WO2014157653A1 - 光学活性ジアミン誘導体の製造方法 - Google Patents

光学活性ジアミン誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2014157653A1
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嘉孝 中村
誠 道田
岳志 金田
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    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an intermediate of a compound that exhibits an inhibitory action on activated blood coagulation factor X (FXa) and is useful as a preventive and / or therapeutic agent for thrombotic diseases.
  • FXa activated blood coagulation factor X
  • activated blood coagulation factor X (sometimes referred to as FXa (activated Factor X)] and is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for thrombotic diseases, for example, the following formula (X)
  • a p-toluenesulfonic acid monohydrate of compound (X) represented by the formula is known (for example, see Patent Documents 1 to 4).
  • Patent Document 6 discloses a method for producing a compound (X) that is an FXa inhibitor, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • the production method of the compounds (X and Xa) disclosed in Patent Document 6 is obtained by converting a compound (A-6) that is a mesyloxy form from a compound (A-5).
  • compound (A-7) which is an azide compound
  • compound (A-7) to compound (1a) which is an amino compound, and then treat compound (1a) with oxalic acid.
  • Patent Document 6 discloses that in the production of compound (X) which is an FXa inhibitor, compound (1a) and compound (1) which is an oxalate thereof are important as production intermediates.
  • a compound (A-7) having an azide group with inherent danger is used as an intermediate.
  • a hazardous reagent azide in large quantities as a reaction reagent, and the amino compound (1)
  • Patent Document 6 a mixture of an amino compound (1a) and a trans-isomer compound (1a-trans) is treated with oxalic acid to give an acid addition salt with oxalic acid ( With 1), it is substantially obtained as a single cis-isomer.
  • compound (1) and compound (1a) which are important intermediates in the production of compounds (X) and (Xa), which are FXa inhibitors. Only a method involving the point [(a) and (b)] via the compound (A-7) which is an azide form has been known (see, for example, Patent Documents 1 to 6).
  • An object of the present invention is to provide an efficient production method of compound (1) or compound (1a), which is an important intermediate in the production of FXa inhibitors (X) and (Xa).
  • the present invention can be used as a novel industrial production method for FXa inhibitors (X) and (Xa).
  • R 1a represents a di (C1-C6 alkyl) amino group
  • R 4 represents a C1-C6 alkyl group, a benzyl group (the benzene ring of the benzyl group has 1 to 2 selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom) May have one group as a substituent.
  • a solution A is prepared by treating the compound represented by formula (II) with chlorosulfonyl isocyanate and a tertiary amine; [Reagent B] Following formula (II)
  • R 4 is a C1-C6 alkyl group, a benzyl group (the benzene ring of the benzyl group is selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom) 1 to 2 groups which may be substituted as substituents);
  • R 21 and R 22 represent the following (a), (b) or (c).
  • A the same or different, a C1-C6 alkyl group
  • R 22 represents a C1-C6 alkyl group, and two R 21 together with the nitrogen atom to which R 21 is bonded form a piperidine ring, a pyrrolidine ring or a 1,4-morpholine ring
  • C Together with two R 21 and R 22 , and the nitrogen atom to which R 22 and R 21 are bonded, a 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane ring and a quinuclidine ring are formed.
  • R 6 SO 2 X (III) [Wherein R 6 is a C1-C6 alkyl group, a halo C1-C6 alkyl group, a phenyl group (the phenyl group is composed of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom) 1 to 2 groups selected from the group may optionally be substituted); X represents a halogen atom. ]
  • R 1a represents a di (C1-C6 alkyl) amino group.
  • R 4 is a C1-C6 alkyl group, a benzyl group (the benzene ring of the benzyl group is selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom) 1 to 2 groups which may be substituted as substituents); R 1a has the same meaning as above.
  • R 1a represents a di (C1-C6 alkyl) amino group.
  • a compound represented by the following formula (5) is characterized by treating with the following [reagent B]:
  • R 4 is a C1-C6 alkyl group, a benzyl group (the benzene ring of the benzyl group is selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom) 1 to 2 groups which may be substituted as substituents);
  • R 21 and R 22 represent the following (a), (b) or (c).
  • A the same or different, a C1-C6 alkyl group
  • R 22 represents a C1-C6 alkyl group, and two R 21 together with the nitrogen atom to which R 21 is bonded form a piperidine ring, a pyrrolidine ring or a 1,4-morpholine ring
  • C Together with two R 21 and R 22 , and the nitrogen atom to which R 22 and R 21 are bonded, a 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane ring and a quinuclidine ring are formed.
  • a compound represented by [6] The production method according to [1] or [5], wherein R 21 and R 22 are ethyl groups. [7] The following formula (5)
  • R 1a represents a di (C1-C6 alkyl) amino group
  • R 4 represents a C1-C6 alkyl group, a benzyl group (the benzene ring of the benzyl group has 1 to 2 selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom) May have one group as a substituent.
  • R 6 is a C1-C6 alkyl group, a halo C1-C6 alkyl group, a phenyl group (the phenyl group is composed of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom). 1 to 2 groups selected from the group may optionally be substituted); X represents a halogen atom.
  • R 1a , R 4 and R 6 are as defined above.
  • R 1a represents a di (C1-C6 alkyl) amino group
  • R 4 represents a C1-C6 alkyl group, a benzyl group (the benzene ring of the benzyl group has 1 to 2 selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom)
  • R 6 is a C1-C6 alkyl group, a halo C1-C6 alkyl group, a phenyl group (the phenyl group is selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom) It may have 1 to 2 groups as substituents).
  • the compound represented by formula (8c) is characterized by treating with a base:
  • R 1a represents a di (C1-C6 alkyl) amino group
  • R 4 represents a C1-C6 alkyl group, a benzyl group (the benzene ring of the benzyl group has 1 to 2 selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom) May have one group as a substituent.
  • the compound represented by formula (1d) is desulfonylated:
  • R 1 represents a C1-C6 alkoxy group or a di (C1-C6 alkyl) amino group
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a C1-C6 alkoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group (the benzene ring of the benzyl group includes a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group
  • And 1 to 2 groups selected from the group consisting of halogen atoms may be substituted.
  • R 1 represents a C1-C6 alkoxy group or a di (C1-C6 alkyl) amino group
  • R 4 represents a C1-C6 alkyl group, a benzyl group (the benzene ring of the benzyl group has 1 to 2 selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom) May have one group as a substituent.
  • R 1a represents a di (C1-C6 alkyl) amino group
  • R 4 represents a C1-C6 alkyl group, a benzyl group (the benzene ring of the benzyl group has 1 to 2 selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom) May have one group as a substituent.
  • R 1a represents a di (C1-C6 alkyl) amino group
  • R 4 represents a C1-C6 alkyl group, a benzyl group (the benzene ring of the benzyl group has 1 to 2 selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom) An optionally substituted group
  • R 6 is a C1-C6 alkyl group, a halo C1-C6 alkyl group, a phenyl group (the phenyl group is selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom) It may have 1 to 2 groups as substituents).
  • R 1a represents a di (C1-C6 alkyl) amino group
  • R 4 represents a C1-C6 alkyl group, a benzyl group (the benzene ring of the benzyl group has 1 to 2 selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom) May have one group as a substituent.
  • R 4 is a tert-butyl group or a benzyl group.
  • R 4a is a C1-C6 alkyl group, a benzyl group (the benzene ring of the benzyl group is selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom) 1 to 2 groups may be substituted as a substituent).
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • C1-C6 alkyl group means a monovalent group composed of a linear or branched saturated hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of C1-C6 alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
  • halo C1-C6 alkyl group means 1 to 5 identical or different C1-C6 alkyl groups substituted with the above halogen atoms.
  • halo C1-C6 alkyl groups include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoroethyl (meaning both 1-fluoroethyl and 2-fluoroethyl), 2 , 2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,3,3,3-pentapururoethyl, fluoropropyl (3-fluoropropyl, 2-fluoropropyl, 1-fluoropropyl all And the like.
  • C1-C6 alkoxy group in the present specification means a C1-C6 alkyloxy group formed from a C1-C6 alkyl group and an oxygen atom, and the C1-C6 alkyl is as described above.
  • Examples of C1-C6 alkoxy include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy and the like.
  • di (C1-C6 alkyl) amino group means an amino group substituted by two identical C1-C6 alkyl groups, and the C1-C6 alkyl group is as described above.
  • di (C1-C6 alkyl) amino include di (methyl) amino, di (ethyl) amino, di (n-propyl) amino and the like.
  • examples of the “C1-C6 alkoxycarbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like.
  • the “phenyl group” means a monovalent group which may have a substituent on the benzene ring, and the benzene ring of the phenyl group has the same or different C1-C6 alkyl group.
  • a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and one or two groups selected from the group consisting of halogen atoms may be substituted.
  • Examples of the phenyl group in this specification include phenyl, p- (or o-) methylphenyl, p- (or o-) methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, p- (or o-) nitrophenyl. Chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl and the like.
  • the “benzyl group” in the present specification means a monovalent group formed from a methyl group substituted with an optionally substituted phenyl group, and the benzene ring of the phenyl group is the same or different, It means that it may have 1 to 2 groups selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom as a substituent.
  • benzyl group in the present specification examples include benzyl, p- (or o-) methylbenzyl, p- (or o-) methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, p- (or o-) nitrobenzyl. , Chlorobenzyl, 2,4-dichlorobenzyl and the like.
  • the “benzyloxycarbonyl group” in the present specification means a monovalent group formed from a methoxy group substituted with a phenyl group which may be substituted and a carbonyl group, and the benzene ring of the phenyl group includes Means 1 to 2 groups selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom, which may be the same or different, as a substituent. .
  • the benzyloxycarbonyl group in the present specification is not particularly limited as long as it is widely used as a protective group for an amino group.
  • benzyloxycarbonyl group examples include benzyloxycarbonyl, p- (or o-) methylbenzyloxycarbonyl, p- (or o-) methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, p- (or o-) Nitrobenzyloxycarbonyl, chlorobenzyloxycarbonyl, 2,4-dichlorobenzyloxycarbonyl and the like.
  • C1-C6 alkylsulfonyloxy group means a monovalent group formed from a C1-C6 alkyl group and a sulfonyloxy group, and the C1-C6 alkyl group is as described above.
  • Examples of the C1-C6 alkylsulfonyloxy group include methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, n-propylsulfonyloxy and the like.
  • halo C1-C6 alkylsulfonyloxy group means a monovalent group formed from a haloC1-C6 alkyl group and a sulfonyloxy group, and the haloC1-C6 alkyl group is as described above. It is.
  • Examples of the halo C1-C6 alkylsulfonyloxy group in the present specification include chloromethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, (2,2,2-trifluoroethane) sulfonyloxy and the like.
  • phenylsulfonyloxy group in the present specification means a monovalent group formed from a phenyl group which may be substituted and a sulfonyloxy group, and the benzene rings of the phenyl group are the same or different, This means that it may have 1 to 2 groups selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom as a substituent.
  • phenylsulfonyloxy group examples include benzenesulfonyloxy, o- (m- or p-) chlorobenzenesulfonyloxy, 3,5-dichlorobenzenesulfonyloxy, o- (m- or p-) nitrobenzenesulfonyloxy, o- (M- or p-) methylbenzenesulfonyloxy (o- (m- or p-) toluenesulfonyloxy), o- (m- or p-) methoxybenzenesulfonyloxy and the like can be mentioned.
  • N 1- (5-chloropyridin-2-yl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2- ⁇ [(5-methyl- 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide
  • N 1- (5-Chloropyridin-2-yl) -N 2 -(( 1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2- ⁇ [(5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo [5, 4-c] pyridine-2-yl) carbonyl] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide
  • N 1- (5-Chloropyridin-2-yl) -N 2 -(( 1S, 2R, 4S) -4-[
  • the above compound (X) may be a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • One embodiment of the production method of the present invention is an octahydro-2,1,3-benzothiadiazol skeleton represented by the following formula (8a), which is a cis-configuration bicyclic compound as shown in [Scheme 1] below.
  • a method for producing a compound represented by the following formula (1b) having a cis-diamino skeleton by performing a deprotection reaction (desulfonylation) for removing a sulfonyl group from the sulfamoyl partial structure. Since desulfonylation which is such a deprotection reaction proceeds in a stepwise manner, the compound represented by the following formula (9) can be isolated as a salt if desired.
  • R 1 represents a C1-C6 alkoxy group or a di (C1-C6 alkyl) amino group
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a C1-C6 alkoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group (the benzene ring of the benzyl group includes a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group
  • 1 to 2 groups selected from the group consisting of halogen atoms may be substituted.
  • the above-described reaction step that is, the deprotection reaction (desulfonylation reaction) for removing the “sulfonyl group (—S (O) 2 —)”, which is a protecting group for two amino groups, is a known method (for example, Organic Letters, 9 (24), 4943-4945 (2007), Synlett, No.
  • the sulfamic acid derivative (9) in which only one of the S—N bonds is cleaved is formed as an intermediate from the compound (8a) to the compound (1b), and can be isolated as desired as described above. Is possible. However, by treating compound (8a) with heating in water and a base, it is possible to convert compound (1b), which is the target product, at once without isolation of intermediate (9). it can.
  • an organic base or an inorganic base can be used, but an organic base is preferable; for example, ethylenediamine, N, N, N ′, N Ethylenediamines such as'-(tetra C1-C6 alkyl) ethylenediamine, pyridine, picoline (the picoline includes any isomer of ⁇ -picoline, ⁇ -picoline and ⁇ -picoline), lutidine (the lutidine is 2,3-lutidine, 2,4-lutidine, 2,5-lutidine, 2,6-lutidine, 3,4-lutidine and 3,5-lutidine isomers), collidine (the collidine is 2,3,4-collidine, 2,3,5-collidine, 2,3,6-collidine, 2,4,5-collidine, 2,4,6-collidine, 3,4,5-collidine Any isomer of Gin also including), and 4-pyridines of dimethyl
  • the addition ratio of water and base can be 1: 1 to 10 (V / V) as water: base.
  • the reaction temperature may be in the range of 50 ° C. to the boiling point of the solvent, but is preferably in the range of 70 to 85 ° C.
  • an organic solvent may be used as a reaction auxiliary solvent.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic hydrocarbon solvents, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N , N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and the like nitrogen-containing solvents, ketone solvents, and mixed solvents thereof.
  • this invention provides the method of manufacturing a compound (1c) from a compound (8b) shown to the following [Scheme2].
  • R 1 represents a C1-C6 alkoxy group or a di (C1-C6 alkyl) amino group
  • R 4 represents a C1-C6 alkyl group, a benzyl group (the benzene ring of the benzyl group has 1 to 2 selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom) May have one group as a substituent.
