CN105008550A - 包含对muc4基因多态性进行检测的步骤的、判定抗癌剂疗法的副作用的发生风险的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于，提供一种由抗癌剂的施与等引起的弥漫性肺泡损伤的发病风险的判定方法及判定试剂盒。此外，目的在于提供判定抗癌剂疗法的副作用的发生风险的方法。一种包含对存在于MUC4基因中的基因多态性进行检测的步骤的、弥漫性肺泡损伤的发病风险的判定方法及判定试剂盒。此外，一种判定抗癌剂疗法的副作用的发生风险的方法，其包含对预定施与抗癌剂的患者中的存在于MUC4基因中的基因多态性进行检测的步骤。

Description

包含对MUC4基因多态性进行检测的步骤的、判定抗癌剂疗法的副作用的发生风险的方法
技术领域
本发明涉及：(1)弥漫性肺泡损伤的发病风险的判定方法，包含对MUC4基因多态性进行检测的步骤；(2)判定抗癌剂疗法的副作用的发生风险的方法，包含对MUC4基因多态性进行检测的步骤；及(3)上述判定中使用的试剂盒等。
背景技术
施与易瑞沙(通用名：吉非替尼)、特罗凯(通用名：厄洛替尼)这些抗癌剂有时会引起被称为弥漫性肺泡损伤的严重副作用。此外，特发性肺纤维化的急性恶化中，有时也会引起被称为弥漫性肺泡损伤的严重副作用。弥漫性肺泡损伤对治疗显示出抗性，此外，具有复发性，进而在治疗中反复恶化，在早期恶化并重度化，因此是必须非常注意的症状之一。
据报道，这样的弥漫性肺泡损伤在日本人中发病频度高(非专利文献1)。例如，由吉非替尼引起的情况下，海外调查中，频度为0.3％，而在日本人中频度为3.98％，频度为海外的10倍以上。此外，由厄洛替尼引起的情况下，在以亚洲人为对象的调查中为0.2％，在以日本人为对象的调查中则为2.7％，其频度也是10倍以上。此外还报道了：在特发性肺纤维化患者中，与其它国家相比更高频度地发生急性恶化，显示出高致死率(非专利文献2)。据推断，由于弥漫性肺泡损伤而死亡的日本人每年达到数千人。不过，不仅是日本人，在海外暂且不说频度，也存在由药剂的副作用而导致死亡的情况，这是一个重大问题。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1:JMAJ(Japan Medical Association)50卷107页(2007年)
非专利文献2:Am J Respir Crit Care Med.177(12)卷1397页－1398页(2008年)
发明内容
发明所要解决的问题
抗癌剂疗法当然是为了治疗癌症而进行的。但是，如上所述，存在施与抗癌剂而引起弥漫性肺泡损伤的情况。由于弥漫性肺泡损伤的重度化进展快、致死率高，因此如果能够提供一种事先判定施与抗癌剂而引起弥漫性肺泡损伤的发病风险的方法，则是极其有用的。这是因为能够防患原本为了挽救癌症患者的生命而施与的抗癌剂反而导致患者死亡的情况于未然。
此外，不仅仅是施与抗癌剂所引起的弥漫性肺泡损伤，弥漫性肺泡损伤的初期症状一般难以与通常的肺炎相区别，因此在医疗现场大多无法在初诊时判断为何者的症状，此时从肺炎和弥漫性肺泡损伤两种观点来进行治疗。由于弥漫性肺泡损伤的重度化的进展快、致死率高，因此，若能够提供一种在可观察到其初期症状的时刻事先判定弥漫性肺泡损伤的发病风险的方法，则是极其有用的。
但是，虽然迄今为止全世界的研究机构付出了努力，但对于与弥漫性肺泡损伤相关的基因多态性仍无任何发现。因此，自然迄今为止对于与弥漫性肺泡损伤具有极强相关的基因多态性也没有任何报道。我们认为其原因有多种，但其理由之一可以列举为：由于病情急剧恶化而在早期发展到死亡，因此难以从患者获得样品。
因此，本发明的目的在于，提供：(1)弥漫性肺泡损伤的发病风险的判定方法，包含对MUC4基因多态性进行检测的步骤；(2)判定抗癌剂疗法的副作用的发生风险的方法，包含对MUC4基因多态性进行检测的步骤；及(3)上述判定中使用的试剂盒等.
