WO2014056900A1 - Verfahren zur herstellung von azulen und azulenderivaten - Google Patents

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WO2014056900A1
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divalent
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Heinz Langhals
Moritz EBERSPÄCHER
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2/00—Preparation of hydrocarbons from hydrocarbons containing a smaller number of carbon atoms
    • C07C2/86—Preparation of hydrocarbons from hydrocarbons containing a smaller number of carbon atoms by condensation between a hydrocarbon and a non-hydrocarbon
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
    • C07C2602/30—Azulenes; Hydrogenated azulenes

Definitions

  • Azulen and azuiene derivatives are appreciated for their anti-inflammatory effects (see (a) A. E, Sherndal, J. Am. Chem Soc 1915, 37, 1537-1544; (b) L. Ruzicka, EA Rudolph, Helv. Chim Acta 1926, 9, 18-140. (C) A. Pfau, P. Plattner, Helv. Chim. Acta 1936, 19. 858-879; (d) P. Plattner, Helv. Chim. Acta 1941, 24; 283-294). These compounds can be obtained, for example, as active ingredients from chamomile. In addition to azulene itself, guayazulas and chamazulas are mentioned here, which are formally composed of three isoprene units.
  • the next step in the Ziegler-Hafner synthesis is a condensation with a cyclopentadienyl anion and finally a ring closure with elimination of dimethylamine, which is formulated as an electrocyclic ring closure.
  • the ring opening is made with Dimethyiamin as an auxiliary base, which is consuming to handle as a gaseous amine under normal conditions.
  • Dimethyiamin As an auxiliary base, which is consuming to handle as a gaseous amine under normal conditions.
  • it is used as a solution in pyridine.
  • the volatility of dimethylamine is a problem in the synthesis of azulene and requires a relatively complicated design.
  • Specific techniques to provide a solution of dimethylamine in pyridine are described. Hafner and Meinhardt have therefore already searched for less volatile substitutes (K. Hafner, K.-P. Meinhardt, Org. Synth. 1984, 62, 134-137).
  • no reaction could be achieved with N-methylaniline, while diethylamine led to problems in the reaction.
  • the purification of the azulene is carried out by Hafner by means of steam distillation and subsequent extraction (K Hafner, Liebigs Ann. Chem. 1957, 606, 79-89).
  • Hafner Liebigs Ann. Chem. 1957, 606, 79-89.
  • relatively large volumes of water condensate must be collected, which is also due to the low solubility of azulene in water.
  • the synthetic extraction of azulene is thus complex, which is reflected also in the relatively high price of the substance. Also, the number of scientific publications dealing with this substance are low, which can also be attributed to the difficult accessibility. Straightforward access would therefore bring significant progress.
  • the object of the present invention was therefore to provide a simpler, yet efficient process for the preparation of azulene and alzulene derivatives.
  • the present invention therefore provides a process for the synthesis of azulene or an azulene derivative of the general formula (II):
  • radicals R 1 to R 8 may be identical or different and are independently selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a linear alkyl radical, a radical - (CH 2 ) "- phenyl. a radical - (CH 2 ) n -pyridyl, a radical - (CH 2 ) n -thiophene, where n is an integer from 0 to 6, a naphthalene radical in which one or two CH groups may be replaced by nitrogen atoms, or an anthracene radical in which one or two CH groups may be replaced by nitrogen atoms,
  • linear alkyl radical is an alkyl radical having at least one and at most 37 C atoms, in which one to 10 CH 2 units can be replaced independently of one another by a carbonyl group in each case.
  • an oxygen atom, a sulfur atom, a selenium atom, a tellurium atom, an cis- or trans-CH CH group in which a CH unit may also be replaced by a nitrogen atom, an acetylenic C 1 -C 4 group, a divalent phenyl radical (for example, a 1, 2, 1, 3 or 1, 4-phenyl).
  • a divalent pyridine residue, a divalent thiophene residue. a divalent naphthalene radical in which one or two CH groups may be replaced by nitrogen atoms, or a divalent anthracene radical in which one or two CH groups may be replaced by nitrogen atoms,
  • up to 12 individual hydrogen atoms of the CH groups in an alkyl radical may each be independently replaced on the same carbon atom by a halogen atom, a cyano group, or a linear alkyl chain having up to 18 carbon atoms, in which one to 6 CH 2 units can be replaced independently of each other by a carbonyl group.
  • R 4 to R 8 are as defined above for formula (II) to form a pyridinium cation; b) reaction of the pyridinium cation with a secondary amine; c) reacting the reaction product of b) with a cyclopentadienyl anion or an anion of a cyclopentadienyl derivative of the formula (IV)
  • radicals R 1 to R 3 are as defined above for formula (II); characterized in that the secondary amine used in step b) is a cyclic amine with the group -NH- as constituent of a heterocyclic ring.
  • the process according to the invention is suitable for the synthesis of azulene or azulene derivatives of the formula (II)
  • the radicals R 1 to R 8 may be the same or different and are independently selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group. a linear alkyl radical. a radical - (CH 2 ) n -phenyl, a radical - (CH) n -pyridyl, a radical - (CH 2 ) n -thiophene, where n is an integer from 0 to 6, a naphthalene radical in which one or two CH groups may be replaced by nitrogen atoms or an anthracene radical in which one or two CH groups may be replaced by nitrogen atoms,
  • linear alkyl radical is an alkyl radical having at least one and at most 37 C atoms.
  • a divalent phenyl radical eg a 1, 2 » , 1 .3 or 1, 4-phenyl radical
  • a divalent pyridine radical eg a 2.3-, 2,4-, 2.5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-pyridine radical
  • a divalent thiophene radical eg a 2,3-, 2,4-, 2,5- or 3,4-thiophene radical
  • a divalent naphthalene radical eg a 1, 2, 1, 3 , 1, 4, 1, 5, 1.6, 1, 7-, 1, 8, 2,3, 2,6 or 2,7-naphthalene radical.
  • one or two CH groups may be replaced by nitrogen atoms, or a divalent one Anthracene residue (eg a 1, 2, 1, 3, 1, 4, 1, 5, 1, 6, 1, 7, 1, 8, 1, 9, 1, 10, 2 , 3, 2, 6, 2, 7, 2, 9, 2, 10 or 9, 10 anthracene radical) in which one or two CH groups can be replaced by nitrogen atoms,
  • Anthracene residue eg a 1, 2, 1, 3, 1, 4, 1, 5, 1, 6, 1, 7, 1, 8, 1, 9, 1, 10, 2 , 3, 2, 6, 2, 7, 2, 9, 2, 10 or 9, 10 anthracene radical
  • a divalent pyridine moiety eg, a 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 or 3,5 pyridine moiety
  • a divalent thiophene moiety eg, a 2,3, 2 , 4, 2,5 or 3,4-thiophene radical
  • a divalent naphthalene radical eg a 1, 2, 1, 3, 1, 4, 1, 5, 1, 6, 1, 7 -
  • 1, 8, 2,3, 2,6 or 2,7-naphthalene radical in which one or two CH groups can be replaced by nitrogen atoms, or a divalent anthracene radical (for example a 1, 2,
  • a 2,3-, 2,4-, 2,5- or 3,4-thiophene radical a divalent naphthalene radical (eg a 1 .2, 1, 3, 1 .4, 1, 5, 1 , 6-, 1-, 7-, 1-, 8-, 2,3-, 2,6- or 2,7-naphthalene radical) in which one or two CH groups may be replaced by nitrogen atoms, or a divalent anthracene radical (US Pat. eg a 1, 2, 1, 3, 1, 4, 1, 5, 1, 6, 1, 7, 1, 8,
  • n is preferably an integer from 0 to 2, in particular 0 or 1.
  • Halogen unless otherwise defined in a specific context, is F, Cl, Br and I, especially F, Cl and Br.
  • a ring which is optionally formed by two radicals R 1 to R 3 or R 4 to R 8 , is fused with the Azuien skeleton of the formula (II). It may be aromatic but may also have one or more CC double bonds which are not conjugated to the aromatic system of the azulene backbone, or may have no further double bonds in addition to those contained in the azuiene backbone.
  • the radicals R 1 to R 8 are the same or different and are independently selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group and a linear alkyl radical which may be substituted as defined above and in which one or more CH 2 groups may be replaced, and where appropriate, two linear alkyl radicals as defined above, which are located at different positions R 1 to R "or R 4 to R 8 , may be linked together to form a ring.
  • R 1 to R 8 are the same or different and are independently selected from a hydrogen atom and a linear alkyl group, wherein the linear alkyl group is as defined above.
  • R 1 to R 8 in formula (II) are independently selected from a hydrogen atom, Ci-C 6 alkyl, or (Ci-C t -, alkyl) -0- in which context "alkyl” stands for a linear or branched, unsubstituted alkyl unit, without the option of replacing a CH or CH 2 unit contained therein preferred are compounds of formula (II) in which the radicals R 1 to R 8 are independently selected from a hydrogen atom and C, -C c , alkyl, wherein a maximum of three of the radicals R 1 to R 8 may be alkyl, most preferably A compound of the formula (II) is azulene, ie the compound of the formula (I):
  • the synthesis process according to the invention starts from pyridine or a pyridine derivative of the formula (III) as starting material:
  • radicals R 4 to R 8 are as defined above for formula (II), including the preferred meanings mentioned.
  • Particular preference is given to using pyridine as the compound of the formula (III), ie R 4 to R 8 are hydrogen atoms. If the compound of the formula (III), such as pyridine, is liquid, it can advantageously be used simultaneously as the reaction solvent, at least for the abovementioned step a).
  • step a) a pyridinium cation is formed by quaternizing the nitrogen atom contained in the ring of the compound of formula (III).
  • the compound of formula (III) is reacted with a reactant such that the nitrogen atom in the pyridine ring of the compound of formula (III) forms a covalent bond with a substituent and a positive formal charge is present on the nitrogen atom.
  • the pyridinium cation is usually in the form of a salt with a suitable counterion.
  • the counterion (anion) for the positive charge may serve, for example, a leaving group, which is split off from said reactant, for example, a halide such as Cl "or Br ⁇ .
  • the quaternization can also be carried out with the aid of an anionic substituent, such that an inner salt is formed together with the pyridinium cation.
  • Suitable reactants and reaction conditions for formation of pyridinium cations are known to those skilled
  • quaternization can be achieved by N-alkylation or N-arylation of the nitrogen atom of the compound of formula (III), or by addition of a cyano group to the nitrogen atom.