  • R 1 is preferably a di (C1-C6 alkyl) amino group
  • R 4 is preferably a C1-C6 alkyl group or a benzyl group.
  • the reaction step shown in [Scheme 2] the production method described in [Scheme 1] can be applied mutatis mutandis.
  • the intermediate compound (9b) can also be isolated as a salt as described above.
  • R 1a is a di (C1-C6 alkyl) amino group shown in [Scheme 3] below. The route which manufactures the compound (8c) which is is shown.
  • R 1a represents a di (C1-C6 alkyl) amino group
  • R 4 represents a C1-C6 alkyl group, a benzyl group (the benzene ring of the benzyl group has 1 to 2 selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom)
  • R 6 is a C1-C6 alkyl group, a halo C1-C6 alkyl group, a phenyl group (the phenyl group is selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom) It may have 1 to 2 groups as substituents).
  • R 1a represents a di (C1-C6 alkyl) amino group
  • R 4 represents a C1-C6
  • Step a) is a step of producing a compound (5) by sulfonylating the amino group of the compound (4) (described later for a general production method) with the compound (II).
  • Compound (II) [Reagent B]) may be a commercially available one, or [Solution A] containing Compound (II) is prepared and used as described below. Also good.
  • R 1a and R 4 in the compound (4), the compound (5) and the compound (I) will be described.
  • R 1a represents a di (C1-C6 alkyl) amino group, preferably a di (methyl) amino group.
  • R 4 represents a C1-C6 alkyl group, a benzyl group (the benzene ring of the benzyl group has 1 to 2 selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom)
  • R 4 may be a C1-C6 alkyl group and a benzyl group, more preferably a tert-butyl group and a benzyl group.
  • Solution A is prepared by removing a commercially available chlorosulfonyl isocyanate, known as a reagent for dehydration reaction or converting a carboxy group into a cyano group, in a solvent in the following formula (I): R 4 —OH (I) (Wherein R 4 has the same meaning as described above.) It can prepare by processing with alcohol (I) represented by these, and a tertiary amine.
  • solution A for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, piperidine, pyrrolidine, tributylamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, Quinuclidine and the like are preferable, and triethylamine is particularly preferable.
  • Solution A is prepared using alcohol (I) and a tertiary amine as a base in a solvent and has the following formula (II)
  • R 21 and R 22 are (A) the same or different, a C1-C6 alkyl group; (B) R 22 represents a C1-C6 alkyl group, and two R 21 together with the nitrogen atom to which R 21 is bonded form a pyrrolidine ring, piperidine ring or 1,4-morpholine ring. Or (c) together with two R 21 and R 22 , and the nitrogen atom to which R 22 and R 21 are bonded, forms a 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane or quinuclidine ring Show; R 4 has the same meaning as described above. ) Is contained as a main component.
  • Solvents used when preparing the solution A include ether solvents such as diethyl ether, di-n-propyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether or cyclopentyl methyl ether; methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, acetic acid Ester solvents such as butyl or phenyl acetate; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane or tetrachloroethane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, chlorobenzene, toluene or xylene; acetonitrile, N, N— Nitrogen-containing solvents such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone; ketone solvents such as acetone and methyl iso
  • the amount of CSI, alcohol (I) and base tertiary amine used in preparing solution A is stoichiometrically CSI: alcohol (I): tertiary amine is 1: 0.95 to 1 .05: A molar equivalent ratio of about 2 to 4 is preferred.
  • the reaction temperature when preparing the solution A is preferably a room temperature or lower.
  • the reaction time for preparing [Solution A] is completed in about 0.5 to 5 hours.
  • a compound (5) can be produced by reacting an aqueous solution of the compound (4) (here, a production method using an aqueous solution is exemplified) with the above [solution A] at about 0 ° C. .
  • a base may be added, and as the base to be used, either an inorganic base or an organic base can be used, but an inorganic base is preferable.
  • the inorganic base include alkali metal or alkaline earth metal hydroxides and carbonates, and lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and potassium carbonate are preferable. It is preferably used as an aqueous solution.
  • the addition amount of the base is preferably an amount that can maintain the neutrality to basicity of the reaction solution even after the addition of [Solution A].
  • the reaction temperature after the addition of [Solution A] is preferably 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is completed in about 0.5 to 5 hours.
  • a mineral acid such as hydrochloric acid is added to the reaction solution to make the pH weakly acidic, followed by extraction with an organic solvent such as ethyl acetate to obtain compound (5).
  • R 6 is a C1-C6 alkyl group, a halo C1-C6 alkyl group, a phenyl group (the phenyl group is composed of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom).
  • 1 to 2 groups selected from the group may optionally be substituted);
  • R 1a and R 4 are as defined above.
  • Step b is a reaction of compound (5) with the following formula (III) in the presence of a base.
  • R 6 is as defined above.
  • R 1 is particularly preferably a di (methyl) amino group as described above
  • R 4 is preferably a C1-C6 alkyl group and a benzyl group, and a tert-butyl group
  • R 6 is particularly preferably R 6 is preferably a methyl group, an ethyl group, a phenyl group or a 4-methylphenyl group (p-tolyl group), particularly preferably a methyl group.
  • an organic solvent as a reaction solvent.
  • the organic solvent include ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether (MTBE), tetrahydrofuran (THF), cyclopentyl methyl ether, dimethoxyethane, 1,4-dioxane; methyl acetate, ethyl acetate, Ester solvents such as propyl acetate, butyl acetate or phenyl acetate; Halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane or tetrachloroethane; Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, chlorobenzene, toluene or xylene; Acetonitrile, etc.
  • ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl
  • an organic base or an inorganic base can be used, but an organic base is preferable, a tertiary amine such as triethylamine, tributylamine, N, N-diisopropylethylamine, and the like, 1,8 Use diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), dimethylaniline, N-methylmorpholine, etc. Can do.
  • DBU diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • DBN 1,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene
  • dimethylaniline dimethylmorpholine
  • N-methylmorpholine etc.
  • tertiary amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 2,6-lutidine, N-methylimidazole are preferable, and triethylamine, N -Methylmorpholine and 2,6-lutidine are particularly preferred.
  • the amount of base used is usually in the range of 0.8 to 5 molar equivalents relative to compound (5), preferably about 1 to 1.5 molar equivalents.
  • methanesulfonyl chloride methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride and the like are preferable, and methanesulfonyl chloride is more preferable.
  • the amount of compound (III) used is usually in the range of 0.8 to 3 molar equivalents, preferably about 1 to 1.5 molar equivalents, relative to compound (5).
  • the reaction temperature in (Step b) is preferably 40 ° C. or less, more preferably about 0 ° C.
  • the reaction time is usually completed in about 0.5 to 5 hours.
  • R 1a represents a di (C1-C6 alkyl) amino group
  • R 4 represents a C1-C6 alkyl group, a benzyl group (the benzene ring of the benzyl group has 1 to 2 selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom) An optionally substituted group
  • R 6 represents a C1-C6 alkyl group, a halo C1-C6 alkyl group, a phenyl group (the phenyl group is a C1-C6 alkyl group, a halo C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen group). It may have one or more groups selected from the group consisting of atoms as a substituent. ]
  • Step c is characterized in that the compound (6a) is treated with a base, and (3aR, 7aS) -octahydro-2,1,3- is obtained by stereoselective and regioselective intramolecular cyclization reaction.
  • a compound (8c) having a benzothiadiazol ring is produced.
  • step c) high regioselectivity in (step c) is obtained by treating compound (6a) with a base, via compound (7), which is considered to be superior in reaction kinetics, as a reaction intermediate, followed by an aziridine ring. It was inferred that after regioselective ring opening, compound (8c) was selectively produced by reclosing to form a thermodynamically stable 5-membered ring.
  • Step c) is an intramolecular reaction, it is preferably carried out in an organic solvent under dilution.
  • R 1a is preferably a di (methyl) amino group;
  • R 4 is preferably a C1-C6 alkyl group and a benzyl group, particularly preferably a tert-butyl group and a benzyl group;
  • R 6 is a methyl group, an ethyl group, a phenyl group Group, a 4-methylphenyl group (p-tolyl group) is preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • Examples of the organic solvent used in (Step c) include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether (MTBE), tetrahydrofuran (THF), cyclopentyl methyl ether, dimethoxyethane, and 1,4-dioxane.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether (MTBE), tetrahydrofuran (THF), cyclopentyl methyl ether, dimethoxyethane, and 1,4-dioxane.
  • Ester solvent such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate or phenyl acetate; halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane or tetrachloroethane; benzene, chlorobenzene, toluene or xylene Aromatic hydrocarbon solvents; nitrogen-containing solvents such as acetonitrile; ketone solvents such as acetone and methyl isobutyl ketone; and mixed solvents thereof; preferably tetrahydrofuran, chloro Lum, dichloromethane, toluene, include acetonitrile or a mixed solvent thereof; particularly preferably, and the like acetonitrile.
  • ester solvent such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate or phenyl
  • an organic base or an inorganic base can be used, but an organic base is preferable, a tertiary amine such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, and the like, 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] Undec-7-ene (DBU), 1,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), (N, N-dimethyl) aniline, N-methylmorpholine, etc. Can be used.
  • DBU Undec-7-ene
  • DBN 1,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene
  • DBN non-5-ene
  • aniline N-methylmorpholine, etc.
  • tertiary amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine and pyridine are preferable, and triethylamine is particularly preferable.
  • the amount of base used is usually in the range of 0.8 to 2 molar equivalents, preferably about 1 to 1.2 molar equivalents, relative to compound (6a).
  • the reaction temperature may be from room temperature to the boiling point of the solvent, but is preferably in the range of 70 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is about 1 to 10 hours.
  • the present invention provides a method for selectively producing a compound represented by formula (8c) from an aziridine derivative represented by formula (7) as shown in the following scheme.
  • R 1a and R 4 have the same meanings as described above.
  • R 1a is preferably a di (methyl) amino group
  • R 4 is preferably a tert-butyl group or a benzyl group.
  • R 1a represents a di (C1-C6 alkyl) amino group
  • R 4 represents a C1-C6 alkyl group, a benzyl group (the benzene ring of the benzyl group has 1 to 2 selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom) May have one group as a substituent.
  • Step d is a step of producing compound (1d) by cleaving two nitrogen-sulfur bonds of the thiadiazole ring.
  • the “sulfonyl group (—S (O) 2 —)” to be removed can be regarded as a protecting group for two amino groups. Therefore, as described above, it can be carried out by referring to the deprotection reaction conditions relating to the “protecting group” of the 1,2-diamino group (for example, Organic Letters, 9 (24), 4943-4945 (2007), Synlett, (6), 623-624 (1998), JP 2012-036181 etc.).
  • compound (8c) is produced by heating in a mixed solvent of water and a base.
  • a base either an organic base or an inorganic base can be used, but an organic base is preferable; pyridines such as pyridine, lutidine and collidine are more preferable; pyridine is particularly preferable.
  • the addition ratio of water and base may be 1: 1 to 10 (V / V), but is preferably about 1: 1.5 to 5 (V / V).
  • the reaction temperature may be in the range of 50 ° C. to the boiling point of the solvent, but is preferably in the range of 70 to 100 ° C.
  • the reaction time is about 1 to 10 hours.
  • an organic solvent can be used as a reaction auxiliary solvent.
  • the organic solvent include ether solvents such as dipropyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, and cyclopentyl methyl ether; halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, and tetrachloroethane; benzene, chlorobenzene Aromatic hydrocarbon solvents such as toluene or xylene; nitrogen-containing solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone; ketone solvents such as acetone and methyl isobutyl ketone and the like A mixed solvent is mentioned; Preferably, tetrahydrofuran, chloroform, toluene, acetonit
  • the reaction mixture is preferably made alkaline and then extracted with an organic solvent.
  • an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide and carbonate aqueous solution may be added, and lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, It is preferred to use potassium carbonate as an aqueous solution.
  • extraction solvents include diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether (MTBE), tetrahydrofuran (THF), cyclopentyl methyl ether, dimethoxyethane, 1,4-dioxane, and other ether solvents; methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, Examples include ester solvents such as butyl acetate and phenyl acetate; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, and tetrachloroethane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, chlorobenzene, toluene, and xylene.
  • ester solvents such as butyl acetate and phenyl acetate
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon te
  • the compound (1d) sulfate precipitated from the reaction solution is filtered and washed as an acid addition salt with sulfuric acid produced by desulfonylation, so that isolation and purification can be performed without performing the above extraction operation.
  • R 1a and R 4 have the same meanings as described above.
  • Step e is a step of treating compound (1d) produced in (step d) with oxalic acid to produce compound (1e) which is an oxalate salt of compound (1d) or a hydrate thereof.
  • oxalic acid for example, a known method disclosed in Document 6 or WO2012 / 002538 can be used.
  • step d by filtering and washing the sulfate of compound (1d) precipitated from the reaction solution as an acid addition salt with sulfuric acid generated by desulfonylation, Isolation and purification can also be performed without performing the above extraction operation.
  • the sulfate of compound (1d) can be used for the production of compound (A-9) shown below in the same manner as compound (1e).
  • step a The compound (4) [or the aqueous solution of the compound (4)] used in the above (step a) is converted from the compound (A-1) to the compound (A-2) and the compound ((5) as shown in the following [Scheme 5]. It can be manufactured by a known method via A-3).
  • R 1a represents a di (C1-C6 alkyl) amino group
  • X represents an iodine atom or a bromine atom.
  • Boc represents a tert-butoxycarbonyl group.
  • the present invention relates to a novel intermediate compound obtained in the following steps simultaneously with the above production method.
  • the present invention provides the following formula (5)
  • R 1a represents a di (C1-C6 alkyl) amino group
  • R 4 represents a C1-C6 alkyl group, a benzyl group (the benzene ring of the benzyl group has 1 to 2 selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom) May have one group as a substituent.
  • R 1a is preferably a di (methyl) amino group
  • R 4 is preferably a C1-C6 alkyl group or a benzyl group; more preferably a tert-butyl group or a benzyl group.
  • R 1a represents a di (C1-C6 alkyl) amino group
  • R 4 represents a C1-C6 alkyl group, a benzyl group (the benzene ring of the benzyl group has 1 to 2 selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom)
  • R 6 is a C1-C6 alkyl group, a halo C1-C6 alkyl group, a phenyl group (the phenyl group is selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom) It may have 1 to 2 groups as substituents).
  • R 1a is preferably a di (methyl) amino group
  • R 4 is preferably a C1-C6 alkyl group or a benzyl group; tert-butyl group Or a benzyl group is particularly preferable.
  • R 6 is preferably a C1-C6 alkyl group or a 4-methylphenyl group; a methyl group is particularly preferred.
