WO2014133055A1 - Ｍｕｃ４遺伝子多型を検出することを含む、抗癌剤療法の副作用の発症リスクを判定する方法 - Google Patents

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弘一 萩原
仁志 宮澤
淳 椎原
田中　知明
慶明 井上
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Definitions

  • the present invention includes (1) a method for determining the risk of developing diffuse alveolar disorder, including detecting a MUC4 gene polymorphism, and (2) the onset of side effects of anticancer drug therapy, including detecting a MUC4 gene polymorphism.
  • the present invention relates to a method for determining risk, and (3) a kit used for the determination.
  • Non-patent Document 1 It has been reported that such diffuse alveolar disorders occur frequently in Japanese (Non-patent Document 1). For example, in the case of gefitinib, the frequency in overseas surveys is 0.3%, whereas the frequency in Japanese is 3.98%, which is more than 10 times the frequency. In addition, the case of erlotinib was 0.2% in the survey of Asians, whereas it was 2.7% in the survey of Japanese, which is more than 10 times the frequency. Yes. In patients with idiopathic pulmonary fibrosis, it has been reported that acute exacerbations occur more frequently than in other countries and show a high mortality rate (Non-patent Document 2). It is estimated that thousands of Japanese people die from diffuse alveolar damage annually. However, it is a serious problem that not only Japanese but also overseas, there are cases of death due to side effects of drugs, regardless of frequency.
  • Anticancer drug therapy is naturally performed to treat cancer.
  • diffuse alveolar disorders result from administration of anticancer agents.
  • Diffuse alveolar disorders have a rapid progression of their severity and a high fatality rate, so if we can provide a method to determine in advance the risk of developing diffuse alveolar disorders due to anticancer drug administration, Very useful. This is because it is possible to prevent the patient from dying ironically by an anticancer agent that should be administered for the purpose of saving the lives of cancer patients.
  • diffuse alveolar disorders are generally difficult to distinguish from normal pneumonia in the initial symptoms. In many cases, it cannot be determined at the first visit, in which case treatment is performed from the viewpoint of both pneumonia and diffuse alveolar disorder. Diffuse alveolar disorders are prematurely advanced and have a high fatality rate, so there is a way to determine in advance the risk of developing diffuse alveolar disorders at the time of initial symptoms. If possible, it is extremely useful.
  • the present invention provides (1) a method for determining the risk of developing diffuse alveolar disorders, including detecting a MUC4 gene polymorphism, and (2) a side effect of anticancer drug therapy, including detecting a MUC4 gene polymorphism. It is an object of the present invention to provide a method for determining the risk of onset, and (3) a kit used for the determination thereof.
  • the present invention has the following features.
  • the present invention relates to a method for determining the risk of developing diffuse alveolar disorder, comprising detecting a gene polymorphism present in the MUC4 gene.
  • the “gene polymorphism present in the MUC4 gene” may be a gene polymorphism present in exon 2 of the MUC4 gene.
  • the “gene polymorphism present in exon 2 of MUC4 gene” is a group consisting of the following (1) to (6); (1) rs150551454 (C / T polymorphism in chromosome 3 and base number 19507491th base), (2) rs622282480 (C / A polymorphism at the base of chromosome 3, base number 195510749), (3) rs29112272 (A / G polymorphism at the base of chromosome 3, base number 195510773), (4) rs413807 (C / T polymorphism at the base of chromosome 3, base number 195510827), (5) rs6805660 (T / C polymorphism at the base of chromosome 3, base number 195512042), and (6) rs622282486 (T / C polymorphism at the base of chromosome 3, base sequence 195512245) It may be at least one single nucleotide polymorphism selected.
  • the “gene polymorphism present in exon 2 of the MUC4 gene” is the following (5) and (6): (5) rs6805660 (chromosome # 3, T / C polymorphism at base number 195512042), (6) rs622282486 (T / C polymorphism at the base of chromosome 3, base sequence 195512245) Single nucleotide polymorphism.
  • the diffuse alveolar disorder may be caused by administration of a drug.
  • the agent can be an anticancer agent.
  • anticancer agents can be selected from the group consisting of molecular targeted drugs, antimetabolites, and microtubule depolymerization inhibitors. Specific examples of such anticancer agents can include gefitinib, erlotinib, crizotinib, gemcitabine, irinotecan, pemetrexed, and docetaxel.
  • the diffuse alveolar disorder may be caused by acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis.
  • the present invention is a method for determining the risk of developing side effects of anticancer drug therapy, the method comprising detecting a genetic polymorphism present in the MUC4 gene in a patient scheduled to be administered an anticancer drug.
  • the side effect may be a diffuse alveolar disorder.
  • anticancer agents can include gefitinib, erlotinib, crizotinib, gemcitabine, irinotecan, pemetrexed, and docetaxel.
  • the present invention relates to a determination kit for the risk of developing a diffuse alveolar disorder, characterized by detecting a genetic polymorphism present in the MUC4 gene.
  • the present invention it is possible to provide a method for determining the risk of developing side effects of anticancer drug therapy.
  • a method for determining the risk of developing side effects of anticancer drug therapy may be useful for patients who have already started using the anticancer drug.
  • the present invention it is possible to provide a determination method and a determination kit for the onset risk of diffuse alveolar disorder. As a result, it is possible to determine the risk of developing diffuse alveolar damage and perform appropriate treatment on the patient.
  • the present invention relates to a method for determining the risk of developing a diffuse alveolar disorder and a determination kit including detecting a MUC4 gene polymorphism, and a method for determining the risk of developing a side effect of anticancer drug therapy.
  • Diffuse alveolar damage is one of the most characteristic symptoms, and the entire lung is in a dry state.
  • Diffuse alveolar injury can be due to drug administration.
  • diffuse alveolar injury can be due to an acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis.
  • RPIP Rapid progressive interstitial pneumonia
  • IPF idiopathic pulmonary fibrosis
  • ARDS Acute respiratory distress syndrome
  • Anticancer agent> diffuse alveolar damage can be caused by anticancer agents.
  • anticancer agents include gefitinib (trade name: Iressa, etc.), erlotinib (trade name: Tarceva, etc.), crizotinib (trade name: Zakori, etc.), gemcitabine, irinotecan, pemetrexed (trade name: Alimta, etc.), Examples thereof include docetaxel (trade name: Taxotere, etc.), but are not limited thereto.
  • gefitinib, erlotinib, and crizotinib are anticancer agents classified as tyrosine kinase inhibitors among so-called molecular targeted drugs.
  • gemcitabine, irinotecan, and pemetrexed are anticancer agents classified as so-called antimetabolites.
  • Docetaxel is an anticancer agent classified as a microtubule depolymerization inhibitor.
  • a molecular target drug is an anticancer agent that suppresses tumor growth and the like by targeting a molecule involved in tumor growth, invasion, and metastasis and inhibiting the molecule. Broadly divided into low molecular weight compounds and monoclonal antibodies. Molecular targeting drugs that are low molecular weight compounds are further classified into tyrosine kinase inhibitors, Raf kinase inhibitors, TNF- ⁇ inhibitors, and proteasome inhibitors.
  • tyrosine kinase inhibitors in addition to the above-mentioned gefitinib, erlotinib, and crizotinib, for example, imatinib, dasatinib, vandetanib, sunitinib, lapatinib, and nilotinib are known. Both gefitinib and erlotinib are known as anticancer agents that inhibit tumor growth and the like by selectively inhibiting tyrosine kinase of epidermal growth factor receptor and blocking signal transduction.
