WO2014131375A2 - Biomateriales compuestos fotopolimerizables para impresión 3d de implantes - Google Patents

Biomateriales compuestos fotopolimerizables para impresión 3d de implantes Download PDF

Info

Publication number
WO2014131375A2
WO2014131375A2 PCT/CU2014/000001 CU2014000001W WO2014131375A2 WO 2014131375 A2 WO2014131375 A2 WO 2014131375A2 CU 2014000001 W CU2014000001 W CU 2014000001W WO 2014131375 A2 WO2014131375 A2 WO 2014131375A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
printing
implants
biomaterials
mixture
photopolymerizable
Prior art date
Application number
PCT/CU2014/000001
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ramón GONZALEZ SANTOS
Original Assignee
Centro De Neurociencias De Cuba (Neuronic)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centro De Neurociencias De Cuba (Neuronic) filed Critical Centro De Neurociencias De Cuba (Neuronic)
Publication of WO2014131375A2 publication Critical patent/WO2014131375A2/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A61L27/446—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with other specific inorganic fillers other than those covered by A61L27/443 or A61L27/46
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Definitions

  • PHOTOPOLIMERIZABLE COMPOUND BIOMATERIALS FOR 3D PRINTING OF IMPLANTS This invention is applied in the field of synthesis and preparation of biomaterials, in particular biomaterials known as composite or mixed (“composites") intended for the replacement of hard tissue or for the manufacture of Implantable prostheses or devices for partial or total replacement of bone tissue or whole bones.
  • biomaterials in particular biomaterials known as composite or mixed (“composites") intended for the replacement of hard tissue or for the manufacture of Implantable prostheses or devices for partial or total replacement of bone tissue or whole bones.
  • they are formed by mixtures of photopolymerizable biocompatible polymers and mixtures of inorganic compounds of calcium hydroxycarbonate phosphates and titanium oxide capable of acting as substitutes for hard tissue when it has been damaged or has been lost.
  • these are biocompatible mixtures of polymers derived from Urethane Dimethacrylate (UDMA), Tetrahydrofurfuryl Methacrylate (THFMA), Methyl Methacrylate (MMA), ⁇ Methyl Polymethyl Methacrylate (PMMA), 2-Hydroxyethyl Methacrylate (HEMA), Diacrylate Prox Diacrylate Neopentyl glycol (DPNPG), Vinyl acetate (VAc) and polyvinyl acetate (PVAc) loaded with the inorganic salts mentioned above.
  • Urethane Dimethacrylate UDMA
  • THFMA Tetrahydrofurfuryl Methacrylate
  • MMA Methyl Methacrylate
  • PMMA Methyl Methacrylate
  • HEMA 2-Hydroxyethyl Methacrylate
  • DPNPG Vinyl acetate
  • VAc Vinyl acetate
  • PVAc polyvinyl acetate
  • This invention is particularly directed to the creation of photopolymerizable composite biomaterials for the manufacture of biocompatible implantable devices with bone by three-dimensional (3D) printing from a three-dimensional solid image developed by computer-aided design (CAD) or obtained by copying the tissue, part of the tissue or organ to be replaced through medical images such as Computed Axial Tomography, (CT), Magnetic Resonance Imaging (MRI) or others.
  • CAD computer-aided design
  • CT Computed Axial Tomography
  • MRI Magnetic Resonance Imaging
  • the bone is formed by an inorganic support (approximately 65%) consisting mainly of these calcium phosphates mentioned above and the rest (35%) for the most part is a natural polymer, the collagen in close interrelation with the Natural biological apatite of the bone, (Nudelman F. et. al. The role of collagen in bone apatite formation in the presence of hydroxyapatite nucleation inhibitors.
  • NA TURE MATERIALS, 9, 1004, 2010 has motivated the study, evaluation and clinical applications of a large number and variety of biomaterials composed of polymers mixed with calcium phosphates and hydroxyapatites that have had remarkable success both as bone substitutes and bone cements and as part of different types of prostheses and medical devices (KE Tanner, Bioactive ceramic-reinforced composites for bone augmentation, JR Soc. Interface published online 30 June 2010 doi: 10.1098 / rsif.2010.0229.focus; Boyer, et al. Car acterization of carbon nanotubes coated with nanohydroxyapatite Acta Microscopic Vol. 19, No. 2, 2010; A. Butscher, et. to the. Structural and material approaches to bone tissue engineering in powder-based three-dimensional printing. Acta Biomaterialia, 7, 907-920, 201 1),
  • compositions intended primarily for 2 large groups of applications 1) materials for dental prostheses, molds for hearing aids and others and 2) bone cement formulations , for example:
  • a urethane dimethacrylate formulation (US 5, 326,346, July 5, 1994) was developed for the fabrication of ocular prostheses by photopolymerization with visible light for use in patients experiencing PMMA allergy traditionally used in ocular prostheses, but not add no additive or inorganic filler, or any other monomer or polymer.
  • a formulation formed by a mixture of photocurable acrylic polymers is described in DE 102004050868.2 of October 18, 2004, for application in the preparation of molds for hearing aids, but as in the previous case it does not contain additives or inorganic fillers.
  • a formulation of low viscosity photocurable polymers for the manufacture of molds for hearing aids is described in US 2008/0287564 A1 of November 20, 2008. In this case no polymer composition similar to that reported by us is mentioned and no inorganic fillers are used.
  • a process (US 2009/0012202, January 8, 2009) for the preparation of polymers derived from urethane acrylates which includes non-curing contemplates the addition of inorganic fillers or includes the other polymers and monomers described in the present invention.
  • THFMA Tetra h id rofurfuryl methacrylate
  • UDMA Urethane Dimethacrylate
  • a formulation of a self-curing bone cement described in EP 1 901 788 B1 of August 28, 201 1 refers to a composition of acrylic polymers that includes UDMA and THFMA within a mixture of other components, but in a composition monomeric and proportion different from that of our invention.
  • the inorganic filler is also different since it uses only calcium phosphate and the formulation is self-curing, so it does not use light as a source for the polymerization reaction.
  • the main objective of the present invention is to obtain or prepare composite biomaterials formed by mixtures of biocompatible and photopolymerizable polymers loaded with calcium salts such that by hardening or polymerizing by the action of light a homogeneous solid with bioactive and mechanical properties is obtained. suitable for functioning as bone graft substitutes or for the manufacture of implantable devices in the bone or for the replacement of whole bones. It is also the object of the present invention that said biomaterials can be used in 3D printers that work by the light polymerization method (stereolithography) for the manufacture of different types of implants.
