DE60121614T2

DE60121614T2 - Nachweis von neurologischen funktionsstörungen

Info

Publication number: DE60121614T2
Application number: DE60121614T
Authority: DE
Inventors: NeuroPace Benjamin D. Sunnyvale PLESS
Original assignee: NeuroPace Inc
Current assignee: NeuroPace Inc
Priority date: 2000-11-03
Filing date: 2001-11-02
Publication date: 2007-07-05
Anticipated expiration: 2021-11-03
Also published as: CA2428116A1; US7089059B1; EP1335668A1; EP1335668B1; CA2428116C; DE60121614D1; WO2002036003A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Systeme zum Messen einer Anfälligkeit auf eine neurologische Dysfunktion, basierend auf einer Analyse einer neuronalen Elektrophysiologie und insbesondere ein System zum Ermitteln, ob ein Patient, der an Epilepsie leidet, besonders anfällig für einen bevorstehenden epileptischen Anfall ist, basierend auf einer periodischen Analyse einer vom Gehirn hervorgerufenen Antwortcharakteristik.
Hintergrund der Erfindung
Epilepsie, eine neurologische Erkrankung, die durch das Auftreten von Anfällen gekennzeichnet ist (insbesondere eine episodische Verminderung oder ein Verlust des Bewusstseins, abnormale motorische Phänomene, psychische oder sensorische Störungen oder die Störung des autonomen Nervensystems) ist für eine große Zahl von Menschen hinderlich. Es wird angenommen, dass bis zu 2 bis 4 Millionen Amerikaner an verschiedenen Formen von Epilepsie leiden könnten. Die Forschung hat festgestellt, dass die Prävalenz weltweit sogar größer sein kann, insbesondere in wirtschaftlich weniger entwickelten Nationen, was nahelegt, dass die weltweite Anzahl an Epilepsieleidenden 100 Millionen übersteigen kann.
Weil Epilepsie durch Anfälle gekennzeichnet ist, sind die Leidtragenden regelmäßig in der Art von Aktivitäten eingeschränkt, an denen sie teilnehmen können. Epilepsie kann Menschen vom Fahren, Arbeiten oder vom Teilnehmen an vielem, was eine Gesellschaft zu bieten hat abhalten. Einige an Epilepsie Leidende haben so häufig schwerwiegende Anfälle, dass sie effektiv behindert sind.
Des Weiteren ist Epilepsie zumeist fortschreitend und kann mit degenerativen Erkrankungen und Zuständen verbunden sein. Im Laufe der Zeit werden epileptische Anfälle zumeist häufiger und schwerwiegender, und in besonders schwerwiegenden Fällen ist es wahrscheinlich, dass sie zu Störungen von anderen Gehirnfunktionen (einschließlich kognitiver Funktionen) sowie zu physischen Einschränkungen führen.
Der gegenwärtige Stand der Technik beim Behandeln neurologischer Erkrankungen, insbesondere der Epilepsie, schließt typischerweise eine Medikamententherapie und eine Chirurgie ein. Der erste Ansatz ist normalerweise eine Medikamententherapie.
Zur Behandlung von Epilepsie ist eine Vielzahl von Medikamenten zugelassen und erhältlich, wie z. B. Natriumvalproat, Phenobarbital/Primidon, Ethosuximid, Gabapentin, Phenytoin und Carbamazepin, sowie eine Anzahl weiterer. Unglücklicherweise haben derartige Medikamente typischerweise schwerwiegende Nebeneffekte, insbesondere eine Toxizität, und es ist in den meisten Fällen außerordentlich wichtig, ein genaues therapeutisches Serumniveau beizubehalten, um Ausbrüche von Anfällen (falls die Dosierung zu gering ist) oder toxische Effekte (falls die Dosierung zu hoch ist) zu vermeiden. Die Anforderung an die Disziplin eines Patienten ist hoch, insbesondere wenn die Medikamententherapie eines Patienten unangenehme Nebeneffekte bewirkt, die der Patient zu vermeiden wünscht.
Während viele Patienten auf eine alleinige Medikamententherapie gut reagieren, tut dies eine signifikante Anzahl(wenigstens 20-30%) nicht. Für diese Patienten ist ein chirurgischer Eingriff gegenwärtig der am besten etablierte und praktikabelste alternative Behandlungsweg.
Gegenwärtig praktizierte chirurgische Ansätze umfassen radikale chirurgische Resektionen, wie z. B. Hemisphärektomie, Corticoektomie, Lobektomie und teilweise Lobektomie, und weniger radikale Läsionektomie, Transektion und stereotaktische Ablation. Abgesehen davon, dass diese chirurgischen Ansätze entfernt davon sind, vollständig erfolgreich zu sein, bergen sie grundsätzlich ein hohes Komplikationsrisiko und können oft in einer Schädigung von eloquenten (d. h. funktional wichtigen) Hirnregionen und einer folgenden Langzeitschädigung von verschiedenen kognitiven und neuronalen Funktionen resultieren. Des Weiteren sind chirurgische Behandlungen aus einer Vielzahl von Gründen bei einer wesentlichen Anzahl von Patienten kontraindiziert. Und unglücklicherweise sind viele Epilepsiepatienten selbst nach einer radialen Hirnchirurgie immer noch nicht anfallsfrei.
Elektrische Stimulation ist eine aufkommende Therapie zum Behandeln von Epilepsie. Jedoch legen gegenwärtig zugelassene und erhältliche elektrische Stimulationsvorrichtungen eine kontinuierliche Stimulation an neuronalem Gewebe an, das die implantierten Elektroden umgibt oder nahe bei ihnen liegt, und führen keine Detektion durch – sie antworten nicht auf relevante neurologische Zustände.
Die neurokybernetische Prothese (NCP) von Cyberonixs legt beispielsweise eine kontinuierliche elektrische Stimulation an dem Vagusnerv des Patienten an. Es wurde festgestellt, dass dieser Ansatz bei ungefähr 50% der Patienten Anfälle um ungefähr 50% reduziert. Unglücklicherweise wird eine viel größere Reduktion beim Auftreten von Anfällen benötigt, um einen klinischen Nutzen bereitzustellen. Die Activa-Vorrichtung von Medtronic ist ein pektoral implantierter kontinuierlicher Tiefenstimulator des Gehirns, der primär dazu gedacht ist, die Parkinson-Krankheit zu behandeln. Im Betrieb führt sie einer ausgewählten tiefen Hirnstruktur dort, wo eine Elektrode implantiert wurde, einen kontinuierlichen elektrischen Impuls zu.
Eine kontinuierliche Stimulation von tiefen Hirnstrukturen zur Behandlung von Epilepsie geht nicht mit einem konsistenten Erfolg einher. Um beim Beenden von Anfällen wirksam zu sein, wird angenommen, dass eine effektive Stelle, an der eine Stimulation vorgenommen werden sollte, nahe dem Fokus der epileptogenen Region liegt. Der Focus liegt oft in dem Neocortex, wo eine kontinuierliche Stimulation einen signifikanten neurologischen Ausfall mit klinischen Symptomen hervorrufen kann, die einen Verlust der Sprache, sensorische Erkrankungen oder eine unwillkürliche Bewegung hervorrufen können. Dementsprechend richtet sich die Forschung auf eine automatisch reagierende Epilepsiebehandlung, basierend auf einer Detektion eines bevorstehenden Anfalls.
Ein typischer Epilepsiepatient erfährt episodische Attacken oder Anfälle, die grundsätzlich als Perioden von abnormaler neurologischer Aktivität definiert sind. So wie es im Stand der Technik üblich ist, werden solche Perioden hier als „ictal" bezeichnet (obwohl anzumerken ist, dass „ictal" andere neurologische Phänomene als epileptische Anfälle bezeichnen kann).
Die meisten bisherigen Arbeiten zur Detektion und reagierenden Behandlung von Anfällen über eine elektrische Stimulation konzentrieren sich auf eine Analyse von Wellenformen von Elektroenzephalogrammen (EEG) und Elektrokortikogrammen (ECoG). Grundsätzlich repräsentieren EEG-Signale aggregierte neuronale Aktivitätspotentiale, die über Elektroden detektierbar sind, die an der Kopfhaut eines Patienten angebracht sind, und ECoGs verwenden interne Elektroden an oder in der Nähe des Gehirns. ECoG-Signale, die Tiefenhirn-Gegenstücke von EEG-Signalen sind, sind über Elektroden detektierbar, die unter der Dura mater und manchmal in dem Gehirn des Patienten implantiert sind. Falls es der Kontext nicht klar und ausdrücklich anderweitig angibt, wird der Begriff „EEG" hier allgemein verwendet, um sowohl EEG als auch ECoG-Signale zu bezeichnen.
Ein Großteil der Arbeiten zur Detektion konzentriert sich auf die Verwendung von Zeitbereichsanalysen von EEG-Signalen. Siehe z.B. J. Gotman, „Automatic seizure detection: improvements and evaluation", Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1990; 76(4):317-24. In einem typischen Zeitbereichsdetektionssystem werden EEG-Signale von einer oder mehreren implantierten Elektroden aufgenommen und dann durch ein Steuermodul verarbeitet, das dann imstande ist, eine Handlung (Intervention, Warnung, Aufzeichnung, etc.) durchzuführen, wenn ein abnormales Ereignis detektiert wird.
Bei dem Gotman-System werden EEG-Wellenformen gefiltert und in „Merkmale" dekomponiert, die eine interessierende Charakteristik repräsentieren. Ein solches Merkmal ist durch das reguläre Auftreten (d. h. Dichte) von eine Schwellenamplitude überschreitenden Halbwellen gekennzeichnet, die in einem besonderen Frequenzband zwischen ungefähr 3 Hz und 20 Hz auftreten, insbesondere im Vergleich mit einer Hintergrund-(nicht-ictalen)-Aktivität. Wenn solche Halbwellen detektiert werden wird der Ausbruch eines Anfalls identifiziert.
Ein berechnungsmäßig anspruchsvollerer Ansatz ist es, EEG-Signale in den Frequenzbereich für eine strenge Spektralanalyse zu transformieren. Siehe z.B. US-Patent Nr. 5,995,868 von Dorfmeister et al., das die Dichte des Leistungsspektrums von EEG-Signalen im Vergleich mit einer Hintergrundcharakteristik analysiert. Obwohl angenommen wird, dass dieser Ansatz in den meisten Fällen grundsätzlich gute Resultate liefert, macht ihn sein berechnungsmäßiger Aufwand wenig optimal zur Verwendung in langzeitimplantierten Epilepsieüberwachungs- und -behandlungsvorrichtungen. Mit der gegenwärtigen Technologie ist die Batterielebensdauer in einer implantierten Vorrichtung, die berechnungsmäßig imstande ist, das Dorfmeister-Verfahren durchzuführen, zu kurz, um brauchbar zu sein.
Das US-Patent Nr. 5,857,978 von Hively et al. repräsentiert auch einen alternativen und komplexeren Ansatz, bei dem verschiedene nicht-lineare und statistische Charakteristiken von EEG-Signalen analysiert werden, um den Ausbruch einer Ictal-Aktivität zu identifizieren. Wiederum ist nicht anzunehmen, dass die Berechnung einer statistisch relevanten Charakteristik für eine implantierbare Vorrichtung brauchbar ist.
US-Patent Nr. 6,016,449 von Fischell, et al. beschreibt ein implantierbares Anfallsdetektions- und -behandlungssystem. Das Fischell-System ist ein reagierendes Mehrfachelektroden-Kreislauf-System für die Behandlung von bestimmten neurologischen Erkrankungen, wie z. B. Epilepsie, Migränekopfschmerzen und der Parkinson'schen Krankheit. Gehirnelektroden werden in einer engen Nachbarschaft zu dem Gehirn oder tief innerhalb des Gehirngewebes implantiert. Wenn ein neurologisches Ereignis auftritt, z. B. der Ausbruch eines epileptischen Anfalls, werden EEG-Signale von den Elektroden durch eine Signalkonditionierungseinrichtung in einem Steuermodul verarbeitet, das unterhalb der Kopfhaut des Patienten angeordnet werden kann, innerhalb der Brust des Patienten angeordnet werden kann oder extern an dem Patienten befindlich sein kann. Die Detektionsvorrichtung für neurologische Ereignisse in dem Steuermodul bewirkt dann, dass eine Antwort zum Stoppen des neurologischen Ereignisses erzeugt wird. Diese Antwort kann ein elektrisches Signal an Gehirnelektroden oder an Elektroden sein, die entfernt in dem Körper des Patienten angeordnet sind. Diese Antwort kann auch die Freigabe einer Medikation oder die Anbringung eines sensorischen Inputs sein, wie z. B. ein Geräusch, Licht oder mechanische Vibration oder elektrische Stimulation der Haut. Die Antwort auf das neurologische Ereignis kann von Vorrichtungen innerhalb oder außerhalb des Patienten ausgehen. Das System hat auch die Fähigkeit zur Mehrkanalaufzeichnung von EEG-betreffenden Signalen, die sowohl vor als auch nach der Detektion eines neurologischen Ereignisses auftreten. Eine Programmierbarkeit von vielen verschiedenen Betriebsparametern des Systems mittels einer externen Ausrüstung bietet eine Anpassbarkeit zum Behandeln von Patienten, die verschiedene Symptome ausbilden und die unterschiedlich auf die von dem System erzeugte Antwort reagieren. In dem Fischell-System beruhen die verschiedenen Detektionsverfahren alle im Wesentlichen auf der Analyse (entweder in dem Zeitbereich oder dem Frequenzbereich) von verarbeiteten EEG-Signalen. Fischell's Controller wird vorzugsweise intrakraniell implantiert, jedoch sind auch andere Ansätze möglich, einschließlich der Verwendung eines externen Controllers. Wenn ein Anfall detektiert wird, legt das Fischell-System eine elektrische Antwortstimulation an, um den Anfall zu beenden, eine Fähigkeit, die nachfolgend detailliert diskutiert wird.
Alle diese Ansätze stellen nützliche Informationen bereit und können in einigen Fällen ausreichende Information bieten, um die meisten bevorstehenden epileptischen Anfälle genau zu detektieren und vorherzusagen.
Jedoch bietet keine der verschiedenen Implementierungen der bekannten Ansätze eine 100%ige Detektionsgenauigkeit bezüglich Anfällen in einer klinischen Umgebung.
Zwei Typen von Detektionsfehlern sind grundsätzlich möglich. So wie der Begriff hier verwendet wird, bezeichnet „falsch-positiv", eine Detektion eines Anfalls oder einer Ictal-Aktivität, wenn kein Anfall oder ein anderes abnormales Ereignis akut auftritt. In ähnlicher Weise bezeichnet „falsch-negativ" hier das Fehlschlagen, einen Anfall oder eine Ictal-Aktivität zu detektieren, der/die tatsächlich auftritt, oder in Kürze auftreten wird.
Bei allen bekannten Implementierungen der bekannten Ansätze zum Detektieren einer abnormalen Anfallsaktivität durch ausschließliches Überwachen und Analysieren einer EEG-Aktivität gibt es in den meisten Fällen eine signifikante Anzahl von falsch-positiven Detektionen, wenn ein Algorithmus zur Anfallsdetektion darauf abgestimmt ist, alle Anfälle abzufangen. Während gegenwärtig angenommen wird, dass eine Überstimulierung (z. B. ein Bereitstellen einer Stimulation, die ausreichend ist, um einen Anfall in Reaktion auf ein falsch-positive Detektion zu beenden) minimale oder keine Nebeneffekte hat, muss die Möglichkeit berücksichtigt werden, dass ein Anfall unbeabsichtigt initiiert wird.
Bekannte Systeme zum Detektieren epileptischer Anfälle sind im Wesentlichen von passiver Natur (d. h. sie empfangen und verarbeiten existierende Signale) und nützliche Informationen über den physiologischen Zustand des Gehirns sind typischerweise nicht erhältlich. Obwohl die meisten oder nahezu alle Anfälle durch ein gut abgestimmtes passives System gemäß dem Stand der Technik detektiert werden können, kann es eine signifikante Anzahl von falsch-positiven Detektionen geben und einige Anfälle können nicht frühzeitig genug detektiert werden, um eine erfolgreiche Behandlung zu ermöglichen.
Es ist bekannt, dass vorgeschlagen wurde, dass es möglich ist, Anfälle durch Anlegen einer elektrischen Stimulation an dem Gehirn zu behandeln und zu beenden. Vergleiche z. B. US-Patent Nr. 6,016,449 von Fischell et al. und H.R. Wagner, et al., „Suppression of cortical epileptiform activity by generalized and localized ECoG desynchronization", Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1975; 39(5): 499-506. Und wie oben angesprochen, wird angenommen, das es nützlich ist, diese Stimulation nur anzuwenden, wenn ein Anfall(oder ein anderes unerwünschtes neurologisches Ereignis) auftritt oder dabei ist, aufzutreten, da eine ungeeignete Stimulation in dem Initiieren von Anfällen resultieren kann.
Des Weiteren ist anzumerken, dass eine falsch-negative Detektion (d. h., ein Anfall, der ohne eine Warnung oder eine Behandlung der Vorrichtung auftritt) dem Patienten oft signifikante Beschwerden und Schädigungen zufügt. Es ist klar, dass falsch-negative Detektionen zu vermeiden sind.
Insgesamt wird gegenwärtig angenommen, dass es in EEG-Wellenformen nicht ausreichende Informationen geben könnte, um eine genaue Detektion und Vorhersage von Anfällen in allen Fällen zu erlauben. Und falls die Information vorliegt, kann sie in einer Weise vorliegen, die es berechnungsmäßig schwierig, wenn nicht unmöglich, macht, sie aus anderen EEG-Inhalten zu extrahieren, wie z. B. einer normalen Gehirnaktivität und Rauschen.