用于解决问题的手段
为了解决上述问题，本发明具备以下特征。
即，本发明的一个方式涉及一种判定方法，其为弥漫性肺泡损伤的发病风险的判定方法，包含对存在于MUC4基因中的基因多态性进行检测的步骤。
在本发明的一个方式中，前述“存在于MUC4基因中的基因多态性”可以是存在于MUC4基因的外显子2中的基因多态性。
在本发明的一个方式中，前述“存在于MUC4基因的外显子2中的基因多态性”可以是选自由以下的(1)～(6)组成的组中的至少一个单核苷酸多态性：
(1)rs150551454(3号染色体、碱基序号为195507491位的碱基处C/T多态性)、
(2)rs62282480(3号染色体、碱基序号为195510749位的碱基处C/A多态性)、
(3)rs2911272(3号染色体、碱基序号为195510773位的碱基处A/G多态性)、
(4)rs413807(3号染色体、碱基序号为195510827位的碱基处C/T多态性)、
(5)rs6805660(3号染色体、碱基序号为195512042位的碱基处T/C多态性)、及
(6)rs62282486(3号染色体、碱基序列195512245位的碱基处T/C多态性)。
在本发明的一个方式中，前述“存在于MUC4基因的外显子2中的基因多态性”可以是以下的(5)及(6)的单核苷酸多态性，
(5)rs6805660(3号染色体、碱基序号为195512042位的碱基处T/C多态性)、
(6)rs62282486(3号染色体、碱基序列195512245位的碱基处T/C多态性)。
在本发明的一个方式中，前述弥漫性肺泡损伤可以是药剂的施与所引起的。前述药剂可以是抗癌剂。此类抗癌剂可以选自由分子靶向药、代谢拮抗剂、及微管解聚抑制剂组成的组。作为此类抗癌剂的具体例子，可以列举吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼、吉西他滨、依立替康、培美曲塞、及多西他奇。
在本发明的一个方式中，前述弥漫性肺泡损伤可以是特发性肺纤维化的急性恶化所引起的。
此外，本发明的一个方式涉及一种判定抗癌剂疗法的副作用的发生风险的方法，包含对预定施与抗癌剂的患者的存在于MUC4基因中的基因多态性进行检测的步骤。其中，前述副作用可以是弥漫性肺泡损伤。作为此类抗癌剂的具体例子，可以列举吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼、吉西他滨、依立替康、培美曲塞、及多西他奇。
此外，本发明的一个方式涉及一种判定试剂盒，其为弥漫性肺泡损伤的发病风险的判定试剂盒，其特征在于，对存在于MUC4基因中的基因多态性进行检测。
发明的效果
根据本发明，能够提供一种判定抗癌剂疗法的副作用的发生风险的方法。由此，能够在施与抗癌剂前判定副作用的发生风险，有选择合适的治疗法而挽救癌症患者的生命的可能性。例如，在判明了某种抗癌剂的弥漫性肺泡损伤这一副作用的发生风险极高的情况下，可以终止施与该抗癌剂、或以低容量来施与。此外，即使对于已经开始使用该抗癌剂的患者而言，本发明的判定抗癌剂疗法的副作用的发生风险的方法也可能是有用的。
此外，根据本发明，能够提供一种弥漫性肺泡损伤的发病风险的判定方法及判定试剂盒。由此，能够判定弥漫性肺泡损伤的发病风险，对患者进行合适的处置。
附图说明
图1是示出关于全基因编码区的变异的、“易瑞沙ILD+特罗凯ILD”患者和一般日本人之间的关联性解析的图。
图2是示出各多态性满足流行病学数据的概率的图。
图3是示出关于MUC4区域的变异的、“易瑞沙ILD+特罗凯ILD”患者和一般日本人之间的关联性解析的图。
图4是示出关于全基因编码区的变异的、IPF急性恶化患者和一般日本人之间的关联性解析的图。
图5是示出关于MUC4区域的变异的、IPF急性恶化患者和一般日本人之间的关联性解析的图。
具体实施方式