  • Methods and reactants for N-alkylation are described, for example, by JR Harjani et al., Green Chem., 2009, 1 1, 83-90
  • the compound of the formula (III) is reacted with a suitable aryl compound, in particular a phenyl compound as a reactant, which carries on the aromatic ring a substituent which is a leaving group in one nucleophilic substitution reaction on the aromatic ring, for example, halo tome, nitro groups, in particular CI.
  • the aromatic ring may contain other known activating groups which facilitate nucleophilic substitution.
  • the quaternization of the nitrogen atom of the compound of formula (III) takes place with an electron-withdrawing substituent which activates the pyridine ring for a nucleophilic ring-opening reaction.
  • an electron-withdrawing substituent which activates the pyridine ring for a nucleophilic ring-opening reaction.
  • Such substituents and suitable reaction conditions of the quaternization reaction are described in detail, for example, in J.Becher, SYNTHESIS, 1980, 589-612 and the literature cited therein.
  • Examples of known electron-withdrawing substituents. which may be linked to the nitrogen atom of the compound of formula (III) to form a pyridinium cation include -SO 3 , -CN. and a 2,4-dinitrophenyl group. Particularly preferred are -CN, or the 2,4-dinitrophenyl group.
  • the quaternization with introduction of the cyano group advantageously takes place by reaction of the compound of the formula (III) with cyanogen bromide (compare W. König, J. Prakt. Chem. 1904, 69, 105-137).
  • the quaternization with introduction of a 2,4-dinitrophenyl group is preferably carried out by reacting the compound of the formula (III) with 1-chloro-2,4-dinitrobenzene.
  • K. Ziegler. K. Hafner Angew Chem 1955 67, 301 or K. Hafner, K.-P. Meinhardt, Org, Synth. 1984 62, 134-137.
  • N- (2,4-dinitrophenyl) pyridinium chloride forms as an intermediate.
  • the reaction of step a) is preferably carried out at elevated temperature, for example in the range from 50 to 100.degree. C., in particular from 70 to 90.degree.
  • pyridine or a pyridine derivative of the formula (III) which is liquid under the reaction conditions is used as starting substance, this starting substance can also be used as solvent for the reaction. In this case, there will usually be an excess of the pyridine or the pyridine derivative of the formula (III) towards the reactant for quaternization.
  • the pyridine or pyridine derivative of the formula (III) can also be reacted in a solvent with the reactant for quaternization, which itself is not involved in the reaction.
  • the pyridine or pyridine derivative of the formula (III) is preferably reacted with the reactant for quaternization in a molar ratio of 1: 1 to 2: 1.
  • step a) pyridine is used both as starting substance and as reaction solvent.
  • step a) of the process according to the invention can be isolated and optionally purified, but it can also be subjected directly to the following step b).
  • step b) the pyridinium cation formed in step a), e.g. N- (2,4-dinitrophenyl) pyridinium chloride reacted with a cyclic secondary amine containing the group -NH- as part of a heterocyclic ring.
  • the cyclic secondary amine is preferably liquid at standard pressure (100 kPa) above a temperature of -5 ° C and has at this pressure a boiling point of 40 to 160 ° C, in particular from 50 to 130 ° C.
  • the cyclic amine preferably has a ring having from 3 to 8, particularly preferably 4 to 6 and particularly preferably 5 or 6 ring atoms.
  • the heterocyclic ring of the cyclic secondary amine preferably contains at most one further heteroatom. If another heteroatom is present, it is preferably a further nitrogen atom. Particularly preferred are cyclic secondary amines which contain, in addition to the group -NH- as a constituent of a heterocyclic ring no further heteroatom among the ring atoms.
  • the heterocyclic ring of the cyclic secondary amine may be a saturated ring, or may contain one or two double bonds. Preferred is a saturated ring.
  • the heterocyclic ring of the cyclic secondary amine may carry one or more substituents, e.g. B. can be selected from alkyl, alkenyl, alkaryl, aryl, alkoxy or halogen.
  • substituents e.g. B. can be selected from alkyl, alkenyl, alkaryl, aryl, alkoxy or halogen.
  • the heterocyclic ring of the cyclic secondary amine does not bear any substituents on the ring atoms adjacent to the group -NH-.
  • Particularly preferred are cyclic secondary amines which do not carry substituents on the heterocyclic ring.
  • Cyclic secondary amines selected from piperidine, pyrrolidine, azetidine, aziridine and mixtures thereof have proven particularly suitable for the process according to the invention. Of these, in turn, piperidine and pyrrolidine are preferred, and pyrrolidine is most preferred.
  • step b In the context of the implementation of step b), it is assumed that a nucleophilic ring opening of the pyridine ring occurs. However, as a rule, the intermediate formed is not necessarily isolated during the synthesis of the compound of formula (I), before the subsequent step c) is carried out.
  • the amine may e.g. as a pure substance or in the form of a solution of a solution or a suspension of the pyridinium salt are added dropwise.
  • the reaction takes place first at a temperature of -5 to 10 ° C, wherein after the addition, the temperature can be increased to room temperature.
  • the reaction of the pyridinium cation with a secondary amine is preferably carried out in a solvent.
  • the solvent may be used here, in which the reaction of step a) has already been carried out.
  • Particularly preferred as solvent is thus pyridine.
  • At least two moles of the secondary amine per mole of the pyridinium cation are preferably used in the reaction in step b).
  • the amount of secondary amine is particularly preferably in the range from 2 to 4 moles per mole of the pyridinium cation, in particular in the range of 2 2 to 3 moles.
  • the amount of secondary amine can also be calculated in relation to the amount of quaternization reactant.
  • the reaction in step b) preferably at least two moles of the secondary amine per mole of quaternization reactant can be used, and particularly preferred are amounts of the secondary amine in the range of from 2 to 4 moles per mole of quaternization reactant, especially Range of 2.2 to 3 moles.
  • step c) the reaction product from step b) is reacted with a cyclopentadienyl anion or an anion of a cyclopentadienyl derivative of the formula (IV)
  • R 1 to R 5 are as defined above for formula (II), including the preferred meanings mentioned.
  • the cyclopentadienyl anion is particularly preferably used as the compound of the formula (IV), ie R 1 to R 3 are hydrogen atoms.
  • cyclopentadienyl anion or the anion of a cyclopentadienyl derivative of the formula (IV) is preferably prepared in situ by reacting in step c) the reaction product from step b) with cyclopentadiene or a cyclopentadiene derivative of the formula (IVa)
  • Suitable bases are, for example, alkoxides, in particular alkali metal salts of alcohols. Typically, these are aliphatic alcohols, preferably methanol or ethanol. For example, sodium methoxide can be used as the base.
  • the base can be obtained, for example, so that the alkali metal is dissolved in an excess of the alcohol. In this way, an alcoholic solution of the alkali metal alcoholate, which can be reacted with the cyclopentadiene or cyclopentadiene derivative of the formula (IVa), is obtained.
  • the cyclopentadiene or cyclopentadiene derivative of the formula (IVa) may first be added to the reaction product from step b).
  • the alcoholate is added dropwise to the mixture as a solution.
  • the intermediate formed in step b) of the process according to the invention can be isolated and optionally purified, but it can also be subjected directly to the following step c).
  • the reaction of step c) can be carried out, for example, at temperatures between 0 and 50 ° C, room temperature (20 ° C) is preferred.
  • the duration of the implementation can be several hours, z. B. 2 to 24 hours.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent.
  • the solvent may be used here in which the reaction of step a) and / or b) has already been carried out. Particularly preferred as solvent is thus pyridine.
  • step c) at least one mole of the cyclopentadiene or of the cyclopentadiene derivative of the formula (IVa) is used per mole of the reaction product from step b). More preferably, the amount of cyclopentadiene or cyclopentadiene derivative of formula (IVa) is in the range of from 1.05 to 2 moles per mole of the per mole of reaction product of step b), especially in the range of from 1.05 to 1.5 moles the reaction is carried out without isolating the intermediates from step a) and b), the amount of cyclopentadiene or cyclopentadiene derivative of formula (IVa) can also be calculated in relation to the amount of quaternization reactant.
  • step c) preferably at least one mole of the cyclopentadiene or of the cyclopentadiene derivative of the formula (IVa) can be used per mole of the quaternization reactant, and amounts of the secondary amine in the range of 1, 05 to 2 moles per mole of quaternizing reactant, in particular in the range of 1, 05 to 1, 5 mol.
  • the process according to the invention also comprises a step d) of heating a product formed in step c) by attaching a cyclopentadienyl anion or an anion of a cyclopentadienyl derivative of the formula (IV) to the reaction product from b) becomes.
  • the reaction of the reaction product from step b) with a cyclopentadienyl anion or an anion of a cyclopentadienyl derivative of the formula (IV) in step c) first gives an intermediate in which there is a covalent bond between the reaction partners of step c), and from forms the compound of formula (II) with ring closure.
  • step d it is generally desired to accelerate the ring closure by supplying energy, in particular heat energy according to step d).
  • step d preferably a solution or suspension of the product from step c) is heated.
  • the reaction mixture from step c) can be heated immediately.
  • an alcoholic solution of an alcoholate may be used which may be used as an alcoholic solution.
  • step d) is heated to reflux at the boiling temperature of the solution or suspension of the product of step c).
  • the temperature to which the product from step c) is heated is 70 to 140 ° C., preferably 90 to 120 ° C., in particular 90 to 15 ° C.
  • the heating in step d) may be carried out for several hours or several days as required, e.g. 2 hours to 14 days, especially 1 day to 8 days.
  • the isolation and optionally the purification of the azulene or of the azulene derivative of the formula (II) which is prepared by the process according to the invention can be carried out by known techniques. It has proven to be advantageous to isolate the azulene or azulene derivative of the formula (II) with the aid of steam distillation from the reaction mixture obtained from step c), if appropriate in combination with the subsequent step d). From the obtained steam distillate, the compound of formula (II) can be recovered by extraction. However, in a simple steam distillation, large volumes of water condensate must be collected and then extracted.
  • the isolation of the compound of formula (II) can be achieved by using a steam distillation with simultaneous extraction of the product with an organic solvent (eg Hünig et al., "Working Methods in Organic Chemistry", Lehmanns, Berlin 2006, Chapter 4.4)
  • an organic solvent eg Hünig et al., "Working Methods in Organic Chemistry", Lehmanns, Berlin 2006, Chapter 4.4
  • the condensate from the steam distillation is continuously brought into contact with an organic solvent, and can then be recycled to the extraction.
  • the steam distillation can be carried out continuously until complete isolation of the product formed, while the extraction can also run continuously in parallel ,
  • an alkane e.g. Hexane.
