WO2014142127A1 - フェニルキサンテン誘導体 - Google Patents

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WO2014142127A1
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tetramethyl
phenyl
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茂雄 山野井
克治 影近
剛 曽根田
雄一 落合
秀紀 双木
史尚 土居
麻都佳 星野
祥子 吉田
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having an action such as lowering blood sugar and useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes and the like and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention includes diabetes (type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.), postprandial hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetic neuropathy, diabetes containing the above compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient Therapeutic and / or prevention for diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, hyperlipidemia, arteriosclerosis, thrombotic disease, obesity, hypertension, edema, insulin resistance, unstable diabetes, insulinoma, hyperinsulinemia, etc.
  • the present invention relates to a drug (preferably a therapeutic and / or preventive for diabetes).
  • the present invention provides a composition for the prevention or treatment of the above-mentioned diseases containing the above-mentioned compound as an active ingredient, the use of the above-mentioned compound for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of the above-mentioned diseases,
  • the present invention relates to a method for preventing or treating the above diseases, wherein a pharmacologically effective amount is administered to a mammal (preferably a human).
  • Diabetes is a disease whose main feature is chronic hyperglycemia, and develops due to an absolute or relative lack of insulin action. In clinical practice, it is roughly divided into insulin-dependent diabetes (type 1 diabetes) and non-insulin-dependent diabetes (type 2 diabetes).
  • diabetes treatment is basically diet therapy and exercise therapy.
  • a drug is administered. Therefore, there is a demand for safer and more effective drugs.
  • Patent Document 1 discloses a compound having a partial structure which is partly in common with the compound of the present invention and having an effect of treating and preventing infectious diseases caused by herpes simplex virus.
  • the present inventors have found that the compound represented by the following formula (I) has an excellent activity activity such as hypoglycemia based on its specific chemical structure, and further stability. It has also been found to be a safe and useful drug as a prophylactic / therapeutic agent for hyperglycemia, diabetes, and pathological conditions or diseases related to these diseases. Based on these findings, the present invention has been completed.
  • the compound of the present invention has a hypoglycemic action and the like, such as diabetes (type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.), postprandial hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetes Prevention, treatment for diseases such as retinopathy, hyperlipidemia, arteriosclerosis, thrombotic disease, obesity, hypertension, edema, insulin resistance, unstable diabetes, insulinoma, hyperinsulinemia, especially type 2 diabetes Useful as an agent.
  • diabetes type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.
  • postprandial hyperglycemia impaired glucose tolerance
  • diabetic neuropathy diabetic nephropathy
  • diabetes Prevention treatment for diseases such as retinopathy, hyperlipidemia, arteriosclerosis, thrombotic disease, obesity, hypertension, edema, insulin resistance, unstable diabetes, insulinoma, hyperinsulinemia, especially type 2 diabetes Useful as an agent.
  • R 1 represents a C1-C3 alkyl group
  • R 2 represents the same or different C1-C3 alkyl group
  • R 3 represents a pyridyl group (the pyridyl group is substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the substituent group ⁇ ).
  • 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolyl group (the 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolyl group is the same or different 1 to 4 groups selected from the substituent group ⁇ )
  • a pyrimidinyl group (the pyrimidinyl group may be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ )
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a C1-C3 alkyl group
  • R 6 and R 7 are the same or different and each represents a C1-C3 alkyl group
  • n represents an integer selected from 0 to 3.
  • R 1 represents a C1-C3 alkyl group
  • R 2 represents the same or different C1-C3 alkyl group
  • R 4 and R 5 are the same or different and represent a C1-C3 alkyl group
  • R 6 and R 7 are the same or different and each represents a C1-C3 alkyl group
  • R 8 represents the same or different group selected from the substituent group ⁇
  • m represents an integer selected from 0 to 4.
  • N represents an integer selected from 0 to 3.
  • R 9 represents a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group
  • R 10 represents a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group
  • R 11 represents a hydrogen atom, a C1-C3 alkyl group or a C2-C3 An alkynyl group
  • R 12 is a hydroxy C1-C3 alkyl group, a carbamoyl group (the C1-C3 alkylsulfonyl group or hydroxy C1-C3 alkyl optionally substituted with one C1-C3 alkoxy group) 3-10 membered heterocyclic group containing the same or different 1-4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur (which may be substituted by one group) (the 3-10 membered heterocyclic group) Each may be substituted with a carbamoyl group or a carboxyl group), a 3-10 membered heterocyclic carbonyl group containing 1-4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, or carboxy
  • a pharmacologically acceptable salt thereof (11-1) The compound according to any one of the above (7) to (10) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 12 is a carbamoyl group substituted by one methylsulfonyl group, (11-2) The compound according to any one of (7) to (10) above, wherein R 12 is a carboxyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Examples of the compound according to (7) or a pharmacologically acceptable salt thereof include the following compounds: 6- [4-Methoxy-2-methyl-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1H -Xanthen-9-yl) phenyl] pyridine-2-carboxylic acid, 3-Ethyl-6- [4-methoxy-2-methyl-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9
  • Method of treatment (30) A method for treating type 2 diabetes comprising administering to a warm-blooded animal a pharmacologically effective amount of the compound described in any one of (1) to (22) above or a pharmacologically acceptable salt thereof. It is a treatment or prevention method.
  • the “C1-C3 alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, for example, a methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl group.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and the substituent group ⁇ are preferably methyl or ethyl groups.
  • the “hydroxy C1-C3 alkyl group” is a group in which a hydroxyl group is substituted on the “C1-C3 alkyl group”.
  • hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl R 8 , R 12 , the substituent group ⁇ , the substituent of the substituent group ⁇ and the substituent of the “carbamoyl group” of R 12 and the substituent of the “ureido group” of the substituent group ⁇ are preferable.
  • the “C1-C3 alkoxy group” is a group in which the “C1-C3 alkyl group” is bonded to an oxygen atom, and has, for example, a carbon number such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy group. Mention may be made of 1 to 3 straight-chain or branched alkoxy groups.
  • R 8 , the substituent group ⁇ , the substituent of the “C1-C3 alkoxy group” of the substituent group ⁇ and the substituent of the substituent of the “carbamoyl group” of the substituent groups ⁇ and R 12 are preferably methoxy or An ethoxy group.
  • the “C2-C3 alkynyl group” is a linear or branched alkynyl group having 2 or 3 carbon atoms, and examples thereof include ethynyl and prop-2-yn-1-yl groups. it can.
  • R 8 , R 11 and substituent group ⁇ an ethynyl group is preferable.
  • the “C6-C10 aryl group” is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, and examples thereof include phenyl, indenyl, and naphthyl groups.
  • R 8 and substituent group ⁇ The substituent of the C1-C3 alkoxy group is preferably a phenyl group.
  • the “3- to 10-membered heterocyclic group containing the same or different 1-4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur” includes 1 to 4 nitrogen, oxygen or sulfur.
  • To 10-membered heterocyclic group such as furyl, thienyl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyridyl, Aromatic heterocyclic groups such as pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and oxetanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl,
  • the above “3-10 membered heterocyclic group” may be condensed with another cyclic group, for example, benzofuranyl, chromenyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, quinolidinyl, isoquinolyl, quinolyl, Phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, isoindolinyl, 2,3-dihydro-1-benzofuranyl, 3,4-dihydro-1H-isochromenyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl, 1,2,3,4 -A tetrahydroisoquinolinyl group can be mentioned.
  • another cyclic group for example, benzofuranyl, chromenyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl,
  • Preferred examples of the substituent group ⁇ include triazolyl, tetrazolyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and 5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazolyl groups.
  • the “3- to 10-membered heterocyclic carbonyl group containing the same or different 1-4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur” is selected from the above “nitrogen, oxygen and sulfur”
  • a morpholinylcarbonyl group is preferable.
  • the “C1-C3 alkylcarbonyl group” is a group in which the “C1-C3 alkyl group” is bonded to a carbonyl group.
  • a carbon such as acetyl, propionyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, etc.
  • examples thereof include a linear or branched alkoxycarbonyl group having a number of 1 to 3, and in the substituent of the “amino group” in the substituent group ⁇ and the substituent of the “aminosulfonyl group” in the substituent group ⁇ , Preferred is an acetyl or propionyl group.
  • the “C1-C3 alkylsulfonyl group” is a group to which the “C1-3 alkyl group” is bonded via a sulfonyl group, such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl, n-propanesulfonyl, isopropane.
  • a sulfonyl group can be mentioned.
  • the substituent of the “carbamoyl group” in the substituent group ⁇ and R 12 and the substituent of the “amino group” in the substituent group ⁇ are preferably a methanesulfonyl group.
  • the “carboxy C1-C3 alkyl group” is a group in which a carboxylic acid is bonded to the “C1-3 alkyl group”, and includes, for example, 1 to C carbon atoms such as ethanoic acid, propanoic acid and butanoic acid. There can be mentioned three straight-chain or branched alkoxycarbonyl groups. Among the substituents of the “amino group” in the substituent group ⁇ , ethanoic acid is preferred.
  • the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and in R 8 and the substituent group ⁇ , preferably a chlorine atom or a fluorine atom.
  • the term “pharmacologically acceptable salt” refers to a case where a basic group such as an amino group is reacted with an acid, and a case where an acidic group such as a carboxyl group is present. By reacting with a base, it can be converted into a salt, so that salt is shown.
  • the salt based on the basic group is preferably a hydrohalide such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfuric acid.
  • Inorganic acid salts such as salts and phosphates; lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate and ethane sulfonate, aryl sulfones such as benzene sulfonate and p-toluene sulfonate Acid salt, acetate salt, malate salt, fumarate salt, succinate salt, citrate salt, ascorbate salt, tartrate salt, succinate salt, maleate salt, etc .; and glycine salt, lysine salt And amino acid salts such as arginine salt, ornithine salt, glutamate and aspartate.
  • it is a hydrohalide salt or an inorgan
  • the salt based on an acidic group is preferably an alkali metal salt such as a sodium salt, potassium salt or lithium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium salt or magnesium salt, an aluminum salt or an iron salt.
  • Metal salt such as ammonium salt, 2-methylpropan-2-amine salt, t-octylamine salt, dibenzylamine salt, morpholine salt, glucosamine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methyl Glucamine salt, guanidine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethyl Ammonium salt, tris (hydroxymethyl) amino Amine salts such as organic salts such as me
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes all isomers (keto-enol isomer, stereoisomer, etc.).
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has various isomers when an asymmetric carbon atom is present in the molecule.
  • these isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (I). Therefore, the present invention includes all of these isomers and a mixture of these isomers in an arbitrary ratio.
  • stereoisomers as described above can be obtained by isolating the synthesized compound according to the present invention, if desired, using a conventional optical resolution method or separation method.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may also contain an unnatural proportion of atomic isotopes at one or more of atoms constituting such a compound.
  • atomic isotopes include deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), carbon-14 ( 14 C), and the like.
  • the compound can also be radiolabeled with a radioisotope such as, for example, tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), or carbon-14 ( 14 C). Radiolabeled compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents such as assay reagents, and diagnostic agents such as in vivo diagnostic imaging agents. All isotope variants of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are intended to be included within the scope of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is left in the air or recrystallized to absorb moisture and adsorb water. It may become a hydrate, and such a hydrate is also included in the salt of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb a certain other solvent and become a solvate, and such a solvate is also present. Included in the salts of the invention.
  • the present invention relates to a compound that is metabolized in vivo and converted to a phenylxanthene derivative having the general formula (I) or a salt thereof (for example, a derivative in which the carboxylic acid moiety of the general formula (I) is esterified) ) Is also included.
  • R 1 in the present invention is preferably a methyl group.
  • R 2 in the present invention is preferably a methyl group or a hydrogen atom, and more preferably a methyl group.
  • R 3 in the present invention is preferably a pyridyl group (the pyridyl group may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the substituent group ⁇ ).
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 of the present invention are preferably methyl groups.
  • R 8 in the present invention is preferably the same or different and is a hydrogen atom, a methyl group, a carbamoyl group (the carbamoyl group is a C1-C3 alkylsulfonyl group optionally substituted by one C1-C3 alkoxy group, One optionally substituted with a hydroxy C1-C3 alkyl group) or a carboxyl group.
  • R 9 in the present invention is preferably a hydrogen atom or a methyl group, and more preferably a methyl group.
  • R 10 in the present invention is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 11 in the present invention is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 12 in the present invention is preferably a carbamoyl group (the carbamoyl group is substituted with one C1-C3 alkylsulfonyl group or one hydroxy C1-C3 alkyl group optionally substituted with a C1-C3 alkoxy group). Or a carboxyl group, and more preferably a carbamoyl group (the C1-C3 alkylsulfonyl group or hydroxy C1-C3 alkyl optionally substituted with one C1-C3 alkoxy group) One may be substituted with a group).
  • M in the present invention is preferably 2.
  • N in the present invention is preferably 1.
  • the substituent of the pyridyl group of R 3 is preferably a carbamoyl group (C1-C3 alkylsulfonyl group optionally substituted with one C1-C3 alkoxy group or hydroxy C1-C3). One may be substituted with an alkyl group).
  • the substituent group ⁇ of the present invention is preferably a carboxyl group in the substituent of the 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolyl group of R 3 .
  • the substituent group ⁇ of the present invention is preferably a carbamoyl group (a C1-C3 alkylsulfonyl group which may be substituted by one C1-C3 alkoxy group or a hydroxy C1-C3 alkyl) in the substituent of the pyrimidinyl group of R 3.
  • the general formula (I) of the present invention is preferably the following formula (IA) or (IB)
  • R 8 represents a group selected from the substituent group ⁇
  • m represents an integer selected from 0 to 4
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , n and the substituent group ⁇ are as defined above. More preferably, the following general formula (II)
  • R 9 represents a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group
  • R 10 represents a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group
  • R 11 represents a hydrogen atom
  • R 12 represents an alkynyl group, hydroxy C1-C3 alkyl group, carbamoyl group (the C1-C3 alkylsulfonyl group or hydroxy C1-C3 alkyl group which may be substituted by one C1-C3 alkoxy group)
  • a 3-10 membered heterocyclic group containing 1-4 identical or different heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur (the 3-10 membered heterocyclic group is , Optionally substituted with a carbamoyl group or a carboxyl group), a 3-10 membered heterocyclic carbonyl group containing 1-4 heteroatoms identical or different selected from nitrogen, oxygen and sulfur, a carboxyl group
  • the compound having the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, by the following method: Method A:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and n are as defined above,
  • X 1 is a fluorine atom, a chlorine atom, A halogen atom selected from a bromine atom and an iodine atom is shown.
  • Protecting and deprotecting hydroxyl groups, amino groups and carboxyl groups during the above steps and in the following description can be carried out by conventional methods in the field of synthetic organic chemistry.
  • methods and protecting groups described in Green Watts, "Protective groups in organic synthesis 3rd edition” (Wiley-Interscience, USA) can be mentioned, but the method is not limited thereto. Is not to be done.
  • This step is a step for producing the intermediate compound (2) by converting the known compound (1) into a boron compound in the presence of a catalyst.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone
  • Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane
  • ethers such as tetrahydrofuran, preferably dimethyl sulfoxide or 1,4-dioxane.
  • bis (pinacolato) diboron is suitable.
  • a palladium complex represented by dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex is preferable, and more preferably Is dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) or 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex.
  • a metal acetate represented by potassium acetate As a reagent, it is preferable to add a metal acetate represented by potassium acetate, a metal carbonate represented by potassium carbonate, and more preferably potassium acetate.
  • the reaction temperature is 70 ° C to 140 ° C, preferably 90 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours, preferably 5 to 8 hours.
  • This step is a step of producing the intermediate compound (3) by cross-coupling the intermediate compound (2) and the halide of R 3 .
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile, N, N-dimethylformamide, N, N
  • amides such as -dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone
  • ethers such as 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, and water, and preferably dimethoxyethane or water.
  • a palladium complex typified by tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) is preferable, and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) is more preferable.
  • R 3 halide a chloride of R 3 is preferable.
  • a metal carbonate represented by sodium carbonate or potassium phosphate it is preferable to add a metal carbonate represented by sodium carbonate or potassium phosphate, and more preferably sodium carbonate.
  • the reaction temperature is 30 ° C to 120 ° C, preferably 70 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours, preferably 3 to 8 hours.
  • This step is a step of producing a phenylxanthene derivative compound (I) by constructing a xanthene skeleton in the intermediate compound (3). If necessary, the protecting group can be removed by hydrolysis or the like.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • water, halogenated hydrocarbons such as chloroform, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, methanol And alcohols such as ethanol are preferable, and ethanol, chloroform, 1,4-dioxane, water or methanol is preferable.
  • Examples of the acid include dodecylbenzenesulfonic acid, pyrrolidine-paratoluenesulfonic acid monohydrate, pyrrolidine-2 N or 5 N hydrochloric acid, and preferably pyrrolidine-paratoluenesulfonic acid monohydrate or dodecylbenzenesulfone. It is an acid.
  • the reaction temperature is 20 ° C to 120 ° C, preferably 60 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time is 2 hours to 12 hours, preferably 3.5 hours to 6 hours.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate are added, washed with water, and the target compound is then contained.
  • the organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off.
  • the obtained target product can be obtained by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, such as adsorption column chromatography, distribution column chromatography, etc. Separation and purification by eluting with an appropriate eluent by combining a method using a synthetic adsorbent, a method using ion exchange chromatography, or a normal phase / reverse phase column chromatography method using silica gel or alkylated silica gel. can do.
  • the optically active substance can be separated and purified by a chiral column.
  • the phenylxanthene derivative having the general formula (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof are administered in various forms.
  • the administration form is not particularly limited, and is determined according to various preparation forms, patient age, sex and other conditions, the degree of disease, and the like.
  • tablets, pills, powders, granules, syrups, solutions, suspensions, emulsions and capsules they are administered orally.
  • a normal replacement fluid such as glucose or amino acid
  • it is administered intrarectally.
  • Oral administration is preferred.
  • compositions are prepared by using known adjuvants that can be generally used in the field of known pharmaceutical preparations such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, solubilizers, flavoring agents, and coating agents according to conventional methods. It can be formulated.
  • conventionally known carriers can be widely used as carriers, such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid and the like.
  • carriers such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid and the like.
  • Form water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone and other binders, dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder Sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose and other disintegrants, sucrose, stearin, cacao butter, hydrogenated oil and other
  • the tablets can be made into tablets with ordinary coatings as necessary, for example, sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, and multilayer tablets.
  • those conventionally known in this field can be widely used as carriers, for example, glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc and other excipients, gum arabic powder, Examples thereof include binders such as tragacanth powder, gelatin and ethanol, and disintegrants such as lamina lankanten.