  • R 1a represents a di (C1-C6 alkyl) amino group
  • R 4 represents a C1-C6 alkyl group, a benzyl group (the benzene ring of the benzyl group has 1 to 2 selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a nitro group, and a halogen atom) May have one group as a substituent.
  • R 1a is preferably a di (methyl) amino group
  • R 4 is preferably a C1-C6 alkyl group or a benzyl group
  • tert-butyl group Or a benzyl group is particularly preferable.
  • a 28% aqueous ammonia solution (1563 ml) was added to an aqueous solution (500 ml) of (1S, 3S, 4S) -3-hydroxy-4-bromo-N, N-dimethylcyclohexanecarboxamide (274.5 g) and heated to 40 ° C. The mixture was stirred for 8 hours, and further stirred at room temperature for 6 hours. 48% sodium hydroxide (67.3 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated to 500 ml to give the title compound (184.0 g, yield 81%) as an aqueous solution (572 g).
  • Boc represents a tert-butoxycarbonyl group.
  • Boc represents a tert-butoxycarbonyl group.
  • the reaction mixture was triethylamine (155 ml), 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro [1,3] thiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxylic acid / hydrochloride (52. 5 g), 1-hydroxybenzotriazole (33.0 g) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (46.8 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Triethylamine and water were added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. The crystals were collected by filtration to give the title compound (X) (103.2 g).
  • Aqueous solution (11.2 mL) was added and stirred for about 30 minutes.
  • the Burgess reagent prepared by the above method was added to the reaction mixture over about 5 minutes, and the adjusted solution was washed with methylene chloride (5 mL), dropped, and stirred for 2 hours.
  • 6 mol / L aqueous hydrochloric acid was added to adjust the pH to 1.5, and the organic layer was separated. Again, the aqueous layer was extracted with methylene chloride (100 mL). The organic layers were matched, washed with 20% brine (50 mL), concentrated to dryness, ethyl acetate (300 mL) was added to the resulting residue, and the mixture was concentrated to about 100 mL.
  • the obtained concentrated liquid was cooled to about 0 ° C. and stirred for about 30 minutes, and then the precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure.
  • the obtained crude crystals were added to water (30 mL) and stirred, and the mixture was filtered and washed with water. The obtained crystals were dried under reduced pressure to give 13.26 g (yield 68%) of the title compound as crystals.
  • Example 2 ⁇ [(1R, 2R, 5S) -5- (Dimethylcarbamoyl) -2-hydroxycyclohexyl] sulfamoyl ⁇ tert-butyl carbamate tert-butyl alcohol (51 ml) was added to acetonitrile (600 ml), After cooling to about 0 ° C. and chlorosulfonyl isocyanate (46.3 ml) was added dropwise over about 20 minutes, the mixture was stirred for about 15 minutes. Triethylamine (156.3 ml) was added dropwise to the reaction mixture over about 30 minutes, and the mixture was further stirred for about 30 minutes to prepare a Burgess type reagent.
  • Example 3 ⁇ [(1R, 2R, 5S) -5- (Dimethylcarbamoyl) -2-hydroxycyclohexyl] sulfamoyl ⁇ carbamate tert-butyl tert-butyl alcohol (5.56 ml) in acetonitrile (60 ml) The mixture was cooled to about 0 ° C., and chlorosulfonyl isocyanate (5.06 ml) was added dropwise over about 10 minutes, followed by stirring for about 15 minutes. Triethylamine (17.1 ml) was added dropwise to the reaction mixture over about 15 minutes, and then stirred for about 30 minutes to prepare a Burgess type reagent.
  • Chlorosulfonyl isocyanate (1.36 ml) was added to methylene chloride (15 ml), cooled to about 0 ° C., benzyl alcohol (1.36 ml) was added dropwise over about 15 minutes, and the mixture was stirred for 5 minutes. .
  • Triethylamine (4.42 ml) was added dropwise to the reaction mixture over about 20 minutes to prepare a Burgess type reagent.
  • N-methylmorpholine (6.81 ml) was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred for about 3 hours.
  • Water (61 ml) was added to the reaction mixture, 6 mol / l hydrochloric acid was added to adjust to pH 3, water (93 ml) was further added, and the mixture was stirred for about 15 hours.
  • the precipitated solid was collected by filtration and washed with a 27.5% aqueous acetonitrile solution (30 ml). The obtained solid was dried under reduced pressure to obtain the title compound (13.0 g, yield 89%).
  • the instrumental spectra of the finished product were consistent with those produced in Example 5.
  • reaction solution was dropped into a mixed solution of acetonitrile (650 ml) and triethylamine (480 ml) over about 4 hours to prepare an acetonitrile solution of a Burgess reagent.
  • This solution was dropped into the acetonitrile solution of the above Burgess reagent over about 30 minutes, water (100 ml) was added, and the mixture was stirred at about 5 ° C. for about 5 hours.
  • the obtained reaction solution was concentrated to about 1400 ml, ethyl acetate (1500 ml), citric acid (74.96 g) and water (100 ml) were added, heated to about 40 ° C., stirred, allowed to stand, and then the organic layer was separated. separated. The aqueous layer was re-extracted with ethyl acetate (1500 ml), the organic layers were matched, washed with 20% brine (760 ml), and concentrated to about 1000 ml.
  • Acetonitrile (1500 ml) was added to the concentrated solution thus obtained, and the mixture was concentrated to about 600 ml.
  • Acetonitrile (1500 ml) was added and concentrated, and ⁇ [(1R, 2R, 5S) -5- (dimethylcarbamoyl) -2- Hydroxycyclohexyl] sulfamoyl ⁇ tert-butyl carbamate in acetonitrile (about 600 ml) was obtained.
  • Acetonitrile (600 ml) was added to this acetonitrile solution (about 600 ml), cooled to about 5 ° C., methanesulfonyl chloride (77 ml) was added, and N-methylmorpholine (136 ml) was added dropwise over about 15 minutes. After the mixture was stirred for about 3 hours, water (100 ml) and concentrated hydrochloric acid (49.39 g) were added. The reaction mixture was slowly added to water (2980 ml) cooled to about 5 ° C., and then stirred for about 12 hours, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystal cake was washed with 27% acetonitrile aqueous solution (600 ml) and toluene (400 ml), and then dried under reduced pressure to obtain the title compound (284.44 g).
  • Example 12 (3aS, 6S, 7aR) -6- (Dimethylcarbamoyl) -2,2-dioxohexahydro-2,1,3-benzothiadiazol-1 (3H) -benzyl carboxylate ⁇ [(1R, 2R, 5S) -5- (Dimethylcarbamoyl) -2-hydroxycyclohexyl] sulfamoyl ⁇ benzyl carbamate (1.00 g) was added to methylene chloride (10 ml) and triethylamine (1.76 ml) was added. Thereafter, methanesulfonyl chloride (0.28 ml) was added dropwise and stirred for about 1 hour.
  • Triethylamine (2.00 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was heated to about 80 ° C. and stirred for about 4 hours.
  • the reaction mixture was purified by thin layer chromatography to give 545 mg (57% yield) of the title compound as an oil.
  • the reaction mixture was cooled to about 50 ° C., 10% brine (200 ml), toluene (1000 ml) and 48% aqueous sodium hydroxide solution (80 ml) were added, and the mixture was stirred at about 50 ° C. for about 15 minutes, and then the organic layer was separated. .
  • 22% brine (500 ml) and 48% aqueous sodium hydroxide solution (80 ml) were added to the aqueous layer and stirred at about 50 ° C. for about 15 minutes, and the organic layer was separated.
  • the organic layers were combined and concentrated to about 150 ml, then acetonitrile (500 ml) was added, and the mixture was further concentrated to about 100 ml.
  • Example 15 (1R, 2S, 5S) -2-Amino-5-[(dimethylamino) carbonyl] cyclohexylcarbamic acid tert-butyl oxalate (1)
  • the mixture was heated to about 70 ° C.
  • the reaction solution was cooled to about 50 ° C., water (80 ml), toluene (800 ml), 20% brine (80 ml), 25% sodium hydroxide solution (120 ml) were added, and the mixture was allowed to stand to separate the organic layer. .
  • the obtained organic layer was washed successively with 20% brine (80 ml) and 25% sodium hydroxide solution (16 ml), and then the obtained organic layer was concentrated to about 240 ml.
  • the precipitated crystals were filtered, washed with 7% aqueous acetonitrile (300 ml), and the monohydrate ((1R, 2S, 5S) -2-amino-5-[(dimethylamino) carbonyl] cyclohexylcarbamine of the title compound. Acid tert-butyl oxalate monohydrate) was obtained. Acetonitrile (560 ml) was added to the monohydrate of the title compound, and the mixture was heated to about 70 ° C. After stirring at the same temperature for about 5 hours, the mixture was concentrated to about 320 ml, acetonitrile (320 ml) was added to the concentrated solution, and the mixture was cooled to about 25 ° C. The precipitated crystals were filtered, washed with acetonitrile (80 ml), and dried under reduced pressure to give the title compound anhydride (55.74 g, yield 82%).
  • the production method of the present invention can be used as an industrial production method for compound (X) and compound (Xa), which are inhibitors of FXa.

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Abstract

ＦＸａ阻害薬（Ｘ）及び（Ｘ－ａ）の製造における重要中間体化合物（１）及び（１ａ）の効率的な製造方法を提供することが課題である。 立体選択的な分子内環化反応による式（８ｄ）で表される化合物の製造方法、及び、化合物（８ｄ）の脱スルホニル化を特徴とする、化合物（１ｆ）、その塩又はそれらの水和物の製造方法。［式中、Ｒ４ａは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基等を示す。］

Description

光学活性ジアミン誘導体の製造方法
　本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防及び／又は治療薬として有用な化合物の中間体の製造方法に関する。
　活性化血液凝固第Ｘ因子［ＦＸａ（activated FactorＸ）と称する場合がある］の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防及び／又は治療薬として有用な化合物として、例えば、下記式（Ｘ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
で表される、Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド［以下、化合物（Ｘ）と称する場合がある］、その塩又はそれらの水和物、或いは
下記式（Ｘ－ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
で表される、化合物（Ｘ）のｐ－トルエンスルホン酸・１水和物が知られている（例えば、特許文献１～４参照）。
　例えば、特許文献６には、ＦＸａ阻害薬である化合物（Ｘ）、その薬理上許容される塩又はそれらの水和物の製造方法が開示されている。特許文献６に開示された化合物（Ｘ及びＸ－ａ）の製造方法は、下記の［スキーム　Ａ］に示すように、化合物（Ａ－５）から、メシルオキシ体である化合物（Ａ－６）を経由してアジド体である化合物（Ａ－７）を製造し、次いで化合物（Ａ－７）を還元してアミノ体である化合物（１ａ）とし、次いで化合物（１ａ）をシュウ酸と処理して得られる化合物（１）を、塩基の存在下に２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソアセタート　エチルエステル　１塩酸塩（Ａ－８）と処理して化合物（Ａ－９）を製造し、さらに化合物（Ａ－９）から数工程を経るものである。特許文献６には、ＦＸａ阻害薬である化合物（Ｘ）の製造において、化合物（１ａ）及びそのシュウ酸塩である化合物（１）が、製造中間体として重要であることが開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示し；Ｍｓはメタンスルホニル基を示す。）
しかしながら、特許文献６における化合物（１又は１ａ）の製造方法の問題点として、以下の（ａ）及び（ｂ）を挙げることができる。
（ａ）：危険性を内在するアジド基を持つ化合物（Ａ－７）を中間体として使用すること。具体的には、アジド体である化合物（Ａ－７）の大量生産には、危険試薬のアジ化物を反応試薬として大量に使用する必要がある点、また、アミノ体である化合物（１）の大量生産には、耐圧設備等を用いて、Ｐｄ等の重金属触媒の存在下、大量のアジド体である化合物（Ａ－７）を還元する必要がある点、及び製品への重金属の混入を制御する必要がある点等を挙げることができる。