  • Isohexane is e.g. because of the lower neurotoxicity to n-hexane as also a viable alternative to prefer
  • Any residues of pyridine or pyridine derivatives remaining in the organic solvent may be removed by shaking with aqueous mineral acid, e.g. aqueous HCl, can be easily removed.
  • aqueous mineral acid e.g. aqueous HCl
  • the extraction in particular combined steam distillation and extraction may, if necessary, follow further purification steps. Further purification can be carried out, for example, by chromatography. This can be carried out for a compound of the formula (II), for example with isohexane as the mobile phase.
  • alumina basic II
  • a high-purity product of the formula (II), in particular azulene. may be supported by vacuum sublimation. This can be carried out, for example, at 200 mbar and 75 ° C.
  • the synthesis of compounds of the formula (II) is considerably simplified by the use according to the invention of secondary cyclic amines. Working up by means of a steam distillation combined with a continuous extraction, preferably with isohexane, leads to a further advance. For example, the handling of larger laboratory approaches is considerably improved and uncritical scaling up in the art is permitted.
  • IR spectra were recorded on a Perkin Elmer 1420 Ratio Recording Infrared Spectrometer, FT 1000.
  • UV-Ais spectra were measured using a Varian Gary 5000 and Bruins Omega 20.
  • a Varian Eclispe was used to measure the fluorescence spectra.
  • Mass spectrometry was performed on a Finnigan Model MAT 95 instrument.
  • Fluorescence quantum yields were determined as described by H. Langhals, J. Karolin and L. B.-A. Johansson in J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1998, 94. 2919-2922.
  • phase divider with reflux condenser was attached with a collecting flask with isohexane (300 mL) and the reaction vessel filled with distilled water (300 mL). Half of the phase splitter was filled with water and isohexane. The batch was heated to reflux (bath 125 ° C) as well as the isohexane, so that a steam distillation was combined with a continuous extraction with isohexane. Azulene was extracted until the overflowing isohexane was colorless.
  • the deep blue isohexane phase was washed with 2 M aqueous HCl (3 ⁇ 100 ml), with distilled water, dried over sodium sulfate, concentrated, purified by chromatography (Al 2 O 3 basic act. II, isohexane, first, intense blue band) , filtered through a D5 glass frit and evaporated to dryness.
  • IR (ATR): v 3075.8 (vw), 2958.5 (vw), 2923.8 (w), 2853.8 (vw), 1816.3 (w), 1641, 8 (br), 1569 , 9 (w), 1530.5 (w), 1475.8 (m), 1452.3 (w), 1437.8 (w), 1389.2 (w), 1296.0 (w), 1260, 8 (vw), 1204.3 (m), 1 1 51 .9 (vw), 1051, 7 (w), 1012.2 (w), 984.2 (w), 965.0 (m), 952.1 (m), 897.3 (w), 823.6 (w), 792.2 (w), 755.0 (vs), 725.3 (s), 674.3 cm 1 (m);
  • Example 2 (Piperidine as amine) Under nitrogen, 1-chloro-2,4-dinitrobenzene (20.3 g, 100 mmol) was heated with dry pyridine (120 mL) to 90 ° C. with mechanical stirring for 4 h (formation of a voluminous precipitate, first colorless, later yellowish and finally brown), cooled to 0 ° C., slowly added dropwise with a solution of piperidine (21, 8 mL, 220 mmol) in 30 mL dry pyridine (clarification and intense red coloration), stirred at room temperature for 16 h, with freshly distilled cyclopentadiene (8.68 mL, 105 mmol) and then with a Solution of sodium (2.30 g, 100 mmol) in methanol (40.0 mL) slowly added dropwise, stirred for 16 h at room temperature, over a Vigreux column (30 cm, bath to 130 ° C) up to a head temperature of 95 ° C concentrated, cooled to room temperature,
  • phase divider with reflux condenser was attached to a collection flask with isohexane (300 mL) and the reaction vessel was filled with distilled water (300 mL). Half of the phase splitter was filled with water and isohexane. The batch was heated to reflux (bath 125 ° C) as well as the isohexane, so that a steam distillation was combined with a continuous extraction with isohexane. Azulene was extracted until the overflowing isohexane was colorless.
  • the deep blue isohexane phase was washed with 2 M aqueous HCl (3 ⁇ 100 ml), with distilled water, dried over sodium sulfate, concentrated, purified by chromatography (Al 2 O 3 basic act. II, isohexane, first, intense blue band) filtered through a D5 glass filter and evaporated to dryness.
  • phase divider with reflux condenser was attached to a collection flask with isohexane (300 mL) and the reaction vessel was filled with distilled water (300 mL). Half of the phase splitter was filled with water and isohexane. The batch was heated to reflux (bath 125 ° C) as well as the isohexane, so that a steam distillation with a continuous extraction was associated with isohexane. Azulene was extracted until the overflowing isohexane was colorless.
  • the deep blue isohexane phase was washed with 2 M aqueous HCl (3 x 100 ml_), washed with distilled water, dried over sodium sulfate, concentrated, purified by chromatography (Al 2 0 3 basic act. II, isohexane, first, intense blue band) , filtered through a D5 glass frit and evaporated to dryness.

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Description

Verfahren zur Herstellung von Azulen und Azulenderivaten
Azulen und Azuienderivate sind wegen ihrer entzündungshemmenden Wirkungen geschätzt (vgl. (a) A. E, Sherndal, J. Am. Chem. Soc. 1915, 37, 1537-1544; (b) L. Ruzicka, E. A. Rudolph, Helv. Chim. Acta 1926, 9, 18-140. (c) A. Pfau, P. Plattner, Helv. Chim. Acta 1936, 19. 858-879; (d) P. Plattner, Helv. Chim. Acta 1941 , 24, 283-294). Diese Verbindungen können beispielsweise als Wirkstoffe aus der Kamille gewonnen werden. Neben Azulen selbst sind hier insbesondere Guayazulen und Chamazulen zu nennen, die formal aus drei Isopreneinheiten aufgebaut sind.
Als Verfahren zur synthetischen Herstellung von Azulen ist insbesondere das Verfahren nach Ziegler und Hafner bekannt (K. Ziegler, K. Hafner, Angew. Chem. 1955, 67, 301 ). Eine spezielle Synthesevorschrift auf Grundlage dieser Arbeiten offenbart Ausbeuten zwischen 51 und 59 % (K. Hafner, K.-P. Meinhardt, Org. Synth. 1984, 62, 134-137). Die Synthese geht von Pyridin aus, welches über eine Arylierung mit 2,4-Dinitrochlorbenzol und Reaktion mit sekundären Aminen in situ zu roten Imino-Derivaten des Zincke-Aldehyds ringöffnend umgesetzt wird (W. König, J. Prakt. Chem. 1904, 69, 105-137; T. Zincke, W. Würker, Liebigs Ann. Chem. 1904, 338, 107-141 ). Diese Rotfärbung kann als Indiz für eine Ringöffnung verwendet werden.
Figure imgf000002_0001
Der nachfolgende Schritt in der Ziegler-Hafner-Synthese ist eine Kondensation mit einem Cyclopentadienyl-Anion und schließlich ein Ringschluss unter Abspaltung von Dimethylamin, der als elektrocyclischer Ringschluss formuliert wird.
Figure imgf000003_0001
Nach diesen Vorgehensweisen aus dem Stand der Technik wird die Ringöffnung mit Dimethyiamin als Hilfsbase vorgenommen, das als bei Normalbedingungen gasförmiges Amin aufwändig zu handhaben ist. Nach Ziegier und Hafner wird es als Lösung in Pyridin eingesetzt. Die Flüchtigkeit des Dimethylamins stellt jedoch ein Problem bei der Synthese von Azulen dar und erfordert eine verhältnismäßig komplizierte Ausführung. Besondere Arbeitstechniken unter Bereitstellung einer Lösung von Dimethyiamin in Pyridin werden beschrieben. Hafner und Meinhardt haben deshalb bereits nach weniger flüchtigen Ersatzstoffen gesucht (K. Hafner, K.-P. Meinhardt, Org. Synth. 1984, 62, 134-137). Mit N- Methylanilin konnte allerdings keine Umsetzung erzielt werden, während Diethylamin zu Problemen in der Reaktionsführung führte.
Ferner gibt eine Arbeitsvorschrift von Hafner das Erzielen einer erhöhten Produktausbeute an, welche durch Verpressen der Reaktionspartner mit Benzidin erreicht wird (K. Hafner, Liebigs Ann. Chem 1957, 606, 79-89). Aufgrund der der Toxizität von Benzidin, insbesondere seiner kanzerogenen Wirkung, ist dieses Verfahren allerdings problematisch. Dies betrifft nicht nur den Produktionsprozess selber, sondern auch das so gewonnene Azulen bzw. Azulenderivat. Für eine Verwendung insbesondere in kosmetischen oder medizinischen Anwendungen sollte das Produkt möglichst frei von Benzidinrückständen sein.
Die Aufreinigung des Azulens wird von Hafner mittels Wasserdampfdestillation und nachfolgender Extraktion durchgeführt (K Hafner, Liebigs Ann. Chem. 1957, 606, 79-89). Allerdings müssen dabei verhältnismäßig große Volumina an Wasser-Kondensat gesammelt werden, was auch durch die geringe Löslichkeit von Azulen in Wasser bedingt ist.
