ES2674178B1 - Biomateriales compuestos para impresión 3D de dispositivos médicos - Google Patents

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Description

DESCRIPCION
Biomateriales compuestos para impresion 3D de dispositivos medicos
Objeto de la invencion
La presente invencion tiene por objeto la obtencion de biomateriales compuestos nanoestructurados y bioactivos para impresion 3D de dispositivos medicos, formados por mezclas biocompatibles de polimeros derivados del Dimetacrilato de Uretano (UDMA), Tetrahidrofurfuril Metacrilato (THFMA), Metacrilato de Metilo (MMA), Polimetilmetacrilato de Metilo (PMMA), 2-hidroxietil metacrilato (HEMA), Alcohol vinilico (AV), alcohol polivinilico (APV), Acido polilactico (APL), Acido poliglicolico (APG), Acetato de vinilo (VAc) y acetato de polivinilo (PVAc) combinados con fotoiniciadores y mezclas de nano y microparticulas de compuestos inorganicos de hidroxi-carbonato-fosfatos de calcio y oxido de titanio dopados con nanotubos de carbono multicapa y grafeno. Las mezclas resultantes son imprimibles en 3D dada su composicion y naturaleza, permitiendo la reproduccion exacta de imagenes solidas virtuales de partes de tejidos y organos. Las mismas pueden ser confeccionadas mediante el diseho asistido por ordenador o generadas a partir de imagenes medicas como TAC, IRMN y otras. Los polimeros sintetizados tienen propiedades mecanicas adecuadas y son biocompatibles, lo que permite su utilizacion en la fabricacion de dispositivos medicos implantables.
Estado de la tecnica
La necesidad de restaurar o sustituir el tejido oseo danado o perdido en los seres humanos es un problema por resolver, a pesar de los indudables avances que se han realizado en los ultimos anos, habiendose dedicado grandes esfuerzos y recursos desde e! ambito cientifico y la medicina. La perdida o lesion del hueso, ya sea por traumas, accidentes, por enfermedades (quistes, tumores, osteoporosis avanzada, entre otras) o debido a las secuelas generadas en procesos quirurgicos, tienen una gran incidencia en la poblacion mundial.
Una de las primeras soluciones encontradas a la perdida parcial de tejido oseo fue el uso del propio hueso, mediante diferentes tipos de injertos. Sin embargo, estos, debido a sus limitaciones relacionadas principalmente con la dificultad en su obtencion, molestias y riesgos quirurgicos, posible transmision de enfermedades (injertos heterologos) y efectividad variable, entre otros; estan siendo sustituidos por biomateriales. Los materiales empleados con estos fines conforman una larga lista que incluye diferentes tipos de metaies, polimeros, ceramicas, vidrios y combinaciones de los mismos (material compuesto) que son conocidos genericamente como sustitutos de injerto oseo (Senn N. On the healing of aseptic cavities by implantation of antiseptic decalcified bone. Amer. J. Med. Sc., 98: 219-243; 1889, Weber J.M., White E.W. Carbonate minerals as precursors of new ceramic, metal and polymer materials for biomedical applications. Min. Sci. Eng., 5: 151; 1973, Williams D.F. Challenges in materials for health care applications. Argew. Chem. Adv. Mater., 101(5): 678; 1989, Hench L.L., Wilson T. Surface-active biomaterials. Science, 226: 630; 1984. Cassio do Nascimento; Joao Paulo Mardegan Issa; Rafael Ramos de Oliveira; Mamie Mizusaki lyomasa; Selma Siessere & Simone Cecilio Hallak Regalo. Biomaterials Applied to the Bone Healing Process Int. J. Morphol.,25(4):839-846, 2001).
A pesar de los avances tecnologicos y de los esfuerzos realizados, puede decirse que hasta el momento no se ha encontrado el biomaterial ideal, que cumpla con todas las exigencias de la cirugia reconstructs para diferentes especialidades medicas.
Actualmente se trabaja en la fabricacion de material compuesto, constituidos por fosfatos de calcio, hidroxiapatita y diferentes tipos de polimeros naturales y sinteticos, con el fin de lograr productos con propiedades fisicoquimicas y mecanicas, lo mas parecidas al tejido oseo y con los cuales se pueda lograr mejor funcionalidad como sustitutos del injerto.
El hueso humano esta formado por una base de caracteristicas inorganicas (sales insolubles de calcio, aproximadamente 65 %) constituida principalmente por fosfatos de calcio en forma de hidroxiapatita mientras que el resto (35 %) es en su mayor parte una sustancia organica natural (colageno) de estructura polimerica. Este colageno se encuentra en estrecha relation con la denominada apatita biologica natural del hueso (Fabio Nudelman, Koen Pieterse, Anne George3, Paul H. H. Bomans, Heiner Friedrich, Laura J. Brylka, Peter A. J. Hilbers, Gijsbertus deWith and Nico A. J. M. Sommerdijk. The role of collagen in bone apatite formation in the presence of hydroxyapatite nucleation inhibitors. NATURE MATERIALS, 9, 1004, 2010).
