WO2014063844A1 - Pharmazeutische formulierung enthaltend curcumin - Google Patents

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    • Y02E10/50—Photovoltaic [PV] energy
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Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical formulation that maintains ent ⁇ as active substance curcumin or a Curcuminderivat.
  • Curcumin can be extracted from natural sources (such as Javan turmeric) or produced synthetically. Curcumin has antineoplastic properties but no blood levels required for systemic action can be produced since curcumin is insoluble in water.
  • the present invention has for its object to provide a pharmaceutical formulation of the type mentioned, which provides curcumin in a sufficiently storage-stable form and which allows a simple and safe intravenous administration.
  • the present invention is a pharmaceutical Formulie ⁇ tion, curcumin and / or a Curcuminderivat dissolved in an alcohol, and further includes an acid and a solubilizer.
  • the formulation according to the invention contains at most 12% by weight of water.
  • a pharmaceutical formulation is a composition that can be used either directly as a final product for pharmaceutical purposes or as an intermediate (preferably storable intermediate) can be brought in a simple manner in a clini ⁇ environment by the medical staff in an application-ready form. It thus contains only pharmaceutically acceptable ingredients.
  • curcumin derivative in the context of the invention denotes natural and synthetic curcumin derivatives. Called by ⁇ way of example naturally occurring curcuminoids are. These are secondary phytochemicals found in the rhizomes of various turmeric plants such as Curcuma longa.
  • curcuminoids summarizes the three substances curcumin, demethoxycurcumin and bisdemethoxycurcumin. From a chemical point of view, the curcuminoids are conjugated diarylheptanoids, in other words polyphenols.
  • synthetically modified molecules can be produced, have the same or similar physical ⁇ chemical properties, but can be physiologically active.
  • An example of this is EF-24:
  • EF-24 is an IKK inhibitor and synthetic curcumin analogue. EF-24 is more potent than curcumin and has a significantly higher bioavailability, and it has a 10-fold higher potency in cell death induction. In antitumor screening, it is more effective than cisplatin with much less side effect potential.
  • curcumin derivatives are thus preferably selected according to the invention from the group consisting of demethoxycurcumin, bisdemethoxycurcumin and synthetic curcumin analogs, in particular EF-24.
  • Curcumin exists in various tautomeric forms, there is a keto-enol tautomerism between a keto form and two equivalent enol forms.
  • the keto-enol structure represents the unstable site of the curcumin molecule.
  • curcumin in aqueous solutions is pH-dependent. Curcumin is not stable in aqueous solution under neutral to basic conditions. In alkaline solution, the dissociation of the enol (pKa 7,8) occurs first, stabilizing the negative charge via the aromatic and destroying the conjugated diene structure. in the Alkaline is further followed by the successive dissociation of the phenols (pKa 8.5 and 9.0).
  • curcuminoids Since the hydroxyl groups are present in an undissociated form at acidic pH, the curcuminoids have a higher stability in this environment.
  • the invention has recognized that curcumin, when it enters the bloodstream, does not decompose by the higher physiological pH, but is bound to plasma protein and thus remains in the bloodstream.
  • a Applicant does not binding and the scope of which is non-limiting attempt to explain that curcumin a lipophilic and polyphenolic compound is ⁇ provides, and thus is capable of interaction with macromolecules.
  • the formulation of the invention preferably contains Hoechsmann ⁇ least 5 wt .-%, more preferably at most 3 wt .-% What ⁇ ser, more preferably it is anhydrous. Water signified ⁇ tet, that water is not present, or at most in amounts such that the above described keto-enol equilibrium is not disturbed.
  • the invention provides curcumin or a curcumin derivative as a storable, relatively concentrated solution, from the formulation according to the invention can be prepared in a simple manner and in a clinical environment an infusion solution in which the curcumin dissolved in an aqueous environment and therefore intravenously ad ⁇ ministrierbar easily.
  • the invention has recognized that curcumin can be brought into a relatively concentrated alcoholic solution in which it is stably storable, the storage life of such a concentrate can be erfindungsge ⁇ Telss 2 years or more.