Zusammenfassung der Erfindung
Im Gegensatz zu den oben beschriebenen Gehirnstimulationssystemen und Anfallsdetektionssystemen, die nur passive EEG-Informationen verwenden, führt die vorliegende Erfindung eine aktive Analyse von neurologischen elektrophysiologischen Parametern durch, um eine Anfälligkeit auf eine bevorstehende Anfallsaktivität zu identifizieren.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein System bereitgestellt zum aktiven Messen zumindest eines elektrophysiologischen Parameters von einem Bereich eines Patientengehirns und zum Durchführen einer Maßnahme als Reaktion darauf, wobei das System umfasst:

(i) einen Diagnosestimulator, der wirksam ist, ein nicht-therapeutisches elektrisches Stimulationssignal an den Bereich des Patientengehirns anzulegen;
(ii) ein Wahrnehmungssubsystem, das wirksam ist, eine hervorgerufene Antwort auf das nicht-therapeutische Stimulationssignal vom Diagnostikstimulator zu erfassen; und
(iii) einen Prozessor, der wirksam ist, basierend auf der hervorgerufenen Antwort, den elektrophysiologischen Parameter zu berechnen; und
(iv) einen therapeutischen Stimulator, der wirksam ist, eine therapeutische elektrische Stimulation an einem Ort in dem Patientengehirn anzulegen;

In einer nachfolgend beschriebenen Ausführungsform eines Systems, führt das System periodische aktive Tests der Reizbarkeit des Gehirngewebes und einer Refraktäreigenschaft (oder Hemmung) durch, um zu ermitteln, ob hypersynchrone neuronale Entladungen, die oft für eine Ictal-Aktivität oft charakteristisch, wahrscheinlicher als üblich auftreten.
In dem System dienen die gemessenen Parameter als Prädiktoren einer Anfallsaktivität. Diese Parameter können alleine oder in Kombination mit den oben beschriebenen oder anderen passiven EEG-basierten Detektionsverfahren verwendet werden, um eine verbesserte Anfallsdetektion und therapeutische Fähigkeiten bereitzustellen. In einer offenbarten Ausführungsform verwendet das System ein implantierbares Steuermodul und eine oder mehrere Gehirnelektroden, um EEG-Signale zu erfassen und aufzuzeichnen, periodische aktive neurologische elektrophysiologische Messungen durchzuführen, die Signale und Messungen mit Baseline- oder „normalen" Bedingungen zu vergleichen (die normalen Veränderungen im Laufe der Zeit unterliegen können) und eine elektrische Stimulation (oder Durchführen anderer Maßnahmen) durchzuführen, die notwendig ist, um einen Anfall zu beenden, die Wahrscheinlichkeit eines auftretenden Anfalls zu reduzieren, den Patienten zu warnen, dass ein Anfall dabei ist, aufzutreten, oder die abnormale Aktivität aufzuzeichnen. Dieser Messschritt wird hier als „aktiv" bezeichnet, weil elektrophysiologische Parameter durch Bereitstellen von gelegentlichen Stimulationsimpulsen gemessen werden, um eine detektierbare hervorgerufene Antwort abzurufen, so wie es nachfolgend detailliert beschrieben wird, im Gegensatz zu einer „passiven" Messung, die nur existierende Signale zur Detektion verwendet.
So wie es oben angegeben ist, ist das System imstande, zusammen mit EEG-basierten Detektions- und Vorhersageschemata zu arbeiten und diese zu verbessern (wie z. B. diejenigen, die oben in Fischell et al. und Gotman beschrieben sind). Vorzugsweise wird das Schema in einem intrakraniell implantierten Neurostimulator von dem Typ implementiert, der in Fischell et al., US-Patent Nr. 6,016,449, generell beschrieben ist.
In einer Ausführungsform kann eine aktive Erfassung von neurologischen elektrophysiologischen Parametern als ein alternatives Detektions- oder Anfallsvorhersageverfahren verwendet werden, das imstande ist, während des Programmierprozesses eines Arztes selektiv aktiviert zu werden, um anstelle von (oder gemeinsam mit) anderen Detektions- oder Vorhersageverfahren verwendet zu werden. In einer Ausführungsform der Erfindung werden die verschiedenen Detektionsverfahren, zu denen die Vorrichtung imstande ist, basierend auf der Tageszeit selektiv aktiviert.
Alternativ können die gemessenen neurologischen elektrophysiologischen Parameter als Gewichtungsfaktoren verwendet werden, um die Interpretation von EEG-Signalen zu ändern. Bei diesem Schema werden eine EEG-basierte Detektion und elektrophysiologische Messungen zusammen verwendet, um eine aggregierte Wahrscheinlichkeit einer Anfallsaktivität abzuleiten.
In noch einer weiteren Ausführungsform ist es auch möglich, die elektrophysiologischen Parameter, so wie sie von einem erfindungsgemäßen System ermittelt werden, zu verwenden, um Umschalter eines Vorrichtungsmodus anzusteuern. Wenn z. B. eine Reizbarkeit oder eine Refraktäreigenschaft außerhalb eines Bereichs liegt, der als normal ermittelt wird, können bestimmte andere Detetionsverfahren aktiviert werden, die andernfalls nicht durchgeführt werden würden. Dies würde bestimmte berechnungsmäßig intensive EEG-Analyseverfahren in die Lage versetzen, nur durchgeführt zu werden, wenn die Gehirnelektrophysiologie des Patienten eine abnormale Anfälligkeit auf eine Anfallsaktivität vorgibt, wodurch eine Batterielebensdauer verlängert wird. Ohne diese Fähigkeit wäre es außerordentlich leistungsverbrauchend, jedes Mal eine solche komplexe Analyse durchzuführen.
Falls das System ermittelt, dass die Wahrscheinlichkeit eines Anfalls erhöht ist, können verschiedene Maßnahmen ergriffen werden, um den Patienten oder den Kopf vor dem Anfall zu warnen. Zum Beispiel kann ein Alarm an den Patienten gegeben werden, der den Patienten anweist, bestimmte Aktivitäten zu beenden oder eine Medizin zu nehmen, oder es kann eine elektrische Stimulation oder automatische Medikamentengabe verabreicht werden. Eine kontinuierliche Überwachung der elektrophysiologischen Parameter kann verwendet werden, um die getroffenen Maßnahmen in einer kreislaufartigen Weise anzupassen, um den Gehirnzustand von der Wahrscheinlichkeit eines Ausbildens eines Anfalls fortzuführen.
So wie es nachfolgend detailliert beschrieben wird, misst die Erfindung vorzugsweise die neurologische elektrophysiologische Ansprechbarkeit von Strukturen und funktionellen Bahnen in dem limbischen System, obwohl ein Fachmann erkennt, dass die Messungen von Parametern, die für eine elektrophysiologische Ansprechbarkeit in anderen Bereichen des Gehirns und in anderer Weise repräsentativ sind, auch verwendet werden können, um eine Detektion von epileptischen Anfällen (oder anderen neurologischen Erkrankungen) zu begünstigen.
Insbesondere wurde erkannt, dass die erfindungsgemäße Messung von neurologischen elektrophysiologischen Parametern durch Einführen von Tiefenhirnelektroden in den Hippocampus und den parahippocampalen Gyrus (PHG) des Patienten erreicht werden kann. Periodisch wird ein elektrisches Stimulationssignal auf die PHG-Elektrode gegeben und die hervorgerufene Antwort wird in dem Hippocampus über ein Signal gemessen, das von der Hippocampus-Elektrode empfangen wird.
Vorzugsweise wird eine Sequenz von Signalen mit verschiedenen Amplituden verwendet, um die Reizbarkeitsschwelle zu ermitteln. In ähnlicher Weise wird eine Sequenz von Zwei-Impuls-Wellenformen mit variablen Zwischenimpulsverzögerungen verwendet, um die Hemmungsstärke zu ermitteln. Vergleiche z. B. C.L. Wilson, „Neurophysiology of Epileptic Limbic Pathways in Intact Human Temporal Lobe", in P. Kotagal et al., Hrsg., "The Epilepsies: Etiologies and Prevention", San Diego: Academic Press, 1999, 171-179.
Die dadurch ermittelten Parameter der Reizbarkeit und Hemmungsstärke werden dann verarbeitet und im Lichte von Baseline-Werten und allen Trends, die sich entwickeln können, bewertet.
Es ist natürlich anzumerken, dass während eine Stimulation des parahippocampalen Gyrus und eine Messung der hervorgerufenen Antwort in dem Hippocampus eine nützliche Information in der beschriebenen Ausführungsform der Erfindung bereitstellen kann, das hier beschriebene Schema auch dazu gedacht ist, die Stimulation und Detektion in anderen Gehirnstrukturen ebenfalls anzusprechen.
Eine Vorrichtung gemäß der Erfindung würde in einer Ausführungsform ein Steuermodul, wenigstens eine Gehirnleitung mit einer Elektrode umfassen und funktional auf die Detektion von wenigstens einem neurologischen elektrophysiologischen Parameter reagieren.
Das intrakraniell implantierte Steuermodul würde eine Batterie und jede Elektronik beinhalten, die benötigt wird, um die Detektions-, Mess- und Behandlungsschemata durchzuführen, die durch die Erfindung ermöglicht werden. Die Gehirnelektrode würde eingerichtet sein, an wenigstens zwei verschiedenen Orten in dem Gehirn des Patienten zu erfassen und zu stimulieren. Die Elektronik in dem Steuermodul würde ausgestaltet sein, um eine elektrische Stimulation über die Gehirnleitung und die Elektrode an einem ersten Ort in dem Gehirn des Patienten bereitzustellen, wobei hervorgerufene Antworten an einem zweiten Ort in dem Gehirn des Patienten durch die Gehirnelektrode empfangen und über die Leitung an die Elektronik übertragen werden.
Die Elektronik wäre weiterhin eingerichtet, um ein Verfahren des Messens der neurologischen elektrophysiologischen Parameter der Reizbarkeit und der Refraktäreigenschaft (Hemmung) wie nachfolgend beschrieben durchzuführen, und eine Maßnahme in Reaktion auf die gemessenen Parameter oder auf einen Trend in den gemessenen Parametern durchzuführen.
Eine Verwendung des Systems kann ein Bereitstellen eines Stimulationsimpulses einer niedrigen Amplitude an einem ersten Ort in dem Gehirn des Patienten, ein Empfangen eines Antwortsignals an einem zweiten Ort des Gehirns des Patienten und ein Verarbeiten des Antwortsignals, um zu ermitteln, ob es für eine vollständig entwickelte hervorgerufene Antwort repräsentativ ist, umfassen. Falls das Antwortsignal nicht für eine hervorgerufene Antwort repräsentativ ist, fährt das Verfahren durch Anheben der Amplitude des Stimulationsimpulses und Wiederholen des Bereitstellungs-, Empfangs- und Verarbeitungsschritts fort. Wenn das Antwortsignal eine vollständig entwickelte hervorgerufene Antwort repräsentiert, gilt, dass die Amplitude des Stimulationsimpulses die Reizbarkeitsschwelle übersteigt. Es ist anzumerken, dass die „Schwelle" von statistischer Natur sein kann und mehr als eine Ermittlung der Schwelle verwendet werden kann, um eine statistische Repräsentation der Schwelle zu erzeugen.
Eine Verwendung des Systems kann alternativ ein Bereitstellen eines Paars von Stimulationsimpulsen (jeweils mit einer Amplitude, die größer als die Reizbarkeitsschwelle ist), die durch eine kurze Verzögerung getrennt sind, an einem ersten Ort des Gehirns des Patienten, ein Empfangen eines Antwortsignals von einem zweiten Ort des Gehirns des Patienten und ein Verarbeiten des Antwortsignals umfassen, um zu ermitteln, ob es eine einzelne hervorgerufene Antwort oder ein Paar von hervorgerufenen Antworten repräsentiert. Falls das Antwortsignal eine einzelne hervorgerufene Antwort (die zweite wurde gehemmt) repräsentiert, fährt das Verfahren durch Verlängern der Verzögerung und Wiederholen des Bereitstellungs-, Empfangs- und Verarbeitungsschritts fort. Wenn das Antwortsignal ein Paar von hervorgerufenen Antworten repräsentiert (die zweite Antwort ist unterschiedlich zu dem ersten Stimulus), gilt, dass die Verzögerung zwischen den Stimulationsimpulsen die Refraktärzeit (bei der ausgewählten Stimulationsamplitude) der Bahn zwischen den Stimulierungs- und Detektierungselektroden überschreitet. Es ist anzumerken, dass die „Refraktärzeit" von statistischer Natur sein kann und mehr als eine Ermittlung der Refraktärzeit verwendet werden kann, um eine statistische Repräsentation des Parameters zu erzeugen.
Es ist naheliegend, dass ein Mitteln von Antworten von Stimulationsimpulsen, die bei festen Amplituden oder Verzögerungen auftreten, eine bessere Unterscheidung von hervorgerufenen Antworten bieten kann.
Die Erfindung betrifft grundsätzlich eine Diagnosetechnik zum Ermitteln von neurologischen elektrophysiologischen Parametern. Obwohl eine Vorrichtung, die imstande ist, die Erfindung durchzuführen, auch imstande sein kann, eine therapeutische Stimulation anzubieten, ist anzumerken, dass die Stimulationsimpulse, die zur Messung der elektrophysiologischen Parameter verwendet werden, wie z. B. der Reizbarkeit und der Refraktäreigenschaft, nicht therapeutischer Natur sind. Als eine grundsätzliche Voraussetzung ist die von der Erfindung angebotene Stimulation nicht dazu gedacht, normale neurologische Muster zu unterbrechen, sondern einen Einblick in die Anfälligkeit des Gehirns für eine Anfallsaktivität zu geben. Dies wird durch die Messung und Analyse von hervorgerufenen Antworten erreicht. Das System der Erfindung hat verschiedene Vorteile gegenüber alternativen bekannten Ansätzen zum Vorhersagen und Detektieren einer Ictal-Aktivität. Insbesondere wird angenommen, dass eine Vorrichtung oder ein Verfahren, die/das die Erfindung implementiert, im Vergleich mit alternativen Ansätzen eine erhöhte Genauigkeit, eine frühere Anzeige von sich abzeichnenden Ictal-Aktivitäten und reduzierte berechnungsmäßige Anforderungen bietet.
Im Hinblick auf die erhöhte Genauigkeit ist zu betrachtet, dass die Erfindung eine weniger falsch-positive und falsch-negative Detektionen als alternative Ansätze ermöglicht.
Im Hinblick auf eine frühere Angabe einer Ictal-Aktivität ist anzunehmen, dass ein erfindungsgemäßes System oder Verfahren imstande ist, abnormale elektrophysiologische Parameter vor einer in EEG-Signalen detektierbaren Anomalie zu detektieren, wodurch eine frühere Warnung eines potentiellen Anfalls bereitgestellt wird.
Im Hinblick auf reduzierte berechnungsmäßige Anforderungen ist zu erkennen, dass neurologische elektrophysiologische Parameter, zu deren Messung die Erfindung eingerichtet ist, verwendet werden können, um verschiedene Betriebsmodi einer implantierbaren Vorrichtung auszuwählen oder zu verwerfen, die die komplexesten Detektions- und Messschemata nur abrufen, wenn die elektrophysiologischen Parameter dies gewährleisten.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Diese und andere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der Erfindung werden anhand der nachfolgenden detaillierten Beschreibung und den beiliegenden Zeichnungen deutlich, in welchen:
1 ist eine schematische Illustration eines Kopfs eines Patienten, die die Anordnung eines implantierbaren Neurostimulators gemäß einer Ausführungsform der Erfindung zeigt;
2 ist eine schematische Illustration des Craniums eines Patienten, die den implantierbaren Neurostimulator der 1 implantiert zeigt, umfassend Leitungen, die sich zu dem Gehirn des Patienten erstrecken;
3 ist eine schematische Illustration von verschiedenen Regionen eines Gehirns eines Patienten, umfassend den Hippocampus und den parahippocampalen Gyrus;
4 eine schematische Schnittansicht eines Gehirns eines Patienten, die die Anordnung von Elektroden in dem Bereich illustriert, der in einer Ausführungsform der Erfindung in 3 illustriert ist;
5 ist ein Blockdiagramm, das den Kontext illustriert, in dem ein implantierbarer Neurostimulator gemäß der Erfindung implantiert und betrieben wird;
6 ist ein Blockdiagramm, das die hauptsächlichen Subsysteme eines implantierbaren Neurostimulators gemäß der Erfindung illustriert;
7 ist ein Blockdiagramm, das die Komponenten des Stimulationssubsystems des implantierbaren Neurostimulators illustriert, der in 6 gezeigt ist;
8 ist ein Blockdiagramm, das die Komponenten des Messsystems des implantierbaren Neurostimulators illustriert, der in 6 gezeigt ist;
9 ist ein Flussdiagramm, das den Prozess illustriert, der beim Messen der Reizbarkeit eines Bereichs eines Gehirns eines Patienten in einer Ausführungsform der Erfindung durchgeführt wird;
10 ist ein Flussdiagramm, das den Prozess illustriert, der beim Testen eines Reizbarkeitsniveaus einer Gehirnregion in einem System oder einem Verfahren gemäß dem Prozess der 9 durchgeführt wird;
11 stellt drei Graphen dar, die repräsentative Reizbarkeitsantwortmuster illustrieren, die von dem Prozess identifiziert werden, der in 9 dargestellt ist;
12 ist ein Flussdiagramm, das den Prozess illustriert, der beim Messen der Refraktäreigenschaft eines Bereichs eines Gehirns eines Patienten in einer Ausführungsform der Erfindung durchgeführt wird;
13 ist ein Flussdiagramm, das den Prozess illustriert, der beim Testen eines Hemmungsniveaus einer Gehirnregion in einem System oder einem Verfahren gemäß dem Prozess der 12 durchgeführt wird,
14 stellt drei Graphen dar, die repräsentative Refraktärantwortmuster illustriert, die durch den Prozess identifiziert werden, der in 11 gezeigt ist;
15 ist ein Flussdiagramm, das den Prozess illustriert, der beim Messen eines elektrophysiologischen Parameters in einem Gehirn eines Patienten unter Verwendung eines binären Suchverfahrens durchgeführt wird;
16 ist ein Flussdiagramm, das einen Prozess illustriert, durch den Reizbarkeits- und Refraktärparameter beim Ermitteln, ob eine reagierende Behandlung anzuwenden ist, in einem System und einem Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden können; und
17 ist ein Flussdiagramm, das einen Prozess illustriert, beim dem Reizbarkeits- und Refraktärparameter und darin befindliche kurzzeitige Trends verwendet werden können, um den Modus eines implantierbaren Neurostimulators gemäß der Erfindung zu steuern.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung wird nachfolgend mit Bezug auf detaillierte illustrative Ausführungsformen beschrieben. Es wird deutlich, dass ein System gemäß der Erfindung in einer Vielzahl von Formen umgesetzt werden kann. Demzufolge sind die spezifischen strukturellen und funktionalen Details, die hier offenbart werden, repräsentativ und beschränken den Schutzbereich der Erfindung nicht.
