WO2014044896A1 - Composición farmacéutica bucodispersable de melatonina - Google Patents

Composición farmacéutica bucodispersable de melatonina Download PDF

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Adolfina RUIZ MARTÍNEZ
Herminia MUÑOZ SERRANO
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Definitions

  • the present invention is part of the pharmaceutical sector and refers to orodispersible compositions comprising melatonin.
  • it refers to orodispersible tablets comprising melatonin manufactured by direct compression.
  • Melatonin N-acetyl-5-methoxytryptamine
  • 5- hydroxytryptamine N-acetyl-5-methoxytryptamine
  • Melatonin is useful for the treatment of different pathologies, including Parkinson's disease (Molina-Carballo et al., 1997. J Pineal f ⁇ es 23 (2): 97-105) or circadian rhythm disorders. It is also useful for the regulation of the inflammatory response, the treatment of systemic inflammatory response syndrome (SIRS), the treatment of multiple organic dysfunction syndrome (MODS), the treatment of sepsis in neonates, the treatment of sepsis in adults , the treatment of myocardial infarctions, the treatment of mitochondrial damage, the treatment of pulmonary edema, the treatment of a renal or hepatic failure, or the treatment of the oxidative stress situation, and particularly during abdominal surgery (ES201 130791), or for the treatment and prevention of mucositis (ES201 101 158).
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • MODS multiple organic dysfunction syndrome
  • the treatment of sepsis in neonates the treatment of sepsis in adults
  • myocardial infarctions the treatment of
  • orodispersible tablet is understood as a tablet that can be disintegrated in the mouth, in the absence of any action of chewing, in less than 180 seconds, preferably in less than 60 seconds, on contact with the saliva forming an easy-to-swallow suspension.
  • Crospovidone is an insoluble and chemically inert substance. It is a synthetic polymer formed by linear groups Etinil and Pyrrolidone. In pharmacy it is usually applied as an anti-diarrheal since it is capable of forming a protective layer on the gastrointestinal mucosa, which prevents the action of the irritating substances on it, avoiding through this mechanism accelerated peristalsis of the intestine and, as a consequence, the diarrheal phenomenon
  • crospovidone is not usually used as a binder, since it is characterized by being a good disintegrant and is always used in combination with other binder excipients.
  • orodispersible melatonin tablets on the market such as Sleep Forte®, with 5 mg of melatonin, whose composition comprises microcrystalline cellulose (binder), povidone (disintegrant), magnesium stearate (lubricant), talcum (lubricant and diluent), isomalt (sweetener) and croscarmellose sodium (diluent) or Somnio® Flash, orodispersible tablets with 1.9 mg of melatonin, whose most complex formulation comprises microcrystalline cellulose (binder), corn starch (disintegrant), polyvinyl polypyrrolidone (disintegrant / binder), Pyridoxine hydrochloride (vitamin B6), mannitol (sweetener) and aromas, together with a coating agent comprising sodium salts of fatty acids.
  • a coating agent comprising sodium salts of fatty acids.
  • the inventors do not know melatonin orodispersible tablets using crospovidone as a major binder or sole binder.
  • the present invention aims at a solid orodispersible pharmaceutical form for oral administration of melatonin, as well as a derivative, a salt, a prodrug or a solvate of melatonin, without simultaneous drinking from a glass of water and without swallowing problems.
  • prodrug as used in this application is defined herein as meaning a chemical compound that has undergone a chemical derivation such as a substitution or addition of an additional chemical group to change (for pharmaceutical use) any of its physicochemical properties, such as solubility or bioavailability, for example ester, ether or amide derivatives of an active compound that provide the active compound itself upon administration to a subject.
  • a chemical derivation such as a substitution or addition of an additional chemical group to change (for pharmaceutical use) any of its physicochemical properties, such as solubility or bioavailability, for example ester, ether or amide derivatives of an active compound that provide the active compound itself upon administration to a subject.
  • solubility or bioavailability for example ester, ether or amide derivatives of an active compound that provide the active compound itself upon administration to a subject.
  • Particularly favored prodrugs are those that increase the bioavailability of the compounds of this invention when such compounds are administered to a patient (for example, allowing a compound administered orally to be more easily absorbed into the blood) or that improve the supply of the compound. original to a biological compartment (for example, the brain or lymphatic system) with respect to the original species.
  • solvate is to be understood as meaning any form of melatonin according to the invention that has another molecule (most likely a polar diluent) attached by means of a non-covalent bond.
