WO2014061714A1 - ケイ素含有カルボン酸誘導体 - Google Patents

ケイ素含有カルボン酸誘導体 Download PDF

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WO2014061714A1
WO2014061714A1 PCT/JP2013/078121 JP2013078121W WO2014061714A1 WO 2014061714 A1 WO2014061714 A1 WO 2014061714A1 JP 2013078121 W JP2013078121 W JP 2013078121W WO 2014061714 A1 WO2014061714 A1 WO 2014061714A1
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alkyl group
hydrogen atom
atom
salt
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French (fr)
Inventor
英昭 村竹
愛 伊藤
紘一 首藤
Original Assignee
公益財団法人乙卯研究所
有限会社ケムフィズ
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te

Definitions

  • the carboxyl group is one of important functional groups in pharmaceutical compounds and is widely used in combination with various functional groups such as amino group, hydroxyl group and halogen atom.
  • various functional groups such as amino group, hydroxyl group and halogen atom.
  • gabapentin (2- [1- (aminomethyl) cyclohexyl] acetic acid) used as an antiepileptic drug and pregabalin ((S) -3- (amino) used for peripheral neuropathic pain (such as postherpetic neuralgia) Methyl) -5-methylhexanoic acid) is an example of a medicine having a combination with an amino group.
  • An object of the present invention is to provide a novel silicon-containing carboxylic acid derivative useful as an active ingredient of a medicine.
  • R 1 , R 2 , and R 3 represents a cyclic alkyl group, the remaining group represents a linear or branched alkyl group; n represents 0 or 1; R 4 represents an amino group (the amino group may have a substituent) or-(CX 2 ) m -COOH (m represents an integer of 0 to 3, and X represents a hydrogen atom or a deuterium atom; R 5 represents-(CY 2 ) p -COOR 6 (p represents an integer of 0 to 3, Y represents a hydrogen atom or a deuterium atom, R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group (the alkyl The group may have a substituent), or a salt thereof.
  • R 1 is a cyclopropyl group
  • R 2 and R 3 are methyl groups
  • n is 0 or 1
  • R 4 is an amino group, monoalkylamino group, or acylamino Or a salt thereof
  • R 5 is — (CH 2 ) p —COOR 6 (p represents an integer of 0 to 3, R 6 is a hydrogen atom or an alkyl group); and R 1 Is a cyclopropyl group, R 2 and R 3 are methyl groups, n is 1, R 4 is an amino group, and R 5 is-(CH 2 ) p -COOR 6 (p is 0 to 3
  • R 6 is a hydrogen atom or an alkyl group, or a salt thereof.
  • the present invention provides a medicament comprising the compound represented by the above general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof provided by the present invention can be used, for example, as an active ingredient of a medicine, has excellent in vivo stability, and delays the metabolic rate. It is useful as an active ingredient of medicine.
  • At least one group of R 1 , R 2 , and R 3 represents a cyclic alkyl group, and the remaining groups represent a linear or branched alkyl group.
  • a cyclic alkyl group a 3- to 10-membered cyclic alkyl group, preferably a 3- to 6-membered cyclic alkyl group can be used, particularly preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group. A group or the like can be used.
  • One or two or more linear or branched alkyl groups may be substituted on the ring of the cyclic alkyl group.
  • an alkyl group having about 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group or an ethyl group
  • R 1 , R 2 , and R 3 is preferably a cyclic alkyl group
  • the cyclic alkyl group is preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, or a cyclopentyl group.
  • R 1 , R 2 , and R 3 other than the cyclic alkyl group each independently represent a linear or branched alkyl group.
  • the number of carbon atoms of the alkyl group is not particularly limited, but is, for example, about 1 to 18, preferably 1 to 12, more preferably 1 to 6, and particularly preferably about 1 to 4.
  • This alkyl group may have one or more substituents. When having two or more substituents, they may be the same or different.
  • the position of the substituent is not particularly limited, and may have a substituent at an arbitrary position.
  • substituents examples include a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom), a hydroxyl group, an oxo group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an acyl group, an amino group, an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group. , An alkoxy group, an aryl group, or an aralkyl group, but is not limited thereto. These substituents may be further substituted with another substituent. Examples of such include, but are not limited to, a fluoroalkyl group, a fluoroacetyl group, a methoxybenzyl group, and the like.