  • Crizotinib is known as an anticancer agent that suppresses tumor growth and the like by inhibiting the tyrosine kinase activity of undifferentiated lymphoid kinase (ALK), which is a receptor tyrosine kinase.
  • ALK undifferentiated lymphoid kinase
  • Antimetabolites are nucleobase analogs (analogues), which are anticancer agents that suppress tumor growth and the like by stopping the elongation of the DNA strand or cleaving the DNA strand by being incorporated into the DNA strand. is there.
  • Gemcitabine is an analog of the nucleobase cytidine, and when it is taken into the DNA strand and attached with another nucleobase, the elongation of the DNA strand stops.
  • Irinotecan is a derivative of camptothecan, a kind of plant alkaloid, and is an anticancer agent that inhibits recombination after single-stranded DNA cleavage by topoisomerase I to suppress tumor growth and the like.
  • Pemetrexed is a folate antimetabolite that is similar in molecular structure to folic acid, and purines and pyrimidines by inhibiting thymidylate synthase, dihydrofolate reductase, and glycinamide ribonucleotide formyltransferase Inhibits synthesis of nucleotide precursors.
  • ⁇ Microtubule depolymerization inhibitor> It is an anticancer agent that suppresses tumor growth and the like by inhibiting the depolymerization of microtubules.
  • Cell cycle by binding to microtubules, which are the main components of the division apparatus formed during cell division, and preventing microtubules from depolymerizing and returning to tubulin to stabilize and overform microtubules Is arrested in the G2 / M phase to inhibit cell division.
  • Typical examples include docetaxel and paclitaxel.
  • Idiopathic pulmonary fibrosis is one of the specified diseases (intractable disease) of the Ministry of Health, Labor and Welfare, and chronically collapses the lungs, resulting in death due to respiratory failure, infectious diseases, acute exacerbations, It is a chronic disease. Of the IPF patients, 1/3 suddenly change their chronic pathology and die with rapidly progressing respiratory failure. This is an acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF AE). The mortality rate is very high at 70%. It is also known that when an anticancer drug is administered to an IPF patient, radiation therapy, surgery, or the like, IPF AE is caused at a high rate and death occurs.
  • the determination method of the present invention is a determination method by detecting at least one gene polymorphism present in the MUC4 gene as a method for determining the risk of developing a diffuse alveolar disorder.
  • the MUC4 gene is known as a gene encoding a mucin core protein expressed in airway epithelium.
  • the base sequence of the MUC4 gene is known. For example, it is registered in The National Center for Biotechnology Information (NCBI) under NM — 0184406, and the base number 1954743636-154 of chromosome 3 in human genome UCSC hg19 NCBI b37.3. Contains 3000 base pairs of the promoter region).
  • NCBI National Center for Biotechnology Information
  • NM_018406 the base sequence registered in NM_018406
  • the amino acid sequence of the encoded protein is shown in SEQ ID NO: 2.
  • the method for determining the risk of developing a diffuse alveolar disorder is a method including detecting a MUC4 gene polymorphism.
  • “comprising” means that the step of detecting the MUC4 gene polymorphism is an essential part of the method for determining the risk of developing diffuse alveolar disorder, and may include other steps. Means.
  • the detection of the MUC4 gene polymorphism is preferably detection of one or a plurality of single nucleotide polymorphisms existing in exon 2 of the MUC4 gene (base No. 195518368-19550561 of chromosome 3). It is more preferable to detect at least one single nucleotide polymorphism among the single nucleotide polymorphisms of (1) to (6) (hereinafter, rs means a reference SNP ID).
  • Method for detecting genetic polymorphism As a method for detecting at least one single nucleotide polymorphism selected from the group consisting of (1) to (6) in the MUC4 gene, a method for replicating or amplifying a nucleic acid, a hybridization method using a probe Any known method generally used as a method for detecting a polymorphism of a nucleic acid sequence, such as a sequencing method or the like, can be used as appropriate.
  • the polymorphism of the MUC4 gene can be directly detected by amplifying a nucleic acid fragment containing the position where the polymorphism of the MUC4 gene is present and sequencing the nucleic acid amplification product using a sequencer.
  • a PCR method can be suitably exemplified, but the method is not limited to this, and a known method such as a LAMP method, a NASBA method, an LCR method, or an SDA method can be used.
  • the polymorphism of the MUC4 gene can also be detected by detecting the hybridization of the TaqMan probe to a specific fragment containing the polymorphism of the MUC4 gene by using the real-time PCR method using the TaqMan probe.
  • a forward primer and a reverse primer are used. These primers can be designed based on the DNA sequence at such a position that the polymorphism of the MUC4 gene can be detected. For example, any of the single nucleotide polymorphisms (1) to (6) identified in the present invention can be designed to be sandwiched between the forward primer and the reverse primer. In addition, at least one of the forward primer and the reverse primer can be designed at a position having a single nucleotide polymorphism so as to amplify (or not amplify) only when it has a gene polymorphism.
  • the length of the primer is not limited as long as a sufficient DNA amplification fragment can be obtained, and although it depends on the GC content of the sequence to be selected, it is preferably a sequence of about 10 to 100 bases, and a sequence of 10 to 50 bases It is more preferable.
  • a portion containing any one or more of the single nucleotide polymorphisms (1) to (6) can be used as a probe.
  • the probe can be labeled with a fluorescent substance, a radioactive substance, or the like as necessary.
  • the probe is not particularly limited as long as a single nucleotide polymorphism can be detected. That is, as long as the presence or absence of single nucleotide polymorphism can be determined by the presence or absence of probe hybridization or the difference in detection intensity, the length of the probe is not particularly limited, and one or more of the target sequences to be hybridized May be substituted, deleted, or impossible.
  • Hybridization conditions can be appropriately determined according to the length of the probe, the GC content, and the like.
  • Single nucleotide polymorphism can also be detected by restriction enzyme fragment length polymorphism analysis method (RFlP: Restriction fragment polymorphism) or electrophoresis. Digestion with a restriction enzyme that recognizes and specifically cleaves the sequence including the position of the single nucleotide polymorphism, and detects the presence or absence of cleavage by the restriction enzyme by examining the size of the resulting fragment by electrophoresis Thus, polymorphism can be detected. In addition, single strand conformation polymorphism analysis (SSCP) or capillary electrophoresis can be used.
  • RFP Restriction fragment polymorphism analysis method
  • electrophoresis Digestion with a restriction enzyme that recognizes and specifically cleaves the sequence including the position of the single nucleotide polymorphism, and detects the presence or absence of cleavage by the restriction enzyme by examining the size of the resulting fragment by electrophoresis
  • SSCP single strand conformation polymorphism analysis
  • the determination kit for the risk of developing diffuse alveolar disorder is a determination kit containing a reagent used in the above-described method for detecting a polymorphism of the MUC4 gene.
  • the reagent is generally used in the above-described method for detecting a genetic polymorphism, and includes commercially available products that can be purchased, synthetic oligo DNA, and the like.
  • the determination by the PCR method includes a forward primer and a reverse primer for amplifying a target DNA fragment, four types of deoxynucleoside triphosphates, a DNA polymerase, and the like.
  • first, second, etc. may be used to represent various elements, but these elements should not be limited by those terms. These terms are only used to distinguish one element from another, for example, the first element is referred to as the second element, and similarly, the second element is the first element. Can be made without departing from the scope of the present invention.