  • solvates include hydrates and alcoholates, for example methanolates.
  • salts from melatonin by conventional chemical methods, generally by reacting it with an appropriate acid in water or in an organic diluent or in a mixture of both.
  • non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile are preferred.
  • acid addition salts include mineral acid addition salts such as, for example, hydrochloride, hydrobromide, iohydrate, sulfate, nitrate, phosphate, and organic acid addition salts such as, for example, acetate, maleate.
  • salts, solvates and prodrugs can be carried out by methods known in the art. It will be appreciated that non-pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs are also within the scope of the invention since they may be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs.
  • melatonin derivatives are known in the state of the art, which are also included in the present invention.
  • the object of the present invention is to manufacture orodispersible tablets with high concentrations of melatonin, reaching up to 40% by weight of melatonin with respect to the total weight of the tablet, using crospovidone as the sole binder or as a major binder, understanding as such, that Assume more than 50% of the weight of all the binders used.
  • a preferred embodiment of the invention relates to an orodispersible solid pharmaceutical form which further comprises mannitol as diluent and flavoring.
  • a preferred embodiment of the invention relates to an orodispersible solid pharmaceutical form which further comprises vitamin E.
  • Another preferred embodiment of the invention is an orodispersible solid pharmaceutical form which further comprises tryptophan.
  • a second aspect of the invention relates to the use of the composition of the invention in the manufacture of a medicament.
  • a third aspect of the invention relates to the composition of the invention for use as a medicament.
  • the present invention solves some of the problems described above.
  • it allows its pediatric use to be very small tablets, easily manipulated and that disintegrate in a few seconds in the mouth.
  • it allows to remedy the known drawbacks of conventional galenic forms for swallowing, but it is also possible to obtain tablets with high doses of active ingredient, overcoming other limitations presented by such compositions.
  • the present invention simplifies the production process by using direct compression methods, using a small number of excipients to obtain the tablets and not needing water in the process.
  • crospovidone commonly used as a disintegrant or superdisintegrant, is surprisingly effective used as a binding agent in these melatonin tablets, allowing the manufacture of orodispersible tablets comprising melatonin by direct compression in the absence of other binders.
  • crospovidone is an excipient that plays the role of binder and disintegrant at the same time.
  • the invention relates to an orodispersible solid form of melatonin containing crospovidone as the sole binder or as the majority binder.
  • mannitol will be used as a diluent since the use of mannitol together with crospovidone allows rapid disintegration and tablets of acceptable taste and pleasant texture are also obtained.
  • the invention allows to obtain a melatonin formulation, without using water in the manufacturing process, in the form of tablets with low friability and hardness compatible with that obtained by usual handling techniques, with values ranging between 30-33.2 Newton, if the only active substance is melatonin, and between 10 and 60 Newton, if other active ingredients are also included.
  • compositions according to the invention are preferably characterized in that they contain, with respect to the total weight of the composition,
  • binder excipients which in turn comprise between 50% and 100% by weight of crospovidone.
  • the only binder used will be crospovidone, whereby the compositions will contain between 10% and 30% by weight of crospovidone, more preferably between 13% and 28%.
  • composition according to the invention may also contain, for manufacturing reasons, one or more lubricants, preferably magnesium stearate and anhydrous colloidal silica (Aerosil®), in different proportions, as well as aromas, dyes and sweeteners normally used.
  • one or more lubricants preferably magnesium stearate and anhydrous colloidal silica (Aerosil®), in different proportions, as well as aromas, dyes and sweeteners normally used.
  • the composition will contain mannitol, since its use together with crospovidone allows rapid disintegration and they are also organoleptically acceptable without the need for additional sweeteners or flavorings.
  • these tablets may also include high doses of other active substances, such as vitamin E and tryptophan.
  • the present invention allows to obtain compositions with more than 10% by weight of vitamin E with respect to the total weight of the composition and more than 70% by weight of tryptophan with respect to the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition is presented as a tablet. These tablets are manufactured by direct compression and have a hardness between 10 and 60 Newton, preferably between 30 and 56.4 Newton.
  • orodispersible tablets with melatonin have been manufactured in different doses, identified by the letters A, B, C and D, whose compositions are given below.
  • the tablets were prepared by mixing the constituents and subsequently performing a direct compression.
  • Tablet B For its manufacture it has used a pressure of 1.5 Ton for a compression time of 30 seconds.