1 zeigt eine intrakraniell implantierte Vorrichtung 110 gemäß der Erfindung, die in einer Ausführungsform ein eigenständiger reagierender Neurostimulator ist. So wie der Begriff hier verwendet wird, ist ein reagierender Neurostimulator eine Vorrichtung, die imstande ist, eine Ictal-Aktivität (oder andere neurologische Ereignisse) zu detektieren und eine Therapie (oft eine elektrische Stimulation) in Reaktion auf diese Aktivität bereitzustellen, wobei die Therapie speziell dazu gedacht ist, die Ictal-Aktivität zu beenden, ein neurologisches Ereignis zu behandeln oder ein unerwünschtes neurologisches Ereignis von einem Auftreten abzuhalten.
In der offenbarten Ausführungsform wird der Neurostimulator intrakraniell in den Parietalknochen 210 eines Patienten implantiert, an einem Ort anterior zu der Lambda-Naht 212 (siehe 2). Es ist jedoch anzumerken, dass die hier beschriebene und illustrierte Anordnung vielmehr exemplarisch ist und auch andere Orte und Konfigurationen, in dem Cranium oder sonstwo, abhängig von der Größe und Form der Vorrichtung und individuellen Patientenbedürfnisse sowie anderen Faktoren möglich sind. Die Vorrichtung 110 wird vorzugsweise ausgestaltet, um zu den Konturen des Cranium 214 eines Patienten zu passen. In einer alternativen Ausführungsform wird die Vorrichtung 110 unter der Kopfhaut 112 des Patienten aber außerhalb des Cranium implementiert, wobei jedoch angenommen wird, dass diese Ausgestaltung, dort wo die Vorrichtung angeordnet ist, grundsätzlich einen unerwünschten Vorsprung in der Kopfhaut des Patienten verursacht. Bei noch einer anderen alternativen Ausführungsform kann sie pektoral (nicht dargestellt) mit Leitungen angeordnet werden, die, insoweit des notwendig ist, durch den Hals des Patienten und zwischen dem Cranium und der Kopfhaut des Patienten verlaufen, wenn es nicht möglich ist, die Vorrichtung intrakraniell zu implantieren.
Es ist zu erkennen, dass die Ausführungsform der Vorrichtung 110, die hier beschrieben und illustriert wird, vorzugsweise ein reagierender Neurostimulator zum Detektieren und Behandeln einer Epilepsie durch Detektieren von Anfallsvorboten und Verhindern und/oder Beenden von Epilepsieanfällen ist. Jedoch ist eine hauptsächliche Funktion einer erfindungsgemäßen Vorrichtung, jede erhöhte Wahrscheinlichkeit, dass das Gehirn einen Anfall entwickelt, durch Identifizieren von Trends und Bedingungen zu detektieren, die eine erhöhte Wahrscheinlichkeit anzeigen, Maßnahmen zu ergreifen, um den Anfall zu verhindern oder, falls er begonnen hat, den Anfall zu beenden, und Verwenden von neurologischen Zuständen (einschließlich elektrophysiologischer Messungen), um die getroffenen Maßnahmen zu spezifizieren oder anzupassen.
In einer alternativen Ausführungsform der Erfindung ist die Vorrichtung 110 kein reagierender Neurostimulator, sondern ist eine Vorrichtung, die imstande ist, neurologische Bedingungen und Ereignisse zu detektieren und Maßnahmen in Reaktion darauf durchzuführen. Die Maßnahmen, die von einer solchen Ausführungsform der Vorrichtung 110 durchgeführt werden, müssen nicht therapeutisch sein, sondern können eine Datenaufzeichnung oder Übertragung, ein Bereitstellen von Warnungen für den Patienten oder jede einer beliebigen Anzahl von bekannten alternativen Maßnahmen umfassen. Eine solche Vorrichtung wirkt typischerweise als eine Diagnosevorrichtung, wenn sie mit externen Geräten verbunden ist, so wie es nachfolgend detailliert beschrieben wird.
Die Vorrichtung 110 ist in 2 intrakranial implantiert detailliert gezeigt. Die Vorrichtung 110 ist an dem Cranium 214 des Patienten mittels einer Hülse 216 befestigt. Die Hülse 216 ist ein strukturelles Element, das eingerichtet ist, um in eine kranielle Öffnung zu passen, die an dem Cranium 214 angebracht ist, und um die Vorrichtung 110 zu halten.
Um die Vorrichtung 110 zu implantieren, wird eine Craniotomie in dem parietalen Knochen anterior zu der Lambda-Naht 212 durchgeführt, um eine Öffnung 218 zu definieren, die etwas größer als die Vorrichtung 110 ist. Die Hülse 216 wird in die Öffnung 218 eingesetzt und an dem Cranium 214 befestigt, wodurch eine enge und sichere Passung sichergestellt wird. Die Vorrichtung 110 wird dann in die Hülse 216 eingesetzt und hier befestigt. Wie 2 zeigt, umfasst die Vorrichtung 110 einen Leitungsverbinder 220, der eingerichtet ist, eine oder mehrere elektrische Leitungen, wie z. B. eine erste Leitung 222 aufzunehmen. Der Leitungsverbinder 220 dient dazu, die Leitung 222 an der Vorrichtung 110 physikalisch zu sichern und eine elektrische Verbindung zwischen einem Leiter in der Leitung 222 zu ermöglichen, der eine Elektrode an eine Schaltung in der Vorrichtung 110 anschließt. Der Leitungsverbinder 220 erreicht dies in einer im Wesentlichen flüssigkeitsdichten Umgebung mit biokompatiblen Materialien.
Die Leitung 222 und andere Leitungen zur Verwendung in einem System oder Verfahren gemäß der Erfindung ist, wie illustriert, ein flexibles längliches Element mit einem oder mehreren Leitern. Wie gezeigt, ist die Leitung 222 an der Vorrichtung 110 über den Leitungsverbinder 220 angeschlossen und ist grundsätzlich an der äußeren Oberfläche des Cranium 214 (und unter der Kopfhaut 112 des Patienten) angeordnet, erstreckt sich zwischen der Vorrichtung 110 und einem Gratloch 224 oder einer anderen kranialen Öffnung, wo die Leitung 222 in das Cranium 214 eindringt, und ist an eine Tiefenelektrode angeschlossen (siehe 4), die an einem gewünschten Ort in dem Gehirn des Patienten implantiert ist. Falls die Länge der Leitung 222 wesentlichen größer als der Abstand zwischen der Vorrichtung 110 und dem Gratloch 224 ist, kann jeder Überschuss in eine Spulenkonfiguration in der Kopfhaut 112 gezwungen werden. Wie es im US-Patent Nr. 6,006,124 von Fischell et al. beschrieben ist, wird das Gratloch 224 nach einer Implantierung abgedichtet, um eine weitere Bewegung der Leitung 222 zu verhindern, wobei in einer Ausführungsform der Erfindung eine Gratloch-Abdeckvorrichtung an dem Cranium 214 wenigstens teilweise innerhalb des Gratlochs 224 angebracht ist, um diese Funktionalität bereitzustellen.
Die Vorrichtung 110 umfasst ein langlebiges äußeres Gehäuse 226, das aus einem biokompatiblen Material gefertigt ist. Titan, das leicht, extrem stark und biokompatibel ist, wird bei analogen Vorrichtungen, wie z. B. Herzschrittmachern, verwendet und kann in diesem Kontext vorteilhaft sein. Da die Vorrichtung 110 in sich abgeschlossen ist, schließt das Gehäuse 226 eine Batterie und jede elektronische Schaltung ein, die notwendig oder wünschenswert ist, um die hier beschriebene Funktionalität bereitzustellen, sowie alle anderen Merkmale. Wie es nachfolgend detailliert beschrieben wird, kann eine Telemetriespule außerhalb des Gehäuses 226 (und potentiell integriert mit dem Leitungsverbinder 220) bereitgestellt sein, um eine Kommunikation zwischen der Vorrichtung 110 und externen Vorrichtungen zu vereinfachen.
Die Neurostimulatorkonfiguration, die hier beschrieben und in 2 illustriert ist, bietet verschiedene Vorteile gegenüber alternativen Ausgestaltungen. Zunächst reduziert das in sich abgeschlossene Wesen des Neurostimulators den Bedarf an einem Zugriff auf die Vorrichtung 110 wesentlich, was dem Patienten erlaubt, an normalen Lebensaktivitäten teilzuhaben. Seine geringe Größe und intrakranielle Anordnung verursacht ein Minimum an kosmetischer Entstellung. Die Vorrichtung 110 passt in eine Öffnung in dem Cranium des Patienten unter der Kopfhaut des Patienten mit einem/einer kleinen wahrnehmbaren Vorsprung oder Aufwölbung. Die Hülse 216, die zur Implantierung verwendet wird, erlaubt es, dass eine Craniotomie durchgeführt und eine Einpassung ohne eine Beschädigung der Vorrichtung 110 verifiziert wird, und bietet auch einen Schutz davor, dass die Vorrichtung 110 unter einem externen Druck oder Stoß in das Gehirn gedrückt wird. Ein weiterer Vorteil ist, dass die Hülse 216 jedes kraniale Knochenwachstum aufnimmt, so dass bei einer Explantierung die Vorrichtung 110 ohne ein Entfernen von Knochenschrauben ersetzt werden kann – nur die Befestiger, die die Vorrichtung 110 in der Hülse 216 halten, müssen manipuliert werden.
Wie oben ausgeführt, betrifft die Erfindung die Messung der Anfälligkeit des Patienten für unerwünschte neurologische Ereignisse durch die Analyse der Gehirnelektrophysiologie, einschließlich einer Reizbarkeit und einer Refraktäreigenschaft. Ein exemplarischer koronaler Abschnitt eines menschlichen Gehirns 310 ist in 3 gezeigt, der in erster Linie einen Temporallappen zeigt. Wie oben kurz erläutert und nachfolgend detailliert beschrieben, ist das limbische System in einigen Fällen von Epilepsie eingebunden. Das normale menschliche limbische System ist verantwortlich für eine Verarbeitung und Regulierung von Emotionen, Gefühlen und Stimmungen.
Verschiedene Strukturen des limbischen Systems sind in dem Gehirnabschnitt 310 der 3 zu sehen. Der Hippocampus 312 ist eine Struktur, von der angenommen wird, dass sie beim Gedächtnis und beim Lernen von Menschen eine Rolle spielt. Der parahippocampale Gyrus 314, von dem ebenfalls angenommen wird, dass er bei Langzeitgedächtnisprozessen eine Rolle spielt, ist ein externer Abschnitt des Temporallappens. Der Gyrus Dentatus 316 ist zwischen dem Hippocampus 312 und dem parahippocampalen Gyrus 314 angeordnet. Der Hypothalamus 318 und der Thalamus 320 sind Abschnitte des Gehirns, die tief innerhalb des Temporallappens in der Nähe der Ebene angeordnet sind, die die beiden seitlichen Hemisphären trennt. Die Amygdala 322 ist in der Nähe des Hippocampus 312 angeordnet.
Viele dieser Strukturen des limbischen Systems sowie die funktionalen Bahnen, die bei der Kommunikation dieser Strukturen einbezogen werden, sind oft bei einer Epilepsie beteiligt. Zum Beispiel vermutet der Wilson-Artikel (oben angegeben), dass ein Tractus Perforans (angezeigt durch einen repräsentativen Pfeil 314, der nicht dazu gedacht ist, den tatsächlichen Weg einer neuronalen Kommunikation anzugeben) zwischen dem entorhinalen Cortex (von welchem der parahippocampale Gyrus 314 einen Teil bildet) und dem anterioren Abschnitt des Hippocampus 312, Gegenstand einer hypersynchronen neuronalen Aktivität bei einer maßgeblichen Anzahl an Epilepsie Leidenden ist.
Dementsprechend ist es für diese Subpopulation der an Epilepsie Leidenden und Anderen vorteilhaft, verschiedene elektrophysiologische Parameter in der Bahn zu messen, die den parahippocampalen Gyrus 314 und den Hippocampus verbindet.
Der koronale Gehirnabschnitt 310 der 3 repräsentiert eine funktionale Illustration von verschiedenen Strukturen des limbischen Systems. Es ist anzunehmen, dass es eine komplexe Wechselbeziehung zwischen den illustrierten Strukturen (insbesondere dem Hippocampus 312 und dem parahippocampalen Gyrus 314) und vielen anderen Strukturen des limbischen Systems gibt, wobei anzumerken ist, dass die grobe Generalisierung der Bahnen des limbischen Systems, die hier vorgenommen wird, keine vollständige Beschreibung der Funktionalität des Gehirns, des limbischen Systems oder eines Abschnitts von ihnen ist. Sie ist als Illustration gedacht, für Diagnose-, Mess-, Detektions- und Behandlungsoptionen, die die Erfindung ermöglicht.
So wie es in dem Wilson-Artikel (oben angegeben) beschrieben ist, wird z. B. eine Wechselbeziehung zwischen dem Hippocampus (einschließlich seiner anterioren, mittleren und posterioren Abschnitte), dem Presubikulum, dem entorhinalen Cortex, dem parahippocampalen Gyrus (insbesondere dessen mittlere und posteriore Ab schnitte) und der Amygdala beschrieben. Es wird ebenfalls angenommen, dass es verschiedene Bahnen gibt, die viele anderen Gehirnstrukturen einbeziehen, einschließlich, aber nicht einschränkend, den Gyrus Detatus 316, den Hypothalamus 318, den Thalamus 320, den retrosplenialen Cortex den Paleocortex, den Neocortex, den Septum und den Gyrus Cingulus.
Es wird erkannt, dass die Detektions- und Messtechniken der vorliegenden Erfindung im Zusammenhang mit jeder oder allen Bahnen sowie anderen vorteilhaft eingesetzt werden kann, entweder zwischen funktional getrennten Gehirnstrukturen oder innerhalb einer einzelnen Gehirnstruktur. Zum Beispiel ist eine hippocampale Sklerose (die besonders in dem anterioren Hippocampus zu finden ist) mit Epilepsie verknüpft, was wiederum die elektrophysiologische Charakteristik der beteiligten Bahnen beeinflussen kann (oder durch diese beeinflusst wird), so dass eine erfindungsgemäße Messung und Detektion beim Detektieren und Behandeln solcher Schädigungen vorteilhaft ist.
Eine Elektrodenkonfiguration, die imstande ist, dies in Verbindung mit der Erfindung zu erreichen, ist in 4 illustriert.
In 4 wird eine erste Tiefenleitung 410 in den parahippocampalen Gyrus (PHG) 314 des Patienten implantiert. Die erste Tiefenleitung 410, die verwendet wird, um den PHG 314 elektrisch zu stimulieren, umfasst eine erste leitende Elektrode 412, die in Kontakt mit Gehirngewebe in dem PHG 314 angeordnet wird, wobei der Rest der Oberfläche der ersten Tiefenleitung isolierend ist. Die erste leitende Elektrode 412 steht mittels eines Leiters in der ersten Tiefenleitung 410 in Kommunikation mit einer elektronischen Schaltung in der Vorrichtung 110. In ähnlicher Weise ist die zweite Tiefenleitung 414 in den Hippocampus 312 des Patienten implantiert. Die zweite Tiefenleitung 414, die verwendet wird, um Antworten auf Stimulationen aufzunehmen, die von der ersten Elektrode 412 bereitgestellt werden, umfasst eine zweite leitende Elektrode 416 und vorzugsweise eine dritte leitende Elektrode 418, um eine bipolare Erfassung zu ermöglichen, die mit Gehirngewebe in dem Hippocampus 312 in Kontakt steht. Wie bei der ersten Tiefenleitung 410 ist der Rest der zweiten Tiefenleitung 414 isolierend, aber interne Leiter verbinden die Vorrichtung 110 mit den zweiten und dritten leitenden Elektroden 416 und 418.
In der offenbarten Ausführungsform sind die Tiefenleitungen 410 und 414 in erster Linie aus einem dauerhaften biokompatiblen isolierenden Material gefertigt, wie z. B. ein Silikonelastomer. Die leitenden Elektroden 412, 416 und 418 können eine Platin/Iridium-Legierung, reines Platin oder Iridiumoxid sein, die alle leitende biokompatible Materialien sind, die für eine Verwendung als implantierte Elektroden geeignet sind.
In der illustrierten Ausführungsform hat die erste Tiefenleitung 410 eine einzelne leitende Elektrode 412 und die zweite Tiefenleitung 414 hat zwei leitende Elektroden 416 und 418. Jedoch ist anzumerken, dass es vorteilhaft sein kann, zusätzliche leitende Elektroden an oder nahe dem hinteren Ende jeder Tiefenleitung zu haben, wobei jede durch einen separaten Leiter in der korrespondierenden Leitung (wie z. B. die Leitung 222) mit der Vorrichtung 110 individuell verbunden ist. Ein solche Konfiguration bietet multiple Stimulations- oder Erfassungsoptionen in jedem Bereich des Gehirns, wobei es auch möglich sein kann, eine Stimulation und Erfassung mit einer einzelnen Tiefenleitung durchzuführen, vorausgesetzt, dass leitende Elektroden entlang einer einzelnen Ansatzlinie geeignet angeordnet sind.