A partir del conocimiento de la composition osea, se ha motivado el estudio, evaluation y aplicaciones clinicas de una gran cantidad y variedad de biomateriales compuestos por polimeros mezciados con fosfatos de calcio e hidroxiapatitas. Asi, con estos productos se ha atcanzado un exito notable en su aplicacion como sustitutos de hueso y cementos oseos, asi como, formando parte de diferentes tipos de protesis y dispositivos medicos (K.E. Tanner, Bioactive ceramic-reinforced composites for bone augmentation, J. R. Soc. Interface published online 30 June 2010 doi: 10.1098/rsif.2010.0229. focus; Boyer, et al. Caracterizacion de nanotubos de carbono recubiertos con nanohidroxiapatita Acta Microscopica Vol. 19, No. 2, 2010; A. Butscher, et. Al. Structural and material approaches to bone tissue engineering in powder-based three-dimensional printing. Acta Biomaterialia, 7, 907-920, 2011). En la actualidad se conocen varios materiales de este tipo, con diferente composicion, estructura, porosidad y comportamiento diferente “in vivo” en lo referente a su degradabilidad. Tambien se cuenta con una gran variedad de implantes entre los cuales se citan los descritos en las patentes US 4976736 (Die., 1990), US 5900254 (Mayo, 1999), FR 2776282 (Sept. 1999), US 6001394 (Die. 1999), US 6331312 (Die. 2001). Ademas, se han desarrollado y aplicado biomateriales constituidos por polimeros tanto naturales (colageno, quitosana, celulosa, etc.) como sinteticos de diferente naturaleza y procedencia, con el fin de simular la parte organica del hueso [US 5837752 (Nov.
1998), US 5919234 (Jul. 1999), US Patent Application 2003114552 (jun. 2003)].
Con el desarrollo de Tecnologias de Prototipado Rapido (TPR) y de fabrication mediante la impresion en tres dimensiones (3D), estos materiales compuestos adquieren particular relevancia, ya que se abre la posibilidad de producir dispositivos implantables personalizados. La obtencion y procesamiento de imagenes medicas de la zona u organo a sustituir y su posterior impresion 3D, permite lograr reproducibilidad, exactitud y precision en los productos. Sin embargo, fa limitation mas importante de estas aplicaciones es la escasez de biomateriales que reunan los requisitos de biocompatibilidad, seguridad y eficacia requeridos, y que a la vez puedan ser sintetizados y replicados utilizando la tecnologica de impresion 3D.
En los ultimos anos, han sido desarrollados un gran numero de materiales compuestos como resultado de la combination de polimeros y fosfatos de calcio, como por ejemplo: hidroxiapatita/colageno/glicosaminoglicano (US 5071436, 1991), mezcla de fosfatos de calcio/celulosa (FR 2715853, 1995), hidroxiapatita/acido polilactico (WO 9746178, 1997), hidroxiapatita/silicona (US 5728157, 1998), fosfato de calcio/celulosa y derivados (US 6558709, 2003), sales de calcio con distintos polimeros (US6579532, 2003), hidroxiapatita/hueso y sales inorganicas con polietilenglicol, ceras, hidrogeles y latex acrflicos (US 6605293, 2003), hidroxiapatita/polivinilacetato (CU 23352, 2009). No obstante, ninguna de las combinaciones citadas permite la produccion de un biomaterial homogeneo utilizando impresion 3D dado que la combinacion de los mismos no es fotosensible y por lo tanto polimerizable.
En este contexto, podrian incluirse los resultados recogidos en la patente “Biomateriales compuestos para implantes oseos". R. Gonzalez, A. Suzarte Pat. No. 23352/2009 OCPI, Cuba. Pat. No. 263655/2009, IMPI, Mexico. Pat. No. ZL 200480028980.0/2009, China, es decir, sintesis de biomateriales con una composicion quimica y propiedades mecanicas analogas al tejido natural del hueso. Los mismos, presentan en su composicion polimeros derivados del acetato de vinilo y el acido crotonico, sin embrago, las mezclas de estas especies no son fotopolimerizables y por tanto, no solidifican de manera controlada utilizando tecnicas de impresion 3D.
Por otro lado, aunque los productos mencionados anteriormente han mostrado buenos resultados en algunas aplicaciones medicas, todavia no satisfacen todas las necesidades de la cirugia reconstructiva de huesos de diferentes regiones del cuerpo humano.
