WO2014053244A1 - Vorrichtung und verfahren zur untersuchung einer phasenverteilung zur ermittlung einer krankhaften interaktion zwischen verschiedenen hirnarealen - Google Patents

Vorrichtung und verfahren zur untersuchung einer phasenverteilung zur ermittlung einer krankhaften interaktion zwischen verschiedenen hirnarealen Download PDF

Info

Publication number
WO2014053244A1
WO2014053244A1 PCT/EP2013/002971 EP2013002971W WO2014053244A1 WO 2014053244 A1 WO2014053244 A1 WO 2014053244A1 EP 2013002971 W EP2013002971 W EP 2013002971W WO 2014053244 A1 WO2014053244 A1 WO 2014053244A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
stimuli
measurement signals
patient
probability
stimulus
Prior art date
Application number
PCT/EP2013/002971
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Peter Alexander Tass
Original Assignee
Forschungszentrum Jülich GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Forschungszentrum Jülich GmbH filed Critical Forschungszentrum Jülich GmbH
Priority to CN201380051852.7A priority Critical patent/CN104768449B/zh
Priority to EP13779728.8A priority patent/EP2887861B1/de
Priority to JP2015533483A priority patent/JP6110948B2/ja
Priority to ES13779728T priority patent/ES2769828T3/es
Priority to US14/432,909 priority patent/US9826916B2/en
Publication of WO2014053244A1 publication Critical patent/WO2014053244A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/24—Detecting, measuring or recording bioelectric or biomagnetic signals of the body or parts thereof
    • A61B5/316—Modalities, i.e. specific diagnostic methods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/24—Detecting, measuring or recording bioelectric or biomagnetic signals of the body or parts thereof
    • A61B5/242—Detecting biomagnetic fields, e.g. magnetic fields produced by bioelectric currents
    • A61B5/245—Detecting biomagnetic fields, e.g. magnetic fields produced by bioelectric currents specially adapted for magnetoencephalographic [MEG] signals
    • A61B5/246—Detecting biomagnetic fields, e.g. magnetic fields produced by bioelectric currents specially adapted for magnetoencephalographic [MEG] signals using evoked responses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/24—Detecting, measuring or recording bioelectric or biomagnetic signals of the body or parts thereof
    • A61B5/25—Bioelectric electrodes therefor
    • A61B5/279—Bioelectric electrodes therefor specially adapted for particular uses
    • A61B5/291—Bioelectric electrodes therefor specially adapted for particular uses for electroencephalography [EEG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/24—Detecting, measuring or recording bioelectric or biomagnetic signals of the body or parts thereof
    • A61B5/316—Modalities, i.e. specific diagnostic methods
    • A61B5/369—Electroencephalography [EEG]
    • A61B5/377—Electroencephalography [EEG] using evoked responses
    • A61B5/378—Visual stimuli
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/24—Detecting, measuring or recording bioelectric or biomagnetic signals of the body or parts thereof
    • A61B5/316—Modalities, i.e. specific diagnostic methods
    • A61B5/369—Electroencephalography [EEG]
    • A61B5/377—Electroencephalography [EEG] using evoked responses
    • A61B5/38—Acoustic or auditory stimuli
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/24—Detecting, measuring or recording bioelectric or biomagnetic signals of the body or parts thereof
    • A61B5/316—Modalities, i.e. specific diagnostic methods
    • A61B5/389—Electromyography [EMG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/40—Detecting, measuring or recording for evaluating the nervous system
    • A61B5/4058—Detecting, measuring or recording for evaluating the nervous system for evaluating the central nervous system
    • A61B5/4064—Evaluating the brain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/40—Detecting, measuring or recording for evaluating the nervous system
    • A61B5/4076—Diagnosing or monitoring particular conditions of the nervous system
    • A61B5/4082—Diagnosing or monitoring movement diseases, e.g. Parkinson, Huntington or Tourette
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/40—Detecting, measuring or recording for evaluating the nervous system
    • A61B5/4076—Diagnosing or monitoring particular conditions of the nervous system
    • A61B5/4094—Diagnosing or monitoring seizure diseases, e.g. epilepsy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/72—Signal processing specially adapted for physiological signals or for diagnostic purposes
    • A61B5/7235—Details of waveform analysis
    • A61B5/7246—Details of waveform analysis using correlation, e.g. template matching or determination of similarity
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
    • A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
    • A61N1/36014—External stimulators, e.g. with patch electrodes
    • A61N1/36025—External stimulators, e.g. with patch electrodes for treating a mental or cerebral condition
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
    • A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
    • A61N1/3605—Implantable neurostimulators for stimulating central or peripheral nerve system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B2562/00—Details of sensors; Constructional details of sensor housings or probes; Accessories for sensors
    • A61B2562/02—Details of sensors specially adapted for in-vivo measurements
    • A61B2562/0209—Special features of electrodes classified in A61B5/24, A61B5/25, A61B5/283, A61B5/291, A61B5/296, A61B5/053
    • A61B2562/0214—Capacitive electrodes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/24—Detecting, measuring or recording bioelectric or biomagnetic signals of the body or parts thereof
    • A61B5/316—Modalities, i.e. specific diagnostic methods
    • A61B5/369—Electroencephalography [EEG]
    • A61B5/377—Electroencephalography [EEG] using evoked responses
    • A61B5/381—Olfactory or gustatory stimuli
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/02—Details
    • A61N1/04—Electrodes
    • A61N1/05—Electrodes for implantation or insertion into the body, e.g. heart electrode