  • the acid present in the alcoholic concentrate causes a physiologically acceptable pH value to be established in the then aqueous medium during the preparation of an infusion solution from the formulation according to the invention.
  • the resulting infusion solution preferably has a pH in a weakly acidic medium.
  • a pH value in the aqueous solution for infusion is set at 5.5-6.0, which is stable over the entire infusion time.
  • the solubilizer according to the invention ensures that after the preparation of an aqueous solution of infusion from the pharmaceutical formulation curcumin remains in solution and does not precipitate in the aqueous environment.
  • ethanol is particularly preferred.
  • the alcohol content is preferably 40 to 90 wt .-%, more preferably 40 to 70 wt .-%.
  • acids in principle inorganic acids such as phosphoric acid or hydrochloric acid in question.
  • Organic acids are preferred. Suitable organic acids should be present before Trains t ⁇ crystalline in pure form, but advantageously at least be present in an anhydrous form. You should be soluble wt .- %% in the use ⁇ th alcohol preferably at least the first
  • the acid anion must not be a toxic substance as it must be compatible with iv.
  • Preferred organic acids are tartaric acid, succinic acid, acetic acid, more preferably citric acid and ascorbic acid.
  • Ascorbic acid stops the decay of curcumin in an aqueous medium and thus stabilizes also one of the to the invention concentrate prepared aqueous Infusionslö ⁇ solution.
  • Ascorbic acid is physiologically active and is also used therapeutically as an infusion solution.
  • the solubilizers are preferably selected from
  • surfactants surfactants or surfactants
  • solubilized polymers the polyvinylpyrrolidones, adducts of ethylene oxide with castor oil, polyethylene glycols and polysorbates are particularly preferred.
  • Suitable solubilizing agents are available from ⁇ play, by the company BASF and described in the brochure "Solubility Enhancement with BASF Pharma Polymers” (Compendium solubilizer, October 2011, published by Thomas Reintjes).
  • a suitable adduct of ethylene oxide to castor oil is available from play ⁇ by BASF under the name Kolliphor El ELP.
  • Polysorbate 80 also called Tween 80 is suitable among the polysorbates, for example.
  • the pharmaceutical formulation according to the invention can be ⁇ vorzugt 0.2 to 3 wt .-%, preferably minderivat contain from 0.5 to 2 wt .-%, more preferably 0.5 to 1.5 wt .-% curcumin or Curcu-.
  • the content of citric acid (if included) is preferably 0.2 to 1 wt%, more preferably 0.3 to 0.5 wt%.
  • the content of ascorbic acid (if present) is preferably 0.05 to 0.4 wt .-%, preferably 0.07 to 0.15 wt .-%.
  • the ratio of citric acid (if present) to cur ⁇ cumin or curcumin derivative is preferred according to the invention. Trains t 10 to 100 parts by weight, preferably 15 to 50 Ge ⁇ weight parts citric acid per 100 parts by weight of curcumin or Curcuminderivat
  • the addition of ascorbic acid are preferably 3 to 30 parts by weight, preferably 4 to 20 parts by weight of ascorbic acid per 100 parts by weight of curcumin or Curcuminderivat used.
  • the weight ratio of alcohol and solubilizer is preferably 2: 1 to 1: 4, more preferably 1: 1 to 1: 3.
  • the invention further provides a process for the preparation of a pharmaceutical formulation according to the invention.
  • the method comprises the following steps: a. Dissolving the curcumin or Curcuminderivats in Alko ⁇ hol, b. Addition of the acid, c. Mixing the solubilizer with alcohol, d. Mixing the components obtained in b) and c). It is first prepared a curcumin solution in alcohol (preferably ethanol), while it may be preferable to warm it to ⁇ (for example, to about 70 ° C) to promote the dissolution process.
  • the acid can already dissolved in the alcohol are ⁇ or dissolved in the warm alcoholic Curcuminnaps. ,
  • a single-phase mixture of the solubilizer with alcohol is prepared, these in step c) prepared solution is added to the curcumin solution until the desired volume of the pharmaceutical formulation is achieved.