  • N indicates 0 or 1.
  • n is 0, it means that there is no methylene group.
  • n is preferably 1.
  • R 4 represents an amino group or — (CX 2 ) m —COOH.
  • the amino group represented by R 4 may have one or two substituents.
  • substituents for example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, or an acyl group (for example, an alkanoyl group such as an acetyl group or an aroyl group such as a benzoyl group) can be used. It will never be done.
  • amino group substituted with an acyl group examples include an acylamino group that forms an amide bond with a carboxyl group of an amino acid (for example, International Publication WO 02/100344), or a carbamate (for example, (2-methyl-1- Oxopropyloxy) ethoxycarbonyl group bonded to an amino group, etc.), but is not limited thereto.
  • These amino group modification means with acyl groups are useful as prodrugs or sustained release means.
  • the amino group represented by R 4 is preferably unsubstituted or has one alkyl group or acyl group. In the case of having one alkyl group, the alkyl group has, for example, about 1 to 6 carbon atoms.
  • m represents an integer of 0 to 3, preferably m is 1 or 2, and more preferably m is 1.
  • X represents a hydrogen atom or a deuterium atom, but when X is a deuterium atom, the substitution rate of deuterium (ratio of hydrogen atoms replaced by deuterium atoms) is at least 50%, preferably 70% More preferably, it means 80%, particularly preferably 90%, most preferably 95% or more, but does not need to be completely substituted with deuterium. Therefore, when X is a deuterium atom, it is necessary to interpret it including that a part of X is a hydrogen atom.
  • R 4 is preferably an amino group, and the amino group is preferably an unsubstituted amino group or a monoalkylamino group.
  • p represents an integer of 0 to 3, but p is preferably 1 or 2, and p is more preferably 1.
  • Y represents a hydrogen atom or a deuterium atom, and is the same as described for X.
  • R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • the alkyl group represented by R 6 may have a substituent
  • the substituent include a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or Iodine atom), hydroxyl group, oxo group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, acyl group, amino group, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, alkoxy group, aryl group, or aralkyl group, but are not limited thereto. None happen.
  • These substituents may be further substituted with another substituent. Examples of such include, but are not limited to, a fluoroalkyl group, a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, and the like.
  • ester formed when R 6 represents an optionally substituted alkyl group include, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, t-butyl group, Benzyl group, acetoxymethyl group, 1- (acetoxy) ethyl group, propionyloxymethyl group, 1- (propionyloxy) ethyl group, butyryloxymethyl group, 1- (butyryloxy) ethyl group, isobutyryloxymethyl group, 1- (isobutyryloxy) ethyl group, valeryloxymethyl group, 1- (valeryloxy) ethyl group, isovaleryloxymethyl group, 1- (isovaleryloxy) ethyl group, pivaloyloxymethyl group, 1- (pivaloyloxy) ethyl group, methoxycarbonyloxymethyl group, 1- (methoxycarbonyloxy) e
  • the compound represented by the general formula (I) may form an acid addition salt or a base addition salt.
  • acid addition salts include mineral acid salts such as hydrochloride, sulfate, and nitrate, and organic acid salts such as p-toluenesulfonate, oxalate, and malate.
  • base addition salt include metal salts such as sodium salt, potassium salt, magnesium salt, or calcium salt, ammonium salts, and organic amine salts such as triethylamine salt or ethanolamine salt.
  • physiologically acceptable salts are preferred when the compounds of the present invention are used as active pharmaceutical ingredients.
  • the compound represented by the general formula (I) may have one or two or more asymmetric carbons depending on the type of substituent, and any optical isomer based on these asymmetric carbons. Any mixture of optical isomers, racemates, diastereoisomers based on two or more asymmetric carbons, any mixture of diastereoisomers, and the like are all encompassed within the scope of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) contains a double bond, geometric isomers exist, but in addition to the pure form of Z-form or E-form, mixtures of any proportions of the present invention Included in the range.
