WO2014131590A1 - Körperflüssigkeitssensor und verfahren zur vermessung der eigenschaften von körperflüssigkeiten - Google Patents

Körperflüssigkeitssensor und verfahren zur vermessung der eigenschaften von körperflüssigkeiten Download PDF

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Ulrich Bohrn
Maximilian Fleischer
Christian Guijarro Reznicek
Evamaria STÜTZ
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    • C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
    • C12M41/46—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of cellular or enzymatic activity or functionality, e.g. cell viability

Definitions

  • the invention relates to a body fluid sensor and a method for measuring the properties of body fluids.
  • the treatment of a disease requires an appropriate diagnosis of the disease. The diagnosis is often difficult even with serious illnesses and the discovery of the respective ones
  • the invention has for its object to provide an improved body fluid sensor. Another object of the invention is to provide a measuring method for examining body fluids.
  • the body fluid sensor according to the invention for the examination of a body fluid comprises the following elements:
  • At least one sensor for measuring metabolic changes of the cells by exposure to body fluid - an inlet for feeding a liquid cell culture medium ⁇ around the receiving unit,
  • the sensor is a sensor for metabolic parameters of the cells.
  • the cells of the cell culture are covered by a liquid cell culture medium to produce an initial state
  • the cells are exposed to the body fluid in a subsequent measuring step
  • a sensor which comprises a cell culture of living cells arranged in a suitable vessel.
  • the vessel is so ge ⁇ staltet appropriate that the cells of the cell culture, the most of the time of a liquid cell culture medium are covered in order to secure a long lifetime of the cells.
  • the vessel allows the inlet of a body fluid, in particular ⁇ sondere whole blood, blood serum, blood plasma, lymph, urine, SpeI ⁇ chel and sweat.
  • the body fluid is supplied to the cells and the cells are thus acted upon by the body fluid, in which case the cell culture medium is removable in one embodiment, for example by pumping.
  • the body fluid is mixed with the cell culture medium and thereby fed to the cells.
  • the body fluid or the body fluid is that with cell culture medium ⁇ mixed to expediently removed and replaced with a new cell culture medium it sets ⁇ .
  • the body fluid acts in the following on the cells of the cell culture. For example, if it acts toxic in a weak or strong manner, the cells will show a metabolic change.
  • the sensor used is a sensor for metabolic parameters of the cells, ie cell metabolism is observed.
  • a pH sensor for measuring the acidification, ie the metabolic strength of the cells can be used.
  • the use of a metabolic sensor is a significantly increased sensitivity to known measurements, such as the electrical capacity, the statements about the shape and arrangement of the cells allowed.
  • Preferred cells of the cell culture are animal, plant, insect or human cells, in particular cells of the type A549, CHO, CHI, SW480, A2780, HAT-29, MCF-7, HepG2, MDA-MB-231, HCT-116 and or CoCa 2 or mixtures thereof are used.
  • the cells are preferably arranged on the upper ⁇ surface of the sensor. It is advantageous if the sensor comprises a cell culture covering membrane, which is impermeable to cells, but permeable to liquids. This membrane holds the cells of the cell culture and does not allow cells from the body fluid to reach the cells of the cell culture, but otherwise allows the body fluid to penetrate to the cells of the cell culture according to the purpose of the sensor.
  • the casing and the sensor are sterili ⁇ sierbar, that are stable in a sufficient manner to heat, pressure and / or solvents. It is furthermore advantageous if a means for controlling the temperature of at least a portion of the body fluid sensor is above ⁇ hands. Thus, advantageously, the part of the body ⁇ liquid sensor on a largely constant temperature be kept.
  • the preferred temperature range is 5 ° C to 65 ° C, preferably 15 ° C to 45 ° C. This reduces the influence of the surrounding temperature on the measurement results.
  • FIG. 1 shows a cross section of a closed device for measuring the properties of a body fluid on the basis of metabolic changes in a cell culture.
  • the exemplary embodiment for a body fluid sensor 100 illustrated in FIG. 1 comprises, as a cell receiving unit, a culture vessel 1 with a number of components.
  • the culture vessel 1 comprises a substrate 12 of a sensor chip.
  • Several planar sensors 2 are formed on the substrate 12 of the sensor chip, so that in this exemplary embodiment, an oxygen sensor and a pH sensor are accommodated on a chip area of, for example, 1 cm 2 and connected to operating circuits.
  • the sensor chip is attached to a non dargestell ⁇ th lever on the contacts a likewise not dargestell ⁇ th operating circuit.
  • a cell culture 3 is formed in the culture vessel 1 on the physical sensors 2.
  • the sensors 2 forming the bottom of the culture containers ⁇ SLI 1, so that the cells of the cell culture 3 adhere directly to the sensors.
  • the culture vessel 1 has a distribution piece 5, an inflow from ⁇ rivers are drilled 9 in which in the present embodiment, 8 and two.
  • the cell culture 3 is covered in the culture vessel 1 with a cell culture medium 10, which serves as a nutrient solution, for example.
  • a cell culture medium 10 which serves as a nutrient solution, for example.
  • multiple inflows 8 and / or at least two outlets 9 may be provided.
  • the output state in which the cell culture medium 10 covers the cell h ⁇ len of the cell culture 3 is shown in FIG.
  • the cell culture medium ⁇ 10 Prior to loading the cell culture 3 with a body fluid 11 is aspirated, the cell culture medium ⁇ 10 via the two outlets 9, in order to free the surface of the cell culture supernatant from a 3. Via an inlet 6, the body fluid 11 to be examined is pumped into the distributing piece 5 or flowed in by means of a pressure gradient for a defined period of time. The body fluid 11 to be examined passes through the
  • Inlet 6 in the culture vessel 1 a Opposite the inlet 6 there is an outlet 7. Through this the body fluid 11 exits again.
  • the body fluid 11 passes into the culture vessel ⁇ 1 and covered the cell culture 3.
  • Cell Culture 3 reacts - depending on body fluid 11 - with metabolic changes on direct contact. These metabolic changes are detected by the sensors 2 and memorigelei ⁇ tet via an operating circuit to an evaluation unit.
  • the cell culture medium 10 is partially or completely removed from the culture vessel 1 via at least one of the outflows 9, and
  • the sensor 2 or the sensors 2 measure the changes of metabolic parameters of the cell culture 3,
  • an evaluation unit detects the signals which the sensors 2 generate and evaluate on the basis of the changes
  • the culture vessel 1 is filled via the inflow 8 again with cell culture medium 10.
  • the measurement can be repeated example ⁇ as a regular measurement cycle.
  • a re- regular exchange of cell culture medium 10 and the body fluid 11 instead.
  • the duration of a measurement cycle can be varied within wide ranges, for example, the cells between 10 seconds and 1 hour or more can be applied to the body fluid 11.
  • the inlets 8, the outlets 9, and the culture vessel 1 are autoclavable and sterilizable.