  • Example 1 A total of 442 patient samples were collected from 30 cooperative medical institutions nationwide, including 262 patients with drug-induced lung injury and 180 patients with interstitial lung disease.
  • 180 patients with interstitial lung disease include 141 IPF acute exacerbation patients.
  • the following 262 cases are included in the 262 patients with drug-induced lung injury.
  • Iressa ILD + Tarceva ILD interstitial lung disease
  • Zakori ILD interstitial lung disease due to Zakori
  • ⁇ 38 patients with interstitial lung disease (ILD) caused by taxotere (hereinafter taxotere ILD)
  • exome fastq data for Caucasian (53), Chinese Han (68), Japanese (70) is obtained from the sequence read archive database (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sra). I got it. All data were mapped to the human genome standard sequence (hg19) by CLC Genomics Workbench (CLC bio). After confirming that 90% or more exon regions were read 10 times or more in each patient, information on gene mutations was obtained by a probabilistic variant detection algorithm.
  • the isolated point may be an artifact due to differences in exon supplement efficiency for each kit.
  • the points included in the part where the points are gathered like a spire indicate that there is a frequency difference in the polymorphism between both groups in a wide chromosomal region. , Likely to indicate a true association.
  • Example 2-2 ⁇ Identification of gene polymorphism> Only polymorphisms showing a significant P value in ⁇ Related analysis> in Example 2-1 were selected, and the international frequencies were compared.
  • the following epidemiological data are known for Iressa ILD and Tarceva ILD.
  • the incidence in Japanese is about 4%.
  • the onset frequency in Westerners is 1/10 or less that of Japanese.
  • the incidence in Chinese is less than the incidence in Japanese.
  • the probability P can be taken as the probability that each polymorphism matches the epidemiological data.
  • the results are shown in FIG. As a result of investigating the gene function and gene expression site to which all of the points of P> 0.1 or more in FIG. (The position indicated by the arrow in FIG. 2).
  • Example 2-3 ⁇ Identification of gene polymorphism in MUC4> All mutations in the MUC4 gene region were identified by the same method as in ⁇ Exome analysis> in Example 1.
  • Example 2-4 ⁇ Correlation between genetic polymorphism and disease> The polymorphism frequencies were verified for rs6805660 and rs622282486, which showed the strongest associations. The results are shown in Table 1.
  • Ref / Ref is a homozygous human standard sequence
  • Alt / Alt is a homozygous mutant sequence
  • Ref / Alt is a heterozygous.
  • Exon 2 is a variable number of tandem repeat (VNTR) region of MUC4.
  • VNTR variable number of tandem repeat
  • Example 4 ⁇ Taxotere ILD patient and Zakori ILD patient> Furthermore, polymorphism frequencies in rs6805660 and rs622282486 were also verified in 15 Taxotere ILD patients and 2 Zakori ILD patients in the same manner as in Example 2-4 ⁇ Correlation between gene polymorphism and disease>. The results are shown in Table 3.
  • Taxotere ILD patients ie, patients who developed diffuse alveolar damage as described in Example 1
  • all patients had a mutant sequence of rs6805660.
  • All patients except for rs622282486 also had the mutant sequence homozygously. That is, 100% (15/15) of the patients with diffuse alveolar disorder caused by these drugs have the rs6805660 mutant sequence, and about 93% (14/15) have the rs622282486 mutant sequence.