  • any hydrates or solvates of the free compounds or the compounds in the form of salts are also included in the scope of the present invention.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be synthesized by the method specifically shown in the examples of the present specification. Since a method for synthesizing ⁇ -carbonylsilanes in which a silicon atom is introduced instead of a carbon atom has been reported (for example, GB 2,397,576A and Journal of Organometallic Chemistry, 690, pp.678-684, 2005) Any compound included in the general formula (I) can be easily produced by referring to the synthesis methods specifically shown in the examples of the present specification with reference to the publications of Examples of a method for synthesizing a compound having an amino acid and a carboxyl group include, for example, a method for synthesizing pregabalin and its analogs (U.S. Pat. , And No. 5,563,175).
  • the use of the compound of the present invention represented by the general formula (I) is not particularly limited, for example, it can be used as an active ingredient of a medicine.
  • medical uses include, but are not limited to, prevention and / or treatment of epilepsy, pain, inflammation, gastrointestinal disorders, insomnia, psychiatric disorders, diabetic peripheral neuropathy, etc.
  • a compound having an amino acid and a carboxyl group is expected to have the same pharmacological action as, for example, pregabalin and gabapentin, and is therefore described in, for example, paragraph [0003] of International Publication WO 2010/017498 Can be used for specific applications.
  • the entire disclosure of the above patent document is included in the disclosure of this specification by reference.
  • the binding to the gabapentin receptor can be carried out by preparing a gabapentin receptor from the brain of a Wister rat according to the method of Suman-Chauhan et al. (Eur. J. Pharmacol, 244 (3), pp.293-301, 1993).
  • the binding of the compound (1 ⁇ M) to the gabapentin receptor can be examined by inhibition of gabapentin binding in the presence of [ 3 H] gabapentin 0.02 ⁇ M, and the analgesic action is administered orally to the test compound using the rat Chung model.
  • it can measure using the pain threshold value by irritation
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof is used as a pharmaceutical
  • the above compound as a pharmaceutical or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof Or a solvate may be directly administered to mammals including humans, but can be preferably administered as an oral or parenteral pharmaceutical composition that can be produced by methods well known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition suitable for oral administration include tablets, capsules, powders, fine granules, granules, liquids, and syrups.
  • the pharmaceutical composition suitable for parenteral administration includes Examples include injections, instillations, suppositories, inhalants, eye drops, nasal drops, ointments, creams, patches, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, and the like.
  • additives for preparation include excipients, disintegrants or disintegration aids, binders, lubricants, coating agents, dyes, diluents, bases, solubilizers or solubilizers, isotonic agents, Examples thereof include pH adjusters, stabilizers, propellants, and pressure-sensitive adhesives, and these can be appropriately selected by those skilled in the art depending on the form of the pharmaceutical composition, and can be used in combination of two or more. Also good.
  • the dose of the drug is not particularly limited, and can be appropriately increased or decreased according to various factors that should be normally considered, such as the weight and age of the patient, the type and symptoms of the disease, and the route of administration.
  • the dose of the drug can be used in the range of about 0.001 to 10,000 mg per day for an adult.
  • Example 1 Preparation of chloromethyl (cyclopropyl) dimethylsilane Add iodine (small pieces) to a suspension of metal magnesium (2.19 g, 91.3 mgatom) in tetrahydrofuran (THF, 60 ml) and occasionally ice-cool in an argon atmosphere. Bromocyclopropane (7.3 ml, 91.7 mmol) was added dropwise. After dissolution of magnesium, the reaction vessel is ice-cooled, and a solution of chloro (chloromethyl) dimethylsilane (10.0 ml, 75.9 mmol) in THF (15 ml) is added dropwise over about 10 minutes, and the addition vessel is further added with THF (5 ml). Washed.
  • the reaction vessel was ice-cooled, aqueous hydrochloric acid (1N) was added, and the mixture was stirred for 5 minutes and further at room temperature for 30 minutes.
  • the precipitated urea was filtered under reduced pressure, and the filtrate was extracted with chloroform.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, treated with a regular method, and purified by silica gel column chromatography [hexane-ethyl acetate (24: 1-19: 1)], and represented by 4-cyclopropyl (dimethyl) silyl-3-cyanobutanoic acid. Benzyl (7.50 g, 93%) was obtained as a colorless oil.
  • the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof provided by the present invention can be used, for example, as an active ingredient of a medicine, has excellent in vivo stability, and delays the metabolic rate. It is useful as an active ingredient of medicine.