  • conventionally known carriers can be widely used as carriers, such as polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohols, higher alcohol esters, gelatin, semi-synthetic glycerides and the like. it can.
  • the solutions and suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood, and in the form of these solutions, emulsions and suspensions, this is used as a diluent.
  • Any of those commonly used in the field can be used, and examples thereof include water, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters.
  • a sufficient amount of sodium chloride, glucose, or glycerin to prepare an isotonic solution may be contained in the pharmaceutical preparation.
  • Ordinary solubilizers, buffers, soothing agents, etc. may be added. It may be added.
  • colorants may be included.
  • preservatives may be included.
  • fragrances may be included.
  • flavors may be included.
  • sweeteners may be included.
  • the amount of the active ingredient compound contained in the pharmaceutical preparation is not particularly limited and is appropriately selected within a wide range, but is usually 1 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight in the total composition. Is appropriate.
  • the dosage varies depending on symptoms, age, body weight, administration method, dosage form, etc., but is usually 0.001 mg / kg (preferably 0.01 mg / kg, more preferably 0.1 mg as a lower limit for adults per day) / mg), and 200 mg / kg (preferably 20 mg / kg, more preferably 10 mg / kg) as the upper limit can be administered once to several times.
  • the compound of the present invention can be used in combination with various therapeutic or prophylactic agents for the diseases for which the present invention is considered to be effective.
  • the combination may be administered simultaneously or separately in succession or at desired time intervals.
  • Co-administered preparations may be formulated or separately formulated
  • the phenylxanthene derivative and pharmacologically acceptable salt thereof which are the compounds of the present invention, have an excellent hypoglycemic action, such as diabetes (type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.), postprandial hyperglycemia, glucose tolerance Dysfunction, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, hyperlipidemia, arteriosclerosis, thrombotic disease, obesity, hypertension, edema, insulin resistance, unstable diabetes, insulinoma, hyperinsulinemia It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases such as infectious diseases. In addition, since it is low in toxicity and excellent in safety, it can be said that it is extremely useful as a medicine.
  • silica gel SK-85 230-400 mesh
  • silica gel SK-34 70-230 mesh
  • Fuji Silysia Chemical Chromatorex NH 200-350 mesh
  • Merck & Co., Inc. was used.
  • SP-1 Biotage's automated chromatography device
  • Yamazen's automated chromatography device Yamazen's automated chromatography device
  • Teledyne Isco's automated chromatography device CombiFlash Rf
  • Example 1-1 [4-Methoxy-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro- 1H-xanthen-9-yl) phenyl] boronic acid
  • dodecylbenzenesulfonic acid (0.96 g, 2.94 mmol) in water (196 ml)
  • 3-formyl-4-methoxyphenyl) boronic acid (5.30 g, 29.5 mmol)
  • 5,5-dimethylcyclohexane-1,3-dione (8.26 g, 58.9 mmol) were added at room temperature, and the mixture was stirred for 5 hours under heating to reflux.
  • Example 1-2 6- [4-Methoxy-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9- [Octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] pyridine-2-carboxylic acid [4-methoxy-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-) prepared according to Example 1-1 Dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] boronic acid (2.41 g, 5.68 mmol), 6-bromopyridine-2-carboxylic acid ( 1.17 g, 5.68 mmol), sodium carbonate (2.41 g, 22.7 mmol), and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.33 g, 0.28 mmol) of 1,2-dimethoxyethane (48.2 ml) and water (21
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the resulting solid was mixed with diethyl ether and hexane.
  • the title compound (2.19 g, yield: 77%) was obtained by washing with liquid, filtering and drying.
  • Example 2 4- [4-Methoxy-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1H-xanthene-9 -Yl) phenyl] pyridine-2-carboxylic acid
  • Example 2-1 Methyl 4- [4-methoxy-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9 -Octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] pyridine-2-carboxylate [4-methoxy-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8) prepared according to Example 1-1 -Dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] boronic acid (511 mg, 1.20 mmol), methyl 4-chloropyridine-2-carboxylate (207 mg, 1.20 mmol), tri (o-tolyl) phosphine (73.3 mg, 0.24 mmol), cesium fluoride (548 mg, 3.61 mmol), and palladium (II) acetate (13.5 mg, 0.06 mol) 1,2- A suspension of dimethoxyethane (1
  • Example 2-2 4- [4-Methoxy-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9- Octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] pyridine-2-carboxylic acid Methyl 4- [4-methoxy-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1) prepared according to Example 2-1 , 8-Dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] pyridine-2-carboxylate (121 mg, 0.23 mmol) in THF (4.8 ml ) A solution of lithium hydroxide monohydrate (21.7 mg, 0.52 mmol) in water (2.4 ml) was added to the solution at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Example 4-1 6-Methoxy-2-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzaldehyde
  • 3-Bromo-6-methoxy-2-methylbenzaldehyde (26.5 g, 116 mmol), bis (pinacolato) diboron (31.8 g, 121 mmol), and potassium acetate (35.1 g, 347 mmol) in 1,4-dioxane (265 ml) Bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (4.14 g, 5.78 mmol) was added to the suspension at room temperature, and the mixture was stirred for 6 hours under heating to reflux.
  • Example 4-2 Methyl 6- (3-formyl-4-methoxy-2-methylphenyl) pyridine-2-carboxylate 6-methoxy-2-methyl-3- (prepared by Example 4-1 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzaldehyde (1.01 g, 3.66 mmol), methyl 6-bromopyridine-2-carboxylate (0.79 g, 3.66 mmol), A suspension of sodium carbonate (1.16 g, 11.0 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.21 g, 0.18 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (20.2 ml) and water (8.8 ml) at room temperature.
  • Example 4-3 Methyl 6- [4-methoxy-2-methyl-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7 , 8,9-Octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] pyridine-2-carboxylate
  • Methyl 6- (3-formyl-4-methoxy-2-methylphenyl) pyridine prepared by Example 4-2 Pyrrolidine (0.018 ml, 0.22 mmol) in a suspension of -2-carboxylate (620 mg, 2.17 mmol) and 5,5-dimethylcyclohexane-1,3-dione (701 mg, 5.00 mmol) in ethanol (12.4 ml) was added at room temperature and stirred at 80 ° C.
  • Example 4-4 6- [4-Methoxy-2-methyl-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7, 8,9-Octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] pyridine-2-carboxylic acid
  • Methyl 6- [4-methoxy-2-methyl-3- (3,3,3) prepared according to Example 4-3 6,6-Tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] pyridine-2-carboxylate (1.05 g , 1.98 mmol) in THF (21 ml) was added dropwise a solution of lithium hydroxide monohydrate (0.18 g, 4.36 mmol) in water (10.5 ml) at room temperature and stirred at the same temperature for 3 hours.
  • methanesulfonamide 32.1 mg, 0.34 mmol
  • 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene 0.050 ml, 0.34 mmol
  • An aqueous solution of citric acid (249 mg, 1.30 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with water and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 8-1 N′-hydroxy-6- [4-methoxy-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7 , 8,9-Octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] pyridine-2-carboxymidamide 6- [4-Methoxy-3- (3,3,6,6-tetra) prepared according to Example 6 Methyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] pyridine-2-carbonitrile (410 mg, 0.85 mmol), and Sodium carbonate (122 mg, 1.15 mmol) was added to a suspension of hydroxylamine hydrochloride (73.8 mg, 1.06 mmol) in methanol (8.2 ml) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 25 hours.
  • Example 8-2 9- ⁇ 2-Methoxy-5- [6- (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) pyridin-2-yl] Phenyl ⁇ -3,3,6,6-tetramethyl-3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-xanthene-1,8 (2H) -dione N prepared according to Example 8-1 '-Hydroxy-6- [4-methoxy-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1H To a solution of -xanthen-9-yl) phenyl] pyridine-2-carboxymidamide (424 mg, 0.82 mmol) in THF (8.5 ml), 1, 1'-carbonyldiimidazole (173 mg, 1.07 mmol) was added at room temperature, The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours.
  • Example 10-1 tert-butyl 6-chloro-3-methylpyridine-2-carboxylate 6-chloro-3-methylpyridine-2-carboxylic acid (4.73 g, 27.6 mmol) tert-butyl
  • p-toluenesulfonyl chloride (10.5 g, 55.1 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 24 hours.
  • a solution of sodium hydrogen carbonate (11.6 g, 138 mmol) in water (300 ml) was added and stirred, and the solvent in the reaction solution was distilled off under reduced pressure.
  • Example 10 tert-butyl 6- (3-formyl-4-methoxy-2-methylphenyl) -3-methylpyridine-2-carboxylate 6-methoxy-2 prepared according to Example 4-1.
  • Example 10-3 6- [4-Methoxy-2-methyl-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7, 8,9-Octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] -3-methylpyridine-2-carboxylic acid tert-butyl 6- (3-formyl-4-methoxy-2 prepared according to Example 10-2
  • Example 11-1 Methyl 3- (benzyloxy) -6- (3-formyl-4-methoxy-2-methylphenyl) pyridine-2-carboxylate 6-Methoxy-produced according to Example 4-1.
  • methyl 3- (benzyloxy) -6-bromo Pyridine-2-carboxylate PCT Int.
  • Example 11-2 Methyl 3- (benzyloxy) -6- [4-methoxy-2-methyl-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3, 4,5,6,7,8,9-octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] pyridine-2-carboxylate Methyl 3- (benzyloxy) -6- (prepared according to Example 11-1 3-formyl-4-methoxy-2-methylphenyl) pyridine-2-carboxylate (3.02 g) and 5,5-dimethylcyclohexane-1,3-dione (2.23 g, 15.92 mmol) in ethanol (60 ml) To the suspension was added pyrrolidine (0.057 ml, 0.69 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C.
  • Example 11-3 Methyl 3-hydroxy-6- [4-methoxy-2-methyl-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5) , 6,7,8,9-Octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] pyridine-2-carboxylate Methyl 3- (benzyloxy) -6- [4-methoxy prepared according to Example 11-2 -2-Methyl-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1H-xanthen-9-yl ) Phenyl] pyridine-2-carboxylate (3.15 g, 4.95 mmol) in THF (63 ml) was added 10% palladium on carbon catalyst (wet) (3.15 g) at room temperature, and at room temperature for 3 hours under hydrogen atmosphere.
  • Example 11-4 3-hydroxy-6- [4-methoxy-2-methyl-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5, 6,7,8,9-Octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] pyridine-2-carboxylic acid Methyl 3-hydroxy-6- [4-methoxy-2-methyl prepared by Example 11-3 -3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] pyridine To a solution of 2-carboxylate (250 mg, 0.46 mmol) in THF (5 ml) and water (2.5 ml), lithium hydroxide monohydrate (84.6 mg, 2.02 mmol) was added at room temperature, and the same temperature was maintained for 21 hours.
  • Example 12-1 Methyl 6- [4-methoxy-2-methyl-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7 , 8,9-Octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] -3- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyridine-2-carboxylate Methyl 3-hydroxy prepared by Example 11-3 -6- [4-Methoxy-2-methyl-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro- 1H-xanthen-9-yl) phenyl] pyridine-2-carboxylate (1.00 g, 1.83 mmol) and pyridine (0.889 ml, 11.0 mmol) in dichloromethane (20 ml) in trifluoroacetic anhydride under ice cooling (0.361 ml, 2.20
  • Example 12-2 Methyl 6- [4-methoxy-2-methyl-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7 , 8,9-Octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] -3-[(trimethylsilyl) ethynyl] pyridine-2-carboxylate Methyl 6- [4-methoxy-2 prepared by Example 12-1 -Methyl-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl ] -3- ⁇ [(Trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyridine-2-carboxylate (800 mg, 1.47 mmol), ethynyl (trimethyl) silane (0.406 ml, 2.93 mmol), copper (I) iod
  • Example 12-3 3-ethynyl-6- [4-methoxy-2-methyl-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5, 6,7,8,9-Octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] pyridine-2-carboxylic acid Methyl 6- [4-methoxy-2-methyl-3- (prepared according to Example 12-2) 3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] -3-[( Lithium hydroxide monohydrate (303 mg, 7.21 mmol) was added to a solution of (trimethylsilyl) ethynyl] pyridine-2-carboxylate (564 mg, 0.90 mmol) in THF (11 ml) and water (5.5 ml) at room temperature.
  • Example 15-1 Methyl 1- (6-bromopyridin-2-yl) -D-prolinate Triethylamine in a 1,4-dioxane solution (9 mL) of 2-bromo-6-fluoropyridine (802 mg, 4.55 mmol) (1.91 mL, 13.7 mmol) and D-proline methyl hydrochloride (1.13 g, 6.84 mmol) were added at room temperature, stirred at the same temperature for 30 minutes, and then stirred at 80 ° C. for 3 hours. Further, triethylamine (951 uL, 6.84 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours.
  • Example 15-2 Methyl 1- ⁇ 6- [4-methoxy-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7, 8,9-Octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] pyridin-2-yl ⁇ -D-prolinate Methyl 1- (6-bromopyridin-2-yl) -D obtained in Example 15-1 -Prolinate (213 mg, 747 umol) and [4-methoxy-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5, 6,7,8,9-octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] boronic acid (317 mg, 747 umol) in dimethoxyethane / water (3: 1, v / v) solution (4 mL) with sodium carbonate (238 mg , 2.24 mmol) and tetrakistri
  • Example 15-3 1- ⁇ 6- [4-methoxy-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8 , 9-Octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] pyridin-2-yl ⁇ -D-proline methyl 1- ⁇ 6- [4-methoxy-3- (3, 3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] pyridin-2-yl ⁇ - Lithium hydroxide (16.9 mg, 403 umol) was added to a mixed solution (3 mL) of D-prolinate (157 mg, 269 umol) in THF / water (2: 1, v / v) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • the mixture was further stirred at 60 ° C. for 1 hour. Water and diethyl ether were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with water and washed with diethyl ether. 1N Hydrochloric acid was added to the obtained aqueous layer to adjust the pH to 4 or less, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from hexane / ethyl acetate to obtain the title compound (107 mg, yield: 70%).
  • methanesulfonamide 58.4 mg, 0.61 mmol
  • 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene 0.092 ml, 0.61 mmol
  • An aqueous solution of citric acid 454 mg, 2.36 mmol
  • the obtained organic layer was washed with water and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • methanesulfonamide (60.7 mg, 0.64 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (0.096 ml, 0.64 mmol) were added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours.
  • An aqueous solution of citric acid (472 mg, 2.46 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 18 6- [4-Methoxy-2-methyl-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1H -Xanthen-9-yl) phenyl] -N- (methylsulfonyl) pyridine-2-carboxamide 2-methylpropan-2-amine 6- [4-methoxy-2-methyl-3- (prepared according to Example 9) 3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] -N- (methyl To a suspension of (sulfonyl) pyridine-2-carboxamide (209 mg, 0.35 mmol) in ethanol (2 ml) was added 2-methylpropan-2-amine (0.075 ml, 0.71 mmol) at room temperature and stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • Example 20 6- [4-Methoxy-2-methyl-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1H -Xanthen-9-yl) phenyl] -N- (methylsulfonyl) pyridine-2-carboxamide hemicalcium 6- [4-methoxy-2-methyl-3- (3,3,6, 6-Tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] -N- (methylsulfonyl) pyridine-2- To a solution of potassium carboxamide (407 mg, 0.65 mmol) in water (8 ml) was added a solution of calcium chloride (95%, 41.5 mg, 0.35 mmol) in water (0.5 ml) at room temperature, and the mixture was stirred at 40 ° C.
  • reaction solution was cooled to 0 ° C., sodium borohydride (7.5 mg, 0.199 mmol) and water (0.1 mL) were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 32-1 tert-butyl 6-chloro-4-methylpyridine-2-carboxylate 6-chloro-4-methylpyridine-2-carboxylic acid (0.50 g, 27.6 mmol) tert-butyl
  • p-toluenesulfonyl chloride (1.11 g, 5.83 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 22 hours.
  • a solution of sodium hydrogen carbonate (1.22 g, 14.6 mmol) in water (33 ml) was added and stirred, and the solvent in the reaction solution was evaporated under reduced pressure.
  • Example 32-2 tert-butyl 6- (3-formyl-4-methoxy-2-methylphenyl) -4-methylpyridine-2-carboxylate 6-methoxy-2 prepared according to Example 4-1 -Methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzaldehyde (500 mg, 1.81 mmol), tert-butyl 6 prepared according to Example 32-1 1,2-chloro-4-methylpyridine-2-carboxylate (412 mg, 1.81 mmol), sodium carbonate (576 mg, 5.43 mmol), and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (105 mg, 0.09 mmol) A suspension of dimethoxyethane (10 ml) and water (4.4 ml) was prepared at room temperature and then stirred at 90 ° C.
  • Example 32-3 6- [4-Methoxy-2-methyl-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7, 8,9-Octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] -4-methylpyridine-2-carboxylic acid tert-butyl 6- (3-formyl-4-methoxy-2 prepared by Example 32-2
  • pyrrolidine 0.015 ml, 0.18 mmol
  • methanesulfonamide 58.4 mg, 0.61 mmol
  • 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene 0.092 ml, 0.61 mmol
  • Example 41 6- [4-Methoxy-2-methyl-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1H -Xanthen-9-yl) phenyl] -3-methyl-N- (methylsulfonyl) pyridine-2-carboxamide 2-methylpropan-2-amine 6- [4-methoxy-2-methyl prepared according to Example 16 -3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl]- To a suspension of 3-methyl-N- (methylsulfonyl) pyridine-2-carboxamide (136 mg, 0.22 mmol) in ethanol (1.4 ml) was added 2-methylpropan-2-amine (0.048 ml, 0.45 mmol) at room temperature.
  • Example 75-1 3- (2-Chloropyrimidin-4-yl) -6-methoxy-2-methylbenzaldehyde 6-methoxy-2-methyl-3- (4, Suspension of 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzaldehyde (500mg, 1.81mmol) and 2,4-dichloropyrimidine (405mg, 2.72mmol) in dimethoxyethane (5.4mL) To the solution were added 2M aqueous sodium carbonate solution (2.72 mL, 5.43 mol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (209 mg, 0.181 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C.
  • Example 75-2 Methyl 4- (3-formyl-4-methoxy-2-methylphenyl) pyrimidine-2-carboxylate 3- (2-chloropyrimidin-4-yl obtained in Example 75-1 ) -6-methoxy-2-methylbenzaldehyde (412 mg, 1.57 mmol) in DMF (4.0 mL) and methanol (4.0 mL) at room temperature with triethylamine (656 ⁇ L, 4.71 mol) and [1, 1′-bis ( Diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane adduct (256 mg, 0.314 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C.
  • Example 75-3 4- [4-Methoxy-2-methyl-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7, Methyl 8,9-octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] pyrimidine-2-carboxylate 4- (3-formyl-4-methoxy-2-methylphenyl) pyrimidine- obtained in Example 75-2 Dimedone (127 mg, 0.907 mol) and pyrrolidine (34.4 ⁇ L, 0.0412 mmol) were added to a suspension of methyl 2-carboxylate (118 mg, 0.412 mmol) in ethanol (2.0 mL) at room temperature, and 1.5 hours at 80 ° C. Stir.
  • Example 75-4 4- [4-Methoxy-2-methyl-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7, 8,9-Octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] pyrimidine-2-carboxylic acid 4- [4-methoxy-2-methyl-3- (3,3,6) obtained in Example 75-3 , 6-Tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] pyrimidine-2-carboxylate methyl (206 mg, To a solution of 0.388 mmol) in THF (0.5 mL) and methanol (0.5 mL) was added 1M sodium hydroxide aqueous solution (466 ⁇ L, 0.466 mol) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, washed with diethyl ether, 1M-hydrochloric acid was added to the resulting aqueous layer to make an acidic aqueous solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was solidified with dichloromethane and hexane to obtain the title compound (158 mg, yield: 79%).
  • Example 75-5 4- [4-Methoxy-2-methyl-3- (3,3,6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7, 8,9-Octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] pyrimidine-2-carboxylic acid amide 4- [4-methoxy-2-methyl-3- (3,3, 6,6-tetramethyl-1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-1H-xanthen-9-yl) phenyl] pyrimidine-2-carboxylic acid (133 mg, 0.257 mmol) in THF (2.0 mL) and DMF (0.5 mL) was added 1, 1'-carbonyldiimidazole (50.1 mg, 0.309 mol) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • reaction solution was cooled to 0 ° C., sodium borohydride (13.2 mg, 0.348 mmol) and water (0.1 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water and 1M-hydrochloric acid were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • mice used Commercially available mice C57BL / 6J mice, male, 8-12 weeks old when used, sold by Charles River Japan Co., Ltd.
  • Experimental method / results Mice were allowed free intake of feed (FR-2, Funabashi Farm Co., Ltd.) for 1 week or longer, pre-bred, then fasted overnight and used for the test.
  • the administration solution to mice is 0.5% methylcellulose (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) solution (0.5% MC) with a test compound concentration of 1 mg / ml, or propylene with a test compound concentration of 2 mg / ml.
  • a mixed solution of glycol (80 v / v%, Nacalai Tesque) / Tween 80 (20 v / v%, Nacalai Tesque) (PG: Tween) was prepared.
  • the prepared dosing solution was orally administered by gavage so that the dose of the test compound was 10 mg / kg to 4 to 5 mice in each group.
  • 0.5% methylcellulose solution (dose: 10 ml / kg) or propylene glycol / Tween 80 mixed solution (dose: 5 ml / kg) was orally administered.
  • the oral glucose load was performed 30 minutes after administration of the test compound by oral administration of a glucose solution (Otsuka sugar solution 50%: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) at a dose of 3 g / kg.
  • Blood was collected from the tail vein of the mouse immediately before administration of the test compound (T0), 25 minutes after administration of the test compound (T1), 30 minutes after oral glucose load (T2) and 90 minutes (T3). Blood glucose level was measured with Check Aviva: Roche Diagnostics Co., Ltd. The T1 blood glucose level was analyzed as the value immediately before glucose load 30 minutes after compound administration. The area under the blood glucose level curve was determined from the following formula, and the blood glucose lowering rate (%) from the control group was calculated and shown in Table 1.
  • the compound of the present invention has an excellent blood glucose lowering effect, postprandial blood glucose inhibitory effect, glucose tolerance deficiency improving effect and the like. Therefore, the compound of the present invention is considered to be useful as a prophylactic / therapeutic agent for hyperglycemia, diabetes, and pathological conditions or diseases associated with these diseases.
  • (Formulation Example 2) Compound of tablet Example 21 or 10 50 mg Lactose 126mg Corn starch 23mg Magnesium stearate 1mg -------------- 200mg
  • the powder of the above formulation is mixed, granulated and dried using corn starch paste, and then tableted by a tableting machine to make one tablet of 200 mg. This tablet can be sugar-coated if necessary.
  • novel phenylxanthene derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof according to the present invention has an excellent hypoglycemic action and is useful as a medicine.