  • 100% (15/15) of the patients with diffuse alveolar disorder caused by these drugs have the rs6805660 mutant sequence, and about 93% (14/15) have the rs622282486 mutant sequence.
  • the disorder may be due to a very strong correlation with a given genetic polymorphism, regardless of the mechanism of action of the drug. Therefore, the determination method of the present invention will be an extremely useful means for determining the risk of developing diffuse alveolar disorders for any anticancer drug or drug in general. By doing so, it is possible to prevent the patient from dying ironically by an anticancer agent that should be administered for the purpose of saving the lives of cancer patients.

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Abstract

　抗癌剤の投与等に起因するびまん性肺胞障害の発症リスクの判定方法および判定キットを提供することを目的とする。また、抗癌剤療法の副作用の発症リスクを判定する方法を提供することを目的とする。　ＭＵＣ４遺伝子に存在する遺伝子多型を検出することを含む、びまん性肺胞障害の発症リスクの判定方法および判定キットである。また、抗癌剤の投与が予定される患者における、ＭＵＣ４遺伝子に存在する遺伝子多型を検出することを含む、抗癌剤療法の副作用の発症リスクを判定する方法である。

Description

ＭＵＣ４遺伝子多型を検出することを含む、抗癌剤療法の副作用の発症リスクを判定する方法
　本発明は、（１）ＭＵＣ４遺伝子多型を検出することを含む、びまん性肺胞障害の発症リスクの判定方法、（２）ＭＵＣ４遺伝子多型を検出することを含む、抗癌剤療法の副作用の発症リスクを判定する方法、および、（３）それらの判定に用いるキット、などに関する。
　イレッサ（一般名：ゲフィチニブ）やタルセバ（一般名：エルロチニブ）といった抗癌剤投与は、びまん性肺胞障害と呼ばれる重大な副作用を引き起こす場合がある。また、特発性肺線維症の急性増悪においても、びまん性肺胞障害と呼ばれる重大な副作用を引き起こす場合がある。びまん性肺胞障害は、治療に抵抗性を示し、また再発性があり、さらに治療中に増悪を繰り返して早期に悪化して重篤化するため、非常に注意が必要な症状の一つである。
　このようなびまん性肺胞障害は、日本人において高頻度で発症していることが報告されている（非特許文献１）。例えば、ゲフィチニブによるケースは海外での調査における頻度は０．３％であるのに対し、日本人における頻度は３．９８％と１０倍以上の頻度となっている。また、エルロチニブによるケースは、アジア人を対象とした調査では０．２％であるのに対し、日本人を対象とした調査では２．７％であり、これも１０倍以上の頻度となっている。また、特発性肺線維症患者において、他国より高頻度に急性増悪が起こり、高い致死率を示すことが報告されている（非特許文献２）。びまん性肺胞障害による日本人死者は、年間数千人に及ぶと推定されている。もっとも、日本人に限らず、海外においても、頻度はともかくとしても、薬剤の副作用により死亡するケースが存在するということは、重大な問題である。
ＪＭＡＪ（Ｊａｐａｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）５０巻１０７頁（２００７年） Ａｍ　Ｊ　Ｒｅｓｐｉｒ　Ｃｒｉｔ　Ｃａｒｅ　Ｍｅｄ.　１７７（１２）巻１３９７頁－１３９８頁（２００８年）
　抗癌剤療法は、当然のことながら、癌を治療するために行われる。しかしながら、上述したように、抗癌剤投与に起因してびまん性肺胞障害となるケースが存在する。びまん性肺胞障害は、その重篤化の進行が早いことや、致死率が高いことから、抗癌剤投与に起因してびまん性肺胞障害となる発症リスクを事前に判定する方法が提供できれば、極めて有用である。なぜなら、本来、癌患者の命を救う目的で投与されるべき抗癌剤によって、皮肉にも、患者を死に至らしめることを未然に防ぐことができるからである。
　また、抗癌剤投与に起因するびまん性肺胞障害に限らず、びまん性肺胞障害は、一般的に、その初期症状は通常の肺炎との区別がつきにくいため、医療現場では、どちらの症状なのか初診時に判断できない場合が多く、その場合、肺炎とびまん性肺胞障害の両方の観点からの治療が行われている。びまん性肺胞障害は、その重篤化の進行が早いことや、致死率が高いことから、その初期症状が見られる時点において、びまん性肺胞障害の発症リスクを事前に判定する方法が提供できれば、極めて有用である。
　しかしながら、これまでの世界中の研究機関の努力にもかかわらず、びまん性肺胞障害に関連する遺伝子多型は、何ら発見されなかった。したがって、いうまでもなく、びまん性肺胞障害と、極めて強い相関を有する遺伝子多型は、これまで、一切報告されていない。その理由は、数多くあると考えられるが、そのひとつの理由は、病状が急激に悪化し早期に死に至るため、患者からのサンプルの取得が困難であることが挙げられる。
　そこで、本発明は、（１）ＭＵＣ４遺伝子多型を検出することを含む、びまん性肺胞障害の発症リスクの判定方法、（２）ＭＵＣ４遺伝子多型を検出することを含む、抗癌剤療法の副作用の発症リスクを判定する方法、および、（３）それらの判定に用いるキット、を提供すること、などを目的とする。
　上述の課題を解決するために、本発明は、以下の特徴を備える。
　すなわち、本発明は、一態様において、びまん性肺胞障害の発症リスクの判定方法であって、ＭＵＣ４遺伝子に存在する遺伝子多型を検出することを含む判定方法に関する。
　本発明の一態様においては、前記「ＭＵＣ４遺伝子に存在する遺伝子多型」は、ＭＵＣ４遺伝子のエクソン２に存在する遺伝子多型であり得る。
　本発明の一態様においては、前記「ＭＵＣ４遺伝子のエクソン２に存在する遺伝子多型」は、以下の（１）から（６）よりなる群；
（１）ｒｓ１５０５５１４５４（染色体３番、塩基番号１９５５０７４９１番目の塩基におけるＣ/Ｔ多型）、
（２）ｒｓ６２２８２４８０（染色体３番、塩基番号１９５５１０７４９番目の塩基におけるＣ/Ａ多型）、
（３）ｒｓ２９１１２７２（染色体３番、塩基番号１９５５１０７７３番目の塩基におけるＡ/Ｇ多型）、
（４）ｒｓ４１３８０７（染色体３番、塩基番号１９５５１０８２７番目の塩基におけるＣ/Ｔ多型）、
（５）ｒｓ６８０５６６０（染色体３番、塩基番号１９５５１２０４２番目の塩基におけるＴ/Ｃ多型）、および、
（６）ｒｓ６２２８２４８６（染色体３番、塩基配列１９５５１２２４５番目の塩基におけるＴ/Ｃ多型）
より選択される少なくとも一つの一塩基多型であり得る。
　本発明の一態様においては、前記「ＭＵＣ４遺伝子のエクソン２に存在する遺伝子多型」は、以下の（５）および（６）；
（５）ｒｓ６８０５６６０（染色体３番、塩基番号１９５５１２０４２番目の塩基におけるＴ/Ｃ多型）、
（６）ｒｓ６２２８２４８６（染色体３番、塩基配列１９５５１２２４５番目の塩基におけるＴ/Ｃ多型）
の一塩基多型であり得る。
　本発明の一態様においては、前記びまん性肺胞障害は、薬剤の投与に起因するものであり得る。前記薬剤は、抗癌剤であり得る。そのような抗癌剤は、分子標的薬、代謝拮抗剤、および、微小管脱重合阻害薬からなる群より選択され得る。そのような抗癌剤の具体例としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、クリゾチニブ、ゲムシタビン、イリノテカン、ペメトレキセド、および、ドセタキセルが挙げられ得る。