  • Tablet C For its manufacture it has used a pressure of 1.5 Ton for a compression time of 30 seconds.
  • Tablet D For its manufacture it has used a pressure of 1 Ton for a compression time of 10 seconds.
  • melatonin with Vitamin E (10 Ul) is used to treat children with Duchenne disease, in order to enhance the antioxidant effect of melatonin.
  • a pressure of 1 Ton has been used for a compression time of 10 seconds, Mg stearate has been suppressed and only aerosil® is included as a lubricant.
  • the diluent and binder used are the same as those used for melatonin orodispersible tablets
  • Orodispersible tablets with 10 mq of melatonin and tocopherol acetate (Vitamin E) 10UI Orodispersible tablets with 10 mq of melatonin and tocopherol acetate (Vitamin E) 10UI.
  • a pressure of 1.5 Ton has been used for a compression time of 30 seconds.
  • magnesium stearate and aerosil® are included.
  • the diluent and binder used are the same as those used for melatonin orodispersible tablets.
  • Tryptophan is an essential amino acid in human nutrition. It is one of the 20 amino acids included in the genetic code (codon UGG). It is classified among apolar amino acids, also called hydrophobes. It is essential to promote the release of the neurotransmitter serotonin, involved in the regulation of sleep.
  • orodispersible tablets of melatonin (5 mg) and tryptophan (150 mg) have been produced.
  • the formation of the hormone begins with the uptake of the amino acid tryptophan, from the bloodstream, so if hormone and amino acid are co-administered, the synthesis of melatonin and the release of the neurotransmitter serotonin will be favored.
  • Anxiety, insomnia and stress benefit from a better balance thanks to tryptophan.

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Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA BUCODISPERSABLE DE MELATONINA
SECTOR DE LA TÉCNICA
La presente invención se enmarca dentro del sector farmacéutico y se refiere a composiciones bucodispersables que comprenden melatonina. En particular, se refiere a comprimidos bucodispersables que comprenden melatonina fabricados mediante compresión directa.
ESTADO DE LA TÉCNICA
La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina), es una hormona derivada de la 5- hidroxitriptamina que se segrega fundamentalmente en la glándula pineal y la retina de los vertebrados durante las horas de oscuridad. Su importancia estriba en su capacidad de regular numerosos procesos fisiológicos relacionados con los ritmos biológicos y la función neuroendocrina.
La melatonina es útil para el tratamiento de distintas patologías, entre las que se encuentran la enfermedad de Parkinson (Molina-Carballo et al., 1997. J Pineal fíes 23(2):97-105) o trastornos del ritmo circadiano. También es útil para la regulación de la respuesta inflamatoria, el tratamiento del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), el tratamiento del síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS), el tratamiento de la sepsis en neonatos, el tratamiento de la sepsis en adultos, el tratamiento de infartos de miocardio, el tratamiento de daño mitocondrial, el tratamiento de edema pulmonar, el tratamiento de un fallo renal o hepático, o el tratamiento de la situación de estrés oxidativo, y particularmente durante la cirugía abdominal (ES201 130791 ), o para el tratamiento y prevención de mucositis (ES201 101 158).
Por tanto, a la vista de los resultados y de las evidencias científicas sobre el efecto, eficacia y seguridad de la administración de melatonina, resulta necesaria la elaboración de composiciones que admitan altas concentraciones de melatonina y faciliten su administración.
En el sentido de la presente invención, se entiende por comprimido bucodispersable, un comprimido que puede disgregarse en la boca, en ausencia de cualquier acción de masticación, en menos de 180 segundos, preferentemente en menos de 60 segundos, al contacto con la saliva formando una suspensión fácil de tragar.
Otro requisito que han de cumplir estas formas farmacéuticas es la de tener una resistencia mecánica adecuada, tanto para su manipulación como para el acondicionamiento secundario y conservación. Además deben presentar buenas características organolépticas para una mayor aceptación por parte del paciente. Los sabores desagradables se suelen enmascarar incorporando a la fórmula azúcares, que dan buen sabor y una viscosidad adecuada cuando se mezcla con la saliva, o saborizantes.