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Abstract

Es werden ein Körperflüssigkeitssensor und ein Verfahren zur Vermessung einer Körperflüssigkeit angegeben, umfassend: - ein Gehäuse zur Aufnahme einer Zellkultur mit lebenden Zellen, - Mittel zur Zuführung der Körperflüssigkeit zu den Zellen der Zellkultur, - wenigstens einen Sensor zur Messung von metabolischen Veränderungen der Zellen durch eine Beaufschlagung mit der Körperflüssigkeit, - einen Zufluss zur Zuführung eines flüssigen Zellkulturmediums zur Aufnahmeeinheit, - einen Abfluss zur Abführung des flüssigen Zellkulturmediums von der Aufnahmeeinheit, dadurch gekennzeichnet, dass der Sensor ein Sensor für metabolische Parameter der Zellen ist.

Description

Beschreibung
Körperflüssigkeitssensor und Verfahren zur Vermessung der Eigenschaften von Körperflüssigkeiten
Die Erfindung betrifft einen Körperflüssigkeitssensor sowie ein Verfahren zur Vermessung der Eigenschaften von Körperflüssigkeiten. Die Behandlung einer Krankheit setzt eine geeignete Diagnose der Krankheit voraus. Die Diagnose ist oft auch bei schweren Krankheiten schwierig und die Entdeckung der jeweiligen
Krankheit erfolgt spät. Auch bei der laufenden Behandlung ist es nachteilig, dass eine Überwachung des Zustands, beispiels- weise des Blutbilds des Patienten typischerweise nicht durch¬ gehend und nicht mit einer ausreichenden Genauigkeit erfolgen kann .
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen verbesserten Körperflüssigkeitssensor anzugeben. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Messverfahren zur Untersuchung von Körperflüssigkeiten anzugeben.
Diese Aufgabe wird durch einen Körperflüssigkeitssensor mit den Merkmalen von Anspruch 1 gelöst. Eine weitere Lösung besteht in dem Verfahren mit den Merkmalen von Anspruch 7. Die abhängigen Ansprüche betreffen vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung. Der erfindungsgemäße Körperflüssigkeitssensor zur Untersuchung einer Körperflüssigkeit umfasst die folgenden Elemente:
- eine Aufnahmeeinheit zur Aufnahme einer Zellkultur mit le¬ benden Zellen,
- Mittel zur Zuführung der Körperflüssigkeit zu den Zellen der Zellkultur,
- wenigstens einen Sensor zur Messung von metabolischen Veränderungen der Zellen durch eine Beaufschlagung mit Körperflüssigkeit, - einen Zufluss zur Zuführung eines flüssigen Zellkulturmedi¬ ums zur Aufnahmeeinheit ,
- einen Abfluss zur Abführung des flüssigen Zellkulturmediums von der Aufnahmeeinheit .
Der Sensor ist dabei ein Sensor für metabolische Parameter der Zellen.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Vermessung einer Körperflüssigkeit mittels einer Zellkultur mit lebenden Zellen werden
- die Zellen der Zellkultur zur Herstellung eines Ausgangszustands durch ein flüssiges Zellkulturmedium bedeckt,
- die Zellen in einem nachfolgenden Messschritt mit der Körperflüssigkeit beaufschlagt,
- während des Messschritts mit wenigstens einem Sensor meta¬ bolische Veränderungen der Zellen durch die Beaufschlagung ermittelt,
wobei ein Sensor für metabolische Änderungen der Zellen verwendet wird.