　本発明の一態様においては、前記びまん性肺胞障害は、特発性肺線維症の急性増悪に起因するものであり得る。
　また、本発明は、一態様において、抗癌剤療法の副作用の発症リスクを判定する方法であって、抗癌剤の投与が予定される患者における、ＭＵＣ４遺伝子に存在する遺伝子多型を検出することを含む方法に関する。ここで、前記副作用は、びまん性肺胞障害であり得る。そのような抗癌剤の具体例としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、クリゾチニブ、ゲムシタビン、イリノテカン、ペメトレキセド、および、ドセタキセルが挙げられ得る。
　また、本発明は、一態様において、びまん性肺胞障害の発症リスクの判定キットであって、ＭＵＣ４遺伝子に存在する遺伝子多型を検出することを特徴とする、判定キットに関する。
　本発明によれば、抗癌剤療法の副作用の発症リスクを判定する方法を提供することができる。これにより、抗癌剤の投与前に、副作用の発症リスクを判定することができ、適切な治療法を選択して、癌患者の命を救うことができる可能性がある。例えば、ある抗癌剤によって、びまん性肺胞障害という副作用の発症リスクが極めて高いことが判明した場合には、当該抗癌剤の投与を中止することや、低容量により投与することができる。また、当該抗癌剤の使用をすでに開始している患者に対しても、本発明の抗癌剤療法の副作用の発症リスクを判定する方法は有用であり得る。
　また、本発明によれば、びまん性肺胞障害の発症リスクの判定方法および判定キットを提供することができる。これにより、びまん性肺胞障害の発症リスクを判定して、患者に対して適切な処置を行なうことが可能となる。
全遺伝子コード領域の変異に関する、「イレッサＩＬＤ＋タルセバＩＬＤ」患者と一般日本人との間における関連解析を示す図である。 各多型が疫学データを満たす確率を示す図である。 ＭＵＣ４領域の変異に関する、「イレッサＩＬＤ＋タルセバＩＬＤ」患者と一般日本人との間における関連解析を示す図である。 全遺伝子コード領域の変異に関する、ＩＰＦ急性増悪患者と一般日本人との間における関連解析を示す図である。 ＭＵＣ４領域の変異に関する、ＩＰＦ急性増悪患者と一般日本人との間における関連解析を示す図である。
　本発明は、ＭＵＣ４遺伝子多型を検出することを含む、びまん性肺胞障害の発症リスクの判定方法および判定キット、ならびに抗癌剤療法の副作用の発症リスクを判定する方法に関する。
<びまん性肺胞障害>
　びまん性肺胞障害（ＤＡＤ：ｄｉｆｆｕｓｅ　ａｌｖｅｏｌａｒ　ｄａｍａｇｅ）は、その最も特徴的な症状の一つとして、肺全体がただれた状態になる。
　びまん性肺胞障害は、薬剤の投与に起因するものであり得る。また、びまん性肺胞障害は、特発性肺線維症の急性増悪に起因するものであり得る。
　また、びまん性肺胞障害のその他の原因としては、以下のものが挙げられる。
（１）照射野以外の肺に広範に広がる放射線肺臓炎
（２）肺線維症合併患者への抗癌剤投与や手術後に見られる急速進行性間質性肺炎（ＲＰＩＰ：ｒａｐｉｄ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）
（３）皮膚筋炎患者に見られる致死性急速進行性間質性肺炎、
（４）特発性肺線維症（ＩＰＦ：ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ）以外の間質性肺炎患者に見られる急速進行性間質性肺炎、
（５）急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ：ａｃｕｔｅ　ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｄｉｓｔｒｅｓｓ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）。
<抗癌剤>
　上述のとおり、びまん性肺胞障害は、抗癌剤によって引き起こされ得る。そのような抗癌剤の具体例としては、ゲフィチニブ（商品名：イレッサ等）、エルロチニブ（商品名：タルセバ等）、クリゾチニブ（商品名：ザーコリ等）、ゲムシタビン、イリノテカン、ペメトレキセド（商品名：アリムタ等）、および、ドセタキセル（商品名：タキソテール等）などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
　これらのうち、ゲフィチニブ、エルロチニブ、および、クリゾチニブは、いわゆる分子標的薬のうち、チロシンキナーゼ阻害剤に分類される抗癌剤である。また、ゲムシタビン、イリノテカン、および、ペメトレキセドは、いわゆる代謝拮抗剤に分類される抗癌剤である。また、ドセタキセルは、微小管脱重合阻害薬に分類される抗癌剤である。
<分子標的薬>
　分子標的薬とは、腫瘍の増殖、浸潤、転移に関わる分子を標的にして、その分子を阻害することにより、腫瘍の増殖等を抑制する抗癌剤である。大きく分けると低分子化合物とモノクローナル抗体に分類される。低分子化合物である分子標的薬は、さらに細かく、チロシンキナーゼ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害薬、ＴＮＦ－α阻害剤、および、プロテアソーム阻害剤に分類される。
<チロシンキナーゼ阻害剤>
　チロシンキナーゼ阻害剤としては、上記のゲフィチニブ、エルロチニブ、および、クリゾチニブの他、例えば、イマチニブ、ダサチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、ラパチニブ、および、ニロチニブなどが知られている。ゲフィチニブおよびエルロチニブは、ともに、上皮成長因子受容体のチロシンキナーゼを選択的に阻害し、シグナル伝達を遮断することにより腫瘍の増殖等を抑制する抗癌剤として知られている。クリゾチニブは、受容体型チロシンキナーゼである未分化リンパ種キナーゼ（ＡＬＫ）のチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、腫瘍の増殖等を抑制する抗癌剤として知られている。
<代謝拮抗剤>
　代謝拮抗剤は核酸塩基アナログ（類似体）であり、ＤＮＡ鎖に取り込まれることにより、ＤＮＡ鎖の伸長を停止させたり、ＤＮＡ鎖を切断したりすることにより、腫瘍の増殖等を抑制する抗癌剤である。ゲムシタビンは核酸塩基シチジンのアナログであり、ＤＮＡ鎖に取り込まれて別の核酸塩基が１つ付くと、ＤＮＡ鎖の伸長が停止する。イリノテカンは、植物アルカロイドの一種であるカンプトテカンの誘導体であり、トポイソメラーゼＩによる一本鎖ＤＮＡ切断後の再結合を阻害して腫瘍の増殖等を抑制する抗癌剤である。ペメトレキセドは、葉酸に分子構造が類似している葉酸代謝拮抗剤であり、チミジル酸生成酵素、ジヒドロフォレート還元酵素、および、グリシンアミドリボヌクレオチド・ホルミル基転移酵素を阻害することにより、プリンおよびピリミジン・ヌクレオチド前駆体の合成を阻害する。
<微小管脱重合阻害薬>
　微小管の脱重合を阻害することにより腫瘍の増殖等を抑制する抗癌剤である。細胞分裂の際に形成される分裂装置の主体である微小管に結合し、微小管が脱重合してチューブリンに戻るのを阻害して微小管を安定化・過剰形成させることにより、細胞周期をＧ２／Ｍ期で停止させて細胞分裂を阻害するものである。代表的なものとして、ドセタキセルやパクリタキセルがある。
<特発性肺線維症及びその急性増悪>
　特発性肺線維症（ＩＰＦ：ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ）は、厚生労働省特定疾患（難病）のうちの一つであり、慢性的に肺が崩壊し、呼吸不全、感染症、急性増悪などにより死亡する、慢性疾患である。ＩＰＦ患者のうち、１/３は慢性であった病態が突然変わり、急速に進行する呼吸不全を起こして死亡する。これが特発性肺線維症の急性増悪（ＩＰＦ　ＡＥ）である。死亡率は７０％と非常に高い。また、ＩＰＦ患者に対して抗癌剤の投与や、放射線治療、外科手術などを施した場合に、高率にＩＰＦ　ＡＥを起こして死亡することが知られている。