本发明涉及包含对MUC4基因多态性进行检测的步骤的弥漫性肺泡损伤的发病风险的判定方法及判定试剂盒、以及判定抗癌剂疗法的副作用的发生风险的方法。
<弥漫性肺泡损伤>
弥漫性肺泡损伤(DAD：diffuse alveolar damage)的最特征性的症状之一是呈现肺整体溃烂的状态。
弥漫性肺泡损伤可以是药剂的施与而引起的。此外，弥漫性肺泡损伤可以是特发性肺纤维化的急性恶化而引起的。
此外，作为弥漫性肺泡损伤的其它原因，可以列举以下原因。
(1)广泛扩展至照射野以外的肺的放射线肺炎
(2)向肺纤维化合并患者施与抗癌剂、手术后可见的急性进行性间质性肺炎(RPIP：rapid progressive interstitial pneumonia)
(3)皮肌炎患者中可见的致死性急性进行性间质性肺炎、
(4)特发性肺纤维化(IPF：idiopathic pulmonary fibrosis)以外的间质性肺炎患者中可见的急性进行性间质性肺炎、
(5)急性呼吸窘迫症候群(ARDS：acute respiratory distress syndrome)。
<抗癌剂>
如上所述，弥漫性肺泡损伤可以由抗癌剂引起。作为此类抗癌剂的具体例子，可以列举吉非替尼(商品名：易瑞沙等)、厄洛替尼(商品名：特罗凯等)、克唑替尼(商品名：赛可瑞等)、吉西他滨、依立替康、培美曲塞(商品名：爱宁达等)、及多西他奇(商品名：泰索帝等)等，但并非仅限于这些。
这些之中，吉非替尼、厄洛替尼、及克唑替尼为所谓的分子靶向药中被分类为酪氨酸激酶抑制剂的抗癌剂。此外，吉西他滨、依立替康、及培美曲塞为被分类为所谓的代谢拮抗剂的抗癌剂。此外，多西他奇为被分类为微管解聚抑制剂的抗癌药。
<分子靶向药>
分子靶向药是以肿瘤的増殖、浸润、转移的相关分子为靶标、通过抑制该分子而抑制肿瘤的増殖等的抗癌剂。大体上可以分类为低分子化合物和单克隆抗体。作为低分子化合物的分子靶向药可进一步细致分类为酪氨酸激酶抑制剂、Raf激酶抑制剂、TNF－α抑制剂、及蛋白酶体抑制剂。
<酪氨酸激酶抑制剂>
作为酪氨酸激酶抑制剂，除了上述的吉非替尼、厄洛替尼、及克唑替尼以外，还已知有例如伊马替尼、达沙替尼、凡德他尼、舒尼替尼、拉帕替尼、及尼罗替尼等。已知吉非替尼及厄洛替尼均为选择性抑制作为上皮生长因子受体的酪氨酸激酶而阻断信号传导、从而抑制肿瘤的増殖等的抗癌剂。已知克唑替尼为抑制作为受体型酪氨酸激酶的未分化淋巴瘤激酶(ALK)的酪氨酸激酶活性而抑制肿瘤的増殖等的抗癌剂。
<代谢拮抗剂>
代谢拮抗剂为核酸碱基类似物(analog)，是通过被引入DNA链中而终止DNA链的伸长或切断DNA链、由此抑制肿瘤的増殖等的抗癌剂。吉西他滨是核酸碱基中的胞嘧啶的类似物，被引入DNA链后，其它核酸碱基会增加一个，则DNA链的伸长停止。依立替康为植物生物碱之一的喜树碱的衍生物，为抑制基于拓扑异构酶I的单链DNA切断后的再结合而抑制肿瘤的増殖等的抗癌剂。培美曲塞为分子结构与叶酸类似的叶酸代谢拮抗剂，通过抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、及甘氨酰胺核苷酸·甲酰基转移酶而抑制嘌呤及嘧啶·核苷酸前体的合成。
<微管解聚抑制药>
其为通过抑制微管的解聚而抑制肿瘤増殖等的抗癌剂。通过抑制其结合于细胞分裂时形成的作为分裂装置的主体的微管，对微管脱聚而恢复成微管蛋白的现象，使微管稳定化·过度形成，从而，使细胞周期在G2/M期停止，抑制细胞分裂。作为代表性物质，有多西他奇、紫杉醇。
<特发性肺纤维化及其急性恶化>
特发性肺纤维化(IPF：idiopathic pulmonary fibrosis)为厚生劳动省规定疾病(疑难病)之一，是通过肺慢性破坏、呼吸衰竭、感染症、急性恶化等而导致死亡的慢性疾病。IPF患者中，有1/3患者从慢性病情突然发生变化并引起急速发展的呼吸衰竭而死亡。这就是特发性肺纤维化的急性恶化(IPF AE)。死亡率为70％，非常之高。此外，已知对IPF患者施予抗癌剂以及实施放射线治疗、外科手术等时，也高比率地引起IPF AE而发生死亡。