（ｂ）：アジド体である化合物（Ａ－７）の製造における、アジ化反応（アジド基の求核置換反応）において、所望の化合物（Ａ－７）とともに、隣接するｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ基に対してtrans-配位に置換したtrans-異性体である下記式（Ａ－７-trans）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
で表される化合物が、立体異性体として約１０～１５％生成する。引き続く還元反応は立体保持で進行し、アジド体である化合物（Ａ－７-trans）は、還元反応によってアミノ体である化合物（１ａ－trans）を与える。したがって、目的のcis－配置の化合物（１ａ）を高純度で得るためには、アジド体の段階で所望の化合物（Ａ－７）として単離精製する必要があり、そのためには、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いる精製ステップが必要であった（例えば、特許文献１～５参照）。一方、特許文献６においては、アミノ体である化合物（１ａ）及びそのtrans-異性体である化合物（１ａ－trans）の混合物をシュウ酸と処理し、シュウ酸との酸付加塩である化合物（１）とすることにより、実質的にcis-異性体の単一物として得ている。
　しかしながら、これまでにＦＸａ阻害薬である化合物（Ｘ）及び（Ｘ－ａ）の製造における重要中間体である化合物（１）及び化合物（１ａ）の製造方法としては、上述のように多くの問題点［（ａ）及び（ｂ）］がある、アジド体である化合物（Ａ－７）を経由する方法しか知られていなかった（例えば、特許文献１～６参照）。
国際公開第２００３／０００６５７号パンフレット 国際公開第２００３／０００６８０号パンフレット 国際公開第２００３／０１６３０２号パンフレット 国際公開第２００４／０５８７１５号パンフレット 国際公開第２００１／０７４７７４号パンフレット 国際公開第２００７／０３２４９８号パンフレット
　本発明の課題は、ＦＸａ阻害薬（Ｘ）及び（Ｘ－ａ）の製造における重要中間体である、化合物（１）又は化合物（１ａ）の効率的な製造方法を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、化合物（１ａ）及び化合物（１）の製造において、中間体としてアジド体である化合物（Ａ－７）を経由しない新たな製造方法の獲得に成功した。すなわち、分子内環化置換反応を利用し、立体選択的な（３ａＲ，７ａＳ）－オクタヒドロ－２，１，３－ベンゾチアジアゾ－ル環の構築と、スルファモイル部分構造からスルホニル基を除去する脱スルホニル化により、一挙にcis-配置のジアミノ骨格の導入を可能とした。さらに、当該分子内環化置換反応が、位置選択的に進行することを見いだした。すなわち、位置選択的なアミノ基保護体の製造が可能であることを見いだし、立体選択的、位置選択的、かつ高収率で化合物（１ａ）及び化合物（１）を製造する本発明を完成した。
　本発明は、ＦＸａの阻害薬（Ｘ）及び（Ｘ－ａ）の、新規な工業的製造方法として利用できる。
　本発明は、以下の［１］～［２７］を提供する。
［１］下記式（１ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法であって、下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、Ｒ１ａは上記と同義を示す。）
で表される化合物を、下記の［溶液Ａ］
［溶液Ａ］
溶媒中、下記式（Ｉ）
Ｒ４－ＯＨ　（Ｉ）
（式中、Ｒ４は前記と同義を示す。）
で表される化合物を、クロロスルホニルイソシアナート及び三級アミンと処理して溶液Ａを調製する；若しくは、下記の［試薬Ｂ］
［試薬Ｂ］
下記式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
［式中、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
Ｒ２１及びＲ２２は、次の（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）を示す。
（ａ）同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基；
（ｂ）Ｒ２２はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、２つのＲ２１は、Ｒ２１の結合する窒素原子と一緒になってピペリジン環、ピロリジン環又は１，４－モルホリン環を形成する；
（ｃ）２つのＲ２１及びＲ２２、及び、Ｒ２２、Ｒ２１の結合する窒素原子と一緒になって１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環及びキヌクリジン環を形成する。］
で示される化合物；
と処理して得られる、下記式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、Ｒ１ａ及びＲ４は、上記と同義を示す。）
で表される化合物を、塩基の存在下、下記式（III）
Ｒ６ＳＯ２Ｘ （III）
［式中、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロＣ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物と処理して得られる、下記式（６ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ４及びＲ６は上記と同義を示す。）
で表される化合物を、塩基と処理して得られる、下記式（８ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（式中、Ｒ１ａ及びＲ４は上記と同義を示す。）
で表される化合物を、脱スルホニル化を行うことを特徴とする、式（１ｄ）で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法。
［２］脱スルホニル化が、水及び塩基と処理するものである、［１］に記載の製造方法。
［３］塩基がピリジン類である、［２］に記載の製造方法。
［４］下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示す。］
で表される化合物を、下記の［溶液Ａ］と処理することを特徴とする、下記式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
［式中、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
Ｒ１ａは上記と同義を示す。］
で表される化合物の製造方法。
［溶液Ａ］
溶媒中、下記式（Ｉ）
Ｒ４－ＯＨ　（Ｉ）
（式中、Ｒ４は前記と同義を示す。）
で表される化合物を、クロロスルホニルイソシアナート及び三級アミンと処理して溶液Ａを調製する。
［５］下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示す。］
で表される化合物を、下記の［試薬Ｂ］と処理することを特徴とする、下記式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（式中、Ｒ１ａ及びＲ４は、上記と同義を示す。）
で表される化合物の製造方法。
［試薬Ｂ］
下記式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
［式中、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
Ｒ２１及びＲ２２は、次の（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）を示す。
（ａ）同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基；
（ｂ）Ｒ２２はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、２つのＲ２１は、Ｒ２１の結合する窒素原子と一緒になってピペリジン環、ピロリジン環又は１，４－モルホリン環を形成する；
（ｃ）２つのＲ２１及びＲ２２、及び、Ｒ２２、Ｒ２１の結合する窒素原子と一緒になって１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環及びキヌクリジン環を形成する。］
で表される化合物。
［６］Ｒ２１及びＲ２２が、エチル基である、［１］又は［５］に記載の製造方法。
［７］下記式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物を、塩基の存在下、下記式（III）
Ｒ６ＳＯ２Ｘ （III）
（式中、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロＣ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物と処理することを特徴とする、下記式（６ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ４及びＲ６は上記と同義を示す。）
で表される化合物の製造方法。
［８］Ｒ６がＣ１－Ｃ６アルキル基である、［１］又は［７］に記載の製造方法。
［９］Ｒ６が、メチル基である、［１］又は［７］に記載の製造方法。
［１０］下記式（６ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロＣ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物を、塩基と処理することを特徴とする、下記式（８ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（式中、Ｒ１ａ及びＲ４は前記と同義を示す。）
で表される化合物の製造方法。
［１１］下記式（８ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物を、脱スルホニル化を行うことを特徴とする、下記式（１ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（式中、Ｒ１ａ及びＲ４は上記と同義を示す。）
で表される化合物、その水和物又はそれらの水和物の製造方法。
［１２］脱スルホニル化が、水及び塩基と処理するものである、［１１］に記載の製造方法。
［１３］塩基がピリジン類である、［１２］に記載の製造方法。
［１４］Ｒ１ａがジ（メチル）アミノ基である、［１］～［１３］のいずれか１に記載の製造方法。
［１５］Ｒ４が、ｔｅｒｔ－ブチル基又はベンジル基である、［１］～１４のいずれか１項に記載の製造方法。
［１６］式（１ｄ）で表される化合物、その水和物又はそれらの水和物が、式（１ｄ）で表される化合物の硫酸塩、式（１ｄ）で表される化合物のシュウ酸塩・１水和物、又は、式（１ｄ）で表される化合物のシュウ酸塩である、［１４］～［１５］のいずれか１に記載の製造方法。
［１７］下記式（１ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
［式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法であって、下記式（８ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記と同義を示す。）
で表される化合物を、脱スルホニル化を行うことを特徴とする、式（１ｂ）で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法。
［１８］下記式（１ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
［式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法であって、
下記式（８ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（式中、Ｒ１及びＲ４は上記と同義を示す。）
で表される化合物を、脱スルホニル化を行うことを特徴とする、式（１ｃ）で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法。
［１９］下記式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物。
［２０］下記式（６ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロＣ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物。
［２１］Ｒ６がＣ１－Ｃ６アルキル基である、［２０］に記載の化合物。
［２２］Ｒ６がメチル基である、［２０］に記載の化合物。
［２３］下記式（８ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
［式中、Ｒ１ａはジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物。
［２４］Ｒ１ａがジ（メチル）アミノ基である、［１９］～［２３］のいずれか１に記載の化合物。
［２５］Ｒ４が、ｔｅｒｔ－ブチル基又はベンジル基である、［１９］～［２３］のいずれか１に記載の化合物。
［２６］下記式（Ｘ－ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
で表される化合物を製造する方法であって、下記式（８ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
［式中、Ｒ４ａは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物を、水及び塩基と処理して得られる、下記式（１ｆ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
（式中、Ｒ４ａは上記と同義を示す。）
で表される化合物のシュウ酸塩又は硫酸塩を、塩基の存在下に、下記式（Ａ－８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 で表される化合物と処理し、得られる下記式（Ａ－９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
（式中、Ｒ４ａは前記と同義を示す。）
　で表される化合物を、脱保護し、得られる下記式（Ａ－１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 で表される化合物又はその塩を、下記式（Ａ－１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 で表される化合物と縮合して、下記式（Ｘ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 で表される化合物を得る工程；及び、式（Ｘ）で表される化合物を、含水エタノール中、ｐ－トルエンスルホン酸・１水和物と処理する工程；
からなる、式（Ｘ－ａ）で表される化合物の製造方法。
［２７］Ｒ４ａがｔｅｒｔ－ブチル基である、［２６］に記載の製造方法。
以下に本発明を詳細に説明する。
本明細書における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書における「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素からなる一価の基を意味する。Ｃ１～Ｃ６アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル等を挙げることができる。
　本明細書における「ハロＣ１～Ｃ６アルキル基」とは、１～５個の、同一又は異なった、上記ハロゲン原子が置換したＣ１～Ｃ６アルキル基を意味する。ハロＣ１～Ｃ６アルキル基としては、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロエチル（１－フルオロエチル、２-フルオロエチルの両方を意味する）、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２，３，３，３－ペンタプルオロエチル、フルオロプロピル（３－フルオロプロピル、２－フルオロプロピル、１－フルオロプロピルの全てを包含する）等を挙げることができる。
本明細書における「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」とは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基と酸素原子から形成されるＣ１～Ｃ６アルキルオキシ基を意味し、Ｃ１－Ｃ６アルキルは上記の通りである。Ｃ１－Ｃ６アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ等が挙げられる。
　本明細書における「ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基」とは、２個の同一のＣ１－Ｃ６アルキル基が置換したアミノ基を意味し、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は上記の通りである。ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノとしては、例えば、ジ（メチル）アミノ、ジ（エチル）アミノ、ジ（ｎ－プロピル）アミノ等を挙げることができる。
　本明細書における「Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等を挙げることができる。
　本明細書における「フェニル基」とは、ベンゼン環上に置換基を有してもよい一価の基を意味し、該フェニル基のベンゼン環には、同一又は異なった、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい、を意味する。本明細書中におけるフェニル基としては、例えば、フェニル、ｐ－（又はｏ－）メチルフェニル、ｐ－（又はｏ－）メトキシフェニル、３，４－ジメトキシフェニル、ｐ－（又はｏ－）ニトロフェニル、クロロフェニル、２，４－ジクロロフェニル等を挙げることができる。
本明細書における「ベンジル基」とは、置換されてもよいフェニル基が置換されたメチル基から形成される一価の基を意味し、該フェニル基のベンゼン環には、同一又は異なった、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい、を意味する。本明細書中におけるベンジル基としては、例えば、ベンジル、ｐ－（又はｏ－）メチルベンジル、ｐ－（又はｏ－）メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ｐ－（又はｏ－）ニトロベンジル、クロロベンジル、２，４－ジクロロベンジル等を挙げることができる。
本明細書における「ベンジルオキシカルボニル基」とは、置換されてもよいフェニル基が置換されたメトキシ基とカルボニル基から形成される一価の基を意味し、該フェニル基のベンゼン環には、同一又は異なった、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい、を意味する。本明細書中におけるベンジルオキシカルボニル基としては、アミノ基の保護基として汎用されるものであれば特に限定はなく、ここで、「保護基」に係る、保護基の選択、保護基の導入及び除去条件等に関しては、例えばProtective Groups in Organic Synthesis（T．W．Green and　P．G．M．Wuts，John Wiley ＆ Sons，Inc.，New York，1991）等の総説書に記載の文献を参考にすればよい。ベンジルオキシカルボニル基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－（又はｏ－）メチルベンジルオキシカルボニル、ｐ－（又はｏ－）メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ－（又はｏ－）ニトロベンジルオキシカルボニル、クロロベンジルオキシカルボニル、２，４－ジクロロベンジルオキシカルボニル等を挙げることができる。
　本明細書における「Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基」とは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基とスルホニルオキシ基から形成される一価の基を意味し、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、上記のとおりである。Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基としては、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ｎ－プロピルスルホニルオキシ等を挙げることができる。
　本明細書における「ハロＣ１－Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基」とは、ハロＣ１－Ｃ６アルキル基とスルホニルオキシ基から形成される一価の基を意味し、ハロＣ１－Ｃ６アルキル基は、上記のとおりである。本明細書におけるハロＣ１－Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基としては、例えば、クロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（２，２，２－トリフルオロエタン）スルホニルオキシ等を挙げることができる。
　本明細書における「フェニルスルホニルオキシ基」とは、置換されてもよいフェニル基とスルホニルオキシ基から形成される一価の基を意味し、該フェニル基のベンゼン環には、同一又は異なった、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有してもよい、を意味する。フェニルスルホニルオキシ基としては、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｏ－（ｍ－又はｐ－）クロロベンゼンスルホニルオキシ、３，５－ジクロロベンゼンスルホニルオキシ、ｏ－（ｍ－又はｐ－）ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｏ－（ｍ－又はｐ－）メチルベンゼンスルホニルオキシ（ｏ－（ｍ－又はｐ－）トルエンスルホニルオキシ）、ｏ－（ｍ－又はｐ－）メトキシベンゼンスルホニルオキシ等を挙げることができる。
　本発明における、下記式（Ｘ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
で表される、Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（N1-(5-Chloropyridin-2-yl)-N2-((1S, 2R, 4S)-4-[(dimethylamino)carbonyl］-2-{[(5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo[5, 4-c] pyridine-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl) ethanediamide）は、式（Ｘ－ａ）で表される化合物のフリー体であり、世界保健機構（ＷＨＯ）には、国際一般名称（International Nonproprietary Names、INN)：エドキサバン（edoxaban）、Ｎ－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ’－［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル）－２－（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）シクロヘキシル］オキサミド（N-(5-chloropyridin-2-yl)-N’-[(1S, 2R, 4S)-4-(N, N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro[1, 3]thiazolo[5, 4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamide）として登録されている。