  • the invention further comprises an infusion solution containing a carrier solution and dissolved therein pharmazeuti ⁇ cal formulation according to the present invention.
  • the carrier solution may in particular be isotonic saline solution, a glucose solution (for example 5% aqueous glucose solution) or another solution acceptable for infusion purposes.
  • the infusion solution according to the invention is a single-phase solution in which curcumin or the curcumin derivative is present in dissolved form.
  • the solubilizers contained in the pharmaceutical formulation according to the invention have the effect that, when the infusion solution according to the invention is prepared from the pharmaceutical formulation according to the invention and the carrier solution, the curcumin or curcumin derivative does not precipitate but remains in solution.
  • the acid contained in the pharmaceutical formulation sets the desired physiological pH in the aqueous medium of the infusion solution.
  • a citric acid / citrate buffer of the desired pH value is created (preferably 5 to 7, more preferably 5.5 to 6.5) provides a ⁇ and buffers.
  • An infusion solution according to the invention may preferably contain 0.2 to 4 mg, more preferably 0.5 to 1 mg of curcumin or curcumin derivative per ml of infusion solution.
  • 500 ml of infusion solution may contain between 250 and 450 mg of curcumin.
  • the invention further provides a pharmaceutical formulation of the invention or infusion for encryption use as medicament, in particular anti-neoplastic Me ⁇ dikament.
  • curcumin 100 mg are dissolved in 3.8 ml of absolute ethanol with stirring and heating to about 70 ° C. After 15 minutes, a clear, dark yellow solution has formed.
  • the resulting solution is sterile filtered and autoclaved at 121 ° C.
  • Example 1 To prepare an infusion solution, the pharmaceutical formulation according to Example 1 is transformed into a carrier solution
  • curcumin preferably isotonic saline solution or 5% glucose solution, so that a concentration of curcumin of 0.5 to 1 mg / ml preferably occurs in this infusion solution.
  • the solvent used is a water-containing alcohol.
  • curcumin 100 mg are dissolved in 3.8 ml of 70% ethanol (remainder water) with stirring and heating to about 70 ° C. After 15 minutes, a clear, dark yellow solution has formed. In this solution, 10 mg of ascorbic acid are anhydrous ge ⁇ dissolves.
  • the resulting solution is sterile filtered and autoclaved at 121 ° C.
  • curcumin solution 150 mg are dissolved in 4 ml of absolute ethanol with stirring and heating to about 70 ° C. After 15 minutes, a clear, dark yellow solution has formed. In this solution, 10 mg of ascorbic acid are anhydrous ge ⁇ dissolves. 25.88 g of Kalliphor ELP are mixed with 12.37 g of absolute ethanol. With the mixture thus prepared, the curcumin solution prepared above is made up to 10 ml. The resulting solution is sterile filtered and autoclaved at 121 ° C.

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Abstract

Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Formulierung, die erfindungsgemäß Curcumin oder ein Curcuminderivat gelöst in einem Alkohol, eine Säure sowie einen Lösungsvermittler enthält. Die Formulierung enthält höchstens 12 Gew.-% Wasser und ermöglicht die Herstellung einer wässrigen Infusionslösung, mittels der Curcumin intravenös in gelöster Form administriert werden kann.

Description

Pharmazeutische Formulierung enthaltend Curcumin
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung, die als Wirkstoff Curcumin oder ein Curcuminderivat ent¬ hält .
Curcumin lässt sich aus natürlichen Quellen (beispielsweise javanischer Gelbwurz) extrahieren oder synthetisch herstellen. Curcumin weist antineoplastische Eigenschaften auf, jedoch lassen sich keine für eine systemische Wirkung erforderlichen Blutspiegel herstellen, da Curcumin wasserunlöslich ist.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische Formulierung der eingangs genannten Art zu schaffen, die Curcumin in einer hinreichend lagerstabilen Form zur Verfügung stellt und die eine einfache und sichere intravenöse Administration ermöglicht.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Formulie¬ rung, die Curcumin und/oder ein Curcuminderivat gelöst in einem Alkohol sowie ferner eine Säure und einen Lösungsvermittler enthält. Die erfindungsgemäße Formulierung enthält höchstens 12 Gew.-% Wasser.
