WO2014106772A2 - Фармацевтическая композиция для лечения гиперплазии предстательной железы, её применение для лечения гиперплазии предстательной железы и способ лечения гиперплазии предстательной железы - Google Patents

Фармацевтическая композиция для лечения гиперплазии предстательной железы, её применение для лечения гиперплазии предстательной железы и способ лечения гиперплазии предстательной железы Download PDF

Info

Publication number
WO2014106772A2
WO2014106772A2 PCT/IB2013/003050 IB2013003050W WO2014106772A2 WO 2014106772 A2 WO2014106772 A2 WO 2014106772A2 IB 2013003050 W IB2013003050 W IB 2013003050W WO 2014106772 A2 WO2014106772 A2 WO 2014106772A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
glu
asp
prostatic hyperplasia
pharmaceutical composition
treatment
Prior art date
Application number
PCT/IB2013/003050
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2014106772A3 (ru
Inventor
Михаил Владимирович ОВЧИННИКОВ
Евгений Александрович ЧЕРТОРИЖСКИЙ
Пётр Александрович БЕЛЫЙ
Original Assignee
Замертон Холдингс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Замертон Холдингс Лимитед filed Critical Замертон Холдингс Лимитед
Priority to EP13866485.9A priority Critical patent/EP2921176A2/en
Publication of WO2014106772A2 publication Critical patent/WO2014106772A2/ru
Publication of WO2014106772A3 publication Critical patent/WO2014106772A3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate

Definitions

  • composition for the treatment of prostatic hyperplasia its use for the treatment of prostatic hyperplasia and a method for the treatment of prostatic hyperplasia
  • the invention relates to medicine and relates to a pharmaceutical composition containing tripeptides, its use for the treatment of benign
  • prostatic hyperplasia and a method for treating benign prostatic hyperplasia.
  • Benign prostatic hyperplasia is a disease that occurs due to the proliferation of the periurethral part of the prostate gland, leading to obstruction of the lower urinary tract.
  • BPH is one of the most common diseases in older men, the incidence of which increases with age. Moreover, by the age of 50, from 13% to 50% of men suffer from this disease, and by the age of 80, approximately 90% of men have morphological changes characteristic of BPH (O.B. Loran, I.V. Lukyanov, Practical urology: what new in the treatment of BPH - expert opinion Russian Medical Journal, 2008, jV ° 29, p. 1988-1990; O.B. Laurent, Naumov A.V., Vertkin A.L. and others.
  • Drug therapy makes it possible to significantly reduce patient complaints, improve impaired urination, and create conditions for normalizing the quality of life, although it does not allow curing BPH.
  • the main drugs currently used to treat BPH are i-adrenergic blockers (doxazosin), 5a-reductase inhibitors (finasteride and dutasteride), as well as extracts of Serenoa repens (creeping palm) and Pygeum africanum (African plum), which are indicated only with initial and moderate symptoms of BPH (E.I. Veliev, A. Bogdanov, I. Lukyanov. Efficacy and safety of the combined use of doxazosin and finasteride in the treatment of prostate adenoma.
  • doxazosin i-adrenergic blockers
  • finasteride and dutasteride 5a-reductase inhibitors
  • extracts of Serenoa repens creeping palm
  • Pygeum africanum Africann plum
  • Alpha 1-blockers, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin and silodosin have similar efficacy. Their use is advisable for symptoms of urination disorders due to BPH in the absence of absolute indications for surgery: chronic urinary tract retention, recurrent urinary tract infection, hematuria, etc. The effect develops after the first 2-3 weeks of administration.
  • Finasteride (inhibits 5 alpha-reductase mainly of the 2nd type) affects hormonal status, leads to a decrease in the size of the prostate, but only after 6 months of continuous treatment. Most effective for large volumes of BPH.
  • Dutasteride is an inhibitor of isoenzymes of 5 alpha-reductase types 1 and 2, and therefore there is a faster treatment effect: a decrease in the size of the prostate (more than 20%) after 1-3 months.
  • the main side effects of 5 alpha-reductase inhibitors are: decreased libido and erectile dysfunction.
  • the pharmaceutical composition proposed in accordance with the present invention has a pronounced effect on benign prostatic hyperplasia and is suitable in the treatment of this disease, while the pharmaceutical composition according to the invention is superior in severity to aj-blockers, 5-reductase inhibitors and the homeopathic prostatin ( Ltd).
  • one aspect of the invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as active components, the peptides H-Ala-Asp Glu-OH, H-Lys-Asp-Glu-OH and H-Asp-Glu-Gly-OH in therapeutically effective amounts.
  • the pharmaceutical composition according to the proposed invention contains the active components in the ratio (1-8) :( 1-8) :( 1-8).
  • Another aspect of the invention is the use of a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as active components, the peptides H-Ala-Asp Glu-OH, H-Lys-Asp Glu-OH and H-Asp-Glu-Gly-OH in therapeutically effective amounts.
  • Another aspect of the invention is a method of treatment
  • benign prostatic hyperplasia involving the introduction of a pharmaceutical composition containing as active components of the peptides H-Ala-Asp-Glu-OH, H-Lys-Asp-Glu-OH and H-Asp-Glu-Gly-
  • FIG. 1 The prostate gland of intact rats after the experiment.
  • FIG. 2 Light-optical changes in the prostate gland of rats of the control group receiving testosterone propionate at a dose of 10 mg / kg subcutaneously for 21 days.
  • FIG. 3 Light-optical changes in the prostate of rats with BPH, receiving the composition according to the invention at a dose of 150 ⁇ g / kg / day
  • FIG. 4 Light-optical changes in the prostate of rats with BPH, received the composition according to the invention at a dose of 600 ⁇ g / kg / day
  • FIG. 5 Light-optical changes in the prostate of rats with BPH, treated with doxazosin at a dose of 1 mg / kg / day in the stomach for 18 days.
  • FIG. 6 Light-optical changes in the prostate of rats with BPH, receiving finasteride at a dose of 10 mg / kg / day in the stomach for 18 days.
  • FIG. 7 Light-optical changes in the prostate gland of rats with BPH, receiving prostatin 5 granules / day into the stomach for 18 days.
  • the present invention for the first time provides pharmaceutical
  • composition effective against benign prostatic hyperplasia and containing therapeutically effective amounts of H-Ala-Asp-Glu-OH, H-Lys-Asp-Glu-OH and H-Asp-Glu-Gly-OH peptides in active amounts .
  • the composition has a pronounced effect that is significantly superior to ⁇ -blockers and 5a-reductase inhibitors.
  • the discovered effect allows the use of a pharmaceutical composition containing the peptides H-Ala-Asp-Glu-OH, H-Lys-Asp-Glu-OH and H-Asp-Glu-Gly-OH for the treatment of benign prostatic hyperplasia.
  • the invention is directed to a pharmaceutical composition comprising, as active components, the peptides H-Ala-Asp Glu-OH, H-Lys-Asp-Glu-OH and H-Asp-Glu-Gly-OH in therapeutically effective amounts.
  • the pharmaceutical composition according to the proposed invention contains the active components in the ratio (1-8) :( 1-8) :( 1-8).
  • Another aspect of the invention is the use of a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the peptides H-Ala-Asp-Glu-OH, H-Lys-Asp-Glu-OH and H-Asp-Glu-Gly-OH in therapeutically effective amounts for the treatment of
  • Another aspect of the invention is a method of treatment
  • benign prostatic hyperplasia comprising administering to the patient a pharmaceutical composition comprising, as active components, the peptides H-Ala-Asp-Glu-OH, H-Lys-Asp-Glu-OH and H-Asp-Glu-Gly-OH in therapeutically effective amounts .
  • pancreatic mass and pancreatic mass coefficient (CM, mg / 100 g of rat mass) in intact rats before (102 + 7 mg and 39 + 3, respectively) and after the experiment (110 ⁇ 7 mg and 33 ⁇ 2, respectively) not significantly different.
  • doxazosin an inhibitor of 5 ⁇ -reductase type 2 finasteride and prostatin on the mass and mass coefficient (KM) of the prostate gland (RV) of rats with
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • the differences are statistically significant compared with groups of intact animals after the experiment and control animals, respectively (student criterion): ° or * - p ⁇ 0.05, 00 or ** - p ⁇ 0.01, 000 or *** - p ⁇ 0.001; D or p - p ⁇ 0.05, DD or DD - p ⁇ 0.01 - the significance of the differences compared with doxazosin and finasteride, respectively.
  • composition at a dose of 600 mcg / kg / day / m for 18 days gave a more pronounced effect - significantly (p ⁇ 0.001) decreased pancreatic mass 1.8 times (up to 157 + 12 mg) and pancreatic mass by 1.6 times (up to 49 ⁇ 4).
  • peptide composition (600 ⁇ g / kg / day) significantly (p ⁇ 0.01) exceeded doxazosin 1.5 times and finasteride 1.3 times.
  • the peptide composition (600 ⁇ g / kg / day) also significantly (p ⁇ 0.05) exceeded doxazosin and finasteride by 1.6 and 1.3 times in terms of severity of effect on pancreatic CM.
  • testosterone propionate causes an increase in pancreatic mass and prostate mass in rats compared to intact animals (development of BPH) in rats.
  • composition of the peptides (600 ⁇ g / kg / day) and finasteride (10 mg / kg / day)
  • the material was subjected to standard histological treatment in
  • pancreatic tissue The volume fraction of acini, stroma and epithelium was determined by the method of point counting. Since the percentage of collagen fibers was small (approximately 1–2%), a point estimate was used to more accurately assess its amount (Table 3).
  • pancreas of intact animals is characterized by a single-row cubic or high cylindrical epithelium.
  • the acini are partially filled with a light secret and sometimes desquamated epithelium.
  • the stroma is moderately loose, sometimes swollen. Collagen fibers are organized into thin bundles. Pathological changes in the epithelium and stroma were not detected (Fig. 1).
  • EPIT, PROS, STROMA volume fraction of the epithelium, lumen of the acini and stroma (%, mean ⁇ standard error of the mean); EPIT / STR - the ratio of the shares of the epithelium and stroma; EPIT / PROS - the ratio of the shares of the epithelium and the lumen of the acini; COLL - scoring of collagen in the stroma (median).
  • the proportion of the epithelium was statistically significantly increased, which reflects its enhanced proliferation in response to the effects of testosterone. Morphologically, this is expressed in the abundant growth of papillary outgrowths of the epithelium. Accordingly significantly increased also epithelium / stroma ratio. Focal stromal fibrosis is also observed, which could not be taken into account due to the small size of the foci.
  • control animals show signs of BPH (hyperandrogenemia), which primarily refers to epithelial hyperplasia (Fig. 2).
  • the differences are statistically significant compared with groups of intact animals after the experiment and the control, respectively. Morphologically, the epithelium does not show signs of pathology and its intense desquamation may indicate the processes of its normalization after hyperplasia caused by hyperandrogenemia.
  • the lumen share of the acini is significantly greater than in the control, which indicates the expansion of the acini.
  • the stroma fraction and collagen content in this group are significantly lower than in intact and control animals, although in some cases there were signs of inflammation (dilated full-blooded blood vessels, stromal edema), but there was no inflammatory infiltrate. Due to the compactness of the stroma
  • the ratio of epithelium / stroma in this group is significantly greater than in these groups.
  • a significantly reduced index of epithelium / lumen of the acini indicates an expansion of the acini (Fig. 3).
  • pancreatic epithelium in this group does not differ from normal, and some acini in structure are the same as in the intact organ.
  • the appearance of the secret also does not differ from normal.
  • the fact that the proportion of the lumen of the acini is significantly larger than in the mentioned groups is explained by the heterogeneity of their sizes, possibly reflecting the unfinished process of normalizing the structure of the organ. This is evidenced by the mass of desquamated epithelium in the gaps of the acini against the background of its morphology, which does not differ from the intact one.
  • the proportion of stroma in this group is significantly less than in intact and control animals. Collagen network is less developed than in control.
  • the ratio of epithelium / stroma and epithelium / lumen of the acini in this group is significantly greater than in intact and control animals, and the epithelium / lumen of the acinus is less, which indicates an expansion of the lumen of the acini (Fig. 4).
  • pancreatic morphology in this group is closest to intact, but due to large differences in the size of acini, statistical indicators
  • the proportion of epithelium is significantly lower than in the control, and does not differ from the share in intact animals, and the proportion of acini lumen is statistically significantly higher than the indicators in the mentioned groups, which indicates the expansion of acini.
  • the proportion of stroma in the doxazosin group was significantly lower than in intact and control animals, although the collagen content in all three groups does not significantly differ, and in the stroma there are no signs of edema and inflammation.
  • the epithelium / stroma and epithelium / lumen of the acini in this group are significantly larger than in intact animals, and less than in the control. Hence, this is due to the pharmacological activity of doxazosin, a selective blockade of alpha-adrenergic receptor alpha 1 A subtype (70% of all subtypes presented in the pancreas) (Federal guidelines for the use of drugs
  • the morphological picture of the pancreas after exposure to doxazosin is characterized by heterogeneity: large areas of tissue with signs of BPH alternate with enlarged acini lined with epithelium with a structure not different from normal.
  • the positive effect of doxazosin can explain the absence of edema and inflammation in the stroma.
  • the morphology of the epithelium differs from normal (pycnosis and lysis of many epithelial cells, their vacuolization, possibly a sign of apoptosis), which indicates its hypoplasia and, apparently, atrophy.
  • the change in the function of the epithelium is indicated by the nature of the secret.
  • the proportion of the lumen of the acini does not significantly differ from the control and the intact one, abundant vacuolysis and altered color of the secret indirectly indicate an increase in its viscosity and stagnation in the acini.
  • the ratios of the epithelium / stroma and epithelium / lumen of the acini in this one are significantly less than in the control and in intact animals.
  • the proportion of stroma significantly exceeds the control.
  • finasteride is a kind of mosaic of areas with signs of BPH and edematous tissue with atrophic epithelium and acini filled with secretion with increased viscosity.
  • the proportion of stroma is less than in the control and in the intact group.
  • the stroma is loose, swollen, sometimes it contains a small amount of infiltrate.
  • the collagen content is also lower than in these groups.
  • the ratio of epithelium / stroma is significantly greater, and the index of epithelium / lumen of the acini is significantly lower than in the control and intact groups (Fig. 7).
  • the prostate of a group of animals with BPH treated with prostatin is characterized by a partial normalization of the structure of the epithelium along with signs of stagnation of the secretion and inflammatory phenomena in the stroma.
  • control group not significantly different from the share in the group of intact animals (table. 10).
  • Table 10 The effect of the composition of peptides, doxazosin, finasteride and prostatin on the volume fraction of the epithelium, lumen of the acini and stroma
  • the morphology of the epithelium in all these groups was different.
  • the worst condition of the epithelium was in the finasteride group, where exposure to this drug caused damage and death of epithelial cells.
  • the acini lined with an epithelium with normal morphology alternated with those where the epithelium was hyperplastic.
  • the composition according to the invention (150 ⁇ g / kg / day and 600 ⁇ g / kg / day) the structure of the epithelium did not differ from normal.
  • the volume fraction of stroma was significantly greater than that of intact and control animals, and amounted to 22–25% (Table 10). Nevertheless, the morphological picture of the stroma was noticeably different in different groups.
  • the stroma was strongly edematous, in the prostatin group, edema and signs of inflammation were less.
  • inflammation and edema were completely absent, but patches of fibrosis were observed.
  • the group of the composition according to the invention 150 ⁇ g / kg / day
  • fibrosis was absent, but there were signs of stromal edema.
  • the stroma was somewhat edematous in places, and in some areas inflammatory infiltrate was present in small amounts.
  • the amount of collagen is significantly less than in the control, in the groups of prostatin, finasteride, the composition according to the invention (150 ⁇ g / kg / day and 600 ⁇ g / kg / day) (but not doxazosin), which indicates a decrease or
  • the restoration of the structure and function of the pancreas occurs under the influence of the composition according to the invention at a dose of preferably 150 ⁇ g / kg / day and most preferably at a dose of 600 ⁇ g / kg / day.
  • Prostatin favorably affects pancreatic morphology in 70%, but its effect does not extend to all acini, which cannot but affect the function of the organ.
  • Doxazosin also partially normalized the structure of the epithelium, there were no signs of inflammation in the stroma, but after its use foci of fibrosis were noted.
  • prostate gland caused by testosterone propionate (at a dose of 10 mg / kg subcutaneously for 21 days), the composition at a dose of 50 ⁇ g / kg / day, 150 ⁇ g / kg / day and 600 ⁇ g / kg / day intramuscularly for 18 days, reduces the mass of the prostate gland (pancreas) and pancreatic mass coefficient.
  • composition according to the invention in terms of severity exceeds alpha1-blocker doxazosin and finasteride.
  • the well-known homeopathic remedy prostatin (5 granules per day in the stomach) practically does not affect either the pancreatic mass or the pancreatic mass coefficient.
  • composition 50 ⁇ g / kg / day, 150 ⁇ g / kg / day and 600 ⁇ g / kg / day
  • composition 50 ⁇ g / kg / day, 150 ⁇ g / kg / day and 600 ⁇ g / kg / day
  • doxazosin partially normalizes the structure of the pancreatic epithelium in the stroma
  • Prostatin favorably affects pancreatic morphology in 70% of rats, but its effect does not extend to all acini.
  • composition according to the invention in a dose of 6 mg / kg (once
  • composition in accordance with the present invention can be made in the form of tablets, capsules using pharmaceutically acceptable
  • the tool can be made in the form of drops or solution for oral administration, or in the form of a nasal spray or nasal drops, a sublingual or oral aerosol, or in the form of a powder, or in the form of a lyophilisate for the preparation of a solution.
  • the enumeration of the form of the pharmaceutical composition is obtained by known methods.
  • the composition according to the invention is administered orally or
  • parenteral e.g., intravenously, intramuscularly, subcutaneously.
  • parenteral e.g., intravenously, intramuscularly, subcutaneously.
  • the pharmaceutical composition may take the form of solutions, suspensions, tablets, pills, capsules, powders, and the like.
  • Tablets containing various excipients for example, sodium citrate, calcium carbonate and calcium phosphate, or any other pharmaceutically acceptable excipients, are used together with various disintegrants, for example starch, preferably potato starch or tapioca, complex silicates or any other pharmaceutically acceptable disintegrants, together with binders, e.g. polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin, gum arabic, any other pharmaceutically acceptable binders substances.
  • moving agents are often used, for example, magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc for tabletting, or any other pharmaceutically acceptable substances.
  • the compositions of the invention are also used in soft and hard filled gelatin capsules; preferred materials in this case include, for example, lactose or milk sugar, as well as high molecular weight polyethylene nglycol. If aqueous suspensions and / or elixirs are desired for oral administration, the compounds of this invention can be combined with various sweeteners, taste and smell enhancers, tinting agents, emulsifying agents and / or suspending agents, as well as solvents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerin and various similar combinations thereof.
  • solutions in sesame or peanut oil or in aqueous propylene glycol can be used, as well as sterile aqueous solutions of the corresponding water-soluble salts.
  • aqueous solutions may be suitably buffered, if necessary, and the aqueous solvent is first isotonized with a sufficient amount salt or glucose solution.
  • these aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal administration.
  • the aqueous media used can easily be obtained using standard techniques well known to those skilled in the art.
  • a method of treating benign prostatic hyperplasia involves administering to a patient a pharmaceutical composition comprising the peptides H-Ala-Asp-Glu-OH, H-Lys-Asp-Glu-OH and H-Asp-Glu-Gly-OH b
  • composition is prescribed
  • the mode and dose of administration of the pharmaceutical composition according to the invention, as well as the duration of use, depend on the stage of the disease and the condition of the patient.
  • the animals were injected intramuscularly (i / m) with a mixture of peptides at doses of 50, 150 and 600 ⁇ g / kg / day, alpha-blocker doxazosin (Zoxon, Zentiva as, Czech Republic /) at a dose of 1 mg / kg / day and an inhibitor of 5 alpha ar food ctase type 2 finasteride (proscar, Merck Sharp & Dohme,
  • Rats were decapitated under ether under general anesthesia, after which the prostate gland was removed and weighed (Sartogosm LV 120-A analytical balance, Russia,
  • Example 2 Morphological confirmation of the effect of the composition according to the invention on the prostate gland of rats on a model of benign prostatic hyperplasia caused by testosterone propionate
  • pancreatic slices were fixed with 10% neutral formalin, then histological sections were prepared.
  • Example 3 Determination of acute toxicity of a composition according to the invention
  • composition according to the invention causes neither the death of animals, nor significant toxic reactions.
  • the acute toxicity of the composition of the peptides was determined on white nonlinear male mice (within 14 days) with the registration of their death (14 days after a single intraperitoneal (iv) administration of NSP 5 N °).
  • benign prostatic hyperplasia which is significantly superior to known drugs, such as ⁇ -blockers, 5 ⁇ -reductase inhibitors and homeopathic prostatin, and has no side effects.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции, содержащей пептиды Ala-Asp-Glu, Lys-Asp-Glu и Asp-Glu-Gly, активной относительно доброкачественной гиперплазии предстательной железы, её применению для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, и способу лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы Композиция обладает выраженным эффектом, который значительно превосходит а 1-адреноб локаторы и ингибиторы 5 α-редуктазы. Обнаруженный эффект позволяет использовать фармацевтическую композицию, содержащую пептиды Ala-Asp-Glu, Lys-Asp-Glu и Asp-Glu-Gly для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Description