上記の化合物（Ｘ）は、その薬理学上許容される塩であってもよく、またそれらの水和物であってもよいが、下記式（Ｘ－ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
で表される、Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド　ｐ－トルエンスルホン酸・１水和物が好ましい。
　以下に本発明の製造方法について詳述する。
本発明の製造方法のひとつ態様は、下記［Ｓｃｈｅｍｅ１］に示すように、cis-配置の二環性化合物である下記式（８ａ）で表されるオクタヒドロ－２，１，３－ベンゾチアジアゾ－ル骨格の構築と、スルファモイル部分構造からスルホニル基を除去する脱保護反応（脱スルホニル化）を行って、cis-ジアミノ骨格を有する下記式（１ｂ）で表される化合物を製造する方法に関する。係る脱保護反応である脱スルホニル化は、段階的に進行することから、所望により下記式（９）で表される化合物を塩として単離することも可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
［式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
上記の反応工程、すなわち、２つのアミノ基の保護基である「スルホニル基（－Ｓ（Ｏ）２－）」を除去する脱保護反応（脱スルホニル化反応）としては、公知の方法（例えば、Organic Letters，9(24)，4943-4945（2007）、Synlett，No.6，623-624（1998）、Angew．Chem．Int．Ed．，Vol48(15)，2777-2779（2009）、特開第２０１２－０３６１８１号パンフレット等の文献参照）に従い、酸又は塩基と処理して、チアジアゾリジン環の２つの窒素－硫黄結合を開裂することにより実施できるが、本発明における脱保護反応である脱スルホニル化としては、化合物（８ａ）を、水及び塩基の混合溶媒中で加温する方法が好ましい。ここで、化合物（８ａ）から化合物（１ｂ）への中間体として片方のみのＳ－Ｎ結合が開裂したスルファミン酸誘導体（９）が生成しており、上述のように所望によって単離することが可能である。しかしながら、化合物（８ａ）を、水及び塩基中で加熱下に処理することにより、中間体である（９）を単離することなく、一挙に目的物である化合物（１ｂ）に変換することができる。
本脱保護反応（脱スルホニル化反応）に用いる塩基としては、有機塩基又は無機塩基のいずれも使用できるが、有機塩基が好ましく；有機塩基としては、例えば、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－（テトラＣ１－Ｃ６アルキル）エチレンジアミン等のエチレンジアミン類、ピリジン、ピコリン（該ピコリンは、α－ピコリン、β－ピコリン及びγ－ピコリンのいずれの異性体も包含する）、ルチジン（該ルチジンは、２，３－ルチジン、２，４－ルチジン、２，５－ルチジン、２，６－ルチジン、３，４－ルチジン及び３，５－ルチジンのいずれの異性体も包含する）、コリジン（該コリジンは、２，３，４－コリジン、２，３，５－コリジン、２，３，６－コリジン、２，４，５－コリジン、２，４，６－コリジン、３，４，５－コリジンのいずれの異性体も包含する）、及び４-ジメチルアミノピリジン等のピリジン類が好ましく；ピリジン等のピリジン類がより好ましい。
水及び塩基の添加比率としては、水：塩基として、１：１～１０（Ｖ／Ｖ）で実施できる。
反応温度としては、５０℃～溶媒の沸点の範囲で実施できるが、７０～８５℃の範囲が好ましい。
本工程では、反応補助溶媒として、有機溶媒を使用してもよい。有機溶媒としては、反応を阻害するものでなければ、特に限定はされないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド若しくはＮ－メチルピロリドン等の含窒素溶媒、ケトン溶媒、及びこれらの混合溶媒を挙げることができる。
　また、本発明は、下記［Ｓｃｈｅｍｅ２］に示す、化合物（８ｂ）から化合物（１ｃ）を製造する方法を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
［式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
［Ｓｃｈｅｍｅ２］中、Ｒ１としては、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基が好ましく、Ｒ４としては、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びベンジル基が好ましい。
　［Ｓｃｈｅｍｅ２］に示した反応工程においては、上記［Ｓｃｈｅｍｅ１］で説明した製造方法が準用できる。また、中間体である化合物（９ｂ）は、上述のようにを塩として単離することもできる。
　次に、本発明のより好ましい態様について説明する。
上述の、（３ａＲ，７ａＳ）－オクタヒドロ－２，１，３－ベンゾチアジアゾ－ル誘導体の具体的な製造例として、下記の［Ｓｃｈｅｍｅ３］に示した、Ｒ１ａがジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基である化合物（８ｃ）を製造するルートを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロＣ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
（工程ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
（式中、Ｒ１ａ及びＲ４は、上記と同義を示す。）
　（工程ａ）は、化合物（４）（一般製造法については後述）のアミノ基を化合物（II）でスルホニル化して化合物（５）を製造する工程である。また、化合物（II）（［試薬Ｂ］）は、市販されているものをそのまま使用してもよいし、下記のように化合物（II）を含有する［溶液Ａ］を調製して使用してもよい。
［溶液Ａ］
溶媒中、下記式（Ｉ）
Ｒ４－ＯＨ　（Ｉ）
（式中、Ｒ４は上記と同義を示す。）
で表される化合物を、クロロスルホニルイソシアナート（イソシアン酸クロロスルホニル，以下、ＣＳＩと略す場合がある）及び三級アミンと処理して溶液Ａを調製する。
　ここで、化合物（４）、化合物（５）及び化合物（Ｉ）における、Ｒ１ａ及びＲ４について説明する。
Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し、ジ（メチル）アミノ基が好ましい。
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、及びベンジル基が好ましく、ｔｅｒｔ－ブチル基、及びベンジル基がより好ましい。
　溶液Ａは、溶媒中、脱水反応やカルボキシ基をシアノ基に変換する試薬として知られている市販のクロロスルホニルイソシアナートを、溶媒中、下記式（Ｉ）
Ｒ４－ＯＨ　（Ｉ）
（式中、Ｒ４は前記と同義を示す。）
で表されるアルコール（Ｉ）、及び三級アミンと処理して調製できる。ここで、溶液Ａを調製する時に使用する三級アミンとしては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４－メチルモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、トリブチルアミン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、キヌクリジン等が好ましく、トリエチルアミンが特に好ましい。溶液Ａは、溶媒中、アルコール（Ｉ）及び塩基として三級アミンを使用して調製されるものであり、下記式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（式中、Ｒ２１及びＲ２２は、
（ａ）同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基；を示すか、
（ｂ）Ｒ２２はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、２つのＲ２１は、Ｒ２１の結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環又は１，４－モルホリン環を形成する；を示すか、又は
（ｃ）２つのＲ２１及びＲ２２、及び、Ｒ２２、Ｒ２１の結合する窒素原子と一緒になって１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環又はキヌクリジン環を形成する；を示し；
Ｒ４は前記と同義を示す。）
で表される反応試薬を主成分として含有する。ここで、化合物（II）においてＲ２１及びＲ２２がエチル基で、Ｒ４がメチル基であるものは、バ－ジェス試薬（例えば、J. Indian Inst.  Sci., 2001, 81, 461-476等を参照）として市販されている。
溶液Ａを調製する時に使用する溶媒としては、ジエチルエーテル、ジ－ｎ－プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル若しくはシクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル若しくは酢酸フェニル等のエステル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン若しくはテトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド若しくはＮ－メチルピロリドン等の含窒素溶媒；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられ；好ましくは、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン又はこれらの混合溶媒が挙げられ；特に好ましくは、アセトニトリルなどを挙げることができる。
溶液Ａを調製する時の、ＣＳＩ、アルコール（Ｉ）及び塩基である三級アミンの使用量は、化学量論的にＣＳＩ：アルコール（Ｉ）：三級アミンが、１：０．９５～１．０５：２～４程度のモル当量の割合が好ましい。
　溶液Ａを調製するときの反応温度は、室温以下の温度が好ましい。［溶液Ａ］を調製するときの反応時間は０．５～５時間程度で完結する。
　別途、化合物（４）の水溶液（ここでは、水溶液を用いた製造法を例示する）を、０℃程度で、上記［溶液Ａ］と反応させることにより、化合物（５）を製造することができる。この際、塩基を添加してもよく、用いる塩基としては、無機塩基及び有機塩基の何れも使用できるが、無機塩基が好ましい。無機塩基としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物及び炭酸塩を好ましいものとして挙げることができ、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが好ましく、これらの水溶液として使用するのが好ましい。塩基の添加量は［溶液Ａ］を添加後も、反応液の液性が中性～塩基性を保てる量を添加するのが好ましい。［溶液Ａ］を添加後の反応温度は、０℃～室温が好ましく、反応時間としては、０．５～５時間程度で完結する。
　反応終了後、反応液に塩酸などの鉱酸を加えて、ｐＨを弱酸性にした後、例えば酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、化合物（５）が得られる。
（工程ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
（式中、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロＣ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
Ｒ１ａ及びＲ４は、上記と同義を示す。）
　（工程ｂ）は、化合物（５）を、塩基の存在下、下記式（III）
Ｒ６ＳＯ２Ｘ （III）
（式中、Ｒ６は上記と同義を示す。）
で表される化合物と処理して化合物（６ａ）を製造する工程である。化合物（５）及び化合物（６ａ）の、Ｒ１は、上記のように、ジ（メチル）アミノ基が特に好ましく；Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、及びベンジル基が好ましく、ｔｅｒｔ－ブチル基及びベンジル基が特に好ましく；Ｒ６は、メチル基、エチル基、フェニル基、４－メチルフェニル基（ｐ－トリル基）が好ましく、メチル基が特に好ましい。
（工程ｂ）では、反応溶媒として有機系溶媒を使用するのが好ましい。有機系溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル若しくは酢酸フェニル等のエステル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン若しくはテトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素溶媒；アセトニトリル等の含窒素溶媒；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられ；好ましくは、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン又はこれらの混合溶媒が挙げられ；特に好ましくは、アセトニトリルなどを挙げることができる。
（工程ｂ）で使用する塩基としては、有機塩基又は無機塩基のいずれも使用できるが、有機塩基が好ましく、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミン、その他、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）、１，８－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、ジメチルアニリン、Ｎ－メチルモルホリン等を用いることができる。
これらの塩基のうち、（工程ｂ）においては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、２，６－ルチジン、Ｎ－メチルイミダゾール等の三級アミンが好ましく、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン及び２，６－ルチジンが特に好ましい。
塩基の使用量は、通常、化合物（５）に対して、化学量論的に０．８～５モル当量の範囲でよく、好ましくは１～１．５モル当量程度である。
化合物（III）としては、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド等が好ましく、メタンスルホニルクロリドがより好ましい。
化合物（III）の使用量は、通常、化合物（５）に対して、化学量論的に０．８～３モル当量の範囲でよく、好ましくは１～１．５モル当量程度である。
　（工程ｂ）の反応温度は４０℃以下で実施するのが好ましく、０℃程度がより好ましい。反応時間は、通常０．５～５時間程度で完結する。
（工程ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロＣ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
　（工程ｃ）は、化合物（６ａ）を、塩基で処理することを特徴とし、立体選択的かつ位置選択的な分子内環化反応によって、（３ａＲ，７ａＳ）－オクタヒドロ－２，１，３－ベンゾチアジアゾ－ル環を有する化合物（８ｃ）を製造する。ここで、（工程ｃ）の反応中間体として、アジリジン誘導体である化合物（７）を経由して反応が進行していることが、ＨＰＬＣにおける挙動及びＬＣ－ＭＳの結果から支持された。すなわち、（工程ｃ）における高位置選択性は、化合物（６ａ）を塩基で処理することにより、反応速度論的に優位と考えられる化合物（７）を反応中間体として経由し、続いてアジリジン環が位置選択的に開環後、熱力学的に安定な５員環を形成する再閉環によって、化合物（８ｃ）が選択的に生成されると推察された。
（工程ｃ）は、分子内反応であることから、有機溶媒中、希釈下に実施することが好ましい。
Ｒ１ａはジ（メチル）アミノ基が好ましく；Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、及びベンジル基が好ましく、ｔｅｒｔ－ブチル基及びベンジル基が特に好ましく；Ｒ６は、メチル基、エチル基、フェニル基、４－メチルフェニル基（ｐ－トリル基）が好ましく、メチル基が特に好ましい。
（工程ｃ）で使用する有機系溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチル エーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル若しくは酢酸フェニル等のエステル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン若しくはテトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素溶媒；アセトニトリル等の含窒素溶媒；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられ；好ましくは、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられ；特に好ましくは、アセトニトリルなどを挙げることができる。
（工程ｃ）で使用する塩基としては、有機塩基又は無機塩基のいずれも使用できるが、有機塩基が好ましく、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミン、その他、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）、１，８－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、（Ｎ，Ｎ－ジメチル）アニリン、Ｎ－メチルモルホリン等を用いることができる。
本工程においては、これらの塩基のうち、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン等の三級アミンが好ましく、トリエチルアミンが特に好ましい。
塩基の使用量は、通常、化合物（６ａ）に対して、化学量論的に０．８～２モル当量の範囲でよく、好ましくは１～１．２モル当量程度である。
　反応温度としては、室温から溶媒の沸点で実施できるが、７０℃～溶媒の沸点の範囲が好ましい。反応時間としては、１～１０時間程度で完結する。
　上述のように、（工程ｃ）においては、アジリジン誘導体である化合物（７）を経由して反応が進行することが、化合物（８ｃ）が選択的に単一成績体として製造されるために重要であることを説明した。したがって、本発明は下記のスキームに示すように、式（７）で表されるアジリジン誘導体から、式（８ｃ）で表される化合物の選択的製造方法を提供するものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
（式中、Ｒ１ａ及びＲ４は、上記と同義を示す。）
　ここで、Ｒ１ａは、ジ（メチル）アミノ基が好ましく；Ｒ４は、ｔｅｒｔ－ブチル基及びベンジル基が好ましい。
下記［Ｓｃｈｅｍｅ４］に、化合物（８ｃ）から化合物（１ｅ）を製造する、（工程ｄ）及び（工程ｅ）を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
（工程ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
（式中、Ｒ１ａ及びＲ４は、前記と同義を示す。）
　（工程ｄ）は、チアジアゾール環の２つの窒素－硫黄結合を開裂し、化合物（１ｄ）を製造する工程である。ここで、除去する「スルホニル基（－Ｓ（Ｏ）２－）」は、２つのアミノ基の保護基と見なせる。したがって、上述したように、１，２－ジアミノ基の「保護基」に係る、脱保護の反応条件を参考にして実施できる（例えば、Organic Letters，9(24)，4943-4945（2007）、Synlett，(6)，623-624（1998）、特開2012-036181等の文献参照）。ここで、脱スルホニル化反応においては、まず片方のみのＳ－Ｎ結合が開裂したスルファミン酸誘導体（９ａ）が生成し、さらにもう一方のＳ－Ｎ結合が更に開裂することにより、（１ｄ）が生成する。しかしながら、下記の製造条件を用いて、（９ａ）を単離することなく、高収率で一挙に所望の化合物（１ｄ）、その塩又はそれらの水和物の製造が可能である。
（工程ｄ）の好ましい態様としては、化合物（８ｃ）を、水及び塩基の混合溶媒中で加温して製造する。
使用する塩基としては、有機塩基又は無機塩基のいずれも使用できるが、有機塩基が好ましく；ピリジン、ルチジン、コリジン等のピリジン類がより好ましく；ピリジンが特に好ましい。
水及び塩基の添加比率としては、１：１～１０（Ｖ／Ｖ）で実施できるが、１：１．５～５（Ｖ／Ｖ）程度が好ましい。
反応温度としては、５０℃～溶媒の沸点の範囲で実施できるが、７０～１００℃の範囲が好ましい。
反応時間としては、１～１０時間程度で完結する。
また、（工程ｄ）では、反応補助溶媒として、有機溶媒を使用することができる。有機溶媒としては、例えば、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル若しくはシクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン若しくはテトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド若しくはＮ－メチルピロリドン等の含窒素溶媒；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられ；好ましくは、テトラヒドロフラン、クロロホルム、トルエン、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応終了後の後処理としては、生成物である化合物（１ｄ）が塩基性化合物であることから、反応混合液をアルカリ性にした後、有機溶媒で抽出するのが好ましい。反応混合液をアルカリ性にするために加えるのは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物及び炭酸塩の水溶液を添加すればよく、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが等の水溶液として使用するのが好ましい。抽出溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル若しくは酢酸フェニル等のエステル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン若しくはテトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素溶媒を挙げることができる。
一方、反応終了後、脱スルホニルにより生成する硫酸との酸付加塩として、反応液から析出する化合物（１ｄ）の硫酸塩をろ過、洗浄することにより、上記の抽出操作を行わずに単離精製することもできる。
　（工程ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
［式中、Ｒ１ａ及びＲ４は、前記と同義を示す。］
　（工程ｅ）は、（工程ｄ）で製造した化合物（１ｄ）を、シュウ酸と処理し、化合物（１ｄ）のシュウ酸塩、若しくは、その水和物である化合物（１ｅ）を製造する工程であり、例えば、文献６又はＷＯ２０１２／００２５３８で開示されている公知の方法が利用できる。
　また、上述のように、（工程ｄ）の反応終了後、脱スルホニルにより生成する硫酸との酸付加塩として、反応液から析出する、化合物（１ｄ）の硫酸塩をろ過、洗浄することにより、上記の抽出操作を行わずに単離精製することもできる。また、化合物（１ｄ）の硫酸塩は、化合物（１ｅ）と同じように、下記に示す化合物（Ａ－９）の製造に使用することが可能である。