Zunächst seien einige im Rahmen der Erfindung verwendete Begriffe erläutert. Eine pharmazeutische Formulierung ist eine Zusammensetzung, die entweder unmittelbar als Endprodukt zu pharmazeutischen Zwecken eingesetzt werden kann oder aber als Zwischenprodukt (vorzugsweise lagerfähiges Zwischenprodukt) auf einfache Art und Weise in einer klini¬ schen Umgebung vom medizinischen Personal in eine anwendungsfertige Form gebracht werden kann. Sie enthält somit lediglich pharmazeutisch akzeptable Bestandteile.
Der Begriff Curcuminderivat bezeichnet im Rahmen der Erfindung näturliche und synthetische Curcuminderivate . Bei¬ spielhaft genannt seien natürlich vorkommende Curcuminoide . Dies sind sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe, die in den Rhi- zomen verschiedener Curcuma-Gewächse wie z.B. Curcuma longa vorkommen. Unter dem Begriff Curcuminoide werden die drei Substanzen Curcumin, Demethoxycurcumin und Bisdemethoxycur- cumin zusammengefasst . Chemisch betrachtet handelt es sich bei den Curcuminoiden um konjugierte Diarylheptanoide, im weiteren Sinne also Polyphenole.
Tabelle 1: Physikalische und chemische Eigenschaften von Curcuminoiden [Govindarajan, 1980; Pedersen et aL, 1985; Ttsnnesen et ai, 1995] .
Figure imgf000003_0001
Des Weiteren können synthetisch abgewandelte Moleküle hergestellt werden, die gleiche oder ähnliche physikalisch¬ chemische eigenschaften aufweisen, aber physiologisch wirksamer sein können. Ein Beispiel dafür ist EF-24:
Figure imgf000004_0001
EF-24 ist ein IKK-Inhibitor und synthetisches Curcuminana- logon. EF-24 ist potenter als Curcumin und weist eine deutlich höhere Bioverfügbarkeit auf, außerdem besitzt es eine lOfach höhere Potenz in der Zelltodinduktion. Im Anti- Tumor-Screening zeigt es sich effektiver als Cisplatin mit wesentlich geringerem Nebenwirkungspotential.
Die Curcuminderivate sind somit erfindungsgemäß bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Demethoxycurcumin, Bisdemethoxycurcumin und synthetischen Curcuminanaloga, insbesondere EF-24.
Curcumin liegt in verschiedenen tautomeren Formen vor, es existiert eine Keto-Enol-Tautomerie zwischen einer Keto- Form und zwei äquivalenten Enol-Formen. Die Keto-Enol- Struktur stellt die instabile Stelle des Curcumin-Moleküls dar.
Die chemische Stabilität von Curcumin in wässrigen Lösungen ist pH-abhängig. Unter neutralen bis basischen Bedingungen ist Curcumin in wässriger Lösung nicht stabil. In alkali- scher Lösung erfolgt zuerst die Dissoziation des Enols (pKa 7,8), wodurch die negative Ladung über den Aromaten stabilisiert und die konjugierte Dien-Struktur zerstört wird. Im Alkalischen folgt weiterhin die sukzessive Dissoziation der Phenole (pKa 8,5 und 9,0).
Da die Hydroxylgruppen bei saurem pH-Wert in undissoziier- ter Form vorliegen, weisen die Curcuminoide in diesem Milieu eine höhere Stabilität auf. Die Erfindung hat erkannt, dass Curcumin, wenn es in die Blutbahn gelangt, nicht durch den höheren physiologischen pH-Wert zerfällt, sondern an Plasma-Eiweiß gebunden wird und somit im Blutkreislauf ver- bleibt. Ein die Anmelderin nicht bindender und den Schutzbereich nicht beschränkender Erklärungsversuch ist, dass Curcumin eine lipophile und polyphenolische Verbindung dar¬ stellt, und somit zur Interaktion mit Makromolekülen imstande ist.