Es ist anzumerken, dass die chirurgischen Ansätze für die Tiefenleitungen 410 und 414, die in 4 illustriert sind, nur zum Zwecke einer Erläuterung gezeigt sind, wobei es bei einem bestimmten Patienten (oder bei einem beliebigen Patienten) nicht möglich sein muss, die Elektroden wie angegeben zu implantieren. Andere anatomische Merkmale und Hindernisse (wie z. B. Gefäße) können vorliegen und die Verwendung von Alternativen erzwingen. Es ist anzumerken, dass die vielfältigen alternativen stereotaktischen Chirurgieansätze im Hinblick auf die hier beschriebenen Gehirnstrukturen sicher möglich sind und einem Neurologen oder einem Neurochirurgen mit durchschnittlichen Kenntnissen und Fähigkeiten bekannt sind.
So wie es im Zusammenhang mit 4 oben kurz beschrieben wurde, werden die Tiefenleitungen implantiert durch zunächst Bilden einer Öffnung in dem Cranium, typischerweise ein Gratloch (wie z. B. das Gratloch 224 der 2). Die Tiefenleitungen werden durch eine Kanüle (unter Zuhilfenahme einer Sonde, um eine zusätzliche Steifigkeit bereitzustellen) stereotaktisch eingeführt. Sobald das distale Ende der Leitung, insbesondere die leitende Elektrode, an einem gewünschten Ort angeordnet ist, wird die Kanüle entfernt, die Sonde wird herausgezogen und die Elektrode bleibt innerhalb des neurologischen Gewebes an Ort und Stelle. Obwohl es normalerweise eine geringe oder keine Kraft geben sollte, die auf ein Bewegen der Elektrode fort von ihrem gewünschten Ort gerichtet ist, würde die Leitung postoperativ durch eine Rückhaltevorrichtung physikalisch an ihrem gewünschten Ort gehalten, die an dem Gratloch befestigt ist (und dieses grundsätzlich bedeckt).
Wie oben erläutert, ist eine Temporallappenepilepsie oft durch eine hypersynchrone neurologische Entladung gekennzeichnet, die in dem Temporallappen ihren Ursprung hat. Der Hippocampus 312, PHG 314 und andere Strukturen des limbischen Systems (3) können dabei eine Rolle spielen, wobei sie auch eine Rolle bei dem normalen Langzeitgedächtnis, Emotionen, Gefühlen und Stimmungen spielen können.
Wie oben erläutert und wie in 5 illustriert, wird ein Neurostimulator gemäß der Erfindung im Zusammenhang mit externen Geräten betrieben. Die Vorrichtung 110 ist größtenteils autonom (insbesondere, wenn sie ihre üblichen Mess-, Detektions- und Stimulationsfähigkeiten ausübt), umfasst aber vorzugsweise eine auswählbare drahtloses Teilzeitverknüpfung 510 mit einem externen Gerät, wie z. B. einem Programmierer 512. Bei der offenbarten Ausführungsform der Erfindung wird die drahtlose Verknüpfung 510 durch Bewegen eines Stabs (oder einer anderen Vorrichtung) mit Kommunikationsfähigkeiten aufgebaut und an dem Programmierer 512 im Bereich der Vorrichtung 110 angeschlossen. Der Programmierer 512 kann dann verwendet werden, um den Betrieb der Vorrichtung 110 manuell zu steuern, sowie um Informationen an die Vorrichtung 110 zu übertragen oder von dieser zu empfangen. Verschiedene spezielle Fähigkeiten und Operationen, die von dem Programmierer 512 in Verbindung mit der Vorrichtung 110 ausgeführt werden, werden nachfolgend detailliert beschrieben, insbesondere mit Bezug auf die 6, 9-10, 12-13 und 15-17.
Der Programmierer 512 ist imstande, eine Anzahl von vorteilhaften Operationen im Zusammenhang mit der Erfindung durchzuführen. Insbesondere ist der Programmierer 512 imstande, variable Parameter in der Vorrichtung 110 zu spezifizieren und einzustellen, um die Funktion der Vorrichtung 110 anzupassen an die Bedürfnisse des Patienten, Herunterladen oder Empfangen von Daten (umfassend, aber nicht beschränkt auf gespeicherte EEG-Wellenformen, Parameter oder Protokolle von getroffenen Maßnahmen) von der Vorrichtung 110 für den Programmierer 512, Hochladen oder Übertragen von Programmcode und anderen Informationen von dem Programmierer 512 an die Vorrichtung 110 oder Anweisen der Vorrichtung 110, um spezifische Maßnahmen zu ergreifen oder Modi wie durch einen Arzt gewünscht zu ändern, der den Programmierer 512 betreibt. Um diese Funktionen zu ermöglichen, ist der Programmierer 512 eingerichtet, Eingaben 512 eines Arztes zu empfangen und einem Arzt Ausgaben 516 zur Verfügung zu stellen, wobei Daten zwischen dem Programmierer 512 in der Vorrichtung 110 über die drahtlose Verknüpfung 510 übertragen werden.
Der Programmierer 512 kann über eine Kommunikationsverknüpfung 518 an einem Netzwerk 520 angeschlossen werden, wie z. B. dem Internet. Dies ermöglicht, jede Information, die von der Vorrichtung 110 herunterladbar ist, sowie jeden Programmcode oder andere Information, die auf die Vorrichtung 110 hochzuladen ist, in einer Datenbank an einem oder mehreren Datenspeicherorten zu speichern (die verschiedene Server und netzwerkverbundene Programmierer umfassen können, wie z. B. den Programmierer 512). Dies ermöglicht einem Patienten (und dem Arzt des Patienten) einen Zugriff auf wichtige Daten, umfassend Informationen über frühere Behandlungen, Software-Aktualisierungen, im Wesentlichen überall auf der Welt, wo ein Programmierer (wie der Programmierer 512) und eine Netzwerkverbindung bestehen.
Das Gesamtblockdiagramm der Vorrichtung 110, die zur Messung, Detektion und Behandlung gemäß der Erfindung verwendet wird, ist in 6 illustriert. Innerhalb des Gehäuses 226 der Vorrichtung 110 sind verschiedene Subsysteme, die ein Steuermodul 610 bilden. Das Steuermodul 610 ist imstande, zum Erfassen und zur Stimulation an eine Vielzahl von Elektroden 612, 614, 616 und 618 angeschlossen zu werden (die jeweils mit dem Steuermodul 610 über eine Leitung verbunden werden können, die analog oder identisch zu der Leitung 222 der 2 ist). In der illustrierten Ausführungsform wird das Anschließen durch den Leitungsverbinder 220 erreicht (2). Obwohl in 6 vier Elektroden gezeigt sind, ist zu erkennen, dass jede Zahl möglich ist; tatsächlich ist es möglich, eine Ausführungsform der Erfindung zu verwenden, die eine einzelne Leitung mit wenigstens zwei Elektroden, oder zwei Leitungen mit jeweils einer einzelnen Elektrode (oder mit einer zweiten Elektrode, die durch einen leitenden externen Abschnitt des Gehäuses 226 in einer Ausführungsform bereitgestellt wird) verwendet, obwohl eine bipolare Erfassung zwischen zwei an einer Leitung nahe beieinanderliegenden Elektroden bevorzugt wird, um Gleichtaktsignale zu minimieren, die Rauschen einschließen.
Die Elektroden 612 bis 618 werden zu einer Elektrodenschnittstelle 620 verbunden. Vorzugsweise ist die Elektrodenschnittstelle imstande, jede Elektrode, wie zur Aufnahme und Stimulation gewünscht, auszuwählen, wobei die Elektrodenschnittstelle dementsprechend an ein Wahrnehmungssubsystem 622 und ein Stimulationssubsystem 624 angeschlossen ist. Die Elektronenschnittstelle kann auch andere Merkmale, Fähigkeiten oder Aspekte bereitstellen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Verstärkungs-, Isolations- und Ladungsausgleichfunktionen, die für eine ordnungsgemäße Schnittstelle mit neurologischem Gewebe erforderlich sind und nicht von einem anderen Subsystem der Vorrichtung 110 bereitgestellt werden.
Das Wahrnehmungssubsystem 622 umfasst eine EEG-Analysatorfunktion 626 und eine Elektrophysiologie-Analysatorfunktion (EP) 628. Die EEG-Analysatorfunktion 626 ist eingerichtet, EEG-Signale von den Elektroden 612 bis 618 durch die Elektrodenschnittstelle 620 zu empfangen, und um diese EEG-Signale zu verarbeiten, um eine neurologische Aktivität zu identifizieren, die kennzeichnend für einen Anfall oder einen Vorboten eines Anfalls ist. Ein Weg, eine solche EEG-Analysefunktionalität zu implementieren, ist im US-Patent Nr. 6,016,446 von Fischell et al. detailliert offenbart, welches oben durch Bezugnahme eingeführt wurde. Die EP-Analysefunktionalität der Erfindung wird nachfolgend detailliert beschrieben, insbesondere in Verbindung mit den 9 bis 17. Die Erfassung kann optional weitere Erfassungs- und Detektionsfähigkeiten umfassen, einschließlich, aber nicht beschränkt hierauf, Parameter, die aus anderen physiologischen Zuständen (wie z. B. Temperatur, EKG, Blutdruck, etc.) abgeleitet werden.
Das Stimulationssubsystem 624 ist imstande, eine elektrische Stimulation an ein neurologisches Gewebe durch die Elektroden 612 bis 618 anzulegen. Dies kann in einer von verschiedenen Weisen erreicht werden. Zum Beispiel kann es unter einigen Umständen vorteilhaft sein, eine Stimulation in der Form eines im Wesentlichen kontinuierlichen Stroms von Impulsen bereitzustellen. Vorzugsweise wird eine therapeutische Stimulation in Reaktion auf abnormale Ereignisse bereitgestellt, die von der EEG-Analysatorfunktion 626 des Wahrnehmungssubsystems 622 detektiert wurden. Wie in 6 illustriert ist, sind das Stimulationssubsystem 624 und die EEG-Analysatorfunktion 626 verbunden; dies ermöglicht die Fähigkeit des Stimulationssubsystems 624, eine reagierende Stimulation bereitzustellen, sowie eine Fähigkeit des Wahrnehmungssubsystems 622, die Verstärker auszublenden, während eine Stimulation durchgeführt wird, um Stimulationsartefakte zu minimieren. Es wird darüber nachgedacht, dass die Parameter des Stimulationssignals (z. B. Frequenz, Dauer, Wellenform), das durch das Stimulationssubsystem 624 bereitgestellt wird, durch andere Subsysteme in dem Steuermodul 610 spezifiziert werden, so wie es nachfolgend detailliert beschrieben wird.
Die EP-Analysatorfunktion 628 steht auch in Kommunikation mit dem Stimulationssubsystem 624. So wie es nachfolgend beschrieben wird, sind die elektrophysiologischen Messfähigkeiten der Erfindung aktiv und abhängig von einer Analyse von Antworten auf bestimmte Stimulationssignale, die von der Vorrichtung 110 bereitgestellt werden, wobei die Verknüpfung zwischen dem EP-Analysator 628 und dem Stimulationssubsystem 624 diese Funktionalität ermöglicht.
Auch ist in dem Steuermodul 610 ein Speichersubsystem 630 und eine zentrale Verarbeitungseinheit (CPU) 632, die die Form eines Mikrocontrollers annehmen kann. Das Speichersubsystem ist an das Wahrnehmungssubsystem 622 angeschlossen (z. B. zum Empfang und Speichern von Daten, die repräsentativ für erfasste EEG-Signale und hervorgerufene Antworten sind), an das Stimulationssubsystem 624 (z. B. zum Bereitstellen von Stimulationswellenformparametern für das Stimulationssubsystem) und die CPU 632, die den Betrieb des Speichersubsystems 330 steuern kann. Zusätzlich zu dem Speichersubsystem 630 ist die CPU 632 auch mit dem Wahrnehmungssubsystem 622 und dem Stimulationssubsystem 624 für eine direkte Steuerung dieser Subsysteme verbunden.
Auch wird in dem Steuermodul 610 und angeschlossen an das Speichersubsystem 630 und die CPU 632 ein Kommunikationssubsystem 634 bereitgestellt. Das Kommunikationssubsystem 634 ermöglicht eine Kommunikation zwischen der Vorrichtung 110 (1) und der Außenwelt, insbesondere mit dem externen Programmierer 512 (5). Wie oben ausgeführt, umfasst die offenbarte Ausführungsform des Kommunikationssubsystems 624 eine Telemetriespule (die außerhalb des Gehäuses 226 angeordnet sein kann), die eine Übertragung und einen Empfang von Signalen zu und von einer externen Vorrichtung über eine induktive Kopplung ermöglicht. Alternative Ausführungsformen des Kommunikationssubsystems 634 können eine Antenne für eine RF-Verknüpfung oder einen Audio-Transducer für eine Audio-Verknüpfung verwenden.
Die Subsysteme des Steuermoduls 610 vervollständigend, gibt es eine Leistungszufuhr 636 und eine Taktzufuhr 638. Die Leistungszufuhr 636 führt die für jedes der anderen Subsysteme notwendigen Spannungen und Ströme zu. Die Taktzufuhr 638 führt im Wesentlichen Takt- und Zeitsignale zu, die für ihren Betrieb notwendig sind.
Es sollte erkannt werden, dass, während das Speichersubsystem 630 in 6 als ein separates funktionales Subsystem illustriert ist, die anderen Subsysteme auch einen unterschiedlichen Umfang an Speicher benötigen können, um die oben beschrieben Funktionen und andere durchzuführen. Während das Steuermodul 610 vorzugsweise eine einzelne physikalische Einheit ist, die innerhalb eines einzelnen physikalischen Gehäuses enthalten ist, nämlich in dem Gehäuse 626 (2), kann sie des Weiteren eine Vielzahl von räumlich getrennten Einheiten umfassen, die jeweils eine Untermenge der oben beschriebenen Fähigkeiten durchführen. Auch ist anzumerken, dass die verschiedenen Funktionen und Fähigkeiten der Subsysteme, die oben beschrieben wurden, durch eine elektronische Hardware, Computer-Software (oder – Firmware) oder eine Kombination daraus durchgeführt werden können. Die Teilung der Arbeit zwischen der CPU 632 und anderen funktionalen Subsystemen kann auch variieren – die funktionalen Unterschiede, die in 6 illustriert sind, müssen nicht die Integration von Funktionen in einem Real-World-System oder Verfahren gemäß der Erfindung wiedergeben.
Die verschiedenen Funktionen und Fähigkeiten des Stimulationssubsystems 624 werden in 7 detailliert illustriert. Konsistent mit 6 sind Eingaben in das Stimulationssubsystem 624 auf der rechten Seite gezeigt, und Ausgaben auf der linken Seite.
Es wird zunächst Bezug genommen auf die Eingabeseite der 6, wobei das Stimulationssubsystem 624 eine Steuerschnittstelle 710 umfasst, die Kommandos, Daten und andere Informationen von der CPU 632, dem Speichersubsystem 630 und dem Wahrnehmungssubsystem 622 empfängt. Die Steuerschnittstelle 710 verwendet die empfangenen Kommandos, Daten und anderen Informationen, um einen therapeutischen Stimulator 712, einen sensorischen Stimulator 714 und einen diagnostischen Stimulator 716 zu steuern. Der therapeutische Stimulator 712 ist eingerichtet, elektrische Stimulationssignale bereitzustellen, die für eine Anwendung auf neurologisches Gewebe geeignet sind, um ein gegenwärtiges oder vorhergesagtes unerwünschtes neurologisches Ereignis zu beenden, insbesondere einen epileptischen Anfall(oder seine Vorboten). Wie oben ausgeführt, wird der therapeutische Stimulator 712 typischerweise in Reaktion auf Bedingungen aktiviert, die von dem Wahrnehmungssubsystem 622 detektiert werden, kann aber auch eine im Wesentlichen kontinuierliche Stimulation bereitstellen. Der sensorische Stimulator 714 wird typischerweise auch in Reaktion auf eine Detektion durch das Wahrnehmungssubsystem aktiviert, wobei er enerviertes Gewebe (wie z. B. die Kopfhaut) elektrisch stimulieren kann, um den Patienten eine taktile Wahrnehmung zu bieten, oder alternativ einen Audio- oder visuellen Transducer umfassen kann, um dem Patienten audiovisuelle Wahrnehmungen (wie z. B. Warnungen) anzubieten.
Der diagnostische Stimulator 716 umfasst zwei Subfunktionen, einen Reizbarkeitsstimulator 718 und einen Refraktärstimulator 720, obwohl beide Funktionen durch den gleichen Schaltkreis unter verschiedenen Steuerungen von der Steuerschnittstelle 710 bereitgestellt werden können. Der Reizbarkeitsstimulator 718 und der Refraktärstimulator 720 werden beide unter der Steuerung des Wahrnehmungssubsystems 622 betrieben, um die Stimulationssignale, die für die effektive Messung von elektrophysiologischen Parametern gemäß der Erfindung notwendig sind, bereitzustellen. In der offenbarten Ausführungsform stellt der Reizbarkeitsstimulator. 718 Impulse bei variierenden Stromniveaus bereit, um die Reizbarkeit des neurologischen Gewebes zu testen (siehe 9 bis 11, nachfolgend beschrieben), während der Refraktärstimulator 720 Paare von Impulsen mit variierenden Zwischenimpulsintervallen bereitstellt, um die Hemmungscharakteristik des neurologischen Gewebes zu testen (siehe 21 bis 14, nachfolgend beschrieben).
