WO2014021591A2 - 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2014021591A2 WO2014021591A2 PCT/KR2013/006753 KR2013006753W WO2014021591A2 WO 2014021591 A2 WO2014021591 A2 WO 2014021591A2 KR 2013006753 W KR2013006753 W KR 2013006753W WO 2014021591 A2 WO2014021591 A2 WO 2014021591A2
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- dihydro
- quinazolin
- piperazin
- methyl
- benzyl
- Prior art date
Links
- 0 *C(CC(c1ccccc1N=C1*)N1c1ccc(*)c(*)c1)=* Chemical compound *C(CC(c1ccccc1N=C1*)N1c1ccc(*)c(*)c1)=* 0.000 description 16
- NOMXTFCARFCWJL-CQCXRJKLSA-N CC(/C=C\C(\[C@@H]([C@H]1CC(N2Cc3ccccc3)=C)C(N3CCN(C)CC3)=Nc3c1c2ccc3)=C/C)c1ccccc1 Chemical compound CC(/C=C\C(\[C@@H]([C@H]1CC(N2Cc3ccccc3)=C)C(N3CCN(C)CC3)=Nc3c1c2ccc3)=C/C)c1ccccc1 NOMXTFCARFCWJL-CQCXRJKLSA-N 0.000 description 1
- HPWKMRZJVAIRBI-UHFFFAOYSA-O CC(CC(C)(C)CCCCC[NH3+])N(C)C Chemical compound CC(CC(C)(C)CCCCC[NH3+])N(C)C HPWKMRZJVAIRBI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- JMPQQXWPKDTARU-UHFFFAOYSA-N CC1C2CCC1C2 Chemical compound CC1C2CCC1C2 JMPQQXWPKDTARU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGPJGMMGRZDXDO-UHFFFAOYSA-N CCCC1C(CCC2)C2C1C Chemical compound CCCC1C(CCC2)C2C1C QGPJGMMGRZDXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVTFJZFIERJVOX-UHFFFAOYSA-O CCP(C)CC[NH2+]C Chemical compound CCP(C)CC[NH2+]C YVTFJZFIERJVOX-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- RABVTHLOPOSTKM-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCN1C(CC1)CCN1C(N(C1CC(NCc2ccccc2)=O)c(cc2)ccc2-c2ccccc2)=Nc2c1cccc2 Chemical compound CN(CC1)CCN1C(CC1)CCN1C(N(C1CC(NCc2ccccc2)=O)c(cc2)ccc2-c2ccccc2)=Nc2c1cccc2 RABVTHLOPOSTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGVUHPSBDNVHKL-OCAPTIKFSA-N C[C@H]1C[C@@H](C)CCC1 Chemical compound C[C@H]1C[C@@H](C)CCC1 SGVUHPSBDNVHKL-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- JGXDERPYUJDKNJ-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C=CC2C3=C2CC=C)c3cc1 Chemical compound Cc1cc(C=CC2C3=C2CC=C)c3cc1 JGXDERPYUJDKNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Definitions
- the present invention relates to novel compounds, methods for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them.
- Cancer is caused by abnormal growth of cells and can be treated by inhibiting or killing the growth of cells.
- conventional anticancer drugs have different therapeutic effects depending on the long-term development of cancer, and the cancer development and action mechanisms are so diverse that the therapeutic effects of various cancers cannot be guaranteed.
- Patent Document 1 KR10-2008-0099108
- Patent Document 2 KR10-2005-0003080
- Patent Document 3 KR10-2005-0084739
- Patent Document 4 KR10-0784195
- Another object of the present invention is to provide a method for preparing the novel compounds, their pharmaceutically acceptable salts or their hydrates or solvates thereof.
- Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, which comprises a novel compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
- Still another object of the present invention is to provide a composition exhibiting a calcium channel blocking effect comprising the novel compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
- Another object of the present invention is to provide a method of treating cancer by administering to the subject the novel compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
- Another object of the present invention is to provide a method for blocking calcium channels by administering to the subject the novel compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
- the present invention provides a compound represented by the following formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof:
- X is —NR 1 R 2, or a saturated or unsaturated 5, 6 or 7 membered heterocycloamino group containing 1 to 3 hetero atoms selected from -N- and -O-,
- R 1 and R 2 are independently -H; C1-C8 straight or branched alkyl; C2-C10 straight or branched carbamoyl alkyl substituted or unsubstituted with C1-C6 straight or branched alkyl; C2-C10 straight or branched carbamoyl amino alkyl substituted or unsubstituted with C1-C6 straight or branched alkyl; C2-C10 straight or branched aminoalkyl unsubstituted or substituted with C1-C6 straight or branched alkyl; C2-C10 straight or branched piperidinyl ethyl substituted or unsubstituted with C1-C6 straight or branched alkyl; Benzyl unsubstituted or substituted with C1-C6 straight or branched alkylamino; C5-C20 straight or branched piperazinyl oxo alkyl substituted or unsubstituted with C1-C
- the heterocyclic amino group may be unsubstituted or C1-C6 straight or branched chain alkyl; C1-C6 straight or branched alkoxy; C1-C10 straight or branched aminoalkyl; Acetyl; Pyridyl unsubstituted or substituted with C1-C6 straight or branched chain alkyl; Pyrimidyl unsubstituted or substituted with C1-C6 straight or branched chain alkyl; Piperazinyl unsubstituted or substituted with C1-C6 straight or branched chain alkyl; Morpholinyl unsubstituted or substituted with C1-C6 alkyl; Piperidinyl unsubstituted or substituted with C1-C6 straight or branched chain alkyl; C2-C10 straight or branched alkoxy carbamoylamino; Or substituted with C2-C10 straight or branched alkoxy carbonylamino,
- Y is -NR3R4 or -OR5,
- R3 and R4 in the -NR3R4 are independently -H; C1-C6 straight or branched alkoxy; C1-C6 straight or branched dialkylamino; C1-C6 straight or branched chain alkyl; C6-C10 pyridyl alkyl unsubstituted or substituted with C1-C6 straight or branched alkyl; -F, -CF 3 , -Cl, -Br, -I, C1-C6 straight or branched alkyl, C1-C6 straight or branched alkoxy or C1-C6 straight or branched alkyl Unsubstituted or unsubstituted benzyl; Or C3-C10 cycloalkyl unsubstituted or substituted with C1-C6 straight or branched alkyl,
- -NR3R4 is morpholinyl formed by connecting R3 and R4 to each other, wherein the morpholinyl is unsubstituted or C1-C6 straight or branched chain alkyl; Or substituted with C1-C6 straight or branched alkoxy,
- R5 is -H or C1-C6 straight or branched alkyl
- R6 and R7 are independently -H; -F; -CF 3 -Cl; -Br; -I; Phenyl; C1-C6 straight or branched dialkylamino; Saturated or unsaturated 5- or 6- or 7-membered cycloalkyl unsubstituted or substituted with C1-C6 alkyl; Or a saturated or unsaturated 5, 6 or 7 membered heterocyclic amino group comprising 1 to 3 hetero atoms selected from N, O and S, wherein the phenyl or heterocyclic amino group is independently unsubstituted or Or is substituted with -F, -CF 3 , -Cl, -Br, -I, C1-C6 straight or branched alkoxy, C1-C6 straight or branched alkyl, or
- R6 and R7 are linked to 6-membered heteroaryl containing 1 to 3 N; Or R6 and R7 are joined to form a saturated, unsaturated 5 or 6 or 7 membered cycloalkyl or aryl, wherein the heteroaryl, cycloalkyl or aryl is independently unsubstituted or -F, -CF 3 , -Cl, -Br, -I, C1-C6 linear or branched alkoxy, or C1-C6 linear or branched alkyl, and
- Z is —H, —F, —CF 3 , —Cl, —Br, —I, nitro, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl amine, C 1 -C 6 Substituted or unsubstituted amides, substituted or unsubstituted sulfonamides, straight or branched chain alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted C1-C10 C3 ⁇ C10 cycloalkoxy,
- R6 is -H
- R7 is not -H
- R7 is unsubstituted phenyl and X is -NR1R2, then R1 and R2 are not C2-C10 straight or branched aminoalkyl unsubstituted or substituted with methyl or C1-C6 straight or branched alkyl; Or X is not unsubstituted piperidin-1-yl if R 7 is unsubstituted phenyl.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof may inhibit the flow of calcium through the calcium channel and also inhibit the growth of various types of cancer cells. can do. Therefore, the compounds represented by the above formula (I) of the present invention, pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates or solvates thereof may be used as calcium channel blockers and anticancer agents.
- the compounds represented by the above formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates or solvates thereof of the present invention have little toxicity.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof showed no cytotoxicity even at a concentration of 100 ⁇ M when administered to cells.
- X may be -NR 1 R 2.
- R1 and R2 are independently -H; C1-C6 straight or branched chain alkyl; C2-C10 straight or branched chain N, N-dialkylamino alkyl; Piperidin-1-yl ethyl; Benzyl substituted with C1-C6 straight or branched dialkylamino; — (CH 2 ) n C ( ⁇ O) —Ra 1; Or — (CH 2 ) m —NH—C ( ⁇ O) —R b 1, where Ra 1 and R b 1 are independently 4-methyl-piperazin-1-yl, dimethylamino or C 1 -C 6 straight or branched alkoxy And n and m are independently integers from 1 to 6, wherein R1 and R2 may not be -H at the same time.
- R 1 and R 2 are, independently, -H; methyl; ethyl; N, N-dimethylaminobenzyl; Dimethylaminoethyl; Dimethylaminopropyl; Dimethylaminobutyl; Dimethylaminopentyl; Dimethylaminohexyl; N-methylpiperazin-1-yl-4-oxo butyl; N-methylpiperazin-1-yl-3-oxo propyl; N-methylpiperazin-1-yl-5-oxo pentyl; N, N-dimethylcarbamoyl butyl; N, N-dimethylcarbamoyl pentyl; N, N-dimethylcarbamoyl propyl; (N, N-dimethylcarbamoyl) amino ethyl; (N, N-dimethylcarbamoyl) amino propyl; (N, N-dimethylcarbamoyl) amino
- X may be a heterocyclic amino group, preferably piperidin-1-yl; Piperidin-4-yl; Or piperazine-1-.