Abstract

　式(I)[R1、R2、R3のうちの少なくとも1つの基は環状アルキル基、残りの基は直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基；nは0又は1；R4はアミノ基又は-(CX2)m-COOH(mは0～3、Xは水素原子)；R5は-(CY2)p-COOR6(pは0～3、Yは水素原子、R6は水素原子又はアルキル基)]で表される化合物又はその塩

Description

ケイ素含有カルボン酸誘導体
　本発明はケイ素含有カルボン酸誘導体に関するものである。
　カルボキシル基は医薬化合物における重要な官能基の一つであり、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子などの種々の官能基との組み合わせで広く用いられている。例えば、抗てんかん薬として用いられるガバペンチン(2-[1-(アミノメチル)シクロヘキシル]酢酸)や末梢性神経障害性疼痛(帯状疱疹後神経痛など)に用いられるプレガバリン((S)-3-(アミノメチル)-5-メチルヘキサン酸)などはアミノ基との組み合わせを有する医薬の一例である。
　カルボン酸誘導体である医薬化合物において、炭素原子をケイ素原子に置き換えた化合物が提案されている。例えば、ガバペンチンのアナログとして6員環などの環構造における環構成原子としてケイ素原子を有するβ-カルボニルシラン化合物が提案されており(GB 2,397,576A)、該化合物については医薬化合物として適用できることが教示されている(同化合物の合成方法に関してはJournal of Organometallic Chemistry, 690, pp.678-684, 2005)。しかしながら、プレガバリンについては骨格中の炭素原子をケイ素で置き換えた化合物は知られていない。
GB 2,397,576A
Journal of Organometallic Chemistry, 690, pp.678-684, 2005
　本発明の課題は、医薬の有効成分などに有用な新規ケイ素含有カルボン酸誘導体を提供することにある。
　本発明者らは新規なケイ素含有カルボン酸誘導体を提供すべく鋭意研究を行ったところ、下記の一般式(I)で表される化合物が医薬の有効成分などに有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明により、下記の一般式(I)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 〔式中、R1、R2、及びR3のうちの少なくとも1つの基は環状アルキル基を示し、残りの基は直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を示し；nは0又は1を示し；R4はアミノ基(該アミノ基は置換基を有していてもよい)又は-(CX2)m-COOH(mは0から3の整数を示し、Xは水素原子又は重水素原子を示す)を示し；R5は-(CY2)p-COOR6(pは0から3の整数を示し、Yは水素原子又は重水素原子を示し、R6は水素原子又はアルキル基(該アルキル基は置換基を有していてもよい)を示す〕で表される化合物又はその塩が提供される。
　上記発明の好ましい態様によれば、R1がシクロプロピル基であり、R2及びR3がメチル基であり、nが0又は1であり、R4がアミノ基、モノアルキルアミノ基、又はアシルアミノ基であり、R5が-(CH2)p-COOR6(pは0から3の整数を示し、R6は水素原子又はアルキル基である)である上記の化合物又はその塩；及びR1がシクロプロピル基であり、R2及びR3がメチル基であり、nが1であり、R4がアミノ基であり、R5が-(CH2)p-COOR6(pは0から3の整数を示し、R6は水素原子又はアルキル基である)である上記の化合物又はその塩が提供される。
　別の観点からは、本発明により、上記一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬が提供される。
　また、上記医薬の製造のための上記一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用；ヒトを含む哺乳類動物の疾病の予防及び／又は治療方法であって、上記一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。
　本発明により提供される上記一般式(I)で表される化合物又はその塩は、例えば、医薬の有効成分などに利用することができ、生体内安定性に優れ、かつ代謝速度を遅延させた医薬の有効成分として有用である。
　R1、R2、及びR3のうちの少なくとも1つの基は環状アルキル基を示し、残りの基は直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を示す。環状アルキル基としては、3員環ないし10員環程度の環状アルキル基、好ましくは3員環ないし6員環程度の環状アルキル基を用いることができ、特に好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基などを用いることができる。環状アルキル基の環上には1個又は2個以上の直鎖又は分枝鎖のアルキル基が置換していてもよい。このような直鎖又は分枝鎖のアルキル基としては炭素数1ないし6個程度のアルキル基、例えばメチル基やエチル基などを用いることができる。R1、R2、及びR3のうちの1つが環状アルキル基であることが好ましく、環状アルキル基としてはシクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基が好ましい。