Mit anderen Worten wird ein Sensor angegeben, der eine Zellkultur aus lebendigen Zellen umfasst, die in einem geeigneten Gefäß angeordnet sind. Das Gefäß ist dabei zweckmäßig so ge¬ staltet, dass die Zellen der Zellkultur die meiste Zeit von einem flüssigen Zellkulturmedium bedeckt sind, um eine möglichst lange Lebensdauer der Zellen zu sichern. Gleichzeitig erlaubt das Gefäß den Einlass einer Körperflüssigkeit, insbe¬ sondere Vollblut, Blutserum, Blutplasma, Lymphe, Urin, Spei¬ chel und Schweiß. Die Körperflüssigkeit wird dabei den Zellen zugeführt und die Zellen sind somit mit der Körperflüssigkeit beaufschlagbar, wobei dabei das Zellkulturmedium in einer Ausgestaltung entfernbar ist, beispielsweise durch Abpumpen. In einer alternativen Ausgestaltung wird die Körperflüssigkeit mit dem Zellkulturmedium vermischt und dadurch den Zel- len zugeführt. Nach einer Messung wird die Körperflüssigkeit bzw. das mit der Körperflüssigkeit vermischte Zellkulturmedi¬ um zweckmäßig entfernt und durch neues Zellkulturmedium er¬ setzt . Die Körperflüssigkeit wirkt im Folgenden auf die Zellen der Zellkultur. Wirkt sie in einer schwachen oder starken Weise beispielsweise toxisch, so werden die Zellen darauf eine metabolische Veränderung zeigen. Der verwendete Sensor ist ein Sensor für metabolische Parameter der Zellen, d.h. es werden StoffWechselvorgänge der Zellen beobachtet. Beispiels¬ weise wird ein Sensor zur Messung des SauerstoffVerbrauchs der Zellen, d.h. der Atmung der Zellen verwendet. Alternativ oder zusätzlich kann ein pH-Sensor zur Messung der Ansäue- rung, d.h. Stoffwechselstärke der Zellen, verwendet werden.
Vorteilhaft an der Verwendung eines metabolischen Sensors ist eine deutlich erhöhte Empfindlichkeit gegenüber bekannten Messungen, beispielsweise der elektrischen Kapazität, die Aussagen über die Form und Anordnung der Zellen erlaubt.
Als Zellen der Zellkultur kommen bevorzugt tierische, pflanzliche, Insekten- oder menschliche Zellen, insbesondere Zellen des Typs A549, CHO, CHI, SW480, A2780, HAT-29, MCF-7, HepG2, MDA-MB-231, HCT-116 und/oder CoCa 2 oder Mischungen davon zum Einsatz. Dabei sind die Zellen bevorzugt direkt auf der Ober¬ fläche des Sensors angeordnet. Vorteilhaft ist es, wenn der Sensor eine die Zellkultur abdeckende Membran umfasst, die für Zellen undurchlässig, aber für Flüssigkeiten durchlässig ist. Diese Membran hält die Zellen der Zellkultur fest und lässt keine Zellen aus der Körperflüssigkeit an die Zellen der Zellkultur herankommen, lässt aber andererseits entsprechend dem Zweck des Sensors die Körperflüssigkeit zu den Zel- len der Zellkultur vordringen.
Zweckmäßig ist es, wenn das Gehäuse und der Sensor sterili¬ sierbar sind, d.h. in ausreichender Weise gegenüber Hitze, Druck und/oder Lösungsmitteln stabil sind. Vorteilhaft ist es weiterhin, wenn eine Einrichtung zur Regelung der Temperatur von wenigstens einem Teil des Körperflüssigkeitssensors vor¬ handen ist. Damit kann vorteilhaft der Teil des Körper¬ flüssigkeitssensors auf einer weitgehend konstanten Tempera- tur gehalten werden. Der bevorzugte Temperaturbereich ist dabei 5 °C bis 65 °C, vorzugsweise 15 °C bis 45 °C. Dadurch wird der Einfluss der umgebenden Temperatur auf die Messergebnisse reduziert.
Ein bevorzugtes, jedoch keinesfalls einschränkendes Ausfüh¬ rungsbeispiel für die Erfindung wird nunmehr anhand der
Zeichnung näher erläutert. Dabei sind die Merkmale schemati¬ siert dargestellt. Figur 1 zeigt dabei einen Querschnitt einer geschlossenen Vorrichtung zur Vermessung der Eigenschaften einer Körperflüssigkeit anhand metabolischer Veränderungen einer Zellkultur.