- X is preferably methyl; N, N-dimethyl amino methyl; N, N-dimethyl amino ethyl; N, N-dimethyl amino propyl; N, N-dimethyl amino butyl; N, N-dimethyl amino pentyl; methyl; ethyl; Pyridin-4-yl; N-methyl piperazin-1-yl; N-methyl piperidin-4-yl; Piperidin-1-yl; Acetyl; Tert butoxycarbamoylamino; Ethoxycarbamoylamino; Methoxycarbamoylamino; Terbutoxycarbonylamino; Ethoxycarbonylamino; Or methoxycarbonylamino.
- Y may be -NR 3 R 4.
- R 3 and R 4 are independently H; Alkyl of C1-C6; Unsubstituted or substituted with -F, -CF 3 , -Cl, -Br, -I, straight or branched chain alkyl of C1-C6, straight or branched chain alkoxy of C1-C6 or dialkylamino of C1-C6 Benzyl; C6-C10 pyridin-2-yl alkyl; C6-C10 pyridin-4-yl-alkyl; Cycloalkyl of C3-C6; Or R3 and R4 may be morpholin-4-yl formed by linking.
- R 3 and R 4 are independently H; benzyl; Benzyl substituted with -F, -CF 3 , -Cl, -Br, -I, methyl, methoxy or dimethylamino; Pyridin-2-yl methyl; Pyridin-4-yl methyl; Cyclopropyl; methyl; ethyl; Or R3 and R4 may be morpholin-4-yl formed by linking, and R3 and R4 may not be -H at the same time.
- R6 and R7 are independently -H; Alkyl of C1 to C6; -F; -CF 3 -Cl; -Br; -I; C1-C6 dialkylamino; Cyclohexyl; Phenyl; Pyrrolidinyl-1-yl; Pyridyl-4-yl; Pyridin-2-yl or morpholin-4-yl, wherein said cyclohexyl, phenyl, pyrrolidin-1-yl, pyridin-4-yl, pyridin-2-yl or morpholin-4-yl is unsubstituted or Or —F, —CF 3 , —Cl, —Br, —I, C 1 -C 6 straight or branched alkoxy, or C 1 -C 6 straight or branched alkyl.
- R6 and R7 are -H; -F; -CF 3 -Cl; -Br; -I; Dimethylamino; Phenyl, pyrrolidin-1-yl; Morpholin-4-yl; Or pyridin-2-, wherein the phenyl, pyrrolidin-1-yl, morpholin-4-yl or pyridin-2-yl is unsubstituted or -F, -CF 3 , -Cl, -Br,- It may be substituted with I, methoxy, methyl or ethyl.
- R6 and R7 are linked to benzene; Pyridine; Or cyclohexane, wherein the benzene, pyridine or cyclohexane is unsubstituted or straight or branched chain alkoxy of -F, -CF 3 , -Cl, -Br, -I, C1-C6, or C1. May be substituted with straight or branched chain alkyl of -C6.
- Z is -H, -F, -CF 3 , -Cl, -Br, -I, nitro, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl, C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl Amines or substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkoxy.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention may be a compound represented by the following formula (I-1):
- R 1A and R 2A are independently -H; Alkyl of C1 to C6; Piperidine-1-ethyl; C3-C10 N, N-dialkylaminoalkyl; Benzyl substituted with C1-C6 straight or branched dialkylamino; — (CH 2 ) n C ( ⁇ O) —Ra 1; Or — (CH 2 ) m —NH—C ( ⁇ O) —R b 1, where Ra 1 and R b 1 are independently 4-methyl-piperazin-1-yl, dimethylamino or C 1 -C 6 straight or branched alkoxy And n and m are independently an integer from 1 to 6,
- R3A and R4A are independently -H; Alkyl of C1 to C6; Unsubstituted or substituted with -F, -CF 3 , -Cl, -Br, -I, straight or branched chain alkyl of C1-C6, straight or branched chain alkoxy of C1-C6 or dialkylamino of C1-C6 Benzyl; C6-C10 pyridin-2-yl alkyl; C6-C10 pyridin-4-yl alkyl; Cycloalkyl of C3-C6; Or R3A and R4A are morpholin-4-yl formed by linking,
- R6A and R7A are -H; Alkyl of C1 to C6; -F; -CF 3 -Cl; -Br; -I; C1-C6 dialkylamino; Cyclohexyl; Pyridin-2-yl; Pyridin-4-yl; Pyrrolidin-1-yl; Or phenyl, wherein said cyclohexyl, phenyl, pyridin-4-yl, pyridin-2-yl or pyrrolidin-1-yl are independently unsubstituted or -F, -CF 3 , -Cl, -Br, -I , C1-C6 straight or branched chain alkoxy, or C1-C6 straight or branched chain alkyl.
- the compound represented by Formula I of the present invention may be a compound represented by Formula I-2 below:
- X1 is C, N or O
- R 1B is C 1 -C 6 straight or branched chain alkyl; Acetyl; C3-C10 N, N-dialkylaminoalkyl; Pyridin-4-yl; Pyridin-2-yl; N-methyl-piperidin-1-yl; Piperidin-1-yl; N-methyl-piperazin-1-yl,
- R3B and R4B are -H; Alkyl of C1 to C6; Unsubstituted or substituted with -F, -CF 3 , -Cl, -Br, -I, straight or branched chain alkyl of C1-C6, straight or branched chain alkoxy of C1-C6, or dialkylamino of C1-C6 Substituted benzyl; C6-C10 pyridin-2-yl alkyl; C6-C10 pyridin-4-yl alkyl; Cycloalkyl of C3-C6; Or morpholin-4-yl formed by connecting R3B and R4B;
- R6B and R7B are -H; Alkyl of C1 to C6; -F; -CF 3 -Cl; -Br; -I; Phenyl; Pyridin-2-yl; Pyridin-4-yl; C1-C6 dialkylamino; Pyrrolidin-1-yl; Morpholin-4-yl; R6B and R7B are 6 atom aryl formed by linking; R6B and R7B are 6-membered heteroaryl including 1 to 3 N formed by linking; Or R 6B and R 7B are 5- or 6-membered cycloalkyl linked to each other, wherein the phenyl, pyridin-4-yl, pyridin-2-yl, pyrrolidin-1-yl, morpholino-4-yl, Aryl, heteroaryl and cycloalkyl are independently unsubstituted or -F, -CF 3 , -Cl, -Br, -I,
- the compound represented by the formula (I) of the present invention may be a compound represented by the following formula (I-3):
- X2 is C, N or O
- R3C is -H or C1-C6 straight or branched chain alkyl
- R6C and R7C are -H; Alkyl of C1 to C6; -F; -CF 3 -Cl; -Br; -I; Phenyl unsubstituted or substituted with -F, -Cl, -Br or -I; Pyridin-2-yl; Pyridin-1-yl; C3-C6 N, N-dimethylaminoalkyl; Pyrrolidin-1-yl; Morpholino-4-yl; Or R 6C and R 7C are 5- or 6-membered saturated or unsaturated cycloalkyl formed by linking.
- the compound represented by the formula (I), formula (I-1), formula (I-2) or formula (I-3) of the present invention is as follows.
- pharmaceutically acceptable salts mean salts commonly used in the pharmaceutical industry, for example, inorganic ion salts, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, bromic acid, prepared with calcium, potassium, sodium and magnesium, Inorganic acid salts made with iodic acid, perchloric acid, tartaric acid, sulfuric acid, etc.
- Organic acid salts methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, which are made of cholic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanic acid, and hydroiodic acid
- Amino acid salts made with sulfonates, glycine, arginine, lysine, etc., made of p-toluenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid, and trimethylamine, triethylamine, ammo
- amine salts made of nia, pyridine, picoline and the like, the salts used in the present invention are not limited by these salts.
- the present invention provides a method for preparing a compound represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof.
- the method of the present invention comprises the steps of preparing a solution by adding a compound represented by the following formula (II) to an organic solvent;
- X to Z and R1 to R7 are the same as defined above.
- the compound represented by Formula III may be used in a ratio of 1 mol to 4 mol, preferably 1.5 mol to 2.5 mol, with respect to 1 mol of the compound represented by Formula II.
- the organic solvent may be an organic solvent that is commonly used to perform the cyclization reaction via the guanidine intermediate, for example, toluene, DMF (dimethylformamide), DMSO (dimethyl sulfoxide), acetone (acetone), etc. Can be used, and toluene is more preferable.
- the compound represented by Chemical Formula I of the present invention may be a compound represented by Chemical Formulas I-1 to I-3 shown below:
- R1A, R2A, R3A, R4A, R6A, R6B, R1B, R3B, R4B, R6B, R7B, R1C, R3C, R6C, R7C, Ra1, Rb1, Ra3, Z, X1, X2, n and m are as defined above same.
- Y of the compound represented by the formula (I) when Y of the compound represented by the formula (I) is-NR3R4, it may further comprise the step of reacting the compound represented by the formula (IV) with a compound represented by the formula (V).
- R3 and R4 are as defined above.
- the metal hydroxide may be lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide or mixtures thereof, preferably lithium hydroxide.
- the compound represented by Formula II may be prepared by reacting the compound represented by Formula VI with a phosphine compound represented by Formula VII.
- R5, R6, R7 and Z are as defined above,
- A is -Cl, -Br or -I.
- the compound represented by Formula VI and the compound represented by Formula VII may be reacted in the presence of an amine compound and dichloromethane to prepare a compound represented by Formula II.
- an amine compound generally used to synthesize a diimide compound may be used, and triethylamine may be preferably used.
- the compound represented by the formula (VI) comprises the steps of preparing a mixture comprising a diphenylphosphoryl azide and a compound represented by the formula (VIII);
- It may be prepared by a method comprising the step of adding a compound represented by the following formula (IX) to the mixture.
- R5 to R7 and Z are as defined above.
- the compound represented by Formula II may be prepared by reacting a compound represented by Formula IX with a compound represented by Formula X.