Numerosas personas tienen dificultades para tragar los comprimidos convencionales, a menudo de tamaño nada despreciable, por ejemplo los niños y las personas mayores. Los problemas relacionados con la ingestión de medicamentos (ahogo, paso por otro conducto, sofoco por obstrucción de la garganta) son a menudo la causa de una mala aceptación de la posología, incluso de una suspensión del tratamiento. Los comprimidos bucodispersables permiten solventar estos problemas ya que, entre otras ventajas, permiten su administración a pacientes con dificultades para la deglución y tienen una aceptación elevada por parte del paciente. Además al utilizar estos comprimidos mejora la biodisponibilidad del principio activo, un aspecto muy interesante en la administración de melatonina.
Respecto a la elaboración de comprimidos bucodispersables, podemos encontrar diversos procedimientos. Entre ellos, la compresión directa es el procedimiento más sencillo y económico debido a que se requiere un menor número de pasos de procesamiento en comparación a otras técnicas tales como la granulación vía húmeda o seca, la compactación por rodillo, la técnica de liofilizado y la de polisacáridos entrecruzados. La mayoría de los principios activos no pueden comprimirse directamente debido a una carencia de flujo, propiedades cohesivas y lubricación. Por lo tanto, para poder fabricar comprimidos de forma satisfactoria es necesario mezclarlos con otros ingredientes directamente compresibles.
Para la elaboración de este tipo de comprimidos y utilizando esta técnica de obtención (la compresión directa) es necesario el uso de excipientes superdisgregantes, para facilitar la disgregación de estas formas galénicas y además la adición de azúcares para mejorar las características organolépticas de los comprimidos bucodispersables. Las dificultades encontradas para la fabricación de tales comprimidos residen en el hecho de que es muy difícil obtener comprimidos que presenten características físicas constantes, reproducibles y compatibles con las necesidades de manipulación típicas de los comprimidos. Las mezclas de excipientes normalmente utilizadas en galénica conducen a comprimidos de elevada dureza, totalmente inadaptada para una disgregación rápida en la cavidad bucal.
Una de las limitaciones que se destacan para este tipo de composiciones bucodispersables, es que el principio activo debe ser de pequeño peso para que la disgregación sea muy rápida.
La crospovidona es una sustancia insoluble y químicamente inerte. Se trata de un polímero sintético formado por grupos lineales Etinil y Pirrolidona. En farmacia se suele aplicar como antidarréico ya que es capaz de formar una capa protectora sobre la mucosa gastrointestinal, que impide la acción de las sustancias irritantes sobre la misma, evitando a través de este mecanismo la peristalsis acelerada del intestino y, como consecuencia, el fenómeno diarreico.
En galénica, la crospovidona no suele usarse como aglutinante, ya que se caracteriza por ser buen disgregante y siempre se emplea combinado con otros excipientes aglutinantes.
Existen comprimidos de melatonina bucodispersables en el mercado como Dormir forte®, con 5 mg de melatonina, cuya composición comprende celulosa microcristalina (aglutinante), povidona (disgregante), estearato magnésico (lubricante), talco (lubricante y diluyente), isomalt (edulcorante) y croscarmelosa sódica (diluyente) o Somnio® Flash, comprimidos bucodispersables con 1 ,9 mg de melatonina, cuya formulación, más compleja, comprende celulosa microcristalina (aglutinante), almidón de maíz (disgregante), polivinil-polipirrolidona (disgregante/aglutinante), clorhidrato de piridoxina (vitamina B6), manitol (edulcorante) y aromas, junto con un agente de recubrimiento que comprende sales sódicas de ácidos grasos .
Los inventores no conocen comprimidos bucodispersables de melatonina que utilicen crospovidona como aglutinante mayoritario o único aglutinante.
OBJETO DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene por objeto una forma farmacéutica sólida bucodispersable para la administración vía oral de melatonina, así como un derivado, una sal, un profármaco o un solvato de melatonina, sin toma simultánea de un vaso de agua y sin problemas de deglución.
El término "profármaco" tal como se usa en esta solicitud se define en el presente documento como que significa un compuesto químico que ha experimentado una derivación química tal como una sustitución o adición de un grupo químico adicional para cambiar (para uso farmacéutico) cualquiera de sus propiedades fisicoquímicas, tales como la solubilidad o biodisponibilidad, por ejemplo derivados de éster, de éter o de amida de un compuesto activo que proporcionan el propio compuesto activo tras la administración a un sujeto. Los expertos en la materia conocen ejemplos de métodos bien conocidos de producción de un profármaco de un compuesto activo dado y pueden encontrarse por ejemplo en Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drug design and Discovery, Taylor & Francis (abril de 2002).