  • the present invention offers the following advantages: 1. It allows to have photopolymerizable biomaterials with a biocompatibility and bioactivity significantly increased by the presence in its composition of mixtures of calcium salts in a proportion very similar to that presented by the biological apatite present in the natural bone tissue.
  • a biomaterial composed of polymers with nano and microparticles of inorganic calcium salts is obtained that provide a large contact surface with a homogeneous distribution and a great affinity between both phases without the need to use additional chemicals for the functionalization of the inorganic phase So that it joins the organic.
  • the manometric size of the calcium salt particles in addition to contributing to the biocompatibility and bioactivity due to the large contact surface offered between the living tissue and the implant, contributes to its homogeneous distribution and a higher resolution in printing with This product in the 3D printer.
  • the developed biomaterials consist of three (3) types of compounds or phases, an organic phase (A), an inorganic phase (B) and a mixture of photoinitiators and activators (C).
  • the organic phase (A) in liquid form, or in suspension form is constituted by mixtures of photopolymerizable polymers and monomers, prepared from commercial reagents of> 99% purity or purified according to the procedures described for each case, whose approximate composition It is reported in table 1.
  • MMA- Methyl Methacrylate PMMA-Methyl Polymethylmethacrylate.
  • THFMA Tetrahydrofurfuryl methacrylate.
  • UDMA Urethane Dimethacrylate.
  • the inorganic phase (B) consists of calcium salts (phosphates, hydroxide, carbonates, hydroxyapatite, carbonate-apatite), titanium oxide or mixture thereof in different proportions as shown in Table 2.
  • Table 2 Composition of some mixtures of inorganic compounds (B) used in the preparation of biomaterials.
  • the mixture of photoinitiators, activators, attenuators, inhibitors or stabilizers (C), then called with the acronym of photoinitiators contains two or more components of those traditionally used for the radical photopolymerization of acrylic monomers such as: Canforquinone, benzyl-canforquinone, diacetyl-camphorquinone, hydroquinone, N, N-dimethyl-p-toluidine, N, N-dihydroxyethyl-p-toluidine, Triphenylphosphine, 1-Hydroxy-cyclohexyl-phenyl ketone, phenyl oxide bis (2-4-6-trimethylbenzoyl) - phosphine, among others.
  • the photopolymerization is carried out by making light from the visible region to the ultraviolet according to the characteristics of the photoinitiator used.
  • a 15 g portion of a mixture of calcium salts with a composition similar to that of mixture 3 of table 2 in powder form with a particle size 0 of 80-640 nm is added to 100 mL of the solution polymeric with a composition similar to that of mixture 4 of table 1.
  • 1.5% of the photoinitiator mixture (C) is added and homogenized well on a rotary shaker for 1 hour.
  • a 15 mL portion of the mixture is placed in a polyethylene mold and irradiated for 20 minutes with a halogen lamp that provides a wavelength ( ⁇ ) between 270-670 nm.
  • ⁇ wavelength
  • EXAMPLE 2 0 A suspension containing 20% (m / v) of a mixture of h id rox i-calcium phosphates (mixture 2-Table 2) in a solution of polymers (mixture 4-table 1) and 2% of photoinitiators (C) is placed after homogenizing in the tray of the Perfactory RP 3D printer with ultraviolet light source.
  • An STL figure corresponding to a 1 cm 2 cube designed by CAD is printed below using SOLIWORKS PREMIUN 201 1. The product retains the exact dimensions of the image that gave rise to it. According to this same procedure, the specimens were printed for mechanical tests and it was determined that the resulting product has a tensile strength between 50 and 60 MPa and a flexural strength between 75 and 90 MPa.
  • a suspension containing 10% (m / v) of the mixture of calcium hydroxy phosphates (mixture 7 of table 2) in a solution of polymers (mixture 5 of table 1) and 1.5% of photoinitiators (C ) is homogenized on a rotary shaker for 20 minutes.
  • a 15 mL portion of the mixture is placed in a polyethylene mold and irradiated for 20 minutes with a halogen lamp that provides a wavelength ( ⁇ ) between 270-670 nm.
  • An elastic solid is obtained which separates easily from the mold which has an elasticity coefficient> 2,500 MPa.
  • a suspension containing 15% (m / v) of the mixture of calcium hydroxy phosphates and TiO 2 (mixture 12 of table 2) in a solution of polymers (mixture 9 of table 1) and 1% of photoinitiators ( C) is homogenized on a rotary shaker for 20 minutes.
  • a 15 mL portion of the mixture is placed in a polyethylene mold and irradiated for 20 minutes with a halogen lamp that provides a wavelength ( ⁇ ) between 270-670 nm.
  • the resulting product is rigid, easily separated from the mold and exhibits a hardness of 78-85 Shore, a tensile strength of 55-60 MPa and a flexural strength of more than 2,000 MPa.
  • EXAMPLE 5 A polymer formulation containing 50% of each of those represented by mixture 1 and mixture 9 of table 1, is mixed and homogenized for 20 minutes with stirring. 20% (m / v) of inorganic salts of the mixture represented by the number 13 of table 2 with 1.5% of 5 photoinitiators Mix again and homogenize for another 20 minutes with stirring. A 15 mL portion of the mixture is placed in a polyethylene mold and irradiated for 20 minutes with a halogen lamp that provides a wavelength ( ⁇ ) between 270-670 nm. A rigid solid is obtained that is easily removed from the mold.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Biomateriales compuestos fotopolimerizables para impresión 3D de implantes formados por mezclas biocompatibles de polímeros derivados del Dimetacrilato de Uretano (UDMA), Tetrahidrofurfuril Metacrilato (THFMA), Metacrilato de Metilo (MMA), Polimetilmetacrilato de Metilo (PMMA), 2-hidroxietil metacrilato (HEMA), Diacrilato propoxilato de Neopentilglicol (DPNPG), Acetato de vinilo (VAc) y acetato de polivinilo (PVAc) combinados con fotoiniciadores y mezclas de nano y micropartículas de compuestos inorgánicos de hidroxi-carbonato-fosfatos de calcio y óxido de titanio. Las mezclas funcionan como material de impresión en las impresoras 3D que trabajan mediante fótopolimerización por luz uv-visible (estereolitografía) y permiten la reproducción o impresión exacta de imágenes sólidas virtuales de partes de tejidos y órganos confeccionadas mediante el diseño asistido por computadoras (CAD) o generadas o reproducidas a partir de imágenes médicas como TAC, RMN y otras. Los productos obtenidos al polimerizarse con radiación uv-visible tienen propiedades mecánicas y de biocompatibilidad adecuadas para la fabricación de dispositivos médicos implantables mediante impresión 3D por estereolitografía.