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Abstract

　本発明は、優れた血糖降下作用を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。　下記一般式（I）［式中、R1はC1-C3アルキル基、R2は同一若しくは異なったC1-C3アルキル基、R3は置換可ピリジル基等、R4及びR5はそれぞれ同一又は異なってC1-C3アルキル基、R6及びR7はそれぞれ同一又は異なってC1-C3アルキル基、nは0～3を示す。] で表される化合物又はその薬理上許容される塩。

Description

フェニルキサンテン誘導体
　本発明は、血糖低下等の作用を有し、糖尿病等の治療薬及び／又は予防薬として有用な新規な化合物及びその薬理上許容される塩に関する。
　本発明は、上記化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病（1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等）、食後過血糖症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、動脈硬化症、血栓性疾患、肥満、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、インスリノーマ、高インスリン血症等の治療薬及び／又は予防薬（好適には糖尿病の治療薬及び／又は予防薬である）に関する。
　更に、本発明は、上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防若しくは治療のための組成物、上記疾病の予防若しくは治療のための医薬を製造するための上記化合物の使用、又は上記化合物の薬理的な有効量を哺乳動物（好適には人間である）に投与する上記疾病の予防若しくは治療方法に関する。
　糖尿病は、慢性的な高血糖を主徴とする疾患であり、インスリン作用の絶対的または相対的な不足により発症する。臨床においてはその特徴からインスリン依存性糖尿病（1型糖尿病）とインスリン非依存性糖尿病（2型糖尿病）に大別される。
　現在、糖尿病の治療は基本的に食事療法と運動療法である。しかし、これらだけで血糖値をコントロールできなくなった場合、薬物が投与される。そこで、より安全で効果の高い薬剤が求められている。
　特許文献１には、本発明の化合物と一部共通する部分構造を有し、単純疱疹ウイルスによって惹起される感染症の治療及び予防効果を有する化合物が開示されている。
国際公開第2010/011318号パンフレット（対応する米国特許番号：US6162918及びUS5969139）
　本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、後記式(I)で表わされる化合物がその特異的な化学構造に基づいて、非常に優れた血糖低下等の作用活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、高血糖症、糖尿病及びそれら疾病に関連する病態または疾患の予防・治療薬として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
　即ち、本発明の化合物は、血糖降下作用等を有し糖尿病（1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等）、食後過血糖症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、動脈硬化症、血栓性疾患、肥満、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、インスリノーマ、高インスリン血症などの疾患、特に、2型糖尿病に対する予防・治療剤として有用である。
　本発明は、
（１）下記一般式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 
［式中、
R1は、C1-C3アルキル基を示し、
R2は、同一若しくは異なったC1-C3アルキル基を示し、R3は、ピリジル基（該ピリジル基は、置換基群αから選ばれる同一若しくは異なった1乃至4個の基に置換されていてもよい）、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル基（該5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル基は、置換基群αから選ばれる同一若しくは異なった1乃至4個の基に置換されていてもよい）又はピリミジニル基（該ピリミジニル基は、置換基群αから選ばれる同一若しくは異なった1乃至3個の基に置換されていてもよい）を示し、
R4及びR5は、それぞれ同一若しくは異なって、C1-C3アルキル基を示し、
R6及びR7は、それぞれ同一若しくは異なって、C1-C3アルキル基を示し、
nは、0乃至3から選択される整数を示す。
（置換基群α）
C1-C3アルキル基、C2-C3アルキニル基、C1-C3アルコキシ基（該C1-C3アルコキシ基は、C6-C10アリール基又はC1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよい）、ヒドロキシC1-C3アルキル基、カルバモイル基（該カルバモイル基は、C1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよいC1-C3アルキルスルホニル基又はヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環基（該3-10員複素環基は、カルバモイル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよい）、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環カルボニル基、アミノ基（該アミノ基は、C1-C3アルキルスルホニル基、C1-C3アルキルカルボニル基又はカルボキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、ウレイド基（該ウレイド基は、ヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、アミノスルホニル基（該アミノスルホニル基は、C1-C3アルキルカルボニル基で1個置換されていてもよい）、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基、シアノ基。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
（２）R1がメチル基である、上記（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（３）R2がメチル基である、上記（１）又は（２）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（４）R4、R5、R6及びR7がメチル基である、上記（１）乃至（３）のいずれか１つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（５）下記一般式（IA）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
[式中、
R1は、C1-C3アルキル基を示し、R2は、同一若しくは異なったC1-C3アルキル基を示し、R4及びR5は、それぞれ同一若しくは異なって、C1-C3アルキル基を示し、R6及びR7は、それぞれ同一若しくは異なって、C1-C3アルキル基を示し、R8は置換基群αから選択される同一若しくは異なった基を示し、mは0乃至4から選択される整数を示し、nは、0乃至3から選択される整数を示す。
（置換基群α）
C1-C3アルキル基、C2-C3アルキニル基、C1-C3アルコキシ基（該C1-C3アルコキシ基は、C6-C10アリール基又はC1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよい）、ヒドロキシC1-C3アルキル基、カルバモイル基（該カルバモイル基は、C1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよいC1-C3アルキルスルホニル基又はヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環基（該3-10員複素環基は、カルバモイル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよい）、
窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環カルボニル基、
アミノ基（該アミノ基は、C1-C3アルキルスルホニル基、C1-C3アルキルカルボニル基又はカルボキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、
ウレイド基（該ウレイド基は、ヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、アミノスルホニル基（該アミノスルホニル基は、C1-C3アルキルカルボニル基で1個置換されていてもよい）、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基、シアノ基］で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
（６）R1、R2、R4、R5、R6及びR7がメチル基である、上記（５）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（７）下記一般式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
[式中、R9は、水素原子又はC1-C3アルキル基を示し、R10は、水素原子又はC1-C3アルキル基を示し、R11は、水素原子、C1-C3アルキル基又はC2-C3アルキニル基を示し、R12は、ヒドロキシC1-C3アルキル基、カルバモイル基（該カルバモイル基は、C1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよいC1-C3アルキルスルホニル基又はヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環基（該3-10員複素環基は、カルバモイル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよい）、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環カルボニル基、カルボキシル基又はシアノ基を示す。]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
（８）R9が、メチル基である、上記（７）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（９）R10が、水素原子又はメチル基である、上記（７）又は（８）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
　（９－１）R10が、水素原子である、上記（７）又は（８）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
　（９－２）R10が、メチル基である、上記（７）又は（８）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１０）R11が、水素原子又はメチル基である、上記（７）乃至（９）のいずれか１つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
　（１０－１）R11が、水素原子である、上記（７）乃至（９）のいずれか１つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
　（１０－２）R11が、メチル基である、上記（７）乃至（９）のいずれか１つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１１）R12が、カルバモイル基（該カルバモイル基は、C1-C3アルキルスルホニル基で1個置換されていてもよい）又はカルボキシル基である、上記（７）乃至（１０）のいずれか１つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
　（１１－１）R12が、メチルスルホニル基で１個置換されているカルバモイル基である、上記（７）乃至（１０）のいずれか１つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
　（１１－２）R12が、カルボキシル基である、上記（７）乃至（１０）のいずれか１つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
　上記（７）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩としては、例えば、以下の化合物、
　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸、
　3-エチル-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸、
　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボン酸、
　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド、
及び上記（１２）～（２２）に記載の化合物並びにその薬理上許容される塩が挙げられ、
（１２）下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
で表される、6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸、
（１３）下記式
で表される、3-エチル-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸、
（１４）下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
で表される、6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボン酸、
（１５）下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
で表される、6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド、
（１６）下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
で表される、6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチルピリジン-2-カルボン酸、
（１７）下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
で表される、6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド、
（１８）上記（１２）乃至（１７）のいずれか１つに記載の化合物の薬理上許容される塩、
（１９）上記（１２）乃至（１７）のいずれか１つに記載の化合物のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、
（２０）上記（１２）乃至（１７）のいずれか１つに記載の化合物のヘミカルシウム塩であって、例えば、以下の（２０－１）～（２０－６）の化合物が挙げられ、
　（２０－１）6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸　ヘミカルシウム塩、
　（２０－２）3-エチル-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸　ヘミカルシウム塩、
　（２０－３）6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボン酸　ヘミカルシウム塩、
　（２０－４）6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド　ヘミカルシウム塩、
　（２０－５）6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチルピリジン-2-カルボン酸　ヘミカルシウム塩、
　（２０－６）6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド　ヘミカルシウム塩、
（２１）上記（１２）乃至（１７）のいずれか１つに記載の化合物のナトリウム塩であって、例えば、以下の（２１－１）～（２１－６）の化合物が挙げられ、
　（２１－１）6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸　ナトリウム塩、
　（２１－２）3-エチル-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸　ナトリウム塩、
　（２１－３）6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボン酸　ナトリウム塩、
　（２１－４）6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド　ナトリウム塩、
　（２１－５）6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチルピリジン-2-カルボン酸　ナトリウム塩、
　（２１－６）6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド　ナトリウム塩、
（２２）上記（１２）乃至（１７）のいずれか１つに記載の化合物の2-メチルプロパン-2-アミン塩であって、例えば、以下の（２２－１）～（２２－６）の化合物が挙げられ、
　（２２－１）6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸　2-メチルプロパン-2-アミン塩、
　（２２－２）3-エチル-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸　2-メチルプロパン-2-アミン塩、
　（２２－３）6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボン酸　2-メチルプロパン-2-アミン塩、
　（２２－４）6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド　2-メチルプロパン-2-アミン塩、
　（２２－５）6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチルピリジン-2-カルボン酸　2-メチルプロパン-2-アミン塩、
　（２２－６）6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド　2-メチルプロパン-2-アミン塩、
（２３）上記（１）乃至（２２）のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する血糖降下剤、
（２４）上記（１）乃至（２２）のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
　（２４－１）糖尿病、食後過血糖症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、動脈硬化症、血栓性疾患、肥満、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、インスリノーマ又は高インスリン血症の治療若しくは予防のための、上記（２４）に記載の医薬、
（２５）糖尿病、食後過血糖症、耐糖能障害又はインスリン抵抗性の治療若しくは予防のための、上記（２４）に記載の医薬、
（２６）糖尿病、食後過血糖症、耐糖能障害又はインスリン抵抗性の治療のための、上記（２４）に記載の医薬、
　（２６－１）糖尿病又は食後過血糖の治療のための、上記（２４）に記載の医薬、
（２７）2型糖尿病の治療のための、上記（２４）に記載の医薬、
（２８）医薬組成物を製造するための、上記（１）乃至（２２）のいずれか一つに記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用、
（２９）上記（１）乃至（２２）のいずれか一つに記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与することを含む、2型糖尿病の治療方法、
（３０）上記（１）乃至（２２）のいずれか一つに記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与することを含む、2型糖尿病の治療又は予防方法である。
 