Фармацевтическая композиция для лечения гиперплазии предстательной железы, её применение для лечения гиперплазии предстательной железы и способ лечения гиперплазии предстательной железы
Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции, содержащей трипептиды, её применения для лечения доброкачественной
гиперплазии предстательной железы и способа лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Уровень техники
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) - заболевание, возникающее вследствие разрастания периуретрального отдела предстательной железы, приводящего к обструкции нижних мочевых путей.
ДГПЖ является одним из наиболее распространенных заболеваний у мужчин старшего возраста, встречаемость которого увеличивается с возрастом. Причем к 50 годам от 13% до 50% мужчин страдает этим заболеванием, а к 80-летнему возрасту примерно у 90% мужчин имеются морфологические изменения, свойственные для ДГПЖ (О.Б.Лоран, И.В.Лукьянов, Практическая урология: что нового в лечении ДГПЖ - взгляд эксперта. Русский медицинский журнал, 2008, jV° 29, стр. 1988-1990; О.Б.Лоран, Наумов А.В., Верткин А.Л. и др.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы и ее осложнения в общемедицинской практике. Справочник поликлинического врача. 2009, N° 1 1, стр. 3-7; О.И.Братчиков, Амбарян А.А., Шумакова Е.А. и др. Этиологические и прогностические аспекты почечной недостаточности у больных аденомой предстательной железы. Урология, 2010, N°l , стр. 38^3; Elterman D.S., Barkin J., Kaplan S.A. Optimizing the management of benign prostatic hyperplasia. Ther. Adv. Urol., 2012, Vol. 4, No 2, p. 77-83). В среднем у половины таких пациентов происходит макроскопическое увеличение железы, а у 25% больных
развиваются клинические симптомы патологии простаты, требующие лечения. Социальная значимость и актуальность этой проблемы подчеркивается
демографическими исследованиями Всемирной организации здравоохранения, свидетельствующими о росте населения планеты в возрасте старше 60 лет, темпы которого существенно опережают рост численности населения в целом. Указанная закономерность характерна и для нашей страны.
Лекарственная терапия дает возможность значительно уменьшить жалобы пациента, улучшить нарушенное мочеиспускание, создать условия для нормализации качества жизни, хотя и не позволяет излечить ДГПЖ.
Медикаментозное лечение не показано пациентам с осложненным течением ДГПЖ.
Основными лекарственными средствами, применяемыми в настоящее время для лечения ДГПЖ являются а i-адреноблокаторы (доксазозин), ингибиторы 5 а- редуктазы (финастерид и дутастерид), а также экстракты Serenoa repens (пальмы ползучей) и Pygeum africanum (сливы африканской), которые показаны только при начальных и умеренных симптомах ДГПЖ (Е.И.Велиев, Богданов А.Б., Лукьянов И. В. Эффективность и безопасность комбинированного применения доксазозина и финастерида при лечении аденомы предстательной железы.
Урология, 2008, N° 6, стр. 44-48; О.Б.Лоран, И.В.Лукьянов, Практическая урология: что нового в лечении ДГПЖ - взгляд эксперта. Русский медицинский журнал, 2008, Ns 29, стр. 1988-1990; Н.И.Тарасов, Р.И.Измайлов, Тарасов Н И., Измайлов Р.И. Возможности комбинированной терапии доксазозином и финастеридом в лечении больных с аденомой простаты больших размеров.
Урология, 2009, JYS 5, стр. 40-45; Ткачук В.Н., Аль-Шукри С.Х., Ткачук И.Н., Мосоян М.С. Эффективность и безопасность комбинированного применения ингибиторов 5а-редуктазы и α-адреноблокаторов у больных аденомой
предстательной железы, Урология, 2009, N° 6, стр. 25—27; О.И.Аполихин, Сивков А.В., Бешлиев Д.А., Абдуллин И. И. Современные возможности
медикаментозного лечения аденомы предстательной железы, Урология, 2010, N->2, стр. 55-61; В.Б.Борисов. К лечению аденомы предстательной железы, Урология, 2010, N24, стр. 42-44; Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система), Выпуск XII. Под редакцией А.Г.Чучалина, Ю.Б.Белоусова, В.В.Яснецова - М.: «Эхо», 2011, стр. 956; Cohen, Parsons, Combination pharmacological therapies for the management of benign prostatic hyperplasia, Drugs Aging, 2012, Vol. 29, No 4, p. 275-284; Elterman D.S., Barkin J., Kaplan S.A. Optimizing the management of benign prostatic hyperplasia, Ther. Adv. Urol., 2012, Vol. 4, No 2, p. 77-83; Goldfischer E., Kowalczyk J.J., Clark W.R. Hemodynamic Effects of Once-daily Tadalafil in Men With Signs and Symptoms of Benign Prostatic Hyperplasia on Concomitant a(l)- Adrenergic Antagonist Therapy: Results of a Multicenter Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled Trial // Urology, 2012, Vol. 79, No 4, p. 875-882; Yoo Т.К., Cho H.J. Benign prostatic hyperplasia: from bench to clinic // Korean J. Urol., 2012, Vol. 53, No 3, p. 139-148). Альфа 1-адреноблокаторы алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин и силодозин имеют сходную эффективность. Их применение целесообразно при симптомах нарушения мочеиспускания вследствие ДГПЖ при отсутствии абсолютных показаний к операции: хронической ретенции мочевых путей, рецидивирующей инфекции мочевых путей, гематурии и др. Эффект развивается после первых 2-3 недель приема.
Финастерид (ингибирует 5 альфа-редуктазу преимущественно 2-го типа) влияет на гормональный статус, приводит к уменьшению размеров простаты, но только после 6 месяцев непрерывного лечения. Наиболее эффективен при больших объемах ДГПЖ. Дутастерид - ингибитор изоферментов 5 альфа- редуктазы 1-го и 2-го типов, в связи с чем отмечается более быстрый эффект лечения: уменьшение размеров простаты (более 20%) через 1-3 мес. Основные побочные эффекты ингибиторов 5 альфа-редуктазы: снижение либидо и эректильная дисфункция.
Поиск новых безопасных и эффективных лекарственных методов лечения ДГПЖ - актуальная проблема современной фармакологии и урологии.
Известен пептид Ala-Asp-Glu и его влияние на вкусовые свойства
(Maechashi, Kenji et.al. "Isolation of peptides from enzymic hydtolyzate of food proteins and characterization of their taste properrties". Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, 1999, 63 (3), 555-559) и пептид Asp-Glu-Gly (Ji Jian Guo et.al. "Isolation and purification of a series of peptides from Panax notoginseng". Peptide: Biology and Chemistry. Proceedings of Chinese Peptides Symposium, 5 , Lanzhou, China, 1998, July 14-17, 102-103), однако даже не предполагалось их
использование для лечения заболеваний предстательной железы.
Раскрытие изобретения
Авторами настоящего изобретения впервые предложена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных компонентов пептиды H-Ala-Asp Glu-OH, H-Lys-Asp-Glu-OH и H-Asp-Glu-Gly-OH в терапевтически эффективных количествах. Фармацевтическая композиция, предлагаемая в соответствии с настоящим изобретением, оказывает выраженное действие по отношению к доброкачественной гиперплазии предстательной железы и пригодна в лечении указанного заболевания, при этом фармацевтическая композиция согласно изобретению по выраженности действия превосходит aj-адреноблокаторы, ингибиторы 5 -редуктазы и гомеопатическое средство простатин (ООО
«Гомеофарма», Россия, содержит Pulsatilla СЗ, Serenoa (Sabal) СЗ, Staphisagria СЗ, Thuya СЗ, Zingiber СЗ).
Следовательно, одним из аспектов изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных компонентов пептиды Н- Ala- Asp Glu-OH, H-Lys-Asp-Glu-OH и H-Asp-Glu-Gly-OH в терапевтически эффективных количествах.
В предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция согласно предложенному изобретению содержит активные компоненты в соотношении (1-8):(1-8):(1-8).
Другим аспектом изобретения является применение фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных компонентов пептиды Н- Ala-Asp Glu-OH, H-Lys-Asp Glu-OH и H-Asp-Glu-Gly-OH в терапевтически эффективных количествах.
Ещё одним аспектом изобретения является способ лечения
доброкачественной гиперплазии предстательной железы, предусматривающия введение фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных компонентов пептиды H-Ala-Asp-Glu-OH, H-Lys-Asp-Glu-OH и H-Asp-Glu-Gly-
OH в терапевтически эффективных количествах, пациенту
Краткое описание чертежей.
Фиг. 1. Предстательная железа интактных крыс после опыта.
Фиг. 2. Светооптические изменения в предстательной железе крыс контрольной группы, получавших тестостерона пропионата в дозе 10 мг/кг подкожно в течение 21 суток.
Фиг. 3. Светооптические изменения в предстательной железе крыс с ДГПЖ, получавших композицию согласно изобретению в дозе 150 мкг/кг/сут
внутримышечно в течение 18 суток.
Фиг. 4. Светооптические изменения в предстательной железе крыс с ДГПЖ, получавших композицию согласно изобретению в дозе 600 мкг/кг/сут
внутримышечно в течение 18 суток.
Фиг. 5. Светооптические изменения в предстательной железе крыс с ДГПЖ, получавших доксазозин в дозе 1 мг/кг/сут в желудок в течение 18 суток.
Фиг. 6. Светооптические изменения в предстательной железе крыс с ДГПЖ, получавших финастерид в дозе 10 мг/кг/сут в желудок в течение 18 суток.
Фиг. 7. Светооптические изменения в предстательной железе крыс с ДГПЖ, получавших простатин по 5 гранул/сут в желудок в течение 18 суток.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение впервые обеспечивает фармацевтическую
композицию, эффективную по отношению к доброкачественной гиперплазии предстательной железы и содержащую в качестве активных компонентов пептиды H-Ala-Asp-Glu-OH, H-Lys-Asp-Glu-OH и H-Asp-Glu-Gly-OH в терапевтически эффективных количествах. Композиция обладает выраженным эффектом, который значительно превосходит αι-адреноблокаторы и ингибиторы 5 а-редуктазы.
Обнаруженный эффект позволяет использовать фармацевтическую композицию, содержащую пептиды H-Ala-Asp-Glu-OH, H-Lys-Asp-Glu-OH и H-Asp-Glu-Gly-OH для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В одном из аспектов изобретение направлено на фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активных компонентов пептиды H-Ala-Asp Glu-OH, H-Lys-Asp-Glu-OH и H-Asp-Glu-Gly-OH в терапевтически эффективных количествах.
В предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция согласно предложенному изобретению содержит активные компоненты в соотношении (1-8):(1-8):(1-8).
Другим аспектом изобретения является применение фармацевтической композиции, содержащей пептиды H-Ala-Asp-Glu-OH, H-Lys-Asp-Glu-OH и Н- Asp-Glu-Gly-OH в терапевтически эффективных количествах для лечения
доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Ещё одним аспектом изобретения является способ лечения
доброкачественной гиперплазии предстательной железы, предусматривающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных компонентов пептиды H-Ala-Asp-Glu-OH, H-Lys-Asp-Glu-OH и Н- Asp-Glu-Gly-OH в терапевтически эффективных количествах.
Эффективность фармацевтической композиции согласно предложенному изобретению оценивали на животных - модель доброкачественной гиперплазии предстательной железы, вызванной тестостерона пропионатом (Пример 1).
Результаты сравнительного исследования эффективности фармацевтической композиции, содержащей пептиды H-Ala-Asp-Glu-OH, H-Lys-Asp-Glu-OH и H-Asp- Glu-Gly-OH, α ι-адреноблокатора (доксазозин), ингибитора 5 α-редуктазы 2-го типа (финастерид) и простатина, проведённые на крысах с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), представлены в табл. 1. Из данных,
представленных в табл. 1, видно, что масса ПЖ и коэффициент массы ПЖ (КМ, мг/100 г массы крысы) у интактных крыс до (102+7 мг и 39+3 соответственно) и после опыта (110±7 мг и 33±2 соответственно) достоверно не различались.
У контрольных крыс тестостерона пропионат (10 мг/кг/сут п/к) в течение 21 суток по сравнению с интактными крысами вызывал значимое (р<0,001) увеличение массы ПЖ в 2,6 раза (с 1 10±7 до 281±20 мг) и КМ ПЖ в 2,4 раза (с 33±2 до 80+5). Таблица 1. Влияние композиции пептидов, αι-адреноблокатора
доксазозина, ингибитора 5 α-редуктазы 2-го типа финастерида и простатина на массу и коэффициент массы (КМ) предстательной железы (ПЖ) крыс с
доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ)
Figure imgf000008_0001
Примечание. Различия статистически значимы по сравнению с группами интактных животных после опыта и контрольных животных, соответственно (критерий Стьюдента): ° или * - р<0,05, 00 или ** - р<0,01, 000 или *** - р<0,001 ; D или п - р<0,05, D D или D D - р<0,01 - значимость различий по сравнению с доксазозином и финастеридом, соответственно. Композиция в дозе 150 мкг/кг/сут в/м в течение 18 сут (начиная с 4-х суток эксперимента) значимо (р<0,05) уменьшала массу ПЖ в 1,3 раза (до 214+17 мг), но КМ ПЖ достоверно не отличался от контрольного. Композиция в дозе 600 мкг/кг/сут в/м в течение 18 сут давала более выраженный эффект - значимо (р<0,001) уменьшала массу ПЖ в 1,8 раза (до 157+12 мг) и КМ ПЖ в 1,6 раза (до 49±4).
Доксазозин в дозе 1 мг/кг/сут в желудок в течение 18 сут по сравнению с контролем значимо не изменял ни массу ПЖ (уменьшалась лишь до 238+18 мг), ни КМ ПЖ (практически не уменьшался). Кроме того, у животных наблюдались такие побочные эффекты, как диарея и вялость (обусловленная, по всей вероятности, снижением системного артериального давления).
Финастерид в дозе 10 мг/кг/сут в желудок в течение 18 сут по сравнению с контролем значимо (р<0,05) уменьшал массу ПЖ в 1,4 раза (до 199+14 мг) и КМ ПЖ в 1,2 раза (до 65 ±5).
Гомеопатическое средство простатин по 5 гранул/сут в желудок в течение 18 сут по сравнению с контролем практически не влияло ни на массу ПЖ
(незначительное уменьшение с 281+20 до 269+21 мг), ни на КМ ПЖ
(увеличение с 80±5 до 83±7).
По выраженности действия в отношении уменьшения массы ПЖ
композиция пептидов (600 мкг/кг/сут) значимо (р<0,01) превосходил доксазозин в 1,5 раза и финастерид в 1,3 раза. По выраженности влияния на КМ ПЖ композиция пептидов (600 мкг/кг/сут) также значимо (р<0,05) превосходил доксазозин и финастерид в 1,6 и 1,3 раза соответственно.
Таким образом, тестостерона пропионат вызывает у крыс увеличение массы ПЖ и КМ ПЖ по сравнению с интактными животными (развитие ДГПЖ).
Композиция пептидов (600 мкг/кг/сут) и финастерид (10 мг/кг/сут) по
сравнению с контролем уменьшают массу ПЖ и КМ ПЖ, при этом композиция пептидов по выраженности действия превосходит препараты доксазозин и финастерид. Результаты морфологического подтверждения влияния фармацевтической композиции согласно изобретению на предстательную железу крыс на модели доброкачественной гиперплазии предстательной железы, вызванной
тестостерона пропионатом, представлены в табл. 4-8.
Материал подвергали стандартной гистологической обработке в
соответствии с Примером 2. Срезы окрашивали по ван Гизону, а также гематоксилином и эозином. Кроме морфологического описания препаратов, для объективной оценки динамики морфологических изменений был проведен количественный учет важнейших морфологических параметров ПЖ (табл. 2). Индексы эпителий/строма и эпителий/проток позволяют оценить
функциональное состояние простаты (фиброз, гиперплазия эпителия, застой секрета в ацинусах).
Таблица 2. Классы морфометрического учета
Figure imgf000010_0001
Морфометрическое исследование проводили на микроскопе Leica DM2500 с цифровой фотокамерой. На оцифрованных изображениях оценивали
структурные изменения тканей ПЖ. Объемную долю ацинусов, стромы и эпителия определяли методом точечного счета. Поскольку процентная доля коллагеновых волокон была невелика (примерно 1—2%), для более точной оценки его количества применяли балльную оценку (табл. 3).
Таблица 3. Критерии балльной оценки количества коллагена
Баллы Критерий
0 Отсутствие в поле зрения
1 Тонкие рыхлые волокна
2 . Тонкие ориентированные пучки 3 Плотные прослойки
4 Участки фиброза
В результате сравнения групп по различным параметрам с помощью рангового дисперсионного анализа Краскела-Уоллиса, теста Дана и рангового теста Уилкоксона-Манна-Уитни были получены данные о межгрупповых различиях при заданном уровне значимости р < 0,05.
ПЖ интактных животных характеризуется однорядным кубическим или высоким цилиндрическим эпителием. Ацинусы частично заполнены светлым секретом и иногда слущенным эпителием. Строма умеренно рыхлая, иногда отечная. Коллагеновые волокна организованы в тонкие пучки. Патологических изменений эпителия и стромы не выявлено (Фиг. 1).
Практически по всем исследованным морфометрическим параметрам (за исключением содержания коллагена) ПЖ контрольных животных, получавших тестостерона пропионат (10 мг/кг/сут п/к) в течение 21 суток, существенно отличалась от интактных (табл. 4).
Таблица 4. Изменение под влиянием тестостерона пропионата в дозе 10 мг/кг подкожно в течение 21 суток (контроль) морфометрических параметров предстательной железы крыс
Figure imgf000011_0001
Примечание. Здесь и далее в табл. 5-10:
ЭПИТ, ПРОС, СТРОМА - объемная доля эпителия, просвета ацинусов и стромы (%, среднее ± стандартная ошибка среднего); ЭПИТ/СТР - соотношение долей эпителия и стромы; ЭПИТ/ПРОС - соотношение долей эпителия и просвета ацинусов; КОЛЛ - балльная оценка содержания коллагена в строме (медиана).
° - p D 0,05 - различия статистически значимы по сравнению с группой интактных животных после опыта.
У животных контрольной группы статистически значимо увеличена доля эпителия, что отражает его усиленную пролиферацию в ответ на воздействие тестостерона. Морфологически это выражается в обильном разрастании папиллярных выростов эпителия. Соответственно значимо увеличено также соотношение эпителий/строма. Наблюдается также очаговый фиброз стромы, который не мог быть учтен из-за незначительного размера очажков.
Таким образом, контрольные животные демонстрируют признаки ДГПЖ (гиперандрогенемии), к которым прежде всего относится гиперплазия эпителия (Фиг. 2).
В группе животных, получавших фармацевтическую композицию согласно изобретению в дозе 150 мкг/кг/сут в/м в течение 18 сут, доля эпителия была достоверно меньше, чем в контроле, и не отличалась от доли у интактных животных (табл. 5).
Таблица 5. Изменение под влиянием композиции согласно изобретению в дозе 50 и 150 мкг/кг/сут (внутримышечно в течение 18 суток)
морфометрических параметров предстательной железы крыс с ДГПЖ
Figure imgf000012_0001
Примечание. Здесь и далее в табл. 6-9:
° или * - р<0,05 - различия статистически значимы по сравнению с группами интактных животных после опыта и контрольной, соответственно. Морфологически эпителий не демонстрирует признаков патологии и его интенсивное слущивание может указывать на процессы его нормализации после гиперплазии, вызванной гиперандрогенемией. Доля просвета ацинусов значимо больше, чем в контроле, что указывает на расширение ацинусов. Доля стромы и содержание коллагена в этой группе достоверно меньше, чем у интактных и контрольных животных, хотя в некоторых случаях отмечены признаки ее воспаления (расширенные полнокровные кровеносные сосуды, отек стромы), но воспалительный инфильтрат отсутствует. Из-за компактности стромы
соотношение эпителий/строма в этой группе достоверно больше, чем в данных группах. Достоверно уменьшенный индекс эпителий/просвет ацинусов указывает на расширение ацинусов (Фиг. 3).
Таким образом, в группе животных, получавших фармацевтическую композицию согласно изобретению (150 мкг/кг/сут), на фоне гиперандрогенемии отмечена нормализация строения эпителия, отсутствие фиброза и расширение просвета ацинусов с возможным застоем секрета.
В группе животных, получавших фармацевтическую композицию согласно изобретению в дозе 600 мкг/кг/сут в/м в течение 18 сут, доля эпителия была достоверно меньше, чем в контроле, и не отличалась от доли у интактных животных (табл. 6).
Таблица 6. Изменение под влиянием фармацевтической композиции согласно изобретению в дозе 600 мкг/кг/сут (внутримышечно в течение 18 суток) морфометрических параметров предстательной железы крыс с ДГПЖ
Figure imgf000013_0001