Die erfindungsgemäße Formulierung enthält bevorzugt höchs¬ tens 5 Gew.-%, weiter vorzugsweise höchstens 3 Gew.-% Was¬ ser, weiter bevorzugt ist sie wasserfrei. Wasserfrei bedeu¬ tet, dass Wasser nicht oder allenfalls in solchen Mengen zugegen ist, dass das oben beschriebene Keto-Enol- Gleichgewicht nicht gestört wird.
Die Erfindung stellt Curcumin bzw. ein Curcuminderivat als lagerfähige, verhältnismäßig konzentrierte Lösung zur Ver- fügung, aus der erfindungsgemäßen Formulierung lässt sich auf einfache Art und Weise und in klinischer Umgebung eine Infusionslösung herstellen, in der das Curcumin in wässri- ger Umgebung gelöst und daher ohne weiteres intravenös ad¬ ministrierbar ist. Die Erfindung hat erkannt, dass sich Curcumin in eine verhältnismäßig konzentrierte alkoholische Lösung bringen lässt, in der es stabil lagerfähig ist, die Lagerfähigkeit eines solchen Konzentrats kann erfindungsge¬ mäß 2 Jahre oder mehr betragen. Die in dem alkoholischen Konzentrat vorhandene Säure führt dazu, dass sich bei der Herstellung einer Infusionslösung aus der erfindungsgemäßen Formulierung in dem dann wässri- gen Milieu ein physiologisch akzeptabler pH-Wert einstellt. Die resultierende Infusionslösung weist bevorzugt einen pH- Wert im schwach sauren Milieu auf. Bspw. wird durch Zugabe der Zitronensäure im Konzentrat erreicht, dass sich in der wässrigen Infusionslösung ein pH-wert von 5,5 - 6,0 ein- stellt, der über die gesamte Infusionsdauer stabil ist. Der erfindungsgemäße Lösungsvermittler sorgt dafür, dass nach der Herstellung einer wässrigen Infusionslösung aus der pharmazeutischen Formulierung Curcumin in Lösung bleibt und in der wässrigen Umgebung nicht ausfällt.
Für den als Lösungsmittel verwendeten Alkohol ist Ethanol besonders bevorzugt. Der Alkoholgehalt beträgt bevorzugt 40 bis 90 Gew.-%, weiter vorzugsweise 40 bis 70 Gew.-%. Als Säuren kommen prinzipiell anorganische Säuren, wie z.B. Phosphorsäure oder Salzsäure in Frage. Organische Säuren sind bevorzugt. Geeignete organische Säuren sollten bevor¬ zugt in Reinform kristallin vorliegen, vorteilhafterweise zumindest aber in einer wasserfreien Form vorliegen. Sie sollten bevorzugt zu mindestens 1 Gew.-%% in dem verwende¬ ten Alkohol löslich sein. Das Säureanion darf keine toxische Substanz sein, da es i.v. verträglich sein muss. Bevorzugte organische Säuren sind Weinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, besonders bevorzugt Zitronensäure und Ascorbin- säure.
Ascorbinsäure hält den Zerfall von Curcumin in wässrigem Medium auf und stabilisiert somit auch eine aus dem erfin- dungsgemäßen Konzentrat hergestellte wässrige Infusionslö¬ sung. Ascorbinsäure ist physiologisch wirksam und wird ebenfalls therapeutisch als Infusionslösung eingesetzt. Die Lösungsvermittler sind bevorzugt ausgewählt aus der
Gruppe oberflächenaktiver Stoffe (Tenside bzw. Surfactants) und solubilisierenden Polymeren. Unter den solubilisierenen Polymeren sind besonders bevorzugt die Polyvinylpyrrolido- ne, Addukte von Ethylenoxid an Rizinusöl, Polyethylenglyko- le und Polysorbate. Geeignete Lösungsvermittler sind bei¬ spielsweise von der Firma BASF erhältlich und beschrieben in der Broschüre „Solubility Enhancement with BASF Pharma Polymers" (Solubilizer Compendium, Oktober 2011, Herausgeber Thomas Reintjes) .