　環状アルキル基以外のR1、R2、及びR3はそれぞれ独立に直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を示す。該アルキル基の炭素原子数は特に限定されないが、例えば1～18個、好ましくは1～12個、さらに好ましくは1～6個、特に好ましくは1～4個程度である。このアルキル基は1個又は2個以上の置換基を有していてもよい。2個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてよい。置換基の存在位置は特に限定されず、任意の位置に置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、ハロゲン原子(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子)、水酸基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アミノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、又はアラルキル基などが挙げられるが、これらに限定されることはない。これらの置換基はさらに別の置換基で置換されていてもよい。このような例として、例えば、フルオロアルキル基、フルオロアセチル基、メトキシベンジル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　nは0又は1を示す。nが0である場合にはメチレン基が存在しないことを意味する。nは1であることが好ましい。
　R4はアミノ基又は-(CX2)m-COOHを示す。R4が示すアミノ基は1個又は2個の置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、又はアシル基(例えばアセチル基などのアルカノイル基やベンゾイル基などのアロイル基など)などを用いることができるが、これらに限定されることはない。また、アシル基で置換されたアミノ基としては、アミノ酸のカルボキシル基との間でアミド結合を形成したアシルアミノ基(例えば国際公開WO 02/100344など)、又はカルバメート(例えば(2-メチル-1-オキソプロピルオキシ)エトキシカルボニル基がアミノ基に結合したものなど)などを例示することができるが、これらに限定されることはない。これらのアシル基によるアミノ基の修飾手段は、プロドラッグとしての利用あるいは徐放化手段などに有用である。R4が示すアミノ基は無置換であるか、又は1個のアルキル基若しくはアシル基を有することが好ましい。1個のアルキル基を有する場合には、アルキル基の炭素原子数は例えば1～6個程度である。
　R4が示す-(CX2)m-COOHで表される基において、mは0から3の整数を示すが、mが1又は2であることが好ましく、mが1であることがより好ましい。Xは水素原子又は重水素原子を示すが、Xが重水素原子である場合には、重水素の置換率(水素原子が重水素原子で置き換えられた割合)が少なくとも50%、好ましくは70%、さらに好ましくは80％、特に好ましくは90%、最も好ましくは95％以上であることを意味するが、完全に重水素で置換されている必要はない。従って、Xが重水素原子である場合には、Xのうちの一部が水素原子であることを含めて解釈する必要がある。R4としてはアミノ基が好ましく、該アミノ基は無置換アミノ基であるか、又はモノアルキルアミノ基であることが好ましい。
　R5が示す-(CY2)p-COOR6で表される基において、pは0から3の整数を示すが、pが1又は2であることが好ましく、pが1であることがより好ましい。Yは水素原子又は重水素原子を示すが、Xについて説明したものと同様である。R6は水素原子又はアルキル基を示すが、R6が示すアルキル基は置換基を有していてもよいが、置換基としては、例えば、ハロゲン原子(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子)、水酸基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アミノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、又はアラルキル基などが挙げられるが、これらに限定されることはない。これらの置換基はさらに別の置換基で置換されていてもよい。このような例として、例えば、フルオロアルキル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　