　上記の（工程ａ）に用いる化合物（４）［又は化合物（４）の水溶液］は、下記の［Ｓｃｈｅｍｅ５］に示すように、化合物（Ａ－１）から、化合物（Ａ－２）及び化合物（Ａ－３）を経由して、　公知の方法で製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｘは、ヨウ素原子又は臭素原子を示す。］
（工程ｆ）～（工程ｈ）で、Ｒ１ａがジ（メチル）アミノ基である化合物の具体製造例は、実施例において、参考例として後述する。
本発明の化合物（１）から製造した化合物（Ａ－９）を用いて、高純度のＦＸａ阻害薬の化合物（Ｘ）、及び化合物（Ｘ）のモノｐ－トルエンスルホン酸塩・１水和物である化合物（Ｘ－ａ）を製造する方法としては、特許文献１又は特許文献３に開示されている公知の方法を用いればよく、具体的には下記のスキーム及び後述の参考例に示すとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
　本発明は上述の製造方法と同時に、下記の各工程で得られる新規な中間体化合物に関するものである。
本発明は、下記式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物に関する。
　ここで、化合物（５）の置換基としては、Ｒ１ａはジ（メチル）アミノ基が好ましく； 
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はベンジル基が好ましく；ｔｅｒｔ－ブチル基又はベンジル基がより好ましい。
また、本発明は、下記式（６ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロＣ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物に関する。
　ここで、上記式（６ａ）で表される化合物の置換基としては、Ｒ１ａはジ（メチル）アミノ基が好ましく； Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はベンジル基が好ましく；ｔｅｒｔ－ブチル基又はベンジル基が特に好ましい。
Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又は４－メチルフェニル基が好ましく；メチル基が特に好ましい。
また、本発明は、下記式（８ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
［式中、Ｒ１ａはジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
で表される化合物に関する。
　ここで、上記式（８ｃ）で表される化合物の置換基としては、Ｒ１ａはジ（メチル）アミノ基が好ましく； Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はベンジル基が好ましく；ｔｅｒｔ－ブチル基又はベンジル基が特に好ましい。
　次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は、なんらこれに限定されるものではない。
　磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）における内部標準物質としては、テトラメチルシランを使用し、多重度を示す略語は、s＝singlet、d＝doublet、t＝triplet、q＝quartet、m＝multiplet、及びbr s＝broad singletを示す。
　（参考例１） (１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ)－４－ブロモ－６－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－７－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
窒素雰囲気下、氷冷した（Ｓ）－３－シクロヘキセン－１－カルボン酸）・（Ｒ）－α－フェニルエチルアミン塩（２－ｂ）（１０．０ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液に１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（４）(１１．６ｇ，４０．６ｍｏｌ)を添加した。室温に昇温後、２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）と１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を添加し、分液した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出後、有機層を合わせ５％クエン酸水溶液（４０ｍｌ）で洗浄した。有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、減圧濃縮した。残渣にイソプロピルアルコール（５０ｍｌ）を添加し、容量が３０ｍｌになるまで減圧下溶媒を濃縮した。スラリー液を－１０℃まで冷却後、析出物をろ過、氷冷イソプロピルアルコール（１０ｍｌ）で洗浄して標題化合物（６．９ｇ，収率８４％）を得た。
各種スペクトルデータは、文献記載［M. Chini, et al., Tetrahedron, 48(3), 539-544, 1992］のものと一致した。
　（参考例２）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　酢酸エチル（１２５０ｍｌ）を５℃に冷却し、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ブロモ－６－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－７－オン（２５０ｇ）を添加した後、５０％ジメチルアミン水溶液（３８２ｍｌ）を加え、１４時間攪拌した。反応混合物にクエン酸（２３４．２ｇ）、２０％食塩水（５００ｍｌ）、酢酸エチル（６２５ｍｌ）を加えて３０分間攪拌し、有機層を分離した。さらに、水層を酢酸エチル（１８７５ｍｌ）で抽出した。有機層をあわせて１２５０ｍｌまで濃縮した。濃縮液に水（５００ｍｌ）を加え、再度濃縮して標題化合物（２７４．５ｇ，収率９０％）を水溶液（６２５ｍｌ）として得た。
また、本化合物は上記の酢酸エチル濃縮液から析出した結晶をろ過することにより単離することもできる。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０－１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．８３－１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．１８－２．２４（１Ｈ，ｍ）、２．３４－２．４１（１Ｈ，ｍ）、２．８１－２．９０（１Ｈ，ｍ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、３．０７（３Ｈ，ｓ）、３．７４－３．７９（１Ｈ，ｍ）、４．０３－４．０８（１Ｈ，ｍ）．
ＨＲＭＳ：　ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ　ｆｏｒ　Ｃ９Ｈ１６ＢｒＮＯ２，［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ　２４９．０３６４；　ｆｏｕｎｄ：　ｍ／ｚ　２４９．０４３７．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：　ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ　ｆｏｒ　Ｃ９Ｈ１６ＢｒＮＯ２，［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ　２５０．０４４３；　Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ　２５０．０４３７．
　（参考例３）（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　塩化メチレン（１２５ｍＬ）を０℃に冷却し、（１Ｓ，　３Ｓ，　４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（２５ｇ）を添加した後、２５％水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍＬ）を加え、室温に昇温し３時間攪拌した。反応混合物から有機層を分離し、濃縮乾固した後に酢酸エチル（１００ｍＬ）で溶解し、シリカゲル（２５ｇ）ろ過処理を行った。ろ液を濃縮乾固し、ヘプタン（２５０ｍｌ）を加えて晶析することで標題化合物（１３．９１ｇ，収率８２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０－１．４６（１Ｈ，ｍ）、１．５６－１．６７（１Ｈ、ｍ）、１．７３－１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．９６－２．０３（１Ｈ，ｍ）、２．１７－２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．４１－２．４９（１Ｈ，ｍ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、３．０３（３Ｈ，ｓ）、３．１８－３．２０（２Ｈ，ｍ）．
　（参考例４）（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（２７４．５ｇ）の水溶液（５００ｍｌ）に２８％アンモニア水溶液（１５６３ｍｌ）を加え、４０℃に加温して８時間攪拌した後、さらに室温で６時間攪拌した。反応混合物に４８％水酸化ナトリウム（６７．３ｍｌ）を添加後、５００ｍｌまで濃縮して標題化合物（１８４．０ｇ，収率８１％）を水溶液（５７２ｇ）として得た。
（参考例５）（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
　（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（２１．８４ｇ）の水溶液（５０ｍＬ）に２８％アンモニア水溶液（１２５ｍＬ）を加え、４０℃に加温し、８時間攪拌し、室温で６時間攪拌した。反応混合物を５０ｍＬまで濃縮し、標題化合物１４．３３ｇ（収率７９％）を水溶液（４９ｇ）として得た。
（参考例６）（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド
　酢酸エチル（１０００ｍｌ）に（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ブロモ－６－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－７－オン（２００ｇ）を加え、５℃に冷却後、５０％ジメチルアミン水溶液（３０５．７ｍｌ）を添加し、１４時間攪拌した。反応液にクエン酸（１３１．１７ｇ）、食塩（９２．００ｇ）、水（３２４ｍｌ）混合液を加えて３０℃に加温し、３０分間攪拌した後、静置し、有機層を分離した。さらに、水層を酢酸エチル（８００ｍｌ）で再抽出した。有機層を合致後、１０００ｍｌまで濃縮し、濃縮液に水（４００ｍｌ）を加え、再度濃縮して（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド水溶液（５００ｍｌ）を得た。この水溶液（５００ｍｌ）に２８％アンモニア水溶液（１２４７ｍｌ）、２５％水酸化ナトリウム水溶液（１２３ｍｌ）を加え、４０℃に加温して６時間攪拌した。反応液を１０００ｍｌまで濃縮し、標題化合物（１４７．５２ｇ、収率８１％）を含む水溶液を得た。
　（参考例７）ｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバマート　オキサレート（１）（国際公開第２００７／０３２４９８号パンフレットに記載の製造方法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルメタンスルホナート（Ａ－６）（２０．０ｇ）のトルエン溶液（１００ｍｌ）に、室温でアジ化ナトリウム（７．１４ｇ）及びドデシルピリジニウム　クロリド（７．８０ｇ）を加えた。混合液を６０℃で７２時間攪拌後、室温に放冷した。反応液に水を加え、有機層を分取した。有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、溶媒を留去した。
　残渣にメタノールを加え、７．５％Ｐｄ－Ｃ及びギ酸アンモニウムを加えて４０℃で１時間攪拌した。Ｐｄ－Ｃをろ過にて除去後、溶媒を減圧濃縮し、これに含水アセトニトリル（２００ｍｌ）及び無水シュウ酸（４．９４ｇ）を加え、室温で１７時間攪拌した。析出した結晶をろ取した。得られた結晶をアセトニトリル（２００ｍｌ）に添加し、４０℃で２４時間攪拌した。析出した結晶をろ取・乾燥して標題化合物（１）（１２．７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．３７－１．４９（２Ｈ，ｍ），１．６０－１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７２－１．８３（３Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ）２．８０－２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｍ），３．３０－３．３３（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｂｒ）．
元素分析：Ｃ１６Ｈ２９Ｎ３Ｏ７．
理論値：Ｃ；５０．７０％、Ｈ；７．７５％、Ｎ；１０．９６％．
実測値：Ｃ；５１．１９％、Ｈ；７．７９％、Ｎ；１１．１９％．
　（参考例８）２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソアセタート　エチルエステル　１・塩酸塩（Ａ－８）（国際公開第２００７／０３２４９８号パンフレットに記載の製造方法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
２－アミノ－５－クロロピリジン（１０．０ｇ）のアセトニトリル懸濁液（１２０ｍｌ）に、５０℃でエチル　オキサリル　クロリド（１１．７ｇ）を加え、そのままの温度にて２時間攪拌した。反応液を冷却して１０℃で結晶を濾取し、結晶をアセトニトリル（４０ｍｌ）で洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物（Ａ－８）（１９．７ｇ）を得た。
　（参考例９）ｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソアセチル｝アミノ）－５－（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシルカルバマート（Ａ－９）（国際公開第２００７／０３２４９８号パンフレットに記載の製造方法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
ｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシルカルバマート　１・シュウ酸塩（１）（１００．１ｇ）のアセトニトリル懸濁液（５５０ｍｌ）に、６０℃にてトリエチルアミン（１６９ｍｌ）を加えた。そのままの温度にて、２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソアセタート　エチルエステル　１・塩酸塩（Ａ－８）（８４．２ｇ）を加え、６時間攪拌後、室温にて１６時間攪拌した。反応液に水を加え、１０℃にて１時間３０分攪拌後、結晶をろ取して標題化合物（Ａ－９）（１０６．６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５－１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６０－２．１５（５Ｈ，ｍ），２．５６－２．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．９０－４．０１（１Ｈ，ｍ），４．１８－４．２７（１Ｈ，ｍ），４．７０－４．８５（０．７Ｈ，ｂｒ），５．７０－６．００（０．３Ｈ，ｂｒｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７５－８．００（１Ｈ，ｂｒ），８．１６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．７３（１Ｈ，ｓ）．
　（参考例１０）Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（Ｘ）（国際公開第２００７／０３２４９８号パンフレットに記載の製造方法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
ｔｅｒｔ－ブチル［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］（オキソ）アセチル｝アミノ）－５－（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシル］カルバメート（Ａ－９）（９５．１ｇ）のアセトニトリル（１９００ｍｌ）懸濁液に、室温下、メタンスルホン酸（６６ｍｌ）を加え、そのままの温度にて２時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミン（１５５ｍｌ）、５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸・塩酸塩（５２．５ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３．０ｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６．８ｇ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。トリエチルアミン、水を加え、氷冷下、１時間攪拌後、結晶を濾取し、標題化合物（Ｘ）（１０３．２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０－１．９８（３Ｈ，ｍ），２．００－２．１６（３Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．７８－２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９２－２．９８（２Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．０７－４．１５（１Ｈ，ｍ），４．６６－４．７２（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈｚ），９．７２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
　（参考例１１）Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・モノｐ－トルエンスルホン酸塩・１水和物（Ｘ－ａ）（国際公開第２００７／０３２４９８号パンフレットに記載の製造方法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（Ｘ）（６．２ｇ）を塩化メチレン（１２０ｍｌ）に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸－エタノール溶液（１ｍｏｌ／Ｌ溶液：１１．２８ｍｌ）を加え、溶媒を留去した。残渣に１５％含水エタノール（９５ｍｌ）を加え、６０℃にて撹拌し、溶解した。その後、室温まで冷却し、１日撹拌した。析出晶を濾取し、エタノールで洗浄後、室温にて２時間減圧乾燥して標題化合物（Ｘ－ａ）（７．４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４５－１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．７８（３Ｈ，ｍ），２．０３－２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．９１－３．０２（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．１３－３．２４（２Ｈ，ｍ），３．４６－３．８２（２Ｈ，ｍ），３．９８－４．０４（１Ｈ，ｍ），４．４３－４．８０（３Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．１０－９．２８（１Ｈ，ｂｒ），１０．１８（１Ｈ，ｂｒ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ４Ｓ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ；５０．４３，Ｈ；５．４６，Ｎ；１３．２８，Ｃｌ；４．８０，Ｓ；８．６９．
実測値：Ｃ；５０．２５，Ｈ；５．３６，Ｎ；１３．３２，Ｃｌ；４．９３，Ｓ；８．７９．
ｍｐ（分解）：２４５～２４８℃．
　（実施例１）｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－５－（ジメチルカルバモイル）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　ｔｅｒｔ－ブチルアルコ－ル（９．２ｍＬ）を塩化メチレン（７０ｍＬ）に加え、約０℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアナ－ト（８．３４ｍＬ）を約１５分かけて滴下した後、約５分間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン（２８．７ｍＬ）を約２０分かけて滴下し、バ－ジェス型試薬を調製した。
参考例５と同様の方法により調製した（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（１０．０ｇ）の水溶液（３４ｇ）に、４８％水酸化ナトリウム水溶液（１１．２ｍＬ）を加え、約３０分間攪拌した。反応混合物に、上記の方法により調製したバ－ジェス型試薬を約５分かけて添加し、調整液を塩化メチレン（５ｍＬ）で洗浄、滴下後、２時間攪拌した。反応混合物に、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水を加えてｐＨ１．５に調整し、有機層を分離した。再度、水層を塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合致し、２０％食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、濃縮乾固し、得られた残渣に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、約１００ｍＬまで濃縮した。得られた濃縮液を約０℃に冷却し、約３０分攪拌後、析出した結晶をろ取し、減圧乾燥した。得られた粗結晶を水（３０ｍＬ）に添加して攪拌し、混合物をろ過し、水で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、標題化合物１３．２６ｇ（収率６８％）を結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．４９－１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．７２－１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．８３－１．９０（２Ｈ，ｍ）、２．３１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．０，１３．４Ｈｚ）、２．８６－２．９１（２Ｈ，ｍ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、３．０４（３Ｈ，ｓ）、３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．８４－３．８９（１Ｈ，ｍ）、５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ　ｆｏｒ　Ｃ１４Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｓ，［Ｍ－Ｈ］－：　ｍ／ｚ　３６４．１５４２．　Ｆｏｕｎｄ　ｍ／ｚ　３６４．１５４９．