Ein geeignetes Addukt von Ethylenoxid an Rizinusöl ist bei¬ spielsweise von BASF unter der Bezeichnung Kolliphor ELP erhältlich . Unter den Polysorbaten ist beispielsweise Polysorbat 80 (auch Tween 80 genannt) geeignet.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung kann be¬ vorzugt 0,2 bis 3 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 2 Gew.-%, weiter vorzugsweise 0,5 bis 1,5 Gew.-% Curcumin oder Curcu- minderivat enthalten. Der Gehalt an Zitronensäure (sofern enthalten) beträgt bevorzugt 0,2 bis 1 Gew.-%, weiter vorzugsweise 0,3 bis 0,5 Gew.-%. Der Gehalt an Ascorbinsäure (sofern enthalten) beträgt bevorzugt 0,05 bis 0,4 Gew.-%, vorzugsweise 0,07 bis 0,15 Gew.-%.
Das Verhältnis von Zitronensäure (sofern enthalten) zu Cur¬ cumin oder Curcuminderivat beträgt erfindungsgemäß bevor- zugt 10 bis 100 Gewichtsteile, vorzugsweise 15 bis 50 Ge¬ wichtsteile Zitronensäure pro 100 Gewichtsteilen Curcumin oder Curcuminderivat Bei Zusatz von Ascorbinsäure werden bevorzugt 3 bis 30 Gewichtsteile, vorzugsweise 4 bis 20 Ge- wichtsteile Ascorbinsäure pro 100 Gewichtsteilen Curcumin oder Curcuminderivat eingesetzt.
Das Gewichtsverhältnis von Alkohol und Lösungsvermittler beträgt bevorzugt 2:1 bis 1:4, weiter vorzugsweise 1:1 bis 1:3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung. Das Verfahren weist folgende Schritte auf: a. Lösen des Curcumin oder Curcuminderivats in Alko¬ hol, b. Zugabe der Säure, c. Mischen des Solubilisators mit Alkohol, d. Mischen der in b) und c) erhaltenen Komponenten. Es wird zunächst eine Curcuminlösung in Alkohol (bevorzugt Ethanol) hergestellt, dabei kann es bevorzugt sein, zu er¬ wärmen (beispielsweise auf etwa 70° C) , um den Lösevorgang zu fördern. Die Säure kann bereits im Alkohol gelöst vor¬ liegen oder in der warmen alkoholischen Curcuminlösung ge- löst werden. .
In einem weiteren Schritt wird eine einphasige Mischung des Solubilisators mit Alkohol hergestellt, diese in Schritt c) hergestellte Lösung wird zu der Curcuminlösung zugegeben, bis das gewünschte Volumen der pharmazeutischen Formulierung erreicht ist. Gegenstand der Erfindung ist ferner eine Infusionslösung, die eine Trägerlösung und eine darin gelöste pharmazeuti¬ sche Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung enthält. Bei der Trägerlösung kann es sich erfindungsgemäß insbesondere um isotonische Kochsalzlösung, eine Glucoselösung (beispielsweise 5%ige wässrige Glucoselösung) oder eine sonstige für Infusionszwecke akzeptable Lösung handeln.
Bei der erfindungsgemäßen Infusionslösung handelt es sich um eine einphasige Lösung, in der Curcumin bzw. das Curcu- minderivat gelöst vorliegt. Die in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung enthaltenen Lösungsvermittler bewirken, dass beim Herstellen der erfindungsgemäßen Infusionslösung aus der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung und der Trägerlösung das Curcumin bzw. Curcumin- derivat nicht ausfällt, sondern in Lösung bleibt. Die in der pharmazeutischen Formulierung enthaltene Säure stellt im wässrigen Milieu der Infusionslösung den gewünschten physiologischen pH-Wert ein. Bei Verwendung einer isotonischen Kochsalzlösung als Trägerlösung entsteht in der erfindungsgemäßen Infusionslösung ein Zitronensäure/Citratpuffer, der den gewünschten pH-Wert (bevorzugt 5 bis 7, weiter vorzugsweise 5,5 bis 6,5) ein¬ stellt und puffert.