R6が置換されていてもよいアルキル基を示す場合に形成されるエステルの具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ベンジル基、アセトキシメチル基、1-(アセトキシ)エチル基、プロピオニルオキシメチル基、1-(プロピオニルオキシ)エチル基、ブチリルオキシメチル基、1-(ブチリルオキシ)エチル基、イソブチリルオキシメチル基、1-(イソブチリルオキシ)エチル基、バレリルオキシメチル基、1-(バレリルオキシ)エチル基、イソバレリルオキシメチル基、1-(イソバレリルオキシ)エチル基、ピバロイルオキシメチル基、1-(ピバロイルオキシ)エチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、1-(エトキシカルボニルオキシ)エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、1-(プロポキシカルボニルオキシ)エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、1-(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル基、ブトキシカルボニルオキシメチル基、1-(ブトキシカルボニルオキシ)エチル基、イソブトキシカルボニルオキシメチル基、1-(イソブトキシカルボニルオキシ)エチル基、t-ブトキシカルボニルオキシメチル基、1-(t-ブトキシカルボニルオキシ)エチル基、シクロペンタンカルボニルオキシメチル基、1-(シクロペンタンカルボニルオキシ)エチル基、シクロヘキサンカルボニルオキシメチル基、1-(シクロヘキサンカルボニルオキシ)エチル基、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル基、1-(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル基、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル基、ベンゾイルオキシメチル基、1-(ベンゾイルオキシ)エチル基、フェノキシカルボニルオキシメチル基、1-(フェノキシカルボニルオキシ)エチル基、(5-メチル-2-オキソ-1，3-ジオキソレン-4-イル)メチル基、又は2-トリメチルシリルエチル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　一般式(I)で表される化合物は酸付加塩又は塩基付加塩を形成する場合がある。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩などの有機酸塩などを用いることができるが、これらに限定されることはない。塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、若しくはカルシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、又はトリエチルアミン塩若しくはエタノールアミン塩などの有機アミン塩などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。これらの塩のうち、生理学的に許容される塩は本発明の化合物を医薬の有効成分として用いる場合に好ましい。
　また、一般式(I)で表される化合物は、置換基の種類に応じて1個又は2個以上の不斉炭素を有する場合があるが、これらの不斉炭素に基づく任意の光学異性体、光学異性体の任意の混合物、ラセミ体、2個以上の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の任意の混合物などは、いずれも本発明の範囲に包含される。一般式(I)で表される化合物が二重結合を含む場合には幾何異性体が存在するが、純粋な形態のZ体又はE体のほか、それらの任意の割合の混合物も本発明の範囲に包含される。さらに、遊離化合物又は塩の形態の化合物の任意の水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
　一般式(I)で表される本発明の化合物は、本明細書の実施例に具体的に示した方法により合成することができる。炭素原子に代えてケイ素原子を導入したβ-カルボニルシラン類の合成方法が報告されているので(例えばGB 2,397,576A及びJournal of Organometallic Chemistry, 690, pp.678-684, 2005)、当業者は上記の刊行物を参照しつつ、本明細書の実施例に具体的に示された合成方法を参照することにより、一般式(I)に包含される任意の化合物を容易に製造することができる。また、アミノ酸及びカルボキシル基を有する化合物の合成方法としては、例えばプレガバリン及びその類縁体の合成方法(米国特許第5,563,175号、同第5,840,956号、同第5,637,767号、同第5,629,447号、同第5,616,793号、及び同第5,563,175号など)を参照することもできる。
　一般式(I)で表される本発明の化合物の用途は特に限定されないが、例えば、医薬の有効成分として使用することができる。医薬の用途としては、例えば、てんかん、疼痛、炎症、胃腸障害、不眠症、精神障害、又は糖尿病性末梢神経障害などの予防及び／又は治療などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。本発明の化合物のうち、アミノ酸及びカルボキシル基を有する化合物は、例えばプレガバリンやガバペンチンと同様の薬理作用を有することが期待されることから、例えば国際公開WO 2010/017498の段落[0003]などに記載された具体的用途に使用することができる。上記特許文献の開示の全てを参照により本明細書の開示に含める。例えば、ガバペンチン受容体への結合は、Wisterラットの脳からSuman-Chauhan らの方法（Eur. J. Pharmacol, 244(3), pp.293-301, 1993)に従ってガバペンチン受容体を調製し、被験化合物(1μM)のガバペンチン受容体への結合を[3H]ガバペンチン 0.02μMの存在下にガバペンチンの結合阻害により調べることができ、鎮痛作用はラットChungモデルを用いて被験化合物を経口投与し、機械刺激による疼痛閾値を用いて測定することができるが、これらの方法に限定されることはない。
