH)-다이은；
94) (4S,4aS,5aR,12aS)-2-아세틸 -7- (아미노메틸 )-9-tert-부틸- 4- (다이메틸아미노 )ᅳ3， 10， 12, 12a-테트라하이드록시 -4a, 5,5a, 6- 테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H， 12aH)-다이온 ;
95) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -4- (다이메틸아미노) -7—(4- (다이메틸아미노)페닐) -3， 10， 12， 12a—테트라하이드록시 -9-
(나이트로메틸 )-4a,5,5a,6-테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H, 12aH)- 다이온;
96) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -9-아미노 -4- (다이메틸아미노) - 7-에틸— 3， 10， 12， 12aᅳ테트라하이드록시 -4a,5,5a,6- 테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H, 12aH)_다이온 ;
97) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2—아세틸 -4- (다이메틸아미노) -그에틸- 3， 10， 12ᅳ 12a-테트라하이드록시—9-아이오도 _4a， 5 , 5a , 6_
테트라하이드로테트라센-1，11(41 12310-다이온；
98) (4S,4aS,5aR,12aS)-2 아세틸 -9— tert-부틸ᅳ 4- (다이메틸아미노)— 7-에틸 -3， 10， 12， 12aᅳ테트라하이드록시 -4a, 5.5a '6- 테트라하이드로테트라센 -1， 11 ( 4H， 12aH) -다이은；
99) N-(((5aR,6aS,7S, 10aS)-9-아세틸 7- (다아메틸아미노 )ᅳ4- 에틸 -1,8， 10a, 11-테트라하이드록시 -10， 12-다이옥소-
5,5a,6,6a,7, 10， 10a, 12-옥타하이드로테트라센 -2- 일 )메틸)아세트아마이드;
100) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -7- (아미노메틸 )ᅳ4- (다이메틸아미노) -3， 1으 12, 12a-테트라하이드록시 -9-메틸 -4a， 5， 5a， 6- 테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H , 12aH)-다이은；
101) (45,433，531?，1233)-2-아세틸-9-161"<;-부틸-4- (다이메틸아미노 ) -3， 10， 12， 12a—테트라하이드록시—7-아이오도-
43，5，53，6-테트라하이드로테트라센-1，11(41{,12^)ᅳ다이은； 및
102) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -9-tert-부틸 -4- (다이메틸아미노 )-7-(3- (다이메틸아미노)프로피 -1-닐 )-3, 10， 12, 12a- 테트라하이드톡시 -4a,5,5a,6-테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H, 12aH)- 다이온 ; ;으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종이다.
이때 , 상기 1-102 의 테트라싸이클린 유도체는 시그마 (Sigma)사로부터 구입하여 준비하거나， 미국 특허 "US 8,106,225" 및 "US 4,849， 136"에서 공지된 합성법을 참조하여 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 테트라싸이클린 유도체의 더욱 바람직한 예로는 하기의 화합불들을 들 수 있다.
1) (43，63，1233)_4-(다이메틸아미노)-3，6，10，12，123- 펜타하이드록시 -6-메틸 -1， 11-다이옥소 -1,4,4a, 5,5a, 6， 11， 12a—
옥타하이드로테트파센 -2-카복스아마이드 ;
2) (4S,4aS,5aS, 12aS)-4,7-비스 (다이메틸아미노) -3， 10， 12， 12a_ 테트라하이드록시-1，11-다이옥소-1，2,3，4，43，5,53,6，11，123- 데카하이드로테트라센 -2—카복스아마이드 ;
3) (4S,4aS,5aS,6S, 12aS,Z)-2- (아미노 (하이드록시 )메틸렌 )-7- 클로로—4- (다이메틸아미노 ) -6， 10， 11， 12a-테트라하이드록시 -6-메틸 - 43，5，53，6-테트라하이드로테트라센ᅳ1，3，12(211,411,12310-트라이온；
4) (4S,4aR,5S,5aR,12aS,Z)_2- (아미노 (하이드록시 )메틸렌 )ᅳ7- 클로로 -4- (다이메틸아미노 )— 5, 10， 11, 12a-테트라하이드록시ᅳ6-메틸렌-
43，5，53，6-테트라하이드로테트라센-1,3，12(211，4}1，12310-트라이온；
5) (4S,4aS,5aS,6S, 12aS)-4- (다이메틸아미노 )-3， 6， 10， 11， 12a- 펜타하이드톡시 -6-메틸 -1， 12-다이옥소ᅳ 1,4 ,4a ,5,5a, 6， 12， 12a- 옥타하이드로테트라센 -2-카복스아마이드;
6) (4S,4aR,5S,5aR,6R, 12aSᅳ Z)-4— (다이메틸아미노) -5， 10— 11-
12a-테트라하이드록시 -2-(1-하이드록시에틸리덴) -6-메틸 -4a ,5,5a, 6- 테트라하이드로테트라센 -1,3， 12(2H,4H, 12aH) 트라이온；
7) (4S,4aS,5aS,6S,12aS,Z)-4— (다이메틸아미노) -6， 10， 11， 12a- 테트라하이드록시 -2- (하이드록시 (피를리딘 -1-일메틸아미노)메틸렌 ) -6- 메틸 -4a,5,5a,6-테트라하이드로테트라센 -1,3， 12(2H,4H, 12aH)- 트라이온 ;
8) (2Z,4S,4aS,5aR,12aS)-2- [아미노 (하이드록시 )메틸렌 ]-4- (다이메틸아미노 ) -10， 11， 12a-트라이하이드록시 7—나이트로 -4a, 5,5a, 6- 테트라하이드로 -4H-테트라센 -1,3， 12-트라이은；
9) (2Z,4S,4aS,5aR, 12aS)-2- [아미노 (하이드록시 )메틸렌 ]-4-
(다이메틸아미노 )ᅳ10， 11 ,12a-트라이하이드록시 -9-나이트로 -4a， 5 , 5a， 6— 테트라하이드로 -4H-테트라센 -1， 3， 12-트라이은；
10) (22，43,433，531¾，1233)-2-[아미노(하이드록시 )메틸렌 ]-4- (다이메틸아미노 )ᅳ10, 11， 12a-트라이하이드록시 -7-아미노 -4a, 5,5a, 6- 테트라하이드로 -4H-테트라센 -1，3, 12-트라이온；
11) (2Z,4S,4aS,5aR, 12aS)-2- [아미노 (하이드록시 )메틸렌 ]-4- (다이메틸아미노 ) -10， 11, 12a-트라이하이드록시 -9-아미노 -4a ,5,5a， 6- 테트라하이드로 -4H-테트라센 -1，3, 12-트라이온； 12) (2Z,4S,4aS,5aR,12aS)— 2- [아미노 (하이드록시 )메틸렌 ]-4- (다이메틸아미노 )-10， 11， 12a-트라이하이드록시 -9ᅳ아미노 -7-나이트로- 4a , 5， 5a， 6-테트라하이드로 -4H-테트라센 -1， 3， 12-트라이은 ;
13) 9-아미노 4- (다이메틸아미노) -3,5,10, 12, 12a- 펜타하이드록시 -6ᅳ메틸 -1， 11-다이옥소 -1,2, 3 ,4,4a, 5,5a, 6， 11， 12- 데카하이드로테트라센— 2-카르복스아마이드；
14) (4S, 12aS)_9-tert-부틸- (다이메틸아미노) -3， 10， 12， 12a- 테트라하이드로 -그나이트로 -1, 11 다이옥소 l,2,3,4,4a,5,5a,6, 11， 12a- 데카하이드로테트라센 -2-카복스아마이드;
15) (4S, 12aS)— 9-tert-부틸 -4— (다이메틸아미노) -3,10,12,12a_ 테트라하이드록시 -1， 11-다이옥소 -1， 2 ,3,4,4a, 5,5a, 6， 11， 12a- 더 1카하이드로테트라센 _2-카복스아마이드 ;
16) (7S)-7-아미노 -1，8， 11-트라이하이드록시 -4-메톡시 -10， 12- 다이옥소— 6, 6a, 7， 10， 10a， 12-핵사하이드로 -5aH-벤조 [b]티옥산텐ᅳ9- 카복스아마이드;
17) (7S)-7- (다이메틸아미노)ᅳ 1，8， 11-트라이하이드록시 -4- 메록시 -10， 12-다이옥소 -6,6a, 7， 10， 10a， 12-핵사하이드로 -5aH_
벤조 [b]티옥산텐— 9-카르복사아미이드；
18) (7S)-7-아미노 -1，8， 11-트라이하이드톡시 -6-에틸 -4-메톡시- 10,12-다이옥소-6，63，7，1으103，12-핵사하이드로 -5aH-벤조 [b]티옥산텐 -
9_카복스아마이드；
19) (7S)— 7—아미노 -1，8，11-트라이하이드록시ᅳ 4-메특시 -6-n- 프로필 -10， 12-다이옥소 -6,6a, 7， 10， 10a， 12-핵사하이드로— 5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카복스아마이드；
20) (7S)— 7—아미노 -1,8， 11-트라이하이드록시 -6-부틸 -4-메톡시-
10， 12-다이옥소 -6, 6a，그 10， 10a， 12-핵사하이드로 -5aH-벤조 [b]티옥산텐- 9-카복스아마이드;
21) (7S)-7-아미노 -1,8, 11-트라이하이드록시 -6,6—다이메틸 -4- 메특시 -10， 12-다이옥소-6，63，7，10，103，12—핵사하이드로-5311- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카복스아마이드;
22) (7S)-7-아미노 -1,8, 11-트라이하이드록시 -6-메틸 -6-에틸 -4- 메톡시 -10， 12-다이옥소-6，63，7，10，103，12-핵사하이드로-5^ᅳ
벤조 [b]티옥산텐 -9-카복스아마이드;
23) (7S)— 7-아미노 -1，8，11-트라이하이드록시 -6，6-다이에틸 -4ᅳ 메특시 -10， 12-다이옥소 -6 ,6a, 7, 10， 10a， 12-핵사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카복스아마이드；
24) (7S)-7- (다이에틸아미노 )-1， 8, 11-트라이하이드록시 -4ᅳ 메록시 -10， 12-다이옥소 -6 ,6 a, 7， 10, 10a， 12-핵사하이드로 -5aHᅳ
벤조 [b]티옥산텐 -9-카르복사아미이드;
25) (7S)-그 (다이 -n-프로필아미노 )-1，8， 11ᅳ트라이하이드록시 -4- 메록시 -10， 12-다이옥소 -6 ,6a ,7, 10， 10a， 12-핵사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카르복사아미이드 ;
26) (7S)-7- (다이 n-부틸아미노) -1，8， 11-트라이하이드특시 -4- 메톡시 -10， 12-다이옥소-6，63，7，1으103，12-핵사하이드로-5^—
벤조 [b]티옥산텐ᅳ 9-카르복사아미이드;
27) (7S)-7- (다이—이소프로필아미노 )-1,8,11-트라이하이드록시- 4-메톡시 -10， 12-다이옥소— 6 ,6a, 7， 10， 10a， 12ᅳ핵사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카르복사아미이드 ; 및
28) (7S)-7— (다이 -이소부틸아미노) -1， 8， 11-트라이하이드록시— 4- 메록시 -10， 12-다이옥소 -6 ,6a, 7， 10， 10a， 12-핵사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐ᅳ 9-카르복사아미이드;로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종이다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 테트라싸이클린 유도체의 더욱 더 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
1) (43，63，1233)-4-(다이메틸아미노)-3,6，10，12，123- 펜타하이드록시-6-메틸ᅳ1，11-다이옥소-1，4，4&，5，53，6，11,123_
옥타하이드로테트라센 -2-카복스아마이드;
2) (43，433， 5&3，1233)—4， 7-비스 (다이메틸아미노 ) 3 , 10， 12， 12a- 테트라하이드록시 -1，11-다이옥소-1，2，3ᅳ4，43，5，53，6，11，123- 데카하이드로테트라센 -2-카복스아마이드 ;
3) (4S,4aS,5aS,6S, 12aS,Z)-2- (아미노 (하이드록시 )메틸렌 )ᅳ7- 클로로 4- (다이메틸아미노) -6ᅳ 10， 11， 12a-테트라하이드록시 -6-메틸- 4a,5,5a,6-테트라하이드로테트라센 -1， 3， 12( 2H， 4H， 12aH)-트라이온；
4) (4S,4aR,5S,5aR, 12aS， Z)-2- (아미노 (하이드록시 )메틸렌 )ᅳ7- 클로로 -4- (다이메틸아미노) -5, 10， 11， 12a-테트라하이드록시 -6-메틸렌— 43,5，53，6-테트라하이드로테트라센-1，3，12(211，411,12310-트라이온；
5) (4S,4aS,5aS,6S, 12aS)-4- (다이메틸아미노) -3， 6， 10， 11， 12a- 펜타하이드록시 -6-메틸 -1, 12-다이옥소ᅳ 1,4,4a, 5， 5a,6, 12 ,12a—
옥타하이드로테트라센 -2-카복스아마이드 ;
6) (4S,4aR,5S,5aR,6R, 12aS,Z)-4- (다이메틸아미노 )—5， 10-11- 12a-테트라하이드록시 -2-(1-하이드록시에틸리덴 )-6-메틸 -4a, 5,5a, 6- 테트라하이드로테트라센 -1，3， 12(2H,4H, 12aH)-트라이온 ; 또는
7) (4S,4aS,5aS,6S,12aS,Z)-4- (다이메틸아미노 )-6， 10 , 11， 12a- 테트라하이드록시 -2- (하이드록시 (피를리딘 -1—일메틸아미노)메틸렌 )-6- 메틸 -4a， 5 , 5a , 6-테트라하이드로테트라센 -1， 3， 12(2Η , 4H， 12aH)-트라이온. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 테트라싸이클린 유도체는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 다양한 유기산 또는 무기산에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산， 질산， 인산， 황산， 브름화수소산， 요드화수소산， 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트， 페닐-치환된 알카노에이트， 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트， 방향족 산류， 지방족 및 방향족 설푼산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트， 피로설페이트， 바이설페이트， 설파이트， 바이설파이트， 니트레이트 , 포스페이트 모노하이드로겐 포스페이트， 디하이드로겐 포스페이트 메타포스페이트， 피로포스페이트 클로라이드， 브로마이드 아이오다이드， 플루오라이드, 아세테이트， 프로피오네이트 데카노에이트， 카프릴레이트， 아크릴레이트, 포메이트 이소부티레이트， 카프레이트, 헵타노에이트， 프로피온산， 옥살산 말론산, 숙신산， 수베레이트, 세바케이트， 푸마레이트， 말리에이트 부틴 -1，4_디오에이트， 핵산 -1，6-다이온산， 벤조산， 클로로벤조산 메틸벤조산， 다이나이트로 벤조산， β -하이드록시벤조에이트 메특시벤조산， 프탈산， 테레프탈레이트， 벤젠설폰산， 를루엔설폰산 클로로벤젠설폰산， 크실렌설폰산， 페닐아세트산， 페닐프로피온산 페닐부티레이트， 시트레이트， 락테이트, 하이드록시부티레이트 글리콜레이트， 말레이트， 타트레이트， 메탄설포네이트 프로판설포네이트， 나프탈렌 -1-설포네이트, 나프탈렌 -2-설포네이트 만델레이트 또는 트라이플루오로아세트산을 사용하여 제조할 수 있다. 이들 중에서 바람직하게는 염산， 옥살산 또는 트라이플루오로아세트산을 사용할 수 있다. 이때， 본 발명에 따른 상기 산 부가염은 통상의 방법 , 예를 들면， 화학식 1의 유도체를 과량의 산 수용액 중에 용해시키고， 이 염을 수흔화성 유기 용매， 예를 들면 메탄올， 에탄올， 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 흔합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염올 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한， 염기를 사용하여 약학작으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면， 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고， 여액을 증발， 건조시켜 얻는다. 이때， 금속염으로는 리튬， 나트륨， 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한， 이에 대웅하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은 염 (예， 질산은)과 반웅시켜 얻는다. 본 발명에 따른 상기 바이러스성 질환을 유발하는 바이러스는 피코르나비리데 (picornaviridae)의 헤파바이러스 (hepavi rus)속 바이러스， 헤르페스비리데 (Herpesviridae)의 바이러스 또는 파라믹소비리데 ( ar amyxovir idae)≤1 뉴모바이러스 (pneumovi rus)속 바이러스인 것이 바람직하다 .