Eine erfindungsgemäße Infusionslösung kann bevorzugt 0,2 bis 4 mg, weiter vorzugsweise 0,5 bis 1 mg Curcumin oder Curcuminderivat pro ml Infusionslösung enthalten. Beispielsweise kann im Rahmen der Erfindung 500 ml Infusionslösung zwischen 250 und 450 mg Curcumin enthalten. Durch intravenöse Gabe der Infusionslösung über einen Zeitraum von beispielsweise 90 min lässt sich eine für eine systemi¬ sche Therapie erforderliche Curcuminmenge administrieren.
Gegenstand der Erfindung ist ferner eine erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung oder Infusionslösung zur Ver- wendung als Medikament, insbesondere antineoplastisches Me¬ dikament .
Ausführungsbeispiele der Erfindung werden nachfolgend be¬ schrieben .
Beispiel 1
100 mg Curcumin werden in 3,8 ml absolutem Ethanol unter Rühren und Erwärmen auf etwa 70° C gelöst. Nach 15 min hat sich eine klare, dunkelgelbe Lösung gebildet.
In dieser Lösung werden 40,7 mg Zitronensäure wasserfrei gelöst . 25,88 g Kalliphor ELP werden mit 12,37 g absolutem Ethanol gemischt. Mit der so hergestellten Mischung wird die vorstehend hergestellte Curcuminlösung auf 10 ml aufgefüllt.
Die erhaltene Lösung wird steril filtriert und bei 121° C autoklaviert .
Man erhält so eine lagerfähige pharmazeutische Formulie¬ rung, die Curcumin in gelöster Form enthält. Beispiel 2
Zur Herstellung einer Infusionslösung wird die pharmazeuti- sehe Formulierung gemäß Beispiel 1 in eine Trägerlösung
(bevorzugt isotonische Kochsalzlösung oder 5%ige Glucoselö- sung) gegeben, sodass sich in dieser Infusionslösung bevorzugt eine Konzentration des Curcumins von 0,5 bis 1 mg/ml einstellt .
Beispiel 3
Bei diesem Beispiel wird als Lösungsmittel ein Alkohol mit Wasseranteil verwendet.
100 mg Curcumin werden in 3,8 ml 70%igem Ethanol (Rest Wasser) unter Rühren und Erwärmen auf etwa 70° C gelöst. Nach 15 min hat sich eine klare, dunkelgelbe Lösung gebildet. In dieser Lösung werden 10 mg Ascorbinsäure wasserfrei ge¬ löst.
25,88 g Kalliphor ELP werden mit 12,37 g absolutem Ethanol gemischt. Mit der so hergestellten Mischung wird die vor- stehend hergestellte Curcuminlösung auf 10 ml aufgefüllt.
Die erhaltene Lösung wird steril filtriert und bei 121° C autoklaviert . Man erhält so eine lagerfähige pharmazeutische Formulie¬ rung, die Curcumin in gelöster Form enthält. Der Wasseranteil beträgt etwa 12 Gew.-%. In den nachfolgenden Besipielen 4 und 5 wird eine erhöhte Konzentration von Curcumin in der pharmazeutischen Formulierung in Lösung gebracht. Beispiel 4
150 mg Curcumin werden in 4 ml absolutem Ethanol unter Rühren und Erwärmen auf etwa 70° C gelöst. Nach 15 min hat sich eine klare, dunkelgelbe Lösung gebildet.
In dieser Lösung werden 34 mg Zitronensäure wasserfrei ge¬ löst.
25,88 g Kalliphor ELP werden mit 12,37 g absolutem Ethanol gemischt. Mit der so hergestellten Mischung wird die vorstehend hergestellte Curcuminlösung auf 10 ml aufgefüllt.