Die synthetische Gewinnung von Azulen ist dadurch aufwändig, was sich auch im verhältnismäßig hohen Preis der Substanz niederschlägt. Auch die Anzahl wissenschaftlicher Veröffentlichungen, welche sich mit dieser Substanz befassen, sind gering, was ebenfalls auf die schwierige Zugänglichkeit zurückgeführt werden kann. Ein unkomplizierter Zugang würde daher einen erheblichen Fortschritt bringen. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein einfacheres und dennoch effizientes Verfahren für die Herstellung von Azulen und Azulenderivaten bereit zu stellen. Die vorliegende Erfindung stellt daher ein Verfahren zur Synthese von Azulen oder eines Azulenderivats der allgemeinen Formel (II) bereit:
Figure imgf000004_0001
in der die Reste R1 bis R8 gleich oder verschieden voneinander sein können und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einem linearen Alkylrest, einem Rest -(CH2)„-Phenyl. einem Rest - (CH2)n-Pyridyl, einem Rest -(CH2)n-Thiophen, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, einem Naphthalinrest, bei dem eine oder zwei CH-Gruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können oder einem Anthracenrest, bei dem eine oder zwei CH-Gruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können,
wobei der lineare Alkylrest ein Alkylrest mit mindestens einem und höchstens 37 C- Atomen ist, in dem eine bis 10 CH2-Enheiten unabhängig voneinander ersetzt sein können durch jeweils eine Carbonylgruppe. ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein Selenatom, ein Telluratom, eine eis- oder trans-CH=CH-Gruppe, bei der eine CH-Einheit auch durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, eine acetylenische C^C-Gruppe, einen divalenten Phenylrest (z.B. einen 1 ,2-, 1 ,3- oder 1 ,4-Phenylrest). einen divalenten Pyridinrest, einen divalenten Thiophenrest. einen divalenten Naphthalinrest, bei dem eine oder zwei CH- Gruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können, oder einen divalenten Anthracenrest, bei dem ein oder zwei CH-Gruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können,
wobei bis zu 12 einzelne Wasserstoffatome der CH -Gruppen in einem Alkylrest jeweils unabhängig voneinander auch am gleichen C-Atom ersetzt sein können durch ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, oder eine lineare Alkylkette mit bis zu 18 C-Atomen, bei der eine bis 6 CH2-Einheiten unabhängig voneinander ersetzt sein können durch jeweils eine Carbonylgruppe. ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein Selenatom, ein Telluratom, eine eis- oder trans-CH=CH-Gruppe, bei der eine CH-Einheit auch durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, eine acetylenische C=C-Gruppe, einen divalenten Phenylrest, einen divalenten Pyridinrest, einen divalenten Thiophenrest, einen divalenten Naphthalinrest, bei dem eine oder zwei CH-Gruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können, oder einen divalenten Anthracenrest, bei dem ein oder zwei CH-Gruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können und wobei bis zu 12 einzelne Wasserstoff atome der CH2-Gruppen in der Alkylkette, die als Substituent am Alkylrest fungieren kann, unabhängig voneinander auch am gleichen C-Atomen ersetzt sein können durch jeweils ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, oder eine lineare Alkylkette mit bis zu 18 C-Atomen, bei der eine bis 6 CH2- Einheiten unabhängig voneinander ersetzt sein können durch jeweils eine Carbonylgruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein Selenatom, ein Telluratom, eine eis- oder trans- CH=CH-Gruppe, bei der eine CH-Einheit auch durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, eine acetylenische C=C-Gruppe, einen divalenten Phenylrest, einen divalenten Pyridinrest, einen divalenten Thiophenrest, einen divalenten Naphthalinrest, bei dem eine oder zwei CH- Gruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können, oder einen divalenten Anthracenrest, bei dem ein oder zwei CH-Gruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können,
und wobei gegebenenfalls zwei lineare Aikylreste wie vorstehend definiert, die sich an unterschiedlichen Positionen R1 bis R8 befinden, unter Bildung eines Rings miteinander verknüpft sein können; wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
a) Quaternisieren des im Ring enthaltenen Stickstoffatoms von Pyridin oder eines P ridinderivats der Formel (III)
Figure imgf000005_0001
in der die Reste R4 bis R8 wie vorstehend für Formel (II) definiert sind, unter Bildung eines Pyridinium-Kations; b) Reaktion des Pyridinium-Kations mit einem sekundären Amin; c) Umsetzen des Reaktionsprodukts aus b) mit einem Cyclopentadienyl-Anion oder einem Anion eines Cyclopentadienylderivats der Formel (IV)
Figure imgf000006_0001
in der die Reste R1 bis R3 wie vorstehend für Formel (II) definiert sind; dadurch gekennzeichnet, dass als sekundäres Amin in Schritt b) ein cyclisches Amin mit der Gruppe -NH- als Bestandteil eines heterocyclischen Rings eingesetzt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich zur Synthese von Azulen oder Azulenderivaten der Formel (II)
Figure imgf000006_0002
wobei in der Formel (II) die Reste R1 bis R8 gleich oder verschieden voneinander sein können und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe. einem linearen Alkylrest. einem Rest -(CH2)n-Phenyl, einem Rest -(CH )n-Pyridyl, einem Rest -(CH2)n-Thiophen, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, einem Naphthalinrest, bei dem eine oder zwei CH-Gruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können oder einem Anthracenrest, bei dem eine oder zwei CH-Gruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können,
wobei der lineare Alkylrest ein Alkylrest mit mindestens einem und höchstens 37 C- Atomen ist. in dem eine bis 10 CH:,-Enheiten unabhängig voneinander ersetzt sein können durch jeweils eine Carbonylgruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein Selenatom, ein Telluratom, eine eis- oder trans-CH=CH-Gruppe, bei der eine CH-Einheit auch durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, eine acetylenische C=C-Gruppe. einen divalenten Phenylrest (z.B. einen 1 ,2», 1 .3- oder 1 ,4-Phenylrest), einen divalenten Pyridinrest (z.B. einen 2.3-, 2,4-, 2.5-, 2,6-. 3,4- oder 3,5- Pyridinrest), einen divalenten Thiophenrest (z.B. einen 2,3-, 2,4-, 2,5- oder 3,4-Thiophenrest), einen divalenten Naphthalinrest (z.B. einen 1 ,2-, 1 ,3-, 1 ,4-, 1 ,5-, 1.6-, 1 ,7-. 1 ,8-, 2,3-, 2,6- oder 2,7-Naphthalinrest). bei dem eine oder zwei CH-Gruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können, oder einen divalenten Anthracenrest (z.B. einen 1 ,2-, 1 ,3-, 1 ,4-, 1 ,5-, 1 ,6-, 1 ,7-, 1 ,8-, 1 ,9-, 1 , 10-, 2,3-, 2,6-, 2,7-, 2,9-, 2, 10- oder 9, 10- Anthracenrest), bei dem ein oder zwei CH-Gruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können,
wobei bis zu 12 einzelne Wasserstoffatome der CH2-Gruppen in einem Alkylrest jeweils unabhängig voneinander auch am gleichen C-Atom ersetzt sein können durch ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, oder eine lineare Alkylkette mit bis zu 18 C-Atomen, bei der eine bis 6 CH2-Einheiten unabhängig voneinander ersetzt sein können durch jeweils eine Carbonylgruppe, ein Sauerstoff atom, ein Schwefelatom, ein Selenatom, ein Telluratom, eine eis- oder trans-CH=CH-Gruppe, bei der eine CH-Einheit auch durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, eine acetylenische C=C-Gruppe, einen divalenten Phenylrest (z.B. einen
1 .2- , 1 ,3- oder 1 ,4-Phenylrest). einen divalenten Pyridinrest (z.B. einen 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Pyridinrest), einen divalenten Thiophenrest (z.B. einen 2,3-, 2,4-, 2,5- oder 3,4- Thiophenrest), einen divalenten Naphthalinrest (z.B. einen 1 ,2-, 1 ,3-, 1 ,4-, 1 ,5-, 1 ,6-, 1 ,7-,
1 .8- , 2,3-, 2,6- oder 2,7-Naphthalinrest), bei dem eine oder zwei CH-Gruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können, oder einen divalenten Anthracenrest (z.B. einen 1 ,2-,
1 .3- , 1 ,4-, 1 ,5-, 1 ,6-, 1 ,7-, 1 ,8-, 1 ,9-, 1 , 10-, 2,3-, 2,6-, 2,7-, 2,9-, 2, 10- oder 9, 10- Anthracenrest), bei dem ein oder zwei CH-Gruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können und wobei bis zu 12 einzelne Wasserstoffatome der CH2-Gruppen in der Alkylkette, die als Substituent am Alkylrest fungieren kann, unabhängig voneinander auch am gleichen C-Atomen ersetzt sein können durch jeweils ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, oder eine lineare Alkylkette mit bis zu 18 C-Atomen, bei der eine bis 6 CH2-Einheiten unabhängig voneinander ersetzt sein können durch jeweils eine Carbonylgruppe, ein Sauerstoff atom, ein Schwefelatom, ein Selenatom, ein Telluratom, eine eis- oder trans-CH=CH-Gruppe, bei der eine CH-Einheit auch durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, eine acetylenische C=C- Gruppe, einen divalenten Phenylrest (z.B. einen 1 ,2-. 1 .3- oder 1 ,4-Phenylrest), einen divalenten Pyridinrest (z.B. einen 2.3-, 2,4-, 2.5-, 2.6-, 3,4- oder 3,5- Pyridinrest), einen divalenten Thiophenrest (z. B. einen 2,3-, 2,4-, 2.5- oder 3,4-Thiophenrest), einen divalenten Naphthalinrest (z.B. einen 1 .2-, 1 ,3-, 1 .4-, 1 ,5-, 1 ,6-, 1 ,7-, 1 ,8-, 2,3-, 2,6- oder 2,7- Naphthalinrest), bei dem eine oder zwei CH-Gruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können, oder einen divalenten Anthracenrest (z. B. einen 1 ,2-, 1 .3-, 1 ,4-, 1 ,5-, 1 ,6-, 1 , 7-, 1 ,8-,
1 .9- , 1 , 10-, 2,3-, 2.6-, 2,7-, 2.9-, 2.10- oder 9, 10- Anthracenrest), bei dem ein oder zwei CH- Gruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können.
und wobei gegebenenfalls zwei lineare Alkylreste wie vorstehend definiert, die sich an unterschiedlichen Positionen R1 bis R3 oder R4 bis R8 befinden, unter Bildung eines Rings miteinander verknüpft sein können. Die Variable n ist bevorzugt eine ganze Zahl von 0 bis 2, insbesondere 0 oder 1.
Halogen steht, sofern es nicht in einem spezifischen Zusammenhang anders definiert ist, für F, Cl, Br und I, insbesondere F, Cl und Br.
Der lineare Alkylrest als eine Option für R1 bis R8, der wie vorstehend definiert substituiert sein kann und bei dem eine oder mehrere CH2-Gruppen ersetzt sein können, ist bevorzugt ein Alkylrest mit mindestens einem und höchstens 37 C-Atomen, in dem eine bis 10 CH2- Einheiten unabhängig voneinander ersetzt sein können durch jeweils ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine eis- oder trans-CH=CH-Gruppe, bei der eine CH-Einheit auch durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, einen divalenten Phenylrest, einen divalenten Pyridinrest, oder einen divaienten Thiophenrest,
wobei bis zu 12 einzelne Wasserstoffatome der CH2-Gruppen in einem Alkylrest jeweils unabhängig voneinander auch am gleichen C-Atom ersetzt sein können durch eine lineare Alkylkette mit bis zu 18 C-Atomen, bei der eine bis 6 CH2-Einheiten unabhängig voneinander ersetzt sein können durch jeweils ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine eis- oder trans-CH=CH-Gruppe, bei der eine CH-Einheit auch durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, einen divalenten Phenylrest, einen divalenten Pyridinrest, oder einen divalenten Thiophenrest, und wobei bis zu 12 einzelne Wasserstoffatome der CH2-Gruppen in der Alkylkette, die als Substituent am Alkylrest fungieren kann, unabhängig voneinander auch am gleichen C-Atomen ersetzt sein können durch jeweils eine lineare Alkylkette mit bis zu 18 C-Atomen, bei der eine bis 6 CH2-Einheiten unabhängig voneinander ersetzt sein können durch jeweils ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine eis- oder trans-CH=CH- Gruppe, bei der eine CH-Einheit auch durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, einen divalenten Phenylrest. einen divalenten Pyridinrest, oder einen divalenten Thiophenrest.