이때， 상기 피코르나비리데 (picornavir idae)의 헤파바이러스 (hepavirus)속 바이러스로는 A형 간염 바이러스 등을 들 수 있고， 상기 헤르페스비리데 (Herpesvir idae)의 바이러스로는 헤르페스 심플렉스 바이러스 1형 , 헤르페스 심폴렉스 바이러스 2형， 헤르페스 바이러스 3형 등을 들 수 있으며， 상기 파라믹소비리데 (par amyxovi r i dae )의 뉴모바이러스 (pneumovi rus )속 바이러스로는 호흡기 세포 융합 바이러스 등을 들 수 있다.
또한， 본 발명에 따른 상기 바이러스성 질환은 호흡기 세포 융합 바이러스， A형 간염바이러스， 헤르페스 심플렉스 바이러스 1형， 헤르페스 심플렉스 바이러스 2형， 헤르페스 바이러스 3형 등에 의해 유발되는 질환을 말한다. 상기 바이러스성 질환의 예로는 상기 A형 간염 바이러스에 의해 발병되는 A형 간염 ; 헤르페스 심플렉스 바이러스 1형 ， 헤르페스 심플렉스 바이러스 2형 또는 헤르페스 바이러스 3형에 의해 발병되는 단순포진， 대상포진， 구 염 등의 질환; 또는 호흡기 세포 융합 바이러스에 의해 발병되는 크롭， 모세기관지염， 기관지염， 폐렴 등의 질환을 들 수 있으나， 이에 제한되는 것은 아니다 . 나아가, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 페니실린 (penicillin), 세팔로스포린 (cephalospor in)， 아口 1노글리코入 1드 ( aminogl ycos i.de)， 벤조일퍼옥사이드 (benzoyl peroxide), 포비돈 아이오딘 (povi done iodine) , 아젤라익산 ( aze 1 ai c acid) , 레티노이드 (ret inoid)， 클린다마이신 (clindamycin) 및 에리트로마이신 (erythromycin)으로 아루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상와 보조 첨가제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 테트라싸이클린 유도체의 항바이러스 활성을 평가한 결과 , 본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체는 질환을 유발하는 다양한 바이러스 중 A형 간염 바이러스， 헤르페스 심플렉스 바이러스 1형 , 헤르페스 심플렉스 바이러스 2형 및 호흡기 세포 융합 바이러스에 대하여 선택적으로 항바이러스 활성을 갖는 것으로 확인되었다 (실험예 1의 표 2 참조). 또한， 각각의 상기 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 측정한 결과， 본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체는 A형 간염 바이러스에 대하여 종래 항균제로서 사용되어 오고 있는 하이그로마이신 B, 노모바이오신 및 제네티신과 대비하여 최소 2.6배에서 최대 34배의 우수한 항바이러스 활성을 갖는 것으로 확인되었다 (실험예 2의 도 1 및 표 3 참조). 또한， 헤르페스 심플렉스 바이러스 1형， 헤르페스 심플렉스 바이러스 2형 및 호흡기 세포 융합 바이러스에 대하여 각각 100 y g/ml에서 81.49±15.19%， 81.49 ±1.83% 및 84.2 ±29.4%의 우수한 바이러스 증식 억제능을 갖는 것으로 확인되었다 (실험예 3의 도 2， 도 3， 표 4 및 실험예 6의 도 6， 표 7 참조). 나아가， 배리셀라 조스터 바이러스 (헤르페스 바이러스 3형으로 불리기도 함)에 대하여 각각 100 y g/ml에서 본 발명에 따른 제조예 2， 제조예 3， 제조예 7은 111.73 土 1.01%, 105.21 土 0.90%, 93/75 ±0.29%의 우수한 바이러스 증식 억제능을 갖는 것으로 확인되었다 (실험예 4의 도 4， 표 5 참조). 또한， 해르페스 감염동물에서의 항바이러스 활성을 평가한 결과, 본 발명어 Γ 따른 제조예 1 및 비교예 7의 경우 헤르페스 바이러스에 항바이러스 활성이 우수한 것으로 나타났다 (실험예 5의 도 5， 표 6 참조). 이로부터 , 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 테트라싸이클린 유도체는 일반적으로 사용되고 있는 항균제들과는 달리 A형 간염 바이러스， 헤르페스 심플렉스 바이러스 및 호흡기 세포 융합 바이러스에 대하여 선택적으로 우수한 항바이러스 활성을 갖는 것을 알 수 있다.
따라서， 본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체는 우수한 항균활성을 가질 뿐만 아니라 A형 간염 바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스 및 호흡기 세포 융합 바이러스에 대한 우수한 항바이러스 활성을 가지므로 , 바이러스성 A형 간염， 단순포진， 대상포진， 구내염， 수두， 크롭 모세기관지염， 기관지염， 폐렴 등의 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명의 테트라싸이클린 유도체는 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며， 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제 , 증량제， 결합제 , 습윤제， 붕해제 , 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면， 정제， 환제， 경 /연질 캅셀제， 액제， 현탁제， 유화제， 시럽제， 과립제， 엘릭시르제， 트로키제 등이 있는데， 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제 (예 : 락토즈， 덱스트로즈， 수크로즈， 만니를， 솔비를， 셀를로즈 및 / 또는 글리신 )， 활택제 (예 : 실리카, 탈크， 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및 /또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트， 전분 페이스트， 젤라틴， 메틸셀를로즈， 나트륨 카복시메틸셀를로즈 및 /또는 폴리비닐피를리단과 같은 결합제를 함유할 수 있으며， 경우에 따라 전분， 한천， 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 흔합물 및 /또는 흡수제， 착색제， 향미제， 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 화학식 1의 테트라싸이클린 유도체를 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며， 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사 , 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다 . 이때， 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 테트라싸이클린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완층제와 함께 물에 흔합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고， 이를 ¾플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고 /되거나 방부제， 안정화제 , 수화제 또는 유화 촉진제 , 삼투압 조절을 위한 염 및 /또는 완충제 등의 보조제， 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며 , 통상적인 방법인 흔합， 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이， 몸무게， 성별， 투여형태， 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며 , 일반적으로 약 0,001-100 mg/kg/일이며， 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때， 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며， 바람직하게는 0.7- 2500 mg/일이며， 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로
1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다. 또한， 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 테트라싸이클린
유도체， 이의 염 또는 이의 입체이성질체를 유효성분으로 함유하는
바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 외용제를 제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000024_0001
(상기 화학식 1에 있어서 , ， , ，!?4 5，&6，^，1?8ᅳ 및 R10은
화학식 1에서 정의한 바와 같다). 이때， 본 발명에 따 상기 바이러스성 질환은
심플렉스 바이러스 1형， 헤르페스 심플렉스 바이러스 2형，
바이러스 3형 등에 의해 발되는 질환올 말한다 . 상기 ■
질환의 예로는 헤르페스 심플렉스 바이러스 1형 , 헤르페스
바이러스 또는 헤르페스 바이러스 3형에 의해 발병되는 단순포진
대상포진 구내염 등의 질환을 수 있으나， 이에 제한되헤헤시이口는 것은 ¬사구도측우르플르이러,
아니다.
표수증용내스체에대페정페러렉 ¬서시스성스한한될스의염스한「 4
발명에 따른 화학식 1로 표시되는 테트라싸이클린 유
헤르페人 심플렉스 바이러스 2형에 대한 항바이러스 활성을
결과， 해르페스 심플렉스 바이러스 1형 , 헤르페스 심플렉스 바
2형 및 호흡기 세포 융합 바이러스에 대하여 각각 100 μ g/
81.49土 15.19%, 81.49 ±1.83% 및 84.2 ±29.4%의 우수한 바이러 ^
억제능을 갖는 것으로 확인되었다 (실험예 3의 도 2ᅳ 도 3 및
참조).
따라서， 본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체는
항균활성을 가질 뿐만 아니라 헤르페스 심플렉스 바이러스에
우수한 항바이러스 활성을 가지므로， 단순포진， 대상포진，
등의 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 외용제로 유용하게
수 있다. 본 발명에 따른 외용제는 유효성분인 화학식 1로 표시되는
테트라싸이클린 유도체 이외에 용제 및 기제를 포함할 수 있다. 상기
용제는 외용제의 용제로서 일반적으로 이용되고 있는 것을 사용할 수
있으며， 구체적으로는 분자량 .200-600의 폴리에틸렌글리콜， 디프로필렌글리콜， 벤질알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 ,
디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 프로필렌글리콜， 폴리옥시에틸렌올레 ¾에테르， 폴리옥시에틸렌옥틸페닐에테르， 폴리옥시에틸렌라우릴에테르 , 폴리옥시에틸렌피마자유， 올레산 등을 들 수 있다. 상기 기제는 외용제의 기제로서 일반적으로 이용되고 있는 것， 특히 유지성 기제를 사용할 수 있고 , 구체적으로는， 바셀린， 스쿠알란, 파라핀 , 유동파라핀， 마이크로 크리스탈린 왁스， 카나우바납, 표백 밀랍 등을 들 수 있다.
또한， 본 발명에 따른 외용제는 흡수촉진제， 분리방지제， 물， 착색제， 교미 교취제， 방부제， 항산화제， 안정화제 및 /또는 사용감 개선제를 더 포함할 수 있다. 상기 흡수촉진제는 피부에의 유효 성분의 흡수성을 한층 더 개선하는 역할을 수행하며， 분리방지제는 본 발명에 따른 외용제의 배합 성분 (특히 용제 및 흡수촉진제 )을 분리하는 것을 방지하여 안정성을 유지하는 역할올 수행한다. 본 발명에 따른 상기 흡수촉진제로는 외용제의 흡수촉진제로서 일반적으로 이용되고 있는 것을 사용할 수 있으며， 구체적으로는 미리 스트산이소프로필， 미리스트산에틸， 미리스트산옥틸도데실 팔미트산이소프로필， 팔미트산이소스테아릴 이소스테아르산이소프로필 , 스테아르산부틸， 올레산에틸， 을레산데실 세바신산디이소프로필， 세바신산디에틸， 아디프산디이소프로필 아디프산디에틸， 프탈산디에틸 등을 들 수 있다. 상기 분리방지제로는 외용제의 분리방지제로서 일반적으로 이용되고 있는 것을 사용할 수 있으며， 구체적으로는 분자량 1000-50000의 폴리에틸렌글리콜， 폴리옥시에틸렌경화피마자유， 스테아르산， 을레산， 소르비탄모노스테아레이트， 소르비탄모노올레에이트， 소르비탄세스퀴을레에이트， 소르비탄트리을레에이트 및 글리세린지방산에스테르를 들 수 있다. 글리세린지방산에스테르에는， 모노스테아르산글리세린， 이소스테아르산디글리세릴， 폴리리시놀레산핵사글리세릴 등을 들 수 있다. 또한， 본 발명에 따른 외용제에 있어서 물은 유효 성분의 분해를 억제하는 역할을 수행하므로 더 포함될 수 있다. 나아가， 상기 착색제로는 예를 들면， 삼이산화철， 황색삼이산화철， 카르민， 카라멜， β -카로틴， 산화티탄， 탈크， 인산리보플라빈나트륨， 황색 알루미늄레이크 등을 들 수 있으며 상기 교미교취제로는 예를 들면 , 코코아말 , 박하유， 멘를， 레몬유， 용뇌， 계피말， 아스코르브산， 시트르산， 타르타르산， 말산， 아스파탐， 아세술팜칼륨 등을 들 수 있다. 또한， 상기 방부제로는 예를 들면， 메틸파라벤， 프로필파라벤， 클로로부탄올， 벤질알코올， 2- 페네틸알코을 데히드로아세트산， 소르브산 등을 들 수 있고， 상기 항산화제로는 예를 들면 , 아황산염 , 아스코르브산, 토코페롤 등을 들 수 있으며， 상기 안정화제로는 아스코르브산， 에데트산염， 에리소르브산 토코페를 등을 들 수 있고， 사용감 개선제로는 폴리옥시에틸렌경화피마자유 40, 폴리옥시에틸렌경화피마자유 60 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 외용제의 배합 성분 배합량은 본 발명의 효과를 손상하지 않는 범위에서 적절하게 설정할 수 있지만， 이하의 범위인 것이 바람직하다 (전 제제량에 대한 중량 ¾로 나타냄): 본 발명의 테트라싸이클린 유도체 : 0.001-0.5 중량 %， 용제 : 1으 30 중량 %， 기제 : 40-70 중량 %， 흡수촉진제 : 5-20 증량 %， 분리방지제 : 10-25 중량 % 및 물: 0.1—5%. 여기서 용제와 흡수촉진제와 합계량은 20-40 중량 %인 것이 바람직하다 . 또한， 물의 배합량은 0.3-3%인 것이 바람직하고， 0.5— 2%인 것이 보다 바람직하다 .
본 발명에 따른 외용제는 일반적인 외용제의 제조 방법에 따라 제조될 수 있다. 즉， 연고제를 다음과 같이 제조할 수 있다. 먼저， 유효 성분인 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 일체이성질체를 용제에 7(rC-80°C의 온도 조건 하에서 가열 용해하여 흔합용액을 제조한다. 한편 , 기제에 필요에 따라 흡수촉진제， 분리방지제， 그 밖의 배합 성분을 첨가하여 미리 70°C-8(rc로 가열 용해하고， 상기에서 제조된 흔합용액 및 필요에 따라 물을 첨가하여 70°C— 80°C로 약 3분간 교반하며 , 약 32°C (인간 피부 표면 온도 부근)가 될 때까지 교반하면서 넁각시켜 연고제를 조제한다 . 또한， 필요에 따라 미리 용제에 항산화제를 첨가해 두어도 좋다. 나아가， 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 테트라싸이클린 유도체， 이의 염 또는 이의 입체이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다 :
[화학식 1]
Figure imgf000026_0001
(상기 화학식 1에 있어서 , Rl,R2 , 3 , 4) 5, 6> 7 , 8, 9 Rio은 화학식 1에서 정의한 바와 같다). 본 발명에 따른 상기 바이러스성 질환을 유발하는 바이러二人ᄃ 피코르나비리데 (picornaviridae)의 헤파바이러스 (hepavirus)속 바이러스， 헤르페스비리데 (Herpesvir idae)의 바이러스 또는 파라믹소비리데 (paramyxovir idae)의 뉴모바이러스 (pneumov i r us )속 바이러스인 것이 바람직하다 .