En algunos casos, los cirujanos prefieren que el biomaterial a implantar se reabsorba rapidamente, dejando nuevo hueso en su lugar, mientras que en otras ocasiones lo que se exige es que el implante permanezca inalterable por espacios mayores de tiempo. Todo ello a su vez, depende de la magnitud y tipologia de la lesion a tratar.
Una limitation adicional es que muchos de los biomateriales existentes en uso clinico no se pueden aplicar de forma masiva a la poblacion, debido a su excesivo coste.
Varios polimeros de tipo acrilico, tanto aromaticos como alifaticos han sido utilizados como cementos oseos autocurados (autopolimerizables) y como “resinas” de amplio uso en la fabrication de protesis dentales, demostrando ser biocompatibles. Algunos de estos productos, como por ejemplo los constituidos por Uretano Dimetacrilato (UDMA), Poliuretano Dimetacrilado (PUDMA), Metil Metacrilato (MMA), Polimetil Metacrilato (PMMA), Hidroxietil Metacrilato (HEMA), Polihidroxietilmetacrilato (PHMA), Tetrahidrofurfurilmetacrilato (THFMA), dimetacrilato de bisfenol-A-glicidilo (GDMA), dimetacrilato de trietilenglicol (DMATEG), mezcias de estos y combinaciones con otros polimeros organicos, que a su vez contienen aditivos inorganicos conforman una larga lista de compuestos llamados genericamente “restnas”. Las mismas, han encontrado un amplio uso en ia elaboracion de protesis dentales, somato-protesis y diferentes tipos de implantes, pero no son fotopolimerizables (fotocurables), por tanto no son imprimibles.
Un intento anterior de fabricacion de biomateriales fotopolimerizables para impresion 3D de implantes se reporta en el documento WO2014131375 A2 (04.09.2014), PCT/CU2014/000001 (28.02.2014). Sin embargo, ese trabajo presenta diferencias sustanciales respecto a la presente solicitud como son:
1) Las mezcias de polimeros de la presente invencion son diferentes, ya que no contienen polimeros derivados del acido crotonico ni Diacrilato propoxilato de Neopentilglicol (DPNPG) y si contienen el alcohol Vinilico, el alcohol Polivinilico, e! acido Polilactico y el acido Poliglicolico.
2) Las sales de calcio y oxido de titanio utilizadas en la presente invencion son dopadas con nanotubos de carbono multicapas y grafeno.
3) En la presente invencion se reportan los efectos de la composicion de las mezcias sobre las propiedades mecanicas de los fotopolimeros obtenidos.
4) En la presente invencion se demuestra la biocompatibiiidad de los polimeros fabricados.
Las combinaciones reportadas en patentes que usan mezcias de polimeros acrilicos para uso biomedico se refieren a composiciones destinadas principalmente a 2 grandes grupos de aplicaciones: 1) materiales para protesis dentales, auditivas y otras; y 2) formulaciones de cementos oseos. A continuacion se muestran algunos ejemplos:
> Una formulacion de dimetacrilato de uretano (US 5, 326,346, 5 julio 1994) fue desarrollada para la fabricacion de protesis oculares mediante la fotopolimerizacion con luz visible para su empleo en pacientes que experimentan alergia al PMMA empleado tradicionalmente en las protesis oculares, pero no se anade ningun aditivo o carga inorganica, ni ningun otro mondmero o polimero.
> Una formuiacion formada por una mezcla de polimeros acrilicos fotocurables es descrita en el documento DE 102004050868.2 de 18 de octubre de 2004, para su aplicacion en la confeccion de moldes para protesis auditivas, sin aditivos o cargas inorganicas.
> Combinacion de polimeros fotocurables de baja viscosidad para la fabricacion de moldes para protesis auditivas es descrita en el documento US 2008/0287564 A1 de 20 de noviembre de 2008. En este caso no se menciona ninguna composicion polimerica similar a la reportada por nosotros y no se emplean aditivos inorganicos.
> Un procedimiento (US 2009/0012202, 8 de enero de 2009) para la preparacion de polimeros derivados de acrilatos de uretano incluye el fotocurado. En este caso, no contempla la adicion de cargas inorganicas, ni emplea otros polimeros o monomeros descritos en ia presente invencion.
> Un metodo descrito para la polimerizacion mediante luz visible de varias mezclas de monomeros incluyendo algunos acrilicos (PCT/US09/49454, 16 de marzo de 2011) no utiliza la mezcla descrita en esta invencion, ni tampoco contempla la adicion de compuestos inorganicos.