<MUC4基因>
本发明的判定方法为弥漫性肺泡损伤的发病风险的判定方法，是基于对存在于MUC4基因中的至少一种基因多态性进行检测的判定方法。
MUC4基因已知为编码在气道上皮中表达的黏蛋白的核心蛋白的基因。MUC4基因的碱基序列是公知的，例如，以NM＿018406登录于The NationalCenter for Biotechnology Information(NCBI)，在人基因组UCSC hg19 NCBI b37.3中，存在于3号染色体的碱基序号195473636－195541844(碱基序号包含启动子区域的3000碱基对。)中。将作为最典型的MUC4基因的编码序列(cDNA序列)的、NM＿018406中登录的碱基序列示于序列号1，将其编码的蛋白质的氨基酸序列示于序列号2。
本发明中，判定弥漫性肺泡损伤的发病风险的方法为包含对MUC4基因多态性进行检测的方法。其中，“包含”是指对MUC4基因多态性进行检测的工序为判定弥漫性肺泡损伤的发病风险的方法的本质部分，意味着还可以含有其他工序。
MUC4基因多态性的检测优选为检测存在于MUC4基因的外显子2(3号染色体的碱基序号为195518368－195505661)中的一个或多个单核苷酸多态性，其中特别是更优选检测以下的(1)～(6)的单核苷酸多态性中的至少一个单核苷酸多态性(需要说明的是，以下的rs是指reference SNP ID。)。
(1)rs150551454(3号染色体、碱基序号为195507491位的碱基处C/T多态性)
(2)rs62282480(3号染色体、碱基序号为195510749位的碱基处C/A多态性)
(3)rs2911272(3号染色体、碱基序号为195510773位的碱基处A/G多态性)
(4)rs413807(3号染色体、碱基序号为195510827位的碱基处C/T多态性)
(5)rs6805660(3号染色体、碱基序号为195512042位的碱基处T/C多态性)
(6)rs62282486(3号染色体、碱基序列195512245位的碱基处T/C多态性)
<基因多态性的检测方法>
作为用于在MUC4基因中检测选自由上述(1)～(6)组成的组中的至少一个单核苷酸多态性的方法，可以适当使用对核酸进行复制或扩增的方法、使用探针的杂交法以及测序法等通常作为检测核酸序列多态性的方法的公知方法。
例如，对MUC4基因的包含存在上述多态性的位置的核酸片段进行扩增，用测序仪对其核酸扩增产物进行序列确定，从而能够直接检测MUC4基因的多态性。作为对核酸进行复制或扩增的方法，可以优选例示出PCR法，但并非仅限于此，还可以使用LAMP法、NASBA法、LCR法、SDA法等公知的方法。此外，还可以使用利用了TaqMan探针的实时PCR法，检测TaqMan探针与MUC4基因的包含多态性的特定片段的杂交，由此检测MUC4基因的多态性。
PCR法中使用正向引物及反向引物。这些引物可以基于能够检测MUC4基因的多态性的位置的DNA序列进行设计。例如，可以按照将本发明中鉴定的单核苷酸多态性(1)～(6)中的任意者夹在正向引物和反向引物之间的方式进行设计。此外，还可以按照仅在具有基因多态性时扩增(或不扩增)的方式，将正向引物及反向引物中的至少一方设计在具有单核苷酸多态性的位置。
关于引物的长度，只要能够获得充分的DNA扩增片段即可，虽然也取决于选择的序列的GC含量等，但优选为10～100碱基程度的序列，更优选为10～50碱基的序列。
在使用了探针的杂交法中，可以将包含前述的单核苷酸多态性(1)～(6)中的任一个以上的单核苷酸多态性部位的部分作为探针使用。探针可以根据需要用荧光物质、放射性物质等进行标记。对于探针，只要能够检测单核苷酸多态性就没有特别限定。即，只要能够通过探针有无杂交或检测强度差异判断有无单核苷酸多态性则对探针的长度并不特别限制，此外，还可以相对于进行杂交的对象序列包含1个或1个以上的置换、缺失、附加。杂交的条件可以根据探针的长度、GC含量等适当确定。