Морфологически эпителий ПЖ в этой группе не отличается от нормального, а некоторые ацинусы по строению такие же, как в интактном органе. Внешний вид секрета также не отличается от нормального. То, что доля просвета ацинусов значимо больше, чем в упомянутых группах, объясняется гетерогенностью их размеров, возможно, отражающих еще не завершенный процесс нормализации строения органа. Об этом свидетельствуют и массы слущенного эпителия в просветах ацинусов на фоне его морфологии, не отличающейся от интактной. Доля стромы в этой группе достоверно меньше, чем у интактных и контрольных животных. Коллагеновая сеть развита меньше, чем в контроле. Соотношение эпителий/строма и эпителий/просвет ацинусов в этой группе достоверно больше, чем у интактных и контрольных животных, а эпителий/просвет ацинуса меньше, что указывает на расширение просвета ацинусов (рис. 4).
В целом морфология ПЖ в этой группе ближе всего к интактной, однако из- за больших различий в размерах ацинусов статистические показатели
различаются с этой группой.
В группе животных, получавших доксазозин в дозе 1 мг/кг/сут в желудок в течение 18 сут, суммарный показатель доли эпителия значимо не отличался от интактной нормы (табл. 7).
Таблица 7. Изменение под влиянием доксазозина в дозе 1 мг/кг/сут (в желудок в течение 18 суток) морфометрических параметров предстательной железы крыс с ДГПЖ
Figure imgf000014_0001
В группе доксазозина доля эпителия достоверно меньше, чем в контроле, и не отличается от доли у интактных животных, а доля просвета ацинусов статистически значимо превышает показатели в упомянутых группах, что указывает на расширение ацинусов. Доля стромы в группе доксазозина напротив, достоверно меньше, чем у интактных и контрольных животных, хотя содержание коллагена во всех трех группах значимо не различается, причем в строме отсутствуют признаки отека и воспаления. Соотношение
эпителий/строма и эпителий/просвет ацинусов в этой группе достоверно больше, чем у интактных животных, и меньше, чем у контрольных. Видимо, это связано с фармакологической активностью доксазозина - селективной блокадой альфаг адренорецепторов подтипа 1 А (70% всех подтипов, представленных в ПЖ) (Федеральное руководство по использованию лекарственных средств
(формулярная система), Выпуск XII. Под редакцией А.Г.Чучалина,
Ю.Б.Белоусова, В.В.Яснецова - М.: «Эхо», 201 , стр. 956; Cohen, Parsons, Combination pharmacological therapies for the management of benign prostatic hyperplasia, Drugs Aging, 2012, Vol. 29, No 4, p. 275-284; Goldfischer E.,
Kowalczyk J.J., Clark W.R. Hemodynamic Effects of Once-daily Tadalafil in Men With Signs and Symptoms of Benign Prostatic Hyperplasia on Concomitant a(l)- Adrenergic Antagonist Therapy: Results of a Multicenter Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled Trial // Urology, 2012, Vol. 79, No 4, p. 875-882), что подавляет гормональные влияния на ПЖ и замедляет ее рост (Фиг. 5).
Тем не менее для морфологической картины ПЖ после воздействия доксазозина характерна гетерогенность: большие участки ткани с признаками ДГПЖ чередуются с расширенными ацинусами, выстланными эпителием со строением, не отличающимся от нормального. Положительным влиянием доксазозина можно объяснить отсутствие отека и воспаления в строме.
В группе животных, получавших финастерид в дозе 10 мг/кг/сут в желудок в течение 18 сут, морфометрические параметры были более сходны с интактными животными, чем в контрольной группе (табл. 8).
Таблица 8. Изменение под влиянием финастерида в дозе 10 мг/кг/сут (в желудок в течение 18 суток) морфометрических параметров предстательной железы крыс с ДГПЖ
Группа
ЭПИТ ПРОС СТРОМА ЭПИТ/СТР ЭПИТ/ПРОС колл животных
Финастерид 20,06 ± 0,95* 42,40 ± 1, 17* 37,55 ± 1 , 14* 53,41 ± 1 ,55°* 47,3 1 ± 1 ,49°* 1 *
Контроль 29,66 ± 1 , 1 1 ° 37,70 ± 1 ,18° 32,64 ± 1 , 14° 90,88 ± 0,89° 78,67 ± 1 ,03° 2
Инта тные 22,36 ± 1 ,01 40,06 ± 1 , 19 37,58 ± 1,1 8 59,5 ± 1 ,54* 55,82 ± 1 ,56* 2 Так, объемная доля эпителия значимо меньше, чем в контроле, и значимо не отличается от интактной, что указывает на снижение его пролиферации под действием финастерида на фоне гиперандрогенемии. Это объясняется тем, что финастерид ингибирует фермент 5 альфа-редуктазу преимущественно 2-го типа и тем самым блокирует действие андрогенов на ПЖ (Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система), Выпуск XII. Под редакцией А.Г.Чучалина, Ю.Б.Белоусова, В.В.Яснецова - М.: «Эхо», 2011, стр. 956; Cohen, Parsons. Combination pharmacological therapies for the
management of benign prostatic hyperplasia. Drugs Aging, 2012, Vol. 29, No 4, p. 275-284). Однако морфология эпителия отличается от нормальной (пикноз и лизис многих эпителиоцитов, их вакуолизация, возможно, являющаяся признаком апоптоза), что указывает на его гипоплазию и, по-видимому, атрофию. На изменение функции эпителия указывает характер секрета. Хотя доля просвета ацинусов достоверно не отличается от контроля и интактной, обильная вакуолизаия и измененная окраска секрета косвенно свидетельствует об увеличении его вязкости и застое в ацинусах. Отношения эпителий/строма и эпителий/просвет ацинусов в этой значимо меньше, чем в контроле и у интактных животных. Доля стромы значимо превышает контрольную.
Поскольку содержание коллагена в строме достоверно меньше, чем в контроле, увеличение доли стромы можно отнести за счет отека интерстициальной ткани (Фиг. 6).
Морфологические изменения по сравнению с контролем наблюдали не во всех ацинусах.
Таким образом, морфологическая картина ПЖ после воздействия
финастерида представляет собой как бы мозаику из участков с признаками ДГПЖ и отечной ткани с атрофичным эпителием и ацинусами, заполненными секретом с повышенной вязкостью.
Было обнаружено, что простатин благоприятно влияет на морфологию ПЖ у 70% (7 из 10) животных. При этом объемная доля эпителия не отличалась от интактной и была достоверно меньше, чем в контроле (табл. 9). По строению эпителий был близок к нормальному, хотя ацинусы с нормальным и разросшимся эпителием нередко располагались мозаично. Доля просвета ацинусов резко превышала таковую в интактной и контрольной группах, что указывает на расширение протоков, имелись морфологически признаки повышенной вязкости секрета.
Таблица 9. Изменение под влиянием простатина по 5 гранул/сут (в желудок в течение 18 суток) морфометрических параметров предстательной железы крыс с ДГПЖ
Figure imgf000017_0001
Доля стромы меньше, чем в контроле и в интактной группе. Строма рыхлая, отечная, иногда содержит небольшое количество инфильтрата. Содержание коллагена также ниже, чем в указанных группах. Вследствие этого соотношение эпителий/строма значимо больше, а индекс эпителий/просвет ацинусов - достоверно меньше, чем в контрольной и интактной группах (Фиг. 7).
Таким образом, для простаты группы животных с ДГПЖ, получавших простатин, характерна частичная нормализация строения эпителия наряду с признаками застоя секрета и воспалительных явлений в строме.
Суммируя полученные результаты, следует отметить, что в контрольной группе эпителий был гиперплазирован, что характерно для ДГПЖ. Во всех исследованных опытных группах доля эпителия была меньше, чем в
контрольной группе, достоверно не отличаясь от доли в группе интактных животных (табл. 10).
Таблица 10. Влияние композиции пептидов, доксазозина, финастерида и простатина на объемную долю эпителия, просвета ацинусов и стромы
предстательной железы крыс с ДГПЖ
Группа животных ЭПИТ ПРОС СТРОМА
Интактные после опыта 22,36±1,01 40,06±1,19 37,58±1,18
Figure imgf000018_0001
Примечание. Различия статистически значимы по сравнению с группами интактных животных после опыта и контрольной соответственно: ° или * - р<0,05; #, D или $ - р<0,05 значимость различий по сравнению с доксазозином, финастеридом и простатитом
соответственно; ^ - р 0,05 - значимость различий композиции пептидов (600 мкг/кг/сут и1 мкг/кг/сут).
Морфология эпителия во всех этих группах была различной. Хуже всего состояние эпителия было в группе финастерида, где воздействие этого препарата вызвало повреждение и гибель эпителиоцитов. В группах простатина и доксазозина ацинусы, выстланные эпителием с нормальной морфологией, чередовались с таковыми, где эпителий был гиперплазирован.
В группах композиция согласно изобретению (150 мкг/кг/сут и 600 мкг/кг/сут) строение эпителия не отличалось от нормального.
Во всех группах, кроме финастерида, объемная доля просвета ацинусов значимо больше, чем у интактных и контрольных животных, и составляла 51- 59%, что указывает на расширение просвета ацинусов и возможный застой секрета (табл. 10). Однако в группах простатина, доксазозина и композиции согласно изобретению (150 мкг/кг/сут) обнаружены морфологические признаки увеличенной вязкости секрета разной степени выраженности (вакуолизация, изменение цвета), тогда как в группе композиции согласно изобретению (600 мкг/кг/сут) даже расширенные ацинусы содержали секрет, морфологически сходный с таковым у интактных животных, что говорит о возможном
отсутствии его застоя.
Во всех группах, кроме финастерида, объемная доля стромы была значимо больше, чем у интактных и контрольных животных, и составляла 22-25% (табл. 10). Тем не менее морфологическая картина стромы заметно различалась в различных группах. В группе финастерида строма была сильно отечной, в группе простатина отек и признаки воспаления были меньше. В группе доксазозина воспление и отек полностью отсутствовали, но наблюдались участки фиброза. В группе композиции согласно изобретению (150 мкг/кг/сут) фиброз отсутствовал, но налицо были признаки отека стромы. В группе композиции согласно изобретению (600 мкг/кг/сут) строма местами была несколько отечной, и в некоторых участках присутствовал в небольших количествах воспалительный инфильтрат.
Количество коллагена достоверно меньше, чем в контроле, в группах простатина, финастерида, композиции согласно изобретению (150 мкг/кг/сут и 600 мкг/кг/сут) (но не доксазозина), что указывает на уменьшение или
отсутствие фиброза после воздействия этих препаратов.
Таким образом, по совокупности морфологических и морфометрических показателей, восстановление структуры и функции ПЖ происходит под влиянием композиции согласно изобретению в дозе предпочтительно 150 мкг/кг/сут и наиболее предпочтительно в дозе 600 мкг/кг/сут.