- R5, R6 and R7 and Z are as defined above.
- the compound represented by Chemical Formula IX may be purchased and used or synthesized through a reaction represented by the following Scheme I.
- R5 and Z are as defined above,
- R8 is formyl (-CHO) or methyl.
- the cinnamic acid compound (4) is reacted with R 5 OH through an esterification reaction under an acid catalyst such as sulfuric acid to obtain compound 5 as an ester compound. Thereafter, the nitro group of the ester compound (5) may be reduced to an amine using tin chloride dihydrate in an ethyl acetate solvent to obtain compound 6 represented by Chemical Formula IX.
- the present invention provides a composition exhibiting a calcium channel blocking effect containing the compound represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
- a composition containing the compound represented by Formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof may block the migration of calcium through the calcium channel. Specifically, the composition can effectively block the T-type calcium channel.
- the compound represented by Chemical Formula I of the present invention may be a compound represented by Chemical Formulas I-1 to I-3 shown below:
- R3C, R6C, R7C, Ra1, Rb1, Ra3, Z, X1, X2, n and m are as defined above.
- the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the compound represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
- X, Y, Z and R1 to R7 are as defined above.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition containing a hydrate or solvate thereof as an active ingredient can effectively inhibit the growth of cancer cells, and effectively prevent or It can be treated, and preferably can exhibit an excellent effect on prostate cancer, breast cancer, lung cancer, prostate cancer, colon cancer, pancreatic cancer, skin cancer or uterine cancer.
- the compound represented by Chemical Formula I of the present invention may be a compound represented by Chemical Formulas I-1 to I-3 shown below:
- R1A, R2A, R3A, R4A, R6A, R6B, R1B, R3B, R4B, R6B, R7B, R1C, R3C, R6C, R7C, Ra1, Rb1, Ra3, Z, X1, X2, n and m are as defined above same.
- the pharmaceutically acceptable salts are as described above in the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) of the present invention.
- the pharmaceutical composition of the present invention may further include at least one pharmaceutically acceptable carrier in addition to the compound represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof for administration.
- pharmaceutically acceptable carriers may be used in combination with saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol and one or more of these components, if necessary, as antioxidants, buffers And other conventional additives such as bacteriostatic agents can be added.
- compositions of the present invention may be patches, solutions, pills, capsules, granules, tablets, suppositories, and the like.
- formulations can be prepared by conventional methods used in the art for formulation or by methods disclosed in Remington's Pharmaceutical Science (Recent Edition), Mack Publishing Company, Easton PA, and formulated into various formulations depending on the individual disease or component. Can be.
- composition of the present invention can be administered orally or parenterally (eg, applied intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) according to the desired method, and the dosage is based on the weight, age, sex, The range varies depending on the diet, the time of administration, the method of administration, the rate of excretion and the severity of the disease.
- the daily dosage of the derivative compound of formula 1 of the present invention is about 1 to 1,000 mg / kg, preferably 10 to 500 mg / kg, more preferably administered once to several times a day.
- the pharmaceutical composition of the present invention may further include at least one active ingredient exhibiting the same or similar medicament in addition to the compound represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
- the present invention provides a method for preventing or treating cancer by administering a compound represented by Formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof to a mammal including human.
- the present invention provides a method for blocking calcium channels by administering a compound represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof to a mammal including human.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention may not only effectively block the calcium channel but also inhibit the growth of cancer cells, thereby preventing and treating the cancer. Is remarkably excellent.
- Methyl 2-nitrocynammate synthesized in Example 1 was used as such without further purification.
- methyl 2-nitrocynammate 52 g, 0.25 mole
- tin dichloride dihydrate 112 g, 0.5 mole
- the reaction mixture was heated to 70 ° C. for 1 hour.
- the reaction mixture was cooled to 20-30 ° C. and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture to adjust the basicity of the solution to ⁇ pH 8.
- the mixture was filtered through Celite (Samsung Chemical Celite 545), then the solid material was removed and the crude product was extracted three times with ethyl acetate.
- 6-fluoronaphthalene-2-carboxylic acid (1.90g, 10mmole) instead of 4-fluoro benzoic acid using the same reaction as in the preparation method of the urea intermediate 1 (Example 3) of the following formula (E) -3- ⁇ 2- [3- (6-Fluoro-naphthalen-2-yl) -uredo] -phenyl ⁇ -acrylic acid methyl ester was obtained.
- Ratio) developing solution gave [3- (4-fluoro-phenyl) -2- (4-pyridine-4-) represented by the following formula as a white crystal.
- Yl-piperazin-1-yl) -3,4-dihydro-quinazolin-4-yl] -acetic acid methyl ester was obtained.
- Example 64 (Same Method as Example 62)
- Example 65 (Same Method as Example 62)
- Example 66 (Same Method as Example 62)
- Example 67 (Same Method as Example 62)
- Example 68 (Same Method as Example 62)
- Example 69 (Same Method as Example 62)
- Example 70 (Same Method as Example 62)
- Example 71 (Same Method as Example 62)
- Example 72 (Same Method as Example 62)
- Example 73 (Same Method as Example 62)
- Example 74 (Same Method as Example 62)
- Example 75 (Same Method as Example 62)
- N-benzyl-2- ⁇ 3-biphenyl-4-yl-2- [methyl- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -amino] -3,4-dihydro-quinazolin-4- Japanese ⁇ -acetamide N-benzyl-2- ⁇ 3-biphenyl-4-yl-2- [methyl- (2-piperidine-1-yl-ethyl) -amino] -3,4-dihydro-quinazoline-4 -yl ⁇ -acetamide
- Example 76 (Same Method as Example 62)
- Example 77 (Same Method as Example 62)
- Example 78 (Same Method as Example 62)
- Example 79 (Same Method as Example 62)
- Example 80 (Same Method as Example 62)
- Example 81 (Same Method as Example 62)
- Example 82 (Same Method as Example 62)
- Example 83 (Same Method as Example 62)
- Example 84 (Same Method as Example 62)
- Example 85 (Same Method as Example 62)
- Example 86 (Same Method as Example 62)
- Example 87 (Same Method as Example 62)
- Example 88 (Same Method as Example 62)
- Example 89 (Same Method as Example 62)
- Example 90 (Same Method as Example 62)
- Example 91 (Same Method as Example 62)
- Example 92 (Same Method as Example 62)
- Example 93 (Same Method as Example 62)
- Example 94 (Example 62 same method)
- Example 95 (Same Method as Example 62)
- Example 96 (Same Method as Example 62)
- Example 97 (Same Method as Example 62)
- Example 98 (Same Method as Example 62)
- Example 99 (Same Method as Example 62)
- Example 100 (Same Method as Example 62)
- Example 101 (Same Method as Example 62)
- Example 102 (Same Method as Example 62)
- Example 103 (Same Method as Example 62)
- Example 104 (Same Method as Example 62)
- Example 105 (Same Method as Example 62)
- Example 106 (Same Method as Example 62)
- Example 107 (The same method as in Example 62)
- Example 108 (Same Method as Example 62)
- Example 109 (Same Method as Example 62)
- Example 110 (Same Method as Example 62)
- Example 111 (Same Method as Example 62)
- Example 112. (Same Method as Example 62)
- Example 113 (Same Method as Example 62)
- Example 114 (Same Method as Example 62)
- Example 115 (Same method as Example 3)
- Example 116 (Same Method as Example 62)
- Example 117 (Same Method as Example 62)
- Example 118 (Same Method as Example 62)
- Example 119 (Same Method as Example 62)
- Example 120 (Same Method as Example 62)
- Example 121 (Same Method as Example 62)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 T-타입 칼슘 채널의 길항제로서 T-타입 칼슘채널의 기능과 관계된 장애와 질환의 치료 및 예방에 유용한 하이드로퀴나졸린 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약학적으로 받아들여지는 이러한 화합물 유도체를 포함하는 조성물 및 이러한 화합물의 사용을 포함한다.
Description
본 발명은 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
암에 대한 연구가 30년 이상 심도 있게 이루어진 현재에도 평균수명의 증가, 산업화에 따른 환경오염, 잘못된 식생활습관 등의 생활환경 변화로 인하여 암 발생률은 세계적으로 계속 증가하는 추세이다. 이미 전 세계적으로 매년 1,000만 명 정도의 암 환자가 발생하며 세계보건기구(WHO)는 사망의 주요원인 중 하나로 암을 꼽고 있으며 우리나라 역시 암은 사망원인 1위를 차지하는 병으로서, 보건복지부에 따르면 매년 10만 명 정도의 암 환자가 발생하는 것으로 알려져 있다. 암은 중년층의 질환으로서 새로운 임상예의 70% 이상이 60세 이상에서 진단되어 세계인구가 고령화됨에 따라 암 발생률이 증가하게 되는 것은 피할 수 없는 현상이다.
암은 세포의 비정상적인 생장에서 비롯되는 것으로 세포의 생장을 억제하거나 또는 사멸시켜 암을 치료할 수 있다. 그러나 종래의 항암제들은 암의 발생 장기에 따라 치료 효과가 상이하고 또한 암의 발생 및 작용 메커니즘이 워낙 다양하여 여러 종류의 암에 대하여 그 치료 효과를 보장할 수 없었다.