<ＭＵＣ４遺伝子>
　本発明の判定方法は、びまん性肺胞障害の発症リスクの判定方法として、ＭＵＣ４遺伝子に存在する少なくとも一種の遺伝子多型を検出することによる判定方法である。
　ＭＵＣ４遺伝子は、気道上皮に発現するムチンのコアタンパク質をコードする遺伝子として知られている。ＭＵＣ４遺伝子の塩基配列は公知であり、例えば、Ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｅｎｔｅｒ　ｆｏｒ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）にＮＭ＿０１８４０６で登録されており、ヒトゲノムＵＣＳＣ　ｈｇ１９　ＮＣＢＩ　ｂ３７．３において、染色体３番の塩基番号１９５４７３６３６－１９５５４１８４４（塩基番号はプロモーター領域３０００塩基対を含む。）に存在する。最も典型的なＭＵＣ４遺伝子のコード配列（ｃＤＮＡ配列）として、ＮＭ＿０１８４０６に登録されている塩基配列を配列番号１に示し、コードされるタンパク質のアミノ酸配列を配列番号２に示す。
　本発明において、びまん性肺胞障害の発症リスクを判定する方法は、ＭＵＣ４遺伝子多型を検出することを含む方法である。ここで、「含む」とは、ＭＵＣ４遺伝子多型を検出する工程が、びまん性肺胞障害の発症リスクを判定する方法の本質的部分であることを意味し、その他の工程をも含み得ることを意味する。
　ＭＵＣ４遺伝子多型の検出は、ＭＵＣ４遺伝子のエクソン２（染色体３番の塩基番号１９５５１８３６８－１９５５０５６６１）に存在する一つ又は複数の一塩基多型の検出であることが好ましく、その中でも特に、以下の（１）から（６）の一塩基多型のうちの少なくとも一つの一塩基多型の検出であることが、より好ましい（なお、以下で、ｒｓは、ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ＳＮＰ　ＩＤを意味する。）。
　（１）ｒｓ１５０５５１４５４（染色体３番、塩基番号１９５５０７４９１番目の塩基におけるＣ/Ｔ多型）
　（２）ｒｓ６２２８２４８０（染色体３番、塩基番号１９５５１０７４９番目の塩基におけるＣ/Ａ多型）
　（３）ｒｓ２９１１２７２（染色体３番、塩基番号１９５５１０７７３番目の塩基におけるＡ/Ｇ多型）
　（４）ｒｓ４１３８０７（染色体３番、塩基番号１９５５１０８２７番目の塩基におけるＣ/Ｔ多型）
　（５）ｒｓ６８０５６６０（染色体３番、塩基番号１９５５１２０４２番目の塩基におけるＴ/Ｃ多型）
　（６）ｒｓ６２２８２４８６（染色体３番、塩基配列１９５５１２２４５番目の塩基におけるＴ/Ｃ多型）
<遺伝子多型の検出方法>
　ＭＵＣ４遺伝子において、上記（１）から（６）よりなる群より選択された少なくとも一つの一塩基多型を検出するための方法としては、核酸を複製又は増幅する方法、プローブを用いたハイブリダイゼーション法やシークエンス法など、核酸配列の多型を検出する方法として一般的に用いられている公知の方法を適宜用いることができる。
　例えば、ＭＵＣ４遺伝子の上記多型が存在する位置を含む核酸断片を増幅し、その核酸増幅産物についてシークエンサーを用いて配列決定することにより、ＭＵＣ４遺伝子の多型を直接検出することができる。核酸を複製又は増幅する方法としては、ＰＣＲ法を好適に例示できるが、これに限定されることはなく、ＬＡＭＰ法、ＮＡＳＢＡ法、ＬＣＲ法、ＳＤＡ法など公知の方法を用いることができる。また、ＴａｑＭａｎプローブによるリアルタイムＰＣＲ法を用いて、ＭＵＣ４遺伝子の多型を含む特定の断片に対するＴａｑＭａｎプローブのハイブリダイゼーションを検出することにより、ＭＵＣ４遺伝子の多型を検出することもできる。
　ＰＣＲ法では、フォワードプライマーおよびリバースプライマーを用いる。これらのプライマーは、ＭＵＣ４遺伝子の多型を検出することができるような位置のＤＮＡ配列に基づいて設計することができる。たとえば、本発明において同定された一塩基多型（１）から（６）のいずれかをフォワードプライマーとリバースプライマーの間に挟むように設計することができる。また、遺伝子多型を有する場合にのみ増幅する（あるいは増幅しない）ように、フォワードプライマーおよびリバースプライマーのうち少なくとも一方を、一塩基多型を有する位置に設計することもできる。
　プライマーの長さは、十分なＤＮＡ増幅断片が得られれば良く、選択する配列のＧＣ含量などにもよるが、１０～１００塩基程度の配列であることが好ましく、１０～５０塩基の配列であることがより好ましい。
　プローブを用いたハイブリダイゼーション法では、前記の一塩基多型（１）から（６）のいずれか一つ以上の一塩基多型部位を含む部分をプローブとして用いることができる。プローブは、必要に応じて、蛍光物質や放射性物質等により標識することができる。プローブについては、一塩基多型を検出することが可能である限り特に制限はない。すなわち、一塩基多型の有無をプローブのハイブリダイゼーションの有無あるいは検出強度の差で判断し得る限り、プローブの長さに特に制限はなく、また、ハイブリダイズする対象配列に対して１又はそれ以上の置換、欠失、不可を含んでいてもよい。ハイブリダイゼーションの条件は、プローブの長さやＧＣ含量などに合わせて、適宜決定することができる。
　一塩基多型の検出は、制限酵素断片長多型分析法（ＲＦｌＰ：Ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ　ｆｒａｇｍｅｎｔ　ｌｅｎｇｔｈ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）や電気泳動法によっても行なうことができる。一塩基多型の位置を含む配列を認識して特異的に切断する制限酵素を用いて消化し、得られた断片の大きさを電気泳動法によって調べることにより、制限酵素による切断の有無を検出することができ、これにより、多型を検出することができる。また、一本鎖コンフォメーション多型解析（ＳＳＣＰ：ｓｉｎｇｌｅ　ｓｔｒａｎｄ　ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）や、キャピラリー電気泳動法を用いることもできる。
<びまん性肺胞障害の発症リスクの判定キット>
　本発明において、びまん性肺胞障害の発症リスクの判定キットとは、上述したＭＵＣ４遺伝子の多型を検出するための方法に用いられる試薬を含む判定キットである。試薬とは、上記の遺伝子多型の検出方法において一般的に用いられるものであり、市販され購入可能のものや、合成オリゴＤＮＡなどを含む。例えば、ＰＣＲ法による判定の場合は、目的とするＤＮＡ断片を増幅するためのフォワードプライマーおよびリバースプライマー、４種類のデオキシヌクレオシド三リン酸、ＤＮＡポリメラーゼなどを含む。
　なお、本明細書において用いられる用語は、特定の実施形態を説明するために用いられるのであり、発明を限定する意図ではない。
　また、本明細書において用いられる「含む」との用語は、文脈上明らかに異なる理解をすべき場合を除き、記述された事項（部材、ステップ、要素、数字など）が存在することを意図するものであり、それ以外の事項（部材、ステップ、要素、数字など）が存在することを排除しない。
　異なる定義が無い限り、ここに用いられるすべての用語（技術用語及び科学用語を含む。）は、本発明が属する技術の当業者によって広く理解されるのと同じ意味を有する。ここに用いられる用語は、異なる定義が明示されていない限り、本明細書及び関連技術分野における意味と整合的な意味を有するものとして解釈されるべきであり、理想化され、又は、過度に形式的な意味において解釈されるべきではない。
　第一の、第二のなどの用語が種々の要素を表現するために用いられる場合があるが、これらの要素はそれらの用語によって限定されるべきではないことが理解される。これらの用語は一つの要素を他の要素と区別するためのみに用いられているのであり、例えば、第一の要素を第二の要素と記し、同様に、第二の要素は第一の要素と記すことは、本発明の範囲を逸脱することなく可能である。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、しかしながら、本発明はいろいろな形態により具現化することができ、ここに記載される実施例に限定されるものとして解釈されてはならない。