이때， 상기 피코르나비리데 (picornaviridae)의 헤파바이러스 (hepavirus)속 바이러스로는 A형 간염 바이러스 등을 들 수 있고， 상기 헤르페스비리데 (Herpesvir idae)의 바이러스로는 해르페스 심플렉스 바이러스 1형， 해르페스 심플렉스 바이러스 2형， 헤르페스 바이러스 3형 둥을 들 수 있으며 상기 파라믹소비리데 (paramyxovir idae)의 뉴모바이러스 (pneumovi rus )속 바이러스로는 호흡기 세포 융합 바이러스 등을 들 수 있다.
또한， 본 발명에 따른 상기 바이러스성 질환은 호흡기 세포 융합 바이러스， A형 간염바이러스， 헤르페스 심플렉스 바이러스 1형， 헤르페스 심플렉스 바이러스 2형 , 헤르페스 바이러스 3형 등에 의해 유발되는 질환을 말한다. 상기 바이러스성 질환의 예로는 상기 A형 간염 바이러스에 의해 발병되는 A형 간염 ; 헤르페스 심플렉스 바이러스 1형， 헤르페스 심플렉스 바이러스 2형 또는 헤르페스 바이러스 3형에 의해 발병되는 단순포진， 대상포진， 구내염 등의 질환; 또는 호흡기 세포 융합 바이러스에 의해 발병되는 크롭， 모세기관지염 , 기관지염， 폐렴 둥의 질환을 들 수 있으나， 이에 제한되는 것은 아니다. 나아가， 본 발명에 따른 약학적 조성물은 페니실린 (penicillin), 세팔로스포린 (cephalosporin)， 아미노글리코시드 (aminoglycoside) 벤조일퍼옥사이드 (benzoyl peroxide) , 포비돈 아이오딘 (povidone iodine) , ' 아젤라익산 ( aze 1 ai c aci d) , 레티노이드 (r et inoi d) 클린다마이신 (cl indamycin) 및 에리트로마이신 (erythromyc in)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 보조 첨가제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 테트라싸이클린 유도체의 항바이러스 활성을 평가한 결과， 본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체는 질환을 유발하는 다양한 바이러스 중 A형 간염 바이러스, 해르페스 심플렉스 바이러스 1형 , 해르페스 심플렉스 바이러스 2형 및 호흡기 세포 융합 바이러스에 대하여 선택적으로 항바이러스 활성을 갖는 것으로 확인되었다 (실험예 1의 표 2 참조). 또한, 각각의 상기 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 측정한 결과， 본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체는 A형 간염 바이러스에 대하여 종래 항균제로서 사용되어 오고 있는 하이그로마이신 B， 노모바이오신 및 제네티신과 대비하여 최소 2.6배에서 최대 34배의 우수한 항바이러스 활성을 갖는 것으로 확인되었다 (실험예 2의 도 1 및 표 3 참조). 또한， 헤르페스 심플렉스 바이러스 1형 , 헤르페스 심플렉스 바이러스 2형 및 호흡기 세포 융합 바이러스에 대하여 각각 100 y g/ml에서 81.49±15.19% 81.49 ±1.83% 및 84.2 ±29.4%의 우수한 바이러스 증식 억제능을 갖는 것으로 확인되었다 (실험예 3의 도 2, 도 3, 표 4 및 실험예 6의 도 6, 표 7 참조). 나아가， 배리셀라 조스터 바이러스 (헤르페스 바이러스 3형으로 불리기도 함)에 대하여 각각 100 y g/ml에서 본 발명에 따른 제조예 2， 제조예 3， 제조예 7은 각각 111.73 土 1.이¾， 105.21 土 0.90%, 93.75 ±0.29¾>의 우수한 바이러스 증식 억제능을 갖는 것으로 확인되었다 (실험예 4의 도 4， 표 5 참조). 또한， 헤르페스 감염동물에서의 항바이러스 활성을 평가한 결과， 본 발명에 따른 제조예 1 및 비교예 7의 경우 해르페스 바이러스에 항바이러스 활성이 우수한 것으로 나타났다 (실험예 5의 도 5, 표 6 참조). 이로부터， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 테트라싸이클린 유도체는 일반적으로 사용되고 있는 항균제들과는 달리 A형 간염 바이러스， 헤르페스 심플렉스 바이러스 및 호흡기 세포 융합 바이러스에 대하여 선택적으로 우수한 항바이러스 활성을 갖는 것을 알 수 있다.
따라서， 본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체는 우수한 항균활성을 가질 뿐만 아니라 A형 간염 바이러스， 헤르페스 심플렉스 바이러스 및 호흡기 세포 융합 바이러스에 대한 우수한 항바이러스 활성을 가지므로， 바이러스성 A형 간염， 단순포진， 대상포진， 구내염， 수두， 크롭 , 모세기관지염， 기관지염， 폐렴 등의 바이러스성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 건강기능성 식품 조성물은 바이러스성 A형 간염 단순포진， 대상포진， 구내염， 수두， 크롭， 모세기관지염， 기관지염， 폐렴 등의 바이러스성 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 상기 테트라싸이클린 유도체를 식품， 음료 등의 건강보조 식품에 첨가할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제， 육류， 소시지， 빵， 비스킷， 떡 , 초콜릿， 캔디류， 스낵류， 과자류， 피자, 라면， 기타 면류， 껌류， 아이스크림류를 포함한 낙농제품， 각종 스프， 음료수， 알코을 음료 및 비타민 복합제， 유제품， 유가공 제품 등이 있으며 , 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 테트라싸이클린 유도체는 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고， 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 흔합량은 그의 사용 목적 (예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며， 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어， 포도당， 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스 , 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드， 예를 들어 덱스트린， 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당， 및 자일리를， 소르비를， 에리트리를 등 ] 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴 스테비아 추출물 (예를 들어， 레바우디오시드 A， 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린， 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 g 내지 20 g, 바람직하게는 5 g 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 테트라싸이클린 여러 가지 영양제， 비타민， 광물 (전해질 )， 합성 풍미제 풍미제 등의 풍미제 , 착색제 및 중진제 (치즈， 초콜릿 등) 및 그의 염 , 알긴산 및 그의 염， 유기산， 보호성 콜로이드 pH 조절제， 안정화제， 방부제， 글리세린 알코올， 탄산음료에 사용되는 탄산화제 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 테트라싸이클린 유도체는 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 음료의 제조를 위한 을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 증요하진 않지만 본 발명의 테트라싸이클린 유도체를 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
¾ ^펙증
【발명의 실시를 위한 형태】 도트천점
」제
이하， 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다 단， 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐， 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. <제조예 1> 테트라싸이클린 유도체의 준비 1
본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체인 (4S,6S,12aS)-4- (다이메틸아미노 )-3，6， 10， 12， 12a-펜타하이드록시ᅳ6-메틸 -1, 11ᅳ
다이옥소 -1,4,4a, 5,5a, 6， 11， 12a-옥타하이드로테트라센 -2- 카복스아마이드를 시그마 (Sigma)사로부터 구입하여 준비하였다.
<제조예 2> 테트라싸이클린 유도체의 준비 2
본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체인 (4S,4aS,5aS,12aS)- 4,그비스 (다이메틸아미노) -3， 10， 12, 12a-테트라하이드록시 -1， 11- 다이옥소ᅳ 1， 2ᅳ 3， 4， 4a , 5， 5a， 6 , 11， 12aᅳ데카하이드로테트라센 -2- 카복스아마이드를 시그마 (Sigma)사로부터 구입하여 준비하였다.
<제조예 3> 테트라싸이클린 유도체의 준비 3
본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체인
(4S,4aS,5aS,6S,12aS,Z)-2- (아미노 (하이드록시 )메틸렌 )-7—클로로 -4- (다이메틸아미노) -6， 10， 11， 12a-테트라하이드톡시 -6一메틸 -4a, 5 ,5a, 6- 테트라하이드로테트라센 -l,3,12(2H,4H,12aH)_트라이온을
시그마 (Sigma)사로부터 구입하여 준비하였다. <제조예 4> 테트라싸이클린 유도체의 준비 4
본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체인
(4S,4aR,5S,5aR,12aS.Z)-2- (아미노 (하이드록시 )메틸렌) -7-클로로 -4- (다이메틸아미노) -5， 10 ,11,12a-테트라하이드록시 -6-메틸렌 -4a， 5 , 5a， 6- 테트라하이드로테트라센 -1,3， 12(2H,4H, 12aH)-트라이온을
시그마 (Sigma)사로부터 구입하여 준비하였다.
<제조예 5> 테트라싸이클린 유도체의 준비 5
본 발명에 . 따른 테트라싸이클린 유도체인 (4S,4aS,5aS, 6S ,12aS)— 4- (다이메틸아미노) -3， 6， 10， 11， 12a- 펜타하이드톡시 -6-메틸 -1， 12-다이옥소 -1,4,4a, 5,5a, 6， 12, 12a- 옥타하이드로테트라센— 2-카복스아마이드를 시그마 (Sigma)사로부터 구입하여 준비하였다. <제조예 6> 테트라싸이클린 유도체의 준비 6
본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체인
(4S,4aR,5S,5aR,6R, 12aS,Z)-4- (다이메틸아미노 )-5， l()-ll-12a- 테트라하이드록시 -2-(1ᅳ하이드록시에틸리덴 )-6-메틸 -4a, 5,5a, 6ᅳ 테트라하이드로테트라센ᅳ1，3, 12(2H,4H, 12aH)-트라이온을
시그마 (Sigma)사로부터 구입하여 준비하였다.
<제조예 7> 테트라싸이클린 유도체의 준비 7
본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체인
(4S,4aS,5aS,6S,12aS,Z)-4— (다이메틸아미노 )-6 , 10， 11， 12a—
테트라하이드록시—2- (하이드록시 (피를리딘 -1-일메틸아미노)메틸렌 )-6- 메틸 -4a， 5， 5a， 6ᅳ테트라하이드로테트라센 -1， 3， 12(2H， 4H， 12aH)- 트라이온을 시그마 (Sigma)사로부터 구입하여 준비하였다.
<제조예 8-102> 테트라싸이클린 유도체의 준비 8-102
본 발명에 따른 화합물 8ᅳ 102는 시그마 (Sigma)사로부터 구입하여 준비하거나， 미국 특허 "US 8,106,225" 및 "US 4 ,849 ,136"에사 공지된 합성법을 참조하여 제조할 수 있다.
<비교예 1> 대조 항균제의 준비 1
종래에 항균제로 잘 알려진 하이그로마이신 B hygromycin B)를 시그마 (Sigma)사로부터 구입하여 준비하였다.
<비교예 2> 대조 항균제의 준비 2
종래에 항균제로 잘 알려진 노보바이오신 (novobiocin)을 시그마 (Sigma)사로부터 구입하여 준비하였다.
<비교예 3> 대조 항균제의 준비 3
종래에 항균제로 잘 알려진 제네티신 (geneticin)을 시그마 (Sigma)사로부터 구입하여 준비하였다
<비교예 4> 대조 항균제의 준비 4
종래에 항균제로 잘 알려진 에리스로마이신 (erythromycin)을 시그마 (Sigma)사로부터 구입하여 준비하였다.
<비교예 5> 대조 항균제의 준비 5
종래에 항균제로 잘 알려진 앰피실린 (amphici lin)을 시그마 (Sigma)사로부터 구입하여 준비하였다.
<비교예 6> 대조 항균제의 준비 6
종래에 항균제로 잘 알려진 스트랩토마이신 (streptomycin)을 시그마 (Sigma)사로부터 구입하여 준비하였다. <비교예 7> 대조 바이러스의 준비 1
종래에 헤르페스바이러스 감염치료제로 잘 알려진 아시클로비르 (Aciclovir)를 시그마 (Sigma)사로부터 구입하여 준비하였다.
<비교예 8> 대조 바이러스의 준비 2
종래에 헤르페스바이러스 감염치료제로 알려진 팜시크로비르 (Famciclovir)를 시그마 (Sigma)사
Figure imgf000031_0001
구입하여 준비하였다.
<비교예 9> 대조 바이러스의 준비 3
종래에 헤르페스바이러스 감염치료제로 잘 알려진 펜시크로비르 (Pennciclovir)를 시그마 (Sigma)사 로부터 구입하여 준비하였다. 하기 표 1에 제조예 1-7에서 제조한 화합물의 화학구조식을 정리하여 나타내었다.
【표 1】
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000032_0001
<실험예 1> 테트라싸이클린 유도체의 바이러스 종에 따른 항바이러스 활성 평가
본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체의 바이러스 종에 따른 항바이러스 활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체의 바이러스 종에 따른 항바이러스 활성을 평가하기 위하여 상기 제조예 1， 비교예 3 및 비교예 7의 화합물의 감기를 유발하는 라이노바이러스 2형 및 3형 (RhinoV-2 및 -3)， 수족구병 바이러스의 일종인 엔테로바이러스 기형 (EV71), 돼지 유행성 설사병 바이러스 (porcine epidemic diarrhea virus) , A형 간염 바이러스 (HAV), 인플루엔자 바이러스 (Inf A(A/PR)) 해르페스 심플렉스 1형 (HSV) 및 호흡기 세포융합 바이러스 (RSA A2)에 대한 항바이러스 활성을 측정하였다.
먼저， 본 실험을 위하여 라이노바이러스 2형 및 3형 (RhinoV-2 및 -3)， 장 바이러스의 일종인 엔테로바이러스 기형， 돼지 유행성 설사병 바이러스， A형 간염 바이러스， 인플루엔자 바이러스 ( Inf A(A/PR)) 해르페스 심플렉스 1형 바이러스 (HSV-1),헤르페스 심플렉스 2형 바이러스 (HSV-2), 배리셀라 조스터 바이러스 (VZV) 및 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV A2)는 미국세포주은행 (ATCC)으로부터 각각 구입하여， 바이러스 활성을 배양 측정한 후 , -70°C에 보관하여 사용하였다.