Description

DESCRIPCION
BIOMATERIALES COMPUESTOS FOTOPOLIMERIZABLES PARA IMPRESIÓN 3D DE IMPLANTES Esta invención se aplica en el campo de la síntesis y preparación de biomateriales, en particular de los biomateriales conocidos como compuestos o mixtos ("composites") destinados a la sustitución del tejido duro o para la fabricación de prótesis o dispositivos implantables para la sustitución parcial o total de tejido óseo o huesos completos. En este caso están formados por mezclas de polímeros biocompatibles fotopolímerizables y mezclas de compuestos inorgánicos de hidroxi- carbonato-fosfatos de calcio y óxido de titanio capaces de actuar como sustitutos del tejido duro cuando este ha sido dañado o se ha perdido. En particular se trata de mezclas biocompatibles de polímeros derivados del Dimetacrilato de Uretano (UDMA), Tetrahidrofurfuril Metacrilato (THFMA), Metacrilato de Metilo (MMA),■ Polimetilmetacrilato de Metilo (PMMA), 2-hidroxietil metacrilato (HEMA), Diacrilato propoxilato de Neopentilglicol (DPNPG), Acetato de vinilo (VAc) y acetato de polivinilo (PVAc) cargados con las sales inorgánicas mencionadas arriba.
Esta invención está dirigida particularmente a la creación de biomateriales compuestos fotopolímerizables para la fabricación de dispositivos implantables biocompatibles con el hueso mediante impresión tridimensional (3D) a partir de una imagen sólida tridimensional elaborada por diseño asistido por computadoras (CAD) u obtenida mediante la copia del tejido, parte del tejido u órgano a sustituir a través de imágenes médicas como Tomografía Axial Computarizada, (TAC), Imágenes de Resonancia Magnética (IRM) u otras. El descubrimiento y fabricación de los biomateriales ideales capaces de sustituir con gran seguridad y eficacia el tejido duro en los seres humanos es una vieja aspiración de científicos, médicos, cirujanos y otros especialistas.
Durante siglos los materiales empleados con estos fines conforman una larga lista que abarca diferentes tipos de metales, polímeros, cerámicas y vidrios, que son conocidos genéricamente como sustitutos de injerto óseo ( Senn N. On the healing of aseptic cavities by implantation of antiseptic decalcified bone. Amer. J. Med. Se, 98: 219-243; 1889, Weber J.M., White E. W. Carbonate minerals as precursors of 5 new ceramic, metal and polymer matehals for biomedical applications. Min. Sci. Eng., 5: 151; 197. Williams D.F. Challenges in materials for health care applications. Argew. Chem. Adv. Mater., 101(5): 678; 1980. Hench L.L., Wilson T. Surface-active biomáterials. Science, 226: 630; 1984. Jagur-Grodzinski J. Polymers for tissue engineering, medical devices, and regenerative medicine. Concise general review of l o recent studies, Poly . Adv. Technol.; 17: 395-418, 2006. . Peltola S.M, et. al., A review of rapid prototyping techniques for tissue engineering purposes. Annals of Medicine. 40: 268_280, 2008. Cramer N.B. et. al. Recent Advances and Developments in Composite Dental Restorative Materials. Dent Res 90(4):402-416, 2011).
1 5 Se conoce que ya desde los ancestros de nuestra civilización, los biomateriales han sido usados con el objetivo de restaurar el tejido o partes del cuerpo dañadas o perdidas. Inicialmente, se emplearon las propias fuentes naturales de productos como es el caso del nácar (madre perla), una variedad natural de carbonato de calcio usada por la civilización Maya para sustituir el tejido duro (Westbroek, P. &
20 Marín, F.. A marriage of bone and n acre. Nature 392, 861-862, 1998). De hecho se conoce que el carbonato de calcio (CaC03) está presente en alrededor del 5 % en el tejido óseo humano (R. González, et. al. In vivo transformation of a CaC03 (Aragonite) based implant's biomateríal to bone. A histological, Chemical and FT-IR study. Rev CNIC Ciencias Biológicas, 33, 3, 2002).
25 Sin embargo, puede decirse que a pesar de los esfuerzos y de que muchos productos de este tipo han llegado al mercado, hasta el momento no se ha encontrado el biomateríal ideal que cumpla con todas las exigencias de la cirugía reconstructiva del hueso para diferentes especialidades médicas. De la experiencia acumulada se cuenta con un consenso bastante generalizado entre los
30 especialistas, de que desde el punto de vista de su biocompatibilidad, tolerancia por el organismo y efectividad en la curación, los fosfatos de calcio y en particular las hidroxiapatitas constituyen los biomateriales mas perspectivos en este campo (Klein C.P.A. T., Dreissen A. A., et. al. Biodegradation behavior of various calcium phosphate materials in bone tissue. J. Biomed. Mater. Res., 17: 769-784; 1983,
35 Shinazaki K., Mooney V., Comparative study of porous hydroxyapatite and calcium phosphate material in bone substitute. J. Orthop. Res., 3: 301; 1985, Damien C.J., Parsons J.R. Bone graft and bone graft substitutes: A review of current technology and applications. J. Appl. Biomat., 2:187-208; 1991, Jallot E. Correlation between hydroxyapatite osseointegration and Young's Modulus. Med. Eng. Phys., 20: 697 ; 1998). Ello es debido a que estas sustancias presentan una gran identidad química y estructural con el soporte mineral del hueso, conocido como la "apatita biológica" la cual se encuentra formando aproximadamente el 65 % de su composición total. De ahí los éxitos logrados en el uso clínico de estos compuestos, principalmente en los últimos 40 años (Cottrell D.A., Wolford L.M. Long-term evaluation of the use of coralline hydroxyapatite in orthognatic surgery. J. Oral Maxillofac. Surg., 56: 935; 1998,. Ayers R.A., et. al. L.M. Long-term bone ingrowth and residual mocrohardenéss of porous block hydroxyapatite implants in human. J. Oral Maxillofac. Surg., 56: 1297; 1998, González R., et. al. Long-term results of the coralline porous hydroxyapatite HAP-200 as bone implant's biomaterial in orthopedics and traumatology. Revista CENIC Ciencias Biológicas, 32(2): 97-101; 2001; R. González. Hidroxiapatita Porosa Coralina HAP-200. 15 años de aplicaciones clínicas. No. Especial Rev CNIC C. Biológicas. Vol. 36, No. Especial, 2005). Sin embargo, los fosfatos de calcio y las hidroxiapatitas presentan muy baja resistencia mecánica, por lo que no son recomendables para la fabricación de implantes con grandes exigencias mecánicas o para la sustitución de grandes fragmentos de huesos.