　（実施例２）｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－５－（ジメチルカルバモイル）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　ｔｅｒｔ－ブチルアルコ－ル（５１ｍｌ）をアセトニトリル（６００ｍｌ）に加え、約０℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアナ－ト（４６．３ｍｌ）を約２０分かけて滴下した後、約１５分間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン（１５６．３ｍｌ）を約３０分かけて滴下後、さらに約３０分間攪拌してバ－ジェス型試薬を調製した。
　参考例４と同様の方法により調製した（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（７３．６ｇ）の水溶液（２２９ｇ）を約０℃に冷却し、４８％水酸化ナトリウム水溶液（４０．４ｍｌ）を加え、約３０分間攪拌した。反応混合物に上記の方法により調製したバ－ジェス型試薬を滴下し、調製液をアセトニトリル（７５ｍｌ）で洗浄、滴下後、約１時間攪拌した。反応混合物に６ｍｏｌ／ｌ塩酸水（２１１ｍｌ）を加えてｐＨ４に調整した後、アセトニトリルを留去した。濃縮した反応混合物に酢酸エチル（７５０ｍｌ）と水（７５ｍｌ）を加え、激しく攪拌し、有機層を分離した。再度、水層を酢酸エチル（７５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、２２％食塩水（３８０ｍｌ）で洗浄後、濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル（７５０ｍｌ）を加え、濃縮した。再度、残渣にアセトニトリル（７５０ｍｌ）を加え、濃縮して標題化合物（１３８．５ｇ，収率９６％）をアセトニトリルスラリー液（３００ｍｌ）として得た。本液から一部単離した成績物の各種機器スペクトルは実施例１のものと一致した。
（実施例３）｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－５－（ジメチルカルバモイル）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　ｔｅｒｔ－ブチルアルコ－ル（５．５６ｍｌ）をアセトニトリル（６０ｍｌ）に加え、約０℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアナ－ト（５．０６ｍｌ）を約１０分かけて滴下した後、約１５分間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン（１７．１ｍｌ）を約１５分かけて滴下後、約３０分間攪拌してバ－ジェス型試薬を調製した。
　参考例４と同様の方法により調製した（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（６．４３ｇ）の水溶液（４６．５ｇ）に２５％水酸化ナトリウム水溶液（９．１４ｍｌ）を加え、約３０分間攪拌した。この混合物を、上記の方法により調製したバ－ジェス型試薬の中に約１０分間かけて滴下し、滴下後３時間攪拌した。反応混合物からにアセトニトリルを留去し、酢酸エチル（７５ｍｌ）、クエン酸（４．２１ｇ）を加えてｐＨ４に調整した後、激しく攪拌し、有機層を分離した。再度、水層を酢酸エチル（７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、２０％食塩水（３８ｍｌ）で洗浄後、濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル（７５ｍｌ）を加え、濃縮した。再度、残渣にアセトニトリル（７５ｍｌ）を加え、濃縮して標題化合物（１２．１ｇ，収率９６％）をアセトニトリル溶液（３０ｍｌ）として得た。本液から一部単離した成績物の各種機器スペクトルは実施例１のものと一致した。
　（実施例４）{［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－５－（ジメチルカルバモイル）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル}カルバミン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
クロロスルホニルイソシアナ－ト（１．３６ｍｌ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）に加え、約０℃に冷却し、ベンジルアルコ－ル（１．３６ｍｌ）を約１５分かけて滴下した後、５分間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン（４．４２ｍｌ）を約２０分かけて滴下し、バ－ジェス型試薬を調製した。
　ｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－５－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－ヒドロキシシクロヘキシル｝カルバメート（国際公開第２００７／０３２４９８号）の実施例１２）（３．００ｇ）に６ｍｏｌ／ｌ－塩酸水（１５.００ｍＬ）を加えて約３０分攪拌した。反応混合物に４８％水酸化ナトリウム水溶液（９．７ｍｌ）を加え、引き続き調製したバ－ジェス型試薬を塩化メチレン（５ｍＬ）を用いて約５分かけて添加し、さらに室温で約２時間攪拌した。
反応終了を確認後、６ｍｏｌ／ｌ－塩酸水を加えてｐＨ１．５に調整し、有機層を分離した。再度、水層を塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物２.２２ｇ（収率５３％）を油状化合物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８－１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．６２－１．７２（１Ｈ，ｍ）、１．７３－１．８２（２Ｈ，ｍ）、２．１５－２．２１（１Ｈ，ｍ）、２．７４－２．７９（１Ｈ，ｍ）、２．８５（３Ｈ，ｓ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、３．４２－３．４９（１Ｈ，ｍ）、３．８２－３．９１（１Ｈ，ｍ）、５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．２８－７．３６（６Ｈ，ｍ）．
　（実施例５）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル＝メタンスルホネ－ト
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－５－（ジメチルカルバモイル）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３８．５ｇ）のアセトニトリル溶液（３００ｍｌ）に、アセトニトリル（４６０ｍｌ）、トリエチルアミン（８７．０ｍｌ）を加え、約０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（３８．５ｍｌ）を滴下し、約３０分間攪拌した。反応混合物に水（６１０ｍｌ）を加えて約３０分間攪拌した後、水（９３０ｍｌ）を加え、さらに約３時間攪拌した。析出固形物をろ取し、２７．５％含水アセトニトリル（３００ｍｌ）で洗浄した。得られた固形物を減圧乾燥し、標題化合物（１３８．５ｇ，収率８２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ）、１．６１－１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．８４－１．９１（１Ｈ，ｍ）、１．９８－２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．３５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，８．９，１４．４Ｈｚ）、２．８２－２．８６（１Ｈ，ｍ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、３．０６（３Ｈ，ｓ）、３．１０（３Ｈ，ｓ）、３．９９（１Ｈ，ｍ）、４．７２－４．７５（１Ｈ，ｍ）、５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：　ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ２９Ｎ３Ｏ８Ｓ２，Ｍ－Ｈ－　ｍ／ｚ　４４２．１３１８．　Ｆｏｕｎｄ　ｍ／ｚ　４４２．１３２６．
　（実施例６）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル＝メタンスルホネ－ト
｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－５－（ジメチルカルバモイル）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．１ｇ）のアセトニトリル溶液（３０ｍｌ）に、アセトニトリル（３０ｍｌ）を加え、約０℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド（３．７７ｍｌ）を加えた。反応混合物にＮ－メチルモルホリン（６．８１ｍｌ）を滴下し、約３時間攪拌した。反応混合物に水（６１ｍｌ）を加えた後、６ｍｏｌ／ｌ塩酸水を加えてｐＨ３に調整し、さらに水（９３ｍｌ）を加えて約１５時間攪拌した。析出固形物をろ取し、２７．５％アセトニトリル水溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。得られた固形物を減圧乾燥し、標題化合物（１３．０ｇ，収率８９％）を得た。成績物の各種機器スペクトルは、実施例５で製造したものと一致した。
　（実施例７）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル＝メタンスルホネ－ト
　ｔｅｒｔ－ブチルアルコ－ル（１１７ｍｌ）、アセトニトリル（５５０ｍｌ）を混合し、約０℃に冷却した後、クロロスルホニルイソシアナ－ト（１０１ｍｌ）を３時間かけて滴下した。得られた反応液をアセトニトリル（６５０ｍｌ）とトリエチルアミン（４８０ｍｌ）の混合液に約４時間かけて滴下し、バ－ジェス型試薬のアセトニトリル溶液を調製した。
　参考例６と同様の方法により調製した（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（１４７．５２ｇ）の水溶液を約５℃に冷却し、２５％水酸化ナトリウム水溶液（１８４ｍｌ）を加えた。この溶液を上記のバ－ジェス型試薬のアセトニトリル溶液の中へ約３０分間かけて滴下し、水（１００ｍｌ）を加えた後、約５℃で約５時間攪拌した。得られた反応液を約１４００ｍｌまで濃縮し、酢酸エチル（１５００ｍｌ）、クエン酸（７４．９６ｇ）、水（１００ｍｌ）を加え、約４０℃に加温、攪拌し、静置後、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（１５００ｍｌ）にて再抽出し、有機層を合致した後、２０％食塩水（７６０ｍｌ）で洗浄し、約１０００ｍｌまで濃縮した。得られた濃縮液にアセトニトリル（１５００ｍｌ）を加え、約６００ｍｌまで濃縮した後、アセトニトリル（１５００ｍｌ）を加えて、濃縮し、｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－５－（ジメチルカルバモイル）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルのアセトニトリル溶液（約６００ｍｌ）を得た。このアセトニトリル溶液（約６００ｍｌ）にアセトニトリル（６００ｍｌ）を加え、約５℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（７７ｍｌ）を添加した後、Ｎ－メチルモルホリン（１３６ｍｌ）を約１５分かけて滴下した。混合液を約３時間攪拌した後、水（１００ｍｌ）と濃塩酸（４９．３９ｇ）を添加した。この反応混合液を約５℃に冷却した水（２９８０ｍｌ）にゆっくりと添加後、約１２時間攪拌し、析出した結晶をろ取した。結晶ケーキを２７％アセトニトリル水溶液（６００ｍｌ）及びトルエン（４００ｍｌ）にて洗浄した後、減圧乾燥し、標題化合物（２８４．４４ｇ）を得た。
　（実施例８）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル＝メタンスルホネ－ト
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
{［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－５－（ジメチルカルバモイル）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル}カルバミン酸ベンジル（１.００ｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に加え、約０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．５２ｍｌ）を添加した後、メタンスルホニル クロリド（０．２８ｍｌ）を滴下し、約１時間攪拌した。析出結晶をろ過にて集め、塩化メチレン（１ｍｌ）で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥して標題化合物８６６ｍｇ（収率７２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１－１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．８１－１．８７（１Ｈ，ｍ）、１．９６－２．０１（２Ｈ，ｍ）、２．２０－２．２６（１Ｈ，ｍ）、２．７６－２．８８（１Ｈ，ｍ）、２．９１（３Ｈ，ｓ）、２．９９（３Ｈ，ｓ）、３．０４（３Ｈ，ｓ）、４．０５－４．１０（１Ｈ，ｍ）、４．６２－４．６６（１Ｈ，ｍ）、５．１５（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝１４Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、５．６５（１Ｈ，ｂｒ）、７．３１－７．３７（６Ｈ，ｍ）．
　（実施例９）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（ｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル＝４－メチルベンゼンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－５－（ジメチルカルバモイル）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル｝カルバミン酸ｔ－ブチル（２００ｍｇ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１３６ｍｇ）、Ｎ－メチルイミダゾール（８７．０ｍＬ）を加え、室温で約２０時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－で精製し、標題化合物（１０７ｍｇ，収率３８％）を粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．５２－１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．７０－１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．８１－１．８７（１Ｈ，ｍ）、２．１８－２．２７（１Ｈ，ｍ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、２．７７－２．８３（１Ｈ，ｍ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、３．７８－３．８２（１Ｈ，ｍ）、４．６４－４．６６（１Ｈ，ｍ）、５．８５－５．９１（１Ｈ，ｍ）、７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
　（実施例１０）(３ａＳ,６Ｓ,７ａＲ)－６－（ジメチルカルバモイル）－２，２－ジオキソヘキサヒドロ－２，１，３－ベンゾチアジアゾ－ル－１（３Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－５－（ジメチルカルバモイル）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ）に塩化メチレン（２００ｍｌ）、トリエチルアミン（１８．５ｍｌ）を加え、約０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（５．２ｍｌ）を滴下し、約１時間攪拌した。反応混合物に水（１００ｍｌ）を加え、有機層を分離した。有機層の溶媒を減圧留去した。残渣にアセトニトリル（２００ｍｌ）、トリエチルアミン（１５．４ｍｌ）を加え、約９０℃に加温し、約２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却して１０％食塩水（１００ｍｌ）を加え、有機層を分離した。水層を再度酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－で精製し、標題化合物（１４．０２ｇ，収率７４％）を粉末として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ）、１．６６－１．７９（２Ｈ，ｍ）、１．８９－１．９６（１Ｈ，ｍ）、２．１０－２．２１（３Ｈ，ｍ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、２．９２－２．９８（１Ｈ，ｍ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、３．８６－３．９０（１Ｈ，ｍ）、、４．６７－４．７１（１Ｈ，ｍ）、４．８１－４．８３（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）：　ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ　ｆｏｒ　Ｃ１４Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ，Ｍ－Ｈ－　ｍ／ｚ　３４６．１４３７．　Ｆｏｕｎｄ　ｍ／ｚ　３４６．１４４６．
　（実施例１１）(３ａＳ,６Ｓ,７ａＲ)－６－（ジメチルカルバモイル）－２，２－ジオキソヘキサヒドロ－２，１，３－ベンゾチアジアゾ－ル－１（３Ｈ）－カルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル＝メタンスルホネ－ト（５００ｍｇ）にトリエチルアミン（５ｍｌ）を加え、約９０℃に加温し、約４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、溶媒を濃縮留去した。残渣を塩化メチレン（１０ｍＬ）に添加し、１ｍｏｌ／ｌ塩酸水（５ｍｌ）を加えて分液して有機層を分離した。有機層を減圧濃縮後、残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製して標題化合物３９９ｍｇ（収率７５％）を油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５－１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．８９－１．９７（１Ｈ，ｍ）、２．０１－２．２３（３Ｈ，ｍ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、２．９１－２．９３（１Ｈ，ｍ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、３．８９－３．９３（１Ｈ，ｍ）、４．８０－４．８５（１Ｈ，ｍ）、５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．２９－７．４１（５Ｈ，ｍ）．
　（実施例１２）(３ａＳ,６Ｓ,７ａＲ)－６－（ジメチルカルバモイル）－２，２－ジオキソヘキサヒドロ－２，１，３－ベンゾチアジアゾ－ル－１（３Ｈ）－カルボン酸ベンジル
{［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－５－（ジメチルカルバモイル）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル}カルバミン酸ベンジル（１.００ｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に加え、トリエチルアミン（１．７６ｍｌ）を添加した後、メタンスルホニルクロリド（０．２８ｍｌ）を滴下し、約１時間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン（２．００ｍｌ）を加え、約８０℃に加温し、約４時間攪拌した。反応混合物を薄層クロマトグラフィーにて精製して標題化合物５４５ｍｇ（収率５７％）を油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２，［Ｍ－Ｈ］－＝３８０（保持時間１２．１分）
ＨＰＬＣ条件
検出：２１０ｎｍ
カラム：Ｌ－Ｃｏｌｕｎｍ ＯＤＳ（４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍ，５μｍ）
流速：１．０ｍｌ／分
移動相：Ａ液：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ液：ＭｅＣＮ
グラジエント条件（Ｂ液の濃度）：１０→８０％（０－１５分）、８０％（１５－１７分）、１０％（１７．０１－２３分）
（実施例１３）｛［（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－３－（ジメチルカルバモイル）－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ－７－イル］スルホニル｝カルバミン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
上記の実施例１２の反応条件において、トリエチルアミン添加後、約８０℃で約１時間攪拌した段階で反応を停止し、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２，［Ｍ－Ｈ］－＝３８０（保持時間８．１分）
（実施例１２と同じＨＰＬＣ条件にて分析）
　（実施例１４）（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル　シュウ酸塩（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