Definitions

  • the present invention relates to an apparatus and a method for investigating a pathological interaction between different brain areas.
  • Several neurological and psychiatric disorders are characterized by pathologically increased synchronization of neuronal populations (see, for example, "Pathological synchronization in Parkinson's Disease: networks, models and treatments.”
  • P. Brown Trends Neurosci., 30, 2007, pp. 357-364; "Tinnitus Perception and Distress Is Related to Abnormal Spontaneous Brain Activity as Measured by Magnetoencephalography” by N.
  • the invention has for its object to provide a device and a method that allow a reliable electrophysiologically based diagnosis of pathological interaction between different brain areas.
  • a distinction is made between pathological and non-pathological spectral power density in pathological frequency ranges, which are correlated with electrophysiological signals, such as, for example.
  • EEG, MEG or EMG signals is measured, achieve.
  • FIG. 1 shows a schematic representation of a device for investigating a pathological interaction between different brain areas
  • FIG. 2 shows a schematic representation of a sequence of identical stimuli for investigating the pathological interaction
  • 3A to 3D show exemplary representations of possible distributions of the normalized phase of a measurement signal
  • Fig. 4 is a schematic representation of another device for investigating a pathological interaction between different brain areas by means of acoustic stimuli.
  • a device 1 for the investigation of a pathological interaction between different brain areas is shown schematically.
  • the device 1 consists of a control and analysis unit 10, a stimulation unit 1 1 and a measuring unit 12.
  • the control and analysis unit 10 performs, inter alia, a control of the stimulation unit 11.
  • the control and analysis unit 10 generates control signals 21, which are received by the stimulation unit 11.
  • the stimulation unit 1 1 generates based on the control signals 21 stimuli 22 which are administered to a patient.
  • the stimuli 22 are administered to the patient as a sequence of identical single stimuli and are designed to stimulate the patient's neurons in the brain areas to be examined.
  • the stimulation effect achieved by the stimuli 22 is measured with the aid of the measuring unit 12.
  • the measuring unit 12 receives one or more measurement signals 23 measured on the patient, optionally converts these into electrical signals 24 and supplies them to the control and analysis unit 10.
  • the neural activity in the stimulated target area or a region of the brain 26 closely connected to the target area can be measured.
  • the control and analysis unit 10 processes the signals 24, z.
  • the signals 24 may be amplified and filtered, and the processed signals 24 analyzed.
  • the control and analysis unit 10 examines and determines the distribution of the phases of the measurement signals 23 received by the measurement unit 12 in response to the stimuli 22 applied to the patient Probability that the phase distribution differs from an equal distribution. On the basis of this analysis, the control and analysis unit 10 determines whether there is a pathological interaction between the brain areas.
  • the control and analysis unit 10 for example, a processor, for. As a microcontroller included.
  • the stimuli 22 may be stimuli from the group of acoustic, visual, tactile, vibratory, proprioceptive, thermal, olfactory and electrical transcutaneous stimuli.
  • the stimuli 22 can be perceived by the patient in particular consciously.
  • the stimulation unit 11 and in particular also the control and analysis unit 10 and the measuring unit 12 are in this embodiment non-invasive units, ie, during operation of the device 1, they are outside the body of the patient and are not surgically in the body of the patient implanted.
  • the stimulation unit 11 is surgically implanted in the body of the patient and generates, based on the control signals 21, electrical stimuli 22 which are administered to the brain and / or spinal cord of the patient.
  • the measuring unit 12 contains one or more sensors, which make it possible to detect the neuronal activity of the stimulated neurons with sufficient time resolution.
  • sensors non-invasive sensors can be used, for. Electroencephalography (EEG) electrodes, magnetoencephalography (MEG) sensors, and local field potential (LFP) sensors.
  • the neuronal activity can also be determined indirectly by measuring the associated muscle activity using electromyography (EMG) sensors.
  • EMG electromyography
  • the sensors may be implanted in the body of the patient.
  • epicortical electrodes, deep brain electrodes, sub- or epidural brain electrodes, subcutaneous EEG or EMG electrodes and sub- or epidural spinal cord electrodes can serve as invasive sensors.
  • electrodes to be attached to peripheral nerves can be used as sensors.
  • the individual components of the device 1, in particular the control and analysis unit 10, the stimulation unit 1 1 and / or the measuring unit 12, are structurally separated from each other.
  • the device 1 can therefore also be understood as a system.
  • the device 1 can be used in particular for the diagnosis and treatment of neurological or psychiatric disorders, for. Parkinson's disease, essential tremor, tremor due to multiple Sclerosis and other pathological tremors, dystonia, epilepsy, depression, movement disorders, cerebellar diseases, obsessive-compulsive disorder, Tourette's syndrome, autism, post-stroke disorders, spasticity, tinnitus, sleep disorders, schizophrenia,
  • Irritable bowel syndrome addictions, borderline personality disorder, attention deficit syndrome, attention deficit hyperactivity disorder, gambling addiction, neurosis, craving, anorexia, eating disorders, burnout syndrome, fibromyalgia, migraine, neuropathic pain, cluster headache , generalized headache, neuralgia, ataxia, typhoid or hypertension, as well as other conditions characterized by pathologically increased neuronal synchronization.
  • the aforementioned diseases may be caused by a disruption of the bioelectrical communication of neuron assemblies that are connected in specific circuits.
  • a neuron population generates persistently pathological neuronal activity and possibly associated pathological connectivity (network structure).
  • a large number of neurons synchronously form action potentials, ie the neurons involved fire excessively synchronously.
  • the diseased neuron population has an oscillatory neuronal activity, ie, the neurons fire rhythmically.
  • the median frequency of the diseased rhythmic activity of the affected neuronal bandages is approximately in the range of 1 to 30 Hz, but may be outside this range. In healthy people, however, the neurons fire qualitatively different, eg. B. in an uncorrelated manner.
  • Brain areas with synchronous and oscillatory neuronal activity also interact in a pathologically exaggerated manner (see, for example, "Maping cortical hubs in tinnitus” by W. Schlee, N. Mueller, T. Hartmann, J. Keil, I. Lorenz and N. Weisz, published in BMC Biol. 7, 2009, 80).
  • the stimuli 22 administered to the patient in the stimulated neuron population cause a reset, a so-called reset, of the phase of the neuronal activity of the stimulated neurons.
  • the phase of the stimulated neurons is set to or close to a particular phase value, regardless of the current phase value.
  • the phase of neuronal activity of the diseased neuron population is controlled by targeted stimulation.
  • the operation of the device 1 will be described below. The aim is to detect diagnostically relevant, morbidly increased connections between brain areas in which excessively synchronized, oscillatory neuronal activity is found. Surprisingly, it has been shown that simple stimuli cause complex responses that are detectable with the device 1 as a result of the pathologically increased interaction between the brain areas. D.
  • a stimulus is applied multiple times, reacts or react the associated brain areas, for acoustic stimuli z.
  • the primary and secondary auditory cortex not always with the same stereotyped stimulus response. Rather, occur in a sufficiently large ensemble of identical individual stimuli 22, z. B. in 50 or 100 individual stimuli 22, in one or more time intervals after stimulus application two or more families of stimulus responses that differ with respect to their mutual phase. For example, two families of stimulus responses to be out of phase with each other, which results in the standard calculation of an average response no significant response compared to the time interval before the application of stimulus, since the out-of-phase responses answer out.
  • FIG. 2 illustrates a stimulus application performed by means of the stimulation unit 11, in which N identical individual stimuli 22 are applied, wherein the number N is greater than 10 or 50 or 100, for example.
  • the individual stimuli 22 each have a duration d and are applied at times tj, i.
  • the index 1 represents the time of the beginning of the jth stimulus 22.
  • the time interval between the end of the j-th stimulus 22 and the beginning of the j + l-th stimulus 22 is referred to as the inter-stimulus interval ISIj following the j-th stimulus 22.
  • the inter-stimulus interval ISIj may vary from stimulus to stimulus, being composed of a fixed portion x and a variable portion yj.
  • the duration of the entire time interval, which includes the j-th stimulus 22 and the associated inter-stimulus interval ISIj, is tj d + x + yj.
  • the fixed portion x of all inter-stimulus intervals ISIj should be chosen so that early evoked responses to the j-th stimulus 22 have decayed in any case before the j + l-th stimulus 22 is applied.
  • Preferably 500 ms ⁇ x ⁇ 1000 ms is selected, but it can, for. B. to speed up the investigation, even smaller values, eg. B. down to 300 ms, or, z. B. to prove later complex responses, even larger values, eg. B. up to 3000 ms, are selected.
  • variable component yj is preferably selected randomly for each inter-stimulus interval ISIj and -with equally distributed probability-from an interval [0, y ma x].
  • the measuring signals 23 are received by the measuring unit 12 and forwarded in the form of the signals 24 to the control and analysis unit 10.
  • Bandpass filtering may be performed in the control and analysis unit 10 to filter out the frequency bands relevant to the particular disease. These frequency bands are known to the person skilled in the art.
  • pathologically excessive neuronal oscillatory activity is characteristically found in low frequency ranges, such as the delta band, in the range of 1 to 4 Hz, which can be detected by electroencephalography (EEG) or magnetoencephalography (MEG) (see, for example, "Tinnitus Perception and Distress Is Related to Abnormal Spontaneous Brain Activity as Measured by Magnetoencephalography "by N. Weisz, S. Moratti, M. Meinzer, K. Dohrmann and T.
  • the signal of k -th mode can be calculated as an alternative to band-pass filtering using the "Empirical Mode Decomposition” method (cf., for example, "The empirical mode decomposition and the Hilbert spectrometer for nonlinear and non-stationary time series analysis”). from NE
  • the phases 9k (t) are normalized according to
  • the pre- and post-stimulus areas are covered symmetrically.
  • Stimuli and / or in the post-stimulus region two or more peaks, as shown by way of example in FIG 3D.
  • the corresponding N responses will be out if the amplitudes Ak of these two qualitatively different responses are not relevantly different.
  • morbidly excessive coupled neuron populations characteristically show complex responses to the phase of the associated measurement signals, such as, for example, B. EEG signals. That is, after the application of stimulus epochs occur in which the distribution
  • ⁇ cp k (f + 1) ⁇ N is significantly different from an equal distribution.
  • the so-called Kuiper test can be used, which represents the circular variant of the Kolmogorov-Smirnov test (see, for example, "Tests concerning random points on a circle "by NH Kuiper, published in Proceedings of the Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen, Series A 63, 1960, pages 38 to 47;” Circular Statistics in Biology “by E. Batschelet, Academic Press, London, 1981).
  • the stimuli 22 applied by the stimulation unit 11 can be designed such that they bring about a phase reset of the oscillatory neuronal activity of the stimulated neurons.
  • primary sensory areas which are stimulated with the associated stimuli, so z.
  • this phase reset is characteristically early, that is, in close timing of the onset of stimulus or irritation (depending on whether it is stimulus responses elicited by a stimulus start or a stimulus end).
  • z Within the first 100 ms. In other, non-sensory brain areas, the phase reset can also significantly later, z. B. occur after 200 ms.
  • the phase reset primarily reflects the effect of the stimulus on a brain area.
  • the complex response responses detected by the device 1 reflect the diagnostically relevant, pathologically increased couplings between brain areas. Therefore, time intervals in which a phase reset occurs should be left out of the analysis of the complex responses.
  • the difference of the phases before and after the application of the stimulus 22 is determined.
  • the normal phase cpk belonging to Index of the phase reset by means of
  • the control and analysis unit 10 can provide various information.
  • the control and analysis unit 10 may be configured such that it detects at least one time t 'at which the masked probability P (t')> 0 applies. From this it can be concluded that there is a complex, though possibly very short, epoch with a complex stimulus response that reflects a morbidly increased coupling between brain areas.
  • the integral masked probability ie the masked probability integrated over the interval] 0, b] can be calculated by the control and analysis unit 10.
  • the total duration and the intensity of the expression, ie the integral masked probability, are the quantities relevant for the pathologically increased coupling between brain areas.
  • len 23 which represent the neural oscillatory activity with sufficient time resolution.
  • the device 1 has means which make it possible to visualize the time course of the masked probability.
  • stimuli 22 are described which are suitable for the investigation of a pathological interaction between different brain areas. It should be noted that the occurrence of the complex responses described in this application is less dependent on specific information processing properties of a brain area, but is rather caused by the abnormally strong interaction between different brain areas. Accordingly, it is also possible to use stimulus parameters and types of stimuli that differ significantly from the stimulus parameters and types of stimuli described below.
  • the stimulus parameters are preferably chosen such that the stimuli 22 trigger an evoked potential.
  • stimuli 22 which contain a plurality of properties or qualities.
  • visual stimuli 22 which, in addition to brightness information, also contain edge information and color information.
  • edge information and color information As a result, different brain areas or different subareas of brain areas are directly stimulated, whereby the complex response responses occur increasingly.
  • an invasive stimulation ie an electrical stimulation of the brain or spinal cord of the patient, single pulses are preferably applied as stimuli 22. ed.
  • low frequency pulse trains can be applied, the frequency within the pulse train z. B. is below 50 Hz.
  • the device according to the invention can detect the pathological interaction even if only a signal representing the neuronal activity of only one part of the brain is used. In particular, at least two signals from different brain areas need not be measured and analyzed with bivariate interaction analyzes. The device according to the invention can therefore detect a pathologically increased interaction by means of univariate data analysis.
  • acoustic stimuli 22 For generating acoustic stimuli 22 single tones or frequency mixtures with an envelope, z.
  • a Hanning window envelope or a cosine envelope As an example, single tones with a duration of 100 to 300 ms and a stimulus intensity of 15 dB above the hearing threshold are called, which have emerged from a pure sine tone with a Hanning Window envelope.
  • the acoustic stimuli 22 are recorded by the patient via one or both ears, converted into nerve impulses in the inner ear and forwarded via the or the auditory nerves to neuronal populations in the brain.
  • the acoustic stimuli 22 are designed to stimulate neuronal populations in the auditory cortex.
  • By tonotopic arrangement of the auditory cortex in the acoustic stimulation of the inner ear with a certain frequency a certain part of the auditory cortex activated.
  • the tonotopic arrangement of the auditory cortex is z. B. in the following articles: "Tonotopic Organization of the human auditory cortex as detected by BOLD-FMRI" by D. Bilecen, K. Scheffler, N. Schmid, K. Tschopp and J.
  • a stimulation with visual stimuli 22 may be based on a luminosity or brightness variation, for example, the stimuli 22 may be applied as pulses with varied luminosity or brightness. As an example, especially for use in migraine patients, be
  • Vibratory, tactile, proprioceptive, thermal, visual or olfactory stimuli 22 may be administered to the patient via one or more suitable stimulation units that are placed on the skin.
  • the stimulation units may contain stimulation elements that are guided out of a rest position on the skin surface of the patient and possibly pressed into the skin.
  • the stimulation elements can have a corresponding temperature.
  • Vibratory, tactile, proprioceptive, visual and olfactory stimuli 22 are particularly suitable for Parkinson's and dystonia patients. Patients with neuropathic pain may be treated with vibratory, tactile, proprioceptive, visual, and olfactory stimuli, particularly with thermal stimuli.
  • the targeted stimulation of certain areas of the brain by means of vibratory, tactile, proprioceptive, thermal and visual stimuli 22 is made possible by the somatotopic assignment of body regions to these areas.
  • the stimulation units may be attached to the foot, lower leg and thigh or to the patient's hand, forearm and upper arm. Due to the somatotopic structure of the nerve conduction pathways, different neurons are stimulated by the stimuli applied at the respective sites.
  • the somatotopic assignment of skin areas to areas of the brain is described, for example, in A. Benninghoff et al.: "Textbook of the Anatomy of the Human. Presented under preference of functional relationships. 3. Bd. Nervous System, Skin and Sensory Organs ", Urban and Schwarzenberg, Kunststoff 1964. Analogous relationships also apply to the olfactory system.
  • Fig. 4 shows schematically an embodiment of a device for investigating a pathological interaction between different brain areas.
  • the stimulation unit is especially designed to sequentially administer identical stimuli to a patient, the stimuli stimulating the patient's neurons in the brain areas to be examined and each of the sequentially administered identical stimuli stimulating the same neurons.
  • the measuring unit picks up measurement signals that reflect a neuronal activity of the neurons stimulated by the identical stimuli.
  • the same neurons can be stimulated in particular by the electrical stimuli on the same
  • Tactile, vibratory, proprioceptive, thermal and electrical transcutaneous stimuli stimulate the same neurons when applied to the same site of the patient's skin.
  • Olfactory stimuli stimulate the same neurons if they irritate the olfactory system in the same place.
  • Visual stimuli generated at the same location in the patient's field of vision also stimulate the same neurons.
  • the stimuli can have the same frequency or the same frequencies.