다음으로， HeLa, Vero, Frh4k, MDCK 및 Hep2 세포를 각각의 96- 웰 플레이트에 배양하고， HeLa 세포에는 라이노바이러스 2형 및 3형 (RhinoV-2 및 -3); Vero 세포에는 엔테로바이러스 기형， 돼지 유행성 설사병 바이러스 및 헤르페스 심플렉스 바이러스 1형 ; Frhk4 세포에는 A형 간염 바이러스; MDCK 세포에는 인플루엔자 바이러스; 및 Hep2 세포에는 호흡기 세포융합 바이러스를 100TCID50의 투여량으로 감염시킨 후에 제조예 1의 테트라싸이클린 유도체， 종래 세균， 곰광이 효모 등의 미생물에 대한 항균제로 사용되고 있는 비교예 1 및 비교예 3의 개별 화합물을 최종농도가 0.1-100 y g/ml가 되도록 각 바이러스당 3개의 웰에 투여하였다. 투여하고 2일 후에 각 바이러스 감염으로 인한 각 웰의 세포병리 효과 (cytopathic effect)를 측정하여 아래와 같이 바이러스 증식 억제능을 산출하였다. 각 웰은 바이러스 무처리군 (A), 각 약제 처리군 (B), 바이러스 처리군 (C), 바이러스 및 약제 처리군 (D)으로 표기하였으며， 각 약제 투여군의 세포생존을 (%)을 하기 수학식 1을 이용하여 도출하였다. 또한 , 각 약제 투여군의 바이러스 증식 억제능 (^은 하기 수학식 2로 계산하였다. 상기 실험을 동일한 조건으로 3회 반복수행하여 평균값 및 표준편차를 얻었으며， 테트라싸이클린의 100 μ g/ml 농도에서 수학식 2의 공식에 의거하여 각 바이러스에 대한 항바이러스능 값을 산출하고， 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
【수학식 1】
포생존 ) =^/^ χ i
【수학식 2】
바이러스중직억제능 (%) - (Ώ-σ)/ ( -σ) X loo
【표 2】
Figure imgf000033_0001
호낮나대것 32
은으타한
Figure imgf000034_0001
표 2에 나타난 바와 같이， 본 발명에 따른 테트라싸이클린
ΤΓ도체는 A형 헤르페스 시 sl ᄉ、
으 간염 바이 i스， f
n s - 1 1형 및 호흡기 세포융합 바이러스에 대한 항바이러스 활성 우수한 것을 알 수 있다 보다 구체적으로 , 제조 테트라싸이클린 유도체는 Α형 간염 바이러스에 대하여 55.77%, 헤르페스 심플렉스 바이러스 1형에 대하여 84.23% 및 호흡기 세포융합 바이러스에 대하여 70.74%의 바이러스 억제률을 갖는 로 나타났다. 반면， 비교예 3 화합물의 경우， 전반적으로 현저히 항바이러스 효과를 나타내었으며， 호흡기 세포융합 바이러스에 치료제로서 종래에 사용되고 있는 비교예 7 화합물의 경우， 기 세포융합 바이러스에 대해서만 94.91%의 바이러스 억제률을 낼 뿐 나머지 바이러스에 대한 바이러스 억제률은 현저히 낮은 것 ^로 확인되었다.
이로부터， 본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체는 A형 간염 바이러스， 헤르페스 심플렉스느 1형 및 호흡기 세포융합 바이러스에 대하여 선택적으로 항바이러스 효과가 우수하다는 것을 알 수 있다.
<실험예 2> 테트라싸이클린 유도체의 A형 간염 바이러스에 대한 항바이러스 활성 평가
본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체의 A형 간염 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 먼저， 본 실험을 위하여 A형 간염 바이러스는 미국세포주은행 (ATCC)으로부터 구입하여， 바이러스 활성을 배양 측장한 후 ,. -70°C에 보관하여 사용하였다. 또한， A형 간염 바이러스의 활성 측정에 사용한 Hep-2 및 Frhk 4 세포를 미국세포주은행 (ATCC)으로부터 각각 구입하였다.
테트라싸이클린의 A형 간염 바이러스에 대한 증식 저해 효과를 측정하기 위하여， Frhk4 세포를 96-웰 플레이트에 배양하고 A형 간염 바이러스를 TCID50의 투여량으로 감염시킨 후에 제조예 1의 테트라싸이클린 유도체 및 종래， 세균， 곰팡이， 효모 등의 미생물에 대한 항균제로 사용되고 있는 비교예 1 내지 비교예 3의 개별 화합물을 최종농도가 0.1-100 y g/ml가 되도록 각각 3개의 웰에 투여하였다 . 투여하고 7일 후에 A형 간염 바이러스 감염으로 인한 각 웰의 세포병리효과 (cytopathic effect)를 측정하여 아래와 같이 측정하였다. 이때， 상기 측정은 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 수행하였으며， 그 결과를 도 1 및 표 3에 나타내었다.
【표 3】
Figure imgf000035_0001
상기 표 3 및 도 1에 나타낸 바와 같이 , 본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체는 A형 간염 바이러스에 대한 항바이러스 활성이 우수한 것을 알 수 있다. 보다 구체적으로， 종래에 테트라싸이클린 유도체와 동일한 항균용도로 사용되어 오던 비교예 1 내지 비교예 3의 하이그로마이신 B, 노보바이오신 및 제네티신을 처리한 경우, 이들의 IC50값은 0.1 내지 100 μ g/ml의 시험농도 범위에서 바이러스 증식 억제능이 50%에 미치지 않아 측정이 불가할 뿐만 아니라， 항바이러스능에 있어서 상기 항균제들은 0.1 내지 100 Ug/ml의 시험농도 범위에서 각각 4.18±1.55%， 31.5±1.33% 및 9.32±2.05%의 현저히 낮은 최대 바이러스 증식억제 효율을 갖는 것을 알 수 있다. 반면， 본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체는 A형 간염 바이러스에 대한 50% 증식 억제농도 (IC50)가 88.2± 1.51 μ g/ml으로 우수한 항바이러스 활성을 나타내는 것을 알 수 있다. 또한， 항바이러스능에 있어서 본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체는 A형 간염 바이러스에 대하여 100 μ g/ml의 농도에서 55.8 ±0.91%로 상기 항균제들과 대비하여 항바이러스 활성이 최소 2.6배에서 최대 34배로 우수한 것을 알 수 있다. 나아가， 세포독성에 있어서 본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체는 항바이러스 유효량보다 높은 농도에서 세포독성이 있는 것으로 확인되었다.
이로부터 , 본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체는 종래 일반적으로 사용되고 있는 항균제들과는 달리 A형 간염 바이러스에 대한 항바이러스 활성이 우수한 것을 알 수 있으며， 항바이러스 유효량 범위에서 세포독성이 현저히 낮아 인체에 안전한 것을 알 수 있다. 따라서， 본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체， 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 입체이성질체는 A형 간염 바이러스에 항바이러스 활성이 우수하고, 인체에 안전하므로 바이러스성 A형 간염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 3> 테트라싸이클린 유도체의 헤르페스 심플렉스 바이러스에 대한 항바이러스 활성 평가
본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체의 헤르페스 심플렉스 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 먼저， 본 실험을 위하여 헤르페스 심플렉스 바이러스 1 해르페스 심플렉스 바이러스 2 형
미국세포주은행 (ATCC)으로부터 구입하여 바이러스 활성을 배양
후， -70°C에 보관하여 사용하였다. 이때， 헤르페스 심플렉스 바
1 형 및 헤르페스 심플렉스 바이러스 2 형의 활성 측정에 사용한 Vero 세포도 역시 미국세포주은행 (ATCC)으로부터 각각 구입하여 사용하였다. 헤르페스 심플렉스 바이러스에 대한 테트라싸이클린 유도체들의 증식 저해 효과를 측정하기 위하여， 본 발명자들은 Vero세포를 96一웰 플레이트에 배양한 후에 해르페스 심플렉스 바이러스 1형 또는 헤르페스 심플렉스 바이러스 2형이 포함된 용액을 TCID50의 투여량으로 각각 감염시킨 후에 제조예 1 내지 제조예 7에서 제조된 테트라싸이클린 유도체 비교예 1， 비교예 2 및 비교예 4 내지 비교예
6의 개별 화합물을 최종농도가 0.1-100 u g/ml가 되도록 제조하고， 이를 각각 3개의 웰에 투여하였다. 투여하고 2일이 경과되면， 헤르페스 심플렉스 바이러스 1형 또는 해르페스 심플렉스 바이러스 2형 감염으로 인한 각 웰의 세포병리효과 (cytopathic effect) 수를 측정하였다. 이때， 상기 측정은 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 수행하였으며， 100 μ g/ml 농도에서의 결과를 도 2， 도 3 및 표 4에 나타내었다.
【표 4】 각측이형
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도 2， 도 3 및 표 4에 나타낸 바와 같이， 본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체는 헤르페스 심폴렉스 바이러스 1 헤르페스 심플렉스 바이러스 2형에 대한 항바이러스 활성아 우수한 것을 알 수 있다. 보다 구체적으로， 본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체의 농도가 100 y g/ml인 경우 헤르페스 심플렉스 바이러스 1형 및 헤르페스 심플렉스 바이러스 2형 각각에 대하여 약 50% 이상의 바이러스 증식 억제능을 갖는 것으로 확인되었다. 특히， 제조예 1 및 제조예 2에서 제조된 테트라싸이클린 유도체의 경우 헤르페스 심플렉스 바이러스 1형에 대하여 70% 이상， 헤르페스 심플렉스 바이러스 2형에 대하여 약 50¾ 이상의 우수한 바이러스 증식 억제능을 갖는 것으로 나타났다. 반면， 종래 항균제로서 테트라싸이클린 유도체와 동일하게 사용되고 있는 비교예 1， 비교예 2 및 비교예 4 내지 비교예 6의 화합물의 경우， 헤르페스 심플렉스 바이러스 1형 및 헤르페스 심플렉스 바이러스 2형에 대한 바이러스 증식 억제능은 0.1 내지 100 u g/ml에서 50¾ 미만으로 바이러스 증식 억제능이 현저히 떨어지는 것을 알 수 있다. 이로부터， 본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체는 종래 일반적으로 사용되고 있는 항균제들과는 달리 헤르페스 심플렉스 바이러스에 대한 항바이러스 활성이 우수한 것을 알 수 있다. 따라서， 본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체， 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 입체이성질체는 헤르페스 바이러스에 항바이러스 활성이 우수하므로 단순포진， 대상포진， 구내염 등의 헤르페스 바이러스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 4> 테트라싸이클린 유도체의 배리셀라 조스터 바이러스 (varicella zoster virus)에 대한 항바이러스 활성 평가
본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체의 배리셀라 조스터 바이러스 (해르페스 바이러스 3 형으로 불리기도 함)에 대한 항바이러스 활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 헤르페스 바이러스의 또 다른 종인 배리셀라 조스터 바이러스 (varicel la zoster virus)에 대한 테트라싸이를린과 이의 유도체， 그리고 헤르페스바이러스 감염증에 현재 치료제로 사용하는 의약의 바이러스 증식저해 효과를 비교하기 위하여， Vero 세포를 96- 웰 플레이트에 배양하고 배리셀라 조스터 바이러스를 100TCID50 의 투여량으로 감염시킨 후에 제조예 2, 3, 7 의 테트라싸이클린 유도체 및 종래， 세균 , 곰광이， 효모 등의 미생물에 대한 항균제로 사용되고 있는 비교예 7 내지 비교예 9 의 화합물을 최종농도가 0.1— 100 /ml 가 되도톡 각각 6 개의 웰에 투여하였다. 투여하고 6 일 후에 배리셀라 조스터 바이러스 감염으로 인한 각 웰의 세포병리효과 (cytopathic effect)를 측정하여 아래와 같이 측정하였다. 각 웰은 바이러스 무처리군 (A), 각 약제 처리군 (B) , 바이러스 처리군 (C) , 바이러스 및 약제 처리군 (D)으로 표기하였으며， 각 약제 투여군의 세포생존율 (%)을 상기 수학식 1 을 이용하여 도출하였다. 또한, 각 약제 투여군의 바이러스 증식 억제능 (¾)은 상기 수학식 2 로 계산하였다. 상기 실험을 동일한 조건으로 3 회 반복수행하여 평균값 및 표준편차를 얻었으며， 테트라싸이클린의 100 μ g/ml 농도에사 수학식 2 의 공식에 의거하여 해르페스바이러스에 대한 항바이러스능 값을 산출하였다.
배리셀라 조스터 바이러스에 대한 테트라싸이를린과 이의 유도체， 그리고 헤르페스바이러스 감염증에 현재 치료제로 사용하는 의약의 항바이러스능 결과를 표 5 및 도 4에 나타내었다.
【표 5】
Figure imgf000038_0001
도 4 및 상기 표 5 에 나타낸 바와 같이， 본 발명에 테트라싸이클린 유도체는 배리셀라 조스터 바이러스에 항바이러스 활성이 우수한 것을 알 수 있다. 보다 구체적으로 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체의 농도、가 100 μ g/ml 인 배리셀라 조스터 바이러스에 대하여 약 90% 이상의 바이러스 억제능을 갖는 것으로 확인되었다. 특히， 제조예 2 및 제조예 3 제조된 테트라싸이클린 유도체의 경우 배리셀라 조스터 바이러 대하여 약 100% 이상의 바이러스 증식 억제능을 갖는 것으로 확인 종래 향균제로서 테트라싸이클린 유도체와 동일하게 사용되고 증증스되에따경있대 비교예 7 내지 비교예 9 의 경우， 배리샐라 조스터 바이러스 식서며는우식에른본한 억제능이 0.1 내지 100 yg/ml 에서 없는 것으로 나타났다. 이로부터， 본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체는 종래 일반적으로 사용되고 있는 항균제들과는 달리 배리셀라 조스터 바이러스에 대한 항바이러스 활성이 우수한 것을 알 수 있다.
<실험예 5> 테트라싸이클린 유도체의 헤르페스 감염동물에서의 항바이러스 활성 평가
본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체의 동물에서의 해르페스 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 먼저， 본 실험을 위하여 생후 3 주령의 알비노 근교계 마우스의 일종인 BALB^Bagg' s Albino)/C 생쥐 뒷다리의 한쪽 발바닥에 헤르페스 심플렉스 1 형 바이러스를 10000TCID50 의 투여량으로 감염시킨 다음， 제조예 1 과 비교예 7 의 화합물 lOOy g 을 매일 구강 투여하고 생쥐의 체중과 뒷다리의 움직임을 비교측정하였다.
바움뒷제심심비 1결비 ί 37¬조다직이교과표플플감.을
리이러예를 ^ Γᄆ f 군은 바이러스를 감염시키지 않은 군이며 감염군은 헤르페스 스 1 형 바이러스를 감염시킨 군이고 제조예 1 은 헤르페스 스 1 형 바이러스를 감염시키고 제조예 1 을 투여한 군이며，
7 은 헤르페스 심플렉스 1 형 바이러스를 감염시키고 제조예 투여한 군이다. 각 군은 생쥐 5 마리씩 실험한 결과이다. 이 하기 표 6 및 도 5에 나타내었다.
Figure imgf000039_0001
상기 표 6어'서 뒷다리 움직임 분석의 결과는 생쥐 한마리당， 뒷다리를 모두 움직이면 0;
한쪽 다리만 움직이면 1;
양다리를 모두 움직이지 못하면 2;로 평가하여 각 군 5 마리의 수치를 합한 결과를 나타낸다. 도 5 에 나타난 바와 같이， 헤르페스 심플렉스 바이라스를 감염시킨 감염군에 비해 제조예 1 투여군과 비교 7 투여군의 체중저하량이 감소하여 나타나는 것으로 확인되었다. 또한， 상기 표 6 에 나타난 바와 같이， 해르페스 심플렉스 1 형 스를 감염시킨 감염군에 해당하는 5 마리의 생쥐는 모두 를 움직이지 못하는 것으로 나타난 반면 , 본 발명에 따른
1 및 비교예 7 투여군에 해당하는 생쥐는 어느 정도 뒷다리를 는 것으로 나타났다. 따라서， 본 발명에 따른 테트라싸아클린 유도체， 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 입체이성질체는 해르페스 바이러스에 항바이러스 활성이 우수하므로 단순포진 , 대상포진， 구내염， 수두 등의 해르페스 바이러스 관련 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다. <실험예 6> 테트라싸이클린 유도체의 호흡기 세포 융합 바이러스에 대한 항바이러스 활성 평가
본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체의 호흡기 세포 융합 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 먼저， 본 실험을 위하껴 호흡기 세포 융합 바이러스는 미국세포주은행 (ATCC)으로부터 구입하여， 바이러스 활성을 배양 측정한 후， 70°C에 보관하여 사용하였다. 또한, 호흡기 세포 융합 바이러스의 활성 측정에 사용한 Hep-2, Frhk 4 및 Vero 세포도 역시 미국세포주은행 (ATCC)으로부터 각각 구입하였다.