따라서, 암 세포의 생장을 억제하여 암을 보다 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 치료제의 개발이 절실한 상황이다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) KR10-2008-0099108
(특허문헌 2) KR10-2005-0003080
(특허문헌 3) KR10-2005-0084739
(특허문헌 4) KR10-0784195
본 발명의 목적은 칼슘 채널 차단 효과 및 항암 효과를 나타내는 신규한 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 칼슘 채널 차단 효과를 나타내는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 대상체에 투여하여 암을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 대상체에 투여하여 칼슘 채널을 차단하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기의 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물 제공한다:
상기 화학식 I에서
X는 -NR1R2거나 또는, -N- 및 -O- 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 5원자, 6원자 또는 7원자의 헤테로시클로아미노기로,
상기 R1 및 R2는 독립적으로 -H; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 C2-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 카바모일 알킬(carbamoyl alkyl); C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 C2-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 카바모일 아미노 알킬(carbamoyl amino alkyl); C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 C2-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 아미노알킬; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 C2-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 피페리디닐 에틸(piperidinyl ethyl); C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬아미노로 치환되거나 비치환된 벤질; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 C5-C20의 직쇄 또는 분지쇄의 피페라지닐 옥소 알킬(piperazinyl oxo alkyl)이고,
상기 헤테로사이클릭아미노기는 비치환되어 있거나 또는, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시; C1-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 아미노알킬; 아세틸; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 피리딜; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 피리미딜; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 피페라지닐; C1-C6의 알킬로 치환되거나 비치환된 몰포리닐(morpholinyl); C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 피페리디닐; C2-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시 카바모일아미노; 또는 C2-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시 카보닐아미노로 치환되어 있으며,
Y는 -NR3R4 또는 -OR5로,
상기 -NR3R4에서 상기 R3 및 R4는 독립적으로 -H; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 디알킬아미노; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 C6-C10의 피리딜 알킬; -F, -CF3, -Cl, -Br, -I, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환된 아미노로 치환되거나 비치환된 벤질; 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 C3-C10의 사이클로알킬이며,
상기 -NR3R4는 상기 R3 및 R4는 서로 연결하여 형성된 몰포리닐(morpholinyl)이며, 여기서 상기 몰포리닐은 비치환되거나 또는, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시로 치환되어 있으며,
상기 R5는 -H 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고
R6 및 R7은 독립적으로 -H; -F; -CF3 -Cl; -Br; -I; 페닐; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 디알킬아미노; C1-C6의 알킬로 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 5원자, 6원자 또는 7원자의 사이클로알킬; 또는 N, O 및 S 중 선택된 1 개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5원자, 6원자 또는 7원자의 헤테로사이클릭아미노기이며, 여기서 페닐, 또는 헤테로사이클릭아미노기는 독립적으로 비치환되거나 또는 -F, -CF3, -Cl, -Br, -I, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되어 있으며, 또는
상기 R6 및 R7은 연결되어 N을 1개 내지 3개 포함하는 6원자의 헤테로아릴; 또는 상기 R6 및 R7은 연결되어 포화 또는 불포화의 5원자, 6원자 또는 7원자의 사이클로알킬 또는 아릴을 형성하며, 상기 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 아릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 -F, -CF3, -Cl, -Br, -I, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되어 있으며,
상기 Z는 -H, -F, -CF3, -Cl, -Br, -I, 니트로, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 아민, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환되거나 비치환된 아마이드, 치환되거나 비치환된 설폰 아마이드, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-C10의 사이클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 C3~C10의 사이클로알콕시이며,
상기 R6이 -H이면 R7은 -H가 아니고
상기 R7이 비치환된 페닐이고 X가 -NR1R2이면, R1 및 R2는 메틸 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 C2-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 아미노알킬이 아니며; 또는 R7이 비치환된 페닐이면 X는 비치환된 피페리딘-1-일이 아니다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물은 칼슘 채널을 통한 칼슘의 흐름을 억제할 수 있으며, 또한 다양한 종류의 암 세포의 생장을 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물은 칼슘 채널 차단제 및 항암제로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물은 독성이 거의 없다. 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물은 세포에 투여 시 100μM의 농도에서도 세포 독성을 전혀 나타내지 않았다.
본 발명의 상기 화학식 I에서, 상기 X는 -NR1R2일 수 있다. 상기 X가 -NR1R2일 때, R1 및 R2는 독립적으로 -H; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; C2-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 N, N-디알킬아미노 알킬; 피페리딘-1-일 에틸; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 디알킬아미노로 치환된 벤질; -(CH2)n-C(=O)-Ra1; 또는 -(CH2)m-NH-C(=O)-Rb1이고, 여기서 Ra1 및 Rb1은 독립적으로 4-메틸-피페라진-1-일, 디메틸아미노 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시이고 n 및 m은 독립적으로 1 내지 6의 정수이며, 상기 R1 및 R2는 동시에 -H가 아닐 수 있다.
바람직하게, 상기 R1 및 R2는 독립적으로, -H; 메틸; 에틸; N, N-디메틸아미노벤질; 디메틸아미노에틸; 디메틸아미노프로필; 디메틸아미노부틸; 디메틸아미노펜틸; 디메틸아미노헥실; N-메틸피페라진-1-일-4-옥소 부틸; N-메틸피페라진-1-일-3-옥소 프로필; N-메틸피페라진-1-일-5-옥소 펜틸; N, N-디메틸카바모일 부틸; N, N-디메틸카바모일 펜틸; N, N-디메틸카바모일 프로필; (N, N-디메틸카바모일) 아미노 에틸; (N,N-디메틸카바모일)아미노 프로필; (N,N-디메틸카바모일) 아미노부틸; 또는 (N,N-디메틸카바모일)아미노 펜틸일 수 있으며, 상기 R1 및 R2는 동시에 -H가 아닐 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I에서, 상기 X는 헤테로사이클릭아미노기일 수 있으며, 바람직하게는 피페리딘-1-일; 피페리딘-4-일; 또는 피페라진-1-일 수 있다. 상기 헤테로사이클릭아미노기인 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일 또는 피페라진-1-일은 비치환되거나 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; 아세틸; C3-C10의 N, N-디알킬아미노알킬; 피리딜; 피리미딜; N-메틸 피페리디닐; 피페리디닐; 피페라지닐; C2-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 피페리딘-1-일 알킬; (CH2)q-C(=O)-Ra2; 또는 -(CH2)p-NH-C(=O)-Rb2이고, 여기서 Ra2 및 Rb2은 독립적으로 4-메틸-피페라진-1-일, 디메틸아미노 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시이고 이고 p 및 q은 독립적으로 1 내지 6의 정수일 수 있다.
상기 X가 헤테로사이클릭아미노기일 때, 상기 X는 바람직하게는 메틸; N, N-디메틸 아미노 메틸; N, N-디메틸 아미노 에틸; N, N-디메틸 아미노 프로필; N, N-디메틸 아미노 부틸; N, N-디메틸 아미노 펜틸; 메틸; 에틸; 피리딘-4-일; N-메틸 피페라진-1-일; N-메틸 피페리딘-4-일; 피페리딘-1-일; 아세틸; 터트 부톡시카바모일아미노; 에톡시카바모일아미노; 메톡시카바모일아미노; 터트부톡시카보닐아미노; 에톡시카보닐아미노; 또는 메톡시카보닐아미노로 치환될 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I에서 상기 Y는 -NR3R4일 수 있다. 상기 Y가 -NR3R4일 때, 상기 R3 및 R4는 독립적으로 H; C1-C6의 알킬; 비치환되거나 -F, -CF3, -Cl, -Br, -I, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시 또는 C1-C6의 디알킬아미노로 치환된 벤질; C6-C10의 피리딘-2-일 알킬; C6-C10의 피리딘-4-일-알킬; C3-C6의 사이클로알킬; 또는 상기 R3 및 R4은 연결되어 형성된 몰포린-4-일일 수 있다.
바람직하게는 상기 R3 및 R4는 독립적으로 H; 벤질; -F, -CF3, -Cl, -Br, -I, 메틸, 메톡시 또는 디메틸아미노로 치환된 벤질; 피리딘-2-일 메틸; 피리딘-4-일 메틸; 사이클로프로필; 메틸; 에틸; 또는 상기 R3 및 R4은 연결되어 형성된 몰포린-4-일일 수 있으며, 상기 R3 및 R4는 동시에 -H가 아닐 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I에서, 상기 R6 및 R7은 독립적으로 -H; C1 내지 C6의 알킬; -F; -CF3 -Cl; -Br; -I; C1-C6의 디알킬아미노; 사이클로헥실; 페닐; 피롤리디닐-1-일; 피리딜-4-일; 피리딘-2-일 또는 몰포린-4-일일 수 있으며, 상기 사이클로 헥실, 페닐, 피롤리딘-1-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일 또는 몰포린-4-일은 비치환되거나 또는 -F, -CF3, -Cl, -Br, -I, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 상기 R6 및 R7은 -H; -F; -CF3 -Cl; -Br; -I; 디메틸아미노; 페닐, 피롤리딘-1-일; 몰포린-4-일; 또는 피리딘-2-일 수 있으며, 상기 페닐, 피롤리딘-1-일, 몰포린-4-일 또는 피리딘-2-일은 비치환되거나 또는 -F, -CF3, -Cl, -Br, -I, 메톡시, 메틸 또는 에틸로 치환될 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I에서, 상기 R6 및 R7은 연결되어 벤젠; 피리딘; 또는 사이클로헥산을 형성할 수 있으며, 상기 벤젠, 피리딘 또는 사이클로헥산은 비치환되거나 또는 -F, -CF3, -Cl, -Br, -I, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I에서 Z는 -H, -F, -CF3, -Cl, -Br, -I, 니트로, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 아민, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10의 사이클로알콕시이다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-1로 표시되는 화합물일 수 있다:
상기 R1A 및 R2A은 독립적으로 -H; C1 내지 C6의 알킬; 피페리딘-1-에틸; C3-C10의 N, N-디알킬아미노알킬; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 디알킬아미노로 치환된 벤질; -(CH2)n-C(=O)-Ra1; 또는 -(CH2)m-NH-C(=O)-Rb1이고, 여기서 Ra1 및 Rb1은 독립적으로 4-메틸-피페라진-1-일, 디메틸아미노 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시이고 n 및 m은 독립적으로 1 내지 6의 정수이며,
상기 R3A 및 R4A은 독립적으로 -H; C1 내지 C6의 알킬; 비치환되거나 -F, -CF3, -Cl, -Br, -I, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시 또는 C1-C6의 디알킬아미노로 치환된 벤질; C6-C10의 피리딘-2-일 알킬; C6-C10의 피리딘-4-일 알킬; C3-C6의 사이클로알킬; 또는 상기 R3A 및 R4A은 연결되어 형성된 몰포린-4-일이며,
상기 R6A 및 R7A은 -H; C1 내지 C6의 알킬; -F; -CF3 -Cl; -Br; -I; C1-C6의 디알킬아미노; 사이클로 헥실; 피리딘-2-일; 피리딘-4-일; 피롤리딘-1-일; 또는 페닐이며, 상기 사이클로 헥실, 페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일 또는 피롤리딘-1-일은 독립적으로 비치환되거나 또는 -F, -CF3, -Cl, -Br, -I, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되어 있다.