> En el documento ES 2284 175 T3 de fecha 4 de noviembre de 1998 se describen composiciones bioactivas disenadas para soportar presion a partir de acciones mecanicas y que se unen al tejido oseo. Estas estan formadas por mezclas de polimeros que contienen dimetacrilato de uretano y otros monomeros o polimeros diferentes a los utilizados en la presente invencion. Ademas, la carga inorganica es una vitroceramica o vidrio biologico conocido como combeita que contiene silicatos y sales de sodio previamente fundidas.
> Una composicion para un cemento oseo que utiliza fundamentalmente Tetrahidrofurfuril metacrilato (THFMA) menciona el Dimetacrilato de Uretano (UDMA) como uno de los monomeros secundarios posibles emplear, pero no se usa en la proporcion de nuestra invencion, ni estan presentes otros monomeros. Por otro lado no emplea cargas o aditivos inorganicos (US 6,313,192, 2001).
> Una formuiacion de un cemento oseo autocurado descrito en el documento EP 1901 788 B1 de 28 de agosto de 2011 se refiere a una composicion de polimeros acrilicos que incluye el UDMA y el THFMA dentro de una mezcla de otros componentes, pero en una composition monomerica y proportion diferente a la de nuestra invention. En este caso la carga inorganica es tambien diferente ya que emplea solo el fosfato de calcio y la formulation es autopolimerizable, por lo que no usa la luz como fuente para la realization de la reaction de polimerizacion.
> Un procedimiento para el tratamiento del esmalte y la dentina se describe en el documento US 2003/0149129 A1 de 18 de noviembre de 2003. Consiste en la creation de una solution para ser aplicada sobre la superficie de los dientes. Esta compuesta por acido vinilico que contiene entre sus ingredientes fosfato de calcio y algunos monomeros acrilicos en pequenas cantidades, pero no se menciona ninguna composicion parecida a la de nuestra invention.
Hasta donde conocemos, no existe ninguna publication sobre materiales que incluyan las combinaciones de pollmeros fotocurables, cargados con sales de calcio que contengan los componentes de nuestra invention. Tampoco con propiedades espectficas para su uso como biomaterial para la impresion 3D de dispositivos implantables en tejidos oseos.
Description de la invention
Esta invention se aplica en el campo de la sintesis, preparation o fabrication de materiales. En particular, de biomateriales conocidos como compuestos o mixtos (material compuesto) destinados tanto a la mejora o correction de la anatomla (somato- protesis). Asi mismo, permiten la sustitucion del tejido duro y la fabrication de protesis y/o dispositivos implantables, con el objetivo de reemplazar parcial o totalmente el tejido oseo.
El trabajo consiste en el desarrollo de biomateriales compuestos nanoestructurados y bioactivos para impresion 3D de dispositivos medicos. Estos estan formados por mezclas biocompatibles de polimeros derivados del Dimetacrilato de Uretano (UDMA), Tetrahidrofurfuril Metacrilato (THFMA), Metacrilato de Metilo (MMA), Polimetilmetacrilato de Metilo (PMMA), 2-hidroxietil metacrilato (HEMA), Alcohol vinilico (AV), alcohol polivinilico (APV), Acido polilactico (APL), Acido poliglicoiico (APG), Acetato de vinilo (VAc) y acetato de polivinilo (PVAc). Se anaden fotoiniciadores y mezclas de nano y micropartlculas de compuestos inorganicos de hidroxi-carbonato-fosfatos de calcio y oxido de titanio dopados con nanotubos de carbono multicapas y grafeno.
Estas mezclas funcionan como material de impresion 3D, que trabajan mediante fotopolimerizacion por luz uv-visible (estereolitografia). Ademas, permiten la reproduccion exacta de imagenes solidas virtuales de partes de tejidos y organos confeccionadas mediante el diseno asistido por ordenador u obtenidas a partir de imagenes medicas como Tomografia Axial Computarizada (TAC), Imagenes de Resonancia Magnetica Nuclear (IRMN) y otras.
Esta invencion consiste en preparar biomateriales compuestos formados por mezclas de polimeros biocompatibles que incluyen en su estructura sales de calcio, lo que confiere propiedades bioactivas y mecanicas adecuadas para funcionar como sustitutos del injerto de hueso o para la fabricacion de dispositivos implantables en el mismo, o incluso para la sustitucion de huesos completos.
Ademas se incluye como aditivo inorganico de estos biomateriales, una mezcla multifasica de hidroxi-carbonato-fosfatos de calcio y oxido de titanio con tamano de particula en escala de nanometros, cuya estructura es analoga a la que se encuentra en los tejidos duros.
Por ultimo, la invencion se basa en mezclas precursors de los biomateriales que puedan ser utilizadas en impresoras 3D que funcionen por el metodo de polimerizacion mediante luz (estereolitografia).