Besonders bevorzugt ist als linearer Alkylrest als eine Option für R1 bis R8 wie vorstehend definiert ein Alkylrest mit mindestens einem und höchstens 6 C-Atomen, in dem eine bis drei CH2-Enheiten unabhängig voneinander ersetzt sein können durch jeweils ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, oder eine eis- oder trans-CH=CH-Gruppe,
wobei bis zu drei einzelne Wasserstoffatome der CH2-Gruppen in einem Alkylrest jeweils unabhängig voneinander auch am gleichen C-Atom ersetzt sein können durch eine lineare Alkylkette mit bis zu 6 C-Atomen. bei der eine bis drei CH2-Einheiten unabhängig voneinander ersetzt sein können durch jeweils ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, oder eine eis- oder trans-CH=CH-Gruppe. und wobei bis zu drei einzelne Wasserstoffatome der CH2-Gruppen in der Alkylkette. die als Substituent am Alkylrest fungieren kann, unabhängig voneinander auch am gleichen C-Atomen ersetzt sein können durch jeweils eine lineare Alkylkette mit bis zu 6 C-Atomen, bei der eine bis drei CH2-Einheiten unabhängig voneinander ersetzt sein können durch jeweils ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, oder eine eis- oder trans-CH=CH-Gruppe.
In Bezug auf die Option, wonach zwei lineare Alkylreste wie vorstehend definiert, die sich an unterschiedlichen Positionen R1 bis R3 oder R4 bis R8 befinden, unter Bildung eines Rings miteinander verknüpft sein können, ist es bevorzugt dass ein Ring von zwei benachbarten Resten R1 bis R3 oder R4 bis R8 gebildet wird. Zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die die entsprechenden beiden Reste gebunden sind, weist ein solcher Ring bevorzugt 5 bis 7 Ringglieder, insbesondere 5 oder 6 Ringglieder auf. Bevorzugt sind carbocyclische Ringe und Ringe, die neben Kohlenstoffatomen 1 Sauerstoffatom enthalten.
Ein Ring, der optional von zwei Resten R1 bis R3 oder R4 bis R8 gebildet wird, ist mit dem Azuien-Grundgerüst der Formel (II) anneliert. Er kann aromatisch sein, kann aber auch eine oder mehrere C-C-Doppelbindungen aufweisen, die nicht mit dem aromatischen System des Azulen-Grundgerüsts konjugiert sind, oder kann keine weiteren Doppelbindungen zusätzlich zu den im Azuien-Grundgerüst enthaltenen aufweisen. Bevorzugt sind in Formel (II) die Reste R1 bis R8 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe und einem linearen Alkylrest, der wie vorstehend definiert substituiert sein kann und bei dem eine oder mehrere CH2-Gruppen ersetzt sein können, und wobei gegebenenfalls zwei lineare Alkylreste wie vorstehend definiert, die sich an unterschiedlichen Positionen R1 bis R" oder R4 bis R8 befinden, unter Bildung eines Rings miteinander verknüpft sein können.
Stärker bevorzugt sind in der Formel (II) die Reste R1 bis R8 gleich oder verschieden und sind unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom und einem linearen Alkylrest, wobei der lineare Alkyirest wie vorstehend definiert ist.
Besonders bevorzugt sind unter Berücksichtigung der vorstehend gegebenen allgemeinen und bevorzugten Definitionen die Reste R1 bis R8 in Formel (II) unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, Ci-C6 Alkyl, oder (Ci-Ct-, Alkyl)-0-, wobei„Alkyl" in diesem Zusammenhang für eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte Alkyleinheit steht, ohne die Option eine darin enthaltene CH- oder CH2-Einheit zu ersetzen. Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II), in denen die Reste R1 bis R8 unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoffatom und C,-Cc, Alkyl, wobei maximal drei der Reste R1 bis R8 Alkyl sein können, Am stärksten bevorzugt als Verbindung der Formel (II) ist Azulen, d.h. die Verbindung der Formel (I):
Figure imgf000010_0001
Das erfindungsgemäße Syntheseverfahren geht aus von Pyridin oder einem Pyridinderivat der Formel (III) als Edukt:
Figure imgf000010_0002
in der die Reste R4 bis R8 wie vorstehend für Formel (II) definiert sind, einschließlich der genannten bevorzugten Bedeutungen. Besonders bevorzugt wird als Verbindung der Formel (III) Pyridin verwendet, d.h. R4 bis R8 sind Wasserstoffatome. Ist die Verbindung der Formel (III), wie Pyridin, flüssig, so kann sie vorteilhafterweise gleichzeitig als Reaktionslösungsmittel, zumindest für den genannten Schritt a), verwendet werden.
In Schritt a) wird durch Quaternisieren des im Ring enthaltenen Stickstoffatoms der Verbindung der Formel (III) ein Pyridinium-Kation gebildet.
Bei der Quaternisierung wird die Verbindung der Formel (III) mit einem Reaktanden so umgesetzt, dass das Stickstoffatom im Pyridinring der Verbindung der Formel (III) eine kovalente Bindung mit einem Substituenten bildet und eine positive Formalladung am Stickstoffatom vorliegt. Das Pyridinium-Kation liegt in der Regel in Form eines Salzes mit einem geeigneten Gegenion vor. Als Gegenion (Anion) für die positive Ladung kann z.B. eine Abgangsgruppe dienen, die sich aus dem genannten Reaktanden abspaltet, beispielsweise ein Halogenid wie CI" oder Br~. Prinzipiell kann die Quaternisierung auch mit Hilfe eines anionischer Substituenten erfolgen, so dass ein inneres Salz zusammen mit dem Pyridinium-Kation gebildet wird. Geeignete Reaktanden und Reaktionsbedingungen zur Bildung von Pyridinium-Kationen sind dem Fachmann geläufig. Beispielsweise kann die Quaternisierung durch N-Alkylierung oder N-Arylierung des Stickstoffatoms der Verbindung der Formel (III) erreicht werden, oder durch Addition einer Cyanogruppe an das Stickstoffatom. Verfahren und Reaktanden zur N-Alkylierung beschreiben beispielsweise J.R. Harjani et al., Green Chem., 2009, 1 1 , 83-90. Für die N-Arylierung wird die Verbindung der Formel (III) mit einer geeigneten Arylverbindung. insbesondere einer Phenylverbindung als Reaktanden umgesetzt, die am aromatischen Ring einen Substituenten trägt, der als Abgangsgruppe in einer nukleophilen Substitutionsreaktion am aromatischen Ring dient. Beispielsweise können hier Halogenatome, Nitrogruppen genannt werden, insbesondere CI. Am aromatischen Ring können noch weitere bekannte aktivierende Gruppen vorliegen, die die nukleophile Substitution erleichtern.
Bevorzugt findet die Quaternisierung des Stickstoffatoms der Verbindung der Formel (III) mit einem elektronenziehenden Substituenten statt, der den Pyridinring für eine nukleophile Ringöffnungsreaktion aktiviert. Solche Substituenten und geeignete Reaktionsbedingungen der Quaternisierungsreaktion sind beispielsweise in J.Becher, SYNTHESIS, 1980, 589 - 612 und der dann zitierten Literatur im Detail beschrieben. Beispiele für bekannte elektronenziehende Substituenten. die mit dem Stickstoffatom der Verbindung der Formel (III) unter Bildung eines Pyridinium-Kations verbunden werden können, umfassen -S03 , - CN. und eine 2,4-Dinitrophenylgruppe. Besonders bevorzugt sind -CN, oder die 2,4- Dinitrophenylgruppe. Dabei erfolgt die Quaternisierung unter Einführen der Cyanogruppe vorteilhafterweise durch Reaktion der Verbindung der Formel (III) mit Bromcyan (vgl. W. König, J. Prakt. Chem. 1904, 69, 105-137). Die Quaternisierung unter Einführen einer 2,4- Dinitrophenylgruppe erfolgt bevorzugt durch Umsetzen der Verbindung der Formel (III) mit 1 - Chlor-2,4-dinitrobenzol. Hierzu kann gemäß den Verfahren in K. Ziegler. K. Hafner, Angew Chem 1955 67, 301 oder K. Hafner, K.-P. Meinhardt, Org, Synth. 1984 62, 134-137 vorgegangen werden. Wird Pyridin als Edukt eingesetzt, so bildet sich dabei als Zwischenprodukt N-(2,4-Dinitrophenyl)pyridiniumchlorid. Die Reaktion des Schritts a) wird bevorzugt bei erhöhter Temperatur z.B. im Bereich von 50 bis 100 °C, insbesondere 70 bis 90 °C durchgeführt.
Wird als Ausgangssubstanz Pyridin oder ein Pyridinderivat der Formel (III) eingesetzt, das unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist, so kann diese Ausgangssubstanz auch als Lösungsmittel für die Reaktion eingesetzt werden. In diesem Fall wird in der Regel ein Überschuss des Pyridins oder des Pyridinderivats der Formel (III) gegenüber dem Reaktanden zur Quatemisierung vorliegen. Das Pyridin oder Pyridinderivat der Formel (III) kann jedoch auch in einem Lösungsmittel mit dem Reaktanden zur Quatemisierung umgesetzt werden, das selbst nicht an der Reaktion beteiligt ist. In letzterem Fall wird bevorzugt das Pyridin oder Pyridinderivat der Formel (III) mit dem Reaktanden zur Quatemisierung in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 2: 1 umgesetzt. Besonders bevorzugt wird in Schritt a) sowohl als Ausgangssubstanz als auch als Reaktionslösungsmittel Pyridin verwendet.