Abstract

Die Anmeldung betrifft eine Vorrichtung (1) zur Untersuchung einer krankhaften Interaktion zwischen verschiedenen Hirnarealen mit einer Stimulationseinheit (11), die identische Reize (22) einem Patienten nacheinander verabreicht, wobei die Reize Neuronen des Patienten in den zu untersuchenden Hirnarealen stimulieren, einer Messeinheit (12) zum Aufnehmen von Messsignalen (23), die eine neuronale Aktivität der stimulierten Neuronen wiedergeben, und einer Steuer- und Analyseeinheit (10) zur Steuerung der Stimulationseinheit und zur Analyse der Messsignale, wobei die Steuer- und Analyseeinheit die Messsignale in die komplexe Zahlenebene transformiert, die Verteilung der Phasen der von der Messeinheit als Antwort auf die dem Patienten verabreichten Reize aufgenommenen Messsignale in der komplexen Zahlenebene untersucht und die Wahrscheinlichkeit ermittelt, mit der sich die Phasenverteilung von einer Gleichverteilung unterscheidet, um zu bestimmen, ob eine krankhafte Interaktion zwischen den Hirnarealen vorliegt.

Description

VORRICHTUNG UND VERFAHREN ZUR UNTERSUCHUNG EINER PHASENVERTEILUNG ZUR ERMITTLUNG EINER KRANKHAFTEN INTERAKTION ZWISCHEN VERSCHIEDENEN HIRNAREALEN
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Untersuchung einer krankhaften Interaktion zwischen verschiedenen Hirnarealen. Mehrere neurologische und psychiatrische Erkrankungen sind durch pathologisch gesteigerte Synchronisation von Neuronenpopulationen gekennzeichnet (vgl. z. B.„Pathological synchronization in Parkinson' s dise- ase: networks, models and treatments." von C. Hammond, H. Bergman und P. Brown, erschienen in Trends Neurosci. 30, 2007, Seiten 357 bis 364;„Tinnitus Perception and Distress Is Related to Abnormal Spontane- ous Brain Activity as Measured by Magnetoencephalography" von N.
Weisz, S. Moratti, M. Meinzer, K. Dohrmann und T. Elbert, erschienen in PLoS Med 2(6), 2005, Seiten 546 bis 553;„Imaging of Thalamocortical Dysrhythmia in Neuropsychiatry" von J. J. Schulman, R. Cancro, S. Lowe, F. Lu, K. D. Walton und R. R. Llinäs, erschienen in Front. Hum. Neurosci. 5, 201 1, Seite 69). In diesem Fall bildet eine große Anzahl von Neuronen synchron Aktionspotentiale aus, d. h., die beteiligten Neuronen feuern übermäßig synchron. Beim Gesunden hingegen feuern die Neuronen in diesen Hirngebieten qualitativ anders, z. B. auf unkorrelierte Weise.
Die pathologische Synchronisation von Neuronen äußert sich bei der Registrierung von Kollektiv-/Massen-/Makro-Signalen in einer erhöhten Amplitude der mittels Bandpassfilterung oder„Empirical Mode Decompo- sition" (vgl. z. B.„The empirical mode decomposition and the Hilbert spectrum for nonlinear and non-stationary time series analysis" von N. E. Huang, Z. Shen, S. R. Long, M. C. Wu, H. H. Shih, Q. Zheng, N.-C. Yen, C. C. Tung und H. H. Liu, erschienen in Proc. R. Soc. A: Math. Phys. Eng. Sei. 454, 1998, Seiten 903 bis 995;„Engineering analysis of biological variables: An example of blood pressure over 1 day" von W. Huang, Z.
Shen, N. E. Huang und Y. C. Fung, erschienen in Proc. Nat. Acad. Sei. USA 95, 1998, Seiten 4816 bis 4821) gewonnenen Mode, welche zu dem oder den krankhaften Frequenzbereich(en) gehört; letzterer ist dem Fach- mann bekannt (vgl. z. B.„Pathological synchronization in Parkinson's disease: networks, models and treatments." von C. Hammond, H. Berg- man und P. Brown, erschienen in Trends Neurosci. 30, 2007, Seiten 357 bis 364;„Tinnitus Perception and Distress Is Related to Abnormal Spon- taneous Brain Activity as Measured by Magnetoencephalography" von N. Weisz, S. Moretti, M. Meinzer, K. Dohrmann und T. Elbert, erschienen in PLoS Med 2(6), 2005, Seiten 546 bis 553;„Imaging of Thalamocortical Dysrhythmia in Neuropsychiatry" von J. J. Schulman, R. Cancro, S. Lowe, F. Lu, K. D. Walton und R. R. Llinäs, erschienen in Front. Hum. Neurosci. 5, 201 1 , Seite 69). Hierbei handelt es sich aber nicht um eine Alles-oder- Nichts-Gesetzmäßigkeit, d. h., auch Gesunde können in diesen speziellen Frequenzbereichen Leistungsdichte in den Leistungsdichtespektren, den sogenannten Powerspektren, aufweisen. Dementsprechend ermöglicht die Bestimmung der Leistungsdichtespektren derartiger z. B. MEG- oder EEG-Signale keine hinreichende Diskriminierung zwischen Gesunden und Patienten (vgl. z. B.„Imaging of Thalamocortical Dysrhythmia in Neuropsychiatry" von J. J. Schulman, R. Cancro, S. Lowe, F. Lu, K. D. Walton und R. R. Llinäs, erschienen in Front. Hum. Neurosci. 5, 201 1, Seite 69). Auch mittels Standard-Reizantworten (vgl. z. B.„A summation technique for the detection of small evoked potentials." von G. D. Dawson,
erschienen in Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 44, 1954, Seiten 153 bis 154;„Magnetoencephalography: Theory, Instrumentation, and applications to noninvasive studies of the working human brain" von M. Hämäläinen, R. Hari, R. J. Ilmoniemi, J. Knuutila und O. V. Lounasmaa, erschienen in Rev. Mod. Phys., Band 65, 1993, Seiten 413 bis 497) kann diese Fragestellung nicht gelöst werden, d. h., nicht zwischen als pathologisch bzw. als nicht pathologisch zu wertender spektraler Leistungsdichte unterschieden werden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung sowie ein Verfahren anzugeben, die eine verlässliche elektrophysiologisch basierte Diagnose einer krankhaften Interaktion zwischen verschiedenen Hirnarealen ermöglichen. Insbesondere soll sich mit Hilfe der Vorrichtung und des Verfahrens eine Unterscheidung zwischen krankhafter und nichtkrankhafter spektraler Leistungsdichte in pathologischen Frequenzberei- chen, die mit elektrophysiologischen Signalen, wie z. B. EEG-, MEG- oder EMG-Signalen gemessen wird, erzielen lassen. Insbesondere ist es Aufgabe der Erfindung, eine Diagnose einer krankhaften Interaktion zwischen den Hirnarealen zu ermöglichen, ohne dazu eine bivariate Analyse und Messung der Signale mindestens zweier interagierender Neuronenpopula- tionen zu benötigen.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabenstellung wird durch die Merkmale der unabhängigen Ansprüche gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen und Ausgestaltungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.
Die Erfindung wird nachfolgend in beispielhafter Weise unter Bezugnahme auf die Zeichnungen näher erläutert. In diesen zeigen: Fig. 1 eine schematische Darstellung einer Vorrichtung zur Untersuchung einer krankhaften Interaktion zwischen verschiedenen Hirnarealen; Fig. 2 eine schematische Darstellung einer Sequenz identischer Reize zur Untersuchung der krankhaften Interaktion;
Fig. 3A bis 3D beispielhafte Darstellungen möglicher Verteilungen der normierten Phase eines Messsignals; und
Fig. 4 eine schematische Darstellung einer weiteren Vorrichtung zur Untersuchung einer krankhaften Interaktion zwischen verschiedenen Hirnarealen mittels akustischer Reize.
In Fig. 1 ist schematisch eine Vorrichtung 1 zur Untersuchung einer krankhaften Interaktion zwischen verschiedenen Hirnarealen dargestellt. Die Vorrichtung 1 besteht aus einer Steuer- und Analyseeinheit 10, einer Stimulationseinheit 1 1 und einer Messeinheit 12. Während des Betriebs der Vorrichtung 1 führt die Steuer- und Analyseeinheit 10 u. a. eine Steuerung der Stimulationseinheit 11 durch. Dazu erzeugt die Steuer- und Analyseeinheit 10 Steuersignale 21, die von der Stimulationseinheit 1 1 entgegengenommen werden. Die Stimulationseinheit 1 1 erzeugt anhand der Steuersignale 21 Reize 22, die einem Patienten verabreicht werden. Die Reize 22 werden dem Patienten als Sequenz identischer Einzelreize verabreicht und sind dazu ausgelegt, die Neuronen des Patienten in den zu untersuchenden Hirnarealen zu stimulieren. Der durch die Reize 22 erzielte Stimulationseffekt wird mit Hilfe der Messeinheit 12 gemessen. Die Messeinheit 12 nimmt ein oder mehrere am Patienten gemessene Messsignale 23 auf, wandelt diese gegebenenfalls in elektrische Signale 24 um und führt diese der Steuer- und Analyseeinheit 10 zu. Insbesondere kann mittels der Messeinheit 12 die neuronale Aktivität in dem stimulierten Zielgebiet oder einem mit dem Zielgebiet eng verbundenen Gebiet des Gehirns 26 gemessen werden.
Die Steuer- und Analyseeinheit 10 verarbeitet die Signale 24, z. B. können die Signale 24 verstärkt und gefiltert werden, und analysiert die verarbeiteten Signale 24. Dabei untersucht die Steuer- und Analyseeinheit 10 die Verteilung der Phasen der von der Messeinheit 12 als Antwort auf die dem Patienten verabreichten Reize 22 aufgenommenen Messsignale 23 und ermittelt die Wahrscheinlichkeit, dass sich die Phasenverteilung von einer Gleichverteilung unterscheidet. Anhand dieser Analyse ermittelt die Steuer- und Analyseeinheit 10, ob eine krankhafte Interaktion zwischen den Hirnarealen vorliegt. Zur Durchführung ihrer Aufgaben kann die Steuer- und Analyseeinheit 10 beispielsweise einen Prozessor, z. B. einen Mikro- controller, enthalten.
Die Reize 22 können Reize aus der Gruppe von akustischen, visuellen, taktilen, vibratorischen, propriozeptiven, thermischen, olfaktorischen und elektrischen transkutanen Reizen sein. Die Reize 22 können vom Patienten insbesondere bewusst wahrnehmbar sein. Die Stimulationseinheit 11 und insbesondere auch die Steuer- und Analyseeinheit 10 und die Messeinheit 12 sind bei dieser Ausgestaltung nicht- invasive Einheiten, d. h., während des Betriebs der Vorrichtung 1 befinden sie sich außerhalb des Körpers des Patienten und werden nicht operativ in den Körper des Patienten implantiert. In einer alternativen Ausgestaltung wird die Stimulationsemheit 1 1 operativ in den Körper des Patienten implantiert und erzeugt anhand der Steuersignale 21 elektrische Reize 22, die dem Gehirn und/oder Rückenmark des Patienten verabreicht werden.