Das in Figur 1 dargestellte Ausführungsbeispiel für einen Körperflüssigkeitssensor 100 umfasst als Aufnahmeeinheit für Zellen ein Kulturgefäß 1 mit einer Reihe von Komponenten. Das Kulturgefäß 1 umfasst ein Substrat 12 eines Sensorchips. Auf dem Substrat 12 des Sensorchips sind mehrere planare Sensoren 2 ausgebildet, sodass in diesem Ausführungsbeispiel auf einer Chipfläche von beispielsweise 1 cm2 ein Sauerstoffsensor und ein pH-Sensor untergebracht und mit Betriebsschaltungen verbunden sind. Der Sensorchip wird mit einem nicht dargestell¬ ten Hebel auf den Kontakten einer ebenfalls nicht dargestell¬ ten Betriebsschaltung befestigt. Weiterhin ist im Kulturgefäß 1 auf den physikalischen Sensoren 2 eine Zellkultur 3 ausgebildet. Dabei bilden die Sensoren 2 den Boden des Kulturgefä¬ ßes 1, so dass die Zellen der Zellkultur 3 direkt auf den Sensoren anhaften. Das Kulturgefäß 1 weist ein Verteilstück 5 auf, in das im vorliegenden Ausführungsbeispiel ein Zufluss 8 und zwei Ab¬ flüsse 9 gebohrt sind. Über den Zufluss 8 und die Abflüsse 9 wird die Zellkultur 3 im Kulturgefäß 1 mit einem Zellkulturmedium 10 überschichtet, das beispielsweise als Nährlösung dient. In anderen Ausführungsformen können auch mehrere Zuflüsse 8 und/oder wenigstens zwei Abflüsse 9 vorgesehen sein. Der Ausgangszustand, bei dem das Zellkulturmedium 10 die Zel¬ len der Zellkultur 3 bedeckt, ist in Figur 1 dargestellt. Vor einer Beaufschlagung der Zellkultur 3 mit einer Körperflüssigkeit 11 wird über die zwei Abflüsse 9 das Zellkultur¬ medium 10 abgesaugt, um die Oberfläche der Zellkultur 3 von einem Flüssigkeitsüberstand zu befreien. Über einen Einlass 6 wird für einen definierten Zeitraum die zu untersuchende Körperflüssigkeit 11 in das Verteilstück 5 gepumpt bzw. mittels Druckgefälle eingeströmt. Die zu untersuchende Körperflüssigkeit 11 tritt durch den
Einlass 6 in das Kulturgefäß 1 ein. Dem Einlass 6 gegenüber liegt ein Auslass 7. Durch diesen tritt die Körperflüssigkeit 11 wieder aus. Die Körperflüssigkeit 11 läuft in das Kultur¬ gefäß 1 und überschichtet die Zellkultur 3. Die Zellkultur 3 reagiert - je nach Körperflüssigkeit 11 - mit metabolischen Veränderungen auf den direkten Kontakt. Diese metabolischen Veränderungen werden durch die Sensoren 2 detektiert und über eine Betriebsschaltung an eine Auswerteeinheit weitergelei¬ tet .
Eine Messung läuft also in diesem Beispiel nach dem folgenden Schema ab:
- das Zellkulturmedium 10 wird über zumindest einen der Abflüsse 9 teilweise oder komplett aus dem Kulturgefäß 1 ent- fernt, und
- die zu untersuchende Körperflüssigkeit 11 wird über zumin¬ dest einen Einlass 6 in das Kulturgefäß 1 eingebracht und gelangt somit in direkten Kontakt mit der Zellkultur 3,
- der Sensor 2 oder die Sensoren 2 messen die Veränderungen metabolischer Parameter der Zellkultur 3,
- eine Auswerteelektronik erfasst die Signale, die die Senso¬ ren 2 aufgrund der Änderungen erzeugen und wertet diese aus, und
- das Kulturgefäß 1 wird über den Zufluss 8 wieder mit Zell- kulturmedium 10 gefüllt.
In der Folge kann die Messung wiederholt werden, beispiels¬ weise als regelmäßiger Messzyklus. Dabei findet dann ein re- gelmäßiger Austausch von Zellkulturmedium 10 und dem Körperflüssigkeit 11 statt. Die Dauer eines Messzyklus kann dabei in weiten Bereichen variiert werden, beispielsweise können die Zellen zwischen 10 Sekunden und 1 Stunde oder mehr mit der Körperflüssigkeit 11 beaufschlagt werden.
Auch ist es vorteilhaft, wenn die Zuläufe 8, die Abläufe 9, und das Kulturgefäß 1 autoklavierbar und sterilisierbar sind.