　本発明において、「C1-C3アルキル基」とは、炭素原子を1個乃至3個有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル若しくはイソプロピル基を挙げることができる。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及び置換基群αにおいては、好適にはメチル又はエチル基である。
　本発明において、「ヒドロキシC1-C3アルキル基」とは前記「C1-C3アルキル基」に水酸基が置換した基であり、例えば、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル基を挙げることができ、R8、R12、置換基群α並びに置換基群α及びR12の「カルバモイル基」の置換基及び置換基群αの「ウレイド基」の置換基においては、好適にはヒドロキシメチル基又は1-ヒドロキシエチル基である。
　本発明において、「C1-C3アルコキシ基」とは、前記「C1-C3アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ基のような炭素数1乃至3個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を挙げることができる。R8、置換基群α、置換基群αの「C1-C3アルコキシ基」の置換基並びに置換基群α及びR12の「カルバモイル基」の置換基の置換基においては、好適にはメトキシ又はエトキシ基である。
　本発明において、「C2-C3アルキニル基」とは、炭素数2又は3個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基であり、例えば、エチニル、プロパ-2-イン-1-イル基を挙げることができる。R8、R11及び置換基群αにおいては、好適には、エチニル基である。
　本発明において、「C6-C10アリール基」とは、炭素数6乃至10個の芳香族炭化水素基であり、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル基を挙げることができ、R8及び置換基群αのC1-C3アルコキシ基の置換基においては好適にはフェニル基である。
　本発明において、「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環基」とは、窒素、酸素又は硫黄を1乃至4個含む3乃至10員複素環基であり、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びオキセタニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基を挙げることができる。尚、上記「3-10員複素環基」は、他の環式基と縮環していてもよく、例えば、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソインドリニル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラニル、3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル基を挙げることができる。置換基群αにおいては、好適には、トリアゾリル、テトラゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリル基を挙げることがでる。
　本発明において、「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環カルボニル基」とは、前記「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環基」がカルボニル基に結合した基であり例えばピリジルカルボニル、オキセタニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル及びテトラヒドロフラニルカルボニル基を挙げることができる。置換基群αにおいては、好適には、モルホリニルカルボニル基である。
　本発明において、「C1-C3アルキルカルボニル基」とは、前記「C1-C3アルキル基」がカルボニル基に結合した基であり、例えば、アセチル、プロピオニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニルのような炭素数1乃至3個の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニル基を挙げることができ、置換基群αの「アミノ基」の置換基及び置換基群αの「アミノスルホニル基」の置換基においては、好適にはアセチル又はプロピオニル基である。
　本発明において、「C1-C3アルキルスルホニル基」とは、前記「C1-3アルキル基」がスルホニル基を介して結合する基であり、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、n-プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル基を挙げることができる。置換基群α及びR12の「カルバモイル基」の置換基並びに置換基群αの「アミノ基」の置換基においては、好適にはメタンスルホニル基である。
　本発明において、「カルボキシC1-C3アルキル基」とは、カルボン酸が前記「C1-3アルキル基」に結合した基であり、例えば、エタン酸、プロパン酸、ブタン酸のような炭素数1乃至3個の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニル基を挙げることができ、置換基群αの「アミノ基」の置換基においては、好適にはエタン酸である。
　本発明において、「ハロゲン原子」とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり、R8及び置換基群αにおいては、好適には、塩素原子又は弗素原子である。
　本発明において、「薬理上許容される塩」とは、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。
　塩基性基に基づく塩としては、好適には、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ－ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。好適には、ハロゲン化水素酸塩又は無機酸塩である。
　一方、酸性基に基づく塩としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、2-メチルプロパン-2-アミン塩、t-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノ－ルアミン塩、N-ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。更に好適には、ナトリウム塩、カルシウム塩及び2-メチルプロパン-2-アミン塩をあげることができ、特に好適には、ヘミカルシウム塩及び2-メチルプロパン-2-アミン塩をあげることができる。
　本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ケト－エノール異性体、立体異性体等）を包含する。
　本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在する場合、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式(I)で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
　上記のような立体異性体は、合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。
　本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の1以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素(2H)、トリチウム(3H)、ヨウ素－125(125I)又は炭素－14(14C)などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素－125(125I)又は炭素－14(14C)などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
　本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
　本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
　更に本発明は、生体内において代謝されて前記一般式(I)を有するフェニルキサンテン誘導体又はその塩に変換される化合物（例えば、前記一般式(I)のカルボン酸部分がエステル化された誘導体等）もすべて含むものである。
　本発明のR1は好適には、メチル基である。
　本発明のR2は好適には、メチル基又は水素原子であり、さらに好適には、メチル基である。
　本発明のR3は好適には、ピリジル基（該ピリジル基は、置換基群αから選ばれる同一若しくは異なった1乃至4個の基に置換されていてもよい）である。
　本発明のR4、R5、R6及びR7は好適には、メチル基である。
　本発明のR8は好適には、同一若しくは異なって、水素原子、メチル基、カルバモイル基（該カルバモイル基は、C1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよいC1-C3アルキルスルホニル基、ヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）又はカルボキシル基である。
　本発明のR9は好適には、水素原子又はメチル基であり、さらに好適には、メチル基である。
　本発明のR10は好適には、水素原子又はメチル基である。
　本発明のR11は好適には、水素原子又はメチル基であ。
　本発明のR12は好適には、カルバモイル基（該カルバモイル基は、C1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよいC1-C3アルキルスルホニル基又はヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）またはカルボキシル基であり、さらに好適には、カルバモイル基（該カルバモイル基は、C1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよいC1-C3アルキルスルホニル基又はヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）である。
　本発明のmは好適には、2である。
　本発明のnは好適には、1である。
　本発明の置換基群αは、R3のピリジル基の置換基において好適には、カルバモイル基（C1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよいC1-C3アルキルスルホニル基又はヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）である。
　本発明の置換基群αは、R3の5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル基の置換基において好適には、カルボキシル基である。
　本発明の置換基群αはR3のピリミジニル基の置換基において好適には、カルバモイル基（C1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよいC1-C3アルキルスルホニル基又はヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）又はヒドロキシC1-C3アルキル基である。
　本発明の一般式(I)は好適には、以下の式（IA）又は(IB)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
[式中、R8は置換基群αから選択される基を示し、mは0乃至4から選択される整数を示し、R1、R2、R4、R5、R6、R7、n及び置換基群αは前記と同義を示す。] であり、更に好適には、下記一般式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
[式中、R9は、水素原子又はC1-C3アルキル基を示し、R10は、水素原子又はC1-C3アルキル基を示し、R11は、水素原子、C1-C3アルキル基又はC2-C3アルキニル基を示しR12は、ヒドロキシC1-C3アルキル基、カルバモイル基（該カルバモイル基は、C1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよいC1-C3アルキルスルホニル基又はヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環基（該3-10員複素環基は、カルバモイル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよい）、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環カルボニル基、カルボキシル基、シアノ基を示す。]である。
 
　本発明の一般式(I)を有する化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる
　Ａ法： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 
　上記式中及び以下の記載においてR1、R 2、R3、R4、R5、R6、R7及びnは、前述したものと同意義を示し、X1は弗素原子、塩素原子、臭素原子及び沃素原子から選択されるハロゲン原子を示す。
　上記工程中及び以下の記載において、水酸基、アミノ基及びカルボキシル基の保護、脱保護は、有機合成化学の分野の常法によりおこなうことができる。例えば、グリーン・ワッツ著、「プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス第3版(Protective groups in organic synthesis )」（米国、Wiley-Interscience社）に記載の方法や保護基を挙げることができるが、これに限定されるものではない。
 
　以下、各工程につき、説明する。
(A法) 
　(第A-1工程)
　本工程は、公知化合物(1)を触媒存在下でホウ素化合物化し、中間体化合物(2)を製造する工程である。
　溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類が挙げられ、好適には、ジメチルスルホキシド又は1,4-ジオキサンである。
　試薬として用いるホウ素類としては、ビス（ピナコラト）ジボロンが好適である。
　触媒としては、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体に代表されるパラジウム錯体が好適であり、さらに好適には、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）又は1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体である。
　試薬として、酢酸カリウムに代表される金属酢酸塩、炭酸カリウムに代表される金属炭酸塩を加えるのが好適であり、さらに好適には酢酸カリウムである。
　反応温度は、70℃乃至140℃であり、好適には90℃乃至120℃である。
　反応時間は、1時間乃至24時間であり、好適には5時間乃至8時間である。
　(第A-2工程)
　本工程は、中間体化合物(2)とR3のハロゲン化物をクロスカップリングすることにより、中間体化合物(3)を製造する工程である。
　溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドンのようなアミド類、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類、水が挙げられ、好適には、ジメトキシエタン又は水である。
　触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）に代表されるパラジウム錯体が好適であり、さらに好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。
　R3のハロゲン化物として好適には、R3の塩化物である。
　試薬として、炭酸ナトリウムに代表される金属炭酸塩又はリン酸カリウムを加えるのが好適であり、さらに好適には炭酸ナトリウムである。
　反応温度は、30℃乃至120℃であり、好適には70℃乃至100℃である。
　反応時間は、1時間乃至24時間であり、好適には3時間乃至8時間である。
　(第A-3工程)
　本工程は、中間体化合物(3)にキサンテン骨格を構築することにより、フェニルキサンテン誘導体化合物(I)を製造する工程である。必要に応じて、加水分解等で保護基の除去を行うこともできる。
　溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、水、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類、メタノール、エタノールのようなアルコール類が挙げられ、好適には、エタノール、クロロホルム、1,4-ジオキサン、水又はメタノールである。
　酸としては、ドデシルベンゼンスルホン酸、ピロリジン-パラトルエンスルホン酸一水和物、ピロリジン-2規定または5規定塩酸が挙げられ、好適には、ピロリジン-パラトルエンスルホン酸一水和物又はドデシルベンゼンスルホン酸である。
　反応温度は、20℃乃至120℃であり、好適には60℃乃至120℃である。
　反応時間は、2時間乃至12時間であり、好適には3.5時間乃至6時間である。
 
　上記各工程の反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
　得られた目的物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、吸着カラムクロマトグラフィー法、分配カラムクロマトグラフィー法等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトグラフィーを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
　さらに、必要に応じて、キラルカラムにより光学活性体の分離、精製を行なうこともできる。
 
　本発明の前記一般式(I)を有するフェニルキサンテン誘導体、その薬理上許容される塩は、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。好適には経口投与である。
　これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
　錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
　丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。
　坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
　注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに十分な量の食塩、ぶどう糖、あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
　更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。
　上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1～70重量％、好ましくは1～30重量％含まれる量とするのが適当である。
　その投与量は、症状、年令、体重、投与方法および剤型等によって異なるが、通常は成人に対して１日、下限として0.001mg/kg（好ましくは0.01mg/kg、更に好ましくは0.1mg/kg）であり、上限として200mg/kg（好ましくは20mg/kg、更に好ましくは10mg/kg）を1回ないし数回投与することができる。
　本発明の化合物は、前述の本発明が有効と考えられる疾患の種々の治療又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与或いは別個に連続して若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい
　本発明の化合物である、フェニルキサンテン誘導体及びその薬理上許容される塩は、優れた血糖降下作用を有し、糖尿病（1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等）、食後過血糖症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、動脈硬化症、血栓性疾患、肥満、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、インスリノーマ、高インスリン血症などの疾患等の治療薬または予防薬として有用である。また、毒性が低く、安全性に優れることから、医薬として極めて有用であるといえる。
　次に実施例等をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　実施例のカラム用シリカゲルはメルク社製のシリカゲルSK-85(230～400メッシュ)、シリカゲルSK-34(70～230メッシュ)もしくは富士シリシア化学　Chromatorex NH (200-350メッシュ)を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、Biotage社の自動クロマトグラフィー装置（SP-1)、山善社の自動クロマトグラフィー装置（Parallel Frac FR-260）、テレダインイスコ社の自動クロマトグラフィー装置（CombiFlash Rf）を適宜使用した。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
mg：ミリグラム，g：グラム，ml：ミリリットル，MHz：メガヘルツ。
　以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をmで示した。質量分析（以下、MS)は、FAB(Fast Atom Bombardment) 法、EI(Electron Ionization)法、もしくはESI（Electron Spray Ionization)法で行った。
　ヘキサンは、n-ヘキサンを示し、THFはテトラヒドロフランを示し、DMFはジメチルホルムアミドを示す。
＜実施例＞
（実施例１）
　6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（実施例１-１）　[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ボロン酸
　ドデシルベンゼンスルホン酸 (0.96g, 2.94mmol)の水 (196ml)懸濁液に、(3-ホルミル-4-メトキシフェニル)ボロン酸 (5.30g, 29.5mmol)、および5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン (8.26g, 58.9mmol)を室温で加え、加熱還流下で5時間攪拌した。空冷後、反応液中の固体をろ取した。得られた固体をエタノールに懸濁し、加熱還流下で攪拌した。空冷後、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、生じた固体をろ取、乾燥することにより、標記化合物（7.99g, 収率:64％）を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, DMSO-D6）δppm： 7.69 (1H, m), 7.56-7.54 (1H, m), 6.82-6.80 (1H, m), 4.57 (1H, s), 3.68 (3H, s), 2.57-2.54 (2H, m), 2.38-2.35 (2H, m), 2.25-2.21 (2H, m), 1.99-1.96 (2H, m), 1.02 (6H, s), 0.83 (6H, s).
（実施例１-２）　6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
　実施例１－１により製造される[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ボロン酸 (2.41g, 5.68mmol)、6-ブロモピリジン-2-カルボン酸 (1.17g, 5.68mmol)、炭酸ナトリウム (2.41g, 22.7mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.33g, 0.28mmol)の1,2-ジメトキシエタン (48.2ml) および水 (21ml) 懸濁液を室温で調製した後、90℃にて4時間攪拌した。空冷後、反応液に10％クエン酸水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をTHF(48ml)に溶解し、水酸化リチウム一水和物 (524mg, 12.5mmol)の水溶液を加え、室温で攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に1規定塩酸水溶液 (12.5ml)を加え、ジクロロメタンで4回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール:ジクロロメタン=3:97-4:96, v/v）で精製し、得られた固体をジエチルエーテルとヘキサンの混合液で洗浄し、ろ取、乾燥することにより、標記化合物（2.19g, 収率:77％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 8.10-7.94 (4H, m), 7.82 (1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 6.90 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.94 (1H, s), 3.84 (3H, s), 2.53-2.37 (4H, m), 2.26-2.12 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 500[M-H]-.
 