Die Messeinheit 12 enthält ein oder mehrere Sensoren, die es ermöglichen, mit hinreichender Zeitauflösung die neuronale Aktivität der stimulierten Neuronen zu detektieren. Als Sensoren können nicht-invasive Sensoren eingesetzt werden, z. B. Elektroenzephalographie (EEG)-Elektroden, Magnetenzephalographie (MEG)-Sensoren und Sensoren zur Messung lokaler Feldpotentiale (LFP) . Die neuronale Aktivität kann auch indirekt durch Messung der damit einhergehenden Muskelaktivität mittels Elektromyographie (EMG)-Sensoren ermittelt werden. Alternativ können die Sensoren in den Körper des Patienten implantiert sein. Als invasive Sensoren können beispielsweise epikortikale Elektroden, Tiefenhirnelektroden, sub- oder epidurale Hirnelektroden, subkutane EEG- oder EMG-Elektroden und sub- oder epidurale Rückenmarkselektroden dienen. Des Weiteren können an peripheren Nerven zu befestigende Elektroden als Sensoren eingesetzt werden.
Es kann durchaus vorgesehen sein, dass die einzelnen Komponenten der Vorrichtung 1 , insbesondere die Steuer- und Analyseeinheit 10, die Stimulationseinheit 1 1 und/oder die Messeinheit 12, baulich voneinander getrennt sind. Die Vorrichtung 1 kann daher auch als System aufgefasst werden.
Die Vorrichtung 1 kann insbesondere zur Diagnose und Behandlung von neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen eingesetzt werden, z. B. Morbus Parkinson, essentiellem Tremor, Tremor infolge von Multipler Sklerose sowie anderen pathologischen Tremores, Dystonie, Epilepsie, Depression, Bewegungsstörungen, Kleinhirnerkrankungen, Zwangserkrankungen, Tourette-Syndrom, Autismus, Funktionsstörungen nach Schlaganfall, Spastik, Tinnitus, Schlafstörungen, Schizophrenie,
Reizdarm- Syndrom, Suchterkrankungen, Borderline- Persönlichkeitsstörung, Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom, Aufmerksam- keits-Defizit-Hyperaktivitäts-Syndrom, Spielsucht, Neurosen, Fresssucht, Magersucht, Essstörungen, Burnout- Syndrom, Fibromyalgie, Migräne, neuropathischem Schmerz, Cluster-Kopfschmerz, allgemeiner Kopf- schmerz, Neuralgie, Ataxie, Tie-Störung oder Hypertonie, sowie weiteren Erkrankungen, die durch krankhaft gesteigerte neuronale Synchronisation gekennzeichnet sind.
Die vorstehend genannten Krankheiten können durch eine Störung der bioelektrischen Kommunikation von Neuronenverbänden, die in spezifischen Schaltkreisen zusammengeschlossen sind, verursacht werden bzw. gekennzeichnet sein. Hierbei generiert eine Neuronenpopulation anhaltend krankhafte neuronale Aktivität und möglicherweise eine damit verbundene krankhafte Konnektivität (Netzwerkstruktur). Dabei bilden eine große Anzahl von Neuronen synchron Aktionspotentiale aus, d. h., die beteiligten Neuronen feuern übermäßig synchron. Hinzu kommt, dass die kranke Neuronenpopulation eine oszillatorische neuronale Aktivität aufweist, d. h., die Neuronen feuern rhythmisch. Im Fall von neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen liegt die mittlere Frequenz der krank- haften rhythmischen Aktivität der betroffenen Neuronenverbände etwa im Bereich von 1 bis 30 Hz, kann aber auch außerhalb dieses Bereichs liegen. Bei gesunden Menschen feuern die Neuronen hingegen qualitativ anders, z. B. auf unkorrelierte Weise. Hirnareale mit einer synchronen und oszillatorischen neuronalen Aktivität interagieren zudem auf pathologisch übersteigerte Weise (vgl. z. B.„Map- ping cortical hubs in tinnitus" von W. Schlee, N. Mueller, T. Hartmann, J. Keil, I. Lorenz und N. Weisz, erschienen in BMC Biol. 7, 2009, Seite 80).
Gemäß einer Ausgestaltung bewirken die dem Patienten verabreichten Reize 22 in der stimulierten Neuronenpopulation ein Zurücksetzen, einen sogenannten Reset, der Phase der neuronalen Aktivität der stimulierten Neuronen. Durch das Zurücksetzen wird die Phase der stimulierten Neu- ronen unabhängig von dem aktuellen Phasenwert auf einen oder nahe zu einem bestimmten Phasenwert gesetzt. Somit wird die Phase der neuronalen Aktivität der krankhaften Neuronenpopulation mittels einer gezielten Stimulation kontrolliert. Im Folgenden wird die Funktionsweise der Vorrichtung 1 beschrieben. Ziel dabei ist die Detektion von diagnostisch relevanten, krankhaft gesteigerten Kopplungen zwischen Hirnarealen, in denen sich übermäßig synchronisierte, oszillatorische neuronale Aktivität findet. Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass simple Reize infolge der krankhaft gesteigerten Interaktion zwischen den Hirnarealen komplexe Reizantworten hervorrufen, die mit der Vorrichtung 1 nachweisbar sind. D. h., wird ein Reiz mehrfach appliziert, reagiert das bzw. reagieren die zugehörigen Hirnareale, bei akustischen Reizen z. B. der primäre und der sekundäre auditorische Cortex, nicht mit immer derselben, stereotypen Reizantwort. Vielmehr treten bei einem hinreichend großen Ensemble von identischen Einzelreizen 22, z. B. bei 50 oder 100 Einzelreizen 22, in einem oder mehreren Zeitintervallen nach Reizapplikation zwei oder mehrere Familien von Reizantworten auf, die sich bzgl. ihrer wechselseitigen Phasenlage unterscheiden. Z. B. können zwei Familien von Reizantworten zueinander gegenphasig sein, wodurch sich bei der standardmäßigen Berechnung einer gemittelten Reizantwort keine im Vergleich zum Zeitintervall vor der Reizapplikation signifikante Reizantwort ergibt, da sich die gegenphasigen Reizantworten herausmitteln.
Fig. 2 veranschaulicht eine mittels der Stimulationseinheit 1 1 durchgeführte Reizapplikation, bei der N identische Einzelreize 22 appliziert werden, wobei die Anzahl N beispielsweise größer 10 oder 50 oder 100 ist. Die Einzelreize 22 haben jeweils eine Dauer d und werden zu Zeitpunkten tj,i appliziert. Hierbei steht der Index j für den j-ten Reiz 22, wobei j = 1 ,2,...,N gilt. Der Index 1 steht für den Zeitpunkt des Beginns des j-ten Reizes 22. Der j-te Reiz 22 endet zum Zeitpunkt tj,2, wobei d = tj,2 - tj(i gilt. Der nachfolgende j+ l-te Reiz 22 beginnt zum Zeitpunkt tj>4 = tj+ι,ι, wobei j =
1,2,...,N-1 gilt.
Das Zeitintervall zwischen dem Ende des j-ten Reizes 22 und dem Beginn des j+ l-ten Reizes 22 wird als das auf den j-ten Reiz 22 folgende InterStimulus-Intervall ISIj bezeichnet. Das Inter-Stimulus-Intervall ISIj kann von Reiz zu Reiz variieren, wobei es sich aus einem festen Anteil x und einem variablen Anteil yj zusammensetzt.
Die Dauer des gesamten Zeitintervalls, welches den j-ten Reiz 22 und das zugehörige Inter-Stimulus-Intervall ISIj enthält, beträgt tj = d + x + yj. Der feste Anteil x aller Inter-Stimulus-Intervalle ISIj soll so gewählt werden, dass frühe evozierte Antworten auf den j-ten Reiz 22 auf jeden Fall abgeklungen sind, bevor der j+ l-te Reiz 22 appliziert wird. Bevorzugt wird deswegen 500 ms < x < 1000 ms gewählt, es können aber, z. B. zur Beschleunigung der Untersuchung, auch kleinere Werte, z. B. bis hinunter zu 300 ms, oder, z. B. zum Nachweis später komplexer Reizantworten, auch größere Werte, z. B. bis hinauf zu 3000 ms, gewählt werden. Der variable Anteil yj wird für jedes Inter-Stimulus-Intervall ISIj bevorzugt zufällig und -mit gleichverteilter Wahrscheinlichkeit aus einem Intervall [0,ymax] gewählt. ymax wird dabei so gewählt, dass es möglichst inkommen- surabel ist, um Entrainment-Effekten, also Einschwing- bzw. Resonanzeffekten, durch eine Stimulation, deren Periode zur Periode der krankhaften oszillatorischen neuronalen Aktivität passt, vorzubeugen. Dies ist wichtig, um sicherzustellen, dass nur Nacheffekte, quasi Abklingeffekte, der Einzelreize 22 untersucht werden können. Ein hinreichend stark ausgepräg- tes Entrainment kann die diagnostisch relevanten komplexen Reizantworten überdecken. Z. B. kann ymax = 2 - 500 ms gewählt werden. Es können auch andere Werte wie ymax = V2•1000 ms oder ymax = Λ/2 · 300 ms gewählt werden. Wichtig bei der Wahl des Parameters ymax ist, dass die mittlere Periode (τ^ = d + x + ymax / 2 möglichst verschieden von der Perio- de der krankhaften oszillatorischen neuronalen Aktivität bzw. von ganzzahligen Vielfachen, insbesondere kleinen ganzzahligen Vielfachen davon ist. Auf diese Weise können Entrainment-Effekte vermieden werden.
Zeitgleich mit der Applikation der Einzelreize 22 werden von der Messein- heit 12 die Messsignale 23 aufgenommen und in Form der Signale 24 an die Steuer- und Analyseeinheit 10 weitergeleitet. In der Steuer- und Analyseeinheit 10 kann eine Bandpassfilterung vorgenommen werden, um die für die jeweilige Krankheit relevanten Frequenzbänder herauszufiltern. Diese Frequenzbänder sind dem Fachmann bekannt. Z. B. findet sich bei Tinnituspatienten charakteristischerweise in tiefen Frequenzbereichen wie dem Deltaband im Bereich von 1 bis 4 Hz krankhaft übersteigerte neuronale oszillatorische Aktivität, die sich mittels Elektroenzephalographie (EEG) oder Magnetenzephalographie (MEG) nachweisen lässt (vgl. z. B. „Tinnitus Perception and Distress Is Related to Abnormal Spontaneous Brain Activity as Measured by Magnetoencephalography" von N. Weisz, S. Moratti, M. Meinzer, K. Dohrmann und T. Elbert, erschienen in PLoS Med 2(6), 2005,- Seiten 546 bis 553). Das Signal der k-ten Mode kann alternativ zu einer Bandpass-Filterung mit Hilfe des„Empirical Mode Decomposition"-Verfahrens berechnet werden (vgl. z. B.„The empirical mode decomposition and the Hilbert spect- rum for nonlinear and non-stationary time series analysis" von N. E.