Простатин благоприятно влияет на морфологию ПЖ у 70%, но его действие распространяется не на все ацинусы, что не может не сказаться на функции органа.
Доксазозин также частично нормализовал строение эпителия, в строме отсутствовали признаки воспаления, но после его применения были отмечены очаги фиброза.
Финастерид, устраняя гиперплазию эпителия ПЖ, оказывал на него повреждающее действие, что заметно ухудшало функционирование органа. Таким образом, у крыс на модели доброкачественной гиперплазии
предстательной железы (ДГПЖ), вызванной тестостерона пропионатом (в дозе 10 мг/кг подкожно в течение 21 суток), композиция в дозе 50 мкг/кг/сут, 150 мкг/кг/сут и 600 мкг/кг/сут внутримышечно в течение 18 суток, уменьшает массу предстательной железы (ПЖ) и коэффициент массы ПЖ. При этом
композиция согласно изобретению по выраженности действия превосходит альфа1-адреноблокатор доксазозин и финастерид. Известное гомеопатическое средство простатин (по 5 гранул сут в желудок) практически не влияет ни на массу ПЖ, ни на коэффициент массы ПЖ.
Эффективность композиции согласно изобретению у крыс на названной модели ДГПЖ также подтверждается морфологическими исследованиями:
композиция (50 мкг/кг/сут, 150 мкг/кг/сут и 600 мкг/кг/сут) по совокупности морфологических и морфометрических показателей дает наилучшее
восстановление структуры и функции по сравнению с известными препаратами. Так, доксазозин частично нормализует строение эпителия ПЖ, в строме
отсутствуют признаки воспаления, но после его применения отмечаются очаги фиброза. Финастерид, устраняя гиперплазию эпителия, оказывает на него
повреждающее действие, что заметно ухудшает функционирование органа.
Простатин благоприятно влияет на морфологию ПЖ у 70% крыс, но его действие распространяется не на все ацинусы.
Композиция согласно изобретению в дозе 6 мг/кг (однократно
внутрибрюшинно) не вызывает в течение 14 сут существенных токсических реакций у мышей.
Композиция, в соответствии с настоящим изобретением, может быть выполнена в виде таблеток, капсул с использованием фармацевтически приемлемых
вспомогательных веществ и приемов, традиционных для данной области техники, а также может быть выполнено в виде раствора для инъекций. Кроме того, средство может быть выполнено в виде капель или раствора для приема внутрь, или в виде спрея назального или капель назальных, аэрозоля подъязычного или орального, или в виде порошка, или в виде лиофилизата для приготовления раствора. Перечисление формы фармацевтической композиции получают известными методами. Композицию согласно изобретению вводят перорально или
парентерально (например, внутривенно, внутримышечно, подкожно). Для получения фармацевтической композиции согласно изобретению используют любые
фармацевтически приемлемые носители или растворители. Для перорального введения фармацевтическая композиция может принимать форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков и тому подобного. Таблетки, содержащие различные наполнители, например, цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция или любые другие фармацевтически приемлемые наполнители, применяются вместе с различными дезинтеграторами, например, крахмалом, предпочтительно картофельным крахмалом или тапиокой, сложными силикатами или любыми другими фармацевтически приемлемыми дезинтеграторами, вместе со связывающими веществами, например, поливинилпирролидоном, сахарозой, желатином, аравийской камедью любыми другими фармацевтически приемлемыми связывающими веществами. Кроме того, часто применяются скользящие вещества, например, стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк для таблетирования или любые другие фармацевтически приемлемые вещества. Композиции согласно изобретению также применяются в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах; предпочтительные в этом случае материалы включают, например, лактозу или молочный сахар, а также полиэтиле нглико л и с высоким молекулярным весом. Если для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, соединения этого изобретения могут сочетаться с различными подслащивающими средствами, улучшающими вкус и запах, подкрашивающими веществами, эмульгирующими веществами и/или суспендирующими средствами, а также растворителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различные подобные их комбинации. Для парентерального введения могут использоваться растворы в кунжутном или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле, так же как и стерильные водные растворы соответствующих водорастворимых солей. Такие водные растворы могут быть соответственно буферными, если необходимо, и водный растворитель сначала изотонируют с помощью достаточного количества раствора соли или глюкозы. Эти водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. В этой связи используемые водные среды легко можно получить с помощью стандартных методик, хорошо известных специалистам.
Способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы включает назначение пациенту фармацевтической композиции, содержащей пептиды H-Ala-Asp-Glu-OH, H-Lys-Asp-Glu-OH и H-Asp-Glu-Gly-OH в
терапевтически эффективных количествах.
В предпочтительном воплощении способа назначают композицию,
содержащую пептиды H-Ala-Asp-Glu-OH, H-Lys-Asp-Glu-OH и H-Asp-Glu-Gly-OH в соотношении (1-8):(1-8):(1-8).
Режим и дозы введения фармацевтической композиции согласно изобретению, а также длительность применения зависят от стадии заболевания и состояния пациента.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
Влияние новой смеси пептидов на массу предстательной железы крыс на модели доброкачественной гиперплазии предстательной железы, вызванной тестостерона пропионатом изучалось на на 98 белых нелинейных крысах-самцах (масса 220-280 г на начало эксперимента), а также на 10 белых нелинейных мышах-самцах массой 22-26 г (в отдельной серии экспериментов у этих
животных оценивали острую токсичность).
У подопытных крыс моделировали ДГПЖ в течение 21 суток введением тестостерона пропионата (ОАО «Дальхимфарм», Россия) в дозе 10 мг/кг
подкожно (п/к); эта модель рекомендована как отечественными, так и
зарубежными исследователями (Фролов Н.Ю., Бурякина А.В., Мельникова Т.И. и др. «Методические подходы к экспериментальному изучению
фармакологических веществ для профилактики и лечения заболеваний
предстательной железы». Экспер. и клин. Фармакол. 2010, 73, N° 6, стр. 41-44; Bisson J.F., Hidalgo S., Rozan P., Messaoudi M. Therapeutic effect of ACTICOA powder, a cocoa polyphenols extract, on experimentally induced prostate hyperplasia in Wistar-Unilever rats. J. Med. Food., 2007, Vol. 10, No 4, p. 628-635; Liu H.P., Chen G.L., Liu P., Xu X.P. «Amlodipine alone or combined with terazosin improves lower urinary tract disorder in rat models of benign prostatic hyperplasia or detrusor instability: focus on detrusor overactivity". BJU Int., 2009, Vol. 104, No 11, p. 1752- 1757).
В подопытных группах животным вводили внутримышечно (в/м) смесь пептидов в дозах 50, 150 и 600 мкг/кг/сут, альфа адреноблокатор доксазозин (зоксон, Zentiva a.s., Чешская Республика/) в дозе 1 мг/кг/сут и ингибитор 5 альф а-р еду ктазы 2-го типа финастерид (проскар, Merck Sharp & Dohme,
Нидерланды) в дозе 10 мг/кг/сут в желудок (с помощью интрагастрального зонда) в течение 18 сут (с 4-х суток), а также известное гомеопатическое средство простатин (ООО «Гомеофарма», Россия) по 5 гранул в желудок в течение 18 сут. В контрольной группе крысы получали в/м только изотонический раствор натрия хлорида (NaCl) в эквиобъемном количестве.
Забор предстательной железы (ПЖ) для морфологического
(светооптического) исследования производили как до, так и после
воспроизведения ДГПЖ (на 22-е и 23-и сутки). Крыс декапитировали под общей анестезией эфиром, после чего извлекали предстательную железу и взвешивали ее (аналитические весы «Сартогосм ЛВ 120-А», Россия,
погрешность - 0,5 мг).
Пример 2. Морфологическое подтверждение влияния композиции согласно изобретению на предстательную железу крыс на модели доброкачественной гиперплазии предстательной железы, вызванной тестостерона пропионатом
Материал подвергали стандартной гистологической обработке. Для светооптического исследования кусочки ПЖ фиксировали 10% нейтральным формалином, затем осуществляли приготовление гистологических срезов.
Срезы окрашивали по ван Гизону, а также гематоксилином и эозином. Кроме морфологического описания микропрепаратов, для объективной оценки динамики морфологических изменений был проведен количественный учет важнейших морфологических параметров ПЖ. Морфометрическое
исследование проводили на микроскопе Leica DM2500 с цифровой
фотокамерой. На оцифрованных изображениях оценивали структурные изменения тканей ПЖ.
Пример 3. Определение острой токсичности композиции согласно изобретению
В отдельной серии экспериментов оценивали острую токсичность у 10 белых нелинейных мышей-самцов массой 22-26 г. Композицию согласно изобретению вводили в/б в дозе 6 мг/кг (эта доза в 10 раз превышает
максимально эффективную). Было обнаружено, что в течение 14 сут после однократного в/б введения композиция согласноизобретению не вызывает ни гибели животных, ни существенных токсических реакций.
Определение острой токсичности композиции пептидов проводили на белых нелинейных мышах-самцах (в течение 14 сут) с регистрацией их гибели (через 14 сут после однократного внутрибрюшинного /в/б/ введения НСП N°5).
Статистическую обработку результатов исследований проводили с исполь- зованием программы StatPlus 2009 Professional с применением параметрических и непараметрических критериев.
Таким образом, результаты исследований свидетельствуют, что
фармацевтическая композиция, предлагаемая в соответствии с настоящим изобретением, обладает выраженным эффектом по отношению к
доброкачественной гиперплазии предстательной железы, который значительно превосходит известные лекарственные средства, такие как αι-адреноблокаторы, ингибиторы 5 α-редуктазы и гомеопатическое средство простатин, и не имеет побочных эффектов.