アセトニトリル（２５０ｍｌ）に（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル＝メタンスルホネ－ト（１００ｇ）、トリエチルアミン（３４．９ｍｌ）を加え、約６０℃に加温し、約４時間攪拌した。さらに６７％ピリジン水溶液（１５０ｍｌ）を滴下し、約４時間還流した。反応混合物を約５０℃に冷却し、１０％食塩水（２００ｍｌ）トルエン（１０００ｍｌ）、４８％水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）を加え、約５０℃で約１５分攪拌した後、有機層を分離した。　再度、水層に２２％食塩水（５００ｍｌ）、４８％水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）を加え、約５０℃で約１５分攪拌し、有機層を分離した。有機層を合わせ、約１５０ｍｌまで濃縮後、アセトニトリル（５００ｍｌ）を添加し、さらに約１００ｍｌまで濃縮した。残渣にアセトニトリル（１０００ｍｌ）を加え、沈殿物をろ過により除去した。ろ液に水（５０ｍｌ）を添加して約６０℃に加温した後、シュウ酸（２０．３ｇ）のアセトニトリル（３００ｍｌ）溶液を滴下して約１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、さらに約１時間攪拌した。析出結晶をろ過にて集め、ろ取した結晶を７％含水アセトニトリル溶液（３７５ｍｌ）で洗浄した。得られた標題化合物の一水和物を約６０℃で減圧乾燥して無水物へ変換し、標題化合物（１）（６９．５ｇ，収率８２％）を得た。
得られた化合物（１）の各種スペクトルデータは、国際公開第２００７／０３２４９８号に記載のものと一致した。
　（実施例１５）（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル　シュウ酸塩（１）
　（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル＝メタンスルホネ－ト（８０ｇ）にアセトニトリル（３６０ｍｌ）、トリエチルアミン（２６．６ｍｌ）を加え、約７０℃に加温し、約２時間攪拌し(３ａＳ,６Ｓ,７ａＲ)－６－（ジメチルカルバモイル）－２，２－ジオキソヘキサヒドロ－２，１，３－ベンゾチアジアゾ－ル－１（３Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのアセトニトリル溶液（４６７ｍｌ）を得た。
　上記のアセトニトリル溶液（４６７ｍｌ）に水（２０ｍｌ）、ピリジン（８０ｍｌ）を添加し、約７５℃まで加温した後、約６時間攪拌した。反応液を約５０℃まで冷却し、水（８０ｍｌ）、トルエン（８００ｍｌ）、２０％食塩水（８０ｍｌ）、２５％水酸化ナトリウム溶液（１２０ｍｌ）を添加後、静置し、有機層を分離した。得られた有機層を２０％食塩水（８０ｍｌ）、２５％水酸化ナトリウム溶液（１６ｍｌ）で順次洗浄した後、得られた有機層を約２４０ｍｌまで濃縮した。濃縮液にトルエン（３２０ｍｌ）を加え約２４０ｍｌまで濃縮を行う操作を２回行い、濃縮液にアセトニトリル（４００ｍｌ）を添加し、不溶物をろ過により除去し、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルのアセトニトリル溶液（溶液量約６４０ｍｌ）を得た。
　シュウ酸（１６．２４ｇ）をアセトニトリル（６４０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）に添加し、約３５℃に加温した。この溶液に、上記の方法により調製した（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルのアセトニトリル溶液（約６４０ｍｌ）を滴下し、約３５℃で約１時間攪拌した後、約２５℃まで冷却し約１時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、７％含水アセトニトリル（３００ｍｌ）にて洗浄し、標題化合物の一水和物（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル　シュウ酸塩一水和物）を得た。この標題化合物の一水和物にアセトニトリル（５６０ｍｌ）を添加後、約７０℃に加温した。同温度にて約５時間攪拌した後、約３２０ｍｌまで濃縮を行い、濃縮液にアセトニトリル（３２０ｍｌ）を加え、約２５℃まで冷却した。析出した結晶をろ過し、アセトニトリル（８０ｍｌ）で洗浄後、減圧乾燥し、標題化合物の無水物（５５．７４ｇ，収率８２％）を得た。
　（実施例１６）（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル　硫酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　アセトニトリル（２５ｍｌ）に［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル＝メタンスルホネ－ト（５．０ｇ）、トリエチルアミン（１．６６ｍｌ）を加え、約６０℃に加温し、約４時間攪拌した。さらに６７％ピリジン水溶液（１５０ｍｌ）を滴下し、約４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、終夜攪拌した。析出結晶をろ過にて集め、ろ取した結晶をアセトニトリル（２５ｍｌ）で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥して標題化合物（３．６２ｇ，収率８４％）を得た。
　（実施例１７）［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル］スルファミン酸カリウム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 アセトニトリル（４０ｍｌ）にｔｅｒｔ－ブチル （３ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）－５－（ジメチルカルバモイル）－２，２－ジオキソ－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾ－ル－３－カルバミン酸（４．０ｇ）、ピリジン（４ｍｌ）、水（１ｍｌ）、炭酸カリウム（１．６ｇ）を加え、約７０℃で攪拌した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、析出固形物をろ取し、得られた固形物を減圧乾燥した。得られた固形物（５．３ｇ）にメタノール（５３ｍｌ）を加え室温で攪拌した後、析出固形物をろ取し、アセトニトリルで洗浄した。得られた固形物を減圧乾燥し、標題化合物（３．９ｇ，収率８４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．２５－１．４５（３Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、１．４５－１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．７８－１．８２（１Ｈ，ｍ）、１．９３－１．９５（１Ｈ，ｍ）、２．７１－２．８０（１Ｈ，ｍ）、２．７７（３Ｈ，ｓ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、３．０１－３．０５（１Ｈ，ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｂｒ）、４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．４２（１Ｈ，ｂｒ）．
　本発明の製造法は、ＦＸａの阻害薬の化合物（Ｘ）及び化合物（Ｘ－ａ）の工業的製造方法として利用できる。

Claims (27)

  1. 　下記式（１ｄ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
    Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
    で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法であって、下記式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ１ａは上記と同義を示す。）
    で表される化合物を、下記の［溶液Ａ］
    ［溶液Ａ］
    溶媒中、下記式（Ｉ）
    Ｒ４－ＯＨ　（Ｉ）
    （式中、Ｒ４は前記と同義を示す。）
    で表される化合物を、クロロスルホニルイソシアナート及び三級アミンと処理して溶液Ａを調製する；若しくは、下記の［試薬Ｂ］
    ［試薬Ｂ］
    下記式（II）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    ［式中、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
    Ｒ２１及びＲ２２は、次の（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）を示す。
    （ａ）同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基；
    （ｂ）Ｒ２２はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、２つのＲ２１は、Ｒ２１の結合する窒素原子と一緒になってピペリジン環、ピロリジン環又は１，４－モルホリン環を形成する；
    （ｃ）２つのＲ２１及びＲ２２、及び、Ｒ２２、Ｒ２１の結合する窒素原子と一緒になって１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環及びキヌクリジン環を形成する。］
    で示される化合物；
    と処理して得られる、下記式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、Ｒ１ａ及びＲ４は、上記と同義を示す。）
    で表される化合物を、塩基の存在下、下記式（III）
    Ｒ６ＳＯ２Ｘ （III）
    ［式中、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロＣ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
    Ｘはハロゲン原子を示す。］
    で表される化合物と処理して得られる、下記式（６ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、Ｒ１ａ、Ｒ４及びＲ６は上記と同義を示す。）
    で表される化合物を、塩基と処理して得られる、下記式（８ｃ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、Ｒ１ａ及びＲ４は上記と同義を示す。）
    で表される化合物を、脱スルホニル化を行うことを特徴とする、式（１ｄ）で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法。
  2. 　脱スルホニル化が、水及び塩基と処理するものである、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　塩基がピリジン類である、請求項２に記載の製造方法。
  4. 下記式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    ［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示す。］
    で表される化合物を、下記の［溶液Ａ］と処理することを特徴とする、下記式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    ［式中、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
    Ｒ１ａは上記と同義を示す。］
    で表される化合物の製造方法。
    ［溶液Ａ］
    溶媒中、下記式（Ｉ）
    Ｒ４－ＯＨ　（Ｉ）
    （式中、Ｒ４は前記と同義を示す。）
    で表される化合物を、クロロスルホニルイソシアナート及び三級アミンと処理して溶液Ａを調製する。
  5. 下記式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    ［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示す。］
    で表される化合物を、下記の［試薬Ｂ］と処理することを特徴とする、下記式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    （式中、Ｒ１ａ及びＲ４は、上記と同義を示す。）
    で表される化合物の製造方法。
    ［試薬Ｂ］
    下記式（II）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    ［式中、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
    Ｒ２１及びＲ２２は、次の（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）を示す。
    （ａ）同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基；
    （ｂ）Ｒ２２はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、２つのＲ２１は、Ｒ２１の結合する窒素原子と一緒になってピペリジン環、ピロリジン環又は１，４－モルホリン環を形成する；
    （ｃ）２つのＲ２１及びＲ２２、及び、Ｒ２２、Ｒ２１の結合する窒素原子と一緒になって１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環及びキヌクリジン環を形成する。］
    で表される化合物。
  6. 　Ｒ２１及びＲ２２が、エチル基である、請求項１又は５に記載の製造方法。
  7. 下記式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    ［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
    Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
    で表される化合物を、塩基の存在下、下記式（III）
    Ｒ６ＳＯ２Ｘ （III）
    （式中、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロＣ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
    Ｘはハロゲン原子を示す。］
    で表される化合物と処理することを特徴とする、下記式（６ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    （式中、Ｒ１ａ、Ｒ４及びＲ６は上記と同義を示す。）
    で表される化合物の製造方法。
  8. 　Ｒ６がＣ１－Ｃ６アルキル基である、請求項１又は７に記載の製造方法。
  9. 　Ｒ６が、メチル基である、請求項１又は７に記載の製造方法。
  10. 下記式（６ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    ［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
    Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
    Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロＣ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
    で表される化合物を、塩基と処理することを特徴とする、下記式（８ｃ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    （式中、Ｒ１ａ及びＲ４は前記と同義を示す。）
    で表される化合物の製造方法。
  11. 下記式（８ｃ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    ［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
    Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
    で表される化合物を、脱スルホニル化を行うことを特徴とする、下記式（１ｄ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
    （式中、Ｒ１ａ及びＲ４は上記と同義を示す。）
    で表される化合物、その水和物又はそれらの水和物の製造方法。
  12. 　脱スルホニル化が、水及び塩基と処理するものである、請求項１１に記載の製造方法。
  13. 　塩基がピリジン類である、請求項１２に記載の製造方法。
  14. 　Ｒ１ａがジ（メチル）アミノ基である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の製造方法。
  15. 　Ｒ４が、ｔｅｒｔ－ブチル基又はベンジル基である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の製造方法。
  16. 　式（１ｄ）で表される化合物、その水和物又はそれらの水和物が、式（１ｄ）で表される化合物の硫酸塩、式（１ｄ）で表される化合物のシュウ酸塩・１水和物、又は、式（１ｄ）で表される化合物のシュウ酸塩である、請求項１４～１５のいずれか１項に記載の製造方法。
  17. 　下記式（１ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
    ［式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
    で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法であって、下記式（８ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
    （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記と同義を示す。）
    で表される化合物を、脱スルホニル化を行うことを特徴とする、式（１ｂ）で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法。
  18. 　下記式（１ｃ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
    ［式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又はジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
    Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
    で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法であって、
    下記式（８ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
    （式中、Ｒ１及びＲ４は上記と同義を示す。）
    で表される化合物を、脱スルホニル化を行うことを特徴とする、式（１ｃ）で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の製造方法。
  19. 下記式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
    ［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
    Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
    で表される化合物。
  20. 下記式（６ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
    ［式中、Ｒ１ａは、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
    Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示し；
    Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロＣ１－Ｃ６アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
    で表される化合物。
  21. 　Ｒ６がＣ１－Ｃ６アルキル基である、請求項２０に記載の化合物。
  22. 　Ｒ６がメチル基である、請求項２０に記載の化合物。
  23. 下記式（８ｃ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
    ［式中、Ｒ１ａはジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基を示し；
    Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
    で表される化合物。
  24. 　Ｒ１ａがジ（メチル）アミノ基である、請求項１９～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. 　Ｒ４が、ｔｅｒｔ－ブチル基又はベンジル基である、請求項１９～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  26. 下記式（Ｘ－ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
     で表される化合物を製造する方法であって、下記式（８ｄ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
     ［式中、Ｒ４ａは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、及び、ハロゲン原子からなる群より選ばれる１～２個の基を置換基として有していてもよい）を示す。］
    で表される化合物を、水及び塩基と処理して得られる、下記式（１ｆ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
     （式中、Ｒ４ａは上記と同義を示す。）
    で表される化合物のシュウ酸塩又は硫酸塩を、塩基の存在下に、下記式（Ａ－８）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
     で表される化合物と処理し、得られる下記式（Ａ－９）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
     （式中、Ｒ４ａは前記と同義を示す。）
    　で表される化合物を、脱保護し、得られる下記式（Ａ－１０）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
     で表される化合物又はその塩を、下記式（Ａ－１１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
     で表される化合物と縮合して、下記式（Ｘ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
     で表される化合物を得る工程；及び、式（Ｘ）で表される化合物を、含水エタノール中、ｐ－トルエンスルホン酸・１水和物と処理する工程；
    からなる、式（Ｘ－ａ）で表される化合物の製造方法。
  27. 　Ｒ４ａがｔｅｒｔ－ブチル基である、請求項２６に記載の製造方法。
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