상기 Z는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-2로 표시되는 화합물일 수 있다:
상기 화학식 I-2에서
상기 X1은 C, N 또는 O이고,
상기 R1B는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; 아세틸; C3-C10의 N, N-디알킬아미노알킬; 피리딘-4-일; 피리딘-2-일; N-메틸-피페리딘-1-일; 피페리딘-1-일; N-메틸-피페라진-1-일이고,
상기 R3B 및 R4B는 -H; C1 내지 C6의 알킬; 비치환되거나 -F, -CF3, -Cl, -Br, -I, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 C1-C6의 디알킬아미노로 치환된 벤질; C6-C10의 피리딘-2-일 알킬; C6-C10의 피리딘-4-일 알킬; C3-C6의 사이클로알킬; 또는 상기 R3B 및 R4B가 연결되어 형성된 몰포린-4-일이며,
상기 R6B 및 R7B는 -H; C1 내지 C6의 알킬; -F; -CF3 -Cl; -Br; -I; 페닐; 피리딘-2-일; 피리딘-4-일; C1-C6의 디알킬아미노; 피롤리딘-1-일; 몰포린-4-일; 상기 R6B 및 R7B은 연결되어 형성된 6원자의 아릴; 상기 R6B 및 R7B은 연결되어 형성된 N을 1 개 내지 3개 포함하는 6원자의 헤테로아릴; 또는 상기 R6B 및 R7B은 연결되어 형성된 5원자 또는 6원자의 사이클로알킬이며, 여기서 상기 페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 피롤리딘-1-일, 몰포리노-4-일, 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 또는 -F, -CF3, -Cl, -Br, -I, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되어 있다.
상기 Z는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-3으로 표시되는 화합물일 수 있다:
상기 화학식 I-3에서,
상기 X2은 C, N 또는 O이고,
상기 R1C는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; 아세틸; C3-C10의 N, N-디알킬아미노알킬; 피리딘-4-일; 피리딘-2-일; N-메틸-피페리딘-4-일; 피페리딘-1-일; N-메틸-피페라진-1-일; 또는 -N-C(=O)-Ra3, 여기서 Ra3는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시이고,
상기 R3C은 -H 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고
상기 R6C 및 R7C은 -H; C1 내지 C6의 알킬; -F; -CF3 -Cl; -Br; -I; 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로 치환된 페닐; 피리딘-2-일; 피리딘-1-일; C3-C6의 N,N-디메틸아미노알킬; 피롤리딘-1-일; 몰포리노-4-일; 또는 상기 R6C 및 R7C는 연결되어 형성된 5원자 또는 6원자의 포화 또는 불포화 사이클로알킬이다.
상기 Z는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화학식 I, 화학식 I-1, 화학식 I-2 또는 화학식 I-3으로 표시되는 화합물은 다음과 같다.
1. 2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아미드
2. [2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터
3. [2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드
4. 2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아세트아미드
5. 2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드
6. 2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드
7. 2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-벤질-아세트아미드
8. [3-바이페닐-4-일-2-(4-t-부톡시카보닐아미노-피페리딘-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터
9. [3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터
10. N-벤질-2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아미드
11. N-벤질-2-[2-[(5-다이메틸아미노-펜틸)-메틸-아미노]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드
12. N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드
13. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드
14. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아미드
15. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드
16. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-피리딘-2-일메틸-아세트아미드
17. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드
18. N-벤질-2-{3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아미드
19. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아미드
20. N-벤질-2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드
21. 2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아미드
22. 2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아세트아미드
23. 2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드
24. 2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드
25. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아세트아미드
26. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드
27. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드
28. N-벤질-2-{3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸아미노-벤질)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아미드
29. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸아미노-벤질)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아미드
30. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸아미노-벤질)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드
31. 2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드
32. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드
33. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸아미노-벤질)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드
34. N-벤질-2-(3-바이페닐-4-일-2-{메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-아세트아미드
35. 2-(3-바이페닐-4-일-2-{메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아미드
36. 2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-1-모폴린-4-일-에탄논
37. 2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-피리딘-2-일메틸-아세트아미드
38. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-1-모폴린-4-일-에탄논
39. 2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-사이클로프로필-아세트아미드
40. 2-(3-바이페닐-4-일-2-{메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드
41. 2-(3-바이페닐-4-일-2-{메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드
42. 4-{[3-바이페닐-4-일-4-(2-모폴린-4-일-2-옥소-에틸)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-메틸-아미노}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-부탄-1-온
43. 2-(3-바이페닐-4-일-2-{메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-사이클로프로필-아세트아미드
44. 5-{[4-(벤질카바모일-메틸)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-메틸-아미노}-펜탄노익 엑시드 다이메틸아미드
45. 5-({3-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-[(4-메틸-벤질카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일}-메틸-아미노)-펜탄노익 엑시드 다이메틸아미드
46. 5-({3-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-[(4-플루오로-벤질카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일}-메틸-아미노)-펜탄노익 엑시드 다이메틸아미드
47. 5-({3-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-[(4-메톡시-벤질카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일}-메틸-아미노)-펜탄노익 엑시드 다이메틸아미드
48. 5-{[4-(벤질카바모일-메틸)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-메틸-아미노}-펜탄노익 엑시드 다이메틸아미드
49. 5-({3-바이페닐-4-일-4-[(4-메틸-벤질카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일}-메틸-아미노)-펜탄노익 엑시드 다이메틸아미드
50. 5-({3-바이페닐-4-일-4-[(4-플루오로-벤질카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일}-메틸-아미노)-펜탄노익 엑시드 다이메틸아미드
51. 5-({3-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-[(4-메톡시-벤질카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일}-메틸-아미노)-펜탄노익 엑시드 다이메틸아미드
52. [2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터
53. [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터
54. 5-({3-바이페닐-4-일-4-[(1-페닐-에틸카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일}-메틸-아미노)-펜탄노익 엑시드 다이메틸아미드
55. N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드
56. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드
57. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드
58. N-벤질-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드
59. N-(4-플루오로-벤질)-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드
60. N-(4-메틸-벤질)-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드
61. N-(4-메톡시-벤질)-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드
62. N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드
63. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아미드
64. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드
65. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드
66. 5-[(3-바이페닐-4-일-4-{[(4-다이메틸아미노-벤질)-메틸-카바모일]-메틸}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-펜탄노익 엑시드 다이메틸아미드
67. 2-[2-[(5-다이메틸아미노-펜틸)-메틸-아미노]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-피리딘-2-일메틸-아세트아미드
68. 2-[2-[(5-다이메틸아미노-펜틸)-메틸-아미노]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드
69. N-벤질-2-(3-바이페닐-4-일-2-{[3-(3,3-다이메틸-우레도)-프로필]-메틸-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-아세트아미드
70. 2-{2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-나프탈렌-2-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드
71. 2-{2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-나프탈렌-2-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드
72. 2-(3-바이페닐-4-일-2-{[3-(3,3-다이메틸-우레도)-프로필]-메틸-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드
73. 2-(3-바이페닐-4-일-2-{[3-(3,3-다이메틸-우레도)-프로필]-메틸-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드
74. 5-({3-바이페닐-4-일-4-[((R)-1-페닐-에틸카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일}-메틸-아미노)-펜타노익 엑시드 다이메틸아마이드
75. {3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터
76. N-벤질-2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아마이드
77. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드
78. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드
79. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드
80. {3-바이페닐-4-일-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터
81. {3-바이페닐-4-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터
82. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드
83. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-사이클로프로필-아세트아마이드
84. [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터
85. [3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터
86. [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터
87. [2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터
88. N-벤질-2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아마이드
89. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드
90. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드
91. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드
92. {3-(4-브로모-페닐)-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터
93. [3-(4-브로모-페닐)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터
94. N-벤질-2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아마이드
95. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드
96. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드
97. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드
98. N-벤질-2-{2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-퀴놀린-6-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아마이드
99. N-벤질-2-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드
100. 2-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드
101. N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드
102. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린 -4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드
103. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드
104. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아마이드
105. N-벤질-2-[3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드
106. N-(4-플루오로-벤질)-2-[3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드
107. 2-[3-(6- 플루오로-나프탈렌-2-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드
108. N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드
109. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드
110. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드
111. N-벤질-2-[3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드
112. N-(4-플루오로-벤질)-2-[3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드
113. N-(4-클로로-벤질)-2-[3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드
114. 2-[3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드
115. N-벤질-2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드
116. 2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드
117. N-(4-클로로-벤질)-2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드
118. 2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드
119. N-벤질-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드
120. N-(4-플루오로-벤질)-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드
121. N-(4-메틸-벤질)-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드
122. N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드
123. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드
124. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드
125. N-벤질-2-[2 -[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드
126. 2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아미드
127. N-(4-클로로-벤질)-2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드
128. N-(3-클로로-벤질)-2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드
129. 2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드
130. 5-{[4-(벤질카바모일-메틸)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-메틸-아미노}-펜타노익 엑시드 다이메틸아미드
131. 5-{[4-[(4-플루오로-벤질카바모일)-메틸]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-메틸-아미노}-펜타노익 엑시드 다이메틸아미드
132. 5-{[4-[(4-클로로-벤질카바모일)-메틸]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-메틸-아미노}-펜타노익 엑시드 다이메틸아미드
133. 5-{메틸-[4-[(4-메틸-벤질카바모일)-메틸]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-아미노}-펜타노익 엑시드 다이메틸아미드
134. N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-모폴린-4-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드
135. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-모폴린-4-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아미드
136. N-(4-클로로-벤질)-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-모폴린-4-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드
137. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-모폴린-4-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드
138. 2-(3-바이페닐-4-일-2-{[3-(3,3-다이메틸-우레도)-프로필]-메틸-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아미드
139. N-벤질-2-{2-[(6-다이메틸아미노-헥실)-메틸-아미노]-3-나프탈렌-2-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아미드]
140. 2-{2-[(6-(6-다이메틸아미노-헥실)-메틸-아미노]-3-나프탈렌-2-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드, 또는
141. N-벤질-2-{3-(4-사이클로헥실-페닐)-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아미드
본 발명에서, 약제학적으로 허용되는 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은, 유기 용매에 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 첨가하여 용액을 제조하는 단계; 및
상기 용액에 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 첨가하여 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
상기 화학식 I-IV에서
상기 X 내지 Z 및 R1 내지 R7은 위에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 II로 표시되는 다이이미드 화합물과 상기 화학식 III으로 표시되는 아민 화합물을 반응시키면 구아니딘 중간체가 형성되고 자동적으로 고리화 반응이 진행되어 상기 화학식 IV로 표시되는 하이드로퀴나졸린 화합물이 제조될 수 있다.