Das in Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens gebildete Zwischenprodukt kann isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden, kann aber auch direkt dem folgenden Schritt b) unterworfen werden. In Schritt b) wird das in Schritt a) gebildete Pyridinium-Kation, z.B. N-(2,4- Dinitrophenyl)pyridiniumchlorid, mit einem cyclischen sekundären Amin umgesetzt, das die Gruppe -NH- als Bestandteil eines heterocyclischen Rings enthält.
Das cyclische sekundäre Amin ist bevorzugt bei Standarddruck (100 kPa) oberhalb einer Temperatur von -5 °C flüssig und weist bei diesem Druck einen Siedepunkt von 40 bis 160 °C, insbesondere von 50 bis 130 °C auf.
Das cyclische Amin weist bevorzugt einen Ring mit 3 bis 8. besonders bevorzugt 4 bis 6. und insbesondere bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen auf.
Neben der Gruppe -NH- enthält der heterocyclische Ring des cyclischen sekundären Amins bevorzugt maximal ein weiteres Heteroatom. Ist ein weiteres Heteroatom vorhanden, so handelt es sich dabei bevorzugt um ein weiteres Stickstoffatom. Besonders bevorzugt sind cyclische sekundäre Amine, die neben der Gruppe -NH- als Bestandteil eines heterocyclischen Rings kein weiteres Heteroatom unter den Ringatomen enthalten. Der heterocyclische Ring des cyclischen sekundären Amins kann ein gesättigter Ring sein, oder kann eine oder zwei Doppelbindungen enthalten. Bevorzugt ist ein gesättigter Ring.
Darüber hinaus kann der heterocyclische Ring des cyclischen sekundären Amins einen oder mehrere Substituenten tragen, die z. B. ausgewählt sein können aus Alkyl, Alkenyl, Alkaryl, Aryl, Alkoxy oder Halogen. Bevorzugt trägt der heterocyclische Ring des cyclischen sekundären Amins jedoch keine Substituenten an den Ringatomen, die der Gruppe -NH- benachbart sind. Besonders bevorzugt sind cyclische sekundäre Amine, die keine Substituenten am heterocyclischen Ring tragen.
Als besonders geeignet für das erfindungsgemäße Verfahren haben sich cyclische sekundäre Amine, ausgewählt aus Piperidin, Pyrrolidin, Azetidin, Aziridin und Gemischen daraus erwiesen. Von diesen sind wiederum Piperidin und Pyrrolidin bevorzugt, und Pyrrolidin ist ganz besonders bevorzugt.
Es wird davon ausgegangen, dass es im Rahmen der Umsetzung des Schritts b) zu einer nukleophilen Ringöffnung des Pyridinrings kommt. Allerdings wird das gebildete Intermediat in der Regel im Rahmen der Synthese der Verbindung der Formel (I I) nicht notwendigerweise isoliert, bevor der nachfolgende Schritt c) durchgeführt wird.
Das Amin kann z.B. als Reinsubstanz oder in Form einer Lösung einer Lösung oder einer Suspension des Pyridiniumsalzes zugetropft werden. Vorzugsweise findet die Umsetzung zunächst bei einer Temperatur von -5 bis 10 °C statt, wobei nach erfolgter Zugabe die Temperatur auf Raumtemperatur gesteigert werden kann.
Die Reaktion des Pyridinium-Kations mit einem sekundären Amin wird bevorzugt in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeigneterweise kann hier das Lösungsmittel zum Einsatz kommen, in dem Bereits die Reaktion des Schritts a) durchgeführt wurde. Besonders bevorzugt als Lösungsmittel ist damit Pyridin.
Bevorzugt kommen bei der Reaktion in Schritt b) mindestens zwei Mol des sekundären Amins pro Mol des Pyridinium-Kations zum Einsatz Besonders bevorzugt liegt die Menge des sekundären Amins im Bereich von 2 bis 4 Mol pro Mol des Pyridinium-Kations, insbesondere im Bereich von 2,2 bis 3 Mol. Wird die Reaktion ohne Isolieren des Zwischenprodukts aus Schritt a) durchgeführt, so kann die Menge des sekundären Amins auch in Bezug auf die Menge des Reaktanden zur Quaternisierung berechnet werden. Dem entsprechend können bei der Reaktion in Schritt b) bevorzugt mindestens zwei Mol des sekundären Amins pro Mol des Reaktanden zur Quaternisierung zum Einsatz kommen, und besonders bevorzugt sind Mengen des sekundären Amins im Bereich von 2 bis 4 Mol pro Mol des Reaktanden zur Quaternisierung, insbesondere im Bereich von 2,2 bis 3 Mol.
Die Erfinder haben festgestellt, dass sich durch den Einsatz eines cyclischen sekundären Amins statt des bekannten Dimethylamins Probleme umgehen lassen, wie sie einleitend geschildert wurden, wobei gleichzeitig noch eine hohe Gesamtausbeute erzielt werden kann. Dies ist insofern überraschend, als Hafner und Meinhard (a.a.O.) bei der Suche nach Alternativen zu Dimethylamin keine zufriedenstellenden Ergebnisse erzielen konnten. Die erfindungsgemäße Synthese von Azulen verläuft dabei überraschend glatt.
In Schritt c) wird das Reaktionsprodukt aus dem Schritt b) mit einem Cyclopentadienyl-Anion oder einem Anion eines Cyclopentadienylderivats der Formel (IV) umgesetzt,
Figure imgf000014_0001
wobei in der Formel (IV) die Reste R1 bis R5 wie vorstehend für Formel (II) definiert sind, einschließlich der genannten bevorzugten Bedeutungen. Besonders bevorzugt wird das Cyclopentadienyl-Anion als Verbindung der Formel (IV) verwendet, d.h. R1 bis R3 sind Wasserstoffatome.
Bevorzugt wird das Cyclopentadienyl-Anion oder das Anion eines Cyclopentadienylderivats der Formel (IV) in-situ hergesteilt, indem in Schritt c) das Reaktionsprodukt aus Schritt b) mit Cyciopentadien oder einem Cyclopentadienderivat der Formel (IVa)
Figure imgf000014_0002
wobei in der Formel (IVa) die Reste R1 bis R3 wie vorstehend für Formel (II) definiert sind, einschließlich der genannten bevorzugten Bedeutungen, in Gegenwart einer Base als Protonenakzeptor umgesetzt wird. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkoholate, insbesondere Alkalisalze von Alkoholen. Typischerweise handelt es sich dabei um aliphatische Alkoholen, bevorzugt Methanol oder Ethanol. Beispielsweise kann Natriummethanolat als Base verwendet werden. Die Base kann z.B. so erhalten werden, dass das Alkalimetall in einem Überschuss des Alkohols gelöst wird. Auf diese Weise erhält man eine alkoholische Lösung des Alkalimetallalkoholats, die mit dem Cyclopentadien oder Cyclopentadienderivat der Formel (IVa) umgesetzt werden kann. Beispielsweise kann zunächst das Cyclopentadien oder Cyclopentadienderivat der Formel (IVa) dem Reaktionsprodukt aus Schritt b) zugegeben werden. Das Alkohoiat wird z.B. als Lösung tropfenweise zu dem Gemisch gegeben. Das in Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens gebildete Zwischenprodukt kann isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden, kann aber auch direkt dem folgenden Schritt c) unterworfen werden.
Die Umsetzung des Schritts c) kann beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C durchgeführt werden, Raumtemperatur (20 °C) ist bevorzugt. Die Dauer der Umsetzung kann mehrere Stunden, z. B. 2 bis 24 Stunden, betragen. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeigneterweise kann hier das Lösungsmittel zum Einsatz kommen, in dem Bereits die Reaktion des Schritts a) und/oder b) durchgeführt wurde. Besonders bevorzugt als Lösungsmittel ist damit Pyridin.
Bevorzugt kommt bei der Reaktion in Schritt c) mindestens ein Mol des Cyclopentadiens oder des Cyclopentadienderivats der Formel (IVa) pro Mol des Reaktionsprodukts aus Schritt b) zum Einsatz. Besonders bevorzugt liegt die Menge des Cyclopentadiens oder des Cyclopentadienderivats der Formel (IVa) im Bereich von 1 ,05 bis 2 Mol pro Mol des pro Mol des Reaktionsprodukts aus Schritt b), insbesondere im Bereich von 1 ,05 bis 1 .5 Mol. Wird die Reaktion ohne Isolieren der Zwischenprodukte aus Schritt a) und b) durchgeführt, so kann die Menge des Cyclopentadiens oder des Cyclopentadienderivats der Formel (IVa) auch in Bezug auf die Menge des Reaktanden zur Quaternisierung berechnet werden. Dem entsprechend kann bei der Reaktion in Schritt c) bevorzugt mindestens ein Mol des Cyclopentadiens oder des Cyclopentadienderivats der Formel (IVa) pro Mol des Reaktanden zur Quaternisierung zum Einsatz kommen, und besonders bevorzugt sind Mengen des sekundären Amins im Bereich von 1 ,05 bis 2 Mol pro Mol des Reaktanden zur Quaternisierung, insbesondere im Bereich von 1 ,05 bis 1 ,5 Mol.
Vorzugsweise umfasst das erfindungsgemäße Verfahren im Anschluss an Schritt c) noch einen Schritt d) des Erhitzens eines Produkts, das in Schritt c) durch die Anbindung eines Cyclopentadienyl-Anions oder eines Anion eines Cyclopentadienylderivats der Formel (IV) an das Reaktionsprodukt aus b) gebildet wird. Häufig ergibt die Umsetzung des Reaktionsprodukts aus Schritt b) mit einem Cyclopentadienyl-Anion oder einem Anion eines Cyclopentadienylderivats der Formel (IV) in Schritt c) zunächst ein Intermediat, in dem eine kovalente Bindung zwischen den Reaktionspartnern des Schritts c) vorliegt, und aus dem sich unter Ringschluss die Verbindung der Formel (II) bildet. Hier ist es in der Regel gewünscht, den Ringschluss durch Energiezufuhr, insbesondere von Wärmeenergie gemäß Schritt d), zu beschleunigen. Bei der Durchführung des Schritts d) wird vorzugsweise eine Lösung oder eine Suspension des Produkts aus Schritt c) erhitzt. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch aus Schritt c) unmittelbar erhitzt werden. Es kann jedoch vorteilhaft sein, das in Schritt c) vorliegende Lösungsmittel zumindest teilweise durch ein höhersiedendes Lösungsmittel auszutauschen bevor Schritt d) durchgeführt wird. Beispielsweise kann, wie vorstehend erwähnt, als eine Komponente in Schritt c) eine alkoholische Lösung eines Alkoholats eingesetzt werden, die u. U. einen niedrigen Siedepunkt aufweist Es hat sich gezeigt, dass die Reaktionsdauer verringert werden kann, wenn solche niedrigsiedenden Komponenten zunächst aus dem Reaktionsgemisch des Schritts c) entfernt werden, und durch höhersiedende Lösungsmittel ersetzt werden, um anschließend einen Schritt d) unter erhöhten Temperaturen durchführen zu können. Als höhersiedendes Lösungsmittel kann bevorzugt Pyridin verwendet werden, oder flüssige Pyridinderivate. Vorzugsweise wird Schritt d) unter Rückfluss bei der Siedetemperatur der Lösung oder der Suspension des Produkts aus Schritt c) erhitzt. In der Regel beträgt die Temperatur, auf die das Produkt aus Schritt c) erhitzt wird, 70 bis 140 °C, bevorzugt 90 bis 120 °C, insbesondere 90 bis 1 15 °C. Das Erhitzen in Schritt d) kann, je nach Bedarf, über mehrere Stunden oder mehrere Tage durchgeführt werden, z.B. 2 Stunden bis 14 Tage, insbesondere 1 Tag bis 8 Tage.