Claims

Формула изобретения.
1. Фармацевтическая композиция, эффективная относительно доброкачественной гиперплазии предстательной железы, отличающаяся тем, что в качестве активных компонентов содержит пептиды Ala-Asp-Glu, Lys-Asp-Glu и Asp-Glu-Gly в терапевтически эффективных количествах.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит пептиды Lys-Asp-Glu, Ala-Asp-Glu и Asp- Glu-Gly в массовом отношении (1-8):(1-8):(1-8).
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что выполнена в виде таблеток, капсул, спрея назального или капель назальных, аэрозоля подъязычного или орального, капель для приема внутрь, порошка, или в виде раствора для инъекций, или в виде лиофилизата для приготовления раствора.
4. Способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, отличающийся тем, что назначают пациенту фармацевтическую композицию по п.1 в эффективном количестве.
5. Применение фармацевтической композиции по п. 1 для лечения
доброкачественной гиперплазии предстательной железы
PCT/IB2013/003050 2012-11-15 2013-11-14 Фармацевтическая композиция для лечения гиперплазии предстательной железы, её применение для лечения гиперплазии предстательной железы и способ лечения гиперплазии предстательной железы WO2014106772A2 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13866485.9A EP2921176A2 (en) 2012-11-15 2013-11-14 Pharmaceutical composition for treatment of prostatic hyperplasia

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201201417A EA018614B1 (ru) 2012-11-15 2012-11-15 Фармацевтическая композиция для лечения гиперплазии предстательной железы, её применение для лечения гиперплазии предстательной железы и способ лечения гиперплазии предстательной железы
EA201201417 2012-11-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2014106772A2 true WO2014106772A2 (ru) 2014-07-10
WO2014106772A3 WO2014106772A3 (ru) 2014-11-27

Family

ID=49232863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/IB2013/003050 WO2014106772A2 (ru) 2012-11-15 2013-11-14 Фармацевтическая композиция для лечения гиперплазии предстательной железы, её применение для лечения гиперплазии предстательной железы и способ лечения гиперплазии предстательной железы

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP2921176A2 (ru)
EA (1) EA018614B1 (ru)
WO (1) WO2014106772A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016034941A1 (ru) * 2014-09-05 2016-03-10 Замертон Холдинге Лимитед Композиция и средства для профилактики и лечения заболеваний суставов и позвоночника и способы их применения

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10172910B2 (en) * 2016-07-28 2019-01-08 Nymox Corporation Method of preventing or reducing the incidence of acute urinary retention