Huang, Z. Shen, S. R. Long, M. C. Wu, H. H. Shih, Q. Zheng, N.-C. Yen, C. C. Tung und H. H. Liu, erschienen in Proc. R. Soc. A: Math. Phys. Eng. Sei. 454, 1998, Seiten 903 bis 995;„Engineering analysis of biological variables: An example of blood pressure over 1 day" von W. Huang, Z. Shen, N. E. Huang und Y. C. Fung, erschienen in Proc. Nat. Acad. Sei. USA 95, 1998, Seiten 4816 bis 4821). Das zeitabhängige Signal der k-ten Mode Sk(t) lässt sich z. B. mittels der Hilbert-Transformation in die komplexe Zahlenebene transformieren und dort in die zugehörige zeitabhängige Amplitude Ak(t) und die zeitabhängige Phase 9k(t) zerlegen, wobei Sk(t) = Ak(t) cos[9k(t)] gilt. Die Phasen 9k(t) werden normiert gemäß
Θ (t)
9k (t) ~ m°d 1 , wobei k = 1 ,2,...,M gilt und M die Anzahl der Moden
2%
angibt.
Zur Analyse der von der Messeinheit 12 aufgenommenen Reizantworten wird an den Beginn tj,i eines jeden Reizes 22 ein Analysefenster [a,b] angeheftet, welches eine Zeitachse generiert: t' e [a,b], wobei in jedem Zeit- fenster [a,b] der Beginn des zugehörigen Reizes 22 in t' = 0 liegt. Die maximal zulässige Breite des Fensters beträgt b - a = d + x, da es sonst zu Überlappungen der Fenster käme. Mit a = -x/2 und b = d + x/2 werden der prä- bzw. post-Stimulus-Bereich symmetrisch abgedeckt. Man kann durch die Wahl von a und b die Analyse bevorzugt auf den prä- bzw. post- Stimulus-Bereich fokussieren. Da die post-Stimulus-Dynamik, also die Reizantwort nach dem Ende des Reizes, von primärem Interesse ist, konzentrieren wir uns auf diese und wählen mit z. B. a = -x/4 und b = d + 3x/4 ein asymmetrisches Fenster, bei dem der kleinere prä-Stimulus- Bereich zur Bestimmung der prä-Stimulus-Messbasis verwendet wird, während der lange post-Stimulus-Bereich der Analyse der Reizantwort dient.
Um charakteristische Muster der Reizantworten der Phasen der der k-ten Mode Sk zu bestimmen, betrachten wir die Verteilung der zugehörigen normierten Phase < k zu den Zeiten t' relativ zum Reizbeginn, der in t' = 0 liegt. Diese Verteilung lautet {<pk (f + t ^ )} N mit t' e [a,b].
Eine zum Zeitpunkt t' zeitlich perfekt an den Reiz gekoppelte, also stereo- type Reizantwort der normierten Phase pk entspricht einer Dirac-artigen Verteilung zum Zeitpunkt t', bei der k idealerweise zum Zeitpunkt t' immer denselben Wert annimmt: {q>k(t' + t )} = {<pk(f + tjV1)} für alle j =
2,3,...,N. Eine reizinduzierte ideale Phasenrücksetzung würde zu solchen Dirac-artige Verteilungen führen, wie sie beispielhaft in Fig. 3A dargestellt ist.
Typischerweise findet man unter realistischen Bedingungen, d. h. bei biologisch verträglichen Reizintensitäten und in Anwesenheit von Rauschkräften, im Falle einer reizinduzierten Phasenrücksetzung in einem be- stimmten Teilintervall nach Reizbeginn einen Häufungswert, einen sogenannten Peak, in der Verteilung |cpk(t' + tj(1)} N . Beispielhaft ist ein solcher Peak in Fig. 3B gezeigt. Falls der Reiz hingegen keinerlei Auswirkung auf die Phasendynamik auszuüben vermag, so ist die Verteilung {(pk(f + tj l)}.=i N nicht nur im prä-
Stirriulus-Bereich, sondern auch während des Reizes und im postStimulus-Bereich gleichförmig, wie beispielhaft in Fig. 3C gezeigt ist.
Wenn - z. B. in Abhängigkeit von der Phase zu Beginn der Stimulation - qualitativ unterschiedliche Reizantworten der Phase auftreten können, so hat die Verteilung |cpk(t' + tj(1)} N zu bestimmten Zeiten während des
Reizes und/ oder im post-Stimulus-Bereich zwei oder mehr Peaks, wie Fig. 3D beispielhaft zeigt. Wenn es sich um zwei gegenphasig angeordnete Peaks ähnlicher Breite handelt, so mittein sich die zugehörigen N Reizantworten raus, falls die Amplituden Ak dieser beiden qualitativ unterschiedlichen Reizantworten nicht relevant voneinander abweichen. Überraschenderweise zeigen krankhaft übersteigert gekoppelte Neuronen- populationen charakteristischerweise komplexe Reizantworten der Phase der zugehörigen Messsignale, wie z. B. EEG-Signalen. D. h., nach der Reizapplikation treten Epochen auf, in denen die Verteilung
{cpk(f + 1 )} N signifikant von einer Gleichverteilung verschieden ist. Da es sich bei der insbesondere normierten Phase um eine periodische, zirkuläre Variable handelt, kann der sogenannte Kuiper-Test angewendet werden, der die zirkuläre Variante des Kolmogorov-Smirnov-Tests darstellt (vgl. z. B.„Tests concerning random points on a circle" von N. H. Kuiper, erschienen in Proceedings of the Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen, Series A 63, 1960, Seiten 38 bis 47;„Circular Statistics in Biology" von E. Batschelet, Academic Press, London, 1981). Mit Hilfe des Kuiper-Tests lässt sich die Wahrscheinlichkeit pk(t) bestimmen, mit der sich die Verteilung {cpk(t' + tj N zum Zeitpunkt t' von einer Gleichverteilung unterscheidet. Um schließlich zu bestimmen, ob ein Reiz eine signifikante Veränderung der Verteilung {cpk(f + tj l)j.=l N bewirkt, werden die prä-Stimulus-Verteilungen {pk(t')}t<e[a>o[ betrachtet, aus der ein Schwellwert berechnet werden kann. Beispielsweise stiften die erste und 99-te Perzentile der Verteilung {pk(t')}t.e [a 0[ ein Konfidenzintervall, wobei die 99-te Perzentile γρ als prä-Stimulus-Messbasis der entscheidende
Wert ist: Übersteigt pk(t') nach Reizapplikation die 99-te Perzentile, liegt eine signifikante Abweichung von der Gleichverteilung vor. Die durch die Stimulationseinheit 1 1 applizierten Reize 22 können so ausgestaltet sein, dass sie eine Phasenrücksetzung der oszillatorischen neuronalen Aktivität der stimulierten Neuronen bewirken. Bei primären sensorischen Arealen, die mit den zugehörigen Reizen stimuliert werden, also z. B. dem primären auditorischen Cortex bei der Stimulation mit akustischen Reizen, findet sich diese Phasenrücksetzung charakteristischerweise früh, also in enger zeitlicher Folge des Reizbeginns oder Reizendes (je nachdem, ob es sich um Reizantworten handelt, die von einem Reizbeginn oder einem Reizende ausgelöst werden), z. B. innerhalb der ersten 100 ms. Bei anderen, nicht sensorischen Hirnarealen kann die Phasenrücksetzung auch deutlich später, z. B. nach 200 ms auftreten.
Die Phasenrücksetzung spiegelt primär die Auswirkung des Reizes auf ein Hirnareal dar. Die von der Vorrichtung 1 detektierten komplexen Reizantworten spiegeln jedoch die diagnostisch relevanten, krankhaft gesteigerten Kopplungen zwischen Hirnarealen wider. Deswegen sollten Zeitintervalle, in denen eine Phasenrücksetzung stattfindet, von der Analyse der komplexen Reizantworten ausgespart werden.
Hierzu wird die Differenz der Phasen vor und nach der Applikation des Reizes 22 bestimmt. Zuerst wird der zur normierten Phase cpk gehörende Index der Phasenrücksetzung mittels be-
Figure imgf000017_0001
stimmt. Es handelt sich hierbei um den Betrag des zirkulären Mittelwerts der Verteilung |cpk(t' + i^)} N zum Zeitpunkt t\ Handelt es sich bei der
Verteilung {cpk(f + t^)} N um eine Gleichverteilung, d. h., es liegt keine Phasenrücksetzung vor, bzw. um ein Dirac-artige Verteilung, d. h., es hat eine perfekte Phasenrücksetzung stattgefunden, so beträgt der Index der Phasenrücksetzung ok(t') = 0 bzw. ok(t') = l .
Um zu bestimmen, ob ein Reiz eine signifikante Phasenrücksetzung be- wirkt, werden die prä- Stimulus- Verteilungen {<7k(t')}t,e [a 0[ betrachtet. Beispielsweise stiften die erste und 99-te Perzentile der Verteilung {crk(t')}t,e [a 0j ein Konfidenzintervall, wobei auch hier wieder die 99-te Perzentile als präStimulus-Messbasis der entscheidende Wert ist: Übersteigt ok(t') nach der Applikation des Reizes 22 die 99-te Perzentile, liegt eine signifikante Ab- weichung von der Gleichverteilung vor. Infolge der Skalierungscharakteristik von ok(t') ist es vorteilhaft, eine höhere Schwelle, z. B. das Vierfache der 99-ten Perzentile als prä-Stimulus-Messbasis, zur Detektion von Epochen mit Phasenrücksetzung anzuwenden. Diese Schwelle wird als γσ bezeichnet.
Mit der Schwelle γσ kann eine zeitabhängige Maskenfunktion μ(ΐ') folgendermaßen berechnet werden: ft,) = i0 für ok(t') > 7a
W jl für ak(t') < 7<7 Daraus ergibt sich die maskierte Wahrscheinlichkeit P(t') = (ί')[ρ] ί') - γρ], welche die um die Epochen mit Phasenrücksetzung sowie um die präStimulus-Messbasis korrigierte Wahrscheinlichkeit angibt, mit der zum Zeitpunkt t' eine komplexe Reizantwort, aber keine Phasenrücksetzung stattfindet. Die maskierte Wahrscheinlichkeit P(t') wird im Intervall ]0,b] bestimmt. Eine Bestimmung im prä-Stimulus-Bereich liefert definitionsgemäß keine positiven Werte.
Die Steuer- und Analyseeinheit 10 kann verschiedene Informationen lie- fern. Beispielsweise kann die Steuer- und Analyseeinheit 10 derart ausgestaltet sein, dass sie mindestens einen Zeitpunkt t' detektiert, an dem für die maskierte Wahrscheinlichkeit P(t') > 0 gilt. Daraus kann auf das Vorliegen einer, wenn auch eventuell nur sehr kurzen Epoche mit einer komplexen Reizantwort geschlossen werden, die eine krankhaft gesteigerte Kopplung zwischen Hirnarealen widerspiegelt.
Ferner kann die integrale maskierte Wahrscheinlichkeit, also die über das Intervall ]0,b] integrierte maskierte Wahrscheinlichkeit, durch die Steuer- und Analyseeinheit 10 errechnet werden.
Außerdem ist es sinnvoll, die Gesamtdauer der einzelnen Epochen mit überschwelliger maskierter Wahrscheinlichkeit zu bestimmen. Die Gesamtdauer und die Ausprägungsstärke, also die integrale maskierte Wahrscheinlichkeit, sind die für die krankhaft gesteigerte Kopplung zwi- sehen Hirnarealen relevanten Größen.