El conocimiento de que el hueso está formado por un soporte inorgánico (aproximadamente el 65 %) constituido principalmente por estos fosfatos de calcio mencionados arriba y el resto (35 %) en su mayor parte es un polímero natural, el colágeno en estrecha interrelación con la apatita biológica natural del hueso, (Nudelman F. et. al. The role of collagen in bone apatite formation in the presence of hydroxyapatite nucleation inhibitors. N A TURE MATERIALS, 9, 1004, 2010) ha motivado el estudio, evaluación y aplicaciones clínicas de una gran cantidad y variedad de biomateriales compuestos por polímeros mezclados con fosfatos de calcio e hidroxiapatitas que han tenido un éxito notable tanto como sustitutos de hueso y cementos óseos como formando parte de diferentes tipos de prótesis y dispositivos médicos (K.E. Tanner, Bioactive ceramic-reinforced composites for bone augmentation, J. R. Soc. Interface published online 30 June 2010 doi: 10.1098/rsif.2010.0229.focus; Boyer, et al. Caracterización de nanotubos de carbono recubiertos con nanohidroxiapatita Acta Microscópica Vol. 19, No. 2, 2010; A. Butscher, et. al. Structural and material approaches to bone tissue engineering in powder-based three-dimensional printing. Acta Biomaterialia, 7, 907-920, 201 1 ),
Este conocimiento de la composición y estructura del tejido óseo ha estimulado la investigación y desarrollo de biomateriales de fosfatos de calcio con diferente composición, estructura, porosidades y con comportamientos diferentes "in vivo" en cuanto a la biodegradación. Hoy día se cuenta con una gran variedad de este tipo de implantes entre los cuales se pueden citar los descritos en las patentes US 4976736 (Dic, 1990), US 5900254 (Mayo, 1999), FR 2776282 (Sept. 1999), US 6001394 (Dic. 1999), US 6331312 (Dic. 2001 ). También se han desarrollado y aplicado con estos fines biomateriales poliméricos tanto naturales (colágeno, quitosana, celulosa, etc) como sintéticos de diferente naturaleza y procedencia, simulando la parte orgánica del hueso [US 5837752 (Nov. 1998), US 5919234 (Jul. 1999), US Patent Application 20031 14552 (jun. 2003)]. Más recientemente se trabaja intensamente en la fabricación de materiales compuestos o mixtos (composites), formados por fosfatos de calcio e hidroxiapatita con diferentes tipos de polímeros naturales y sintéticos con el fin de lograr productos con propiedades químicas, físicas y mecánicas más parecidas al hueso y con los cuales se pueda lograr un mejor desempeño funcional como sustitutos del injerto de hueso.
Un gran número de combinaciones de este tipo de materiales compuestos ha sido desarrollado en los últimos años, entre los cuales se pueden mencionar los siguientes: hidroxiapatita, colágeno y un glicosaminoglicano (US 5071436, 1991 ), mezcla de fosfatos de calcio con celulosa (FR 2715853, 1995), hidroxiapatita con ácido poliláctico (WO 9746178, 1997), hidroxiapatita con silicona (US 5728157, 1998), fosfato de calcio con celulosa y sus derivados (US 6558709, 2003), varias sales de calcio con varias formulaciones de polímeros (US6579532, 2003), hidroxiapatita, hueso y varias sales inorgánicas con polietilenglicol, ceras, hidrogeles y látex acrilicos (US 6605293, 2003), hidroxiapatita con polivinilacetato (CU 23352, 2009).
En particular, varios polímeros acrilicos tanto aromáticos como alifáticos han tenido una amplia aplicación y han demostrado su biocompatibilidad como cementos óseos autocurados (autopolimerizables) y como "resinas" de amplio uso en la fabricación de prótesis dentales y de otro tipo. Varias de estas formulaciones como por ejemplo las constituidas por Uretano Dimetacrilato (UDMA), Poliuretano Dimetacrilado (PUDMA), Metil Metacrilato (MMA), Polimetil Metacrilato (PMMA), Hidroxietil Metacrilato (HEMA), Polihidroxietilmetacrilato (PHMA), Tetrahidrofurfurilmetacrilato (THFMA), dimetacrilato de bisfenol-A-glicidilo (GDMA), dimetacrilato de trietilenglicol (DMATEG), mezclas de estos polímeros, su combinación con otros polímeros orgánicos y con cargas inorgánicas conforman una larga lista de compuestos llamados genéricamente como "resinas" que han encontrado un amplio uso en la elaboración de prótesis, somato-prótesis y diferentes tipos de implantes.
En este caso, a los efectos de esta invención son de interés solo los polímeros acrílicos fotocurables o mezclas de diferentes tipos de acrílicos fotocurables cargados con mezclas de sales inorgánicas de calcio que se emplean en la fabricación de biomateriales, de prótesis o de dispositivos implantables mediante impresión 3D.
Las formulaciones reportadas en la literatura de patentes que usan mezclas de polímeros acrílicos en aplicaciones biomédicas se refieren a composiciones destinadas principalmente a 2 grandes grupos de aplicaciones: 1) materiales para prótesis dentales, moldes para prótesis auditivas y otras y 2) formulaciones dé cementos óseos, como por ejemplo:
Una formulación de dimetacrilato de uretano (US 5, 326,346, 5 julio 1994) fue desarrollada para la fabricación de prótesis oculares mediante la fotopolimerización con luz visible para su empleo en pacientes que experimentan alergia al PMMA empleado tradicionalmente en las prótesis oculares, pero no se añade ningún aditivo o carga inorgánica, ni ningún otro monómero o polímero.
Una formulación formada por una mezcla de polímeros acrílicos fotocurables es descrita en el documento DE 102004050868.2 de 18 de octubre de 2004, para su aplicación en la confección de moldes para prótesis auditivas, pero igual que en el caso anterior no contiene aditivos o cargas inorgánicas.
Una formulación de polímeros fotocurables de baja viscosidad para la fabricación de moldes para prótesis auditivas es descrita en el documento US 2008/0287564 A1 de 20 de noviembre de 2008. En este caso no se menciona ninguna composición polimérica similar a la reportada por nosotros y no se emplean rellenos inorgánicos. Un procedimiento (US 2009/0012202, 8 de enero de 2009) para la preparación de polímeros derivados de acnlatos de uretanos que incluye el fotocurado no contempla la adición de cargas inorgánicas ni incluye los otros polímeros y monómeros descritos en la presente invención.