（実施例１）
<患者検体>
　全国３０の協力医療機関より、薬剤性肺障害とされた患者２６２例および間質性肺疾患とされた１８０例の合計４４２例の患者検体を収集した。
　ここで、間質性肺疾患とされた患者１８０例には、ＩＰＦ急性増悪患者１４１例を含む。
　また、薬剤性肺障害とされた患者２６２例には、以下の症例を含む。
・イレッサまたはタルセバによる間質性肺疾患（ＩＬＤ）（以下、「イレッサＩＬＤ＋タルセバＩＬＤ」）患者４９例、
・ザーコリによる間質性肺疾患（ＩＬＤ）（以下、ザーコリＩＬＤ）患者３例、
・タキソテールによる間質性肺疾患（ＩＬＤ）（以下、タキソテールＩＬＤ）患者３８例
<エキソーム解析>
　上記４４２例のうち、患者データ＋患者画像を２７９例収集して診断の確認を行った。そのうち、診断確実例のうち劇症例や死亡例（びまん性肺胞障害を発症した患者であると考えられる。）を中心に、ヒト全遺伝子コード領域シークエンス解析（エキソーム解析）を９８名（「イレッサＩＬＤ＋タルセバＩＬＤ」患者３６名、ＩＰＦ急性増悪患者４５名、ザーコリＩＬＤ患者２名、タキソテールＩＬＤ患者１５名）に対して施行した。
　対照として、コーカシアン（５３名）、中国漢人（６８名）、日本人（７０名）についてのエキソームｆａｓｔｑデータをｓｅｑｕｅｎｃｅ　ｒｅａｄ　ａｒｃｈｉｖｅデータベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｓｒａ）より取得した。全てのデータは、ＣＬＣ　Ｇｅｎｏｍｉｃｓ　Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈ（ＣＬＣ　ｂｉｏ）にてヒトゲノム標準配列（ｈｇ１９）にマッピングした。各患者で、９０％以上のエクソン領域が１０回以上読まれていることを確認したのち、Ｐｒｏｂａｂｌｉｓｔｉｃ　ｖａｒｉａｎｔ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎアルゴリズムにて遺伝子変異の情報を取得した。
　その結果、日本人（患者９８名＋対照７０名）の何れか１名以上で検出された変異のうち、アミノ酸変化を生じる変異（ｎｏｎ－ｓｙｎｏｎｙｍｏｕｓ変異）が全ゲノムで１８０２１５カ所存在した。
（実施例２）<「イレッサＩＬＤ＋タルセバＩＬＤ」患者>
（実施例２－１）<関連解析>
　上記１８０２１５の多型全てについて、「イレッサＩＬＤ＋タルセバＩＬＤ」患者合計３６名と、一般日本人７０名との間における関連解析を行った。結果を図１に示す。Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉの補正を行い、Ｐ値が０．００１／１８０２１５以下のものを有意とした。
　図１において、孤立した点は、エクソン補足効率のキット毎の違いによるａｒｔｉｆａｃｔの可能性も考えられる。また、点が尖塔状に集合している部分に含まれる点（たとえば、図１に矢印で示した位置）は、広い染色体領域において両群間の多型に頻度差があることを示しており、真の関連を示している可能性が高いと考えられる。
（実施例２－２）<遺伝子多型の同定>
　実施例２－１の<関連解析>において有意なＰ値を示した多型のみを選択し、国際頻度の比較をした。
　イレッサＩＬＤ、および、タルセバＩＬＤについては、以下の疫学データが知られている。
　（１）日本人での発症頻度は約４％である。
　（２）西洋人での発症頻度は日本人の１／１０以下である。
　（３）中国人での発症頻度は日本人の発症頻度以下である。
　上述の疫学データに基づいて、各多型について、
・日本人の遺伝子保有者頻度が４％以上の確率（Ｐ１）
・西洋人での遺伝子保有頻度が日本人の１／１０以下の確率（Ｐ２）
・中国人での遺伝子保有頻度が日本人以下の確率（Ｐ３）
を、実施例１において得られた日本人（７０名）、コーカシアン（５３名）、中国漢人（６８名）についてのエキソームデータより計算し、すべてを満たす確率Ｐ（Ｐ１×Ｐ２×Ｐ３）を算出した。
　確率Ｐは、各多型が上記の疫学データに一致する確率として捉えることができる。結果を図２に示す。
　図２におけるＰ>０．１以上の点全てに関して、所属する遺伝子機能および遺伝子発現部位を検討した結果、肺で発現しており、間質性肺疾患と関連があり得る機能を有する遺伝子はＭＵＣ４（図２中、矢印で示した位置）のみであった。
（実施例２－３）<ＭＵＣ４における遺伝子多型の同定>
　実施例１の<エキソーム解析>と同様の手法により、ＭＵＣ４遺伝子領域における全ての変異を特定した。
　これら全ての変異に関して、「イレッサＩＬＤ＋タルセバＩＬＤ」患者合計３６名と一般日本人７０名について関連解析を行った。なお、実施例２－１の<関連解析>においてはアミノ酸変化を生じる変異（ｎｏｎ－ｓｙｎｏｎｙｍｏｕｓ変異）のみを用いたが、ここではアミノ酸変化を生じる変異（ｎｏｎ－ｓｙｎｏｎｙｍｏｕｓ変異）であるか否かに関わらず、全ての変異を用いた。
　結果を図３に示す。ＭＵＣ４はｒｅｓｅｒｖｅ　ｓｔｒａｎｄに存在するため、図３において、右側が５’側である。特に、エクソン２（塩基番号１９５５０５６６１－１９５５１８３６８）に相当する部分に、多くの変異が含まれていた。
　エクソン２の中で特に関連の強い位置は、ｒｓ１５０５５１４５４（塩基番号１９５５０７４９１）、ｒｓ６２２８２４８０（塩基番号１９５５１０７４９）、ｒｓ２９１１２７２（塩基番号１９５５１０７７３）、ｒｓ４１３８０７（塩基番号１９５５１０８２７）、ｒｓ６８０５６６０（塩基番号１９５５１２０４２）、および、ｒｓ６２２８２４８６（塩基配列１９５５１２２４５）であった。その中でも、極めて関連の強い位置は、ｒｓ６８０５６６０（塩基番号１９５５１２０４２）およびｒｓ６２２８２４８６（塩基配列１９５５１２２４５）であった。
（実施例２－４）<遺伝子多型と疾患との相関関係>
　最も強い関連が示されたｒｓ６８０５６６０およびｒｓ６２２８２４８６についての多型頻度を検証した。その結果を表１に示す。表１において、Ｒｅｆ／Ｒｅｆはヒトゲノム標準配列のホモ接合、Ａｌｔ／Ａｌｔは変異配列のホモ接合、Ｒｅｆ／Ａｌｔはヘテロ接合を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１から明らかなとおり、驚くべきことに、「イレッサＩＬＤ＋タルセバＩＬＤ」患者（すなわち、実施例１において記載のとおり、びまん性肺胞障害を発症した患者である。）においては、全ての患者がｒｓ６８０５６６０の変異配列をホモで有しており、ｒｓ６２２８２４８６についても２例を除いた全ての患者が変異配列をホモで有していた。すなわち、これらの薬剤に起因するびまん性肺胞障害患者のうち、１００％（３６／３６）がｒｓ６８０５６６０の変異配列を有しており、約９５％（３４／３６）がｒｓ６２２８２４８６の変異配列を有していた。このような極めて強い相関が発見されることは、極めて驚くべきことである。
　念のために、一般日本人７０人のうち、ｒｓ６８０５６６０の変異配列をホモで有している者はたったの５名であり、ｒｓ６２２８２４８６についてはたったの３名であった。いずれの変異についても、一般日本人は、約４％～約７％しか保有していない変異である。
　なお、エクソン２はＭＵＣ４のｖａｒｉａｂｌｅ　ｎｕｍｂｅｒ　ｏｆ　ｔａｎｄｅｍ　ｒｅｐｅａｔ（ＶＮＴＲ）領域である。上記のｒｓ６８０５６６０およびｒｓ６２２８２４８６はアミノ酸変異を生じるが、アミノ酸変異ではなくＶＮＴＲの数と関連している可能性も考えられる。
（実施例３）<ＩＰＦ急性増悪患者>
　実施例２－１の<関連解析>と同様の方法により、ＩＰＦ急性増悪患者４５名と一般日本人７０名との間における関連解析を行った。結果を図４に示す。
　また、実施例２－３<ＭＵＣ４における遺伝子多型の同定>と同様の方法により、ＩＰＦ急性増悪患者４５名と一般日本人７０名との間における関連解析を行った。結果を図５に示す。ＭＵＣ４はｒｅｓｅｒｖｅ　ｓｔｒａｎｄに存在するため、図５において、右側が５’側である。特に、エクソン２（塩基番号１９５５０５６６１－１９５５１８３６８）に相当する部分に、多くの変異が含まれていた。
　エクソン２の中で極めて関連の強い位置は、ｒｓ６８０５６６０（塩基番号１９５５１２０４２）およびｒｓ６２２８２４８６（塩基配列１９５５１２２４５）であった。