상기 화학식 III으로 표시되는 화합물은 상기 화학식 II로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 1 몰 내지 4몰, 바람직하게는 1.5몰 내지 2.5몰의 비로 사용될 수 있다.
상기 유기 용매는 구아니딘 중간체를 거쳐 고리화 반응을 수행하는데 통상적으로 사용되는 유기 용매를 사용할 수 있으며, 예를 들면, 톨루엔, DMF(디메틸포름아미드), DMSO(디메틸설폭시드), 아세톤(acetone) 등을 사용할 수 있으며, 톨루엔이 보다 바람직하다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-1 내지 I-3으로 표시되는 화합물일 수 있다:
상기 화학식 I-1 내지 I-3에서
상기 R1A, R2A, R3A, R4A, R6A, R6B, R1B, R3B, R4B, R6B, R7B, R1C, R3C, R6C, R7C, Ra1, Rb1, Ra3, Z, X1, X2, n 및 m은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 방법에 있어, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 Y가 - NR3R4인 경우, 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 하기 화학식 V로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
NHR3R4 ...화학식 V
상기 화학식 V에서
R3 및 R4는 위에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 방법에 있어 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 Y가 -OH인 경우, 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 금속 수산화물과 반응시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 금속 수산화물은 리튬히드록사이드, 소듐히드록사이드, 포타슘히드록사이드, 칼슘히드록사이드 또는 이들의 혼합물일 수 있으며 바람직하게는 리튬히드록사이드일 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 상기 화학식 II로 표시되는 화합물은 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물을 하기 화학식 VII로 표시되는 포스핀 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 화학식 VI 및 VII에서
상기 R5, R6, R7 및 Z는 위에서 정의된 바와 같고,
상기 A는 -Cl, -Br 또는 -I이다.
본 발명에 있어, 상기 화학식 VI로 표시되는 화합물과 상기 화학식 VII로 표시되는 화합물은 아민 화합물 및, 디클로로메탄의 존재 하에서 반응하여 상기 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
상기 아민 화합물은 다이이미드 화합물을 합성하는데 일반적으로 사용되는 아민 화합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 화학식 VI로 표시되는 화합물은 다이페닐포스포릴아자이드 및 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계; 및
상기 혼합물에 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물을 첨가하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조될 수 있다.
상기 화학식 VIII 및 IX에서,
R5 내지 R7 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.
상기 화학식 VIII로 표시되는 화합물은 다이페닐포스포릴아자이드의 혼합하여 반응시키면 Curtis 재배열 반응을 통해 이소시아네이트 화합물이 생성되고, 상기 화학식 IX로 표시되는 아닐린 화합물을 순차적으로 투입하면 상기 이소시아네이트 화합물의 분리 없이 in situ로 상기 화학식 VI로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 상기 화학식 II로 표시되는 화합물은 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물을 하기 화학식 X로 표시되는 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 화학식 IX 및 X에서
상기 R5, R6 및 R7 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 있어 상기 화학식 IX로 표시되는 화합물은 구입하여 사용하거나 또는 다음 반응식 I로 표시되는 반응을 통해 합성되어 사용할 수 있다.
[반응식 I]
상기 반응식 I에서,
상기 R5 및 Z는 위에서 정의한 바와 같고,
상기 R8은 포밀(-CHO) 또는 메틸이다.
상기 반응식 I에서 상기 2-니트로벤즈알데히드, 2-니트로톨루엔 또는 이들의 유도체 화합물인 1번 화합물을 N,N-다이메틸포름알데히드 다이메틸 아세탈(DMFDMA)와 반응시켜 엔아민 화합물인 2번 화합물을 제조한다. 이 후 상기 엔아민 화합물(2)을 NaIO4 와 반응시켜 벤즈 알데히드 화합물인 3번 화합물을 수득한다. 상기 벤즈알데히드 화합물(3)과 말릭산(malic acid)을 중합반응시켜 시남산 화합물인 4를 합성한다.
황산과 같은 산촉매 하에서 에스테르화 반응을 통해 상기 시남산 화합물(4)을 R5OH와 반응시켜 에스테르 화합물인 5번 화합물을 수득한다. 이 후, 상기 에스테르 화합물(5)의 니트로기를 에틸 아세테이트 용매에서 염화 주석이수화물을 사용하여 아민으로 환원시켜 상기 화학식 IX로 표시되는 6번 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 칼슘 채널 차단 효과를 나타내는 조성물을 제공한다.
상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 조성물은 칼슘 채널을 통해 칼슘이 이동하는 것을 차단할 수 있다. 구체적으로 상기 조성물은 T-type 칼슘 채널을 효과적으로 차단할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-1 내지 I-3으로 표시되는 화합물일 수 있다:
상기 화학식 I-1 내지 I-3에서
상기 R1A, R2A, R3A, R4A, R6A, R6B, R1B, R3B, R4B, R6B, R7B, R1C. R3C, R6C, R7C, Ra1, Rb1, Ra3, Z, X1, X2, n 및 m은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 암을 예방 또는 치료하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 화학식 I에서
X, Y, Z 및 R1 내지 R7은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 조성물을 암 세포의 생장을 효과적으로 억제할 수 있으며, 암을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있으며, 바람직하게는 전립선암, 유방암, 폐암, 전립선암, 대장암, 췌장암, 피부암 또는 자궁암에 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-1 내지 I-3으로 표시되는 화합물일 수 있다:
상기 화학식 I-1 내지 I-3에서
상기 R1A, R2A, R3A, R4A, R6A, R6B, R1B, R3B, R4B, R6B, R7B, R1C, R3C, R6C, R7C, Ra1, Rb1, Ra3, Z, X1, X2, n 및 m은 위에서 정의한 바와 같다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 앞서 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물의 약제학적으로 혀용되는 염에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물 외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 더 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화 될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 1의 유도체 화합물의 일일 투여량은 약 1 내지 1,000㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 10 내지 500㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 인간을 포함하는 포유류에 투여하여 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 인간을 포함하는 포유류에 투여하여 칼슘 채널을 차단하는 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물은 칼슘 채널을 효과적으로 차단할 수 있을 뿐만 아니라 암세포의 생장을 억제하는 등 암에 대한 예방 및 치료 효과가 현저히 우수하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich Korea, TCI, Alfa Aesar로부터 구입한 것이며, HLPC는 Agilent Technoliges 사의 1100Series를 사용하였으며, 컬럼크로마토그래피용 실리카겔은 Merk 사의 Silca gel 60(0.040-0.063 mm ASTM)을 사용하였다. 1H NMR 및 13C NMR 데이터는 Varian Instrument(배리안)사의 NMR 200 Spectrometer 와 Bruker Avance III (400 MHz) 를 사용하여 측정하였으며, Mass Spectrum은 electrospray ionization source가 장착된 LCQ advantage-trap mass spectrometer (Thermo Finnigan, San Jose, CA, USA)와 electron ionization 장치가 장착된 GC-2010 (Shimadzu)를 사용하였다.
실시예 1
메틸 2-나이트로시남메이트(methyl 2-nitrocinamate) 합성(중간체 2)
메탄올(2.0 mL)에 2-나이트로시남믹 산(50g, 0.26mole)을 첨가한 후, 포화 황산(10.0mL)을 첨가하고 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 후 에틸아세테이트(2.0 L)로 희석하고 물(1.0L)로 세척하고, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 로타이베포레이터(rotary evaporator)로 농축하여 하기 화학식으로 표시되는 메틸 2-나이트로시남메이트를 수득하였다. 상기 메틸 2-나이트로시남메이트를 정제과정 없이 다음반응에 그대로 사용하였다.
수율 99%, 1HNMR: (200HZ, CDCl3) 8.15-8.02(m, 2H), 7.65-7.50(m, 3H), 6.33(d, 1H), 3.79(s, 3H)
실시예2
메틸 2-아미노시남메이트 (methyl 2-aminocinamate)의 합성 (중간체 3)
실시예 1에서 합성된 메틸 2-나이트로시남메이트를 추가적인 정제 과정 없이 그대로 사용하였다. 에틸 아세테이트(2.0mL)에 메틸 2-나이트로시남메이트(52g, 0.25mole) 및 이염화 주석 이수화물(112g, 0.5mole)을 첨가한 후 반응 혼합물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 섭씨 20~30 ℃로 냉각시키고 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하여 용액의 염기도를 ~pH8로 맞추었다. 혼합물을 셀라이트(삼전화학 Celite 545)를 통해 거른 후 고체 물질을 제거하고 조생성물을 에틸 아세테이트로 3회에 걸쳐 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축 후 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여(헥산: 에틸아세테이트=5:1) 노란색 결정인 메틸 2-아미노시남메이트를 수득하였다.