Profármacos particularmente favorecidos son aquéllos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando se administran tales compuestos a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado por vía oral se absorba más fácilmente en la sangre) o que mejoran el suministro del compuesto original a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático) con respecto a las especies originales.
El término "solvato" según esta invención ha de entenderse como que significa cualquier forma de melatonina según la invención que tiene otra molécula (lo más probablemente un diluyente polar) unido por medio de un enlace no covalente. Los ejemplos de tales solvatos incluyen hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolatos.
Es posible sintetizar sales farmacéuticamente aceptables a partir de la melatonina mediante métodos químicos convencionales, generalmente, haciéndola reaccionar con un ácido apropiado en agua o en un diluyente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos de las sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido mineral tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácido orgánico tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. La preparación de sales, solvatos y profármacos puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos en la técnica. Se apreciará que sales, solvatos o profármacos no farmacéuticamente aceptables también se encuentran dentro del alcance de la invención puesto que aquéllos pueden ser útiles en la preparación de sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables.
En el estado de la técnica se conocen diversos derivados de la melatonina, los cuales también se incluyen en la presente invención.
En particular, el objeto de la presente invención es fabricar comprimidos bucodispersables con concentraciones elevadas de melatonina, llegando hasta un 40% en peso de melatonina respecto al peso total del comprimido, utilizando crospovidona como único aglutinante o como aglutinante mayoritario, entendiendo como tal, que suponga más de un 50% del peso de todos los aglutinantes utilizados.
Una realización preferente de la invención se refiere a una forma farmacéutica sólida bucodispersable que además comprende manitol como diluyente y saborizante.
Una realización preferente de la invención se refiere a una forma farmacéutica sólida bucodispersable que además comprende vitamina E.
Otra realización preferente de la invención es una forma farmacéutica sólida bucodispersable que además comprende triptófano.
Estas dos últimas formulaciones favorecen la posología, puesto que en una sola toma, con un comprimido, se administran simultáneamente los activos que se proponen, melatonina con vitamina E por un lado y por otro melatonina con triptófano.
Un segundo aspecto de la invención se refiere al uso de la composición de la invención en la elaboración de un medicamento.
Un tercer aspecto de la invención se refiere a la composición de la invención para su uso como medicamento.
Así, la presente invención soluciona algunos de los problemas descritos anteriormente. Por un lado, permite su uso pediátrico al ser comprimidos de tamaño muy reducidos, fácilmente manipulables y que se disgregan en pocos segundos en la boca. Por otro lado, no solamente permiten remediar los inconvenientes conocidos de las formas galénicas convencionales para la deglución, sino que también se permite la obtención de comprimidos con altas dosis de principio activo, superando otras de las limitaciones que presentan este tipo de composiciones.
Desde el punto de vista industrial, la presente invención simplifica el proceso de producción al utilizar métodos de compresión directa, emplear un reducido número de excipientes para obtener los comprimidos y no necesitar agua en el proceso.
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
Los autores han descubierto que la crospovidona, empleada de forma habitual como disgregante o superdisgregante, es sorprendentemente eficaz utilizada como agente aglutinante en estos comprimidos de melatonina, permitiendo la fabricación de comprimidos bucodispersables que comprenden melatonina mediante compresión directa en ausencia de otros aglutinantes. En los comprimidos objeto de la invención, la crospovidona es un excipiente que juega el papel de aglutinante y de disgregante al mismo tiempo.
La invención se refiere a una forma sólida bucodispersable de melatonina que contiene crospovidona como único aglutinante o como aglutinante mayoritario. De forma preferente se utilizará manitol como diluyente ya que el uso de manitol junto con crospovidona permite una rápida disgregación y además se obtienen comprimidos de sabor aceptable y de textura agradable.
La invención permite obtener una formulación de melatonina, sin utilizar agua en el procedimiento de fabricación, en forma de comprimidos con baja friabilidad y de dureza compatible con la obtenida por técnicas de manipulación habituales, con unos valores que oscilan entre los 30-33,2 Newton, si el único principio activo es la melatonina, y entre 10 y 60 Newton, si se incluyen, además, otros principios activos.