Un método descrito para la polimerización mediante luz visible de varias mezclas de monómeros incluyendo algunos acrílicos (PCT/US09/49454, 16 de marzo de 201 1) no incluye la mezcla descrita en esta invención ni tampoco contempla la adición de compuestos inorgánicos.
En el documento ES 2 284 175 T3 de fecha 4 de noviembre de 1998 se describen composiciones bioactivas soportadoras de carga que se unen a los huesos formadas por mezclas de polímeros que contienen dimetacrilato de uretano y otros monómeros o polímeros diferentes a los empleados en la presente invención y la carga inorgánica empleada es una vitrocerámica o vidrio biológico conocido como combeíta que contiene silicatos y sales de sodio previamente fundidas.
Una composición para un cemento óseo que utiliza fundamentalmente Tetra h id rofurfuril metacrilato (THFMA) menciona el Dimetacrilato de Uretano (UDMA) como uno de los monómeros secundarios posibles emplear, pero no se usa en la proporción de nuestra invención ni están presentes otros monómeros, por otro lado no emplea cargas o aditivos inorgánicos (US 6,313, 192, 2001 ).
Una formulación de un cemento óseo autocurado descrito en el documento EP 1 901 788 B1 de 28 de agosto de 201 1 se refiere a una composición de polímeros acrílicos que incluye el UDMA y el THFMA dentro de una mezcla de otros componentes, pero en una composición monomérica y proporción diferente a la de nuestra invención. En este caso la carga inorgánica es también diferente ya que emplea solo el fosfato de calcio y la formulación es autopolimerizable, por lo que no usa la luz como fuente para la realización de la reacción de polimerización.
Para el tratamiento del esmalte y la dentina se describe la creación de una solución de enlace simple indicada para ser aplicada sobre la superficie de los dientes compuesta por ácido vinílico que contiene entre sus ingredientes fosfato de calcio y algunos monómeros acrílicos en pequeñas cantidades, pero no se menciona ninguna composición parecida a la de nuestra invención (US 2003/0149129 A1 de 8 de noviembre de 2003). No se ha encontrado ningún reporte sobre combinaciones de polímeros o mezclas de polímeros fotocurables combinados o cargados con sales de calcio que contengan los componentes de nuestra invención para su uso como biomaterial para la impresión 3D de biomateriales o dispositivos implantables en el hueso.
El objetivo principal de la presente invención es obtener o preparar biomateriales compuestos formados por mezclas de polímeros biocompatibles y fotopolimerizables cargados con sales de calcio de tal manera que al endurecer o polimerizar mediante la acción de la luz se obtenga un sólido homogéneo con propiedades bioactivas y mecánicas adecuadas para funcionar como sustitutos del injerto de hueso o para la fabricación de dispositivos implantables en el hueso o para la sustitución de huesos completos. Es objetivo también de la presente invención que dichos biomateriales puedan ser empleados en impresoras 3D que funcionen por el método de polimerización mediante luz (estereolitografia) para la fabricación de diferentes tipos de implantes.
La presente invención ofrece las siguientes ventajas: 1 . Permite disponer de biomateriales fotopolimerizables con una biocompatibilidad y bioactividad aumentada significativamente por la presencia en su composición de mezclas de sales de calcio en una proporción muy similar a la que presenta la apatita biológica presente en el tejido natural del hueso.
2. Se obtiene un biomaterial compuesto de polímeros con nano y micropartículas de sales inorgánicas de calcio que proporcionan una gran superficie de contacto con una distribución homogénea y una gran afinidad entre ambas fases sin necesidad de utilizar productos químicos adicionales para la funcionalización de la fase inorgánica para que esta se una a la orgánica.
3. El tamaño manométrico de las partículas de las sales de calcio además de contribuir a la biocompatibilidad y bioactividad por la gran superficie de contacto que ofrece entre el tejido vivo y el implante, contribuye a su distribución homogénea y a una mayor resolución en la impresión con este producto en la impresora 3D.
4. Se utilizan los iniciadores, activadores, atehuadores y demás componentes tradicionalmente empleados en la fotopolimerización. Como ejemplos de aplicación, aclarando la ejecución de nuestra invención ponemos los siguientes:
Los biomateriales desarrollados están formados por tres (3) tipos de compuestos o fases, una fase orgánica (A), una fase inorgánica (B) y una mezcla de fotoiniciadores y activadores (C).
La fase orgánica (A) en forma líquida, o en forma de suspensión está constituida por mezclas de polímeros y monómeros fotopolimerizables, preparados a partir de reactivos comerciales de > 99 % de pureza o purificados según los procedimientos descritos para cada caso, cuya composición aproximada se reporta en la tabla 1.
Tabla 1. Composición en % de algunas mezclas de polímeros empleados en la preparación de. biomateriales.
Figure imgf000009_0001
MMA- Metacrilato de Metilo. PMMA-Polimetilmetacrilato de Metilo. THFMA- Metacrilato de Tetrahidrofurfurilo. UDMA- Dimetacrilato de Uretano. HEMA- Metacrilato de 2-hidroxietilo AcV- Acetato de Vinilo PVAc- Acetato de Polivinilo
DPNPG- Diacrilato propoxilato de Neopentilglicol
La fase inorgánica (B) está constituida por sales de calcio (fosfatos, hidróxido, carbonatos, hidroxiapatita, carbonato-apatita), óxido de titanio o mezcla de los mismos en diferentes proporciones según se muestra en la tabla 2.
Tabla 2. Composición de algunas mezclas de compuestos inorgánicos (B) empleados en la preparación de los biomateriales.
Mezcla Composición iónica aproximada de la mezcla (Moles)
No. Ca + P04 3" H+ C03"" OH" Rel.Ca/P ΤΊΟ2
1 3 2 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 1 .5 < 0,0001
2 8 5 < 0,0001 < 0,0001 1 1.6 < 0,0001
3 10 6 < 0,0001 1 < 0,0001 1 .66 < 0,0001
4 21 9 4 9 1 2.3 < 0,0001
5 13.5 2 < 0,0001 9,5 2 6.7 < 0,0001
6 14.5 3 < 0,0001 9,5 1 4.8 < 0,0001
7 10 6 1 1 1 1 .66 < 0,0001
8 10 9 . 1 1 2 1 .1 < 0,0001
9 5 2 2 2 2 2.5 < 0,0001