单核苷酸多态性的检测还可以通过限制酶片段长度多态性分析法(RFlP：Restriction fragment length polymorphism)、电泳法来进行。使用识别包含单核苷酸多态性的位置的序列并将其特异性切断的限制酶进行消化，通过电泳法调查所获得的片段的尺寸，从而能够检测是否存在限制酶的切断，由此能够检测多态性。此外，还能够使用单链构型多态性解析(SSCP：single strand conformationpolymorphism)、毛细管电泳法。
<弥漫性肺泡损伤的发病风险的判定试剂盒>
本发明中，弥漫性肺泡损伤的发病风险的判定试剂盒是指含有用于上述检测MUC4基因的多态性的方法的试剂的判定试剂盒。试剂是指上述基因多态性的检测方法中通常使用的物质，包括市售的能够购买到的物质、合成寡DNA等。例如，在利用PCR法判定时，含有用于扩增目标DNA片段的正向引物及反向引物、4种脱氧核糖核苷三磷酸、DNA聚合酶等。
需要说明的是，本说明书中使用的术语是为了对特定实施方式进行说明而使用的，并非意在对发明进行限定。
此外，关于本说明书中使用的“含有”这一术语，除了从上下文上明显应进行不同理解的情况以外，是指所记载的事项(部件、步骤、要素、数字等)存在，不排除其以外的事项(部件、步骤、要素、数字等)存在。
只要没有不同的定义，在本说明书中使用的所有术语(包括技术术语及科学术语。)具有与本发明所属技术领域的技术人员广义理解的意思相同的意思。除非明确定义了不同的含义，否则本说明书中使用的术语应该解释为具有与本说明书及相关技术领域中的意思一致的意思，而不应理想化、或过度地在形式上的意思中进行解释。
第一、第二等术语有时为了表现各种要素而使用，这些要素应理解为不受这些术语限定。这些术语仅仅是为了将一个要素与其它要素区别而使用的，例如，能够将第一要素记载为第二要素、同样地将第二要素记载为第一要素，而不会脱离本发明的范围。
以下、利用实施例更具体地说明本发明，但是，本发明能够以各种形态来表现，不应按照受这里所记载的实施例限定的方式来解释。
实施例
(实施例1)
<患者检验体>
由全国30家辅助医疗机构收集了药剂性肺损伤患者262例及间质性肺疾病患者180例、即合计442例的患者的检验体。
其中，间质性肺疾病的患者180例中包含IPF急性恶化患者141例。
此外，药剂性肺损伤患者262例中包含以下的症例。
·易瑞沙或特罗凯所致的间质性肺疾病(ILD)(以下记载为“易瑞沙ILD+特罗凯ILD”)患者49例、
·赛可瑞所致的间质性肺疾病(ILD)(以下记载为赛可瑞ILD)患者3例、
·泰索帝所致的间质性肺疾病(ILD)(以下记载为泰索帝ILD)患者38例
<外来体解析>
在上述442例中，收集了279例的患者数据+患者图像，进行了诊断确认。其中，以确诊病例中的急性例、死亡例(可认为是罹患了弥漫性肺泡损伤的患者。)为中心，对98名(“易瑞沙ILD+特罗凯ILD”患者36名、IPF急性恶化患者45名、赛可瑞ILD患者2名、泰索帝ILD患者15名)施行人全基因编码区测序解析(外来体解析)。
作为对照，由sequence read archive数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sra)取得了白种人(53名)、中国汉人(68名)、日本人(70名)的外来体fastq数据。利用CLC Genomics Workbench(CLC bio)将全部数据映射至人基因组标准序列(hg19)。在确认了各患者中90％以上的外显子区域已经读取10次以上后，利用Probablistic variant detection算法取得基因变异的信息。