Por otra parte, este excipiente permite obtener comprimidos con un tamaño muy pequeño, llegando a obtener comprimidos de 150 mg con unas dimensiones de 1 ,66 mm de altura y 10,12 mm de diámetro. Estas dimensiones reducidas facilitan la administración de altas dosis de melatonina incluso a niños de corta edad. Las composiciones farmacéuticas según la invención se caracterizan preferentemente porque contienen, con respecto al peso total de la composición,
Entre un 2% y un 40% en peso de melatonina.
Entre un 10% y 30% en peso de excipientes aglutinantes que a su vez comprenden entre un 50% y un 100% en peso de crospovidona.
De forma preferente, el único aglutinante utilizado será crospovidona, por lo que las composiciones contendrán entre un 10% y 30% en peso de crospovidona, más preferentemente entre un 13% y un 28%.
La composición según la invención puede también contener, por motivos de fabricación, uno o varios lubricantes, preferentemente estearato magnésico y sílice coloidal anhidra (Aerosil®), en proporciones diferentes, así como aromas, colorantes y edulcorantes normalmente utilizados.
Como diluyente, la composición contendrá manitol, ya que su uso junto a la crospovidona permite una rápida disgregación y además son organolépticamente aceptables sin necesidad de edulcorantes o aromatizantes adicionales.
Además, junto a la melatonina, estos comprimidos también pueden incluir altas dosis de otros principios activos, como la vitamina E y el triptófano.
La presente invención permite obtener composiciones con más de un 10% en peso de vitamina E respecto al peso total de la composición y más de un 70% en peso de triptófano respecto al peso total de la composición.
La composición farmacéutica se presenta en forma de comprimido. Estos comprimidos se fabrican mediante compresión directa y tienen una dureza que se encuentra entre 10 y 60 Newton, preferentemente entre 30 y 56,4 Newton.
MODOS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
Ejemplo 1. Comprimidos bucodispersables de melatonina:
Se han fabricado 4 tipos de comprimidos bucodispersables con melatonina en distintas dosis, identificados por las letras A, B, C y D, cuyas composiciones se facilitan a continuación. Los comprimidos se prepararon mezclando los constituyentes y realizando posteriormente una compresión directa.
Comprimido A.
Para su fabricación de ha utilizado una presión de 1 ,5 Ton durante un tiempo de compresión de 20 segundos.
Figure imgf000009_0001
Características de los comprimidos:
Dureza media: 30,4 Newton
Temperatura: 37 eC
Disgregación: 21 seg
Friabilidad: < 1 %
Tamaño: Altura: 1 ,66 mm, diámetro: 10,12 mm
Comprimido B: Para su fabricación de ha utilizado una presión de 1 ,5 Ton durante un tiempo de compresión de 30 segundos.
Figure imgf000009_0002
Características de los comprimidos:
Dureza media: 33,2 Newton
Temperatura: 37eC
Disgregación: 21 seg
Friabilidad: < 1 %
Tamaño: Altura: 10,08 mm, diámetro: 1 ,57 mm
Comprimido C: Para su fabricación de ha utilizado una presión de 1 ,5 Ton durante un tiempo de compresión de 30 segundos.
Constituyentes Cantidad
Figure imgf000010_0001
Presión de 1 ,5 durante un tiempo de compresión de 30 seg
Dureza media: 32,5 Newton
Temperatura: 37 eC
Disgregación: 25 seg
Friabilidad: < 1 %
Tamaño: Altura: 10,06 mm, diámetro: 1 ,53 mm
Comprimido D: Para su fabricación de ha utilizado una presión de 1 Ton durante un tiempo de compresión de 10 segundos.
Figure imgf000010_0002
Características de los comprimidos:
Dureza media: 33,1 N
Temperatura: 37 eC
Disgregación: 20 segundos
Friabilidad: 0,91 %
Tamaño: Altura: 1 ,85 mm, diámetro: 10,07 mm
Eiemplo 2: Elaboración de comprimidos bucodispersables con melatonina y Vitamina E
La asociación de melatonina con Vitamina E (10 Ul) se emplea para el tratamiento de niños con la enfermedad de Duchenne, con la finalidad de potenciar el efecto antioxidante de la melatonina. Comprimidos bucodispersables con 60 mq de melatonina v Acetato de tocoferol (Vitamina E) 10UI.