10 10 3 < 0,0001 5 1 3.3 < 0,0001
1 1 9 6 I 2 < 0,0001 2 1 .5 < 0,0001 12 8 5 < 0,0001 < 0,0001 1 1 .6 5
13 10 6 1 1 1 1 .66 4
14 21 9 4 9 1 3.3 10
5
La mezcla de fotoiniciadores, activadores, atenuadores, inhibidores o estabilizadores (C), llamada seguidamente con el acrónimo de fotoiniciadores contiene dos o más componentes de los tradicionalmente empleados para la fotopolimerización radicálica de monómeros acrílicos como por ejemplo: lo Canforquinona, bencil-canforquinona, diacetil-canforquinona, hidroquinona, N,N- dimetil-p-toluidina, N,N-dihidroxyetil-p-toluidine, Trifenilfosfina, 1-Hidroxi-ciclohexil- fenil-cetona, óxido de fenil bis (2 4 6-trimetilbenzoil)-fosfina, entre otros. La fotopolimerización se realiza haciendo incidir luz desde la región visible hasta la ultravioleta según las características del fotoiniciador empleado.
I 5
EJEMPLO 1
Una porción de 15 g de una mezcla de sales de calcio con una composición similar a la de la mezcla 3 de la tabla 2 en forma de polvo con un tamaño de las partículas 0 de 80-640 nm se añade a 100 mL de la solución polimérica con una composición similar a la de la mezcla 4 de la tabla 1 . Se añade 1 ,5 % de la mezcla de fotoiniciadores (C) y se homogeniza bien en un agitador rotatorio durante 1 hora. A continuación, una porción de 15 mL de la mezcla se pone en un molde de polietileno y se irradia durante 20 minutos con a una lámpara de halógeno que proporciona una 5 longitud de onda (λ) entre 270-670 nm. Se obtiene un sólido rígido que se retira fácilmente del molde.
EJEMPLO 2 0 Una suspensión que contiene 20 % (m/v) de una mezcla de h id rox i-fosfatos de calcio (mezcla 2-Tabla 2) en una solución de polímeros (mezcla 4-tabla 1 ) y 2 % de fotoiniciadores (C) se coloca después de homogenizar en la bandeja de la impresora 3D Perfactory RP con fuente de luz ultravioleta. A continuación se imprime una figura STL que corresponde a un cubo de 1 cm2 diseñado mediante CAD empleando el SOLIWORKS PREMIUN 201 1 . El producto conserva las dimensiones exactas de la imagen que le dio origen. Según este mismo procedimiento se imprimieron las probetas para los ensayos mecánicos y se determinó que el producto resultante presenta una resistencia a la tracción entre 50 y 60 MPa y una resistencia a la flexión entre 75 y 90 MPa.
EJEMPLO 3
Una suspensión que contiene 10 % (m/v) de la mezcla de hidroxi-fosfatos de calcio (mezcla 7 de la tabla 2) en una disolución de polímeros (mezcla 5 de la tabla 1 ) y 1 ,5 % de fotoiniciadores (C) se homogeniza en un agitador rotatorio durante 20 minutos. A continuación, una porción de 15 mL de la mezcla se pone en un molde de polietileno y se irradia durante 20 minutos con una lámpara de halógeno que proporciona una longitud de onda (λ) entre 270-670 nm. Se obtiene un sólido elástico qué se separa fácilmente del molde el cual posee un coeficiente de elasticidad > 2 500 MPa.
EJEMPLO 4
Una suspensión que contiene 15 % (m/v) de la mezcla de hidroxi-fosfatos de calcio y TiO2 (mezcla 12 de la tabla 2) en una disolución de polímeros (mezcla 9 de la tabla 1 ) y 1 % de fotoiniciadores (C) se homogeniza en un agitador rotatorio durante 20 minutos. Una porción de 15 mL de la mezcla se pone en un molde de polietileno y se irradia durante 20 minutos con una lámpara de halógeno que proporciona una longitud de onda (λ) entre 270-670 nm. El producto resultante es rígido, se separa fácilmente del molde y exhibe una dureza de 78-85 Shore, una resistencia a la tracción de 55-60 MPa y una resistencia a la flexión de más de 2 000 MPa.
EJEMPLO 5 Una formulación de polímeros conteniendo 50 % de cada una de las representadas por la mezcla 1 y la mezcla 9 de la tabla 1 , se mezclan y se homogenizan durante 20 minutos con agitación. Se añade a continuación 20 % (m/v) de sales inorgánicas de la mezcla representada por la número 13 de la tabla 2 con 1 ,5 % de 5 fotoiniciadores. Se vuelve a mezclar y homogenizar por otros 20 minutos con agitación. Una porción de 15 mL de la mezcla se pone en un molde de polietileno y se irradia durante 20 minutos con una lámpara de halógeno que proporciona una longitud de onda (λ) entre 270-670 nm. Se obtiene un sólido rígido que se retira fácilmente del molde.
o
EJEMPLO 6
Una mezcla homogénea de sales de calcio cón una composición aproximada a la representada por la No. 1 1 (tabla 2) con un tamaño medio de las partículas de 0,5
I 5 pm, se humectó gradualmente con una solución de PVAc (25 %) en acetona hasta obtener una pasta. La mezcla se pasó por un tamiz para obtener partículas entre 0,1 y 1 mm de diámetros y se dejó secar a temperatura ambiente. El granulado seco se pasó por molino de conmisceración y el polvo obtenido se humectó nuevamente con la solución de PVAc (25 %) en acetona, se pasó por el tamiz y se secó para obtener 0 un granulado compacto con tamaño medio de las partículas entre 0, 1 y 1 mm.
Unos 30 g del producto así obtenido con un contenido de aproximadamente 20 % de PVAc se tritura en un molino de bolas durante 10 horas. Seguidamente se añaden 100 mL de una mezcla de polímeros acrílicos con una composición similar a la señalada con el No. 4 (tabla 1 ) y se mezclan en el propio molino durante 8 horas. 5 De esta forma se obtiene una suspensión homogénea de polímeros con sales inorgánicas de calcio
EJEMPLO 7
A una porción de 10 mL de la suspensión homogénea de polímeros con sales inorgánicas de calcio preparada según se describe en el EJEMPLO 6 se añade 1 ,5 % de fotoiniciadores, se homogeniza durante 20 minutos en un agitador rotatorio. A continuación se pone en un molde de polietileno y se irradia durante 10 minutos con una lámpara de halógeno que proporciona una longitud de onda (Λ) entre 270-670 nm. Se obtiene un sólido rígido que se retira fácilmente del molde y presenta una resistencia a la tracción entre 50 y 60 MPa.
EJEMPLO 8 5
Las muestras obtenidas según los procedimientos descritos en los ejemplos 2, 3 y 5 fueron estudiadas en cultivos de células mesenquimatosas, no encontrando respuestas biológicas adversas al biomateriai. Los resultados fueron corroborados mediante implantes en tejido duro (hueso) de roedores y posteriores estudios í o histológicos, demostrándose la biocompatibilidad de los biomateriales.
5