Claims

Patentansprüche
1. Körperflüssigkeitssensor (100) zur Untersuchung einer Körperflüssigkeit (11), umfassend:
- eine Aufnahmeeinheit (1) zur Aufnahme einer Zellkultur (3) mit lebenden Zellen,
- Mittel (7) zur Zuführung der Körperflüssigkeit (11) zu den Zellen der Zellkultur (3),
- wenigstens einen Sensor (2) für metabolische Zell- Eigenschaften zur Messung von metabolischen Veränderungen der Zellen durch eine Beaufschlagung mit der Körperflüssigkeit (11),
- einen Zufluss (8) zur Zuführung eines flüssigen Zellkulturmediums (10) zur Aufnahmeeinheit (1),
- einen Abfluss (9) zur Abführung des flüssigen Zellkulturme¬ diums (10) von der Aufnahmeeinheit (1) .
2. Körperflüssigkeitssensor (100) gemäß Anspruch 1, bei dem der Sensor (2) ein Sensor zur Messung des Sauerstoffver- brauchs der Zellen ist.
3. Körperflüssigkeitssensor (100) gemäß Anspruch 1 oder 2, bei dem der Sensor (2) ein pH-Sensor zur Messung der Stoffwechselstärke der Zellen ist.
4. Körperflüssigkeitssensor (100) gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, bei dem die Zellen tierische, pflanzliche, In¬ sekten- oder menschliche Zellen, insbesondere A549, CHO, CHI, SW480, A2780, HAT-29, MCF-7, HepG2, MDA-MB-231, HCT-116 oder CoCa 2, umfassen.
5. Körperflüssigkeitssensor (100) gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, bei dem die Zellen direkt auf der Oberfläche des Sensors (2) angeordnet werden.
6. Körperflüssigkeitssensor (100) gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, umfassend eine die Zellkultur (3) abdeckende Membran, die für Zellen undurchlässig und für Flüssigkeiten durchlässig ist.
7. Verfahren zur Vermessung einer Körperflüssigkeit (11) mit tels einer Zellkultur (3) mit lebenden Zellen, bei dem
- die Zellen der Zellkultur (3) zur Herstellung eines Ausgangszustands durch ein flüssiges Zellkulturmedium (10) be deckt werden,
- die Zellen in einem nachfolgenden Messschritt mit der Körperflüssigkeit (11) beaufschlagt werden,
- während des Messschritts mit wenigstens einem Sensor (2) für metabolische Eigenschaften der Zellen metabolische Ver änderungen der Zellen durch die Beaufschlagung ermittelt werden .
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