（実施例２）
　4-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（実施例２－１）　メチル 4-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例1-1により製造される[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ボロン酸 (511mg, 1.20mmol)、メチル 4-クロロピリジン-2-カルボキシレート (207mg, 1.20mmol)、トリ(o-トリル)ホスフィン (73.3mg, 0.24mmol)、フッ化セシウム (548mg, 3.61mmol)、および酢酸パラジウム(II) (13.5mg, 0.06mol)の1,2-ジメトキシエタン (10.2ml)懸濁液を室温で調製した後、90℃にて7時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=34:66-25:75, v/v）で精製することにより、標記化合物（123mg, 収率:20％）を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3）δppm： 8.71 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71-7.70 (1H, m), 7.50-7.49 (1H, m), 6.88 (1H, d, J= 8.3 Hz), 4.93 (1H, s), 4.04 (3H, s), 3.84 (3H, s), 2.51-2.38 (4H, m), 2.25-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s).
（実施例２－２）　4-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
　実施例２－１により製造されるメチル 4-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキシレート(121mg, 0.23mmol) のTHF (4.8ml) 溶液に、水酸化リチウム一水和物 (21.7mg, 0.52mmol) の水 (2.4ml) 溶液を室温で加え、同温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に1規定塩酸水溶液 (0.52ml)を加え、ジクロロメタンで4回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテルとヘキサンの混合液で洗浄し、ろ取、乾燥することにより、標記化合物（84.5mg, 収率:72％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, DMSO-D6）δppm： 8.73-8.72 (1H, m), 8.21 (1H, m), 7.85-7.84 (1H, m), 7.66-7.64 (2H, m), 7.06-7.04 (1H, m), 4.67 (1H, s), 3.76 (3H, s), 2.62-2.57 (2H, m), 2.43-2.39 (2H, m), 2.29-2.24 (2H, m), 2.04-1.99 (2H, m), 1.04 (6H, s), 0.86 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 502[M+H]+.
 
（実施例３）
　9-{2-メトキシ-5-[6-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピリジン-2-イル]フェニル}-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　実施例１－２により製造される6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸(180mg, 0.36mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (138mg, 0.72mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (55.0mg, 0.36mmol)のDMF (4ml)溶液に、モルホリン (0.0625ml, 0.72mmol)を室温で加え、同温にて24.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、得られた固体をジエチルエーテルとヘキサンの混合液で洗浄し、ろ取、乾燥することにより、標記化合物（161mg, 収率:79％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 8.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.85-7.80 (3H, m), 7.59-7.56 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.92 (1H, s), 3.85-3.82 (11H, m), 2.51-2.37 (4H, m), 2.25-2.11 (4H, m), 1.10 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 571[M+H]+.
 
（実施例４）
　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（実施例４－１）　6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド
　窒素雰囲気下、公知化合物である3-ブロモ-6-メトキシ-2-メチルベンズアルデヒド(26.5g, 116mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (31.8g, 121mmol)、および酢酸カリウム (35.1g, 347mmol)の1,4-ジオキサン (265ml)懸濁液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(4.14g, 5.78mmol)を室温で加え、加熱還流下で6時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=1:9-1:8, v/v）で精製し、得られた固体をジエチルエーテルとヘキサンの混合液で洗浄し、ろ取、乾燥することにより、標記化合物（22.0g, 収率:69％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 10.64 (1H, s), 7.90 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.90 (3H, s), 2.77 (3H, s), 1.34 (12H, s).
（実施例４－２）　メチル 6-(3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチルフェニル)ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例４－１により製造される6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(1.01g, 3.66mmol)、メチル 6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート (0.79g, 3.66mmol)、炭酸ナトリウム (1.16g, 11.0mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.21g, 0.18mmol) の1,2-ジメトキシエタン(20.2ml) および水 (8.8ml) 懸濁液を室温で調製した後、90℃にて7時間攪拌した。空冷後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで21回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をDMF (20.2ml)に溶解し、炭酸カリウム (1.21g, 8.78mmol)、およびヨウ化メチル (0.27ml, 4.39mmol) を加え、40℃にて4時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=40:60, v/v）で精製することにより、標記化合物（0.625g, 収率:60％）を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3）δppm： 10.69 (1H, s), 8.11 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.92-7.88 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J= 7.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.01 (3H, s), 3.95 (3H, s), 2.50 (3H, s).
（実施例４－３）　メチル 6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例４－２により製造されるメチル 6-(3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチルフェニル)ピリジン-2-カルボキシレート (620mg, 2.17mmol)、および5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン (701mg, 5.00mmol) のエタノール (12.4ml) 懸濁液に、ピロリジン (0.018ml, 0.22mmol)を室温で加え、80℃にて2時間攪拌した。空冷後、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をクロロホルム (12.4ml)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物 (112mg, 0.65mmol)を加え、70℃にて4時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=1:1, v/v）で精製することにより、標記化合物（1.05g, 収率:91％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 8.07-8.04 (1H, m), 7.84-7.80 (1H, m), 7.62-7.59 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.07 (1H, s), 3.99 (3H, s), 3.71 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.49-2.11 (8H, m), 1.10 (6H, s), 0.95 (6H, s).
（実施例４－４）　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
　実施例４－３により製造されるメチル 6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキシレート (1.05g, 1.98mmol) のTHF (21ml) 溶液に、水酸化リチウム一水和物 (0.18g, 4.36mmol) の水 (10.5ml) 溶液を室温で滴下し、同温にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に1規定塩酸水溶液 (4.36ml)を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテルとヘキサンの混合液で洗浄し、ろ取、乾燥することにより、標記化合物（0.75g, 収率:73％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 8.16-8.14 (1H, m), 7.96-7.93 (1H, m), 7.71-7.68 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.07 (1H, s), 3.74 (3H, s), 2.88 (3H, s), 2.51-2.35 (4H, m), 2.26-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s).
MS (ESI) m/z: 516[M+H]+.
 
（実施例５）
　6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　実施例１－２により製造される6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸 (130mg, 0.26mmol) のDMF (2.6ml) 溶液に、1, 1’-カルボニルジイミダゾール (54.6mg, 0.34mmol) を室温で加え、同温にて2時間攪拌した。その後、メタンスルホンアミド (32.1mg, 0.34mmol)、および1, 8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.050ml, 0.34mmol) を室温で加え、同温にて71時間攪拌した。反応液にクエン酸 (249mg, 1.30mmol) の水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール:ジクロロメタン=0:1-1:9, v/v）で精製し、得られた画分にエタノールを加え、生じた固体を、ろ取、乾燥することにより、標記化合物（84.4mg, 収率:56％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 8.09-7.92 (4H, m), 7.87-7.84 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.94 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.43 (3H, s), 2.52-2.41 (4H, m), 2.26-2.12 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 579[M+H]+.
 
（実施例６）
　6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　実施例１－１により製造される[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ボロン酸 (1.01g, 2.37mmol)、6-クロロピリジン-2-カルボニトリル (342mg, 2.37mmol)、炭酸ナトリウム (1.01g, 9.48mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (137mg, 0.12mmol)の1,2-ジメトキシエタン (20.1ml) および水 (8.7ml)懸濁液を室温で調製した後、90℃にて45分間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=1:1, v/v）で精製し、得られた固体をジエチルエーテルとヘキサンの混合液で洗浄し、ろ取、乾燥することにより、標記化合物（1.09g, 収率:95％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 8.02-7.92 (3H, m), 7.82-7.78 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.93 (1H, s), 3.84 (3H, s), 2.51-2.38 (4H, m), 2.25-2.11 (4H, m), 1.10 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 483[M+H]+.
 
（実施例７）
　9-{2-メトキシ-5-[6-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]フェニル}-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　実施例６により製造される6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボニトリル(500mg, 1.04mmol)、アジ化ナトリウム (76.4mg, 1.14mmol)、および塩化アンモニウム (61.0mg, 1.14mmol) のDMF (10ml) 懸濁液を室温で調製した後、80℃にて4時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=66:34, v/v、メタノール:ジクロロメタン=3:97-5:95, v/v）で精製し、得られた固体をジエチルエーテルとヘキサンの混合液で洗浄し、ろ取、乾燥することにより、標記化合物（51mg, 収率:9.4％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 8.35 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.25-8.23 (1H, m), 7.91-7.87 (1H, m), 7.73-7.70 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.87 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.54-2.38 (4H, m), 2.28-2.14 (4H, m), 1.12 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 526[M+H]+.
 
（実施例８）
　9-{2-メトキシ-5-[6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]フェニル}-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（実施例８－１）　N’-ヒドロキシ-6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキシミダミド
　実施例６により製造される6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボニトリル(410mg, 0.85mmol)、およびヒドロキシルアミン塩酸塩 (73.8mg, 1.06mmol) のメタノール (8.2ml) 懸濁液に、炭酸ナトリウム (122mg, 1.15mmol) を室温で加え、同温にて25時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去することにより、標記化合物（429mg, 収率:98％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 8.05 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.78-7.69 (3H, m), 6.87 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.77 (2H, s), 4.97 (1H, s), 3.84 (3H, s), 2.51-2.37 (4H, m), 2.25-2.12 (4H, m), 1.10 (6H, s), 0.96 (6H, s).
（実施例８－２）　9-{2-メトキシ-5-[6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]フェニル}-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
　実施例８－１により製造されるN’-ヒドロキシ-6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキシミダミド (424mg, 0.82mmol) のTHF (8.5ml) 溶液に、1, 1’-カルボニルジイミダゾール (173mg, 1.07mmol) を室温で加え、同温にて2時間攪拌した。その後、1, 8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (0.160ml, 1.07mmol) を加え、4.5時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メタノール:ジクロロメタン=1:10, v/v）で精製し、得られた固体をジエチルエーテルとヘキサンの混合液で洗浄し、ろ取、乾燥することにより、標記化合物（309mg, 収率:69％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 8.21 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.88-7.81 (3H, m), 7.74-7.71 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.88 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.52-2.37 (4H, m), 2.26-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 542[M+H]+.
 
（実施例９）
　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　実施例４－４により製造される6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸 (1.16g, 2.25mmol)、メタンスルホンアミド (0.26g, 2.70mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.86g, 4.50mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン (0.05g, 0.45mmol) のジクロロメタン (23ml) 溶液を室温で調製した後、同温にて3.5時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ジクロロメタン=1:4, v/v、メタノール:ジクロロメタン=2:98-4:96, v/v）で精製し、得られた固体をジエチルエーテルとヘキサンの混合液で洗浄し、ろ取、乾燥することにより、標記化合物（419mg, 収率:31％）を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3）δppm： 8.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.93-7.90 (1H, m), 7.69 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.06 (1H, s), 3.75 (3H, s), 3.40 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.50-2.36 (4H, m), 2.25-2.14 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.98 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 593[M+H]+.
 
（実施例１０）
　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（実施例１０－１）　tert-ブチル 6-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　公知化合物である6-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボン酸(4.73g, 27.6mmol) のtert-ブチルアルコール (150 ml)、およびピリジン (21ml) 溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド (10.5g, 55.1mmol) を室温で加え、同温にて24時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム (11.6g, 138mmol) の水 (300ml) 溶液を加え攪拌し、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。生じた固体を水で洗浄しながら、ろ取した後、乾燥することにより、標記化合物（5.85g, 収率:93％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.53-7.51 (1H, m), 7.31-7.29 (1H, m), 2.46 (3H, s), 1.63 (9H, s).
（実施例１０－２）　tert-ブチル 6-(3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例４－１により製造される6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(1.00g, 3.62mmol)、実施例１０－１により製造されるtert-ブチル 6-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート(0.82g, 3.62mmol)、炭酸ナトリウム (1.15g, 10.9mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.21g, 0.18mmol)の1,2-ジメトキシエタン (20ml) および水 (8.7ml)懸濁液を室温で調製した後、90℃にて4.5時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=1:3, v/v）で精製することにより、標記化合物（1.31g, 収率:106％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 10.68 (1H, s), 7.61-7.59 (2H, m), 7.32-7.30 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.93 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.52 (3H, s), 1.63 (9H, s).
（実施例１０－３）　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例１０－２により製造されるtert-ブチル 6-(3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-メチルピリジン-2-カルボキシレート (1.31g)、および5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン (1.17g, 8.33mmol) のエタノール (26.2ml) 懸濁液に、ピロリジン (0.03ml, 0.36mmol)を室温で加え、80℃にて3時間攪拌した。空冷後、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をクロロホルム (26.2ml)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物 (0.19g, 1.09mmol)を室温で加え、70℃にて2.5時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタン (51ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (25.5ml)を室温で加え、同温にて4.5時間攪拌した。その後、反応液の溶媒を減圧下留去した、得られた残渣に少量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、10％クエン酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をTHF (51ml) に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液 (7.96ml) を加え、室温にて攪拌した。その後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に、1規定塩酸水溶液 (7.96ml) を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテルとヘキサンの混合液で洗浄し、ろ取、乾燥することにより、標記化合物（0.966g, 収率:50％）を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3）δppm： 7.71-7.69 (1H, m), 7.59-7.58 (1H, m), 7.18-7.17 (1H, m), 6.72-6.71 (1H, m), 5.07 (1H, s), 3.74 (3H, s), 2.88 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.50-2.36 (4H, m), 2.25-2.14 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 530[M+H]+.
 
（実施例１１）
　3-ヒドロキシ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（実施例１１－１）　メチル3-(ベンジルオキシ)-6-(3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチルフェニル)ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例４－１により製造される6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(1.91g, 6.92mmol)、メチル 3-(ベンジルオキシ)-6-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(PCT Int. Appl., 2010080478, 15 Jul 2010) (2.23g, 6.92mmol)、炭酸ナトリウム (2.20g, 20.8mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.40g, 0.35mmol)の1,2-ジメトキシエタン (38ml) および水 (17ml)懸濁液を室温で調製した後、90℃にて3時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=2:3, v/v）で精製することにより、標記化合物（3.02g, 収率:112％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 10.67 (1H, s), 7.70-7.34 (8H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.25 (2H, s), 3.97 (3H, s), 3.93 (3H, s), 2.49 (3H, s).
（実施例１１－２）　メチル 3-(ベンジルオキシ)-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例１１－１により製造されるメチル 3-(ベンジルオキシ)-6-(3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチルフェニル)ピリジン-2-カルボキシレート (3.02g)、および5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン (2.23g, 15.92mmol) のエタノール (60ml) 懸濁液に、ピロリジン (0.057ml, 0.69mmol)を室温で加え、80℃にて2時間攪拌した。空冷後、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をクロロホルム (60ml)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物 (0.357g, 2.08mmol)を室温で加え、70℃にて1.5時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=2:3-1:1, v/v）で精製することにより、標記化合物（3.56g, 収率:81％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.51-7.32 (7H, m), 7.23-7.20 (1H, m), 6.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.24 (2H, s), 5.06 (1H, s), 3.96 (3H, s), 3.70 (3H, s), 2.84 (3H, s), 2.48-2.33 (4H, m), 2.22-2.10 (4H, m), 1.09 (6H, s), 0.94 (6H, s).
（実施例１１－３）　メチル 3-ヒドロキシ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例１１－２により製造されるメチル 3-(ベンジルオキシ)-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキシレート(3.15g, 4.95mmol) のTHF (63ml) 溶液に、10％パラジウム炭素触媒 (wet)(3.15g) を室温で加え、水素雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。反応液中の固体をろ別し、得られたろ液の溶媒を減圧下、留去することにより、標記化合物（2.58g, 収率:95％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 10.71 (1H, s), 7.55 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19-7.17 (1H, m), 6.66 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 4.02 (3H, s), 3.70 (3H, s), 2.84 (3H, s), 2.49-2.33 (4H, m), 2.23-2.10 (4H, m), 1.10 (6H, s), 0.94 (6H, s).
（実施例１１－４）　3-ヒドロキシ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
　実施例１１－３により製造されるメチル 3-ヒドロキシ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキシレート (250mg, 0.46mmol) のTHF (5ml)および水 (2.5ml) 溶液に、水酸化リチウム一水和物 (84.6mg, 2.02mmol)を室温で加え、同温にて21時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に1規定塩酸水溶液 (2.02ml)を加え、ジクロロメタンで7回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール:ジクロロメタン=3:97-6:94, v/v）で精製した。得られた画分をジエチルエーテルとヘキサンの混合液で洗浄し、ろ取、乾燥することにより、標記化合物（95.6mg, 収率:39％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, DMSO-D6）δppm： 7.23 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.83 (1H, s), 3.67 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.59-2.36 (4H, m), 2.27-2.01 (4H, m), 1.04 (6H, s), 0.87 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 532[M+H]+.
 