Claims

REIVINDICACIONES
1 . Biomateriales compuestos fotopolimerizables para impresión 3D de implantes, caracterizados por estar constituidos por una mezcla de monómeros y polímeros orgánicos fotopolimerizables y una mezcla de sales inorgánicas de calcio y óxido i o de titanio.
2. Biomateriales compuestos fotopolimerizables para impresión 3D de implantes, según la reivindicación No. 1 caracterizados porque la mezcla de monómeros y polímeros orgánicos está formada por uno o varios de los componentes siguientes, metilmetacrilato de metilo (MMA), polimetilmetacrilato de metilo
1 5 (PMMA), dimetacrilato de uretano (UDMA), tetrahidrofurfuril metacrilato
(THFMA), 2-hidroxiétil metacrilato (HEMA), Diacrilatopropoxilato de Neopentilglicol (DPNPG), acetato de vinilo (AcV) y acetato de polivinilo (PVAc). .
3. Biomateriales compuestos fotopolimerizables para impresión 3D de implantes, según las reivindicaciones No. 1 , 2 caracterizados por que la fase orgánica o
20 polimérica se encuentra en forma líquida o dé una suspensión homogénea de sus componentes con una densidad entre 0,9 y .4 g/cm3.
4. Biomateriales compuestos fotopolimerizables para impresión 3D de implantes, según las reivindicaciones No. 1 , 2 caracterizados porque la fase orgánica representa entre el 25 y 95 % de la composición total.
25 5. Biomateriales compuestos fotopolimerizables para impresión 3D de implantes, según la reivindicación 1 caracterizados porque la mezcla de sales inorgánicas de calcio y óxido de titanio representan entre el 5 y el 65 % de la composición total.
6. Biomateriales compuestos fotopolimerizables para impresión 3D de implantes, 30 según la reivindicaciones No. 1 y 5 caracterizados porque la mezcla de sales inorgánicas de calcio y óxido de titanio está formada por nanopartículas de fosfatos, hidróxido, carbonatos de calcio, hidroxiapatita y carbonato-apatita o mezcla de los mismos en diferentes proporciones en las que la relación molar P/Ca varía entre 0.01 y 99.9.
7. Biomateriales compuestos fotopolimerizables para impresión 3D de implantes, según las reivindicaciones No. 1 , 5 y 6 caracterizados porque las nanopartículas de las sales de calcio y de óxido de titanio están constituidas por aglomerados de nanopartículas o nanocristales con tamaño de cristales o partículas cristalinas que oscilan entre 15 y 800 nm.
8. Biomateriales compuestos fotopolimerizables para impresión 3D de implantes, según las reivindicaciones No. 1 , 5, 6 y 7 caracterizados por que las nanopartículas de sales inorgánicas se encuentran uniformemente suspendidas en la fase liquida.
9. Biomateriales compuestos fotopolimerizables para impresión 3D de implantes, según las reivindicaciones No. 1 y 8 caracterizados porque se logra la completa afinidad e intimo contacto entre la fase inorgánica y la polimérica, evitando el uso de sustancias adicionales para la funcionalización de la fase inorgánica.
10. Biomateriales compuestos fotopolimerizables para impresión 3D de implantes, según las reivindicaciones No. 1 y 2 caracterizados porque en dependencia de la composición cualitativa y cuantitativa de la fase polimérica el producto obtenido puede tener propiedades mecánicas variables desde mas elástico hasta más rígido, con valores de coeficiente de elasticidad desde 1500 hasta 3000 MPa.
1 1 . Biomateriales compuestos fotopolimerizables para impresión 3D de implantes, caracterizados porque funcionan como material de impresión en las impresoras 3D que trabajan mediante fotopolimerización por luz uv-visible (estereolitografía) y permiten la reproducción o impresión exacta de imágenes sólidas virtuales de partes de tejidos y órganos confeccionadas mediante el diseño asistido por computadoras (CAD) o generadas o reproducidas a partir de imágenes médicas como TAC, RMN y otras.
12. Biomateriales compuestos fotopolimerizables para impresión 3D de implantes, caracterizados porque los productos obtenidos al polimerizarse con radiación uv- visible tienen propiedades mecánicas y de biocompatibilidad adecuadas para la fabricación de dispositivos médicos implantables mediante impresión 3D por estereolitografía.
PCT/CU2014/000001 2013-02-28 2014-02-28 Biomateriales compuestos fotopolimerizables para impresión 3d de implantes WO2014131375A2 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CU2013000028 2013-02-28
CUPCT/CU2013/000028 2013-02-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014131375A2 true WO2014131375A2 (es) 2014-09-04