　また、実施例２－４<遺伝子多型と疾患との相関関係>と同様の方法により、最も強い関連が示されたｒｓ６８０５６６０およびｒｓ６２２８２４８６についての多型頻度を検証した。その結果を表２に示す。表２において、Ｒｅｆ／Ｒｅｆはヒトゲノム標準配列のホモ接合、Ａｌｔ／Ａｌｔは変異配列のホモ接合、Ｒｅｆ／Ａｌｔはヘテロ接合を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２から明らかなとおり、驚くべきことに、ＩＰＦ急性増悪患者（すなわち、実施例１において記載のとおり、びまん性肺胞障害を発症した患者である。）においては、全ての患者がｒｓ６８０５６６０の変異配列をホモで有しており、ｒｓ６２２８２４８６についても５例を除いた全ての患者が変異配列をホモで有していた。すなわち、これらの薬剤に起因するびまん性肺胞障害患者のうち、１００％（４５／４５）がｒｓ６８０５６６０の変異配列を有しており、約８９％（４０／４５）がｒｓ６２２８２４８６の変異配列を有していた。このような極めて強い相関が発見されることは、極めて驚くべきことである。
　既に述べたとおり、一般日本人７０人のうち、ｒｓ６８０５６６０の変異配列をホモで有している者はたったの５名であり、ｒｓ６２２８２４８６についてはたったの３名であった。いずれの変異についても、一般日本人は、約４％～約７％しか保有していない変異である。
　（実施例４）<タキソテールＩＬＤ患者およびザーコリＩＬＤ患者>
　さらに、実施例２－４<遺伝子多型と疾患との相関関係>と同様の方法により、タキソテールＩＬＤ患者１５名およびザーコリＩＬＤ患者２名についても、ｒｓ６８０５６６０およびｒｓ６２２８２４８６における多型頻度を検証した。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３から明らかなとおり、驚くべきことに、タキソテールＩＬＤ患者（すなわち、実施例１において記載のとおり、びまん性肺胞障害を発症した患者である。）においては、全ての患者がｒｓ６８０５６６０の変異配列をホモで有しており、ｒｓ６２２８２４８６についても１例を除いた全ての患者が変異配列をホモで有していた。すなわち、これらの薬剤に起因するびまん性肺胞障害患者のうち、１００％（１５／１５）がｒｓ６８０５６６０の変異配列を有しており、約９３％（１４／１５）がｒｓ６２２８２４８６の変異配列を有していた。このような極めて強い相関が発見されることは、極めて驚くべきことである。
　さらに、表３から明らかなとおり、驚くべきことに、ザーコリＩＬＤ患者（すなわち、実施例１において記載のとおり、びまん性肺胞障害を発症した患者である。）においては、全ての患者がｒｓ６８０５６６０およびｒｓ６２２８２４８６の変異配列をホモで有していた。このような極めて強い相関が発見されることは、極めて驚くべきことである。
（総括）
　以上のとおり、本件発明者らが鋭意研究の結果、「イレッサＩＬＤ＋タルセバＩＬＤ」患者、タキソテールＩＬＤ患者、ザーコリＩＬＤ患者、ＩＰＦ急性増悪患者であって、びまん性肺胞障害に罹患した患者は、それ以外のポピュレーションとは全く異なり、極めて高い確率で、ＭＵＣ４遺伝子に所定の遺伝子多型を有していることが、発見された。
　これまでの世界中の研究機関の努力にもかかわらず、びまん性肺胞障害に関連する遺伝子多型は、何ら発見されなかった。したがって、いうまでもなく、びまん性肺胞障害と、極めて強い相関を有する遺伝子多型は、これまで、一切報告されていない。
　なお、イレッサ、タルセバ、ザーコリといったチロシンキナーゼ阻害剤に属する抗癌剤のみならず、タキソテールのような微小管脱重合阻害薬に属する抗癌剤についても、全く同様の結果が得られたことは、びまん性肺胞障害が、薬剤の作用機序に関わらず、所定の遺伝子多型と極めて強い相関を有していることに起因するであろう。したがって、いかなる抗癌剤、あるいは、薬剤一般についても、本件発明の判定方法は、びまん性肺胞障害の発症リスクの判定のための、極めて有用な手段となるであろう。そうすることにより、本来、癌患者の命を救う目的で投与されるべき抗癌剤によって、皮肉にも、患者を死に至らしめることを未然に防ぐことができるからである。

Claims (13)

  1. 　びまん性肺胞障害の発症リスクの判定方法であって、
    　ＭＵＣ４遺伝子に存在する遺伝子多型を検出することを含む
    判定方法。
  2. 　請求項１に記載の判定方法であって、
    　前記「ＭＵＣ４遺伝子に存在する遺伝子多型」が、前記ＭＵＣ４遺伝子のエクソン２に存在する遺伝子多型であること
    を特徴とする判定方法。
  3. 　請求項２に記載の判定方法であって、
    　前記検出する遺伝子多型が、下記の（１）から（６）よりなる群より選択される少なくとも一つの一塩基多型；
    　（１）ｒｓ１５０５５１４５４（染色体３番、塩基番号１９５５０７４９１番目の塩基におけるＣ/Ｔ多型）、
    　（２）ｒｓ６２２８２４８０（染色体３番、塩基番号１９５５１０７４９番目の塩基におけるＣ/Ａ多型）、
    　（３）ｒｓ２９１１２７２（染色体３番、塩基番号１９５５１０７７３番目の塩基におけるＡ/Ｇ多型）、
    　（４）ｒｓ４１３８０７（染色体３番、塩基番号１９５５１０８２７番目の塩基におけるＣ/Ｔ多型）、
    　（５）ｒｓ６８０５６６０（染色体３番、塩基番号１９５５１２０４２番目の塩基におけるＴ/Ｃ多型）、および、
    　（６）ｒｓ６２２８２４８６（染色体３番、塩基配列１９５５１２２４５番目の塩基におけるＴ/Ｃ多型）、
    であること
    を特徴とする判定方法。
  4. 　請求項２に記載の判定方法であって、
    　前記検出する遺伝子多型が、下記の（５）および（６）の一塩基多型；
    　（５）ｒｓ６８０５６６０（染色体３番、塩基番号１９５５１２０４２番目の塩基におけるＴ/Ｃ多型）、
    　（６）ｒｓ６２２８２４８６（染色体３番、塩基配列１９５５１２２４５番目の塩基におけるＴ/Ｃ多型）、
    を含むこと
    を特徴とする判定方法。
  5. 　請求項１から４のいずれか一項に記載の判定方法であって、
    　前記びまん性肺胞障害が、薬剤の投与に起因すること
    を特徴とする判定方法。
  6. 　請求項５に記載の判定方法であって、
    　前記薬剤が、抗癌剤であること
    を特徴とする判定方法。
  7. 　請求項６に記載の判定方法であって、
    　前記抗癌剤が、分子標的薬、代謝拮抗剤、および、微小管脱重合阻害薬からなる群より選択される少なくとも一種であること
    を特徴とする判定方法。
  8. 　請求項６に記載の判定方法であって、
    　前記抗癌剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、クリゾチニブ、ゲムシタビン、イリノテカン、ペメトレキセド、および、ドセタキセルからなる群より選択されるいずれか一種であること
    を特徴とする判定方法。
  9. 　請求項１から４のいずれか一項に記載の判定方法であって、
    　前記びまん性肺胞障害が、特発性肺線維症の急性増悪に起因すること
    を特徴とする判定方法。
  10. 　抗癌剤療法の副作用の発症リスクを判定する方法であって、
    　抗癌剤の投与が予定される患者における、ＭＵＣ４遺伝子に存在する遺伝子多型を検出することを含む
    方法。
  11. 　請求項１０に記載の方法であって、
    　前記副作用が、びまん性肺胞障害であること
    を特徴とする方法。
  12. 　請求項１０に記載の方法であって、
    　前記抗癌剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、クリゾチニブ、ゲムシタビン、イリノテカン、ペメトレキセド、および、ドセタキセルからなる群より選択されるいずれか一種であること
    を特徴とする方法。
  13. 　ＭＵＣ４遺伝子に存在する遺伝子多型を検出するための、びまん性肺胞障害の発症リスクの判定用キット。
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