Los biomateriales desarrollados estan formados por tres tipos de compuestos o fases:
> Una fase organica (A)
> Una fase inorganica (B)
> Una mezcla de fotoiniciadores y activadores (C)
La fase organica (A), que representa entre el 21 y el 98% de la composicion total, consiste en un liquido viscoso constituido por mezclas de polimeros y monomeros fotopolimerizables, preparados a partir de reactivos comerciales de > 99 % de pureza, o purificados segun los procedimientos descritos para cada caso, cuya composicion aproximada se presenta en la Tabla 1.
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Tabla 1. Composicion de las mezclas de sustancias organicas empleadas en la preparation de biomateriales
5 MMA- Metacrilato de Metilo.
PMMA-Polimetilmetacrilato de Metilo.
THFMA- Metacrilato de Tetrahidrofurfurilo.
UDMA- Dimetacrilato de Uretano.
HEMA- Metacrilato de 2-hidroxietilo
10 AcV- Acetato de Vinilo
PVAc- Acetato de Polivinilo
AV- Alcohol Vinflico
APV- Alcohol Polivinilico
APL- Acido Polilactico
15 APG-Acido Poliglicolico
La fase organica o polimerica, por se encuentra en forma liquids o de una suspension homogenea de sus componentes con una densidad entre 0,89 y 1.45 g/cm3.
La fase inorganica (B), que representa entre el 2% y el 79% de la composicion total, esta formada por sales de calcio (fosfatos, hidroxido, carbonatos, hidroxiapatita, carbonato-apatita), oxido de titanio o mezcla de los mismos dopadas con nanotubos de carbono multicapas y grafeno, que representan entre 5 el 1010 y 1% de la fase inorganica, segun se muestra en la Tabla 2.
La mezcla de sales tnorganicas de calcio y oxido de titanio esta formada por nanoparticulas de fosfatos, hidroxido, carbonatos de calcio, hidroxiapatita y carbonato-apatita o mezcla de los mismos en diferentes proporciones en las que la relation molar P/Ca varia entre 0.001 y 99.
0 Las nanoparticulas, a su vez, estan constituidas por aglomerados de nanocristales con tamano de cristales o particulas cristalinas que oscilan entre 15 y 1000 nm.
Mezcla Composicion ionica aprox mada de la mezcla
(Moles
1 3 2 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 1.5 < 0,0001 2 8 5 < 0,0001 < 0,0001 1 1.6 < 0,0001 3 10 6 < 0,0001 1 < 0,0001 1.66 < 0,0001 4 21 9 4 9 1 2.3 < 0,0001 5 13.5 2 < 0,0001 9,5 2 6.7 < 0,0001 6 14.5 3 < 0,0001 9,5 1 4.8 < 0,0001 7 10 6 1 1 1 1.66 < 0,0001 8 10 9 1 1 2 1.1 < 0,0001 9 5 2 2 2 2 2.5 < 0,0001 10 10 3 < 0,0001 5 1 3.3 < 0,0001 11 9 6 2 < 0,0001 2 1.5 < 0,0001 12 8 5 < 0,0001 < 0,0001 1 1.6 5 13 10 6 1 1 1 1.66 4 14 21 9 4 9 1 3.3 10
5 Tabla 2. Composicion de las mezclas de compuestos inorganicos dopados con nanotubos de carbono multicapas y grafeno (B) empleados en la preparation de los biomateriales.
La mezcla de fotoiniciadores, activadores, atenuadores, inhibidores o estabilizadores (C), que llamaremos fotoiniciador, contiene dos o mas componentes para la fotopolimerizacion radicalaria de monomeros acrilicos como por ejemplo: Canforquinona, bencil-canforquinona, diacetil-canforquinona, hidroquinona, N,N-dimetil-p-toluidina, N,N-dihidroxyetil-p-to!uidine, Trifenilfosfina, 1-Hidroxi-ciclohexil-fenil-cetona, oxido de fenil bis (2, 4, 6-trimetilbenzoil)-fosfina, entre otros. La fotopolimerizacion se realiza haciendo incidir luz c on longitud de onda (A) en el rango desde la region visible hasta la ultravioleta segun las caracteristicas del fotoiniciador empleado.
Para la preparacion de los biomateriales compuestos se mezclan diferentes cantidades de las fases A, B y C como se describe en los ejemplos de realization de la invencion.
El producto obtenido puede tener propiedades mecanicas variables desde mas elastico hasta mas rigido porque los valores de coeficiente de elasticidad varian desde 1500 hasta 3000 Mpa.
La presente invencion ofrece las siguientes ventajas:
1. Permite disponer de biomateriales fotopolimerizados con una biocompatibilidad y bioactividad aumentada significativamente por la presencia de mezclas de sales de calcio con una composition similar a la que existe en la apatita biologica del tejido natural del hueso.