Der therapeutische Stimulator 712, der sensorische Stimulator 714 und der diagnostische Stimulator 716 sind alle an einen Multiplexer 722 angeschlossen, der steuerbar ist, um die geeigneten Typen einer Stimulation auszuwählen und diese zusammen an einen Stimulationssignalgenerator 724 weiterzuleiten. Der Multiplexer 722 kann nur einen Typ einer Stimulation zu einem Zeitpunkt erlauben, jedoch in einer vorliegend bevorzugten Ausführungsform erlaubt der Multiplexer 722, verschiedene Typen einer Stimulation selektiv an verschiedenen Elektroden 612 bis 618 anzulegen, entweder sequentiell oder im Wesentlichen simultan. Der Stimulationssignalgenerator 724 empfängt Kommandos und Daten von dem therapeutischen Stimulator 712, dem sensorischen Stimulator 714 und dem diagnostischen Stimulator 716 und erzeugt elektrische Stimulationssignale mit der gewünschten Charakteristik, die ord nungsgemäß zeitkorreliert und mit den korrekten Elektroden verknüpft sind, und empfängt eine Leistung von einem steuerbaren Spannungsmultiplizierer 726, um das Anlegen einer ordnungsgemäßen Spannung und Strom an dem gewünschten neurologischen Gewebe zu ermöglichen. Der Spannungsmultiplizierer 726 ist imstande, relativ hohe Spannungen aus einer Batterieleistungsquelle zu erzeugen, die typischerweise eine sehr geringe Spannung hat, wobei Schaltungen zum Erreichen dieser Funktion im Stand der Technik der Elektronikausgestaltung bekannt sind. Der Stimulationssignalgenerator 724 hat eine Vielzahl von Ausgaben 728, die in der offenbarten Ausführungsform an die Elektrodenschnittstelle 620 (6) angeschlossen sind. In verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung kann der Stimulationssignalgenerator 724 eine Signalisolations-, Multiplexing- und Warteschlangenfunktionen durchführen, falls die Elektrodenschnittstelle 620 solche Funktionen nicht durchführt.
Es sollte erkannt werden, dass, während verschiedene funktionale Blöcke in 7 illustriert sind, nicht alle von ihnen in einer betriebsfertigen Ausführungsform der Erfindung vorhanden sein müssen. Des Weiteren müssen anhand des Gesamtblockdiagramms der 6 die in 7 illustrierten funktionalen Unterschiede, die hier zur Klarheit und Verständlichkeit als separate Funktionen eingeführt werden, in einer Implementierung der Erfindung keine bedeutsamen Abgrenzungen haben. Zum Beispiel werden in der vorliegend bevorzugten Ausführungsform die verschiedenen Stimulationstypen (bereitgestellt in 7 durch die Stimulatoren 712 bis 716) alle mit einem einzelnen Schaltkreis erreicht, der selektiv mit verschiedenen Parametern steuerbar ist, wobei ein einzelner steuerbarer Stimulator imstande ist, Signale für eine therapeutische Stimulation, diagnostische Stimulation und sensorische Stimulation selektiv bereitzustellen.
8 illustriert Details des Wahrnehmungssubsystems 622 (6). Eingaben von den Elektroden 612 bis 618 sind auf der linken Seite, und Verbindungen zu anderen Systemen sind auf der rechten Seite.
Signale, die von den Elektroden 612 bis 618 (weitergeleitet durch die Elektrodenschnittstelle 620) empfangen werden, werden in einem Elektrodenselektor 810 empfangen. Der Elektrodenselektor 810 erlaubt der Vorrichtung, auszuwählen, welche Elektroden (von den Elektroden 612 bis 618) zu welchen individuellen Kanälen des Wahrnehmungssubsystems 622 weitergeleitet werden sollten, basierend auf einer Steuerung, die durch eine Steuerschnittstelle 818 von dem Speichersubsystem 630 oder der CPU 632 empfangen wird (6). Der Elektrodenselektor 810 stellt Signale, die jeder ausgewählten Elektrode (der Elektroden 612 bis 618) entsprechen, für eine Bank aus differentiellen Verstärkern 812 bereit, die verstärkungsangepasst sind und eingerichtet sind, die Eingabesignale auf ein Niveau zu verstärken, das imstande ist, von einem System oder einem Verfahren gemäß der Erfindung verarbeitet zu werden. Die Bank aus differentiellen Verstärkern 812 umfasst eine Vielzahl von Kanälen, wobei jeder Kanal ein Paar von Elektrodensignalen von dem Elektrodenselektor 810 empfängt und die Potentialdifferenz zwischen ihnen verstärkt, um ein analoges Eingabesignal abzuleiten, das repräsentativ für ein bipolares Signal zwischen zwei selektierten Elektroden ist.
Die Bank aus Verstärkern 812 überträgt die verstärkten analogen Eingabesignale an eine Bank aus Analog-zu-Digital-Wandlern (ADCs) 814, die eine Anzahl von digitalen Signalen erzeugt, die den analogen Eingabesignalen entsprechen. Diese digitalen Signale werden an einen Multiplexer 816 weitergeleitet, der die digitalen Signale verschachtelt (engt.: „to interleave"). Das Multiplex-Eingabesignal wird dann von dem Multiplexer 816 einem Signalprozessor 820 zugeleitet.
Obwohl 8 den Multiplexer 816 als zwischen der Bank aus ADCs 814 und dem Signalprozessor 820 angeordnet illustriert, ist anzumerken, dass eine Multiplexfunktion zwischen dem Elektrodenselektor 810 und der Bank aus Differentialverstärkern 812 (die in dieser Ausführungsform ein einzelner Verstärker wäre) durchgeführt werden kann, oder zwischen den Differentialverstärkern 812 und den ADCs 814 (in dieser Ausführungsform ein einzelner ADC). Es gibt Kompromisse, die jeder dieser Konfigurationen inhärent sind, die einem Praktiker mit durchschnittlichen Kenntnissen im Bereich der elektronischen Ausgestaltung und der Signalverarbeitung be kannt sind. Zum Beispiel ermöglicht eine Anordnung des Multiplexers 816 vor dem ADC 814 die Verwendung eines einzelnen ADC für mehrere Eingabekanäle, erfordert jedoch einen Hochgeschwindigkeits-ADC, der eine höhere Spannung erfordern kann, um betrieben zu werden. Dies kann durch Anordnen des Multiplexer 816 nach der Bank aus ADCs vermieden werden, so wie es oben vorgeschlagen wird, aber dann wird ein Niederleistungs-ADC für jeden Eingabekanal benötigt.
Der Signalprozessor 820 ist vorzugsweise ein digitaler Spezialsignalprozessor (DSP), der zur Verwendung mit der Erfindung eingerichtet ist oder in einer alternativen Ausführungsform einen programmierbaren Universal-DSP umfassen kann. In der offenbarten Ausführungsform hat der Signalprozessor seinen eigenen „Scratchpad"-Speicherbereich 822, der zum lokalen Speichern von Daten und Programmvariablen verwendet wird, wenn die Signalverarbeitung durchgeführt wird. In jedem Fall führt der Signalprozessor die unten beschriebenen Messungs- und Detektionsverfahren durch, die in den 9 bis 17 ausgeführt sind. Alle Ergebnisse von solchen Verfahren sowie alle digitalisierten Signale, die für eine Speicherübertragung zu einem externen Gerät gedacht sind, werden an verschiedene andere Subsysteme des Steuermoduls 610 durch eine Datenschnittstelle 824 weitergeleitet, einschließlich des Speichersubsystems 630 und der CPU 632 (6).
Das Verfahren des Messens der Reizbarkeit von neuronalem Gewebe, so wie es von dem EP-Analysator 628 des Wahrnehmungssubsystems 622 (in Verbindung mit dem Stimulationssubsystem 624) durchgeführt wird, ist in 9 in der Form eines Flussdiagramms illustriert. Zu Beginn ist anzumerken, dass die Vorrichtung 110 ( 1) sowie die sie bildenden Komponenten imstande sind, verschiedene Aufgaben in einer im Wesentlichen simultanen Art und Weise durchzuführen. Die Messung von elektrophysiologischen Parametern gemäß der Erfindung wird vorzugsweise nicht kontinuierlich durchgeführt, so dass das Verfahren der Messung der Reizbarkeit durch Erwarten eines Startsignals beginnt (Schritt 910), bis eine Messung der Reizbarkeit abgerufen wird (entweder geplant, angewiesen oder reagierend).
Sobald das Startsignal empfangen wird, das angibt dass eine Messung der Reizbarkeit gewünscht ist, wird das Speichersubsystem 630 nach der Existenz einer Grundlinie (engt.: „Baseline") oder zu erwarteten Reizbarkeitswerten abgefragt (Schritt 912). Der Grundlinien-Reizbarkeitswert kann, falls er existiert, aus vorherigen Messwerten ausgewählt werden, vorzugsweise zu einer vergleichbaren Tageszeit (oder mit dem Patienten in einem vergleichbaren Alarmierungszustand) oder aus einem programmierten ausgewählten Wert, der auch zeitabhängig sein kann. In der offenbarten Ausführungsform wird der Grundlinien-Reizbarkeitswert in dem Speichersubsystem 630 durch den externen Programmierer 512 gespeichert. Vor der Programmierung der Vorrichtung 110 weist der Arzt des Patienten die Vorrichtung 110 (über den Programmierer 512) an, eine Sequenz von Reizbarkeitsmessungen durch das unten ausgeführte Verfahren durchzuführen, wobei die resultierenden Wellenformen auf den Programmierer 512 zur Beurteilung durch den Arzt heruntergeladen werden, anstatt sie durch die Vorrichtung automatisch analysieren zu lassen. Diese Prozedur kann mehrfach zu verschiedenen Tageszeiten durchgeführt werden, um dem Arzt mehrere Optionen beim Auswählen von geeigneten Parametern zu bieten und die tägliche zyklische Variation der Reizbarkeit wie unten beschrieben zu berücksichtigen.
Es ist anzumerken, dass es bei einigen Patienten auch möglich ist, Grundlinien-Werte zum Vergleichen von gemessenen Reizbarkeitswerten in der epileptogenen Region des Gehirns des Patienten mit Messungen zu vergleichen, die in analogen Strukturen in der nicht-epileptogenen Hemisphäre des Patienten vorgenommen wurden. Jedoch erfordert dieser Ansatz weitere Berechnungen (und ungefähr zweimal so viele Messungen) und die Implantierung von Elektroden in der gesunden Gehirnstruktur des Patienten, die unter bestimmten Umständen nicht erwünscht ist, und kann bei einigen Patienten mit einer abnormalen Neurophysiologie in beiden Hemisphären nicht möglich sein.
Falls ein Grundlinien-Wert nicht vorhanden ist oder nicht länger als gültig angesehen wird, muss ein Reizbarkeitswert ohne das Nutzen eines Erwartungswerts berechnet werden, in dessen Nähe der neue Wert wahrscheinlich liegt. Bei dem verein fachten Verfahren, das in 9 ausgeführt ist, wird eine lineare Suche nach dem Reizbarkeitswert durchgeführt. Die Suche beginnt durch Einstellen einer initialen Impulsamplitude (in Strom) auf z.B. 1 mA (Schritt 914). Dies ist ein unterer Grenzwert, von dem nicht zu erwarten ist, dass er einen neurologischen Reiz auslöst, so wie er von einem Arzt durch Durchführen des Tests manuell ermittelt wird. Die Reizbarkeit des neurologischen Gewebes wird dann bei einer Impulsamplitude getestet (Schritt 916) durch Anlegen eines elektrischen Stimulationsimpuls an eine Elektrode, die an einem Stimulationsort implantiert wurde, und Messen der Antwort an einer anderen Elektrode, die an einer Messstelle implantiert wurde (siehe 4).
Die Reizbarkeit wird verifiziert durch Messen der Spitzenamplitude jedes Antwortsignals, das von der Elektrode, die an der Messstelle implantiert ist, empfangen wird. Falls es eine Reizantwort gibt, gibt es eine signifikante Wellenformamplitude des gemessenen Antwortsignals (insbesondere falls eine Anzahl von Versuchen gemittelt wird, wobei eine solche Anzahl vorzugsweise zwei oder vier ist), im Vergleich zu Messungen, die unterhalb der Reizbarkeitsschwelle vorgenommen werden. Alternativ kann dem Antwortsignal eine Schwelle als ein Prozentsatz der Stimulationsamplitude oder als ein statisch programmierter Wert zugeordnet werden. Die Schwelle zum Verifizieren, dass eine Antwort auftritt, kann entweder als ein fester Wert festgelegt werden, der durch Anweisen des Tests unter Steuerung eines Arztes ermittelt wird, oder durch Einstellen einer adaptiven Schwelle oberhalb des gemittelten Grundlinine-EEG-Signals. Weitere Techniken zum Identifizieren von hervorgerufenen Antworten werden nachfolgend beschrieben.
Falls eine Antwort detektiert wird (Schritt 918), wird das gemessene neurologische Gewebe bei der getesteten Amplitude reizbar und der Prozess des Suchens nach einer Reizbarkeitsschwelle ist beendet (Schritt 920). Andernfalls wird eine Verzögerung (die typischerweise im Bereich von 15 Sekunden bis 30 Minuten liegt) vorgenommen, um dem neurologischen Gewebe eine Erholung von den Effekten des neuesten Reizbarkeitstestimpulses zu gestatten (Schritt 922) und einer hemmende Antwort zu erlauben, abzuklingen, wobei die Amplitude um 1 mA oder um ein anderes benutzerwählbares Inkrement inkrementiert wird (Schritt 924), und das Verfahren wiederholt ein Testen der Reizbarkeit wieder mit einer neuen Amplitude (Schritt 916). Es ist zu überlegen, ob ein Grenzwertprüfschritt vorteilhaft ist, wobei das Verfahren beendet werden sollte, selbst wenn eine Reizbarkeit nicht detektiert wurde, sobald die Amplitude ein vorgegebenes oberes Niveau erreicht. Während die obigen Schritte 914 und 924 andeuten, dass die Amplitude bei 1 mA starten sollte und in Schritten von 1 mA inkrementiert werden sollte, dienen diese Zahlen darüber hinaus nur zum Zwecke einer Illustration und jede ausreichend geringe Startamplitude und geeignete Schrittweite, einheitlich oder nicht, kann angemessen sein.
Falls ein Grundlinienwert verfügbar ist (Schritt 912), wenn das Verfahren beginnt, gibt es keinen Bedarf, den gesamten Bereich an Amplituden zu testen. Eher wird die anfängliche Amplitude auf den zu erwartenden Grundlinienwert plus ein Delta eingestellt (Schritt 926), wobei das Delta die Hälfte des kleinsten akzeptablen Auflösungsintervalls ist. Die Reizbarkeit wird dann bei einer anfänglichen Amplitude getestet (Schritt 928). Falls eine Antwort nicht detektiert wird (Schritt 930), ist die anfängliche Amplitude unterhalb der Reizbarkeitsschwelle und nach einer Verzögerung (Schritt 922) würde die Amplitude inkrementiert (Schritt 930) und eine weitere Messung wird durchgeführt. Andernfalls, falls eine Antwort detektiert wird (Schritt 930), ist die anfängliche Amplitude oberhalb der Reizbarkeitsschwelle, so dass nach einer Verzögerung (Schritt 932) die Amplitude dekrementiert (Schritt 934) wird und die Reizbarkeit erneut getestet wird (Schritt 936). Das Verfahren fährt mit einem Verzögern (Schritt 932) und Dekrementieren (Schritt 934) fort, falls eine Antwort weiterhin detektiert wird (Schritt 938). Sobald eine Antwort nicht länger detektiert wird (Schritt 938), ist das Verfahren beendet (Schritt 940).
Wenn das Verfahren beendet ist (bei Schritt 920 oder Schritt 940), ist die Reizbarkeitsschwelle irgendwo zwischen der aktuellsten Messung, bei der es keine Antwort gab, und der aktuellen Messung, bei der es eine Antwort gab, identifiziert. Dementsprechend kann ein Reizbarkeitsschwellenwert als der Durchschnitt der vorausgehenden beiden Amplituden berechnet werden, oder kann lediglich als der geringste Stimulationswert angenommen werden, der in einer Antwort resultierte.
Es ist anzumerken, dass, während das vorgenannte Verfahren eine lineare Suchtechnik verwendet, um die Reizbarkeitsschwelle zu identifizieren, auch andere Suchstrategien möglich sind. Falls untere und obere Grenzen identifiziert werden können, bevor der Prozess beginnt, ist z. B. eine binäre Suchtechnik möglich. Für Details dieses Verfahrens vergleiche 15 und die nachfolgende beiliegende Beschreibung.
Wie oben erläutert, können die erwarteten Grundlinienwerte, die von dem Verfahren verwendet werden (siehe Schritte 912 und 926), durch den Arzt des Patienten eingestellt werden oder historische Information repräsentieren. Die Reizbarkeit bildet eine tägliche zyklische Variabilität aus und tendiert dazu, zwischen wenn der Patient schläft und wenn der Patient wach ist zu variieren. Um die Möglichkeit von irreführenden Reizbarkeitsmessungen zu reduzieren, sollte jeder verwendete Grundlinienwerte dieses zyklische Verhalten berücksichtigen, z. B. durch Vornehmen eines laufenden Mittelwerts von zeitkorrelierten Werten über die letzten mehreren (z. B. fünf) Tage (oder weniger, falls einer der Tage in dieser Periode eine vorher identifizierte abnormale Reizbarkeitsmessung hat). Es gibt andere Ansätze zum Verfolgen einer historischen Reizbarkeitsinformation, von denen auch angenommen werden kann, dass sie vorteilhafte Ergebnisse liefern, z. B. falls die Vorrichtung 110 (1) die Fähigkeit umfasst, zu ermitteln, ob der Patient schläft, so dass Daten verwendet werden können, um die erwartete Reizbarkeitsschwelle zu induzieren.