　一般式(I)で表される本発明の化合物又は生理学的に許容されるその塩を医薬として用いる場合には、医薬として上記化合物又は生理学的に許容されるその塩、あるいはそれらの水和物や溶媒和物をそのままヒトを含む哺乳類動物に投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴剤、座剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、経皮吸収剤、又は経粘膜吸収剤等を挙げることができる。
　これらの医薬組成物の製造には、当業者に利用可能な1種又は2種以上の製剤用添加物を用いることができる。製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができるが、これらは医薬組成物の形態に応じて当業者が適宜選択することができ、2種以上を組み合わせて用いてもよい。医薬の投与量は特に限定されず、患者の体重や年齢、疾患の種類や症状、投与経路など通常考慮すべき種々の要因に応じて、適宜増減することができる。例えば、経口投与の場合には成人一日あたり 0.001 ～10,000 mg程度の範囲で用いることができる。
　以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例1： クロロメチル(シクロプロピル)ジメチルシランの調製
　金属マグネシウム（2.19 g, 91.3 mgatom）のテトラヒドロフラン(THF, 60 ml)懸濁液にヨウ素(小片)をくわえ、アルゴン雰囲気下、時折氷冷しつつブロモシクロプロパン(7.3 ml, 91.7 mmol)を滴下した。マグネシウムの溶解後反応容器を氷冷し、クロロ(クロロメチル)ジメチルシラン(10.0 ml, 75.9 mmol)のTHF (15 ml)溶液を約10分間で滴下、さらにTHF (5 ml)にて滴下容器を洗浄した。氷冷下30分、さらに室温にて16時間撹拌を続けた後、反応液を塩化アンモニウム-氷にあけ、ジエチルエーテルにて抽出。有機層を飽和食塩水で洗浄後常圧蒸留に付し、表記クロロメチル(シクロプロピル)ジメチルシラン(7.69 g, 68%)を無色油状物として得た。
Bp: 151-154℃/760 mmHg.
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.34 (1H, dddd, J=9.5, 9.5, 7, 7 Hz), 0.03 (6H, s), 0.23-0.29 (2H, m), 0.57-0.66 (2H, s), 2.80 (2H, s).
例2： 3-シクロプロピル(ジメチル)シリル-2-シアノプロピオン酸エチルの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　例1と同様にしてクロロメチル(シクロプロピル)ジメチルシラン(7.68 g, 51.7 mmol)をシアノ酢酸エチルと縮合し、定法処理後減圧蒸留に付して表記3-シクロプロピル(ジメチル)シリル-2-シアノプロピオン酸エチル(8.34 g, 72%)を無色油状物として得た。
Bp: 130-135℃/8 mmHg.
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.37 (1H, dddd, J=9.5, 9.5, 7, 7 Hz), 0.020 (3H, s), 0.023 (3H, s), 0.21-0.27 (2H, m), 0.57-0.68 (2H, m), 1.26 (1H, dd, J=14.5, 9 Hz), 1.32 (1H, dd, J=14.5, 7 Hz), 1.33 (3H, t, J=7 Hz), 3.55 (1H, dd, J=9, 7 Hz), 4.20-4.31 (2H, m).
例3： 4-シクロプロピル(ジメチル)シリル-3-シアノブタン酸エチルの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　例1と同様にして3-シクロプロピル(ジメチル)シリル-2-シアノプロピオン酸エチル (8.34 g, 37.1 mmol)をブロモ酢酸エチルと縮合し、定法処理後得られた反応混合物(11.86 g)を続けてジメチルホルムアミド中、臭化リチウム1水和物(4.67 g, 44.5 mmol)で処理。定法処理後減圧蒸留に付して表記4-シクロプロピル(ジメチル)シリル-3-シアノブタン酸エチル(7.71 g, 通算87%)を無色油状物として得た。
Bp: 144-147℃/8 mmHg.
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.36 (1H, dddd, J=9.5, 9.5, 7, 7 Hz), 0.02 (6H, s), 0.18-0.29 (2H, m), 0.57-0.69 (2H, m), 0.90 (1H, dd, J=14.5, 5.5 Hz), 1.05 (1H, dd, J=14.5, 10.5 Hz), 1.29 (3H, t, J=7 Hz), 2.60 (1H, dd, J=16.5, 7 Hz), 2.75 (1H, dd, J=16.5, 7.5 Hz), 3.13 (1H, dddd, J=10.5, 7.5, 7, 5.5 Hz), 4.20 (2H, q, J=7 Hz).