수율: 60%, 1HNMR (200MHz, CDCl3): 7.84(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.20(t, 1H), 6.73(m, 2H), 6.36(d, 1H), 4.00(br, 2H) 3.81(s, 3H)
실시예 3
우레아 중간체1
(E)-3-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터((E)-3-{2-[3-(4-Fluoro-phenyl)-ureido]-phenyl}-acrylic acid methyl ester) 의 합성
톨루엔(100mL)에 4-플루오로 벤조익엑시드(1.4g, 10mmole)을 첨가한 혼합물을 제조하고, 상기 톨루엔 혼합물에 다이페닐포스포릴 아자이드(DPPA, 2.75g, 10mmole) 와 트리에틸아민(1.5g, 15mmole)을 섭씨20도에서 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 모두 용해될 때까지 반응 혼합물을 환류 교반하였다. 반응물을 섭씨20도로 냉각 후 메틸 2-아미노시남메이트(1.77g, 10mmole)를 상기 반응물에 첨가하였다. 침전된 생성물을 거른 후 에테르로 세척하여 흰색 결정의 하기 화학식의 (E)-3-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 2.0g (65%), 1HNMR (200MHz, DMSO): (DMSOd6) 9.00(s,1H), 8.49(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.77(m, 2H), 7.47(m, 3H), 7.11(m, 3H), 6.57(d, 1H)
실시예 4
우레아 중간체2
(E)-3-{2-[3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터((E)-3-{2-[3-(4'-Fluoro-biphenyl-4-yl)-ureido]-phenyl}-acrylic acid methyl ester) 의 합성
4-플루오로 벤조익엑시드 대신 4'-플루오로페닐벤조익엑시드 (1.98g, 10mmole)을 사용하여 상기 우레아 중간체1의 제조 방법(실시예 3)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식의 (E)-3-{2-[3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 2.1g (55%), 1HNMR (200MHz, DMSO): 9.09(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.94-7.27(13H), 6.59(d, 1H), 3.75(s, 3H)
실시예 5
우레아 중간체3
(E)-3-[2-(3-퀴놀린-6-일-우레도)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 ((E)-3-[2-(3-Quinolin-6-yl-ureido)-phenyl]-acrylic acid methyl ester) 의 합성
4-플루오로 벤조익엑시드 대신 5-퀴놀린-2-카르복실릭 엑시드(1.73g, 10mmole)을 사용하여 상기 우레아 중간체1(실시예 3)의 제조방법과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식의 (E)-3-[2-(3-퀴놀린-6-일-우레도)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 1.2g (35%), 1HNMR (200MHz, DMSO): 8.81(s, 1H) 8.60(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.80-7.20(m, 9H), 6.70(d, 1H), 3.74(s, 3H)
실시예 6
우레아 중간체4
(E)-3-{2-[3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 ((E)-3-{2-[3-(6-Fluoro-naphthalen-2-yl)-ureido]-phenyl}-acrylic acid methyl ester) 의 합성
4-플루오로 벤조익엑시드 대신 6-플루오로나프탈렌-2-카르복실릭 엑시드(1.90g, 10mmole)을 사용하여 상기 우레아 중간체1(실시예 3)의 제조방법과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식의 (E)-3-{2-[3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 2.6g (73%), 1HNMR (200MHz, DMSO): 9.26(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.0-7.2(m, 12H), 6.56(d, 1H), 3.73(s, 3H)
실시예 7
우레아 중간체5
(E)-3-[2-(3-나프탈렌-2-일-우레도)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 ((E)-3-[2-(3-Naphthalen-2-yl-ureido)-phenyl]-acrylic acid methyl ester) 의 합성
4-플루오로 벤조익엑시드 대신 나프탈렌-2-카르복실릭 엑시드(1.72g, 10mmole)을 사용하여 상기 우레아 중간체1의 제조방법(실시예 3)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식의 (E)-3-[2-(3-나프탈렌-2-일-우레도)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 2.3g (68%), 1HNMR (200MHz, DMSO): 9.26(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.0-7.1(m, 12H), 6.61(d, 1H), 3.73(s, 3H)
실시예 8
우레아 중간체6
(E)-3-{2-[3-(4-피리딘-2-일-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 ((E)-3-{2-[3-(4-Pyridin-2-yl-phenyl)-ureido]-phenyl}-acrylic acid methyl ester)의 합성
4-플루오로 벤조익엑시드 대신 4-피리딘-2-일-벤조익 엑시드(1.99g, 10mmole)을 사용하여 상기 우레아 중간체1의 제조방법(실시예 3)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식의 (E)-3-{2-[3-(4-피리딘-2-일-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 0.93g (25%), 1HNMR (200MHz, DMSO): 9.10(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.36(s,1H), 8.30-6.83(m, 13H), 5.24(m, 1H), 3.78(s, 3H)
실시예 9
우레아 중간체7
(E)-3-{2-[3-(4-브로모-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 ((E)-3-{2-[3-(4-Bromo-phenyl)-ureido]-phenyl}-acrylic acid methyl ester)의 합성
4-플루오로 벤조익엑시드 대신 4-브로모벤조익 엑시드(1.99g, 10mmole)을 사용하여 상기 우레아 중간체1의 제조방법(실시예 3)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식의 (E)-3-{2-[3-(4-브로모-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 1.16g (31%), 1HNMR (200MHz, DMSO): 9.13(s,1H), 8.58(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.74(m, 2H), 7.42(m, 3H), 7.19(m, 3H), 6.57(d, 1H)
실시예 10
우레아 중간체8
(E)-3-{2-[3-(4-모폴린-4-일-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 ((E)-3-{2-[3-(4-Morpholin-4-yl-phenyl)-ureido]-phenyl}-acrylic acid methyl ester)의 합성
4-플루오로 벤조익엑시드 대신 4-모폴린-4-일-벤조익 엑시드(2.07, 10mmole)을 사용하여 상기 우레아 중간체1의 제조방법(실시예 3)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식의 (E)-3-{2-[3-(4-모폴린-4-일-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 3.09 g (81%), 1HNMR (200MHz, DMSO): 8.82(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.75(m, 2H), 7.36(t, 1H), 7.33(d, 2H), 7.31(t, 12H), 6.89(d, 2H), 6.58(d, 1H), 3.73(s, 3H), 3.39(m, 4H), 3.02(m, 4H)
실시예 11
우레아 중간체9
(E)-3-{2-[3-(4-다이메틸아미노-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 ((E)-3-{2-[3-(4-Dimethylamino-phenyl)-ureido]-phenyl}-acrylic acid methyl ester)의 합성
4-플루오로 벤조익엑시드 대신 4-N,N-다이메틸아미노벤조익 엑시드(1.61g, 10mmole)을 사용하여 상기 우레아 중간체1의 제조방법(실시예 3)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식의 (E)-3-{2-[3-(4-다이메틸아미노-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 1.05 g (31%), 1HNMR (200MHz, DMSO): 8.60(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.50-6.95(m, 9H), 6.58(d, 1H) 3.74(s, 3H), 2.93(s, 3H), 2.85(s, 3H)
실시예 12
우레아 중간체10
(E)-3-[2-(3-바이페닐-4-일-우레도)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 ((E)-3-[2-(3-Biphenyl-4-yl-ureido)-phenyl]-acrylic acid methyl ester)의 합성
4-플루오로 벤조익엑시드 대신 바이페닐-4-카르복실릭 엑시드(1.98g, 10mmole)을 사용하여 상기 우레아 중간체1의 제조방법(실시예 3)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식의 (E)-3-[2-(3-바이페닐-4-일-우레도)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 2.94 g (79%), 1HNMR (200MHz, DMSO): 9.11(s,1H), 8.58(s,1H), 7.91(d,1H), 7.82-7.25(m, 12H), 7.25(t,1H), 6.61(d, 1H). 3.75(s, 3H)
실시예 13
우레아 중간체11
(E)-3-{2-[3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 ((E)-3-{2-[3-(4-Pyrrolidin-1-yl-phenyl)-ureido]-phenyl}-acrylic acid methyl ester)의 합성
4-플루오로 벤조익엑시드 대신 4-피롤리딘-1-일-벤조익 엑시드(1.91g, 10mmole)을 사용하여 상기 우레아 중간체1의 제조방법(실시예 3)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식의 (E)-3-{2-[3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 1.93 g (53%), 1HNMR (200MHz, DMSO): 8.60(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.0-7.70(m, 2H), 7.40-7.10(m, 4H), 3.74(s, 2H), 3.5-3.0(br, 4H), 2.52.30(br, 4H)
실시예 14
우레아 중간체12
(E)-3-{2-[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 ((E)-3-{2-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalen-2-yl)-ureido]-phenyl}-acrylic acid methyl ester) 의 합성
4-플루오로 벤조익엑시드 대신 5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프토익 엑시드(1.76g, 10mmole)을 사용하여 상기 우레아 중간체1의 제조방법(실시예 3)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식의 (E)-3-{2-[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 2.4 g (69%), 1HNMR (200MHz, DMSO): 8.80(s, 1H), 8.47(s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.39(t, 1H), 7.18(t, 1H), 7.14(s, 1H), 7.12(m, 2H), 6.97(d, 1H), 6.57(d, 1H), 3.74(s, 3H), 2.66(br, 4H), 1.71(br, 4H)
실시예 15
다이이미드 중간체1
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 ((E)-3-[2-(4-Fluoro-phenyliminomethyleneamino)-phenyl]-acrylic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (1.48g, 5mmole) 와 트리에틸아민(1.26g, 12.5mmole)를 이염화탄소(25mL)에 첨가한 혼합물에 다이브로모트리페닐-포스핀(2.3g, 5.5mole)을 0℃에서 서서히 적가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반 한 후 이염화탄소로 3회 추출하고 모아진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 농축된 물질을 칼럼크로마토그래피 (헥산: 에틸아세테이트= 20:1)로 정제하여 흰색 결정의 하기 화학식으로 표시되는 (E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 1.19 g (80 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.60(d, 1H), 8.10(m, 1H), 7.67(m, 7H), 6.76(d, 1H), 3.75(s, 3H)
실시예 16
다이이미드 중간체2
(E)-3-[2-(4'-플루오로-바이페닐-4-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 ((E)-3-[2-(4'-Fluoro-biphenyl-4-yliminomethyleneamino)-phenyl]-acrylic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 대신 (E)-3-{2-[3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터(1.85g, 5mmole)을 사용하여 상기 다이이미드 중간체1의 제조방법(실시예 15)과 동일한 반응을 이용하여 흰색 결정의 하기 화학식으로 표시되는 (E)-3-[2-(4'-플루오로-바이페닐-4-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 1.58 g (85 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.00-7.20(m, 13H), 6.75(d, 1H), 3.75(s, 3H)
실시예 17
다이이미드 중간체3
(E)-3-[2-(퀴놀린-6-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 ((E)-3-[2-(Quinolin-6-yliminomethyleneamino)-phenyl]-acrylic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 대신 (E)-3-[2-(3-퀴놀린-6-일-우레도)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (1.74g, 5mmole)을 사용하여 상기 다이이미드 중간체1의 제조방법(실시예 15)과 동일한 반응을 이용하여 흰색 결정의 하기 화학식으로 표시되는 (E)-3-[2-(퀴놀린-6-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 1.37 g (83 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.90(m, 1H), 8.76(m, 1H), 8.21(m, 2H), 7.99-7.45(m, 7H), 6.65(d, 1H), 3.76(s, 3H)
실시예 18
다이이미드 중간체4