10 illustriert die Schritte, die beim Akquirieren einer individuellen Reizbarkeitsmessung bei einer speziellen Amplitude durchgeführt werden, so wie in den Schritten 916, 928 und 936 der 9. Standardmäßig wird die Reizbarkeit bei derselben Amplitude viermal nacheinander gemessen und die resultierenden Signale werden aufsummiert und gemittelt – alle hervorgerufenen Antworten tendieren dazu, sich zu verstärken, während Rauschen und andere Hintergrundsignale weniger zu der Gesamtsumme beitragen. Dementsprechend wird die Anzahl an verbleibenden Schleifen initial auf Vier gesetzt (Schritt 1010). Das zu testende neurologische Gewebe wird dann mit einem einzelnen Impuls (vorzugsweise ladungsausgeglichen) bei einer ausgewählten Amplitude stimuliert (Schritt 1012). In der offenbarten Ausführungsform hat der ladungsausgeglichene Impuls, der bei diesem Schritt angelegt wird, einen konstanten Strom und eine Dauer von ungefähr 300 μs pro Phase (bei einer Gesamtdauer von ungefähr 600 μs), jedoch sind auch andere Impulskonfigurationen möglich. Es wurde herausgefunden, dass es vorteilhaft ist, die Reizbarkeitstests hier mit Stimulationsströmen als die variablen Parameter durchzuführen. Die Spannung variiert abhängig von der Impedanz der Leitungen und des neurologischen Gewebes in der Stimulationsschaltung.
Jede Antwort wird dann empfangen (Schritt 1014) und aufgezeichnet (Schritt 1016). Die Anzahl von verbleibenden Schleifen wird dekrementiert (Schritt 1018) und falls Iterationen verbleiben (Schritt 1020) wird eine Verzögerung durchgeführt (Schritt 1022), um es einer hemmenden Antwort zu erlauben, abzuklingen, und die Simulations- und Messschritte werden wieder durchgeführt (Schritte 1012 bis 1016). Eine ausreichende Verzögerung wird zwischen jeder Iteration bereitgestellt, um sicherzustellen, dass es keine hemmenden oder anderen Effekte des vorhergehenden Stimulus gibt, wenn der nächste Stimulus angelegt wird. Diese Verzögerung kann gemäß einem Muster oder zufällig variiert werden, um die Möglichkeit zu reduzieren, dass Ergebnisse durch Anpassung oder Langzeit-Potenzierung verzerrt werden. Wenn alle vier Schleifen durchgeführt wurden (Schritt 1020), werden die gespeicherten Ergebnisse gemittelt (Schritt 1024) und die Messung ist beendet (Schritt 1026).
Wie oben ausgeführt, werden hervorgerufene Antworten durch Mitteln über mehreren Stimuli von Rauschen befreit. Ein Mitteln über vier Schleifen bietet generell ein akzeptables Signal-zu-Rausch-Verhältnis für die im Wesentlichen unzweideutige Ermittlung von hervorgerufenen Antworten, wenn implantierte Tiefenhirnelektroden geeignet angeordnet sind und erfindungsgemäß verwendet werden, jedoch sollte beachtet werden, dass abhängig von den Umständen eine kleinere Anzahl angemessen sein kann oder eine Größere Anzahl notwendig sein kann.
11 illustriert verschiedene exemplarische Stimulationsimpulse, die, wie oben detailliert beschrieben, bei der Reizbarkeitstestprozedur angelegt werden. 11A illustriert ein erstes Stimulationssignal 1110, das einen ladungsausgeglichenen Impuls mit einer Amplitude von 2 mA umfasst, wobei der Impuls an eine Stimulations elektrode angelegt wird, die an einer gewünschten Stimulationsstelle implantiert wird. Wie oben ausgeführt, würde die Stimulationselektrode in einer Ausführungsform der Erfindung in dem parahippocampalen Gyrus (PHG) 314 implantiert (3). In Reaktion auf den Stimulationsimpuls wird ein erstes Antwortsignal 1112 mit einer Messelektrode empfangen, die an einer gewünschten Messstelle implantiert ist, die in einer Ausführungsform der Erfindung der Hippocampus 312 ist. Es ist anzumerken, dass ein erstes Antwortsignal 1112 (welches in der Figur im Wesentlichen kein Rauschen hat und als eine durchschnittliche Antwort über mehrere Stimuli betrachtet werden kann) eine relativ kleine Abweichung ausbildet, die nach dem ersten Stimulationssignal 1110 auftritt. Diese Abweichung in dem ersten Antwortsignal 1112 ist sehr klein und repräsentiert keine physiologische Antwort (lediglich eine gefilterte Übertragung des ursprünglichen ersten Stimulationssignals 1110), so dass die Amplitude von 2 mA für eine Reizbarkeitsschwelle als zu gering gilt.
11B illustriert ein zweites Stimulationssignal 1114 wobei dieses Signal einen Impuls mit einer Amplitude von 4 mA umfasst. Das zweite Antwortsignal 1116 ist ähnlich zu dem ersten Antwortsignal 1112, so dass die Stimulationsamplitude von 4 mA unterhalb der Reizbarkeitsschwelle liegt.
11C illustriert ein drittes Stimulationssignal 1118, wobei dieses Signal einen Impuls mit einer Amplitude von 6 mA umfasst. Das dritte Antwortsignal 1120 ist von einem unterschiedlichen Charakter als die vorherigen beiden Antwortsignale 1116 und 1112. Das dritte Antwortsignal 1120 ist gekennzeichnet durch eine erste Abweichung 1122, eine zweite Abweichung 1124 und eine dritte Abweichung. Die erste Abweichung ist ähnlich zu den Abweichungen, die in den anderen beiden unterschwelligen Antwortsignalen 1112 und 1116 ausgebildet werden, und es wird angenommen, dass sie eine gefilterte Übertragung des Stimulationsimpulses repräsentiert. Die zweite Abweichung 1124 repräsentiert eine Reizantwort – sie ist größer in der Amplitude als entweder die erste Abweichung 1122 oder jede Charakteristik der anderen Antwortsignale 1112 und 1116. Dementsprechend ist die zweite Abweichung 1124 die Charakteristik, die das dritte Antwortsignal 1120 als eine hervorgerufene Antwort identifiziert, die die Stimulationsamplitude von 6 mA oberhalb der Erregungsschwelle identifiziert. Die Reizbarkeitsschwelle ist somit zwischen 4 mA und 6 mA, so dass eine berechnete Zahl von 5 mA für Zwecke der Erfindung verwendet wird. Das dritte Antwortsignal 1120, so wie es in 11C illustriert ist, ist repräsentativ dafür, wie eine bestimmte Reizantwort-Wellenform aussehen kann. Jedoch ist anzumerken, dass auch andere Typen von Antworten möglich sind, die ähnlich wie die Wellenform der 11C aussehen können, oder nicht. Jedoch sollten die oben ausgeführten Prinzipien weiterhin angewandt werden. Um eine durch Reizung hervorgerufene Antwort zu identifizieren, ist es notwendig, über die Existenz einer Abweichung in dem Antwortsignal hinauszuschauen. Es ist vielmehr notwendig, eine ausreichend große „Spitze" in dem Signal zu identifizieren, oder eine nicht-monotone Charakteristik mit mehreren Spitzen. Die Existenz von Rauschen in dem Antwortsignal kann diese Analyse komplizieren, jedoch sollte ein ausreichendes Mitteln den Einfluss von Rauschen reduzieren. Es ist anzumerken, dass „Rauschen", so wie hier bezeichnet wird, nicht allein eine elektromagnetische Interferenz bezeichnet, die von externen Quellen empfangen wird – es umfasst auch jedes EEG-Signal, das nicht direkt von dem vorhergehenden Stimulusimpuls hervorgerufen wird oder in Verbindung steht. Somit kann „Rauschen" zum Zweck dieses Systems und dieses Verfahrens u. a. EEG-Signale umfassen, die normale Gehirnaktivitäten repräsentieren.
Es ist weiterhin zu beachten, dass die Amplituden, die in 11 illustriert sind, und insbesondere die Beziehungen zwischen den Amplituden der Stimulationssignale und der Antwortsignale nur zum Zwecke einer Illustration gedacht sind und nicht zum Skalieren. In ähnlicher Weise sind die Signaldauern und Latenzen nicht als repräsentativ erachtet und sind nicht skalengetreu aufgetragen.
Wie oben ausgeführt, schließt ein Verfahren zum Ermitteln, ob eine gemessene Antwort repräsentativ für eine elektrophysiologisch hervorgerufene Antwort ist, eine ärztliche Interaktion ein. Bevor die Vorrichtung 110 vollständig programmiert wird, bewirkt ein Arzt, dass die Vorrichtung 110 eine Sequenz von Reizbarkeitstests bei verschiedenen Amplituden durchführt. Die Antworten auf diese Tests werden als notwendig gespeichert und an den Programmierer 512 über das Kommunikations subsystem 634 übertragen. Der Programmierer erlaubt dem Arzt, jede Antwort anzuschauen und visuell sicherzustellen, welche exzitatorische Antworten repräsentieren, falls es solche gibt. Eine repräsentative exzitatorische Antwort wird dann durch den Arzt zur Verwendung als Template ausgewählt und zurück zu der Vorrichtung 110 übertragen. Dementsprechend kann dann in dem Verfahren, das in den 9 bis 10 ausgeführt ist, jedes Mal, wenn eine Antwort analysiert wird, diese mit einer repräsentativen exzitatorischen Antwort verglichen werden, um zu ermitteln, ob eine bestimmte Antwort einen neurologische Reiz repräsentiert. Dieser Ansatz ist berechnungsmäßig intensiver, aber potentiell genauer, als einfaches Vergleichen jeder Antwort mit einer Schwelle, wie oben beschrieben.
Diese Template-Vergleichsoperation wird vorzugsweise durch Skalieren der gemessenen Antwort (oder des Templates) durchgeführt, so dass die gemessene Antwort und das Template im Wesentlichen in Amplitude und Dauer übereinstimmen und danach durch Quantifizieren jedes Unterschieds zwischen den beiden Signalen. Falls der Unterschied die vorgegebene (oder programmierte) Schwelle überschreitet, stimmen die gemessene Antwort und das Template nicht überein, und es gibt keine exzitatorische Antwort. Falls die Schwelle nicht überschritten wird, stimmen die gemessene Antwort und das Template im Wesentlichen überein, was eine exzitatorische Antwort anzeigt.
Ein Template-Matching kann durchgeführt werden durch Aabtastwert-weises Vergleichen einer Amplitude, oder wird vorzugsweise durch Dekomponieren sowohl des Templates als auch der gemessenen Antwort in Merkmale durchgeführt, wie z. B. Halbwellen oder Liniensegmente, und Vergleichen der Attribute der geeigneten Merkmale.
Es ist anzumerken, dass die komplementäre Operation auch durchgeführt werden kann. Der Arzt kann eine repräsentative nicht- exzitatorische Antwort identifizieren und diese als ein Template programmieren. Bei der Abwesenheit von anderen Faktoren ist jede gemessene Antwort, die mit dem Template übereinstimmt, höchstwahr scheinlich nicht- exzitatorisch, und jede gemessene Antwort, die nicht mit dem Template übereinstimmt, ist höchstwahrscheinlich exzitatorisch.
12 illustriert das Verfahren, das zum Messen der Refraktäreigenschaft von neurologischem Gewebe in einer bestimmten Bahn erfindungsgemäß verwendet wird. Wie oben beschrieben, ist die „Refraktäreigenschaft" einer neurologischen Bahn ein Anzeichen dafür, wie lange es braucht, dass sich die Neuronen in der Bahn von einer vorhergehenden Stimulation erholen. Nachdem eine neurologische Bahn gereizt wurde, braucht es typischerweise eine gewisse Zeit, bis sich die Bahn erholt und in die Lage kommt, eine weitere Antwort auszubilden. Die Länge dieser Post-Reiz-Periode, in der eine Antwort in der Bahn gehemmt wird, ist der Refraktärparameter, dessen Messung gewünscht wird.
Bezugnehmend nun auf 12, beginnt das Verfahren durch Erwarten eines Startsignals (Schritt 1210), während dessen die Vorrichtung 110 (1) andere Operationen durchführen kann, einschließlich anderer Messungs-, Detektions- und Stimulationsoperationen.
Wie bei der Reizbarkeit wird der Grundlinien-Refraktärwert in dem Speichersubsystem 630 durch den externen Programmierer 512 gespeichert. Vor einem Programmieren der Vorrichtung 110 weist der Arzt des Patienten die Vorrichtung 110 an (über den Programmierer 512), eine Sequenz aus Refraktärmessungen durch das unten ausgeführte Verfahren auszuführen, wobei die resultierenden Wellenformen auf den Programmierer 512 zur Beurteilung durch den Arzt heruntergeladen werden, anstatt sie automatisch durch die Vorrichtung zu analysieren. Der Arzt kann dann die Ergebnisse auswählen, die für eine ungehemmte Antwort am repräsentativsten sind, und die Parameter dieser Antwort in der Vorrichtung für eine zukünftige automatische Verwendung als einen Grundlinien-Schwellenwert programmieren. Diese Prozedur kann mehrere Male durchgeführt werden, zu verschiedenen Tageszeiten, um dem Arzt mehrere Optionen beim Auswählen von geeigneten Parametern zu geben und um die tägliche zyklische Variation in der Refraktäreigenschaft zu berücksichtigen. Wiederum können Grundlinienwerte für die Refraktäreigenschaft durch Ver gleichsmessungen in einem sklerotischen Bereich eines Patienten mit Messungen von nicht-sklerotischen analogen Strukturen in der anderen Hemisphäre ermittelt werden, was jedoch Gegenstand der Einschränkungen ist, die oben im Zusammenhang mit der Reizbarkeit ausgeführt sind.
Falls keine Grundlinine-Refraktärzeitperiode verfügbar ist (Schritt 1212), beginnt eine Messung über eine lineare Suchtechnik durch Einstellen eines anfänglichen Zwischenpulsintervalls auf 50 ms (Schritt 1214). Die Hemmungscharakteristik des gewünschten neurologischen Gewebes wird dann durch Anlegen eines Paars aus Impulsen mit dem gewünschten Zwischenpulsintervall getestet (Schritt 1260). Jeder Impuls in dem Paar ist aus einer Amplitude, die die Reizbarkeitsschwelle überschreitet (wie oben ermittelt). Der erste Impuls in dem Paar aus Pulsen bewirkt eine exzitatorisch hervorgerufene Antwort, ob der zweite Impuls eine ähnliche Antwort bewirkt, hängt davon ab, ob die Zwischenimpulsverzögerung eine Hemmungsperiode überschreitet, die der zu identifizierende gesuchte Parameter ist. Wiederum ist eine exzitatorische Antwort in Verbindung mit dem zweiten Impuls das, was das vorliegende Verfahren zu identifizieren beabsichtigt, und wie oben (siehe 11), ist die Existenz einer zweiten Abweichung in einem Antwortsignal kennzeichnend. Dieses Messverfahren wird im Zusammenhang mit den 13 bis 14 nachfolgend detailliert beschrieben.
Falls eine zweite exzitatorische Antwort detektiert wird (Schritt 1218), wurde die Hemmungsperiode überschritten und das Verfahren ist beendet (Schritt 1220). Andernfalls wird eine Verzögerung durchgeführt (Schritt 1222), um zu ermöglichen, dass sich das stimulierte Gewebe von seinem hemmenden Verhalten erholt, das Zwischenimpulsintervall wird um 50 ms inkrementiert (Schritt 1222) und die Hemmung wird wieder getestet (Schritt 1216). Obwohl das anfängliche Zwischenimpulsintervall durch Schritt 1214 auf 50 ms gesetzt wird und bei Schritt 1224 jedes mal um 50 ms inkrementiert wird, sollte erkannt werden, dass jedes gewünschte Startintervall und jeder Inkrementwert, ob er einheitlich ist, oder nicht, mit ähnlichen Ergebnissen verwendet werden kann, sich aber die resultierende Auflösung und die Zeit, die benötigt wird, um eine Messung durchzuführen, verändert. Auch wäre es nutzbrin gend, eine obere Grenze für die in Schritt 1222 durchgeführte Inkrementierung zu implementieren, für den Fall, dass eine zweite Antwort nie detektiert wird.
Falls ein Grundlinien-Zwischenimpulsintervall verfügbar ist (Schritt 1212), gibt es keinen Bedarf, den vollständigen Bereich von Hemmungsperioden zu messen, so dass das anfängliche Zwischenimpulsintervall auf den Grundlinien-Wert plus ein Delta gesetzt wird (Schritt 1226). Vorzugsweise ist das Delta gleich der halben erwünschten Auflösung (oder des in Schritt 1224 verwendeten Inkrementwerts). Die Hemmungsperiode wird unter Verwendung des anfänglichen Zwischenimpulsintervalls getestet (Schritt 1228). Falls eine zweite Antwort nicht detektiert wird (Schritt 1230), ist das Impulsintervall kürzer als die Hemmungsperiode, und nach einer Verzögerung (Schritt 1222) wird das Intervall inkrementiert (Schritt 1224) und die Hemmung wird wieder getestet (Schritt 1216). Falls andernfalls eine zweite Antwort detektiert wird (Schritt 1232), wird das Intervall dekrementiert (Schritt 1234) und die Hemmung wird wieder getestet (Schritt 1236). Falls eine zweite Antwort dann detektiert wird (Schritt 1238), wird das Verfahren beendet (Schritt 1240). Andernfalls gibt es eine weitere Verzögerung (Schritt 1232), und das Zwischenimpulsintervall wird dekrementiert (Schritt 1234) und wieder getestet (Schritt 1236).
Wenn das Verfahren beendet ist (bei Schritt 1220 oder Schritt 1240), wurde die Hemmungsperiode irgendwo zwischen der aktuellsten Messung, bei der es keine zweite Antwort gab, und der aktuellsten Messung, bei der es eine zweite Antwort gab, identifiziert. Dementsprechend wird ein gemessener Hemmungsperiodenwert als der Durchschnitt der vorhergehenden beiden Messungen berechnet.
Es ist anzumerken, dass, während das vorgenannte Verfahren eine lineare Suchtechnik verwendet, um die Hemmungsperiode oder Refraktäreigenschaft zu identifizieren, auch andere Strategien möglich sind. Falls untere und obere Grenzen identifiziert werden können, bevor der Prozess beginnt, ist z. B. eine binäre Suchtechnik möglich. Für Details dieses Verfahrens, vergleiche 15 und die nachfolgende beiliegende Beschreibung.