다음으로， Hep-2 세포에 호흡기 세포 융합 바이러스를 감염시킨 다음， 제조예 1의 테트라싸이클린 유도체 및 비교예 1 내지 비교예 3의 개별 화합물을 농도별로 투여하여 호흡기 세포 융합 바이러스의 세포병리 억제 효과를 비교 측정하였다. 96-웰 플레이트에 Hep-2 세포를 배양한 후에 호흡기 세포 융합 바이러스를 TCID50의 조건으로 각 웰에 바이러스를 접종하고 테트라싸이클린， 하이그로마이신 B, 노보바이오신 및 제네티신을 최종농도가 0.1-100 yg/ml가 되도특 각각 3개의 웰에 투여하였다. 투여하고 2일이 경과되면， 호흡기 세포 융합 바이러스 감염으로 인한 각 웰의 바이러스증식효과 (cytopathic effect)를 측정하였다. 이때ᅳ 상기 측정은 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 수행하였으며， 그 결과를 도 6 및 표 7에 나타내었다.
【표 7】
Figure imgf000040_0001
상기 표 7 및 도 6에 나타난 바와 같이， 본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체는 호흡기 세포 융합 바이러스에 대한 항바이러스 활성이 우수한 것올 알 수 있다. 보다 구체적으로， 본 발명에 따른 제조예 1의 테트라싸이클린 유도체는 100 p g/ml에서 84.2 ±29, 4%의 바이러스 증식 억제능을 나타내는 것으로 확인되었으며， IC50값은 64.6±3.01로서 적은 양으로도 항바이러스 활성이 유효한 것을 알 수 있다. 또한， Hep-2 세포수에 변화가 없는 것을 통하여 세포독성이 매우 낮음을 알 수 있다. 반면， 종래에 항균제로서 본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체와 함께 사용되어 오고 있는 비교예 1 내지 비교예 3의 하이그로마이신 B, 노보바이오신 및 제네티신의 경우， 0.1 내지 100 μ g/ml에서 각각 4.18±1.55%， 31.5±1.33¾> 및 9.32 ±2.05%의 바이러스 증식 억제능을 보이는 것으로 나타났으며， 0.1 내지 100 g/ml의 농도범위에서 이들의 IC50값은 바이러스 증식 억제능이 50%에 미치지 못하여 측정이 불가하였다. 이로부터 , 본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체는 종래 일반적으로 사용되고 있는 항균제들과는 달리 호흡기 세포 융합 바이러스에 대한 항바이러스 활성이 우수하다는 것을 알 수 있다. 따라서， 본 발명에 따른 테트라싸이클린 유도체， 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 입체이성질체는 헤르페스 심플렉스 바이러스에 항바이러스 활성이 우수하므로 크롭, 모세기관지염 , 기관지염， 폐렴 등의 호흡기 세포 융합 바이러스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다 한편， 본 발명에 따른 상기 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예^ 예시한다 .
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 흔합하고 기밀포에 충진하여 Λ }제를 제조하였다
2. 정제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 100 mg 옥수수전분 100 mg 유당 100 mg 스테아린산 마그네슴 2 mg 상기의 성분을 흔합한 후， 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 100 mg 옥수수전분 100 mg 유당 100 mg 스테아린산 마그네슘 2 mg 상기의 성분을 흔합한 후， 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 환의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 1 으당 1.5 g 글리세린 1 g 자일리를 0.5 g 상기의 성분을 흔합한 후， 통상의 방법에 따라 1환 당 4 g 되도록 제조하였다.
5. 과립의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 150 mg 대두추출물 50 mg 포도당 200 mg 전분 600 mg 상기의 성분을 흔합한 후， 3M 에탄을 100 μ ΐ을 첨가하여 섭씨 에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 .충진하였다. 6. 외용 연고제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 0 g 식시「
조성 (a):
품품본
아데노실 코의의발라민 0.07 g; 조성 (b):
스테아르산 1 모노스테아르산 10 g 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜 4 g 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르 (20 ethylene oxide) 1.5 g 플리옥시에틸렌세토스테아릴에테르 (12 ethylene oxide) 1.2 g 세타놀
유동파라핀 10 조성 (c):
1，3-부틸렌글리콜 10 글리세린
정제수 (100 g 기준 잔량) 먼저， 유상 (Oil Phase) 원료 (조성 (b))를 정확히 칭량하여 유상보조 탱크에 넣고 75°C로 가열 용해하였다. 수상 (Water Phase)의 원료 (조성 (c))를 칭량하여 유화탱크에 주입한 후 75°C로 가열 용해한 후 이어서 조성 (a)를 첨가하였다. 유화탱크에 유상원료를 진공감야 하에 주입한 후 ΤΓ화기 (Homogenizer) 3500 rpm, 페달믹서 (Pedal Mixer) 100 rpm으로 교반하면서 약 25°C의 온도로 넁각하여 작업종료하고 숙성시켜 외용 연고를 제조하였다. 한편 발명의 화합물들은 목적에 따라 여러 형태로 건강기능성 제조가 가능하다. 하기에 본 발명의 조성물을 위한 건강기능성 제조예를 예시한다. <제제예 2> 유제품 (dairy products)의 제조
본 발명의 건강기능성 식품 조성물 0.01-1 중량부를 우유에 첨가하고， 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다. <제제예 3> 선식의 제조
현미 , 보리， 참쌀， 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다. 검정콩， 검정깨， 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다. 본 발명의 건강기능성 식품 조성물을 진공 농축기에서 감압농축하고 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류， 종실류 및 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 건조분말을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다. 곡물류 (현미 34 중량부 율무 19 중량부 보리 20 중량부)， 종실류 (들깨 7 중량부， 검정콩 8 중량부 검정깨 7 중량부) 테트라싸이클린 유도체 (2 중량부),
영지 (1.5 중량부)
지황 (1.5 중량부)
<제제예 4> 건강기능성 식품의 제조
본 발명에 따른 화학삭 1의 화합물 100 mg 비타민 흔합물 적량 비타민 A 아세테이트 70 y 비타민 E 1.0 mg 비타민 B1 0.13 mg 비타민 B2 0.15 mg 비타민 B6 . 0.5 mg 비타민 B12 0.2 U g 비타민 C 10 mg 비오틴 10 u g 니코틴산아미드. 1.7 mg 엽산 50 u g 판토텐산 칼슴 0.5 mg 무기질 흔합물 점 ¾ 황산제 1철 1.75 mg 산화아연 0.82 mg 탄산마그네슘 25.3 mg 제 1인산칼륨 15 mg 제 2인산칼슘 55 mg 구연산칼륨 90 mg 탄산칼슘 100 mg 염화마그네슘 24.8 mg 상기의 비타민 및 미네랄 흔합물의 조성비는 비교적 건강기능성 식품에 적합한 성분올 바람직한 실시예로 흔합 조성하였지만， 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며， 통상의 건강기능성 식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 흔합한 다음， 과립을 제조하고， 통상의 방법에 따라 건강기능성 식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<제제예 5> 건강기능 음료의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 100 mg 구연산 100 mg 을리고당 100 mg 매실농축액 2 mg 타우린 100 mg 균명 1
된의정제수를 가하여 전체 500 mL 통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 흔합한 다음 간 동안 85°C에서 교반 가열한 후， 만들어진 ᄋ VI으 여과하여 1 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 건강음료 조성물 제조에 사용한다 .
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 흔합 조성하였지만， 수요계층， 수요국가， 사용용도 등 지역적， 민족적 기호도에 따라서 그 배합비 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
[ ；1업상 이용가능성】
본 발명에 따^ 테트라싸이클린 유도체는 우수한 항균활성을 가질 뿐만 아니라， 종래 일반적으로 사용되고 있 항균제와는 달리 A형 간염 바이러스, 해르페스 심플렉스 바이러스 1형， 헤르페스 심플렉스 바이러스 2형 , 해르페스 바이러스 3형 및 호흡기 세포 융합 바이러스에 대하여 선택적인 항바이러스 활성이 뛰어나므로 이들 바이러스에 의해서 발병되는 바이러스성 A형 간염， 단순포진， 대상포진， 구내염， 크롭， 모세기관지염， 기관지염， 폐렴 등의 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 유용할 수 있다.

Claims

【청구의 범위】
【청구항 1】
하기 화학식 1로 표시되는 테트라싸이클린 유도체， 이의 염 또는 이의 입체이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 :
Figure imgf000045_0001
(상기 화학식 1에 있어서，
Ri은 수소; 할로겐 ; d-Ce의 ᄋ· ¾； C -C6의 할로알킬 ; d-C6의 알콕시 ; d-Cs의 할로알콕시 : 나이트로 ； 비치환， Ci-C6의 알킬， 또는 Ci-C6의 아미노알킬로 치환된 알케닐； 비치환, d- C6의 알킬 또는 Ci— C6의 아미노알킬로 치환된 알키닐 ; (：广 의 알킬티오ᅵ; Ci-Cs의 알킬설피닐 ; d-C6의 알킬설포닐 ; 비치환 또는 J즉 ^ 1 이상의 d-C6의 알킬로 치환된 아미노; c6-c14의 아릴 ; c6-c14의 의쇄
아릴알킬 ;
알콕시카보닐 ; Ci-Cs의 알콕시카보닐아미노; 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 해테로 원자를 포함하는 C5-C7의 헤테로사이클 또는 해테로아릴이고， 이때 헤테로사이클 해테로아릴은 비치환， 할로겐 ; d-Cs의 알킬 ; d-Cs의 알콕시 ; 비 또는 1 이상의 (： -^의 알킬로 치환된 아미노; 또는 C6-C14의 아
또릴치 치환될 수 있으며 ^은 서로 동일 또는 상이할 수 있고;
는환로 R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 ; 하이드록시 ; d-C6의 알킬 ; 비치환 또는 이상의 Ci-C6의 알킬로 치환된 아미노； 또는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 비치환된 알케닐을 형성할 수 있고;
R4는 수소 또는 (：广 의 알킬이고;
R5는 수소 ; 1 이상의 C -C6의 직쇄 또는 알킬로 치환된 아미노; 나이트로; 시아노; 또는 비치환 또는— Cr 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 아미노카보닐이고;
R6은 수소 ; 하이드록시 ; 또는 R6이 결합되어 있는 탄소와 함께 카보닐을 형성할 수 있고;
R7은 수소; 비치환 또는 1 이상의 d-Ce의 알킬로 치환된 아미노알킬렌으로 치환된 아미노카보닐 ; 또는 R7이 결합되어 있는 탄소, 원자와 함께 1 이상의 하이드록시 또는 d-Ce의 알킬아미노로 치환된 알케닐을 형성할 수 있고;
R8은 수소 , 하이드록시， 또는 할로겐이고;
R9 및 Rio은 수소 ; 하이드록시 ; 또는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 카보닐을 형성할 수 있고; 및
은 단일 또는 이중결합이고， 상기 가 이웃하는 경우 적어도 하나는 단일결합이다)
【청구항 2】
제 1항에 있어서 ,
상기 ^은 수소; 할로겐 ; d-C6의 알킬 ; d-Ce의 할로알킬 ; d-
C6의 알콕시 ; 바치환， d-C6의 알킬 , 또는 d-Ce의 아미노알킬로 치환된
알케닐 ; 비치환 또는 1 이상의 -(：6의 알킬로 치환된 아미노; 또는 N,
0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 해테로 원자를
포함하는 C5-C7의 해테로사이클 또는 헤테로아릴이고， 이때
해테로사이클 또는 헤테로아릴은 비치환, 할로겐 ; d-Cs의 알킬 ; d - C6의 알콕시 ; 또는 C6-Ci4의 아릴로 치환될 수 있으며， Ri은 서로 동일
또는 상이할 수 있고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 ; 하이드록시 ; d-C6의 알킬 ;
비치환 또는 1 이상의 CfCs와 알킬로 치환된 아미노; 또는 이들이
결합되어 있는 탄소 원자와 함께 비치환된 알케닐을 형성할 수 있고;
R4는 수소 또는 d-Cs의 알킬이고;
R5는 수소; 1 이상의 d-Ce의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된
아미노 또는 나이트로이고;
R6은 수소 ; 하이드록시 ; 또는 R6이 결합되어 있는 탄소와 함께
카보닐을 형성할 수 있고;
R7은 수소; 비치환 아미노카보닐 ; 또는 R7이 결합되어 있는 탄소
원자와 함께 1 이상의 하이드록시 또는 d-Cs의 알킬아미노로 치환된
알케닐을 형성할 수 있고; ¬은 수소 또는 하이드록시이고 ;
R9 및 Rio은 수소; 하아드록시 ; 또는 이돌이 결합되어 있는
탄소와 함께 카보닐을 형성할 수 있고; 및
은 단일 또는 이중결합이고, 상기 r^가 이웃하는 경우 적어도 하나는 단일결합인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
[청구항 3】
제 1항에 있어서 ,
상기 수소; 클로로; 또는 디메틸아민이고 ;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 ; 메틸 ; 하이드특시 ; 또는
이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 비치환된 메틸렌을 형성할 수 ¬고;
R4는 수소이고;
R5는 디메틸아민이고;
R6은 하이드록시 ; 또는 R6이 결합되어 있는 탄소와 함께
카보닐을 형성할 수 있고;
R7은 비치환된 아미노카보닐 ; =C(0H)CH3; C liONRuR^이고，
여기서， 상기 및 R12는 독립적으로 수소 ; 또는
Figure imgf000047_0001
R8은 하이드록시이고;
9 및 R10은 하이드록시 ; 또는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 카보닐을 형성할 수 있고； 및
은 단일 또는 이중결합이고， 상기 가 이웃하는 경우 적어도 하나는 단일결합인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
【청구항 4】
제 1항에 있어서，