Das Isolieren und ggf. das Aufreinigen des Azulens oder des Azulenderivats der Formel (II), das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wird, kann mit bekannten Techniken erfolgen. Als vorteilhaft hat es sich erwiesen, das Azulen oder Azulenderivat der Formel (II) mit Hilfe einer Wasserdampfdestillation aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren, das aus dem Schritt c), ggf. in Kombination mit dem nachfolgenden Schritt d) erhalten wird. Aus dem erhaltenen Wasserdampfdestillat kann die Verbindung der Formel (II) mittels Extraktion gewonnen werden. Allerdings müssen bei einer einfachen Wasserdampfdestillation große Volumina an Wasser-Kondensat gesammelt und anschließend extrahiert werden. Effizienter kann die Isolation der Verbindung der Formel (II) durch Einsatz einer Wasserdampfdestillation unter gleichzeitiger Extraktion des Produktes mit einem organischen Lösungsmittel erreicht werden (z.B. Hünig et al.,„Arbeitsmethoden in der organischen Chemie", Verlag Lehmanns, Berlin 2006, Kapitel 4.4). Hier wird das Kondensat aus der Wasserdampfdestillation kontinuierlich mit einem organischen Lösungsmittel in Kontakt gebracht, und kann anschließend an die Extraktion rückgeführt werden. Dadurch kann die Wasserdampfdestillation bis zur vollständigen Isolierung des gebildeten Produkts kontinuierlich durchgeführt werden, während die Extraktion parallel dazu ebenfalls kontinuierlich ablaufen kann.
Als organisches Lösungsmittel für die Extraktion, insbesondere die gleichzeitige Extraktion während der Wasserdampfdestillation kann beispielsweise ein Alkan eingesetzt werden, z.B. Hexan. Isohexan ist z.B. wegen der geringeren Neurotoxizität gegenüber n-Hexan als ebenfalls brauchbarer Alternative zu bevorzugen
Eventuell im organischen Lösungsmittel verbleibende Reste von Pyridin oder Pyridindenvaten können durch Ausschütteln mit wässriger Mineralsäure, wie z.B. wässrige HCl, problemlos entfernt werden.
Der Extraktion, insbesondere kombinierten Wasserdampfdestillation und Extraktion können sich, falls notwendig, weitere Reinigungsschritte anschließen. Eine weitere Reinigung kann beispielsweise durch Chromatographie erfolgen. Diese kann für eine Verbindung der Formel (II) beispielsweise mit Isohexan als mobile Phase durchgeführt werden. Als stationäre Phase kann beispielsweise Aluminiumoxid (basisch II) dienen.
Die Bereitstellung eines hochreinen Produkts der Formel (II), insbesondere Azulen. kann ggf. durch Vakuumsublimation unterstützt werden. Diese kann beispielsweise bei 200 mbar und 75°C durchgeführt werden. Die Synthese von Verbindungen der Formel (II) wird durch den erfindungsgemäßen Einsatz von sekundären cyclischen Aminen erheblich vereinfacht. Die Aufarbeitung über eine Wasserdampfdestillation verbunden mit einer kontinuierlichen Extraktion, bevorzugt mit Isohexan, führt zu einem weiteren Fortschritt. So wird die z.B. die Handhabung größerer Laboransätze erheblich verbessert und ein unkritisches Hochskalieren in der Technik gestattet.
Beispiele
Analytik
IR-Spektren wurden auf einem Perkin Elmer 1420 Ratio Recording Infrared Spektrometer, FT 1000 aufgenommen.
UV Ais-Spektren wurden mittels eines Varian Gary 5000 und Bruins Omega 20 gemessen. Zur Messung der Fluoreszenzspektren diente ein Varian Eclispe.
NMR-Spektroskopie wurde an einem Varian Vnmrs 600 (600 MHz) durchgeführt.
Die Massenspektrometrie wurde an einem Gerät der Firma Finnigan, Modell MAT 95 durchgeführt.
Fluoreszenzquantenausbeuten wurden wie von H. Langhals, J. Karolin und L. B.-A. Johansson in J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1998, 94. 2919-2922 beschrieben bestimmt.
Beispiel 1 (Pyrrolidin als Amin)
Unter Stickstoff wurde 1 -Chlor-2.4-dinitrobenzol (20,3 g, 100 mmol) mit trockenem Pyridin (120 mL) 4 h unter mechanischem Rühren auf 90 erhitzt (Bildung eines voluminösen Niederschlags, zunächst farblos, später gelblich und zuletzt braun), auf 0°C abgekühlt, langsam tropfenweise mit einer Lösung von Pyrrolidin (18,1 mL, 220 mmol) in 30 mL trockenem Pyridin versetzt (Aufklarung und intensive Rotfärbung), 16 h bei Raumtemperatur gerührt, mit frisch destilliertem Cyclopentadien (8,68 mL, 105 mmol) und dann mit einer Lösung von Natrium (2,30 g. 100 mmol) in Methanol (40,0 mL) langsam tropfenweise versetzt, 16 h bei Raumtemperatur gerührt, über eine Vigreuxkolonne (30 cm. Bad bis 130°C) bis zu einer Kopftemperatur von 95°C eingeengt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit trockenem Pyridin (200 mL) versetzt, 6d unter Rückfluss gekocht (Bad 135°C), auf Raumtemperatur abgekühlt und mit destilliertem Wasser (200 mL) versetzt. Es wurde ein Phasenteiler mit Rückflusskühler aufgesetzt mit einem Sammelkolben mit Isohexan (300 mL) und das Reaktionsgefäß mit destilliertem Wasser gefüllt (300 mL). Der Phasenteiler wurde zudem zur Hälfte mit Wasser und Isohexan gefüllt. Der Ansatz wurde unter Rückfluss erhitzt (Bad 125°C) wie auch das Isohexan, so dass eine Wasserdampfdestillation mit einer kontinuierlichen Extraktion mit Isohexan verbunden war. Es wurde so lange Azulen extrahiert, bis das überlaufende Isohexan farblos war. Die tiefblaue Isohexan-Phase wurde mit 2 M wässriger HCl (3 x je 100 mL), mit destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt, chromatographisch gereinigt (Al203 basisch Akt. II, Isohexan, erste, intensiv blaue Bande), durch eine D5-Glasfritte filtriert und zur Trockene eingedampft.
Ausbeute 4,6 g (36%) schwarz-blaue Blättchen;
Schmelzpunkt 99-100°C (Lit: 99-100°C; K. Hafner, K.-P. Meinhardt, Org. Synth. 1984, 62 134-1 37);
Rf (AI203 neutral, Isohexan): 0,67;
IR (ATR): v= 3075,8 (vw), 2958,5 (vw), 2923,8 (w), 2853,8 (vw), 1816,3 (w), 1641 ,8 (br), 1569,9 (w), 1530,5 (w), 1475,8 (m), 1452,3 (w), 1437,8 (w), 1389,2 (w), 1296,0 (w), 1260,8 (vw), 1204,3 (m), 1 1 51 .9 (vw), 1051 ,7 (w), 1012,2 (w), 984,2 (w), 965,0 (m), 952.1 (m), 897,3 (w), 823.6 (w), 792.2 (w), 755,0 (vs), 725,3 (s), 674,3 cm 1 (m);
'H-NMR (600 MHz.CDC , 27°C, TMS): δ = 7.18 (t, 3J(H,H) = 9,8 Hz, 1 H, CHarom.), 7,41 (d,
3J(H,H) = 3, 7 Hz, 2 H, CHarom.), 7,60 (t, 3J(H,H) = 9,9 Hz, 1 H, CHarom ), 7,92 (t, 3J{H,H) = 3,7 Hz, 1 H, CHarom ), 8,36 (d,
Figure imgf000019_0001
9, 1 Hz, 2 H, CHarom.);
UVA is (CHCU): Amax (Erel) = 327,40 (0,71 ), 340,60 (1 ,00), 353.20 (0,21 ), 579,20 (0,08).
MS (DEI770 eV) m/z (%): 129, 1 (7) [/VT + H], 128.1 (100) [M*], 127.0 (16) [M+ - H], 126.0 (7)
[Μ' - 2HJ, 102,0 (10), 84,9 (1 ), 82,9 (2), 81 ,9 (1 ), 78,0 (1 ), 76,0 (2), 75,0 (3), 74,0 (4), 63,0
(3), 51 ,0 (1 ), 50,0 (2), 50.0 (2), 50.0 (2), 50,0 (2), 43,0 (1 );
HRMS (C10H8): Ber. m/z: 128,0626, Gef. m/z: 128,0626, Δ = 0,0 mmu;
C10H8 (128, 17) Ber. C 93.71 . H 6,29; Gef. C 93.03. H 6.24.