2. Se obtiene un biomaterial compuesto de monomeros, polimeros y nanoparticulas de sales inorganicas de calcio dopados con nanotubos de carbono multicapas y grafeno que proporcionan una gran superficie de contacto con una distribucion homogenea y una gran afinidad entre ambas fases, sin necesidad de utilizar aditivos para la funcionalizacion de la fase inorganica, con el fin de lograr su union con !a fase organica.
3. El tamano (nanometrico) de las particulas de las sales de calcio, ademas de contribuir a la biocompatibilidad y bioactividad por la gran superficie de contacto que ofrece entre el tejido vivo y el implante, contribuye a su distribucion homogenea y a una mayor resolution en la impresion tridimensional.
Description del contenido de las figuras
Figura 1. Resultados de los ensayos mecanicos realizados al material compuesto obtenido a partir de una mezcla de MMA (30 %), PMMA (25 %), THFMA (20%) y UDMA (25%) con 15 % de fase inorganics (Ca/P=1,66).
a) Resistencia a la compresion
b) Resistencia a la traccion
Figura 2. Variation de la resistencia a la compresion y a la traccion (N) de una mezcla de polimeros o copolimeros sin carga y con carga inorganics.
Figura 3. Cortes tenidos con azul de toluidina del biomaterial con 10% (A,B) y 20% de sales de calcio (C,D).
A) Se observa la tincion de la matriz osea de color morado-rosaceo donde se integran las celulas (osteoblastos) con morfologia ovalada y nucleo azul oscuro. B,C,D,E. Zonas con celulas moradas, de fenotipo fibroblastico, que presentan una alta ordenacion, se corresponden a tejido fibroso*, seguido de preosteoblastos** (celulas globosas que no siguen un ordenacion tan marcada) y osteocitos O (disposition mas organizada, concentrica, con aspecto de osteoide o tejido oseo inmaduro).
E. Presencia de una zona con alta vascularizacion (flecha).
Ejemplo de realization de la invention
EJEMPLO 1. Preparation de sales de calcio dopadas con nanotubos de carbono y grafeno. Una porcion de aproximadamente 1 gramo de Nanotubos de carbono multicapas del tipo Nanocyl NC-7000 pristine (NTCMC) se pasan por un proceso de oxidacion durante 15-20 h de reflujo constante en acido nitrico 9,5 M. La suspension resultante se filtra y el solido es lavado con agua hasta pH neutro. Se seca en estufa a 105 °C. Una porcion de NTCMC solido se mezcla con las cantidades necesarias de las sales de calcio, de tal manera que la proportion NTCMC/sales se encuentre entre 10"10 y 1 % de la fase inorganica. Se mezclan los solidos en un molino de conmisceracion durante 24 h obteniendose las sales de calcio dopadas con NTCMC con tamano de las particulas menores de 100 nm (Fig. 4). De la misma forma se procede con una muestra de grafeno obtenido por oxidacion de polvo grafito con NaN03, H2S04 y KMn04.
EJEMPLO 2
Una porcion de 15 g de una mezcla de sales de calcio con una composicion similar a la de la mezcla 3 de la Tabla 2, en forma de polvo y con un tamano de particula de entre 30-840 nm se anade a 100 mL de una solucion polimerica. con una composicion similar a la de la mezcla 4 de la Tabla 1. A continuacion, se anade 1,5 g de fotoiniciador (C). La mezcla resultante se homogeniza sometiendola a agitacion rotatoria magnetica durante 1 hora.
A continuacion, una porcion de 15 mL de la mezcla resultante se vierte en un molde circular de polietileno de 5 cm de diametro y 1 cm de aitura. Se irradia durante 20 minutos con una luz halogena que proporciona una longitud de onda (A) entre 270-670 nm, produciendo un solido bianco.
Las propiedades mecanicas del producto obtenido, como resistencia a compresion y a traccion, se representan en las Fig. 1a y 1b.
EJEMPLO 3
Una suspension que contiene 20 % (m/v) de una mezcla de hidroxi-fosfatos de calcio (mezcla 2 de la Tabla 2) en una solucion de polimeros (mezcla 4 de la Tabla 1) y 2 % de fotoiniciador (C) se coloca despues de homogenizar en la bandeja de la impresora 3D Perfactory RP A continuacion se imprime una figura STL que corresponde a un cilindro de 6 mm de base por 12 mm de aitura, disenado en ordenador empleando el SOLIWORKS PREMIUN 2011. El producto conserva las dimensiones exactas de la imagen que le dio origen. Siguiendo el mismo procedimiento, se imprimieron las probetas para los ensayos mecanicos y se determino que el producto resultante presenta una resistencia a la traccion entre 45 y 62 MPa y una resistencia a la flexion entre 70 y 99 MPa.