其结果是，在任意一名以上的日本人(患者98名+对照70名)中检测到的变异中，在全基因组中存在180215处的产生了氨基酸变化的变异(non－synonymous变异)。
(实施例2)<“易瑞沙ILD+特罗凯ILD”患者>
(实施例2－1)<关联性解析>
对上述全部180215的多态性，在“易瑞沙ILD+特罗凯ILD”患者合计36名与一般日本人70名之间进行了关联性解析。结果如图1所示。进行了Bonferroni校正，将P值为0.001/180215以下者设为显著。
我们认为，图1中，孤立的点也可能是每个试剂盒的外显子捕捉效率不同所导致的假象。此外，我们认为，点聚集成尖塔状的部分中包含的点(例如，图1中箭头所示的位置)表明：在宽染色体区域中，两组间的多态性存在频度差异，显示出真正关联性的可能性高。
(实施例2－2)<基因多态性的鉴定>
仅选择在实施例2－1的<关联性解析>中显示出显著的P值的多态性，进行国际频度的比较。
关于易瑞沙ILD、及特罗凯ILD，已知有以下的流行病学数据。
(1)在日本人中的发病频度为约4％。
(2)在西洋人中的发病频度为日本人的1/10以下。
(3)在中国人中的发病频度为日本人的发病频度以下。
基于上述的流行病学数据，对于各多态性，由实施例1中获得的关于日本人(70名)、白种人(53名)、中国汉人(68名)的外来体数据来实际计算：
·日本人的基因保有者频度为4％以上的概率(P1)
·在西洋人中的基因保有频度为日本人的1/10以下的概率(P2)
·在中国人中的基因保有频度为日本人以下的概率(P3)
，算出满足全部的概率P(P1×P2×P3)。
概率P可以作为各多态性与上述的流行病学数据一致的概率而进行捕捉。结果如图2所示。
对于图2中的全部的P>0.1以上的点，研究了所属的基因功能及基因表达部位，结果在肺中表达且具有可能与间质性肺疾病有关的功能的基因仅为MUC4(图2中箭头所示的位置)。
(实施例2－3)<MUC4中的基因多态性的鉴定>
利用与实施例1的<外来体解析>同样的手法，对MUC4基因区域中的所有变异进行了确定。
关于这些所有的变异，对于“易瑞沙ILD+特罗凯ILD”患者合计36名和一般日本人70名进行了关联性解析。需要说明的是，实施例2－1的<关联性解析>中，仅使用了发生了氨基酸变化的变异(non－synonymous变异)，在此使用了全部变异，不论其是否为发生了氨基酸变化的变异(non－synonymous变异)均可。
结果如图3所示。MUC4存在于reserve strand中，因此图3中右侧为5’侧。特别是，与外显子2(碱基序号为195505661－195518368)相当的部分中包含了多个变异。
外显子2中，关联性特别强的位置为rs150551454(碱基序号为195507491)、rs62282480(碱基序号为195510749)、rs2911272(碱基序号为195510773)、rs413807(碱基序号为195510827)、rs6805660(碱基序号为195512042)、及rs62282486(碱基序列195512245)。其中，关联性极强的位置是rs6805660(碱基序号为195512042)及rs62282486(碱基序列195512245)。
(实施例2－4)<基因多态性和疾病的相关关系>
对于显示出最强关联性的rs6805660及rs62282486的多态性频度进行了检验。其结果如表1所示。表1中，Ref/Ref表示人基因组标准序列的同质接合、Alt/Alt表示变异序列的同质接合、Ref/Alt表示异质接合。
[表1]
由表1可明确，惊人的是，“易瑞沙ILD+特罗凯ILD”患者(即，如实施例1中所记载，为罹患了弥漫性肺泡损伤的患者。)中，全部患者具有同质的rs6805660的变异序列，关于rs62282486，也是除了2例以外的全部患者具有同质的变异序列。即，这些药剂所引起的弥漫性肺泡损伤患者中，100％(36/36)具有rs6805660的变异序列，约95％(34/36)具有rs62282486的变异序列。这样的极强的相关的发现是非常令人惊讶的。