Beispiel 2 (Piperidin als Amin) Unter Stickstoff wurde 1 -Chlor-2,4-dinitrobenzol (20.3 g. 100 mmol) mit trockenem Pyridin (120 mL) 4 h unter mechanischem Rühren auf 90°C erhitzt (Bildung eines voluminösen Niederschlags, zunächst farblos, später gelblich und zuletzt braun), auf 0°C abgekühlt, langsam tropfenweise mit einer Lösung von Piperidin (21 ,8 mL. 220 mmol) in 30 mL trockenem Pyridin versetzt (Aufklarung und intensive Rotfärbung ), 16 h bei Raumtemperatur gerührt, mit frisch destilliertem Cyclopentadien (8.68 mL, 105 mmol) und dann mit einer Lösung von Natrium (2,30 g, 100 mmol) in Methanol (40,0 mL) langsam tropfenweise versetzt, 16 h bei Raumtemperatur gerührt, über eine Vigreuxkolonne (30 cm, Bad bis 130°C) bis zu einer Kopftemperatur von 95°C eingeengt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit trockenem Pyridin (200 mL) versetzt, 6d unter Rückfluss gekocht (Bad 135°C), auf Raumtemperatur abgekühlt und mit destilliertem Wasser (200 mL) versetzt. Es wurde ein Phasenteiler mit Rückflusskühler aufgesetzt mit einem Sammelkolben mit Isohexan (300 mL) und das Reaktionsgefäß mit destilliertem Wasser gefüllt (300 mL). Der Phasenteiler wurde zudem zur Hälfte mit Wasser und Isohexan gefüllt. Der Ansatz wurde unter Rückfluss erhitzt (Bad 125°C) wie auch das Isohexan, so dass eine Wasserdampfdestillation mit einer kontinuierlichen Extraktion mit Isohexan verbunden war. Es wurde so lange Azulen extrahiert, bis das überlaufende Isohexan farblos war. Die tiefblaue Isohexan-Phase wurde mit 2 M wässriger HCl (3 x je 100 mL), mit destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt, chromatographisch gereinigt (Al203 basisch Akt. II, Isohexan, erste, intensiv blaue Bande), durch eine D5-Glasf ritte filtriert und zur Trockene eingedampft.
Ausbeute 2,6 g (20%) schwarz-blaue Blättchen;
Schmelzpunkt 99X (Lit.: 99-100"C; K. Hafner, K.-P. Meinhardt. Org. Synth. 1984, 62, 134-
137); Vergleichsbeispiei 1 (Diethylamin als Amin)
Unter Stickstoff wurde 1 -Chlor-2,4-dinitrobenzol (20.3 g, 100 mmol) mit trockenem Pyridin (120 mL) 4 h unter mechanischem Rühren auf 90°C erhitzt (Bildung eines voluminösen Niederschlags, zunächst farblos, später gelblich und zuletzt braun), auf 0' C abgekühlt, langsam tropfenweise mit einer Lösung von Diethylamin (23.0 mL, 220 mmol) in 30 mL trockenem Pyridin versetzt (Aufklarung und intensive Rotfärbung), 16 h bei Raumtemperatur gerührt, mit frisch destilliertem Cyclopentadien (8,68 mL, 105 mmol) und dann mit einer Lösung von Natrium (2,30 g, 100 mmol) in Methanol (40,0 mL) langsam tropfenweise versetzt, 16 h bei Raumtemperatur gerührt, über eine Vigreuxkolonne (30 cm. Bad bis 130°C) bis zu einer Kopftemperatur von 95°C eingeengt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit trockenem Pyridin (200 mL) versetzt, 6d unter Rückfluss gekocht (Bad 135 C), auf Raumtemperatur abgekühlt und mit destilliertem Wasser (200 mL) versetzt. Es wurde ein Phasenteiler mit Rückflusskühler aufgesetzt mit einem Sammelkolben mit Isohexan (300 mL) und das Reaktionsgefäß mit destilliertem Wasser gefüllt (300 mL). Der Phasenteiler wurde zudem zur Hälfte mit Wasser und Isohexan gefüllt. Der Ansatz wurde unter Rückfluss erhitzt (Bad 125°C) wie auch das Isohexan, so dass eine Wasserdampfdestillation mit einer kontinuierlichen Extraktion mit Isohexan verbunden war. Es wurde so lange Azulen extrahiert, bis das überlaufende Isohexan farblos war. Die tiefblaue Isohexan-Phase wurde mit 2 M wässriger HCl (3 x je 100 ml_), mit destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt, chromatographisch gereinigt (Al203 basisch Akt. II, Isohexan, erste, intensiv blaue Bande), durch eine D5-Glasfritte filtriert und zur Trockene eingedampft.
Ausbeute 1 ,6 g (12%) schwarz-blaue Blättchen;
Schmelzpunkt 99°C (Lit.: 99-100' C; K. Hafner, K.-P. Meinhardt, Org. Synth. 1984. 62, 134- 137);
Vergleichsbeispiel 2 (Diisopropylamin als Amin)
Bei Verwendung von Diisopropylamin (220 mmol) bei ansonsten gleichen Bedingungen wie Vergleichsbeispiel 1 konnte nach 5 d Refiuxieren im finalen Syntheseschritt keine Bildung von Azulen festgestellt werden.

Claims

Patentansprüche
1. Ein Verfahren zur Synthese von Azulen oder eines Azulenderivats der allgemeinen Formel (II):
Figure imgf000022_0001
in der die Reste R1 bis R8 gleich oder verschieden voneinander sein können und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einem linearen Alkylrest, einem Rest -(CH2)n-Phenyl, einem Rest - (CH2)n-Pyridyl, einem Rest -(CH2)n-Thiophen, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, einem Naphthalinrest, bei dem eine oder zwei CH-Gruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können oder einem Anthracenrest, bei dem eine oder zwei CH-Gruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können, wobei der lineare Alkylrest ein Alkylrest mit mindestens einem und höchstens 37 C- Atomen ist, in dem eine bis 10 CH2-Enheiten unabhängig voneinander ersetzt sein können durch jeweils eine Carbonylgruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein Selenatom, ein Telluratom, eine eis- oder trans-CH=CH-Gruppe, bei der eine CH-Einheit auch durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, eine acetylenische C=C-Gruppe, einen divalenten Phenylrest (z.B. einen 1 ,2-, 1 ,3- oder 1 ,4-Phenylrest), einen divalenten Pyridinrest, einen divalenten Thiophenrest, einen divalenten Naphthalinrest, bei dem eine oder zwei CH- Gruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können, oder einen divalenten Anthracenrest. bei dem ein oder zwei CH-Gruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können, wobei bis zu 12 einzelne Wasserstoffatome der CH2-Gruppen in einem Alkylrest jeweils unabhängig voneinander auch am gleichen C-Atom ersetzt sein können durch ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, oder eine lineare Alkylkette mit bis zu 18 C-Atomen, bei der eine bis 6 CH2-Einheiten unabhängig voneinander ersetzt sein können durch jeweils eine Carbonylgruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein Selenatom, ein Telluratom, eine eis- oder trans-CH=CH-Gruppe, bei der eine CH-Einheit auch durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, eine acetylenische C=C-Gruppe, einen divalenten Phenylrest, einen divalenten Pyridinrest, einen divalenten Thiophenrest, einen divalenten Naphthalinrest, bei dem eine oder zwei CH-Gruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können, oder einen divalenten Anthracenrest, bei dem ein oder zwei CH-Gruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können und wobei bis zu 12 einzelne Wasserstoffatome der CH2-Gruppen in der Alkylkette, die als Substituent am Alkylrest fungieren kann, unabhängig voneinander auch am gleichen C-Atomen ersetzt sein können durch jeweils ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, oder eine lineare Alkylkette mit bis zu 18 C-Atomen, bei der eine bis 6 CH2- Einheiten unabhängig voneinander ersetzt sein können durch jeweils eine Carbonylgruppe, ein Sauerstoff atom, ein Schwefelatom, ein Selenatom, ein Telluratom, eine eis- oder trans- CH=CH-Gruppe, bei der eine CH-Einheit auch durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, eine acetylenische C^C-Gruppe, einen divalenten Phenylrest, einen divalenten Pyridinrest, einen divalenten Thiophenrest, einen divalenten Naphthalinrest, bei dem eine oder zwei CH- Gruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können, oder einen divalenten Anthracenrest, bei dem ein oder zwei CH-Gruppen durch Stickstoffatome ersetzt sein können, und wobei gegebenenfalls zwei lineare Alkylreste wie vorstehend definiert, die sich an unterschiedlichen Positionen R1 bis R3 oder R4 bis R8 befinden, unter Bildung eines Rings miteinander verknüpft sein können; wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: a) Quaternisierung des im Ring enthaltenen Stickstoffatoms von Pyridin oder eines Pyridinderivats der Formel (III)
Figure imgf000023_0001
in der die Reste R4 bis R8 wie vorstehend für Formel (II) definiert sind, unter Bildung eines Pyridinium-Kations; b) Reaktion des Pyridinium-Kations mit einem sekundären Amin; c) Umsetzen des Reaktionsprodukts aus b) mit einem Cyclopentadienyl-Anion oder einem Anion eines Cyclopentadienyiderivats der Formel (IV)
Figure imgf000024_0001
in der die Reste R1 bis R3 wie vorstehend für Formel (II) definiert sind; dadurch gekennzeichnet, dass als sekundäres Amin in Schritt b) ein cyclisches Amin mit der Gruppe -NH- als Bestandteil eines heterocyclischen Rings verwendet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei die Reste R1 bis R8 in Formel (II) unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, C C6 Alkyl, oder (C--C6 Alkyl)-0-, und die Reste R4 bis R8 in Formel (III) und die Reste R1 bis R3 in Formel (IV) entsprechend definiert sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Reste R1 bis R8 in Formel (II) für Wasserstoff stehen, und die Reste R4 bis R8 in Formel (III) und die Reste R1 bis R3 in Formel (IV) entsprechend definiert sind.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei bei der Quaternisierung in Schritt a) das Stickstoffatom der Verbindung der Formel (III) unter Bildung eines Pyridinium-Kations mit einem Substituenten, ausgewählt aus -CN und eine 2,4-Dinitrophenylgruppe verbunden wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das sekundäre cyclische Amin 4 bis 6 Ringatome aufweist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das sekundäre cyclische Amin neben der Gruppe -NH- als Bestandteil des heterocyclischen Rings kein weiteres Heteroatom unter den Ringatomen enthält.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das sekundäre cyclische Amin ausgewählt ist aus Piperidin, Pyrrolidin, Aziridin und Gemischen daraus.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei es sich bei dem sekundären cyclischen Amin um Pyrrolidin handelt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Verfahren im Anschluss an Schritt c) noch einen Schritt d) des Erhitzens eines Produkts umfasst, das in Schritt c) durch die Anbindung eines Cyclopentadienyl-Anions oder eines Anion eines Cyclopentadienylderivats der Formel (IV) an das Reaktionsprodukt aus b) gebildet wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Verfahren weiter den Schritt des Isolierens der Verbindung (II) unter Einsatz einer Wasserdampfdestillation unter gleichzeitiger Extraktion der Verbindung der Formel (II) mit einem organischen Lösungsmittel umfasst.
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