EJEMPLO 4
Una suspension que contiene 10 % (m/v) de la mezcla de hidroxi-fosfatos de calcio (mezcla 7 de la Tabla 2) en una disolucion de polimeros (mezcla 5 de la Tabla 1) y 1,5 % de fotoiniciador (C) se homogeniza en un agitador magnetico durante 20 minutos. A continuacion, una porcion de 15 mL de la mezcla se deposita en un molde de polietileno y se irradia durante 20 minutos con luz halogena que proporciona una longitud de onda (A) entre 270-670 nm. El solido resultante posee un coeficiente de elasticidad > 2 500 MPa. La resistencia a compresion y a traccion de este material compuesto aumenta respecto a ias mismas propiedades de la mezcla de polimeros sin carga inorganica Figura 2.
EJEMPLO 5
Una suspension que contiene 15 % (m/v) de la mezcla de hidroxi-fosfatos de calcio y T i02 (mezcla 12 de la Tabla 2) en una disolucion de polimeros (mezcla 9 de la Tabla 1) y 1 % de fotoiniciador (C), se deposita en un molde de polietileno y se irradia durante 20 minutos con luz halogena de longitud de onda (A) entre 270-670 nm. El producto resultante es un solido bianco que exhibe una dureza de 78-85 Shore, una resistencia a traccion de 55-60 MPa y una resistencia a flexion de mas de 2000 MPa.
EJEMPLO 6
Una combinacion de polimeros conteniendo 50 % de cada una de las representadas por la mezcla 1 y la mezcla 9 de la Tabla 1, se mezclan y homogenizan durante 20 minutos bajo agitacion magnetica. A continuacion, se anade 20 % (m/v) de sales inorganicas de la mezcla representada por la niimero 13 de la Tabla 2 con 1,5 % de fotoiniciador (C). A continuacion se repite el proceso de agitacion magnetica durante otros 20 minutos. Una porcion de 15 mL de la mezcla se pone en un molde de polietileno y se irradia durante 20 minutos con una lampara de halogena que proporciona una longitud de onda (A) entre 270-670 nm. Se obtiene un solido rigido que se retira facilmente del molde.
EJEMPLO 7
Una mezcla homogenea de sales de calcio con una composition aproximada a la representada por la numero 11 de la Tabla 2, con un tamafio medio de las particulas de 0,5 pm, se mezclo gradualmente con una solucion de PVAc (25 %) en acetona, hasta obtener un liquido pastoso. La mezcla se paso por un tamiz para obtener particulas entre 0,1 y 1 mm de diametros y se dejo secar a temperatura ambiente. El granulado seco se paso por molino de conmisceracion y el polvo resultante se humedecio nuevamente con la solucion de PVAc (25 %) en acetona, se paso por el tamiz y se seco para obtener un granulado compacto con tamano medio de las particulas entre 0,1 y 1 mm.
Unos 30 g del producto asi obtenido con un contenido de aproximadamente 20 % de PVAc se tritura en un molino de bolas durante 10 horas. Seguidamente se anaden 100 mL de una mezcla de pollmeros acrllicos con una composicion similar a la senalada con el No. 4 (Tabla 1) y se mezclan en el propio molino durante 8 horas.
De esta forma se obtiene una suspension homogenea de sus componentes (poiimeros con sales inorganicas de calcio).
EJEMPLO 8
A una porcion de 10 ml de la suspension homogenea de poiimeros con sales inorganicas de calcio preparada segun se describe en el EJEMPLO 7 se anade 1,5 % de fotoiniciador (C), se homogeniza durante 20 minutos en un agitador rotatorio. A continuacion, se coloca en un molde de polietileno y se irradia durante 10 minutos con una lampara de halogeno que proporciona una longitud de onda (A) entre 270-670 nm. Se obtiene un solido rigido que se retira facilmente del molde y presenta una resistencia a la traccion entre 50 y 60 MPa.
EJEMPLO 9
Las muestras obtenidas segun los procedimientos descritos en los ejemplos 2, 3 y 5 fueron sometidas a ensayos de biocompatibilidad mediante implantes en tejido blando de ratas. Para ello, se depositaron los fragmentos de los materiales en el tejido subcutaneo de la rata en la zona dorsal, se dejaron evolucionar durante un mes y se retiraron. A continuacion se sometieron a fijacion quimica en Bouin y se incluyeron en PMMA para su posterior corte y observacion al microscopio. Los codes se realizaron con un diametro de 50 nm con un microtomo de deslizamiento y se montaron en portaobjetos. La deplastificacion de las muestras se hizo en etilenglicol y la posterior rehidratacion con alcohol en % creciente en agua. Los resultados de los estudios histologicos se muestran en la Figura 3.