Diese Analyse wird durchgeführt für eine oder mehrere Moden von einem oder mehreren EEG-, MEG- oder LFP-Signalen oder sonstigen Messsigna- len 23, die mit hinreichender Zeitauflösung die neuronale oszillatorische Aktivität repräsentieren.
In einer möglichen Ausführungsform verfügt die Vorrichtung 1 über Mit- tel, welche eine Visualisierung des Zeitgangs der maskierten Wahrscheinlichkeit ermöglichen.
Im Folgenden werden Reize 22 beschrieben, die sich für die Untersuchung einer krankhaften Interaktion zwischen verschiedenen Hirnarealen eignen. Zu beachten ist, dass das Auftreten der in dieser Anmeldung beschriebenen komplexen Reizantworten weniger von speziellen informationsverarbeitenden Eigenschaften eines Hirnareals abhängt, sondern vielmehr von der krankhaft starken Interaktion zwischen verschiedenen Hirnarealen hervorgerufen wird. Dementsprechend können auch Reizparameter und Reizarten verwendet werden, die sich von den im Folgenden beschriebenen Reizparametern und Reizarten deutlich unterscheiden.
Im Fall einer sensorischen Stimulation, d. h. bei der Applikation von insbesondere vibratorischen, taktilen, propriozeptiven, thermischen, visuellen oder olfaktorischen Reizen 22, werden die Reizparameter vorzugsweise derart gewählt, dass die Reize 22 ein evoziertes Potential auslösen. Besonders bevorzugt werden Reize 22 verwendet, die mehrere Eigenschaften bzw. Qualitäten enthalten. Z.B. können visuelle Reize 22 verwendet werden, die neben Helligkeitsinformation auch Kanteninformation und Farb- Information enthalten. Hierdurch werden unterschiedliche Hirnareale bzw. unterschiedliche Teilbereiche von Hirnarealen direkt stimuliert, wodurch die komplexen Reizantworten verstärkt auftreten. Bei einer invasiven Stimulation, d. h. einer elektrischen Stimulation des Gehirns oder Rückenmarks des Patienten, werden vorzugsweise Einzelpulse als Reize 22 appli- ziert. Ferner können Niederfrequenzpulszüge appliziert werden, wobei die Frequenz innerhalb des Pulszugs z. B. unter 50 Hz liegt.
Durch die erfindungsgemäße Vorrichtung werden - je nach Wahl der Reize - ein oder mehrere Hirnareale direkt stimuliert. Die hierdurch auftretenden komplexen Reizantworten sind charakteristisch für eine krankhaft gesteigerte Interaktion zwischen verschiedenen Hirnarealen. Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann die krankhafte Interaktion selbst dann nachweisen, wenn nur ein Signal, das die neuronale Aktivität von nur einer Stelle des Gehirns repräsentiert, verwandt wird. Insbesondere müssen nicht mindestens zwei von unterschiedlichen Hirnarealen stammenden Signale gemessen werden und mit bivariaten Interaktionsanalysen analysiert werden. Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann also eine krankhaft gesteigerte Interaktion mittels univariater Datenanalyse detek- tieren.
Zur Erzeugung akustischer Reize 22 können Einzeltöne oder Frequenzgemische mit einer Einhüllenden, z. B. einer Hanning-Window-Einhüllenden oder einer Cosinus-Einhüllenden, multipliziert werden. Als Beispiel seien Einzeltöne mit einer Dauer von 100 bis 300 ms und einer Reizstärke von 15 dB oberhalb der Hörschwelle genannt, die aus einem reinen Sinuston mit einer Hanning-Window-Einhüllenden hervorgegangen sind.
Die akustischen Reize 22 werden vom Patienten über ein oder beide Ohren aufgenommen, im Innenohr in Nervenimpulse umgesetzt und über den oder die Hörnerven an Neuronenpopulationen im Gehirn weitergeleitet. Die akustischen Reize 22 sind derart ausgestaltet, dass sie Neuronenpopulationen im auditorischen Cortex stimulieren. Durch die tonotope Anordnung des auditorischen Cortex wird bei der akustischen Stimulation des Innenohres mit einer bestimmten Frequenz ein bestimmter Teil des auditorischen Cortex aktiviert. Die tonotope Anordnung des auditorischen Cortex ist z. B. in den folgenden Artikeln beschrieben:„Tonotopic Organization of the human auditory cortex as detected by BOLD-FMRI" von D. Bilecen, K. Scheffler, N. Schmid, K. Tschopp und J. Seelig (erschienen in Hearing Research 126, 1998, Seiten 19 bis 27),„Representation of latera- lization and tonotopy in primary versus secondary human auditory cortex" von D. R. M. Langers, W. H. Backes und P. van Dijk (erschienen in Neu- rolmage 34, 2007, Seiten 264 bis 273) und„Reorganization of auditory cortex in tinnitus" von W. Mühlnickel, T. Elbert, E. Taub und H. Flor (er- schienen in Proc. Natl. Acad. Sei. USA 95, 1998, Seiten 10340 bis 10343).
Einer Stimulation mit visuellen Reizen 22 kann eine Leuchtstärken- bzw. Helligkeitsvariation zugrunde liegen, beispielsweise können die Reize 22 als Pulse mit variierter Leuchtstärke bzw. Helligkeit appliziert werden. Als Beispiel, insbesondere für die Anwendung bei Migräne-Patienten, seien
Schachbrettmuster-Umkehrreize genannt, die dem Patienten mittels eines Displays der Maße 22 x 22 cm mit jeweils 4 x 4 schwarzen bzw. weißen Quadraten mit einer Luminanz (Leuchtdichte) von jeweils 0,7 cd/m2 und 1 17 cd/m2 dargeboten werden.
Da unterschiedliche Stellen im Gesichtsfeld über die Linse des Auges auf unterschiedliche Stellen der Retina abgebildet werden und die unterschiedlichen Stellen der Retina über den Sehnerv wiederum mit unterschiedlichen Neuronen im Gehirn verbunden sind, können mit an unter- schiedlichen räumlichen Orten angeordneten optischen Stimulationselementen gezielt unterschiedliche Neuronenpopulationen stimuliert werden. Die Zuordnung der Bereiche des Gesichtsfelds zu entsprechenden Bereichen des Gehirns ist beispielsweise in dem Artikel„Visual Field Maps in Human Cortex" von B. A. Wandeil, S. O. Dumoulin und A. A. Brewer, er- schienen in Neuron 56, Oktober 2007, Seiten 366 bis 383, beschrieben. Vibratorische, taktile, propriozeptive, thermische, visuelle oder olfaktorische Reize 22 können dem Patienten mittels einer oder mehrerer geeigneter Stimulationseinheiten verabreicht werden, die auf die Haut aufgesetzt werden. Die Stimulationseinheiten können Stimulationselemente enthalten, die aus einer Ruhelage heraus auf die Hautoberfläche des Patienten geführt und eventuell in die Haut eingedrückt werden. Für die Applikation von thermischen Reizen können die Stimulationselemente eine entsprechende Temperatur aufweisen. Vibratorische, taktile, propriozeptive, visu- eile und olfaktorische Reize 22 eignen sich insbesondere für Parkinson- und Dystonie-Patienten. Patienten mit neuropathischem Schmerz können neben vibratorischen, taktilen, propriozeptiven, visuellen und olfaktorischen Reizen 22 insbesondere mit thermischen Reizen behandelt werden. Die gezielte Stimulation bestimmter Bereiche des Gehirns mittels vibrato- rischer, taktiler, propriozeptiver, thermischer und visueller Reize 22 wird durch die somatotope Zuordnung von Körperregionen zu diesen Bereichen ermöglicht. Beispielsweise können die Stimulationseinheiten am Fuß, Unterschenkel und Oberschenkel oder aber an der Hand, dem Unterarm und Oberarm des Patienten angebracht werden. Aufgrund der somatoto- pischen Gliederung der Nervenleitungsbahnen werden durch die an den jeweiligen Stellen applizierten Reize unterschiedliche Neuronen stimuliert. Die somatotope Zuordnung von Hautstellen zu Bereichen des Gehirns ist beispielsweise in A. Benninghoff et al.:„Lehrbuch der Anatomie des Men- sehen. Dargestellt unter Bevorzugung funktioneller Zusammenhänge. 3. Bd. Nervensystem, Haut und Sinnesorgane", Urban und Schwarzenberg, München 1964, beschrieben. Analoge Zusammenhänge gelten auch für das olfaktorische System. Fig. 4 zeigt schematisch ein Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung zur Untersuchung einer krankhaften Interaktion zwischen verschiedenen Hirnarealen. Akustische Reize werden dem Patienten über Ohr- oder Kopfhörer 30, 31 verabreicht. Nicht-invasiv fixierte EEG- Elektroden 32, 33 als Messeinheit messen die EEG-Reizantworten. Kabel 34, 35, 36 verbinden die Ohr- oder Kopfhörer 30, 31 und die EEG-Elektroden 32, 33 mit einer Steuer- und Analyseeinheit 37, welche über Mittel zur Berechnung der maskierten Wahrscheinlichkeit und in einer möglichen Ausführungsform über Mittel zur Visualisierung des Zeitgangs der maskierten Wahr- scheinlichkeit verfügt.
Bezogen auf den Anspruch 1 ist die Stimulationseinheit insbesondere derart ausgestaltet, dass sie identische Reize einem Patienten nacheinander verabreicht, wobei die Reize Neuronen des Patienten in den in zu un- tersuchenden Hirnarealen stimulieren und jeder der nacheinander verabreichten identischen Reize dieselben Neuronen stimuliert. Die Messeinheit nimmt Messsignale auf, die eine neuronale Aktivität der mit den identischen Reizen stimulierten Neuronen wiedergeben. Bei einer invasiven elektrischen Stimulation können dieselben Neuronen insbesondere dadurch stimuliert werden, indem die elektrischen Reize an derselben
Stelle im Gehirn oder Rückenmark des Patienten appliziert werden. Takti- le, vibratorische, propriozeptive, thermische und elektrisch transkutane Reize stimulieren dieselben Neuronen, wenn sie an derselben Stelle der Haut des Patienten appliziert werden. Olfaktorische Reize stimulieren dieselben Neuronen, wenn sie das olfaktorische System an derselben Stelle reizen. Visuelle Reize, die an derselben Stelle im Gesichtsfeld des Patienten erzeugt werden, stimulieren ebenfalls dieselben Neuronen. Um mit akustischen Reizen dieselben Neuronen zu stimulieren, können die Reize dieselbe Frequenz bzw. dieselben Frequenzen aufweisen.