（実施例１２）
　3-エチニル-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（実施例１２－１）　メチル 6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例１１－３により製造されるメチル 3-ヒドロキシ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキシレート(1.00g, 1.83mmol)、およびピリジン (0.889ml, 11.0mmol)のジクロロメタン (20ml) 溶液に、氷冷下にて無水トリフルオロ酢酸 (0.361ml, 2.20mmol) を加え、同温で2.5時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=33:67, v/v）で精製することにより、標記化合物（1.02g, 収率:82％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.71-7.65 (2H, m), 7.27-7.25 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 4.02 (3H, s), 3.72 (3H, s), 2.89 (3H, s), 2.50-2.34 (4H, m), 2.24-2.11 (4H, m), 1.10 (6H, s), 0.95 (6H, s).
（実施例１２－２）　メチル 6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-2-カルボキシレート
　実施例１２－１により製造されるメチル 6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ピリジン-2-カルボキシレート (800mg, 1.47mmol)、エチニル(トリメチル)シラン (0.406ml, 2.93mmol)、ヨウ化銅(Ｉ) (27.9mg, 0.15mmol)、トリエチルアミン (0.817ml, 5.86mmol)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (103mg, 0.15mmol) のDMF (16ml) 溶液を室温で調製した後、60℃にて2時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=33:67, v/v）で精製することにより、標記化合物（567mg, 収率:62％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52-7.50 (1H, m), 7.27-7.25 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 3.97 (3H, s), 3.71 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.49-2.33 (4H, m), 2.22-2.10 (4H, m), 1.09 (6H, s), 0.94 (6H, s), 0.29 (9H, s).
（実施例１２－３）　3-エチニル-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
　実施例１２－２により製造されるメチル 6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-2-カルボキシレート (564mg, 0.90mmol) のTHF (11ml) および水 (5.5ml) 溶液に、水酸化リチウム一水和物 (303mg, 7.21mmol) を室温で加え、同温にて17時間攪拌した。反応液に1規定塩酸水溶液 (7.21ml) を加えた後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテルとヘキサンの混合液で洗浄し、ろ取、乾燥することにより、標記化合物（435mg, 収率:89％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 8.03 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 3.75 (3H, s), 2.90 (3H, s), 2.52-2.35 (4H, m), 2.26-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s); 
MS (ESI) m/z: 540[M+H]+.
 
（実施例１３）
　3-エチル-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　実施例１２－３により製造される3-エチニル-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸(100mg, 0.19mmol)、および10％パラジウム炭素(wet) (100mg) のメタノール (2ml) 懸濁液を室温で調製した後、同温にて水素雰囲気下で2.5時間攪拌した。反応液中の固体をろ別し、得られたろ液の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メタノール:ジクロロメタン=1:10, v/v）で精製することにより、標記化合物（37.3mg, 収率:37％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.19-7.17 (1H, m), 6.71 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.07 (1H, s), 3.74 (3H, s), 3.31-3.25 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.51-2.35 (4H, m), 2.25-2.14 (4H, m), 1.35-1.32 (3H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 544[M+H]+.
 
（実施例１４）
　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド カリウム
　実施例９により製造される6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド(342mg, 0.58mmol) のTHF (7ml) 溶液に、カリウムtert-ブトキシド (1mol/L THF溶液, 0.58ml, 0.58mmol) を室温で滴下し、同温にて20分間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取、乾燥することにより、標記化合物（254mg, 収率:70％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 8.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72-7.68 (1H, m), 7.36-7.35 (1H, m), 7.05-7.03 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.88 (1H, s), 3.72 (3H, s), 2.85 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.47-2.33 (4H, m), 2.22-2.11 (4H, m), 1.06 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 593[M+H]+;
Anal. Calcd for C32H35KN2O7S: C, 60.93 ; H, 5.59 ; N, 4.44 ; S, 5.08 ; K, 6.20. Found: C, 57.78 ; H, 5.71 ; N, 4.12 ; S, 5.25 ; K, 6.47.
 
（実施例１５）
　1-{6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}-D-プロリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（実施例１５－１）　メチル 1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-D-プロリネート
　2-ブロモ-6-フルオロピリジン(802mg, 4.55mmol)の1,4-ジオキサン溶液(9mL)にトリエチルアミン(1.91mL, 13.7mmol)およびD-プロリンメチル塩酸塩(1.13g, 6.84mmol)を室温で加え、同温にて30分間攪拌した後、80℃にて3時間攪拌した。さらに、トリエチルアミン(951uL, 6.84mmol)を室温で加え、80℃にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=9:1-1:1, v/v）にて精製し、標記化合物（213mg, 収率:16％）を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3）δppm： 7.32-7.25 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 7.32 Hz), 6.32 (1H, d, J = 8.30 Hz), 4.59-4.51 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.68-3.61 (1H, m), 3.53-3.45 (1H, m), 2.37-2.28 (1H, m), 2.22-2.05 (3H, m).
（実施例１５－２）　メチル 1-{6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}-D-プロリネート
　実施例１５－１で得られたメチル 1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-D-プロリネート(213mg, 747umol)と実施例１－１で得られた[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ボロン酸(317mg, 747umol)のジメトキシエタン/水(3:1, v/v)溶液(4mL)に炭酸ナトリウム(238mg, 2.24mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0) (86.3mg, 74.7umol)を室温で加え、80℃にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=8:2-1:3, v/v）にて精製し、標記化合物（190mg, 収率:44％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.93 (1H, s), 7.87(1H, d, J= 8.21 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.82 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.43 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.61 Hz), 6.30 (1H, d, J = 8.23 Hz), 4.98 (1H, s), 4.73 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.73-3.66 (1H, m), 3.56-3.48 (1H, m), 2.52-2.05 (8H, m), 1.11 (6H, s), 0.98 (6H, s);
MS(ESI) m/z:585 [M+H]+.
（実施例１５－３）　1-{6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}-D-プロリン
　実施例１５－２で得られたメチル 1-{6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}-D-プロリネート(157mg, 269umol)のTHF/水(2:1, v/v)の混合溶液(3mL)に水酸化リチウム(16.9mg, 403umol)を室温で加え、同温にて30分間攪拌した。更に60℃にて1時間攪拌した。反応液に水およびジエチルエーテルを加え、水で2回抽出し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に1規定 塩酸を加えてpH 4以下にした後、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサン/酢酸エチルにて晶析し、標記化合物（107mg, 収率:70％）を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3）δppm： 7.85 (1H, d, J = 2.34 Hz), 7.69-7.61 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 7.43 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.61 Hz), 6.48 (1H, d, J = 8.21 Hz), 5.01 (1H, s), 4.57 (1H, d, J = 7.82 Hz), 3.90 (3H, s), 3.49 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.45-3.38 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J = 12.1, 5.48 Hz), 2.55-2.41 (4H, m), 2.24-2.10 (6H, m), 2.01-1.90 (1H, m), 1.11 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.99 (3H, s);
MS(ESI) m/z:571 [M+H]+.
 
（実施例１６）
　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　実施例１０－３により製造される6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボン酸(250mg, 0.47mmol) のDMF (5ml) 溶液に、1, 1’-カルボニルジイミダゾール (99.5mg, 0.61mmol) を室温で加え、同温にて1時間45分間攪拌した。その後、メタンスルホンアミド (58.4mg, 0.61mmol)、および1, 8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (0.092ml, 0.61mmol) を室温で加え、同温にて4時間攪拌した。反応液にクエン酸 (454mg, 2.36mmol) の水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール:ジクロロメタン=0:1-1:9, v/v）で精製し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、ろ取、乾燥することにより、標記化合物（240mg, 収率:84％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.59-7.57 (1H, m), 7.18 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 3.74 (3H, s), 3.39 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.51-2.35 (4H, m), 2.25-2.14 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.98 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 607[M+H]+.
 
（実施例１７）
　3-エチル-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　実施例１３により製造される3-エチル-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸(267mg, 0.49mmol) のDMF (5.3ml) 溶液に、1, 1’-カルボニルジイミダゾール (104mg, 0.64mmol) を室温で加え、同温にて1.5時間攪拌した。その後、メタンスルホンアミド (60.7mg, 0.64mmol)、および1, 8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.096ml, 0.64mmol) を室温で加え、同温にて3時間攪拌した。反応液にクエン酸 (472mg, 2.46mmol) の水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール:ジクロロメタン=0:1-1:9, v/v）で精製し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、ろ取、乾燥することにより、標記化合物（128mg, 収率:42％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 3.74 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.26-3.20 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.51-2.35 (4H, m), 2.25-2.14 (4H, m), 1.35-1.31 (3H, m), 1.11 (6H, s), 0.98 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 621[M+H]+.
 
（実施例１８）
　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド 2-メチルプロパン-2-アミン
　実施例９により製造される6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド (209mg, 0.35mmol) のエタノール (2ml) 懸濁液に、2-メチルプロパン-2-アミン(0.075ml, 0.71mmol) を室温で加え、同温にて30分間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、生じた固体をろ取、乾燥することにより、標記化合物（218mg, 収率:93％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 8.29-8.27 (1H, m), 7.90-7.86 (1H, m), 7.47-7.44 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.99 (1H, s), 3.73 (3H, s), 3.27 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.55-2.37 (4H, m), 2.31-2.10 (4H, m), 1.13 (6H, s), 0.96 (6H, s), 0.92 (9H, s);
MS (ESI) m/z: 593[M+H]+;
Anal. Calcd for C36H47N3O7S: C, 64.93 ; H, 7.11 ; N, 6.31 ; S, 4.81. Found: C, 64.64 ; H, 6.98 ; N, 6.25 ; S, 4.77.
 
（実施例１９）
　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド ナトリウム
　実施例１６により製造される6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド (3.00g, 4.94mmol) の水 (30ml) 懸濁液に、1規定 水酸化ナトリウム水溶液 (4.94ml) を室温で加え、同温にて24時間攪拌した。反応液中の残渣をろ別し、得られたろ液を凍結乾燥することにより、標記化合物（3.04g, 収率:98％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.90 (1H, s), 3.67 (3H, s), 2.85 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.46-2.30 (4H, m), 2.27 (2H, m), 2.13 (2H, m), 1.05 (6H, s), 0.92 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 607[M+H]+;
Anal. Calcd for C33H37N2NaO7S: C, 63.04 ; H, 5.93 ; N, 4.46 ; S, 5.10 ; Na, 3.66. Found: C, 60.51 ; H, 6.19 ; N, 4.32 ; S, 5.31 ; Na, 3.83.
 
（実施例２０）
　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド ヘミカルシウム
　実施例１４により製造される6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド カリウム (407mg, 0.65mmol) の水 (8ml) 溶液に、塩化カルシウム (95％, 41.5mg, 0.35mmol)の水(0.5ml) 溶液を室温で加え、40℃にて5時間攪拌した。生じた固体をろ取、乾燥することにより、標記化合物（322mg, 収率:82％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, DMSO-D6）δppm： 7.87-7.78 (2H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 7.05 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.86 (1H, s), 3.69 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.60-2.37 (4H, m), 2.27-2.03 (4H, m), 1.04 (6H, s), 0.88 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 593[M+H]+;
Anal. Calcd for C64H70CaN4O14S2: C, 62.82 ; H, 5.77 ; N, 4.58 ; S, 5.24 ; Ca, 3.28. Found: C, 57.67 ; H, 6.31 ; N, 4.19 ; S, 4.80 ; Ca, 3.26.
 
（実施例２１）
6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド ヘミカルシウム
　実施例１９により製造される6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド ナトリウム (395mg, 0.63mmol) の水 (8ml) 溶液に、塩化カルシウム (95％, 36.7mg, 0.31mmol)の水(0.5ml) 溶液を室温で加え、40℃にて5時間攪拌した。生じた固体をろ取、乾燥することにより、標記化合物（326mg, 収率:83％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, DMSO-D6）δppm： 7.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.85 (1H, s), 3.67 (3H, s), 2.88 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.59-2.36 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.26-2.02 (4H, m), 1.04 (6H, s), 0.87 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 607[M+H]+;
Anal. Calcd for C66H74CaN4O14S2: C, 63.33 ; H, 5.96 ; N, 4.48 ; S, 5.12 ; Ca, 3.20. Found: C, 60.62 ; H, 6.29 ; N, 4.32 ; S, 5.00 ; Ca, 3.45.
 
（実施例２２）
9-{3-[2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]-2-メトキシフェニル}-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　実施例１－２で得られた6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸(100mg, 0.199mmol)のTHF(1.0mL)溶液に、1, 1’-カルボニルジイミダゾール (38.8mg, 0.239mol)を室温で加え、同温にて30分間攪拌した。続いて反応液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(7.5mg, 0.199mmol)および水(0.1mL)を加え、同温にて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=3: 1-3: 7, v/v)で精製した後、ジエチルエーテル-ヘキサン混液で固体化し、標記化合物(76.3mg, 収率: 78％)を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3）δppm： 8.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.8, 7.3Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.97 (1H, s), 4.76 (2H, s), 4.32 (1H, s), 3.85 (3H, s), 2.48 (2H, d, J = 17.6 Hz), 2.40 (2H, d, J = 17.6 Hz), 2.22 (2H, d, J = 16.6 Hz), 2.14 (2H, d, J = 16.6 Hz), 1.10 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 488 [M+H]+.
 
（実施例２３）
　3-メトキシ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.16 (1H, m), 6.70 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 4.05 (3H, s), 3.73 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.51-2.35 (4H, m), 2.25-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 544[M-H]-.
 
（実施例２４）
　3-メトキシ-6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3）δppm： 8.04-8.02 (1H, m), 7.94-7.94 (1H, m), 7.75-7.72 (1H, m), 7.54-7.52 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.92 (1H, s), 4.04 (3H, s), 3.83 (3H, s), 2.51-2.38 (4H, m), 2.25-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 530[M-H]-.
 
（実施例２５）
　3-クロロ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.90 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.64 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.19-7.17 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 3.74 (3H, s), 2.89 (3H, s), 2.51-2.35 (4H, m), 2.26-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 548[M-H]-.
 
（実施例２６）
　3-フルオロ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.75-7.72 (1H, m), 7.67-7.63 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.72 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.05 (1H, s), 3.74 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.52-2.35 (4H, m), 2.26-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 532[M-H]-.
 
（実施例２７）
　3-(ベンジルオキシ)-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3）δppm： 7.61-7.59 (1H, m), 7.57-7.55 (2H, m), 7.49-7.47 (1H, m), 7.42-7.39 (2H, m), 7.34-7.32 (1H, m), 7.16 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.36 (2H, s), 5.05 (1H, s), 3.73 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.50-2.35 (4H, m), 2.24-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 622[M+H]+.
 
（実施例２８）
　3-エトキシ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 4.31-4.25 (2H, m), 3.73 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.51-2.35 (4H, m), 2.25-2.13 (4H, m), 1.59-1.55 (3H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 560[M+H]+.
 
（実施例２９）
　3-(2-メトキシエトキシ)-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.16 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 4.36-4.34 (2H, m), 3.90-3.88 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.51 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.50-2.35 (4H, m), 2.25-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 590[M+H]+.
 
（実施例３０）
　6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.99 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.79-7.76 (1H, m), 7.73-7.71 (1H, m), 6.89 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.94 (1H, s), 3.85 (3H, s), 2.77 (3H, s), 2.52-2.38 (4H, m), 2.26-2.12 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 514[M-H]-.
 
（実施例３１）
　6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3）δppm： 7.96-7.95 (1H, m), 7.93-7.91 (1H, m), 7.82-7.79 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.93 (1H, s), 3.84 (3H, s), 3.41 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.50-2.41 (4H, m), 2.25-2.13 (4H, m), 1.10 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 593[M+H]+.
 
（実施例３２）
　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチルピリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（実施例３２－１）　tert-ブチル 6-クロロ-4-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　公知化合物である6-クロロ-4-メチルピリジン-2-カルボン酸(0.50g, 27.6mmol) のtert-ブチルアルコール (16.5 ml)、およびピリジン (2.4ml) 溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド (1.11g, 5.83mmol) を室温で加え、同温にて22時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム (1.22g, 14.6mmol) の水 (33ml) 溶液を加え攪拌し、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去することにより、標記化合物（0.506g, 収率:76％）を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3）δppm： 7.76 (1H, m), 7.29 (1H, m), 2.41 (3H, m), 1.62 (9H, m).
（実施例３２－２）　tert-ブチル 6-(3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-4-メチルピリジン-2-カルボキシレート
　実施例４－１により製造される6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(500mg, 1.81mmol)、実施例３２－１により製造されるtert-ブチル 6-クロロ-4-メチルピリジン-2-カルボキシレート(412mg, 1.81mmol)、炭酸ナトリウム (576mg, 5.43mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (105mg, 0.09mmol)の1,2-ジメトキシエタン (10ml) および水 (4.4ml)懸濁液を室温で調製した後、90℃にて2時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ジクロロメタン=1:9, v/v）で精製することにより、標記化合物（769mg, 収率:124％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm：
10.68 (1H, s), 7.79 (1H, m), 7.61 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.28 (1H, m), 6.91 (1H, d, J= 8.6 Hz), 3.94 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.46 (3H, s), 1.63 (9H, s).
（実施例３２－３）　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチルピリジン-2-カルボン酸
　実施例３２－２により製造されるtert-ブチル 6-(3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-4-メチルピリジン-2-カルボキシレート (762mg)、および5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン (584mg, 4.16mmol) のエタノール (15ml) 懸濁液に、ピロリジン (0.015ml, 0.18mmol)を室温で加え、80℃にて2.5時間攪拌した。空冷後、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をクロロホルム (15ml)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物 (93.5mg, 0.54mmol)を室温で加え、70℃にて2.5時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタン (27ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (13.5ml)を室温で加え、同温にて3.5時間攪拌した。その後、反応液の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に少量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、10％クエン酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をTHF (27ml) に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3.98ml) を加え、室温にて攪拌した。その後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層に、1規定塩酸水溶液 (3.98ml) を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣にエタノールを加え、得られた固体をろ取、乾燥することにより、標記化合物（0.515g, 収率:54％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm：7.98 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.17-7.15 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.07 (1H, s), 3.74 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.51-2.35 (4H, m), 2.49 (3H, s), 2.26-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s)
MS (ESI) m/z: 528[M-H]-。
 
（実施例３３）
　3-メトキシ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48-7.46 (1H, m), 7.19-7.16 (1H, m), 6.72 (1H, d, J= 8.2 Hz), 5.05 (1H, s), 4.03 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.40 (3H, s), 2.85 (3H, s), 2.51-2.35 (4H, m), 2.25-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 623[M+H]+.
 