Wie oben erläutert wurde, können die erwarteten Grundlinien-Werte, die von dem Verfahren verwendet werden (siehe Schritt 1212 und 1226), durch den Arzt des Patienten eingestellt werden oder können historische Informationen repräsentieren. Wie bei der Reizbarkeit wird angenommen, dass die Refraktäreigenschaft eine tägliche zyklische Variabilität ausbildet. Um die Möglichkeit von irreführenden Hemmungsperiodenmessungen zu reduzieren, sollte jeder verwendete Grundlinien-Wert dieses zyklische Verhalten in Betracht ziehen, z. B. durch Nehmen eines gleitenden Mittelwert von zeitkorrelierten Werten über die letzten mehreren (z. B. fünf) Tage (oder weniger, falls einer der Tage in dieser Periode eine vorher identifizierte abnormale Messung hat). Und wie oben gibt es andere Ansätze, um eine historische Hemmungsinformation zu verfolgen, von denen auch angenommen werden kann, dass sie vorteilhafte Ergebnisse bieten; z. B., falls die Vorrichtung 110 (1) die Fähigkeit hat, zu ermitteln, ob der Patient schläft, können diese Daten verwendet werden, um die erwartete Grundlinien-Hemmungsperiode zu indizieren.
Wie oben angedeutet, illustriert 13 das Verfahren, dass durch Vornehmen einer einzelnen Messung der Hemmungsperiode des neurologischen Gewebes bei einem gewünschten Zwischenimpulsintervall durchgeführt wird, wie in den Schritten 1216, 1228 und 1236 der 12. So wie bei den oben beschriebenen Reizbarkeitsmessungen werden vier Iterationen durchgeführt, um ein ausreichendes Signal-zu-Rausch-Verhältnis für die im Wesentlichen unzweideutige Identifikation von hervorgerufenen Antworten bereitzustellen.
Das Verfahren beginnt durch Einstellen eines Schleifenzählers auf Vier (Schritt 1310). Ein primärer ladungsausgeglichener Stimulationsimpuls wird dann angelegt (Schritt 1312). Vorzugsweise hat der primäre Stimulationsimpuls eine Amplitude, die ausreichend ist, um eine exzitatorische Antwort hervorzurufen (wie oben ermittelt oder im Voraus programmiert), und eine bekannte Dauer (z. B. 300 μs pro Phase, wie oben). Die Antwort auf diesen Impuls wird nicht aufbewahrt. Eine Verzögerung, die dem gewünschten Zwischenimpulsintervall entspricht, wird dann beachtet (Schritt 1314) und ein zweiter ladungsausgeglichener Stimulationsimpuls wird angelegt (Schritt 1316). Der sekundäre Stimulationsimpuls hat vorzugsweise Parameter, die im We sentlichen gleich denjenigen des primären Stimulationsimpulses sind. Jede hervorgerufene Antwort wird dann empfangen (Schritt 1318) und gespeichert (Schritt 1320). Der Schleifenzähler wird dekrementiert (Schritt 1322) und falls es verbleibende Iterationen gibt (Schritt 1324), wird eine Verzögerung durchgeführt, die ausreichend ist, um jede verbleibende hemmende Antwort zu reduzieren (Schritt 1326). Wie oben wird zwischen jeder Iteration eine ausreichende Verzögerung bereitgestellt, um sicherzustellen, dass es keine Hemmung oder andere Effekte von dem vorhergehenden Stimulus gibt, wenn der nächste Stimulus angelegt wird. Diese Verzögerung kann gemäß einem Muster oder zufällig variieren, um die Möglichkeit zu reduzieren, dass Ergebnisse durch eine Gewöhnung oder einer Langzeit-Potenzierung verfälscht werden. Wenn alle vier Schleifen durchlaufen wurden (Schritt 1324), werden die gespeicherten Antworten gemittelt (Schritt 1328) und die Messung ist beendet (Schritt 1330).
14 illustriert repräsentative Wellenformen, die potentiell in verschiedenen Hemmungsperiodenmessungen festgestellt werden, die gemäß dem Verfahren der 13 durchgeführt werden. Anfänglich Bezug nehmend auf 14A, wird ein primärer Stimulationsimpuls 1410 (mit einer Amplitude, die ausreichend ist, eine exzitatorische Antwort hervorzurufen) an einer Stimulationselektrode angelegt, die an einer Stimulationsstelle implantiert ist, und nach einer Zwischenimpulsverzögerung von 200 ms folgt ein sekundärer Stimulationsimpuls 1412, der an derselben Stimulationsstelle angelegt wird. Eine primäre Antwort 1414, die repräsentativ für einen Reiz ist, wird, nach dem primären Stimulationsimpuls 1410 an einer Aufnahmeelektrode empfangen, die an einer Messstelle implantiert ist, und eine sekundäre Antwort 1416 wird an der Aufnahmeelektrode an dem sekundären Stimulationsimpuls 1412 empfangen. Wie die Antworten, die in den 11A und 11B illustriert sind, ist die sekundäre Antwort 1416 nicht repräsentativ für eine physiologisch hervorgerufene Antwort, nur eine gefilterte Übertragung des sekundären Stimulationsimpuls 1412. Dementsprechend ist die Zwischenimpulsverzögerung von 200 ms kürzer als die Hemmungsperiode und die sekundäre Antwort 1416 wird gehemmt.
Eine ähnliche Situation ist in 14B illustriert. Ein primärer Stimulationsimpuls 1418 wird angelegt, gefolgt von einem sekundären Stimulationsimpuls 1420 nach einer Zwischenimpulsverzögerung von 400 ms. Eine primäre Antwort 1422 ist exzitatorisch, aber die sekundäre Antwort 1424 wird hauptsächlich gehemmt. Es ist anzumerken, dass es eine kleine zweite Abweichung 1426 gibt, die in der zweiten Antwort 1424 der 14B illustriert ist, die anzeigt, dass die sekundäre Antwort eine kleine (aber an diesem Punkt nicht signifikante) hervorgerufene Komponente hat.
In 14C folgt ein sekundärer Stimulationsimpuls 1430 nach einer Zwischenimpulsverzögerung von 800 ms einem primären Stimulationsimpuls 1428. Sowohl die primäre Antwort 1432 als auch die sekundäre Antwort 1434 sind exzitatorisch, was anzeigt, dass die Hemmungsperiode von dem Zwischenimpulsintervall überschritten wurde. Eine wesentliche zweite Abweichung 1436 in der sekundären Antwort 1434 ist kennzeichnend für die exzitatorische Antwort. Obwohl die zweite Abweichung 1436 in diesem Zusammenhang kennzeichnend ist, ist anzumerken, dass andere charakteristische Antworten in verschiedenen Umständen möglich sind. Die Form einer exzitatorischen Antwort kann in Abhängigkeit von der neurologischen Bahn oder dem Typ des untersuchten neurologischen Gewebes neben einer Vielzahl anderer Faktoren variieren. In jedem Fall ist eine Signalstörung zu erwarten, die adäquat für eine Analyse und Identifikation durch ein implantiertes, in sich abgeschlossenes, erfindungsgemäßes Messsystem ist.
Es ist abermals festzustellen, dass die Amplituden, die in 12 illustriert sind, und insbesondere die Beziehungen zwischen den Amplituden der Stimulationssignale und der Antwortsignale, nur dem Zweck der Illustration dienen und nicht skalengetreu sind. In ähnlicher Weise sind die Signaldauern, -verzögerungen und -latenzen als repräsentativ erachtet und sind nicht skalengetreu gezeichnet.
Wie oben beschrieben schließt ein Verfahren zum Ermitteln, ob eine gemessene Antwort repräsentativ für eine elektrophysiologisch hervorgerufene Antwort ist, eine Interaktion eines Arztes ein. Bevor die Vorrichtung 110 vollständig programmiert wird, bewirkt ein Arzt, dass die Vorrichtung 110 eine Sequenz von Refraktärtests bei verschiedenen Zwischenimpulsintervallen durchführt. Die Antworten auf diese Tests werden als notwendig gespeichert und über das Kommunikationssubsystem 634 an eine externe Vorrichtung übertragen. Die externe Vorrichtung, die vorzugsweise ein Programmierer ist, der eingerichtet ist, Information von der Vorrichtung 110 zu empfangen und anzuzeigen, erlaubt es dem Arzt, jede Antwort zu betrachten, und visuell sicherzustellen, welche ungehemmte Antworten repräsentieren, falls es solche gibt. Eine repräsentative ungehemmte Antwort wird dann zur Verwendung als ein Template von dem Arzt ausgewählt und zurück zu der Vorrichtung 110 übertragen. Entsprechend kann dann in dem Verfahren, das in den 12 bis 13 dargelegt ist, jedes mal, wenn eine Antwort analysiert wird, sie mit der repräsentativen ungehemmten Antwort verglichen werden, um zu ermitteln, ob eine bestimmte Antwort eine Hemmung repräsentiert.
Wie oben wird die Template-Vergleichsoperation vorzugsweise durch Skalieren der gemessenen Antwort (oder des Templates), so dass die gemessene Antwort und das Template in Amplitude und Dauer im Wesentlichen übereinstimmen, und danach Quantifizieren von Unterschieden zwischen den beiden Signalen durchgeführt. Falls der Unterschied eine vorgegebene (oder programmierte) Schwelle überschreitet, stimmen die gemessene Antwort und das Template nicht überein, und es hat keine ungehemmte Antwort gegeben. Falls die Schwelle nicht überschritten wird, stimmen die gemessene Antwort und das Template im Wesentlichen überein, was eine ungehemmte Antwort anzeigt.
Ein Template-Matching kann durch Abtastwert-weises Vergleichen einer Amplitude durchgeführt werden, oder es wird vorzugsweise durchgeführt durch Dekomponieren sowohl des Templates als auch der gemessenen Antwort in Merkmale, wie z. B. Halbwellen oder Liniensegmente, und Vergleichen der Attribute der geeigneten Merkmale.
Es ist anzumerken, dass eine komplementäre Operation auch durchgeführt werden kann. Der Arzt kann eine repräsentative hemmende Antwort identifizieren und diese als Template programmieren. In der Abwesenheit von anderen Einflussfaktoren ist jede gemessene Antwort, die mit dem Template übereinstimmt, auch höchstwahrscheinlich hemmend, und jede gemessene Antwort, die nicht mit dem Template übereinstimmt, ist höchstwahrscheinlich ungehemmt.
Es ist anzumerken, dass für diese Messung und auch für die Reizbarkeit, mehrere Templates verwendet werden können, um verschiedene Elektrodenkombinationen oder verschiedene erwartete Grundlinien (z. B. abhängig von der Tageszeit) zu berücksichtigen. Jedoch, falls die meisten oder alle erwarteten Antworten in ihren Merkmalen ähnlich sind, ist festzustellen, dass mehrere Templates nicht verwendet werden müssen; ein generalisiertes Template kann durch den Arzt über den Programmierer erzeugt werden und in mehreren elektrophysiologischen Parametermessungsszenarios verwendet werden.
Wie oben beschrieben schließt das einfachste Verfahren zum Identifizieren der Reizbarkeit oder Refraktäreigenschaft von neurologischem Gewebe eine lineare Suche nach den korrekten Ergebnissen ein. Abhängig von den Umständen kann es jedoch vorteilhaft sein, eine binäre Suchstrategie zu verwenden. Ein solcher Ansatz ist in 15 illustriert.
Um die Reizbarkeit mit der binären Suchstrategie zu testen, verfährt 15 wie folgt. Das Verfahren beginnt abermals durch Erwarten eines Startsignals (Schritt 1510), während welcher Zeit andere Funktionen von der Vorrichtung 110 durchgeführt werden können (1). Das Speichersubsystem (6) wird im Hinblick auf die Existenz eines Grundlinien-Reizbarkeitswerts abgefragt (Schritt 1512), der in der offenbarten Ausführungsform in dem Speichersubsystem 630 gespeichert wird, nachdem er von dem Programmierer 512 empfangen wurde (5). Falls einer nicht verfügbar ist, fährt das Verfahren mit einem Auswählen geeigneter unterer und oberer Grenzen fort und mit einem Einstellen eines entsprechenden Bereichsunterwerts und eines entsprechenden Bereichsoberwerts (Schritt 1514). Zum Zwecke des Testens einer Reizbarkeit gemäß der Erfindung kann es geeignet sein, den Bereichsunterwert auf ein 1 mA und den Bereichsoberwert auf 10 mA zu setzen. Der Mittelpunkt wird dann als ein arithmetisches Mittel des Bereichsoberwerts und des Bereichsunterwerts berechnet (Schritt 1516); dieser ermittelte mittlere Punkt wird dann als die Amplitude zur Durchführen des Reizbarkeitstests verwendet (in derselben Weise wie in 10 illustriert) und dementsprechend wird die Reizbarkeit in der Mitte getestet (Schritt 1518).
Falls eine exzitatorische Antwort detektiert wird (Schritt 1520), muss die Reizbarkeitsschwelle in der unteren Hälfte des Bereichs liegen, so dass die Bereichsgrenzen so eingestellt werden, dass der neue Bereichsoberwert gleich dem getesteten Mittelpunkt ist (Schritt 1522). Falls keine exzitatorische Antwort detektiert wird (Schritt 1520), muss die Reizbarkeitsschwelle in der oberen Hälfte des Bereichs liegen, so dass die Bereichsgrenzen so angepasst werden, dass der neue Bereichsunterwert gleich dem getesteten mittleren Punkt ist (Schritt 1524). Der Unterschied zwischen dem Bereichsunterwert und dem Bereichsoberwert wird getestet, um zu ermitteln, ob er kleiner ist als eine gewünschte Auflösung (Schritt 1526). Falls dies so ist, wird die gemessene Reizbarkeitsschwelle auf die Mitte des Bereichs gesetzt und der Prozess wird beendet (Schritt 1528). Andernfalls wird eine Verzögerung durchgeführt, um jede fortbestehende Hemmung oder andere Effekte zu eliminieren (Schritt 1530), ein neuer mittlerer Punkt wird berechnet (Schritt 1516) und der Prozess fährt fort.
Falls ein Grundlinien-Reizbarkeitswert verfügbar ist (Schritt 1512), gibt es keinen Bedarf, den gesamten Bereich von Reizbarkeitswerten zu testen, stattdessen wird definiert, dass der Testbereich diesen umfasst. Der Bereichsunterwert wird definiert als der Grundlinienwert minus der Hälfte der gewünschten Auflösung, und der Bereichsoberwert wird definiert als der Grundlinienwert plus der Hälfte der gewünschten Auflösung (Schritt 1532). Dementsprechend braucht kein weiteres Testen durchgeführt werden, falls die Reizbarkeitsschwelle innerhalb dieses Bereichs ermittelt wird. Somit wird die Reizbarkeit erst an dem Bereichsunterwert getestet (Schritt 1534).
Falls eine Antwort detektiert wird, ist die Reizbarkeitsschwelle irgendwo unterhalb des gegenwärtigen Bereichsunterwerts, so dass nach einer Verzögerung, um jeder verbleibenden hemmenden Antwort ein Abklingen zu erlauben (Schritt 1538), ein neuer Bereichsoberwert auf den getesteten Bereichsunterwert gesetzt wird (der als höher als die Schwelle ermittelt wurde), und ein neuer Bereichsunterwert wird auf die untere Grenze gesetzt, in der offenbarten Ausführungsform 1 mA. Ein neuer Mittelpunkt wird dann berechnet (Schritt 1516) und die binäre Suche wird fortgeführt.
Falls keine Antwort detektiert wird, wird eine Verzögerung durchgeführt (Schritt 1542), und die Reizbarkeit wird an dem Oberwert des existierenden Bereichs getestet (Schritt 1544). Falls eine Antwort detektiert wird (Schritt 1546), wird die Reizbarkeitsschwelle als auf halben Wege zwischen dem Unterwert des Bereichs und dem Oberwert des Bereichs erachtet, und die Auflösungsanforderung wurde erfüllt, so dass die Messung beendet wird (Schritt 1548). Anderenfalls muss die Reizbarkeitsschwelle größer als der Oberwert des existierenden Bereichs sein. Somit wird eine weitere Verzögerung durchgeführt (Schritt 1550), der Bereich wird angepasst (Schritt 1552), so dass der neue Bereichsunterwert gleich dem existierenden Bereichsoberwert ist, und ein neuer Bereichsunterwert wird auf die obere Grenze gesetzt, die in der offenbarten Ausführungsform 10 mA ist. Ein neuer Mittelpunkt wird ausgewählt (Schritt 1516) und die binäre Suche wird fortgeführt.
Ein ähnlicher Prozess wird für die Refraktäreigenschaft durchgeführt. Ein Startsignal wird erwartet (Schritt 1510), während welcher Zeit andere Funktionen von der Vorrichtung 110 durchgeführt werden können (1). Das Speichersubsystem 630 (6) wird nach der Existenz eines Grundlinien-Hemmungsperiodenwerts angefragt (Schritt 1512). Falls er nicht verfügbar ist, fährt das Verfahren durch Auswählen geeigneter unterer und oberer Grenzen, durch Einstellen eines entsprechenden Bereichsunterwerts und eines entsprechenden Bereichsoberwerts fort (Schritt 1514). Zum Zweck des Testens einer Refraktäreigenschaft gemäß der Erfindung kann es angemessen sein, den Bereichsunterwert auf 50 ms und den Bereichsoberwert auf 2000 ms zu setzen. Der Mittelpunkt wird dann als ein arithmetischer Mittelwert des Bereichsoberwerts und des Bereichsunterwerts berechnet (Schritt 1516); dieser durchschnittliche Mittelpunkt wird dann als das Zwischenimpulsintervall zum Durchführen des Refraktärtests verwendet (in der gleichen Weise, wie in 13 illustriert) und dementsprechend wird die Hemmungsperiode in der Mitte getestet (Schritt 1518).