Claims

Patentansprüche
1. Vorrichtung (1) zur Untersuchung einer krankhaften Interaktion zwischen verschiedenen Hirnarealen, umfassend
eine Stimulationseinheit (1 1), die derart ausgestaltet ist, dass sie identische Reize einem Patienten nacheinander verabreicht, wobei die Reize Neuronen des Patienten in den zu untersuchenden Hirnarealen stimulieren,
eine Messeinheit (12) zum Aufnehmen von Messsignalen, die eine neuronale Aktivität der stimulierten Neuronen wiedergeben, und
eine Steuer- und Analyseeinheit (10) zur Steuerung der Stimulationseinheit und zur Analyse der Messsignale, wobei die Steuer- und Analyseeinheit (10) derart ausgestaltet ist, dass sie
die Stimulationseinheit (1 1) derart ansteuert, dass diese dem Patienten die Reize verabreicht, und
die Messsignale in die komplexe Zahlenebene transformiert, die Verteilung der Phasen der von der Messeinheit (12) als Antwort auf die dem Patienten verabreichten Reize aufgenommenen Messsignale in der komplexen Zahlenebene untersucht und die Wahrscheinlichkeit ermittelt, mit der sich die Phasenverteilung von einer Gleichverteilung unterscheidet, um zu bestimmen, ob eine krankhafte Interaktion zwischen den Hirnarealen vorliegt.
Vorrichtung (1) nach Anspruch 1, wobei die Messeinheit (12) EEG- Elektroden, MEG-Sensoren, EMG-Sensoren, LFP-Sensoren
und / oder implantierbare Sensoren umfasst.
Vorrichtung (1) nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Stimulationseinheit (1 1) nicht-invasiv ist und derart ausgestaltet ist, dass sie Reize aus der Gruppe der akustischen, visuellen, taktilen, vibratorischen, propriozeptiven, thermischen, olfaktorische und elektrischen transkutanen Reize generiert.
Vorrichtung (1) nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Stimulationseinheit (1 1) ein oder mehrere implantierbare Elektroden zur Verabreichung elektrischer Reize umfasst.
Vorrichtung (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Steuer- und Analyseeinheit (10) die Stimulationseinheit (1 1) derart ansteuert, dass die Abstände zwischen aufeinander folgenden Reizen variiert werden.
Vorrichtung (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Steuer- und Analyseeinheit (10) derart ausgestaltet ist, dass sie aus den vor der Verabreichung eines Reizes aufgenommenen Messsignalen einen Schwellwert ermittelt und die aus den nach der Verabreichung des Reizes aufgenommenen Messsignalen ermittelte Wahrscheinlichkeit, mit der sich die Phasenverteilung von einer Gleichverteilung unterscheidet, mit dem Schwellwert vergleicht, um zu bestimmen, ob eine krankhafte Interaktion zwischen den Hirnarealen vorliegt.
Vorrichtung (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Steuer- und Analyseeinheit (10) derart ausgestaltet ist, dass sie zur Ermittlung der Wahrscheinlichkeit, mit der sich die Phasenverteilung von einer Gleichverteilung unterscheidet, den Kuiper-Test einsetzt.
Vorrichtung (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die von der Stimulationseinheit (1 1) dem Patienten verabreichten Reize eine Phasenrücksetzung einer krankhaft synchronen und os- zillatorischen Aktivität der stimulierten Neuronen bewirken.
Vorrichtung (1) nach Anspruch 8, wobei bei der Ermittlung der Wahrscheinlichkeit, mit der sich die Phasenverteilung von einer Gleichverteilung unterscheidet, die Messsignale in den Zeiträumen unberücksichtigt bleiben, in denen eine Phasenrücksetzung der krankhaft synchronen und oszillatorischen Aktivität der stimulierten Neuronen stattfindet.
10. Vorrichtung (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Steuer- und Analyseeinheit (10) derart ausgestaltet ist, dass sie mindestens einen Zeitpunkt detektiert, an dem die Wahrscheinlichkeit, mit der sich die Phasenverteilung von einer Gleichverteilung unterscheidet, über einem vorgegebenen Schwellwert liegt, und /oder
die Wahrscheinlichkeit, mit der sich die Phasenverteilung von einer Gleichverteilung unterscheidet, über einen vorgegebenen Zeitraum integriert, und/ oder
die Gesamtdauer von Zeiträumen ermittelt, in denen die Wahrscheinlichkeit, mit der sich die Phasenverteilung von einer Gleichverteilung unterscheidet, über einem vorgegebenen Schwellwert liegt.
Verfahren zur Untersuchung einer krankhaften Interaktion zwischen verschiedenen Hirnarealen, bei welchem
identische Reize einem Patienten nacheinander verabreicht werden, wobei die Reize Neuronen des Patienten in den zu untersuchenden Hirnarealen stimulieren,
Messsignale aufgenommen werden, die eine neuronale Aktivität der stimulierten Neuronen wiedergeben, und
die Messsignale in die komplexe Zahlenebene transformiert werden, die Verteilung der Phasen der als Antwort auf die dem Patienten verabreichten Reize aufgenommenen Messsignale in der komplexen Zahlenebene untersucht wird und die Wahrscheinlichkeit ermittelt wird, mit der sich die Phasenverteilung von einer Gleichverteilung unterscheidet, um zu bestimmen, ob eine krankhafte Interaktion zwischen den Hirnarealen vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 1 1 , wobei aus den vor der Verabreichung eines Reizes aufgenommenen Messsignalen ein Schwellwert ermittelt wird und die aus den nach der Verabreichung des Reizes aufgenommenen Messsignalen ermittelte Wahrscheinlichkeit, mit der sich die Phasenverteilung von einer Gleichverteilung unterscheidet, mit dem Schwellwert verglichen wird, um zu bestimmen, ob eine krankhafte Interaktion zwischen den Hirnarealen vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 1 1 oder 12, wobei zur Ermittlung der Wahrscheinlichkeit, mit der sich die Phasenverteilung von einer Gleichverteilung unterscheidet, der Kuiper-Test eingesetzt wird. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 1 bis 13, wobei die dem Patienten verabreichten Reize eine Phasenrücksetzung einer krankhaft synchronen und oszillatorischen Aktivität der stimulierten Neuronen bewirken.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei bei der Ermittlung der Wahrscheinlichkeit, mit der sich die Phasenverteilung von einer Gleichverteilung unterscheidet, die Messsignale in den Zeiträumen unberücksichtigt bleiben, in denen eine Phasenrücksetzung der krankhaft synchronen und oszillatorischen Aktivität der stimulierten Neuronen stattfindet.
PCT/EP2013/002971 2012-10-02 2013-10-02 Vorrichtung und verfahren zur untersuchung einer phasenverteilung zur ermittlung einer krankhaften interaktion zwischen verschiedenen hirnarealen WO2014053244A1 (de)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201380051852.7A CN104768449B (zh) 2012-10-02 2013-10-02 检查相位分布确定不同脑区间病理相互作用的设备
EP13779728.8A EP2887861B1 (de) 2012-10-02 2013-10-02 Vorrichtung zur untersuchung einer phasenverteilung zur ermittlung einer krankhaften interaktion zwischen verschiedenen hirnarealen
JP2015533483A JP6110948B2 (ja) 2012-10-02 2013-10-02 脳の異なる領域の間の病的な相互作用を判定するために使用される位相分布を調べる装置
ES13779728T ES2769828T3 (es) 2012-10-02 2013-10-02 Aparato para examinar una distribución de fases para identificar una interacción patológica entre diferentes áreas del cerebro
US14/432,909 US9826916B2 (en) 2012-10-02 2013-10-02 Device and method for examining a phase distribution used to determine a pathological interaction between different areas of the brain

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102012218057.5A DE102012218057A1 (de) 2012-10-02 2012-10-02 Vorrichtung und verfahren zur untersuchung einer krankhaften interaktion zwischen verschiedenen hirnarealen
DE102012218057.5 2012-10-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014053244A1 true WO2014053244A1 (de) 2014-04-10

Family

ID=49448088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2013/002971 WO2014053244A1 (de) 2012-10-02 2013-10-02 Vorrichtung und verfahren zur untersuchung einer phasenverteilung zur ermittlung einer krankhaften interaktion zwischen verschiedenen hirnarealen

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9826916B2 (de)
EP (1) EP2887861B1 (de)
JP (1) JP6110948B2 (de)
CN (1) CN104768449B (de)
DE (1) DE102012218057A1 (de)
ES (1) ES2769828T3 (de)
WO (1) WO2014053244A1 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT518532A4 (de) * 2016-03-08 2017-11-15 Dipl Ing Dr Techn Christoph Guger Vorrichtung und Verfahren zur Elektrostimulation eines Probanden
CN109965873A (zh) * 2017-12-28 2019-07-05 株式会社理光 生物功能测量分析系统、方法及记录介质
AU2016208972B2 (en) * 2015-01-19 2021-06-24 Saluda Medical Pty Ltd Method and device for neural implant communication