（実施例３４）
　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-5-メチルピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80-7.78 (1H, m), 6.97-6.95 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.00 (1H, s), 3.74 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.50-2.36 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.23-2.12 (4H, m), 1.11 (6H, s), 1.00-0.98 (6H, m);
MS (ESI) m/z: 528[M-H]-.
 
（実施例３５）
　6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド カリウム
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 8.00 (1H, s), 7.48-7.40 (2H, m), 7.26 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.68 (1H, s), 3.72 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.48-2.29 (4H, m), 2.22-2.12 (4H, m), 1.07 (6H, s), 0.92 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 593[M+H]+;
Anal. Calcd for C32H35KN2O7S: C, 60.92 ; H, 5.59 ; N, 4.44 ; S, 5.08 ; K, 6.20. Found: C, 55.68 ; H, 5.86 ; N, 4.08 ; S, 4.56 ; K, 7.60.
 
（実施例３６）
　N-(エチルスルホニル)-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 8.14-8.12 (1H, m), 7.93-7.89 (1H, m), 7.70-7.68 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.07 (1H, s), 3.75 (3H, s), 3.58 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.87 (3H, s), 2.51-2.36 (4H, m), 2.25-2.14 (4H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.11 (6H, s), 0.98 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 607[M+H]+.
 
（実施例３７）
　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(プロパン-2-イルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 8.14-8.11 (1H, m), 7.92-7.88 (1H, m), 7.70-7.68 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.07 (1H, s), 3.97-3.90 (1H, m), 3.75 (3H, s), 2.88 (3H, s), 2.51-2.36 (4H, m), 2.25-2.14 (4H, m), 1.49 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.11 (6H, s), 0.98 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 621[M+H]+.
 
（実施例３８）
　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(プロピルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 8.14-8.11 (1H, m), 7.92-7.88 (1H, m), 7.70-7.68 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 3.75 (3H, s), 3.55-3.45 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.51-2.36 (4H, m), 2.25-2.14 (4H, m), 1.99-1.90 (2H, m), 1.11 (6H, s), 1.11-1.07 (3H, m), 0.98 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 621[M+H]+.
 
（実施例３９）
　N-[(2-メトキシエチル)スルホニル]-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 8.14-8.12 (1H, m), 7.92-7.88 (1H, m), 7.70-7.67 (1H, m), 7.22-7.19 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 3.89-3.86 (2H, m), 3.81-3.78 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.29 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.51-2.36 (4H, m), 2.25-2.14 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.98 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 637[M+H]+.
 
（実施例４０）
　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
実施例３２－３により製造される6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチルピリジン-2-カルボン酸 (250mg, 0.47mmol) のDMF (5ml) 溶液に、1, 1’-カルボニルジイミダゾール (99.5mg, 0.61mmol) を室温で加え、同温にて1時間30分間攪拌した。その後、メタンスルホンアミド (58.4mg, 0.61mmol)、および1, 8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (0.092ml, 0.61mmol) を室温で加え、同温にて2時間攪拌した。反応液にクエン酸 (454mg, 2.36mmol) の水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール:ジクロロメタン=0:1-1:9, v/v）で精製し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、ろ取、乾燥することにより、標記化合物（230mg, 収率:80％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm：
7.96 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.72 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 3.74 (3H, s), 3.39 (3H, s), 2.85 (3H, s), 2.51-2.36 (4H, m), 2.48 (3H, s), 2.25-2.14 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 607[M+H]+.
 
（実施例４１）
　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド 2-メチルプロパン-2-アミン
　実施例１６により製造される6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド (136mg, 0.22mmol) のエタノール (1.4ml) 懸濁液に、2-メチルプロパン-2-アミン (0.048ml, 0.45mmol) を室温で加え、同温にて15分間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、生じた固体をろ取、乾燥することにより、標記化合物（130mg, 収率:85％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm：7.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12-7.10 (1H, m), 6.68 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.00 (1H, s), 3.72 (3H, s), 3.34 (3H, s), 2.76 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.54-2.36 (4H, m), 2.29-2.10 (4H, m), 1.12 (6H, s), 0.96 (6H, s), 0.95 (9H, s);
MS (ESI) m/z: 607[M+H]+;
Anal. Calcd for C37H49N3O7S: C, 65.36 ; H, 7.26 ; N, 6.18 ; S, 4.72. Found: C, 65.17 ; H, 7.28 ; N, 6.09 ; S, 4.62.
 
（実施例４２）
　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド 2-メチルプロパン-2-アミン
　実施例４０により製造される6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド (118mg, 0.19mmol) のエタノール (1.2ml) 懸濁液に、2-メチルプロパン-2-アミン (0.041ml, 0.39mmol) を室温で加え、同温にて1時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、生じた固体をろ取、乾燥することにより、標記化合物（111mg, 収率:84％）を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm：
8.11-8.10 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.98 (1H, s), 3.72 (3H, s), 3.27 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.55-2.36 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.30-2.09 (4H, m), 1.13 (6H, s), 0.96 (6H, s), 0.92 (9H, s);
MS (ESI) m/z: 607[M+H]+;
Anal. Calcd for C37H49N3O7S: C, 65.36 ; H, 7.26 ; N, 6.18 ; S, 4.72. Found: C, 63.61 ; H, 7.35 ; N, 5.97 ; S, 4.60.
 
（実施例４３）
　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3,4-ジメチルピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.47 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 3.73 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.51-2.35 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.25-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 544[M+H]+.
 
（実施例４４）
　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3,4-ジメチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.46 (1H, s), 7.15 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.72-6.70 (1H, m), 5.06 (1H, s), 3.74 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.85 (3H, s), 2.72 (3H, s), 2.51-2.35 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.25-2.14 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.98 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 621[M+H]+.
 
（実施例４５）
3-エチル-6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.79-7.75 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.95 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.27-3.22 (2H, m), 2.52-2.38 (4H, m), 2.26-2.12 (4H, m), 1.32-1.28 (3H, m), 1.11 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 530[M+H]+.
 
（実施例４６）
3-エチル-6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.96-7.93 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.94 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.22-3.16 (2H, m), 2.51-2.41 (4H, m), 2.25-2.12 (4H, m), 1.31-1.28 (3H, m), 1.10 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 607[M+H]+.
 
（実施例４７）
3-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.38 (1H, s), 7.16-7.14 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.07 (1H, s), 3.73 (3H, s), 3.39-3.36 (2H, m), 2.89-2.86 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.51-2.35 (4H, m), 2.25-2.13 (4H, m), 1.92-1.81 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 570[M+H]+.
 
（実施例４８）
3-アミノ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm：
7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.12 (2H, m), 6.68 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.84 (2H, s), 5.05 (1H, s), 3.72 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.50-2.35 (4H, m), 2.25-2.13 (4H, m), 1.10 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 531[M+H]+.
 
（実施例４９）
　3-アミノ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.07 (2H, m), 6.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.93 (2H, s), 5.04 (1H, s), 3.72 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.83 (3H, s), 2.50-2.35 (4H, m), 2.25-2.13 (4H, m), 1.10 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 608[M+H]+.
 
（実施例５０）
　5-クロロ-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.76-7.76 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.03 (1H, s), 3.75 (3H, s), 3.39 (3H, s), 2.77 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.49-2.36 (4H, m), 2.24-2.15 (4H, m), 1.11 (6H, s), 1.00 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 641[M+H]+.
 
（実施例５１）
　3-アミノ-6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.89 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.69-7.66 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.87-6.85 (1H, m), 5.80 (2H, s), 4.92 (1H, s), 3.82 (3H, s), 2.51-2.37 (4H, m), 2.25-2.12 (4H, m), 1.10 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 517[M+H]+.
 
（実施例５２）
　3-アミノ-6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.85-7.80 (2H, m), 7.72-7.69 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.91 (2H, s), 4.92 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.40 (3H, s), 2.51-2.40 (4H, m), 2.25-2.12 (4H, m), 1.10 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 594[M+H]+.
 
（実施例５３）
　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-(メチルアミノ)ピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.73-7.69 (1H, m), 7.52 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.17-7.13 (2H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.06 (1H, s), 3.72 (3H, s), 2.99-2.98 (3H, m), 2.87 (3H, s), 2.50-2.35 (4H, m), 2.25-2.13 (4H, m), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 545[M+H]+.
 
（実施例５４）
　6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-(メチルアミノ)-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.88-7.84 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.17-7.11 (2H, m), 6.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.05 (1H, s), 3.73 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.98-2.97 (3H, m), 2.85 (3H, s), 2.50-2.35 (4H, m), 2.24-2.13 (4H, m), 1.10 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 622[M+H]+.
 
（実施例５５）
　6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, DMSO-D6）δppm： 8.09-7.91 (4H, m), 7.79-7.78 (1H, m), 7.40 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.71 (1H, s), 3.80 (3H, s), 2.62-2.39 (4H, m), 2.28-1.99 (4H, m), 1.04 (6H, s), 0.86 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 501[M+H]+.
 
（実施例５６）
　9-{2-メトキシ-5-[6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]フェニル}-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 9.31 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.94-7.89 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J = 7.8, 0.8 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.8, 0.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.99 (1H, s), 3.87 (3H, s), 2.52 (2H, d, J= 18 Hz), 2.42 (2H, d, J = 18 Hz), 2.26 (2H, d, J = 17 Hz), 2.17 (2H, d, J = 17 Hz), 1.13 (6H, s), 0.99 (6H, s);
MS(ESI) m/z:525 [M+H]+.
 
（実施例５７）
　6-[4-メトキシ-2-メチル-5-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3）δppm： 8.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.8, 7.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.53 (1H, s), 6.69 (1H, s), 4.85 (1H, s), 3.82 (3H, s), 2.48 (2H, d, J = 17 Hz), 2.37 (2H, d, J = 17 Hz), 2.23 (2H, d, J = 16 Hz), 2.14 (2H, d, J = 16 Hz), 1.10 (6H, s), 0.98 (6H, s);
MS(ESI) m/z:514 [M-H]-.
 
（実施例５８）
　9-[5-(6-アミノピリジン-2-イル)-2-メトキシフェニル]-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.91 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.95 (1H, s), 4.43 (2H, s), 3.81 (3H, s), 2.47 (2H, d, J= 18 Hz), 2.35 (2H, d, J = 18 Hz), 2.21 (2H, d, J = 16 Hz), 2.13 (2H, d, J = 16 Hz), 1.09 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS(ESI) m/z:473 [M+H]+.
 
（実施例５９）
　N-{6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}メタンスルホンアミド
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3）δppm： 8.01 (1H, s), 7.90-7.71 (3H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.96 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.62 (3H, s), 2.48 (2H, d, J= 17 Hz), 2.38 (2H, d, J = 17 Hz), 2.22 (2H, d, J = 16 Hz), 2.14 (2H, d, J = 16 Hz), 1.10 (3H, s), 0.96 (3H, s);
MS(ESI) m/z:551 [M+H]+.
 
（実施例６０）
　1-(2-ヒドロキシエチル)-3-{6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}ウレア
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3）δppm： 8.34(1H, s), 8.15 (1H, s), 7.55-7.50 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.86 (1H, s), 4.30-4.18 (1H, m), 3.88-3.80 (2H, m),
3.75 (4H, m), 2.48 (2H, d, J = 18 Hz), 2.38 (2H, d, J= 18 Hz), 2.27-2.10 (4H, m), 1.10 (6H, s), 0.95 (6H, s);
MS(ESI) m/z:560 [M+H]+.
 
（実施例６１）
　N-{6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}アセトアミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 8.08 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10-7.95 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.92 (1H, s), 3.79 (3H, s), 2.48 (2H, d, J = 18 Hz), 2.38 (2H, d, J = 18 Hz), 2.23 (3H, s), 2.22 (2H, d, J = 16 Hz), 2.14 (2H, d, J = 16 Hz), 1.10 (6H, s), 0.95 (6H, s);
MS(ESI) m/z:515 [M+H]+.
 
（実施例６２）
　1-{6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm：
9.33 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.93-7.86 (3H, m), 7.80 (1H, dd, J = 7.4, 1.8 Hz), 7.15 (1H, bs), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.88 (1H, bs), 4.96 (1H, s), 3.84 (3H, s), 2.50 (2H, d, J = 18 Hz), 2.40 (2H, d, J= 18 Hz), 2.24 (2H, d, J = 16 Hz), 2.14 (2H, d, J = 16 Hz), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS(ESI) m/z:568 [M+H]+.
 
（実施例６３） 
　9-[3-(6-アミノピリジン-2-イル)-6-メトキシ-2-メチルフェニル]-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3）δppm： 7.48 (1H, dd, J = 8.1, 7.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.78 (1H, d, J= 7.5 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.46 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.33 (1H, s), 5.11 (1H, s), 4.58 (1H, bs), 3.72 (3H, s), 2.88 (3H, s), 2.49 (2H, d, J = 17 Hz), 2.39 (2H, d, J = 17 Hz), 2.24 (2H, d, J = 17 Hz), 2.16 (2H, d, J = 17 Hz), 1.12 (6H, s), 0.98 (6H, s);
MS(ESI) m/z:487 [M+H]+.
 
（実施例６４） 
　N-{6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}グリシン
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.88-7.80 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.62 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.82 (1H, s), 4.12 (2H, s), 3.79 (3H, s), 2.49 (2H, d, J= 18 Hz), 2.40 (2H, d, J = 18 Hz), 2.24 (2H, d, J = 16 Hz), 2.17 (2H, d, J = 16 Hz), 1.11 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS(ESI) m/z:529 [M-H]-.
 
（実施例６５） 
　6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-スルホンアミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm：
8.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.93-7.81 (4H, m), 6.86 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.22 (2H, s), 4.89 (1H, s), 3.81 (3H, s), 2.49 (2H, d, J = 18 Hz), 2.47 (2H, d, J = 18 Hz), 2.23 (2H, d, J = 17 Hz), 2.14 (2H, d, J = 17 Hz), 1.11 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS(ESI) m/z:537 [M+H]+.
 
（実施例６６） 
　1-{6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}ピペリジン-2-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.2, 7.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.83 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.97 (1H, s), 4.81-4.77 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.72-3.65 (2H, m), 3.35-3.26 (m, 1H), 2.53-2.33 (7H, m), 2.25-2.10 (6H, m), 1.08 (6H, s), 0.96-0.87 (6H, m);
MS(ESI) m/z:585 [M+H]+.
 
（実施例６７） 
　N-({6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}スルホニル)アセトアミド
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.01-7.92 (3H, m), 7.81-7.77 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.87 (1H, s), 3.79 (3H, s), 2.49 (2H, d, J = 18 Hz), 2.39 (2H, d, J = 18 Hz), 2.27-2.18 (5H, m), 2.14 (2H, d, J= 17 Hz), 1.10 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS(ESI) m/z:577 [M-H]-.
 
（実施例６８） 
　1-{6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}ピロリジン-3-カルボン酸
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H, d, J= 7.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.59 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.36-6.27 (1H, m), 5.00 (1H, s), 3.78-3.53 (6H, m), 3.47-3.38 (1H, m), 3.20-3.08 (1H, m), 2.80 (3H, s), 2.44 (2H, d, J = 18 Hz), 2.34 (2H, d, J= 18 Hz), 2.28-1.80 (6H,m), 1.07 (6H, s), 0.93 (6H, s);
MS(ESI) m/z:585 [M+H]+.
 
（実施例６９） 
　1-{6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}プロリン
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3）δppm： 7.59 (1H, dd, 8.3, 7.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.05 (1H, s), 4.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.71 (3H, s), 3.53-3.43 (1H, m), 3.33-3.27 (1H, m), 2.88 (3H, s), 2.75-2.68 (1H, m), 2.46 (2H, d, J = 18 Hz), 2.37 (2H, d, J = 18 Hz), 2.24-2.06 (6H, m), 1.96-1.88(1H, m), 1.10 (6H, s), 0.97 (3H, s), 0.96 (3H, s);
MS(ESI) m/z:585 [M+H]+.
 