例4： 4-シクロプロピル(ジメチル)シリル-3-シアノブタン酸ベンジルの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　上記例3で得た4-シクロプロピル(ジメチル)シリル-3-シアノブタン酸エチル(6.39 g, 26.7 mmol)を前記実施例と同様に水酸化リチウムにて加水分解。得られた反応混合物(6.21 g)をジクロロメタン(85 ml)に溶解し、氷冷下ベンジルアルコール(4.95 ml, 48.1 mmol), ジシクロヘキシルカルボジイミド(8.81 g, 42.8 mmol), 4-ジメチルアミノピリジン(163 mg, 1.34 mmol)を順次添加して30分撹拌後、さらに室温にて17時間撹拌を続けた。反応容器を氷冷後、塩酸水(1 N)を添加して5分、さらに室温にて30分撹拌した。析出したウレアを減圧下濾過し、濾液をクロロホルムにて抽出。有機層を飽和重曹水にて洗浄、定法処理後シリカゲルカラムクロマト[ヘキサン-酢酸エチル(24:1～19:1)]にて精製し、表記4-シクロプロピル(ジメチル)シリル-3-シアノブタン酸ベンジル(7.50 g, 93%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.39 (1H, dddd, J=9.5, 9.5, 7, 7 Hz), 0.00 (6H, s), 0.16-0.28 (2H, m), 0.55-0.66 (2H, m), 0.88 (1H, dd, J=14.5, 5.5 Hz), 1.04 (1H, dd, J=14.5, 10 Hz), 2.65 (1H, dd, J=16.5, 7 Hz), 2.81 (1H, dd, J=16.5, 7.5 Hz), 3.14 (1H, dddd, J=10, 7.5, 7, 5.5 Hz), 5.17 (2H, s), 7.30-7.41 (5H, m).
例5： 4-アミノ-3-[シクロプロピル(ジメチル)シリル]メチルブタン酸の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　シリル-3-シアノブタン酸ベンジル(2.220 g, 7.38 mmol)をメタノール中Pd(OH)2共存下接触還元(水素圧0.45 MPa)した。溶媒留去後再結晶することにより表記4-アミノ-3-[シクロプロピル(ジメチル)シリル]メチルブタン酸 (992 mg, 63%)を無色微細針状結晶として得た。
Mp: 151.5-153°C (メタノール-2-プロパノール).
1H-NMR (CD3OD) δ: -0.38 (1H, dddd, J=9.5, 9.5, 7, 7 Hz), -0.04 (6H, s), 0.20-0.27 (2H, m), 0.57-0.64 (2H, m), 0.66 (1H, dd, J=15, 6 Hz), 0.73 (1H, dd, J=15, 8 Hz), 2.18-2.30 (1H, m), 2.33 (1H, dd, J=15.5, 9 Hz), 2.54 (1H, dd, J=15.5, 3 Hz), 2.87 (1H, dd, J=12.5, 7.5 Hz), 2.98 (1H, dd, J=12.5, 3.5 Hz).
　本発明により提供される上記一般式(I)で表される化合物又はその塩は、例えば、医薬の有効成分などに利用することができ、生体内安定性に優れ、かつ代謝速度を遅延させた医薬の有効成分として有用である。

Claims (3)

  1. 下記の一般式(I)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    〔式中、R1、R2、及びR3のうちの少なくとも1つの基は環状アルキル基を示し、残りの基は直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を示し；nは0又は1を示し；R4はアミノ基(該アミノ基は置換基を有していてもよい)又は-(CX2)m-COOH(mは0から3の整数を示し、Xは水素原子又は重水素原子を示す)を示し；R5は-(CY2)p-COOR6(pは0から3の整数を示し、Yは水素原子又は重水素原子を示し、R6は水素原子又はアルキル基(該アルキル基は置換基を有していてもよい)を示す〕で表される化合物又はその塩。
  2. R1がシクロプロピル基であり、R2及びR3がメチル基であり、nが0又は1であり、R4がアミノ基、モノアルキルアミノ基、又はアシルアミノ基であり、R5が-(CH2)p-COOR6(pは0から3の整数を示し、R6は水素原子又はアルキル基である)である請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. R1がシクロプロピル基であり、R2及びR3がメチル基であり、nが1であり、R4がアミノ基であり、R5が-(CH2)p-COOR6(pは0から3の整数を示し、R6は水素原子又はアルキル基である)である請求項１に記載の化合物又はその塩。
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