Para su fabricación se ha utilizado una presión de 1 Ton durante un tiempo de compresión de 10 segundos, se ha suprimido el estearato Mg y como lubrificante solamente se incluye aerosil®. El diluyente y el aglutinante empleado son los mismos que los utilizados para los comprimidos bucodispersables de melatonina
Figure imgf000011_0002
Características de los comprimidos:
Dureza media: 13,7 Newton
Temperatura: 37eC
Disgregación: 30 seg
Friabilidad: < 1 %
Tamaño: Altura: 2,34 mm, diámetro: 10,16 mm
Comprimidos bucodispersables con 10 mq de melatonina y Acetato de tocoferol (Vitamina E) 10UI.
Para su fabricación se ha utilizado una presión de 1 ,5 Ton durante un tiempo de compresión de 30 segundos. De nuevo se incluye el estearato de magnesio y aerosil®. El diluyente y el aglutinante empleados son los mismos que los utilizados para los comprimidos bucodispersables de melatonina.
Figure imgf000011_0001
Características de los comprimidos:
Dureza media: 18,9 Newton
Temperatura: 37eC
Disgregación: 33 seg
Friabilidad: <1 %
Tamaño: Altura: 1 ,86 mm, diámetro: 10,1 1 mm
Ejemplo 3: Elaboración de comprimidos bucodispersables con Melatonina y Triptófano
El triptófano es un aminoácido esencial en la nutrición humana. Es uno de los 20 aminoácidos incluidos en el código genético (codón UGG). Se clasifica entre los aminoácidos apolares, también llamados hidrófobos. Es esencial para promover la liberación del neurotransmisor serotonina, involucrado en la regulación del sueño.
A modo de ejemplo, se han elaborado comprimidos bucodispersables de melatonina (5 mg) y triptófano (150 mg). La formación de la hormona comienza con la captación del aminoácido triptófano, procedente del torrente circulatorio, así que si se administra conjuntamente hormona y aminoácido, se verá favorecida la síntesis de la melatonina y la liberación del neurotransmisor serotonina. La ansiedad, el insomnio y el estrés se benefician de un mejor equilibrio gracias al triptófano.
En la composición se ha suprimido el diluyente, dadas las altas proporciones de triptófano que se necesitan utilizar. Aun así, la formulación propuesta, cumple con todos los requisitos exigibles a estas formas farmacéuticas.
Para su fabricación de ha utilizado una presión de 1 ,5 Ton durante un tiempo de compresión de 30 segundos.
Figure imgf000012_0001
Características de los comprimidos:
Dureza media: 56,4 Newton
Temperatura: 37eC
Disgregación: 20 seg
Friabilidad: <1 %
Tamaño: Altura: 2,51 mm, diámetro: 10,06 mm

Claims

REIVINDICACIONES
1 . Composición farmacéutica sólida bucodispersable que comprende melatonina que contiene, con respecto al peso total de la composición,
• Entre un 2% y un 40% en peso de melatonina.
• Entre un 10% y 30% en peso de excipientes aglutinantes que a su vez comprenden entre un 50% y un 100% en peso de crospovidona.
2. Composición farmacéutica sólida bucodispersable que comprende melatonina según reivindicación anterior que contiene, con respecto al peso total de la composición,
• Entre un 2% y un 40% en peso de melatonina
• Entre un 10% y 30% en peso de crospovidona, preferentemente entre un 13% y un 28%.
3. Composición farmacéutica sólida bucodispersable que comprende melatonina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que además comprende vitamina E
4. Composición farmacéutica sólida bucodispersable que comprende melatonina según reivindicación anterior que comprende, respecto al peso total del la composición más del 10% en peso de vitamina E.
5. Composición farmacéutica sólida bucodispersable que comprende melatonina según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 que además comprende triptófano.
6. Composición farmacéutica sólida bucodispersable que comprende melatonina según reivindicación anterior que comprende, respecto al peso total del la composición más del 70% en peso de triptófano.
7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se presenta en forma de comprimido.
8. Comprimidos según la reivindicación anterior, caracterizados porque se obtienen por compresión directa.
9. Comprimidos según la reivindicación anterior, caracterizados porque su dureza se encuentra entre 10 y 60 Newton, preferentemente entre 30 y 56,4 Newton.
10. Uso de la composición farmacéutica sólida bucodispersable de melatonina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la fabricación de un medicamento.
1 1 . Uso de la composición farmacéutica sólida bucodispersable de melatonina según reivindicaciones 3 ó 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Duchenne.
12. Uso de la composición farmacéutica sólida bucodispersable de melatonina según reivindicaciones 5 ó 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de patologías asociadas a la producción de serotonina, preferentemente ansiedad, insomnio y estrés.
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