상기 화학식 1로 표시되는 테트라싸이클린 유도체는:
1) (4S,6S, 12aS)-4- (다이메틸아미노) -3 , 6 , 10 , 12， 12a- 펜타하이드록시 -6-메틸 -1， 11-다이옥소 -1,4,4a, 5 ,5a, 6， 11， 12a- 옥타하이드로테트라센 _2_카복스아마이드 ;
2) (43,433，5 5， 12&3)-4，7-비스(다이메틸아미노)-3，10,12, 12&- 테트라하이드록시 -1， 11-다이옥소-1， 2，3，4， 43， 5， 53， 6，11，123_
데카하이드로테트라센 -2-카복스아마이드;
3) (4S,4aS,5aS,6S,12aS,Z)— 2— (아미노 (하이드록시 )메틸렌) -그 클로로 -4- (다이메틸아미노 ) -6， 10,11， 12a-테트라하이드록시 -6-메틸 - 4a,5,5a,6-테트라하이드로테트라센 -1，3， 12(2H,4H, 12aH)-트라이은；
4) (4S,4aR,5S,5aR, 12aS,Z)-2- (아미노 (하이드록시 )메틸렌) -그 클로로 -4— (다이메틸아미노) -5， 10, 11 ,12 a-테트라하이드록시 -6-메틸렌- 4a,5,5a,6-테트라하이드로테트라센 -1，3, 12(2H,4H, 12aH)-트라이은；
5) (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4- =^l메틸아미노) -3 , 6， 10， 11， 12a- 펜타하이드록시ᅳ 6-메틸 -1， 12-다이옥소 -1,4,4a, 5， 5a,6, 12， 12a- 옥타하이드로테트라센 -2-카복스아마이드;
6) (4S,4aR,5S,5aR,6R, 12aS,Z)-4- (다이메틸아미노) -5， 10-11- 12a-테트라하이드록시 -2-(1-하이드록시에틸리덴 )-6-메틸 -4a ,5,5a， 6- 테트라하이드로테트라센 -1，3, 12(2H,4H, 12aH)-트라이온；
7) (4S,4aS,5aS,6S, 12aS,Z)-4- (다이메틸아미노) -6， 10， 11 , 12a- 테트라하이드록시 -2- (하이드록시 (피를리딘 -1—일메틸아미노)메틸렌 )-6- 메틸 -4a,5,5a,6-테트라하이드로테트라센ᅳ 1，3， 12(2H,4H, 12aH)- 트라이온;
8) (2Z,4S,4aS,5aRᅳ 12aS)-2- [아미노 (하이드록시 )메틸렌 ]-4- (다이메틸아미노) -10, 11， 12a-트라이하이드록시 -7-나이트로 -4a, 5,5a, 6- 테트라하이드로 -4H-테트라센 -1， 3 , 12-트라이온;
9) (2Z,4S,4aS,5aR, 12aS)-2- [아미노 (하이드록시 )메틸렌 ]-4- (다이메틸아미노 ) -10， 11， 12a-트라이하이드록시 -9-나이트로 -4a， 5， 5a， 6- 테트라하이드로 -4H-테트라센 -1，3， 12-트라이온;
10) (2Z,4S,4aS,5aR, 12aS)-2- [아미노 (하이드록시 )메틸렌 ]-4- (다이메틸아미노 ) -10, 11， 12a-트라이하이드록시 -7-아미노 -4^ 5 ,5a, 6 테트라하이드로 -4H-테트라센 1， 3， 12-트라이온; 11) (2Z,4S,4aS,5aR,12aS)-2— [아미노 (하이드톡시 )메틸렌 ]ᅳ4- (다이메틸아미노 )-10, 11， 12a—트라이하이드록시ᅳ 9ᅳ아미노 -4a,5,5a,6- 테트라하이드로 -4H-테트라센 -1， 3， 12-트라이온;
12) (2Z,4S,4aS,5aR, 12aS)ᅳ 2ᅳ [아미노 (하이드록시 )메틸렌 ] -4- (다이메틸아미노) -10, 11， 12a-트라이하이드톡시 -9-아미노—7-나이트로—
4a,5,5a,6-테트라하이드로 -4H-테트라센 -1，3， 12-트라이온 ;
13) 9-아미노 -4- (다이메탈아미노) -3，5， 10， 12， 12aᅳ 펜타하이드록시 -6-메틸 -1， 11-다이옥소 -l,2,3,4,4a,5,5a,6, 11， 12- 데카하이드로테트라센 -2-카르복스아마이드；
14) (4S,12aS)-9-tert_부틸- (다이메틸아미노) -3,10，12，12aᅳ 테트라하이드로ᅳ그나이트로-l，ll-다이옥소-l,2，3，4，4a，5,5a，6，ll,12a- 데카하이드로테트라센ᅳ 2ᅳ카복스아마이드 ;
15) (4S,12aS)-9-tert-부틸ᅳ 4ᅳ (다이메틸아미노) -3， 10， 12， 12a- 테트라하이드록시 -1， 11-다이옥소 -l,2,3,4,4a,5,5a,6, 11， 12aᅳ
데카하이드로테트라센ᅳ 2ᅳ카복스아마이드 ;
16) (7S)-7-아미노 -1,8， 11-트라이하이드록시 -4-메톡시—10， 12- 다이옥소 -6,6a, 7,10， 10a, 12-핵사하이드로 -5aH-벤조 [b]티옥산텐 -9- 카복스아마이드;
17) (7S)-7- (다이메틸아미노) -1，8， 11-트라이하이드톡시 -4- 메톡시 -10， 12-다이옥소 -6 ,6a，그 10， 10a， 12-핵사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9—카르복사아미이드；
18) (7S)-7-아미노 -1,8ᅳ 11-트라이하이드록시 -6-에틸 -4-메톡시 - 10， 12-다이옥소 -6 ,6a, 7， 10， 10a, 12-핵사하이드로 -5aH-벤조 [b]티옥산텐- 9一카복스아마이드 ;
19) (7S)-7-아미노 -1，8，11-트라이하이드록시ᅳ4-메톡시 -6-n- 프로필 -10， 12-다이옥소-6，63，7，10，103，12-핵사하이드로-531{- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카복스아마이드;
20) (7S)-7-아미노 -l,8，ll-트라이하이드록시-6-부틸-4-메톡시- 10，12-다이옥소-6，6a，7,10,10aᅳ12-핵사하이드로ᅳ5aH-벤조[b]티옥산텐- 9-카복스아마이드;
21) - (7S)ᅳ그아미노 -1，8， 11-트라이하이드톡시 -6,6-다이메틸 -4- 메톡시 -10， 12-다이옥소 -6, 6a, 7， 10， 10a, 12-핵사하이드로—5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카복스아마이드;
22) (7S)— 7—아미노 -1,8, 11-트라이하이드특시 -6-메틸 -6-에틸— 4- 메톡시—10， 12-다이옥소— 6， 6a， 7, 10, 10a, 12-핵사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카복스아마이드;
23) (7S)ᅳ그아미노 -1， 8， 11-트라이하이드록시 -6 ,6-다이에틸 -4- 메특시 -10， 12-다이옥소 -6 ,6a, 7， 10， 10a， 12-핵사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카복스아마이드;
24) (7S)-7- (다이에틸아미노 )-1，8，11-트라이하이드록시 -4- 메톡시 - 10， 12-다이옥소 -6 , 6a， 7， 10， 10a， 12-핵사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카르복사아미이드 ;
25) (7S)-그 (다이 -n-프로필아미노 ) -1,8, 11-트라이하이드록시 -4- 메톡시 - 10， 12-다이옥소 -6， 6a， 7， 1으 10a， 12-핵사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카르복사아미이드 ;
26) (7S)-그 (다이 -n-부틸아미노) -1，8，11-트라이하이드특시 -4- 메톡시 -10， 12-다이옥소 -6 ,6a, 7, 10 ,10a， 12-핵사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카르복사아미이드;
27) (7S)_7- (다이 -이소프로필아미노 ) -1,8， 11-트라이하이드록시 - 4-메톡시 -10， 12-다이옥소 -6,6a, 7， 10, 10a, 12-핵사하이드로— 5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카르복사아미이드 ;
28) (7S)-7- (다이 -이소부틸아미노) -l,8，ll-트라이하이드록시ᅳ4- 메톡시— 10，12-다이옥소 -6,6aᅳ 7，10,10a,12-핵사하이드로-5aH- 벤조[b]티옥산텐-9ᅳ카르복사아미이드 ;
29) [4S-(4 a ,4a a ,5a a ,12a α )]-4- (다이메틸아미노) - 1 ,4, 4a, 5, 5a, 6, 11 ,12a-옥타하이드로 -3， 10 , 12， 12a_테트라하이드록시- 1， 11-다이옥소 -2-나프탈센카르복사마이드；
30) (2Z,4S,4aS,5aR, 12aS)-2- [아미노 (하이드록시 )메틸렌 ]-4ᅳ
(다이메틸아미노) -10 ,11,12a-트라이하이드록시 -7-다이메틸아미노- 4a ,5,5a, 6-테트라하이드로 -4H-테트라센 -1， 3， 12-트라이온；
31) (2Z,4S,4aS,5aR, 12aS)-2— [아미노 (하이드록시 )메틸렌 ]-4ᅳ (다이메틸아미노) -10， 11, 12aᅳ트라이하이드록시 -7-메틸아미노- 4a,5,5a,6-테트라하이드로 -4H-테트라센 -1,3， 12-트라이온;
32) (2Zᅳ 4S,4aS,5aR, 12aS)-2- [아미노 (하이드록시 )메틸렌 ]-4- (다이메틸아미노) -10,ll,12a—트라이하이드록시 -7-에틸아미노- 4a,5,5a,6-테트라하이드로 -4H-테트라센 -1， 3， 12-트라이온；
33) (2Z,4S,4aS,5aR, 12aS)-2- [아미노 (하이드톡시 )메틸렌]一 4- (다이메틸아미노 )-10， 11, 12a-트라이하이드록시 -7-이소프로필아미노-
4a,5,5a,6-테트라하이드로 -4H-테트라센 -1,3， 12-트라이온；
34) (4S, 12aR,E)-lla—클로로 -4ᅳ (다이메틸아미노) -3， 10， 12a- 트라이하이드록시ᅳ7-((4—나이트로페닐 )다이아제닐 )-1， 11, 12- 트라이옥소 -1,4,4a ,5,5a，6， 11, lla, 12, 12a—데카하이드로테트라센 -2- 카복스아마이드;
35) (4S,12aR,E)-lla-클로로 -4- (다이메틸아미노) -7— ((4- 하이드로설포닐페닐)다이아제닐 )ᅳ3， 10, 12a-트라이하이드록시 -1， 11， 12- 트라이옥소 -l,4,4a,5,5a,6, ll,lla, 12， 12a-데카하이드로테트라센— 2- 카복스아마이드；
36) (43，1231?，£；)-113-클로로—4-(다이메틸아미노)-3，10，123- 트라이하이드옥시ᅳ그 ( (4- (메틸설포닐)페닐)다이아제닐) -1， 11， 12- 트라이옥소 -1,4， 4a, 5 ,5a, 6， 11， lla, 12， 12a-데카하이드로테트라센—2- 카복스아마이드;
37) (4S,12aS)-9-(2-(tert-부틸아미노)아세트아미도 )-4， 7- 비스 (다이메틸아미노) -3， 10， 12, 12aᅳ테트라하이드록시 -1， 11-다이옥소-
1,4， 4a， 5, 5a,6, 11， 12a-옥타하이드로테트라센 -2-카복스아마이드；
38) [4(R,S)-(4a a -5a α ， 12a α ) 1 -4- (다이메틸아미노) -7-( 1Η- 테트라졸 -1—일 ) -1,4,4a, 5， 5a,6, 11， 12a-옥타하이드로 -3， 10， 12， 12a- 테트라하이드록시—1, 11-다이옥소 -2-나프타센카복스아마이드 ;
39) [4S-(4a a ,5a α , 12a α ) ]-4ᅳ (다이메틸아미노) -7- [ (4- 에특시카보닐 ) 1H—트라이아졸 -1-일 ] -1,4, 4a ,5,5a, 6, 11 ,12a- 옥타하이드로 -3, 10， 12， 12a-테트라하이드록시 -1， 11-다이옥소 -2ᅳ 나프타센카복스아마이드;
40) [4S-(4a a ,5a α ， 12a α ) ]ᅳ4ᅳ (다이메틸아미노) -그 [ (5- 에특시카보닐 )-1Η-트라이아졸 -1-일 ]ᅳ 1,4,4a, 5,5a, 6， 11 ,12a- 옥타하이드로 -3， 10， 12， 12a-테트라하이드록시 -1， 11-다이옥소 -2- 나프타센카복스아마이드;
41) [4S-(4aa ,5aa ,12aa )]-4- (다이메틸아미노) -7-UH-피를 -1- 일 -3-카복스알데하이드 )-1，4 ,4a, 5 ,5a, 6， 11， 12a—옥타하이드로- 3， 10， 12， 12a-테트라하이드록시 -1， 11ᅳ다이옥소 -2- 타프타센카르복스아마이드;
42) [4S-(4a α , 5a α , 12a α )]-4- (다이메틸아미노 )-7-(3ᅳ ((하이드록시아미노)메틸 )-1Η-피를 -1 일 )-l,4,4a,5,5a,6.11， 12a- 옥타하이드로 -3， 10， 12， 12a-테트라하이드록시 -1， 11-다이옥소 -2- 나프타센카복스아마이드;
43) [4S-(4a a ,5a α , 12a α )]— 7-(3- (시아노피를 -1-일 )-4ᅳ (다이메틸아미노) -1,4,4a, 5,5a,6.11， 12a-옥타하이드로 -3， 10, 12， 12a- 테트라하이드록시 -1， 11-다이옥소 -2-나프타센카복스아마이드；
44) [4S-(4a a ,5a α ， 12a α )]-4- (다이메틸아미노 )ᅳ7— (3ᅳ ((메록시아미노)메틸 )-1Η-피를ᅳ 1-일 )-l,4,4a>5,5a,6.11, 12a- 옥타하이드로 -3， 10， 12， 12a-테트라하이드록시 -1 , 11—다이옥소 -2- 나프타센카복스아마이드;
45) 2—((433，531?，1233)-4，7-비스(다이메틸아미노)-9-포르밀ᅳ
3， 10， 12， 12a-테트라하이드록시 -1， 11-다이옥소- l,2,3,4,4a,5,5a,6, 11， 12a-데카하이드로테트라센 -2- 일 )아세트아마이드 ;
46) 2-((4S,4aS,5aR, 12aS)-9 아세틸 -4,7—비스 (다이메틸아미노) - 3， 10， 12， 12a-테트라하이드로 -1， 11-다이옥소 -
1， 2, 3,4,4a, 5， 5a, 6, 11， 12a-데카하이드로테트라센 -2- 일 )아세트아마이드;
47) 2-((4S, 12aS)-4,7-비스 (다이메틸아미노 ) -3， 10， 12， 12a- 테트라하이드록시ᅳ9- (모폴린 -4-카보닐 )-1， 11—다이옥소- 1,2， 3 ,4,4a, 5 ,5a, 6, 11， 12a-데카하이드로테트라센 -2- 일 )아세트아마이드;
48) (4S， 4aS， 5aR， 12aS ) -2-아세틸 -4- (다이메틸아미노) - 3,10,12， 12a-테트라하이드록시 _7， 9-다이페닐 -4a， 5 , 5a， 6- 테트라하이드로테트라센— 1， 11(4H, 12aH)-다이온；
49) 2，2'-((635，103，1033，1131으8-아세틸-10-(다이메틸아미노)-
4， 6， 6a, 9-테트라하이드록시ᅳ 5, 7-다이옥소 -5,6a, 7， 10， 10a, 11， 11a, 12- 옥타하이드로테트라센 -1， 3-다이일 )비스 (메틸렌)다이이소인돌린 -1， 3 다이온 ; 50) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -4- (다이메틸아미노) - 3， 10 ,12,12a-테트라하이드록시 -7， 9ᅳ비스 ((4-메톡시페닐)에티닐) - 4a,5,5a,6-테트라하이드로테트라센ᅳ1， 11(4H， 12aH)-다이은；
51) N-(((6aS, 10S, 10aS, llaR)-8—아세틸 -3-tert-부틸 -10— (다이메틸아미노) -4， 6， 6a， 9-테트라하이드록시 -5， 7-다이옥소 -
5， 6a, 7， 10， 10a, 11， lla, 12-옥타하이드로테트라센 -1- 일)메틸)니코틴아마이드;
52) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -9- (아미노메틸 )-4- (다이메틸아미노) -3， 10， 12， 12a-테트라하이드록시 -7-페닐 -4a， 5， 5a , 6- 테트라하이드로테트라센 1， 11(4H, 12aH)-다이은；
53) N-(((5aR,6aS,7S, 10aS)-9—아세틸 7- (다이메틸아미노 )ᅳ4- 에틸 -1， 8， 10a, 11-테트라하이드록시ᅳ 10， 12-다이옥소-
5, 5a, 6, 6a, 7, 10, 10a, 12-옥타하이드로테트라센 -2- 일)메틸)니코틴아마이드;
54) (45，433，53!?，1235)-2-아세틸-9—(아미노에틸)ᅳ4-
(다이데틸아미노) -7-에틸 -3, 10, 12， 12a-테트라하이드록시 _4a,5,5a,6- 테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H, 12aH)_다이온；