（実施例７０）
　9-[2-メトキシ-5-(ピリジン-3-イル)フェニル]-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 8.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 1.5, 4.9 Hz), 7.87 (1H, td, 2.0, 7.8 Hz), 7.63 (1H, d J = 2.4 Hz), 7.34 (1H, dd, 8.8, 2.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.8, 4.9 Hz),  6.87 (1H d, J = 8.8 Hz), 4.94 (1H, s), 3.84 (3H, s), 2.48 (2H, ABq, J = 17.6 Hz), 2.39 (2H, ABq, 17.6 Hz), 2.23 (2H, ABq, J = 16.6 Hz), 2.15 (2H, ABq, 16.6 Hz), 1.10 (6H, s), 0.97 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 458[M+H]+.
 
（実施例７１） 
　9-[2-メトキシ-5-(ピリジン-2-イル)フェニル]-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 8.61 (1H, brd), 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, dt, J = 1.8, 7.7 Hz), 7.12 (1H, ddd, 1.1, 4.8, 7.4), 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.95 (1H, s), 3.82 (3H, s), 2.47 (2H, ABq, J = 17.6 Hz), 2.40 (2H, ABq, J = 17.6 Hz), 2.22 (2H, ABq, J = 16.6 Hz) 2.14 (2H, ABq, 16.6 Hz), 1.10 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 458[M+H]+.
 
（実施例７２） 
　9-[2-メトキシ-5-(ピリジン-4-イル)フェニル]-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
1H-NMRスペクトル(400MHz, CDCl3）δppm： 8.58 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.9 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.0, 8.3 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.92 (1H, s), 3.82 (3H, s), 2.48 (2H, ABq, J =17.6 Hz), 2.39 (2H, Abq, J = 17.6 Hz), 2.23 (4H, Abq, J = 16.6 Hz), 2.14 (2H, Abq, J =16.6 Hz), 1.10 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 458[M+H]+.
 
（実施例７３）
　6-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-3-カルボン酸
MS (ESI) m/z: 502[M+H]+
 
（実施例７４）
　5-[4-メトキシ-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸
MS (ESI) m/z: 502[M+H]+
 
（実施例７５）
　4-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリミジン-2-カルボン酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（実施例７５－１）　3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-2-メチルベンズアルデヒド
　実施例４－１で得られた6-メトキシ-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(500mg, 1.81mmol)および2, 4-ジクロロピリミジン(405mg, 2.72mmol)のジメトキシエタン (5.4mL)懸濁液に、室温にて2M-炭酸ナトリウム水溶液(2.72mL, 5.43mol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0) (209mg, 0.181mmol)を加え、80℃にて10時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に水を加え、析出した粗製生物をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄することにより標記化合物(418mg, 収率:88％)を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3）δppm：
10.67 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.67 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.97 (3H, s), 2.58 (3H, s), 1.55 (3H, s).
（実施例７５－２）　4-(3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチルフェニル)ピリミジン-2-カルボン酸 メチル
　実施例７５－１で得られた3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-2-メチルベンズアルデヒド(412mg, 1.57mmol)のDMF (4.0mL)およびメタノール(4.0mL)溶液に、室温にてトリエチルアミン(656μL, 4.71mol)および[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(256mg, 0.314mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下80℃にて8時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1: 1-0: 1, v/v)で精製し、標記化合物(150mg, 収率: 33％)を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3）δppm：
10.68 (1H, s), 8.95 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.68 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.08 (3H, s), 3.97 (3H, s), 2.57 (3H, s).
（実施例７５－３）　4-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリミジン-2-カルボン酸 メチル
　実施例７５－２で得られた4-(3-ホルミル-4-メトキシ-2-メチルフェニル)ピリミジン-2-カルボン酸 メチル(118mg, 0.412mmol)のエタノール(2.0mL)懸濁液に、室温にてジメドン(127mg, 0.907mol)およびピロリジン(34.4μL, 0.0412mmol)を加え、80℃にて1.5時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルム(2.0mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸―水和物(23.5mg, 0.124mmol) を室温で加え、70℃にて1時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1: 1-0: 1, v/v)で精製し、標記化合物(209mg, 収率: 95％)を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3）δppm：
8.86 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.07 (1H, s), 4.06 (3H, s), 3.73 (3H, s), 2.93 (3H, s), 2.48 (2H, d, J = 17.6 Hz), 2.36 (2H, d, J = 17.6 Hz), 2.22 (2H, d, J = 16.6 Hz), 2.13 (2H, d, J = 16.6 Hz), 1.10 (6H, s), 0.95 (6H, s).
（実施例７５－４）　4-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリミジン-2-カルボン酸
　実施例７５－３で得られた4-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリミジン-2-カルボン酸 メチル(206mg, 0.388mmol)のTHF (0.5mL)およびメタノール(0.5mL)溶液に、室温にて1M-水酸化ナトリウム水溶液(466μL, 0.466mol)を加え、同温にて15分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄し、得られた水層に1M-塩酸を加えて酸性水溶液とした後、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタンおよびヘキサンで固体化し、標記化合物(158mg, 収率: 79％)を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3）δppm：
8.94 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.07 (1H, s), 3.76 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.49 (2H, d, J = 17.6 Hz), 2.38 (2H, d, J = 17.6 Hz), 2.24 (2H, d, J = 16.6 Hz), 2.15 (2H, d, J = 16.6 Hz), 1.11 (6H, s), 0.96 (6H, s).
（実施例７５－５）　4-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリミジン-2-カルボン酸アミド
　実施例７５－４で得られた4-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリミジン-2-カルボン酸(133mg, 0.257mmol)のTHF(2.0mL)およびDMF(0.5mL)溶液に、室温にて1, 1’-カルボニルジイミダゾール(50.1mg, 0.309mol)を加え、同温にて30 分間攪拌した後、27％アンモニア水を加え、さらに同温にて30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を1M-塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジエチルエーテルで固体化し、標記化合物(114mg, 収率: 86％)を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3）δppm：
8.89 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.94 (1H, s), 7.56 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.84 (1H, s), 5.08 (1H, s), 3.75 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.49 (2H, d, J = 17.6 Hz), 2.37 (2H, d, J = 17.6 Hz), 2.23 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.15 (2H, d, J = 16.4 Hz), 1.11 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 516 [M+H]+.
 
（実施例７６）
　9-{3-[2-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-4-イル]-6-メトキシ-2-メチルフェニル}-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　実施例７５－４で得られた4-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリミジン-2-カルボン酸(90.0mg, 0.174mmol)のTHF(2.0mL)懸濁液に、室温にて1, 1’-カルボニルジイミダゾール(33.9mg, 0.209mol)を加え、50℃にて1.5時間攪拌した後、DMF (0.5mL)を加え、さらに同温にて20分間攪拌した。続いて反応液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(13.2mg, 0.348mmol)および水(0.1mL)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液に水および1M-塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール=1: 0-10: 1, v/v)で精製した後、ジエチルエーテルで固体化し、標記化合物(49.9mg, 収率: 56％)を得た。
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3）δppm：
8.68 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.08 (1H, s), 4.88 (2H, d, J = 4.9 Hz), 3.90 (1H, t, J = 4.9 Hz), 3.73 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.48 (2H, d, J = 17.6 Hz), 2.37 (2H, d, J = 17.6 Hz), 2.22 (2H, d, J = 16.6 Hz), 2.14 (2H, d, J = 16.6 Hz), 1.11 (6H, s), 0.95 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 503 [M+H]+.
 
（実施例７７）
　N-(2-ヒドロキシエチル)-4-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリミジン-2-カルボン酸アミド
1H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl3）δppm： 8.90 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.61 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.08 (1H, s), 3.87 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.74 (3H, s), 3.68 (2H, dt, J = 5.5, 5.1 Hz), 3.12 (1H, t, J = 5.5 Hz), 2.92 (3H, s), 2.49 (2H, d, J= 17.6 Hz), 2.37 (2H, d, J = 17.6 Hz), 2.24 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.15 (2H, d, J = 16.4 Hz), 1.11 (6H, s), 0.96 (6H, s);
MS (ESI) m/z: 560 [M+H]+.
 
（実施例７８）
　9-[2-メトキシ-5-(ピリミジン-2-イル)フェニル]-3,3,6,6-テトラメチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-キサンテン-1,8(2H)-ジオン
MS (ESI) m/z: 459[M+H]+.
 
＜試験例＞　経口糖負荷試験
（１）使用動物
　市販のマウス（C57BL/6Jマウス、雄、使用時8～12週齡、日本チャールス・リバー(株)販売）
（２）実験方法・結果
　マウスに飼料（FR-2、株式会社船橋農場）を1週間以上自由摂取させ予備飼育した後、一晩絶食し、試験に用いた。マウスへの投与液は、被験化合物の濃度を1 mg/mlとした0.5％メチルセルロース（和光純薬工業(株)）溶液(0.5％MC)、又は被験化合物の濃度を2 mg/mlとしたプロピレングリコール（80v/v％, ナカライテスク（株））・Tween80（20v/v％、ナカライテスク（株)）混合溶液(PG:Tween)を調製した。調整した投与液を、各群4～5匹のマウスに対し、被検化合物の用量が10 mg/kgとなるように強制経口投与した。対照群は、0.5％メチルセルロース溶液（用量：10 ml/kg）あるいはプロピレングリコール・Tween80混合液（用量：5ml/kg）を経口投与した。経口糖負荷は、被験化合物投与30分後にグルコース溶液（大塚糖液50％:(株)大塚製薬工業）を3g/kgの用量で経口投与して行った。
　被験化合物投与直前（T0）、被験化合物投与25分後(T1)、経口糖負荷30分後(T2)および90分後(T3)に、マウスの尾静脈より採血を行い、血糖測定器（アキュチェックアビバ：ロシュ・ダイアグノスティックス（株））にて血糖値を測定した。また、T1血糖値は化合物投与30分後の糖負荷直前値として解析した。下記式より、血糖値曲線下面積を求め、対照群からの血糖低下率（％）を算出し、表１に示した。
　血糖値曲線下面積＝[（T0血糖値＋T1血糖値）×30]÷2 ＋[（T1血糖値＋T2血糖値）×30]÷2＋[（T2血糖値＋T3血糖値）×60]÷2
　血糖低下率（％）＝[１－(被験化合物投与群血糖値曲線下面積／対照群血糖値曲線下面積)]×100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
 　上記の試験より、本発明化合物は、優れた血糖低下作用、食後血糖抑制作用、耐糖能不全改善作用等を有することがわかる。従って、本発明の化合物は、高血糖症、糖尿病及びそれら疾病に関連する病態または疾患の予防・治療薬として有用であると考えられる。
 
＜製剤例＞
　（製剤例１）カプセル剤
実施例４又は１３の化合物　　５０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　１２８ｍｇ
トウモロコシデンプン　　　　７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　２ｍｇ
－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　　　　　　　　　　　　２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末を250mgのゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
　（製剤例２）錠剤
実施例２１又は１０の化合物　　５０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　１２６ｍｇ
トウモロコシデンプン　　　　　２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　１ｍｇ
－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、１錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
 
　本発明の前記一般式（I）で表される新規なフェニルキサンテン誘導体又はその薬理上許容される塩は、優れた血糖降下作用を有し、医薬として有用である。

Claims (29)

  1. 　下記一般式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    R1は、C1-C3アルキル基を示し、
    R2は、同一若しくは異なったC1-C3アルキル基を示し、
    R3は、ピリジル基（該ピリジル基は、置換基群αから選ばれる同一若しくは異なった1乃至4個の基に置換されていてもよい）、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル基（該5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル基は、置換基群αから選ばれる同一若しくは異なった1乃至4個の基に置換されていてもよい）又はピリミジニル基（該ピリミジニル基は、置換基群αから選ばれる同一若しくは異なった1乃至3個の基に置換されていてもよい）を示し、
    R4及びR5は、それぞれ同一若しくは異なって、C1-C3アルキル基を示し、
    R6及びR7は、それぞれ同一若しくは異なって、C1-C3アルキル基を示し、
    nは、0乃至3から選択される整数を示す。
    （置換基群α）
    C1-C3アルキル基、C2-C3アルキニル基、C1-C3アルコキシ基（該C1-C3アルコキシ基は、C6-C10アリール基又はC1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよい）、ヒドロキシC1-C3アルキル基、カルバモイル基（該カルバモイル基は、C1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよいC1-C3アルキルスルホニル基又はヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、
    窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環基（該3-10員複素環基は、カルバモイル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよい）、
    窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環カルボニル基、
    アミノ基（該アミノ基は、C1-C3アルキルスルホニル基、C1-C3アルキルカルボニル基又はカルボキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、
    ウレイド基（該ウレイド基は、ヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、アミノスルホニル基（該アミノスルホニル基は、C1-C3アルキルカルボニル基で1個置換されていてもよい）、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基、シアノ基。］
    で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
     
  2. 　R1がメチル基である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
     
  3. 　R2がメチル基である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
     
  4. 　R4、R5、R6及びR7がメチル基である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
     
  5. 　下記一般式（IA）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    [式中、
    R1は、C1-C3アルキル基を示し、
    R2は、同一若しくは異なったC1-C3アルキル基を示し、
    R4及びR5は、それぞれ同一若しくは異なって、C1-C3アルキル基を示し、
    R6及びR7は、それぞれ同一若しくは異なって、C1-C3アルキル基を示し、
    R8は置換基群αから選択される同一若しくは異なった基を示し、
    mは0乃至4から選択される整数を示し、nは、0乃至3から選択される整数を示す。
    （置換基群α）
    C1-C3アルキル基、C2-C3アルキニル基、C1-C3アルコキシ基（該C1-C3アルコキシ基は、C6-C10アリール基又はC1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよい）、ヒドロキシC1-C3アルキル基、カルバモイル基（該カルバモイル基は、C1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよいC1-C3アルキルスルホニル基又はヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、
    窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環基（該3-10員複素環基は、カルバモイル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよい）、
    窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環カルボニル基、
    アミノ基（該アミノ基は、C1-C3アルキルスルホニル基、C1-C3アルキルカルボニル基又はカルボキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、
    ウレイド基（該ウレイド基は、ヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、アミノスルホニル基（該アミノスルホニル基は、C1-C3アルキルカルボニル基で1個置換されていてもよい）、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基、シアノ基。］
    で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
     
  6. 　R1、R2、R4、R5、R6及びR7がメチル基である、請求項５に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
     
  7. 　下記一般式（II）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    [式中、
    R9は、水素原子又はC1-C3アルキル基を示し、
    R10は、水素原子又はC1-C3アルキル基を示し、
    R11は、水素原子、C1-C3アルキル基又はC2-C3アルキニル基を示し、
    R12は、ヒドロキシC1-C3アルキル基、カルバモイル基（該カルバモイル基は、C1-C3アルコキシ基で1個置換されていてもよいC1-C3アルキルスルホニル基又はヒドロキシC1-C3アルキル基で1個置換されていてもよい）、
    窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環基（該3-10員複素環基は、カルバモイル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよい）、
    窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-4個のヘテロ原子を含む3-10員複素環カルボニル基、
    カルボキシル基又はシアノ基を示す。]
    で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
     
  8. R9が、メチル基である、請求項７に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
     
  9. R10が、水素原子又はメチル基である、請求項７又は８に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
     
  10. R11が、水素原子又はメチル基である、請求項７乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
     
  11. R12が、カルバモイル基（該カルバモイル基は、C1-C3アルキルスルホニル基で1個置換されていてもよい）又はカルボキシル基である、請求項７乃至１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
     
  12. 　下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    で表される、6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸。
     
  13. 　下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    で表される、3-エチル-6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボン酸。
     
  14. 　下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    で表される、6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチルピリジン-2-カルボン酸。
     
  15. 　下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    で表される、6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド。
     
  16. 　下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    で表される、6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチルピリジン-2-カルボン酸。
     
  17. 　下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    で表される、6-[4-メトキシ-2-メチル-3-(3,3,6,6-テトラメチル-1,8-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-1H-キサンテン-9-イル)フェニル]-4-メチル-N-(メチルスルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド。
     
  18. 　請求項１２乃至１７のいずれか１項に記載の化合物の薬理上許容される塩。
     
  19. 　請求項１２乃至１７のいずれか１項に記載の化合物のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩。
     
  20. 　請求項１２乃至１７のいずれか１項に記載の化合物のヘミカルシウム塩。
     
  21. 　請求項１２乃至１７のいずれか１項に記載の化合物のナトリウム塩。
     
  22. 　請求項１２乃至１７のいずれか１項に記載の化合物の2-メチルプロパン-2-アミン塩。
     
  23. 　請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する血糖降下剤。
     
  24. 　請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
     
  25. 　糖尿病、食後過血糖症、耐糖能障害又はインスリン抵抗性の治療若しくは予防のための、請求項２４に記載の医薬。
     
  26. 　糖尿病、食後過血糖症、耐糖能障害又はインスリン抵抗性の治療のための、請求項２４に記載の医薬。
     
  27. 　2型糖尿病の治療のための、請求項２４に記載の医薬。
     
  28. 　医薬組成物を製造するための、請求項１乃至２２のいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
     
  29. 　請求項１乃至２２のいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与することを含む、2型糖尿病の治療方法。
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