Falls eine zweite Antwort detektiert wird (Schritt 1520), muss die tatsächliche Hemmungsperiode in der unteren Hälfte des Bereichs sein, so dass die Bereichsgrenzen angepasst werden, so dass der neue Bereichsoberwert gleich dem getesteten Mittelpunkt ist (Schritt 1522). Falls keine zweite Antwort detektiert wird (Schritt 1520), muss die Hemmungsperiode in der oberen Hälfte des Bereichs sein, so dass die Bereichsgrenzen angepasst werden, so dass der neue Bereichsunterwert gleich dem getesteten mittleren Punkt ist (Schritt 1524). Der Unterschied zwischen dem Bereichsunterwert und dem Bereichsoberwert wird getestet, um zu ermitteln, ob er kleiner als eine gewünschte Auflösung ist (Schritt 1526). Falls dies so ist, wird die gemessene Hemmungsperiode als die Mitte des Bereichs betrachtet, und der Prozess ist beendet (Schritt 1528). Andernfalls wird eine Verzögerung durchgeführt, um jede fortdauernde Hemmung oder andere Effekte zu eliminieren (Schritt 1530), ein neuer mittlerer Punkt wird berechnet (Schritt 1516) und der Prozess wird fortgesetzt.
Falls ein Grundlinien-Refraktärwert (Hemmungsperiode) verfügbar ist (Schritt 1512), gibt es keinen Bedarf, den gesamten Bereich von Hemmungsperioden zu testen; stattdessen wird definiert, dass der Testbereich den Erwartungswert umfasst. Der Bereichsunterwert wird als der Grundlinienwert minus der Hälfte der gewünschten Auflösung definiert, und der Bereichsoberwert wird als der Grundlinienwert plus der Hälfte der gewünschten Auflösung definiert (Schritt 1532). Dementsprechend brauchen keine weiteren Tests durchgeführt zu werden, falls de Hemmungsperiode innerhalb dieses Bereichs ermittelt wird.
Somit wird die Hemmung erst an dem Bereichsunterwert getestet (Schritt 1534). Falls eine zweite Antwort detektiert wird, ist die Hemmungsperiode irgendwo unterhalb des gegenwärtigen Bereichsunterwerts, so dass nach einer Verzögerung, um zu erlauben, dass eine verbleibende hemmende Antwort abklingt (Schritt 1538), ein neuer Bereichsoberwert auf den getesteten Bereichsunterwert gesetzt wird (für den ermittelt wurde, dass er länger als die Hemmungsperiode ist) und ein neuer Bereichs oberwert wird auf die untere Grenze gesetzt, in der offenbarten Ausführungsform 50 ms. Ein neuer Mittelpunkt wird dann berechnet (Schritt 1516) und die binäre Suche wird fortgesetzt.
Falls keine Antwort detektiert wurde, wird eine Verzögerung durchgeführt (Schritt 1542), und eine Hemmung wird an dem Oberwert des existierenden Bereichs getestet (Schritt 1544). Falls eine zweite Antwort detektiert wird (Schritt 1546), wird die aktuelle Hemmungsperiode als auf halbem Wege zwischen dem Unterwert des Bereichs und dem Oberwert des Bereichs erachtet, und die Auflösungsanforderungen werden erfüllt, so dass die Messung beendet wird (Schritt 1548). Anderenfalls muss die Hemmungsperiode länger als der Oberwert des existierenden Bereichs sein. Somit wird eine weitere Verzögerung durchgeführt (Schritt 1550), der Bereich wird angepasst (Schritt 1552), so dass der neue Bereichsunterwert gleich dem existierenden Bereichsoberwert ist, und der neue Bereichsunterwert wird auf die obere Grenze gesetzt, die in der offenbarten Ausführungsform 2000 ms ist. Ein neuer Mittelpunkt wird ausgewählt (Schritt 1516) und die binäre Suche wird fortgesetzt.
Es ist anzumerken, dass das mit Bezug auf 15 beschriebene Verfahren ein unnormales Verhalten ausbildet, falls das Verhalten, nach dem gesucht wird, niemals identifiziert wird (z. B. falls keine exzitatorische Antwort oder zweite Antwort detektiert wird). Der gemessene Wert wird immer die obere Grenze minus der Hälfte der abschließenden Bereichsgröße sein (die abschließende Bereichsgröße ist geringer oder gleich der gewünschten Auflösung), da der Prozess beendet wird, sobald die Auflösungsanforderung erfüllt ist.
In einer alternativen Ausführungsform der Erfindung ist es möglich, das in 15 dargelegte Verfahren mit dem in den 9 und 12 beschriebenen linearen Verfahren zu kombinieren. Zum Beispiel ist es möglich, einen Grundlinienwert unter Verwendung eines linearen Suchansatzes mit einer nachfolgenden Analyse zu ermitteln, die unter Verwendung des binären Verfahrens durchgeführt wird.
Die vorgenannte binäre Suchstrategie verfeinert die getesteten Bereiche unter Verwendung eines arithmetischen Mittelpunkts zwischen dem Unterwert und dem Oberwert. Es ist jedoch anzumerken, das alternative Techniken zum Auswählen eines „Mittelpunkts" (oder analogen Punkts) für ein weiteres Testen verfügbar sind. Zum Beispiel kann es vorteilhaft sein, eine exponentielle oder logarithmische Funktion zu verwenden, um den Suchbereich zu definieren. In einem solchen Fall kann es weiterhin nützlich sein, ein Auflösungskriterium einzusetzen, das irgendwie von der Größenordnung abhängig ist, die gemessen wird (z. B. durch Erfordern einer größeren Auflösung und einer größeren Genauigkeit an dem unteren Ende des Bereichs).
Verfahren zum Einsetzen der Reizbarkeit und Refraktärinformation, die durch ein System oder Verfahren gemäß der Erfindung gemessen werden, werden nachfolgend in Verbindung mit den 16 und 17 dargelegt.
Bezug nehmend auf 16 wird ein Verfahren zum Einsetzen der oben (durch die Verfahren, die in den 9 bis 10 und 12 bis 13 illustriert sind) berechneten Reizbarkeits- und Refraktärparametern dargelegt. Dieses Verfahren setzt eine periodische Messung von beiden Parametern ein, um zu ermitteln, ob sie bestimmte Aktivitäten ausbilden.
Das Verfahren beginnt durch Erwarten eines geplanten Starts einer elektrophysiologischen Parametermessungssitzung (Schritt 1610). Parameter können periodisch gemessen werden, wenn eine andere Operation der Vorrichtung 110 (z. B. eine Detektion, dass der Patient wach ist) oder eine Anweisung von dem Programmierer 512 (5) dies anfordert. Es ist zu berücksichtigen, dass geplante Messungen in der Vorrichtung 110 durch den Programmierer 512 über das Kommunikationssubsystem 624 programmiert werden. Messungen können zu bestimmten Tageszeiten geplant werden, nach bestimmten Zeitverzögerungen oder wöchentlich. In der offenbarten Ausführungsform wird eine Messung jeden Tag mehrmals durchgeführt, zu Zeiten, zu denen der Patient wach ist.
Das Verfahren misst dann eine Reizbarkeit (Schritt 1612) durch das Verfahren, das oben in Verbindung mit 9 dargelegt ist, und misst auch eine Refraktäreigenschaft (Schritt 1614) durch das Verfahren der 12. Wie in 4 illustriert ist, wird eine einzelne Stimulationselektrode in Verbindung mit einer einzelnen Messelektrode verwendet, jedoch ist anzumerken, dass eine Anzahl von Reizbarkeits(Schritt 1612) und Refraktärmessungen (Schritt 1614) durchgeführt werden können, wenn es erwünscht ist, falls mehrere Elektroden implantiert sind (mit mehreren Stimulationsstellen und mehreren verfügbaren Messstellen).
Falls sowohl die Reizbarkeit als auch die Refraktärwerte normal sind (Schritt 1616), d. h. abhängig von der Tageszeit, dem Schlafzustand des Patienten, oder anderen Umständen, basierend auf historischen Messungen oder programmierten Grundlinienwerten innerhalb des Bereichs der erwarteten Werte liegen, wird keine spezielle Maßnahme ergriffen und die Messsitzung wird beendet (Schritt 1618).
Falls sowohl Reizbarkeits- als auch Refraktärwerte abnormal sind (Schritt 1620), d. h. außerhalb des Bereichs der erwarteten Werte liegen, wird eine hochprioritäre Maßnahme ergriffen (Schritt 1622), vielleicht sogar bevor die Messsitzung beendet wird (Schritt 1624). Beispiele von hochprioritären Maßnahmen umfassen ein Bereitstellen einer Audiowarnung (oder eines anderen sensorischen Stimulus) für den Patienten, um zu empfehlen, dass der Patient eine Medizin einnimmt, gefährliche Aktivitäten, wie z. B. Fahren, einstellt oder andere Aufgaben erfüllt, einer therapeutischen elektrischen Stimulation, Verabreichen einer Medikamententherapie über eine implantierte Medikamentenpumpe oder ein Aufzeichnen alle EEG-Signale, wobei es auch andere Möglichkeiten gibt, die offensichtlich sind.
Falls entweder die Reizbarkeit oder die Refraktäreigenschaft außerhalb des normalen Bereichs liegt, aber die andere nicht, kann eine Maßnahme von mittlerer Priorität vorgenommen werden (Schritt 1626), bevor die Messsitzung beendet wird (Schritt 1628). Beispiele von Maßnahmen mittlerer Priorität umfassen ein Bereitstellen von Audioankündigungen an den Patienten, die vorschlagen, dass er oder sie eine Medizin nimmt oder von einem Arzt untersucht wird, ein Initiieren einer kontinuierlichen elektrischen Stimulation auf geringem Niveau (z.B. an dem Thalamus) für eine Zeitdauer, und ein Aufzeichnen einiger EEG-Signale, wobei andere Möglichkeiten offensichtlich sind.
Wenn einmal eine Maßnahme mit mittlerer Priorität (Schritt 1626) oder hoher Priorität (Schritt 1622) vorgenommen wird, ist es angemessen, die elektrophysiologischen Parameter noch einmal zu messen, um zu ermitteln, ob eine angewandte Behandlung die normalen Reizbarkeits- oder Refraktärmessungen erfolgreich rückgängig gemacht hat. Falls nicht, werden weitere Behandlungsmaßnahmen ergriffen.
Eine Tabelle, die die Maßnahmen illustriert, die in dem Verfahren der 16 unter verschiedenen Kombinationen der Reizbarkeits- und Refraktärmessungen durchgeführt werden, ist in Tabelle 1 dargelegt.
17 illustriert ein alternatives Verfahren des Verwendens der gemessenen elektrophysiologischen Parameter, um einen Modus der Vorrichtung 110 (1) einzustellen. Wie in 16 beginnt das Verfahren mit Abwarten eines geplanten Starts (Schritt 1710) oder eines Kommandos von dem Programmierer 512. Die Reizbarkeit (Schritt 1712) und Refraktäreigenschaft (Schritt 1714) werden gemessen und mit erwarteten Werten verglichen (Schritt 1716). Falls beide Parameter innerhalb des Bereichs der erwarteten Werte liegen (Schritt 1718), so wie es oben in Verbindung mit 16 beschrieben ist, wird die Vorrichtung 110 in einen niederprioritären Modus umgeschaltet (Schritt 1720) und die Messsitzung wird beendet (Schritt 1722). Während sie im niederprioritären Modus ist, kann die Vorrichtung 110 weniger Messungen von elektrophysiologischen Parametern durchführen, weniger leistungsverbrau chende Analysen durchführen oder anderweitig in einem Niedrigleistungszustand betrieben werden.
Falls sowohl die Reizbarkeit als auch die Refraktäreigenschaft außerhalb des erwarteten Bereichs liegen (Schritt 1724), wird die Vorrichtung in einen hochprioritären Modus umgeschaltet (Schritt 1728) und das Verfahren wird beendet (Schritt 1730). Während sie in dem hochprioritären Modus ist, kann die Vorrichtung 110 neben einer Vielzahl von anderen Optionen eine größere Anzahl von Messungen von elektrophysiologischen Parametern durchführen, kann eine kontinuierliche oder semikontinuierliche therapeutische Stimulation bereitstellen oder kann berechnungsmäßig intensivere EEG-Analysealgorithmen durchführen. Es wird erwartet, dass die Funktionen, die im hochprioritären Modus durchgeführt werden, signifikant mehr Leistung verbrauchen, als die Funktionen, die im niederprioritären Modus durchgeführt werden, wodurch es vorteilhaft ist, trotz des Leistungsverbrauchs in diesen Modus umzuschalten, wenn angenommen wird, dass der Patient ein hohes Risiko einer Anfallsaktivität hat.
Wenn keiner der Parameter sehr weit außerhalb des erwarteten Bereichs (Schritt 1724) liegt und nur einer der Parameter abnormal ist (Schritt 1726), wird die Vorrichtung in einen Modus mittlerer Priorität (Schritt 1732) umgeschaltet, bevor der Prozess beendet wird (Schritt 1734). In diesem Modus, der als ein Kompromiss zwischen dem hochprioritären Modus und dem niederprioritären Modus betrachtet wird, können einige zusätzliche Funktionen (neben denjenigen, die in dem niederprioritären Modus durchgeführt werden) durchgeführt werden, aber nicht alles, was zu dem hohen Leistungsverbrauch des hochprioritären Modus führt. Wenn entweder die Reizbarkeit oder die Refraktäreigenschaft abnormal ist, kann der Arzt die implantierte Vorrichtung instruieren, dass für den Patient eine etwas höhere Wahrscheinlichkeit einer Anfallsaktivität angenommen wird.
Wie oben erläutert, ist es grundsätzlich angebracht, die elektrophysiologischen Parameter häufiger zu messen, um zu ermitteln, ob eine angewandte Behandlung die abnormalen Reizbarkeits- oder Refraktärmessungen erfolgreich rückgängig macht, sobald die Vorrichtung in dem Modus mittlerer Priorität (Schritt 1732) oder in dem hochprioritären Modus (Schritt 1728) Maßnahmen ergreift. Eine Tabelle, die die Maßnahmen, die in dem Verfahren der 17 durchgeführt werden, unter verschiedenen Bedingungen aus Reizbarkeits- und Refraktärmessungen illustriert, wird in Tabelle 2 dargelegt.
Es wird festgestellt, dass, während die vorgenannte detaillierte Beschreibung von verschiedenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung mit einigen Details vorgetragen wurde, die Erfindung nicht auf diese Details beschränkt ist und ein erfindungsgemäß ausgestalteter implantierbarer Neurostimulator oder eine Detektionsvorrichtung für ein neurologische Erkrankung kann von den offenbarten Ausführungsformen in verschiedenen Weisen abweichen. Insbesondere ist anzuerkennen, dass Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung in vielen verschiedenen Anwendungen eingesetzt werden können, um eine abnormale neurologische Charakteristik in wenigstens einem Abschnitt eines Gehirns eines Patienten zu detektieren. Es ist anzuerkennen, dass die Funktionen, die hier jeweils als durch Hardware und Software ausgeführt offenbart werden, in einer alternativen Ausführungsform unterschiedlich durchgeführt werden können. Es ist des Weiteren anzumerken, das funktionale Unterscheide oben zum Zwecke der Erläuterung und Klarheit gemacht werden, wobei strukturelle Unterschiede in einem System oder einem Verfahren gemäß der Erfindung nicht entlang derselben Grenzen vorgenommen werden müssen. Somit wird der angemessene Schutzbereich hiervon als gemäß den Ansprüchen erachtet, so wie sie nachfolgend aufgeführt werden.

Claims

Ein System zum aktiven Messen zumindest eines elektrophysiologischen Parameters von einem Bereich eines Patientengehirns und Durchführen einer Maßnahme als Reaktion darauf, wobei das System umfasst: (i) einen Diagnosestimulator (716), der wirksam ist, ein nicht-therapeutisches elektrisches Stimulationssignal an den Bereich des Patientengehirns anzulegen; (ii) ein Wahrnehmungssubsystem (622), das wirksam ist, eine hervorgerufene Antwort auf das nicht-therapeutische Stimulationssignal vom Diagnostikstimulator (716) zu erfassen; und (iii) einen Prozessor (632), der wirksam ist, basierend auf der hervorgerufenen Antwort den elektrophysiologischen Parameter zu berechnen; und (iv) einen therapeutischen Stimulator (712), der wirksam ist, eine therapeutische elektrische Stimulation an einen Ort in dem Patientengehirn anzulegen; wobei der Prozessor (632) ausgebildet und angeordnet ist, das Anlegen der therapeutischen elektrischen Stimulation an den Ort des Patientengehirns mittels des therapeutischen Stimulators (712) als Antwort auf den berechneten elektrophysiologischen Parameter zu initiieren.
Das System nach Anspruch 1, wobei der elektrophysiologische Parameter eine Reizbarkeitsschwelle einer Nervenbahn umfasst.
Das System nach Anspruch 1, wobei der elektrophysiologische Parameter ein Refraktärniveau einer Nervenbahn umfasst.
Das System nach Anspruch 1, wobei das Refraktärniveau charakteristisch ist für eine Hemmungsperiode.
Das System nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das System desweiteren ein Steuermodul (610) umfasst, und wobei der Diagnosestimulator (716), das Wahrnehmungs-Subsystem (222) und der Prozessor (632) jeweils einen Teil des Steuermoduls bilden.
Das System nach Anspruch 5, wobei das Steuermodul in einem biokompatiblen Gehäuse (226) angeordnet ist.
Das System nach Anspruch 6, wobei das Gehäuse (226) in den Kopf des Patienten implantierbar ist.
Das System nach Ansruch 7, wobei das Gehäuse (226) intrakranial implantierbar ist.
Das System nach einem der vorangehenden Ansprüche, desweiteren umfassend einen Stimulationsleiter (410), der mindestens eine Stimulationselektrode (412) besitzt, die angepasst ist, an einer ersten Stelle in dem Bereich des Patientengehirns implantiert zu werden.
Das System nach Anspruch 9, desweiteren umfassend einen Messleiter (414), der mindestens eine Messelektrode (416, 418) besitzt, die angepasst ist, an einer zweiten Stelle in dem Bereich des Patientengehirns implantiert zu werden.