出于慎重考虑，一般日本人70人中，具有同质的rs6805660的变异序列的人仅5名，而关于rs62282486则仅为3名。任一变异均为在一般日本人中仅约4％～约7％的人带有的变异。
需要说明的是，外显子2为MUC4的可变数目串联重复(variable number oftandem repeat，VNTR)区域。上述的rs6805660及rs62282486虽然产生氨基酸变异，但我们认为也可能与VNTR数量有关，而不是与氨基酸变异有关。
(实施例3)<IPF急性恶化患者>
利用与实施例2－1的<关联性解析>同样的方法，对IPF急性恶化患者45名和一般日本人70名之间的关联性进行了解析。结果如图4所示。
此外，通过与实施例2－3<MUC4中的基因多态性的鉴定>同样的方法，对IPF急性恶化患者45名和一般日本人70名之间的关联性进行了解析。结果如图5所示。MUC4存在于reserve strand，因此在图5中，右侧为5’侧。特别是与外显子2(碱基序号为195505661－195518368)相当的部分中包含了多个变异。
外显子2中，关联性极强的位置为rs6805660(碱基序号为195512042)及rs62282486(碱基序列195512245)。
此外，利用与实施例2－4<基因多态性和疾病的相关关系>同样的方法，对显示出最强关联性的rs6805660及rs62282486的多态性频度进行了检验。其结果如表2所示。表2中，Ref/Ref表示人基因组标准序列的同质接合、Alt/Alt表示变异序列的同质接合、Ref/Alt表示异质接合。
[表2]
由表2可明确，惊人的是，IPF急性恶化患者(即，如实施例1中所记载，为罹患了弥漫性肺泡损伤的患者。)中，全部患者具有同质的rs6805660的变异序列，关于rs62282486，也是除了5例以外的全部患者具有同质的变异序列。即，这些药剂所引起的弥漫性肺泡损伤患者中，100％(45/45)具有rs6805660的变异序列，约89％(40/45)具有rs62282486的变异序列。这样的极强的相关的发现是非常令人惊讶的。
如前所述，一般日本人70人中，具有同质的rs6805660的变异序列的人仅5名，而关于rs62282486则仅为3名。任一变异均为在一般日本人中仅约4％～约7％的人带有的变异。
(实施例4)<泰索帝ILD患者及赛可瑞ILD患者>
进而，利用与实施例2－4<基因多态性和疾病的相关关系>同样的方法，对泰索帝ILD患者15名及赛可瑞ILD患者2名也验证了rs6805660及rs62282486中的多态性频度。结果如表3所示。
[表3]
由表3可明确，惊人的是，泰索帝ILD患者(即，如实施例1中所记载，为罹患了弥漫性肺泡损伤的患者。)中，全部患者具有同质的rs6805660的变异序列，关于rs62282486，也是除了1例以外的全部患者具有同质的变异序列。即，这些药剂所引起的弥漫性肺泡损伤患者中，100％(15/15)具有rs6805660的变异序列，约93％(14/15)具有rs62282486的变异序列。这样的极强的相关的发现是非常令人惊讶的。
进而，由表3可明确，惊人的是，赛可瑞ILD患者(即，如实施例1中所记载，为罹患了弥漫性肺泡损伤的患者。)中，全部患者具有同质的rs6805660及rs62282486的变异序列。这样的极强的相关的发现是非常令人惊讶的。
(总结)
如上所述，本申请的发明人等进行深入研究的结果，发现了“易瑞沙ILD+特罗凯ILD”患者、泰索帝ILD患者、赛可瑞ILD患者、IPF急性恶化患者和罹患弥漫性肺泡损伤的患者与其以外的人群完全不同的是，其以极高的概率在MUC4基因中具有规定的基因多态性。
虽然迄今为止全世界的研究机构付出了努力，但对于与弥漫性肺泡损伤相关的基因多态性仍无任何发现。因此，自然迄今为止对于与弥漫性肺泡损伤具有极强相关性的基因多态性也没有任何报道。