Die erhaltene Lösung wird steril filtriert und bei 121° C autoklaviert .
Man erhält so eine lagerfähige pharmazeutische Formulie¬ rung, die Curcumin in gelöster Form enthält.
Beispiel 5
150 mg Curcumin werden in 4 ml absolutem Ethanol unter Rühren und Erwärmen auf etwa 70° C gelöst. Nach 15 min hat sich eine klare, dunkelgelbe Lösung gebildet. In dieser Lösung werden 10 mg Ascorbinsäure wasserfrei ge¬ löst. 25,88 g Kalliphor ELP werden mit 12,37 g absolutem Ethanol gemischt. Mit der so hergestellten Mischung wird die vorstehend hergestellte Curcuminlösung auf 10 ml aufgefüllt. Die erhaltene Lösung wird steril filtriert und bei 121° C autoklaviert .
Man erhält so eine lagerfähige pharmazeutische Formulie¬ rung, die Curcumin in gelöster Form enthält.

Claims

Patentansprüche
Pharmazeutische Formulierung, dadurch gekennzeichnet, dass sie Curcumin und/oder ein Curcuminderivat , einen Alkohol, eine Säure, sowie einen Lösungsvermittler enthält und höchstens 12 Gew.-% Wasser enthält.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Curcuminderivate ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Demethoxycurcumin, Bisdemethoxycurcumin und synthetischen Curcuminanalo- ga .
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol Ethanol ist.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkoholge¬ halt 40 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 40 bis 70 Gew.-% beträgt .
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie höchstens 5 Gew.-% enthält, weiter vorzugsweise höchstens 3 Gew.- %, weiter vorzugsweise wasserfrei ist.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure Ascor binsäure oder eine Lebensmittelsäure, vorzugsweise Zitronensäure ist. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösungsver¬ mittler ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus oberflächenaktiven Stoffen (Surfactants) und solubili- sierenden Polymeren.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die solubilisierenden Polymere ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Polyvi- nylpyrrolidonen, Addukten von Ethylenoxid an Rizinusöl, und Polysorbaten .
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,2 bis 3 Gew. -%, vorzugsweise 0,5 bis 2 Gew.-%, weiter vorzugs¬ weise 0,5 bis 1,5 Gew.-% Curcumin oder Curcuminderivat enthält .
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,2 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,3 bis 0,5 Gew.-% Zitronensäure enthält .
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,05 bis 0,4 Gew.-%, vorzugsweise 0,07 bis 0,15 Gew.-% Ascorbinsäu- re enthält.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie sie 10 bis 100 Gewichtsteile, vorzugsweise 15 bis 50 Gewichtstei¬ le Zitronensäure pro 100 Gewichtsteilen Curcumin oder Curcuminderivat enthält.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie sie 3 bis 30 Gewichtsteile, vorzugsweise 4 bis 20 Gewichtsteile Ascorbinsäure pro 100 Gewichtsteilen Curcumin oder Curcuminderivat enthält.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichts¬ verhältnis von Alkohol und Lösungsvermittler 2:1 bis 1:4, vorzugsweise 1:1 bis 1:3 beträgt.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, gekennzeichnet durch folgende Schritte: a) Lösen des Curcumin oder Curcuminderivats in Alko¬ hol, b) Zugabe der Säure, c) Mischen des Solubilisators mit Alkohol, d) Mischen der in b) und c) erhaltenen Komponenten.
Infusionslösung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Trägerlösung und eine darin gelöste pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 enthält .
Infusionslösung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Trägerlösung ausgewählt ist aus der Gruppe isotonische Kochsalzlösung und Glukoselösung.
Infusionslösung nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,2 bis 4 mg/ml, bevorzugt 0,5 bis 1 mg/ml Curcumin oder Curcuminderivat enthält.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung als Medikament. 20. Infusionslösung nach einem der Ansprüche 16 bis 18 zur Verwendung als Medikament.
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