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA62941C2 (en) * 1996-09-12 2004-01-15 A regime for therapeutic management of a benign prostatic hyperplasia and prostatic cancer employs Cetrorelix alone or in combination with inhibitors or blocking agents. The regimen reduces the volume of the prostate and avoids the side effects associated with testosterone levels being in a castration range. Cetrorelix is administered at dosages between 0.5 mg/day and 20 mg/week or about 0.014 mg/kg body weight per day to 0.30 mg/kg body weight per week or at levels of about 25 to 120 mg of Cetrorelix per month or 0.376 mg/kg to 1.71 mg/kg per month. Cetrorelix can be administered with inhibitors or blocking agents.
CA2355334A1 (en) * 2000-10-16 2002-04-16 Procyon Biopharma Inc. Pharmaceutical preparations and methods for inhibiting tumors
CN100525647C (zh) * 2003-06-10 2009-08-12 协和发酵食品株式会社 调味料
RU2299741C1 (ru) * 2006-05-30 2007-05-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Сиа Пептайдс" Пептид, нормализующий метаболизм в костной и хрящевой тканях, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения
DE102008014882A1 (de) * 2008-03-17 2009-09-24 Friedrich-Schiller-Universität Jena Neuartige Fusionspeptide, bestehend aus einer Kopplung einer Silencingdomäne mit einem Peptidaptamer, zur Hemmung des Androgenrezeptors

Non-Patent Citations (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Federal guidelines for use of pharmaceuticals (formulary system", 2011, pages: 956
"Federal Guidelines on the Use of Pharmaceuticals (Formulary System", 2011, pages: 956
B?????? XII; ??? PE?A????? A.?. ???A????A; ?.?.?EN?OYCO?A; B.B.?C?E?O?A: "c p. 956 - Federal Guidelines on the Use of Pharmaceuticals (Formulary System", 2011, pages: 956
BISSON J.F.; HIDALGO S.; ROZAN P.; MESSAOUDI M.: "Therapeutic effect of ACTICOA powder, a cocoa polyphenolic extract, on experimentally induced prostate hyperplasia in Wistar-Unilever rats", J. MED. FOOD., vol. 10, no. 4, 2007, pages 628 - 635
COHEN, PARSONS: "Combination pharmacological therapies for the management of benign prostatic hyperplasia", DRUGS AGING, vol. 29, no. 4, 2012, pages 275 - 284
E.I. VELIEV; BOGDANOV A.B.; LUKIANOV I.V.: "Effectiveness and safety of combined administration of doxazasin and finasteride for the treatment of prostatic adenoma", UROLOGY, 2008, pages 44 - 48
ELTERMAN D.S.; BARKIN J.; KAPLAN S.A.: "Optimizing the management of benign prostatic hyperplasia", THER. ADV. UROL., vol. 4, no. 2, 2012, pages 77 - 83
ELTERMAN D.S.; BARKIN J.; KAPLAN S.A.: "Optimizing the management of prostatic hyperplasia", THER. ADV. UROL., vol. 4, no. 2, 2012, pages 77 - 83
FROLOV N.YU.; BURIAKINA A.V.; MELNIKOVA T.I. ET AL.: "Methodological approaches to experimental study of pharmacological substances for the prevention and treatment of diseases of the prostatic gland", EXPERIMENTAL AND CLINICAL PHARMACOLOGY, vol. 73, no. 6, 2010, pages 41 - 44
GOLDFISCHER E.; KOWALCZYK J.J.; CLARK W.R.: "Hemodynamic Effects of Once-daily Tadalafil in Men With Signs and Symptoms of Benign Prostatic Hyperplasia on Concomitant a( 1 )-Adrenergic Antagonist Therapy: Results of a Multicenter Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled Trial", UROLOGY, vol. 79, no. 4, 2012, pages 875 - 882
JI JIAN GUO: "Isolation and purification of a series of peptides from Panax notoginseng", PEPTIDE: BIOLOGY AND CHEMISTRY. PROCEEDINGS OF CHINESE PEPTIDES SYMPOSIUM, 5, 14 July 1998 (1998-07-14), pages 102 - 103
LIU H.P.; CHEN G.L.; LIU P.; XU X.P.: "Amlodipine alone or combined with terazosin improves lower urinary tract disorder in rat models of benign prostatic hyperplasia or detrusor instability: focus on detrusor overactivity", BJU INT., vol. 104, no. 11, 2009, pages 1752 - 1757
MAECHASHI, KENJI: "Isolation of peptides from enzymic hydtolyzate of food proteins and characterization of their taste properties", BIOSCIENCE, BIOTECHNOLOGY, AND BIOCHEMISTRY, vol. 63, no. 3, 1999, pages 555 - 559
O.B. LORAN; I.V. LUKIANOV: "Practical Urology: What Is New in the Treatment of BPH - An Expert's Perspective", RUSSIAN MEDICAL JOURNAL, 2008, pages 1988 - 1990
O.B. LORAN; NAUMOV A.V.; VERTKIN A.L. ET AL.: "Handbook of Polyclinic Doctor", 2009, article "Benign Prostatic Hyperplasia and Its Complications in General Medical Practice", pages: 3 - 7
O.I. APOLOHIN; SIVKOV A.V.; BESHLIEV D.A.; ABDULIN I.I.: "Current possibilities of pharmaceutical treatment of prostatic adenoma", UROLOGY, 2010, pages 55 - 61
O.I. BRATCHIKOV; AMBARIAN A.A.; SHUMAKOVA E.A. ET AL.: "Etiological and Prognostic Aspects of Renal Insufficiency in Patients with Prostatic Adenoma", UROLOGY, 2010, pages 38 - 43
TARASOV, R.I. IZMAILOV; TARASOV N.I.; IZMAILOV R.I.: "Possibilities of combined therapy with doxazosin and finasteride for treatment of patients with large prostatic adenoma", UROLOGY, 2009, pages 40 - 45
TKACHUK V.N.; AL-SHUKRI S.H.; TKACHUK I.N.; MOSOIAN M.S., EFFECTIVENESS AND SAFETY OF COMBINED APPLICATION OF SA-REDUCTASE INHIBITORS AND A-ADRENERGIC BLOCKERS
V.B. BORISOV: "On the treatment of prostatic adenoma", UROLOGY, 2010, pages 42 - 44
YOO T.K.; CHO H.J.: "Benign prostatic hyperplasia: from bench to clinic", KOREAN J. UROL., vol. 53, no. 3, 2012, pages 139 - 148

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016034941A1 (ru) * 2014-09-05 2016-03-10 Замертон Холдинге Лимитед Композиция и средства для профилактики и лечения заболеваний суставов и позвоночника и способы их применения

Also Published As

Publication number Publication date
EA201201417A1 (ru) 2013-09-30
EP2921176A2 (en) 2015-09-23
EA018614B1 (ru) 2013-09-30
WO2014106772A3 (ru) 2014-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6527497B2 (ja) Ｌ−オルニチンフェニル酢酸塩を用いる門脈圧亢進の治療及び肝機能の修復
Yuan et al. Adverse drug events in the oral cavity
Thomas et al. Accelerated apoptosis characterizes cyclosporine-associated interstitial fibrosis
AU2020203867A1 (en) Cenicriviroc for the treatment of fibrosis
JP2023002544A5 (ru)
Bagan et al. Topical therapies for oral lichen planus management and their efficacy: a narrative review
JP2018203747A (ja) シクロデキストリンを使用するための方法
JP2018203747A5 (ru)
CN106456662A (zh) 口服给药的戊聚糖多硫酸盐的组合物及其使用方法
EP3733207B1 (en) Composition containing sumo inhibitor and its application
US8920838B2 (en) Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid disease
JP2020504129A (ja) 非アルコール性脂肪性肝炎（ｎａｓｈ）および肝線維症のための併用療法
US11123329B1 (en) Use of angiotensin II type 2 receptor agonist
BR112021006132A2 (pt) compostos bifenil sulfonamida para o tratamento de doenças de colágeno tipo iv
Ückert et al. Emerging drugs to target lower urinary tract symptomatology (LUTS)/benign prostatic hyperplasia (BPH): focus on the prostate
Xie et al. Panax quinquefolium saponin inhibits endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis and the associated inflammatory response in chondrocytes and attenuates the progression of osteoarthritis in rat
WO2014106772A2 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения гиперплазии предстательной железы, её применение для лечения гиперплазии предстательной железы и способ лечения гиперплазии предстательной железы
JP6676660B2 (ja) 線維症の治療用のセニクリビロック
WO2020125091A1 (zh) 南瓜籽油中甾醇组合物及其应用和治疗前列腺增生药物
US20130190279A1 (en) Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid arthritis by improving signs and symptoms, showing major or complete clinical response and by preventing from joint damage
Tan et al. Sodium houttuyfonate against cardiac fibrosis attenuates isoproterenol-induced heart failure by binding to MMP2 and p38
US20220233480A1 (en) Use of angiotensin ii type 2 receptor agonist
US20200281946A1 (en) Treatments and diagnostics for cancers
Porst et al. 1193: The Three PDE 5 Inhibitors Sildenafil, Tadalafil and Vardenafil-Results of a Comparative Preference Trial in 222 Patients with Erectile Dysfunction
Hoette et al. Dual receptor blockade by bosentan: clinical experience in treatment of pulmonary hypertension

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2013866485

Country of ref document: EP

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13866485

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2