Claims (13)

Reivindicaciones
1. Biomateriales compuestos para impresion 3D de dispositivos medicos, caracterizados por estar constituidos por monomeros y polimeros o copolimeros organicos fotopolimerizables, sales inorganicas de calcio y oxido de titanio dopados con nanotubos de carbono multicapas y grafeno y una mezcla de fotoiniciadores, activadores, atenuadores, inhibidores o estabilizadores de la fotopolimerizacion.
2. Biomateriales compuestos para impresion 3D de dispositivos medicos, segun la reivindicacion 1 caracterizados porque la mezcla de monomeros, polimeros y copolimeros organicos esta formada por uno o varios de los componentes siguientes: Dimetacrilato de Uretano (UDMA), Tetrahidrofurfuril Metacrilato (THFMA), Metacrilato de Metilo (MMA), Polimetilmetacrilato de Metilo (PMMA), 2-hidroxietil metacrilato (HEMA), Alcohol vinilico (AV), alcohol polivinilico (APV), Acido polilactico (APL), Acido poliglicolico (APG), Acetato de vinilo (VAc) y acetato de polivinilo (PVAc).
3. Biomateriales compuestos para impresion 3D de dispositivos medicos, segun reivindicaciones 1 y 2 caracterizados porque la fase organica o polimerica, por se encuentra en forma liquida o de una suspension homogenea de sus componentes con una densidad entre 0,89 y 1.45 g/cm3.
4. Biomateriales compuestos para impresion 3D de dispositivos medicos, segun reivindicaciones 1 y 2 caracterizados porque la fase organica representa entre el 21 y 98 % de la composicion total.
5. Biomateriales compuestos para impresion 3D de dispositivos medicos, segun la reivindicacion 1 caracterizados porque la mezcla de sales inorganicas de calcio y oxido de titanio representan entre el 2 y el 79 % de la composicion total.
6. Biomateriales compuestos para impresion 3D de dispositivos medicos, segun la reivindicaciones 1 y 5 caracterizados porque la mezcla de sales inorganicas de calcio y oxido de titanio esta formada por nanopartlculas de fosfatos, hidroxido, carbonatos de calcio, hidroxiapatita y carbonato-apatita o mezcla de los mismos en diferentes proporciones en las que la relacion molar P/Ca varla entre 0.001 y 99.
7. Biomaterjales compuestos para impresion 3D de dispositivos medicos, segun las reivindicaciones 1 y 5 caracterizados porque el contenido de nantubos de carbono y grafeno se encuentra entre 10'10 y 1 % de la fase inorganica.
8. Biomateriales compuestos para impresion 3D de dispositivos medicos, segun las reivindicaciones 1, 5 y 6 caracterizados porque las nanoparticulas de las sales de calcio y de oxido de titanio estan constituidas por aglomerados de nanocristales con tamano de cristales o particulas cristalinas que oscilan entre 15 y 1000 nm.
9. Biomateriales compuestos para impresion 3D de dispositivos medicos, segun las reivindicaciones 1, 5, 6 y 7 caracterizados por que las nanoparticulas de sales inorganicas se encuentran uniformemente suspendidas en la fase liquida.
10. Biomateriales compuestos para impresion 3D de dispositivos medicos, segun las reivindicaciones 1 y 8 caracterizados porque se logra la completa afinidad e intimo contacto entre la fase inorganica y la polimerica, evitando el uso de sustancias adicionales para la funcionalizacion de la fase inorganica.
11. Biomateriales compuestos para impresion 3D de dispositivos medicos, segun las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque en dependencia de la composicion cualitativa y cuantitativa de la fase polimerica, el producto obtenido puede tener propiedades mecanicas variables desde mas elastico hasta mas rigido porque los valores de coeficiente de elasticidad varian desde 1500 hasta 3000 Mpa.
12. Biomateriales compuestos para impresion 3D de dispositivos medicos, segun reivindicaciones anteriores caracterizados porque funcionan como material de impresion con tecnologia 3D, que funcionan mediante fotopolimerizacion por luz ultravioleta-visible (UV-V) (estereolitografia), y permiten la reproduccion o impresion exacta de imagenes solidas virtuales de partes de tejidos y organos confeccionadas mediante el diseho asistido por computadoras (CAD), o reproducidas a partir de imagenes medicas como TAC, IRMN y otras.
13. Biomateriales compuestos nanoestructurados y bioactivos para impresion 3D de dispositivos medicos segun reivindicaciones anteriores, caracterizados porque el producto obtenido al polimerizarse mediante radiacion uv-visible tiene buenas propiedades mecanicas y de biocompatibilidad adecuadas para la fabricacion de dispositivos medicos implantables mediante impresion 3D por estereolitografia.
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