55) N-(((5aR,6aS,7S, 10aS)-9-아세틸 -4-(2-사이클로핵실에틸) - 7- (다이메틸아미노 ) -1， 8， 10a, 11-테트라하이드록시 -10， 12—다이옥소- 5，5&，6，63，7，10，103，12-옥타하이드로테트라센-2- 일)메틸)니코틴아마이드;
56) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -9- (아미노메틸 )ᅳ4- (다이메틸아미노 )—3， 10， 12， 12a-테트라하이드록시 _7-(3-나이트로페닐 )— 4a,5,5a,6—테트라학이드로테트라센 -1， 11(4H, 12aH)-다이온；
57) 2-(((5aR,6aS,7S, 10aS)-9-아세틸 -7- (다이메틸아미노) -
1,8， 10a， 11ᅳ테트라하이드록시ᅳ4-(3-나이트로페닐 )-10, 12ᅳ다이옥소- 5 ,5a, 6 ,6a, 7， 10， 10a, 12-옥타하이드로테트라센 -2-일)메틸)이소인돌린- 1,3-다이온 ;
58) (4S,4aS,5aR,12aS)_2-아세틸 -9- (아미노메틸 )-4- (다이메틸아미노 )ᅳ3， 10， 12， 12a-테트라하이드록시 -7-프로필 -4a， 5 , 5a， 6— 테트라하이드로테트라센 -l,ll(4H,12aH)_다이은；
59) (45，435，531 1233)-2-아세틸-9-(아미노메틸)-4- (다이메틸아미노) -7-(4-플루오로페닐 )-3， 10,12， 12a-테트라하이드록시 - 4a,5,5a,6—테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H, 12aH)-다이온；
60) N-(((5aR,6aS,7S, 10aS)-9-아세틸 -7- (다이메틸아미노) -
1,8， 10a， 11-테트라하이드록시 -10， 12-다이옥소 -4-페닐 - 5, 5a, 6, 6a, 7, 10, 10a, 12-옥타하이드로테트라센—2-일)메틸) -2- 클로로아세트아마이드;
61) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -9- (사이클로핵실에티닐 )-4- (다이메틸아미노 )ᅳ7—에틸 -3， 10， 12， 12a-테트라하이드록시 -4a， 5， 5a， 6- 테트라하이드로테트라센 -1, 11(4H, 12aH)-다이은；
62) (45，433，531?，1235)-2-아세틸차161 -부틸-4- (다이메틸아미노) -3， 10， 12 ,12a-테트라하이드록시 -7-(3-나이트로페닐) - 4a,5,5a,6-테트라하이드로테트라센ᅳ 1,11(4H, 12aH)-다이온；
63) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -9- (아미노메틸 )-7-부틸 -4-
(다이메틸아미노) -3， 10 ,12,12a-테트라하이드록시 -4a , 5， 5a , 6- 테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H, 12aH)-다이온；
64) N-(((5aR,6aS,7S, 10aS)-9-아세틸 -7- (다이메틸아미노) -4-(4— 플루오로페닐 )-1，8， 10a, 11-테트라하이드록시 -10， 12-다이옥소- 5， 5a, 6,6a, 7， 10， 10a, 12-옥타하이드로테트라센 -2-일 )메틸) - 테트라하이드로퓨란 -2-카복스아마이드;
65) (43,4&3，5& ，1233)-2ᅳ아세틸-9-(아미노메틸)-4- (다이메틸아미노) -그핵실 -3, 10， 12， 12aᅳ테트라하이드록시 -4a, 5,5a, 6- 테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H, 12aH)-다이온；
66) , N-(((5aR,6aS,7S, 10aS)-9-아세틸 -7- (다이메틸아미노 )-4-(4— 플루오로페닐 )-1， 8， 10a， 11-테트라하이드록시 -10， 12-다이옥소-
5， 5a， 6， 6a , 7， 10， 10a， 12-옥타하이드로테트라센 -2- 일 )메틸)아세트아마이드;
67) 2-(((5aR,6aS,7S, lOaS)— 9—아세틸 7- (다이메틸아미노) - 1,8， 10a, 11-테트라하이드록시 -10， 12-다이옥소 -4-펜틸 -
5, 5a, 6, 6a ,7, 10, 10a, 12-옥타하이드로테트라센 -2—일 )메틸)이소인돌린 - 1,3-다이온;
68) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -4ᅳ (다이메틸아미노) -7，9- 다이에틸 -3, 10, 12, 12a-테트라하이드록시 -4a , 5， 5a , 6- 테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H, 12aH)-다이온；
69) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -4— (다이메틸아미노) -7-에틸- 3， 10， 12， 12a—테트라하이드록시 -9ᅳ((4ᅳ메톡시페닐)에티닐 )-4a,5,5a,6- 테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H, 12aH)-다이온；
70) N-(((5aR,6aS,7S, 10aS)-9-아세틸 -7- (다이메틸아미노) - 1,8， 10a, 11-테트라하아드록시ᅳ10， 12-다이옥소 -4-페닐 -
5， 5a， 6， 6a， 7， 10， 10a， 12-옥타하이드로테트라센 -2- 일)메틸)아세트아마이드;
71) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2,7,9-트라이아세틸 -4-
(다이메틸아미노) -3， 10， 12， 12a—테트라하이드록시 -4a， 5， 5a， 6ᅳ
테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H， 12aH)-다이온；
72) (43,433，531?，1233)-2-아세틸-7，9- 다이 (벤조 [d] [1,3]다이옥솔 -5-일 ) -4- (다이메틸아미노) -3， 10, 12， 12a- 테트라하이드록시 -4a,5,5a,6-테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H, 12aH)- 다이온;
73) (4S,4aS,5aR, 12aS)— 2-아세틸 4- (다이메틸아미노) - 3,10 , 12， 12a-테트라하이드록시 -7， 9-다이 (프로피ᅳ1-닐 )-4a， 5 , 5a， 6- 테트라하이드로테트라센ᅳ 1 , 11(4H , 12aH)-다이온；
74) 2-((6aS, 10S, 10aS, llaR)— 8-아세틸ᅳ 3-tert-부틸 -10-
(다이메틸아미노) -4， 6 ,6a, 9-테트라하이드록시 -5， 7-다이옥소- 5,6a， 7， 10， 10a， 11, 11a, 12-옥타하이드로테트라센 -1-일 )ᅳ2- 아미노아세트산； 75) (45,435，531?，1235)-2-아세틸—7-(벤조[01][1，3]다이옥솔-5- 일 )_9-tertᅳ부틸 -4- (다이메틸아미노 )ᅳ3 , 1으 12， 12a—테트라하이드록시 - 4&，5，53,6-테트라하이드로테트라센-1，11(4}1，12311)-다이온；
76) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -9-tert-부틸 -4- (다이메틸아미노)ᅳ그 (5- ((다이메틸아미노)메틸) -2-메록시페닐) -
3， 10， 12， 12a-테트라하이드록시 _4a， 5， 5a , 6-테트라하이드로테트라센- 1， 11(4H, 12aH)-다이온 ;
77) (4S,4aS.5aR, 12aS)-2-아세틸 -9-tert-부틸-4- (다이메틸아미노) -7- - (다이메틸아미노)페닐 )-3， 10， 12， 12a- 테트라하이드톡시 -43， 5， 53， 6ᅳ테트라하이드로테트라센 -1，11(411，12£111)- 다이온;
78) 3— ((6aS, 10Sᅳ 10aS, llaR)-8-아세틸 10- (다이메틸아미노) - 4,6,6a, 9-테트라하이드록시 -3-아이오도 -5 , 7-다이옥소-
5,6a,7, 10, 10a， 11 ,11a, 12-옥타하이드로테트라센 -1-일 )-4- 메톡시벤즈알데하이드;
79) (4S,4aS,5aR,12aS)— 2-아세틸 -9-tert-부틸 _4- (다이메틸아미노) -그 (3- (다이메틸아미노)프로파노일) -3, 10， 12， 12a- 테트라하이드록시 -43，5，53，6ᅳ테트라하이드로테트라센-1，11(411，12^)ᅳ 다이은;
80) (43，435，53 ,1235)-2-아세틸-9 6 —부틸-4-
(다이메틸아미노) -3， 10, 12， 12aᅳ테트라하이드록시 -7- (퀴놀린 -3—일 ) - 4a,5,5a,6_테트라하이드로테트라센ᅳ 1， 11(4H, 12aH)-다이은；
81) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2—아세틸 -4- (다이메틸아미노) -7-(4- (다이메틸아미노)페닐) -3 , 10， 12， 12a-테트라하이드록시 -9-메틸 - 43，5，53，6-테트라하이드로테트라센ᅳ1，11(411，12311)-다이온；
82) (43，435，53 ，1233，2)-2-아세틸-4-(다이메틸아미노)- 3,10,12， 12a-테트라하이드록시 -9- (프로페 -1ᅳ닐 )-그프로필 -4a， 5 , 5a， 6- 테트라하이드로테트라센 -1， 11 (4H， 12aH) -다이온；
83) (4Sᅳ 4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 4- (다이메틸아미노) -그 (4- (다이메틸아미노)페닐 )-9-에틸 -3， 10， 12， 12aᅳ테트라하이드록시 -
43，5，53，6-테트라하이드로테트라센-1,11(411，12310-다이온 ;
84) (43，433,531?，61?,1235)-2-아세틸-9-(벤조[(1][1，3]다이옥솔- 4-일 )ᅳ7- (벤조 [d] [l,3]다이옥솔 -5-일 )-4- (다이메틸아미노) -
3,10， 12， 12aᅳ테트라하이드록시 -6-메틸 -4a, 5 ,5a, 6- 테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H, 12aH)-다이온；
85) (4S,4aS,5aR,12aS)— 2，7-다이아세틸 -9-t er t-부틸 -4- (다이메틸아미노 ) -3, 10， 12， 12a-테트라하이드록시 _4a， 5， 5a， 6- 테트라하이드로테트라센 -1， 11 (4H , 12aH)-다이은；
86) (45，435，531?，61?，1233)-2-아세틸-4-(다이메틸아미노)- 3， 10， 12， 12aᅳ테트라하이드록시—6-메틸 -7, 9—다이페닐 -4a， 5， 5a， 6- 테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H, 12aH)_다이온；
87) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2ᅳ아세틸 -9-tert-부틸-그(l- chloro in일 )-4- (다이메틸아미노) -3， 10， 12， 12a—테트라하이드록시ᅳ 4a,5,5a,6-테트라하이드로테트라센— l,ll(4H,12aH)-다이온 ;
88) (4S,4aS,5aR,12aS)-2-아세틸 -9- (아미노메틸 )-7-(4-tert~ 부털페닐 )-4— (다이메틸아미노 ) -3， 10， 12， 12a-테트라하이드톡시 - 4a， 5， 5a， 6-테트라하이드로테트라센 - 1， 11 ( 4H， 12aH) -다이온 ;
89) 네오펜틸 (53 ，633，73，1033)-9-아세틸-4-(아미노메틸)-7-
(다이메틸아미노) -1,8, 10a ,11-테트라하이드록시 -10， 12-다이옥소- 5 ,5a, 6, 6a ,7, 10， 10a, 12-옥타하이드로테트라센— 2—일 carbamate;
90) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 9— (아미노메틸 )ᅳ4- (다이메틸아미노) -7-(4- (다이메틸아미노)페닐) -3, 10, 12， 12a- 테트라하이드록시 -4a,5,5a,6-테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H, 12aH)- 다이은;
91) (4S,4aS,5aR,12aS)-2-아세틸 -9- (사이클로핵실에티닐 )-4- (다이메틸아미노 )—7 (4ᅳ (다이메틸아미노)페닐 )-3， 10， 12， 12a- 테트라하이드록시 4a,5,5a,6ᅳ테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H， 12aH)— 다이은;
92) (4S,4aS,5aR, 12aS,Z)-2-아세틸 -9-tert-부틸 -4- (다이메틸아미노 ) -3， 10,12， 12aᅳ테트라하이드록시 -7-(1-
(메특시이미노)에틸 )-4a ,5,5a, 6-테트라하이드로테트라센- l,ll(4H,12aH)_다이은;
93) (4S,4aS,5aR,12aS)-2-아세틸 -9-아미노 -4- (다이메틸아미노) -
7-(4- (다이메틸아미노)페닐 )-3， 10， 12， 12a-테트라하이드특시 - 4a ,5,5a, 6—테트라하이드로테트라센 -1， U(4H , 12aH)-다이온；
94) (43，4&3,53!^，1233)-2-아세틸-7-(아미노메틸)ᅳ9-161 -부틸- 4- (다이메틸아미노) -3， 10, 12， 12a-테트라하이드록시 -4a, 5,5a, 6- 테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H, 12aH)-다이온；
95) (4S,4aS,5aR,12aS)ᅳ 2-아세틸 -4— (다이메틸아미노) -7-(4- (다이메틸아미노)페닐) -3， 10， 12， 12a-테트라하이드록시 -9-
(나이트로메틸 )ᅳ43，5，53，6-테트라하이드로테트라센-1,11(41 12311)- 다이은;
96) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -9-아미노ᅳ 4- (다이메틸아미노) -
7-에틸 -3， 10， 12， 12a-테트라하이드록시 -4a， 5， 5a , 6- 테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H, 12aH) 다이온；
97) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -4- (다이메틸아미노) -7-에틸- 3， 10 ,12,12a-테트라하이드록시 -9ᅳ아이오도 -4a， 5， 5a， 6ᅳ
테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H, 12aH)_다이온；
98) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -9-tert-부틸 -4- (다이메틸아미노 )ᅳ7-에 틸ᅳ 3, 10， 12， 12a-테트라하이드록시 -4a, 5,5a, 6— 테트라하이드로테트라센 -1 , 11(4H, 12aH)_다이은；
99) ^(((5&1?，635，73,1033)-9-아세틸-7-(다이메틸아미노)-4- 에틸— 1,8， 10a, 11-테트라하이드록시 -10， 12-다이옥소-
5, 5a, 6, 6a, 7, 10, 10a, 12-옥타하이드로테트라센 -2- 일 )메틸)아세트아마이드;
100) (4S,4aS,5aR,12aS)-2ᅳ아세틸-그 (아미노메틸 )-4— (다이메틸아미노 )-3, 10， 12， 12a-테트라하이드록시 -9-메틸 -4a， 5， 5a， 6_ 테트라하이드로테트라센 -1， 11(4H, 12aH)_다이은；
101) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2—아세틸 -9-tert-부틸 -4- (다이메틸아미노 )ᅳ3， 10， 12， 12a-테트라하이드톡시 -7-아이오도- 4a,5,5a,6-테트라하이드로테트라센 -1, 11(4H, 12aH)_다이온 ; 및
102) (4S,4aS,5aR, 12aS)-2-아세틸 -9— tert-부틸 -4- (다이메틸아미노 )-7-(3- (다이메틸아미노)프로피 -1-닐 )-3, 10,12,12a- 테트라하이드록시ᅳ43， 5, 53， 6-테트라하이드로테트라센-1，11(411，12311)- 다이온；으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물 .