Family

ID=51428901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CU2014/000001 WO2014131375A2 (es) 2013-02-28 2014-02-28 Biomateriales compuestos fotopolimerizables para impresión 3d de implantes

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2014131375A2 (es)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2674178A1 (es) * 2016-12-27 2018-06-27 Universidad De Sevilla Biomateriales compuestos para impresión 3D de dispositivos médicos
RU2679127C1 (ru) * 2018-06-14 2019-02-06 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" Композит для 3d-печати медицинских изделий
WO2019134836A1 (en) * 2018-01-04 2019-07-11 Aiden Cope Medical materials and devices
US20190282735A1 (en) * 2016-11-14 2019-09-19 Northwestern University Body temperature-triggered, in situ forming biomaterials and devices

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20190282735A1 (en) * 2016-11-14 2019-09-19 Northwestern University Body temperature-triggered, in situ forming biomaterials and devices
US11850328B2 (en) * 2016-11-14 2023-12-26 Northwestern University Body temperature-triggered, in situ forming biomaterials and devices
ES2674178A1 (es) * 2016-12-27 2018-06-27 Universidad De Sevilla Biomateriales compuestos para impresión 3D de dispositivos médicos
WO2018122424A1 (es) * 2016-12-27 2018-07-05 Universidad De Sevilla Biomateriales compuestos para impresión 3d de dispositivos médicos
WO2019134836A1 (en) * 2018-01-04 2019-07-11 Aiden Cope Medical materials and devices
RU2679127C1 (ru) * 2018-06-14 2019-02-06 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" Композит для 3d-печати медицинских изделий

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Fada et al. Mechanical properties improvement and bone regeneration of calcium phosphate bone cement, Polymethyl methacrylate and glass ionomer
Frazer et al. PMMA: an essential material in medicine and dentistry
ES2284175T3 (es) Composiciones bioactivas que se unen a los huesos soportadoras de cargas.
Kovarik et al. Glass ionomer cements: a review of composition, chemistry, and biocompatibility as a dental and medical implant material
Shalaby et al. Polymers for dental and orthopedic applications
Grandi et al. Comparative histomorphometric analysis between α-Tcp cement and β-Tcp/Ha granules in the bone repair of rat calvaria
WO2014131375A2 (es) Biomateriales compuestos fotopolimerizables para impresión 3d de implantes
Abere et al. Mechanical and morphological characterization of nano-hydroxyapatite (nHA) for bone regeneration: A mini review
ES2501965T3 (es) Preparación para la regeneración de defectos óseos posoperatorios y postraumáticos
Nejatian et al. Dental biocomposites
Majhooll et al. A brief review on biomedical applications of hydroxyapatite use as fillers in polymer
JP2007508075A (ja) 骨移植物のための複合生体材料
Baino Ceramics for bone replacement: Commercial products and clinical use
Orellana et al. Bioerodible calcium sulfate/poly (β-amino ester) hydrogel composites
Yang et al. Characterization of an α-calcium sulfate hemihydrates/α-tricalcium phosphate combined injectable bone cement
ES2674178B1 (es) Biomateriales compuestos para impresión 3D de dispositivos médicos
Alavi et al. Biocomposite-based strategies for dental bone regeneration
Duraisamy et al. Biocompatibility and osseointegration of nanohydroxyapatite
Chen et al. Calcium phosphate bone cements: their development and clinical applications
Kang et al. In vivo study of mastoid obliteration using hydroxyapatite-chitosan patch
Naguib et al. Evaluation of the time-dependent osteogenic activity of glycerol incorporated magnesium oxide nanoparticles in induced calvarial defects
ES2930196T3 (es) Dispositivo médico o veterinario implantable y uso del mismo
CN110935064A (zh) 3d打印医用假体材料及其线材生产方法
GB2560157A (en) Artificial bone composite
Talib Fabrication and characterisation of 3 dimensional scaffold for tissue engineering application via microstereolithography technique

Legal Events

Date Code Title Description
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 14757600

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2