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9974455B2 (en) 2011-05-13 2018-05-22 Saluda Medical Pty Ltd. Method and apparatus for estimating neural recruitment
US10588524B2 (en) 2011-05-13 2020-03-17 Saluda Medical Pty Ltd Method and apparatus for measurement of neural response
US10568559B2 (en) 2011-05-13 2020-02-25 Saluda Medical Pty Ltd Method and apparatus for measurement of neural response
US9872990B2 (en) 2011-05-13 2018-01-23 Saluda Medical Pty Limited Method and apparatus for application of a neural stimulus
CN103648583B (zh) 2011-05-13 2016-01-20 萨鲁达医疗有限公司 用于测量神经反应-a的方法和仪器
DK2908904T3 (da) 2012-11-06 2020-12-14 Saluda Medical Pty Ltd System til styring af vævs elektriske tilstand
PL3003473T3 (pl) 2013-05-30 2019-05-31 Neurostim Solutions LLC Miejscowa stymulacja neurologiczna
US11229789B2 (en) 2013-05-30 2022-01-25 Neurostim Oab, Inc. Neuro activator with controller
US10327663B2 (en) * 2013-08-31 2019-06-25 Alpha Omega Neuro Technologies Ltd. Evoked response probe and method of use
WO2015070281A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Saluda Medical Pty Ltd Monitoring brain neural potentials
AU2014353891B2 (en) 2013-11-22 2020-02-06 Saluda Medical Pty Ltd Method and device for detecting a neural response in a neural measurement
US10368762B2 (en) 2014-05-05 2019-08-06 Saluda Medical Pty Ltd. Neural measurement
DK3171929T3 (da) 2014-07-25 2021-05-25 Saluda Medical Pty Ltd Dosering til nervestimulation
EP3215216A4 (de) 2014-11-17 2018-08-22 Saluda Medical Pty Ltd Verfahren und vorrichtung zur detektion einer neuronalen reaktion in neuronalen messungen
EP4285985A3 (de) 2014-12-11 2024-01-17 Saluda Medical Pty Ltd Verfahren und vorrichtung zur rückkopplungssteuerung der nervenstimulation
AU2015362075B2 (en) 2014-12-11 2021-03-11 Saluda Medical Pty Ltd Implantable electrode positioning
DE102015101823A1 (de) * 2015-02-09 2016-08-11 Forschungszentrum Jülich GmbH Vorrichtung und Verfahren zur Kalibrierung einer nicht-invasiven mechanisch taktilen und/oder thermischen Neurostimulation
US11077301B2 (en) 2015-02-21 2021-08-03 NeurostimOAB, Inc. Topical nerve stimulator and sensor for bladder control
US10894158B2 (en) 2015-04-09 2021-01-19 Saluda Medical Pty Ltd Electrode to nerve distance estimation
WO2016191807A1 (en) 2015-05-31 2016-12-08 Saluda Medical Pty Ltd Brain neurostimulator electrode fitting
CA2983336A1 (en) 2015-05-31 2016-12-08 Saluda Medical Pty Ltd Monitoring brain neural activity
CA2980482C (en) 2015-06-01 2023-09-26 Saluda Medical Pty Ltd Motor fibre neuromodulation
JP6746300B2 (ja) * 2015-11-30 2020-08-26 株式会社リコー 神経刺激装置、生体磁界計測システム
US11191966B2 (en) 2016-04-05 2021-12-07 Saluda Medical Pty Ltd Feedback control of neuromodulation
US11179091B2 (en) 2016-06-24 2021-11-23 Saluda Medical Pty Ltd Neural stimulation for reduced artefact
WO2018066715A1 (ja) * 2016-10-07 2018-04-12 国立大学法人筑波大学 脳波検出装置およびプログラム
US11400292B2 (en) 2016-12-12 2022-08-02 The General Hospital Corporation Systems and methods for treating mental and neurological disorders involving abnormally high brain connectivity
EP3684463A4 (de) 2017-09-19 2021-06-23 Neuroenhancement Lab, LLC Verfahren und vorrichtung für neuro-enhancement
EP3706856A4 (de) 2017-11-07 2021-08-18 Neurostim Oab, Inc. Nicht-invasiver nervenaktivator mit adaptiver schaltung
WO2019099887A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for generating intermittent stimulation using electrical stimulation systems
US11717686B2 (en) 2017-12-04 2023-08-08 Neuroenhancement Lab, LLC Method and apparatus for neuroenhancement to facilitate learning and performance
WO2019133997A1 (en) 2017-12-31 2019-07-04 Neuroenhancement Lab, LLC System and method for neuroenhancement to enhance emotional response
US11364361B2 (en) 2018-04-20 2022-06-21 Neuroenhancement Lab, LLC System and method for inducing sleep by transplanting mental states
EP3784338A4 (de) 2018-04-27 2022-01-19 Saluda Medical Pty Ltd Neurostimulation von gemischten nerven
CN113382683A (zh) 2018-09-14 2021-09-10 纽罗因恒思蒙特实验有限责任公司 改善睡眠的系统和方法
US11786694B2 (en) 2019-05-24 2023-10-17 NeuroLight, Inc. Device, method, and app for facilitating sleep
EP3990100A4 (de) 2019-06-26 2023-07-19 Neurostim Technologies LLC Nicht-invasiver nervenaktivator mit adaptiver schaltung
JP2023506713A (ja) 2019-12-16 2023-02-20 ニューロスティム テクノロジーズ エルエルシー 昇圧電荷送達を用いた非侵襲性神経アクティベータ
CN113261979B (zh) * 2021-07-19 2021-10-08 季华实验室 基于脑电信号的耳鸣识别系统

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050273017A1 (en) * 2004-03-26 2005-12-08 Evian Gordon Collective brain measurement system and method
US20090054800A1 (en) * 2005-07-22 2009-02-26 Centre National De La Recherche Scientifique-Cnrs- Method and Device for Representing A Dynamic Functional Image of the Brain, By Locating and Discriminating Intracerebral Neuroelectric Generators and Uses Thereof
US20120078323A1 (en) * 2009-03-23 2012-03-29 Flint Hills Scientific, Llc System and apparatus for increasing regularity and/or phase-locking of neuronal activity relating to an epileptic event

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9320900B2 (en) * 1998-08-05 2016-04-26 Cyberonics, Inc. Methods and systems for determining subject-specific parameters for a neuromodulation therapy
EP1107693A4 (de) * 1998-08-24 2003-03-19 Univ Emory Verfahren und apparat zur vorhersage von anfällen basierend auf merkmalen abgeleitet von signalen die hirnaktivität andeuten
US6845342B1 (en) * 1999-05-21 2005-01-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Determination of an empirical statistical distribution of the diffusion tensor in MRI
DE10233960B4 (de) 2002-07-29 2006-11-02 Forschungszentrum Jülich GmbH Vorrichtung zur bedarfsgesteuerten Modulation physiologischer und pathologischer neuronaler rhythmischer Aktivität im Gehirn mittels sensorischer Stimulation
DE10318071A1 (de) * 2003-04-17 2004-11-25 Forschungszentrum Jülich GmbH Vorrichtung zur Desynchronisation von neuronaler Hirnaktivität
EP1955190B1 (de) * 2005-11-10 2018-08-29 In Silico Biosciences, Inc. Verfahren und vorrichtung zur computermodellierung des menschlichen gehirns zur vorhersage von medikamenteneffekten
EP2197544B1 (de) * 2007-09-11 2015-08-05 Med-El Elektromedizinische Geräte GmbH Gleichzeitige intracochlear-stimulation
DE102008015259B4 (de) * 2008-03-20 2010-07-22 Anm Adaptive Neuromodulation Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur auditorischen Stimulation
DE102008052078B4 (de) * 2008-10-17 2011-06-01 Forschungszentrum Jülich GmbH Vorrichtung zur konditionierten desynchronisierenden Stimulation
CA2790238A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Neurochip Corporation System and method for cognitive rhythm generation
WO2011059632A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-19 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Non-invasive optical imaging for measuring pulse and arterial elasticity in the brain
DE102010016461B4 (de) * 2010-04-15 2013-03-21 Forschungszentrum Jülich GmbH Vorrichtung zur Behandlung von Erkrankungen des Gehirns und/oder Rückenmarks mittels Neurofeedback

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050273017A1 (en) * 2004-03-26 2005-12-08 Evian Gordon Collective brain measurement system and method
US20090054800A1 (en) * 2005-07-22 2009-02-26 Centre National De La Recherche Scientifique-Cnrs- Method and Device for Representing A Dynamic Functional Image of the Brain, By Locating and Discriminating Intracerebral Neuroelectric Generators and Uses Thereof
US20120078323A1 (en) * 2009-03-23 2012-03-29 Flint Hills Scientific, Llc System and apparatus for increasing regularity and/or phase-locking of neuronal activity relating to an epileptic event

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MIRZA, A.F., MO, J., HOLT, J.L., KAIRALLA, J.A., HEFT, M.W., DING, M., AHN, A.H.: "Is There a Relationship between Throbbing Pain and Arterial Pulsations?", THE JOURNAL OF NEUROSCIENCE, vol. 33, no. 22, 30 May 2012 (2012-05-30), pages 7572 - 7576, XP002720061 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016208972B2 (en) * 2015-01-19 2021-06-24 Saluda Medical Pty Ltd Method and device for neural implant communication
AT518532A4 (de) * 2016-03-08 2017-11-15 Dipl Ing Dr Techn Christoph Guger Vorrichtung und Verfahren zur Elektrostimulation eines Probanden
AT518532B1 (de) * 2016-03-08 2017-11-15 Dipl Ing Dr Techn Christoph Guger Vorrichtung und Verfahren zur Elektrostimulation eines Probanden
CN109965873A (zh) * 2017-12-28 2019-07-05 株式会社理光 生物功能测量分析系统、方法及记录介质
CN109965873B (zh) * 2017-12-28 2022-12-20 株式会社理光 生物功能测量分析系统、方法及记录介质
US11864905B2 (en) 2017-12-28 2024-01-09 Ricoh Company, Ltd. Biological function measurement and analysis system, biological function measurement and analysis method, and recording medium storing program code

Also Published As

Publication number Publication date
CN104768449A (zh) 2015-07-08
JP6110948B2 (ja) 2017-04-05
DE102012218057A1 (de) 2014-04-03
US9826916B2 (en) 2017-11-28
ES2769828T3 (es) 2020-06-29
EP2887861A1 (de) 2015-07-01
CN104768449B (zh) 2017-04-12
US20150238104A1 (en) 2015-08-27
EP2887861B1 (de) 2019-11-20
JP2015533547A (ja) 2015-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2887861B1 (de) Vorrichtung zur untersuchung einer phasenverteilung zur ermittlung einer krankhaften interaktion zwischen verschiedenen hirnarealen
DE102012002436B4 (de) Vorrichtung zur Eichung einer nicht-invasiven desynchronisierenden Neurostimulation
EP2797666B1 (de) Vorrichtung zur eichung einer invasiven, elektrischen und desynchronisierenden neurostimulation
EP3183033B1 (de) Vorrichtung zur effektiven nicht-invasiven neurostimulation mittels variierender reizsequenzen
AU2004238259B2 (en) System and method of assessment of the efficacy of treatment of neurological disorders using the electroencephalogram
DE60121614T2 (de) Nachweis von neurologischen funktionsstörungen
EP3310432B1 (de) Vorrichtung zur effektiven nicht-invasiven zwei-stufen-neurostimulation
EP3041574B1 (de) System zur nicht-invasiven neuronalen stimulation
EP3188794B1 (de) Vorrichtung zur nicht-invasiven neurostimulation mittels mehrkanal-bursts
JP2008529743A (ja) 脳波図を用いる神経治療への反応を予測するシステムおよび方法
DE102016009874A1 (de) Vorrichtung und Verfahren zur Hörschwellen-adaptierten akustischen Stimulation
EP3215007B1 (de) Vorrichtung zur kalibrierung einer nicht-invasiven mechanisch taktilen und/oder thermischen neurostimulation
EP3397336B1 (de) Vorrichtung zur effektiven invasiven mehrsegment-neurostimulation
Stecher The role of influencing factors on the outcome of transcranial alternating current stimulation
Khalaidovski Brain maturation during adolescence and young adulthood
WO2017114953A1 (de) Vorrichtung und verfahren für die visuelle stimulation zur behandlung von migräne und anderen krankheiten
Khalaidovski Brain maturation during adolescence and young adulthood-an EEG study

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13779728

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2013779728

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015533483

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14432909

Country of ref document: US