【청구항 5】
제 1항에 있어서，
상기 화학식 1로 표시되는 테트라싸이클린 유도체는:
1) (4S,6S,12aS)_4— (다이메틸아미노) -3,6,10,12,12a- 펜타하이드록시 -6ᅳ메틸 -1， 11-다이옥소 -1,4,4a， 5， 5a,6, 11， 12a- 옥타하이드로테트라센 -2-카복스아마이드;
2) (4S,4aS,5aS, 12aS)-4ᅳ 7-비스 (다이메틸아미노) -3， 10， 12， 12a- 테트라하이드록시 -1， 11-다이옥소 -1， 2 ,3,4,4a, 5,5a, 6， 11， 12a- 데카하이드로테트라센 -2-카복스아마이드;
3) (4S,4aS,5aS,6S, 12aS,Z)-2ᅳ (아미노 (하이드록시 )메틸렌) -그 클로로 -4- (다이메틸아미노) -6, 10， 11， 12a-테트라하이드록시 -6—메틸- 43，5，53,6-테트라하이드로테트라센-1，3，12(211，411，12311)-트라이온；
4) (4S,4aR,5S,5aR, 12aS,Z)-2- (아미노 (하이드록시 )메틸렌) -7- 클로로—4- (다이메틸아미노) -5 , 10 , 11， 12a-테트라하이드록시 -6—메틸렌 -
4a,5,5a,6-테트라하이드로테트라센 -1，3， 12(2H,4H, 12aH)-트라이온；
5) (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4- (다이메틸아미노)—3ᅳ 6 , 10 , 11， 12a- 펜타하이드록시 -6-메틸 -1, 12-다이옥소 -1 ,4,4a ,5,5a, 6, 12， 12a- 옥타하이드로테트라센 -2-카복스아마이드;
6) (4S, 4aR,5S, 5aR,6R, 12aS,Z)_4- (다이메틸아미노) -5,10-11-
12a-테트라하이드특시 -2-(1-하이드록시에틸리덴 ) -6-메틸 -4a,5,5a,6- 테트라하이드로테트라센 -1,3， 12(2H,4H, 12aH)_트라이온；
7) (4S,4aS,5aS,6S, 12aS,Z)-4- (다이메틸아미노) -6， 10， 11， 12a- 테트라하이드록시 -2- (하이드록시 (피를리 딘ᅳ 1-일메틸아미노)메틸렌 )-6- 메틸 -4a,5,5a,6-테트라하이드로테트라센 -l,3,12(2H,4H,12aH)- 트라이은;
8) (2Z,4S,4aS,5aR, 12aS)-2- [아미노 (하이드록시 )메틸렌 ]-4- (다이메틸아미노) -10， 11， 12a-트라이하이드록시 -7-나이트로 -4a, 5,5a ,6- 테트라하이드로 -4H-테트라센 -1，3， 12-트라이은；
9) (22，43，435，531?，1233)-2-[아미노(하이드록시 )메틸렌]-4-
(다이메틸아미노) -10， 11， 12a-트라이하이드록시 -9-나이트로 -4a, 5 ,5a, 6- 테트라하이드로 -4H-테트라센 -1,3, 12-트라이온；
10) (2Z,4S,4aS,5aR, 12aS)_2— [아미노 (하이드록시；)메틸렌 ]-4- (다이메틸아미노 ) -10， 11, 12a-트라이하이드톡시ᅳ그아미노 -4a, 5 ,5a, 6- 테트라하이드로 -4Hᅳ테트라센 - 1， 3 , 12-트라이온 ;
11) (2Z,4S,4aS,5aR,12aS)-2— [아미노 (하이드록시 )메틸렌 ]-4- (다이메틸아미노 )-10, 11， 12a-트라이하이드록시 -9-아미노 -4a ,5,5a, 6- 테트라하이드로 -4Hᅳ테트라센ᅳ1，3, 12-트라이온；
12) (2Z,4S,4aS,5aR,12aS)-2- [아마노 (하이드록시 )메틸렌 ]-4- (다이메틸아마노) -10,ll,12a-트라이하이드록시 -9-아미노 -7-나이트로- 4a,5,5a,6—테트라하이드로 -4H-테트라센 -1,3, 12-트라이온；
13) 9-아미노 -4- (다이메틸아미노 )ᅳ3，5， 10， 12， 12a- 펜타하이드록시 -6-메틸— 1， 11-다이옥소 -l,2,3,4,4a,5,5a,6, 11， 12- 데카하이드로테트라센 -2-카르복스아마이드;
14) (4S, 12aS)-9-tert-부틸- (다이메틸아미노 ) -3， 10， 12 , 12a- 테트라하이드로-7-나이트로-1，11-다이옥소-1，2，3，4ᅳ43，5，53，6，11，123- 데카하이드로테트라센 -2-카복스아마이드 ;
15) (43,1233)-9^^1;-부틸—4-(다이메틸아미노)-3，10，12，123- 테트라하이드록시 -1， 11-다이옥소-1,2，3，4，43，5,53，6，11，123- 데카하이드로테：트라센 -2-카복스아마이드 ;
16) (7S)-7-아미노— l，8,ll-트라이하이드록시-4-메특시-10，12- 다아옥소-6，6a,7，10，10a，12-핵사하이드로-5aH-벤조[b]티옥산텐-9- 카복스아마이드;
17) (7S)-7- (다이메틸아미노 )-1， 8， 11-트라이하이드록시 -4- 메특시 -10， 12ᅳ다이옥소 -6,6a, 7， 10， 10a， 12-핵사하이드로— 5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카르복사아미이드；
18) (7S)-그아미노 -1,8， 11-트라이하이드톡시 -6-에틸 -4-메톡시 - 10, 12ᅳ다이옥소 -6 ,6a, 7， 10， 10a, 12 핵사하이드로—5aH—벤조 [b]티옥산텐—
9-카복스아마이드;
19) (7S)_7-아미노 -1，8， 11-트라이하이드록시 -4-메톡시 -6-n- 프로필 -10, 12ᅳ다이옥소 -6,6a, 7， 10， 10a， 12-핵사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9—카복스아마이드;
20) (7S)-그아미노ᅳ 1,8， 11-트라이하이드록시 -6-부틸 -4ᅳ메톡시-
10， 12-다이옥소ᅳ 6, 6a, 7， 10， 10a, 12-핵사하이드로 -5aH-벤조 [b]티옥산텐- 9一카복스아마이드;
21) (7S)-7-아미노 -1，8， 11-트라이하이드록시 -6,6-다이메틸 -4- 메특시 -10, 12-다이옥소 -6 ,6a, 7， 10， 10a， 12-핵사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카복스아마이드;
22) (7S)-7-아미노 -1,8， 11-트라이하이드록시 -6-메틸 -6—에틸 -4- 메록시 -10， 12-다이옥소 -6 ,6a, 7， 10， 10a， 12-핵사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카복스아마이드；
23) (7S)-7-아미노 -1, 8,11-트라이하이드록시 -6,6-다이에틸 -4- 메록시 - 10， 12—다이옥소 -6 , 6a， 7， 10 , 10a， 12-핵사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카복스아마이드；
24) (7S)-7— (다이에틸아미노) -1,8， 11ᅳ트라이하이드록시 -4— 메톡시—10， 1.2-다이옥소 -6,6a, 7， 10, 10a， 12-핵사하이드로— 5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카르복사아미이드 ;
25) (7S)— 7- (다이 -n-프로필아미노 )-1， 8, 11-트라이하이드록시 -4— 메톡시 -10， 12-다이옥소 -6 ,6a, 7， 10， 10a，： 12ᅳ핵사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카르복사아미이드；
26) (7S)_7- (다이 -n—부틸아미노) -1,8， 11-트라이하이드록시 -4- 메톡시 - 10， 12-다이옥소 -6， 6a， 7， 10， 10a， 12-헥사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9ᅳ카르복사아미이드;
27) (7S) -7- (다이-이소프로필아미노) -1，8， 11-트라이하이드록시- 4-메톡시 -10， 12-다이옥소— 6 ,6a, 7， 10， 10a, 12-핵사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카르복사아미이드; 및
28) (7S)-7- (다이 -이소부틸아미노) -1， 8， 11-트라이하이드록시 -4- 메특시 -10， 12ᅳ다이옥소 -6,6a, 7， 10， 10a, 12ᅳ핵사하이드로 -5aH- 벤조 [b]티옥산텐 -9-카르복사아미이드;로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물 .
【청구항 6】
제 1항에 있어서，
상기 화학식 1로 표시되는 테트라싸이클린 유도체는:
1) (4S,6S, 12aS)-4- (다이메틸아미노 )ᅳ3， 6， 10 , 12, 12a- 펜타하이드록시 -6-메틸 -1， 11ᅳ다이옥소 -1,4,4a, 5 ,5a, 6， 11， 12a- 옥타하이드로테트라센 -2-카복스아마이드 ;
2) (43,433，535,1233)ᅳ4，7-비스(다이메틸아미노)-3，10，12，123- 테트라하이드록시 -1，11ᅳ다이옥소-1，2，3，4，43,5，53，6， 11，123- 데카하이드로테트라센 -2-카복스아마이드；
3) (4S,4aS,5aS,6S, 12aS,Z)-2- (아미노 (하이드록시 )메틸렌) -그 클로로 -4- (다이메틸아미노 )-6， 10， 11， 12a—테트라하이드록시ᅳ6ᅳ메틸ᅳ 4a,5,5a,6-테트라하이드로테트라센 -1，3， 12(2H,4H, 12aH)-트라이온；
4) (45，431?，55,531?， 1235，2)-2-(아미노(하이드록시 )메틸렌)-그 클로로 -4- (다이메틸아미노)—5， 10， 11， 12a-테트라하이드톡시 -6-메틸렌ᅳ 4a,5,5a,6-테트라하이드로테트라센 _1， 3， 12(2H,4H, 12aH)-트라이온；
5) (43，435，535，63, 1235)-4-(다이메틸아미노)-3,6， 10，11， 12&ᅳ 펜타하이드톡시 -6-메틸 -1， 12-다이옥소 -1 ,4,4a, 5,5a，6， 12, 12a- 옥타하이드로테트라센 -2-카복스아마이드;
6) (4S,4aR,5S,5aR,6R, 12aS,Z)-4- (다이메틸아미노 ) -5， 10-11ᅳ 12a-테트라하이드록시 -2— (1 하이드록시에틸리덴) -6-메틸 -4a ,5,5a, 6- 테트라하이드로테트라센 -l,3,12(2H,4H,12aH)-트라이온; 및
7) (4S,4aS,5aS,6S, 12aS,Z)-4- (다이메틸아미노 )-6， 10， 11， 12a- 테트라하이드록시 -2- (하이드록시 (피를리딘 -1-일메틸아미노)메틸렌 )-6- 메틸 -4a， 5， 5a , 6-테트라하이드로테트라센ᅳ 1， 3 , 12(2H， 4H， 12aH)- 트라이온;으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
【청구항 7】 제 1항에 있어서，
상기 바이러스성 질환을 유발하는 바이러스는 피코르나비리데 (picornaviridae)의 헤파바이러스 (hepavirus)속 바이러스， 헤르페스비리데 (Herpesvir idae)의 바이러스 또는 파라믹소비리데 (paramyxovir idae)의 뉴모바이러스 (pnemnovi rus )속 바이러스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
【청구항 8】
제 7항에 있어서，
상기 피코르나비리데 (picornaviridae)의 해파바이러스 (hepavirus)속 바이러스는 A형 간염 바이러스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
【청구항 9】
제 7항에 있어서，
상기 헤르페스비리데 (Herpesviridae)의 바이러스는 헤르페스 심플렉스 바이러스 1형， 해르페스 심폴렉스 바이러스 2형 및 헤르페스 바이러스 3형로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 바이러스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
【청구항 10】
제 7항에 있어서，
상기 파라믹소비리데 (paramyxovir idae)의 뉴모바이러스 (pneumovi r.us )속 바이러스는 호흡기 세포 융합 바이러스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
【청구항 11】
제 1항에 있어서，
상기 바이러스성 질환은 A형 간염 바이러스에 의해 발병되는 A형 간염인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물 .
[청구항 12】
제 1항에 있어서，
상기 바이러스성 질환은 헤르페스 심플렉스 바이러스 1형 ， 헤르페스 심폴렉스 바이러스 2형 및 헤르페스 바이러스 3형로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 바이러스에 의해 발병되는 단순포진， 대상포진 , 구내염 및 수두로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물 .
【청구항 13】
제 1항에 있어서 ,
상기 바이러스성 질환은 호흡기 세포 융합 바이러스에 의해 발병되는 크롭， 모세기관지염 , 기관지염 및 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
【청구항 14】
제 1항에 있어서，
상기 약학적 조성물은 페니실린 (penicillin), 세팔로스포린 (cephalospor in)， 아口 1노글리코'시드 (aminoglycoside) , 벤조일퍼옥사이드 (benzoyl peroxide) , 포비돈 아이오딘 (povi done iodine) , 아젤라익산 (azelaic acid) , 레티노이드 (ret inoi d) , 클린다마이신 (clindamycin) 및 에리트로마이신 ( erythr omyc in)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 보조 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
[청구항 15】
하기 화학식 1로 표시되는 테트라싸이클린 유도체 , 이의 염 또는 이의 입체이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 외용제：
[화학식 1]
Figure imgf000059_0001
(상기 화학식 l에 있어서， Rl , R2 , R3 » R4 , R5 , ^6 » R7 , ^8 » R9 및 RlO은 제 1항에서 정의한 바와 같다).
【청구항 16】
제 15항에 있어서， ᅳ
상기 바이러스성 질환은 해르페스 심플렉스 바이러스 1형， 해르페스 심폴렉스 바이러스 2형 및 헤르페스 바이러스 3형로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 바이러스에 의해 발병되는 단순포진， 대상포진， 구내염 또는 수두인 것을 특징으로 하는 외용제 .
【청구항 17】
하기 화학식 1로 표시되는 테트라싸이클린 유도체 , 이의 염 또는 이의 입체이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물:
[화학식 1]
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
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