需要说明的是，不仅是对于易瑞沙、特罗凯、赛可瑞这些属于酪氨酸激酶抑制剂的抗癌剂，而且对于泰索帝这一属于微管解聚抑制剂的抗癌剂也获得了完全相同的结果，这可能是由于弥漫性肺泡损伤可能与规定的基因多态性有极强的相关，但与药剂的作用机制无关。因此，无论何种抗癌剂、或药剂，本申请发明的判定方法可能都是用于判定弥漫性肺泡损伤的发病风险的极有用的手段。由此能够防患原本为了挽救癌症患者的生命而施与的抗癌剂反而导致患者死亡的情况于未然。

Claims (13)

1.一种判定方法，其为弥漫性肺泡损伤的发病风险的判定方法，
包含对存在于MUC4基因中的基因多态性进行检测的步骤。
2.根据权利要求1所述的判定方法，其特征在于，
所述“存在于MUC4基因中的基因多态性”为存在于所述MUC4基因的外显子2中的基因多态性。
3.根据权利要求2所述的判定方法，其特征在于，
所述检测的基因多态性为选自由下述的(1)～(6)组成的组中的至少一个单核苷酸多态性：
(1)rs150551454(3号染色体、碱基序号为195507491位的碱基处C/T多态性)、
(2)rs62282480(3号染色体、碱基序号为195510749位的碱基处C/A多态性)、
(3)rs2911272(3号染色体、碱基序号为195510773位的碱基处A/G多态性)、
(4)rs413807(3号染色体、碱基序号为195510827位的碱基处C/T多态性)、
(5)rs6805660(3号染色体、碱基序号为195512042位的碱基处T/C多态性)、及
(6)rs62282486(3号染色体、碱基序列195512245位的碱基处T/C多态性)。
4.根据权利要求2所述的判定方法，其特征在于，
所述检测的基因多态性包括下述的(5)及(6)的单核苷酸多态性：
(5)rs6805660(3号染色体、碱基序号为195512042位的碱基处T/C多态性)、
(6)rs62282486(3号染色体、碱基序列195512245位的碱基处T/C多态性)。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的判定方法，其特征在于，
所述弥漫性肺泡损伤是药剂的施与引起的。
6.根据权利要求5所述的判定方法，其特征在于，
所述药剂为抗癌剂。
7.根据权利要求6所述的判定方法，其特征在于，
所述抗癌剂为选自由分子靶向药、代谢拮抗剂、及微管解聚抑制剂组成的组中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的判定方法，其特征在于，
所述抗癌剂为选自由吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼、吉西他滨、依立替康、培美曲塞、及多西他奇组成的组中的至少一种。
9.根据权利要求1～4中任一项所述的判定方法，其特征在于，
所述弥漫性肺泡损伤为特发性肺纤维化的急性恶化引起的。
10.一种判定抗癌剂疗法的副作用的发生风险的方法，
包含对预定施与抗癌剂的患者中的存在于MUC4基因中的基因多态性进行检测的步骤。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，
所述副作用为弥漫性肺泡损伤。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，
所述抗癌剂为选自由吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼、吉西他滨、依立替康、培美曲塞、及多西他奇组成的组中的任意一种。
13.一种弥漫性肺泡损伤的发病风险的判定用试剂盒，其用于对存在于MUC4基因中的基因多态性进行检测。
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