(E)-3-[2-(6-플루오로-나프탈렌-2-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 ((E)-3-[2-(6-Fluoro-naphthalen-2-yliminomethyleneamino)-phenyl]-acrylic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 대신 (E)-3-{2-[3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (1.82g, 5mmole)을 사용하여 상기 다이이미드 중간체1의 제조방법(실시예 15)과 동일한 반응을 이용하여 흰색 결정의 하기 화학식으로 표시되는 (E)-3-[2-(6-플루오로-나프탈렌-2-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 1.54 g (89 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.90-7.10(m, 12H), 6.69(d, 1H), 3.73(s, 3H)
실시예 19
다이이미드 중간체5
(E)-3-[2-(나프탈렌-2-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 ((E)-3-[2-(Naphthalen-2-yliminomethyleneamino)-phenyl]-acrylic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 대신 (E)-3-[2-(3-나프탈렌-2-일-우레도)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (1.73g, 5mmole)을 사용하여 상기 다이이미드 중간체1의 제조방법(실시예 15)과 동일한 반응을 이용하여 흰색 결정의 하기 화학식으로 표시되는 (E)-3-[2-(나프탈렌-2-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 1.23 g (75 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.0-7.1(m, 12H), 6.74(d, 1H), 3.73(s, 3H)
실시예 20
다이이미드 중간체6
(E)-3-[2-(4-피리딘-2-일-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 ((E)-3-[2-(4-Pyridin-2-yl-phenyliminomethyleneamino)-phenyl]-acrylic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 대신 (E)-3-{2-[3-(4-피리딘-2-일-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (1.87g, 5mmole)을 사용하여 상기 다이이미드 중간체1의 제조방법(실시예 15)과 동일한 반응을 이용하여 흰색 결정의 하기 화학식으로 표시되는 (E)-3-[2-(4-피리딘-2-일-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 1.07 g (60 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.75(s, 1H), 8.30-6.83(m, 13H), 5.24(m, 1H), 3.75(s, 3H)
실시예 21
다이이미드 중간체7
(E)-3-[2-(4-브로모-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 ((E)-3-[2-(4-Bromo-phenyliminomethyleneamino)-phenyl]-acrylic acid methyl ester) 의 합성
(E)-3-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 대신 (E)-3-{2-[3-(4-브로모-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (1.88g, 5mmole)을 사용하여 상기 다이이미드 중간체1의 제조방법(실시예 15)과 동일한 반응을 이용하여 흰색 결정의 하기 화학식으로 표시되는 (E)-3-[2-(4-브로모-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 1.55 g (87 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.60(d, 1H), 8.10(m, 1H), 7.67(m, 7H), 6.80(d, 1H), 3.75(s, 3H)
실시예 22
다이이미드 중간체8
(E)-3-[2-(4-모폴린-4-일-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 ((E)-3-[2-(4-Morpholin-4-yl-phenyliminomethyleneamino)-phenyl]-acrylic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 대신 (E)-3-{2-[3-(4-모폴린-4-일-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (1.97g, 5mmole)을 사용하여 상기 다이이미드 중간체1의 제조방법(실시예 15)과 동일한 반응을 이용하여 흰색 결정의 하기 화학식으로 표시되는 (E)-3-[2-(4-모폴린-4-일-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 를 수득하였다.
수율: 1.64 g (90 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.04(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.45(m, 1H), 7.37(d, 1H), 7.25(t, 1H), 7.15(d, 1H), 6.96(d, 1H), 6.69(d, 1H), 3.74(s, 3H), 3.36(m, 4H), 3.10(m, 4H)
실시예 23
다이이미드 중간체9
(E)-3-[2-(4-메틸아미노-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 ((E)-3-[2-(4-Methylamino-phenyliminomethyleneamino)-phenyl]-acrylic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 대신 (E)-3-{2-[3-(4-다이메틸아미노-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (1.70g, 5mmole)을 사용하여 상기 다이이미드 중간체1의 제조방법(실시예 15)과 동일한 반응을 이용하여 흰색 결정의 하기 화학식으로 표시되는 (E)-3-[2-(4-다이메틸아미노-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 0.89 g (58 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.50-6.95(m, 9H), 6.58(d, 1H) 3.73(s, 3H), 2.89(s, 3H), 2.80(s, 3H),
실시예 24
다이이미드 중간체10
(E)-3-[2-(바이페닐-4-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 ((E)-3-[2-(Biphenyl-4-yliminomethyleneamino)-phenyl]-acrylic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 대신 (E)-3-[2-(3-바이페닐-4-일-우레도)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (1.87g, 5mmole)을 사용하여 상기 다이이미드 중간체1의 제조방법(실시예 15)과 동일한 반응을 이용하여 흰색 결정의 하기 화학식으로 표시되는 (E)-3-[2-(바이페닐-4-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 1.68 g (95 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.05(d, 1H), 8.00-7.30(m, 13H), 6.75(d, 1H), 3.75(s, 3H)
실시예 25
다이이미드 중간체11
(E)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 ((E)-3-[2-(4-Pyrrolidin-1-yl-phenyliminomethyleneamino)-phenyl]-acrylic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 대신 (E)-3-{2-[3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (1.83g, 5mmole)을 사용하여 상기 다이이미드 중간체1의 제조방법(실시예 15)과 동일한 반응을 이용하여 흰색 결정의 하기 화학식으로 표시되는 (E)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 1.44 g (86 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.0-7.70(m, 3H), 7.40-7.10(m, 3H), 6.6(d, 2H), 3.76(s, 3H), 3.37(br, 4H), 2.53(br, 4H)
실시예 26
다이이미드 중간체12
(E)-3-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 ((E)-3-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalen-2-yliminomethyleneamino)-phenyl]-acrylic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 대신 (E)-3-{2-[3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (1.75g, 5mmole)을 사용하여 상기 다이이미드 중간체1의 제조방법(실시예 15)과 동일한 반응을 이용하여 흰색 결정의 하기 화학식으로 표시되는 (E)-3-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 1.45 g (87 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.04(d, 1H), 7.55-7.00(m, 7H), 3.73(s, 3H), 2.70(m, 4H), 1.71(m, 4H)
실시예 27
에스터 중간체1
[3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 ([3-(4-Fluoro-phenyl)-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl]-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (509mg, 1.72mmole)을 톨루엔(17mL)에 첨가한 용액에 1-피리딘-4-일-피페라진(457mg, 3.36mmole)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하고 물(40mL)을 첨가하였다. 유기층을 이염화탄소로 3회 추출하고, 모아진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 로타이베포레터로 농축하였다. 실리카와 메탄올: 이염화탄소(5:95 부피비) 전개액으로 칼럼크로마토그래피를 수행하여 흰색 결정인 하기 화학식으로 표시되는 [3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 0.631 g (80 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.28(d, 2H), 7.25-6.94(m,8H), 6.62(d, 2H), 5.02(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.56(br, 4H), 3.21(br, 4H), 2.80(m, 1H), 2.54(m, 1H)
실시예 28
에스터 중간체2
[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 ([2-[4-(2-Dimethylamino-ethyl)-piperazin-1-yl]-3-(4'-fluoro-biphenyl-4-yl)-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl]-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(4'-플루오로-바이페닐-4-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (505mg, 1.36mmole)와 1-[2-(다이메틸아미노)에틸]피페라진(421mg, 2.68mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 0.590 g (82 %), 1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.45(m, 5H), 7.15(m, 5H), 6.95(m, 2H), 5.12(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.50(br, 4H), 2.85(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.40(m, 8H), 2.21(s, 6H)
실시예 29
에스터 중간체3
[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 ([2-[4-(3-Dimethylamino-propyl)-piperazin-1-yl]-3-(4'-fluoro-biphenyl-4-yl)-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl]-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(4'-플루오로-바이페닐-4-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (500mg, 1.34mmole)와 1-[2-(다이메틸아미노)프로필]피페라진(459mg, 2.68mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 [2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 0.590 g (81 %), 1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.70-7.30(m, 4H), 7.25-7.10(m, 6H), 6.95(m, 2H), 5.15(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.50(br, 4H), 2.85(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.40(m, 8H), 2.21(s, 6H), 1.80(m, 2H)
실시예 30
에스터 중간체4
[3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 ([3-(4'-Fluoro-biphenyl-4-yl)-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl]-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(4'-플루오로-바이페닐-4-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (503mg, 1.35mmole)와 1-피리딘-4-일-피페라진 (437mg, 2.68mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 [3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 0.549 g (76 %), 1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.47(m, 7H), 7.30-6.95(m, 9H), 5.16(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.65-3.20(m, 8H), 2.70(m, 1H), 2.56(m, 1H)
실시예 31
에스터 중간체5
{2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-퀴놀린-6-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 ({2-[4-(3-Dimethylamino-propyl)-piperazin-1-yl]-3-quinolin-6-yl-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl}-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(퀴놀린-6-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (506mg, 1.54mmole)와 1-[2-(다이메틸아미노)에틸]피페라진 (521mg, 3.04mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 {2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-퀴놀린-6-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 0.546 g (71 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.79(m, 1H), 8.33(m, 1H), 8.00(m, 2H), 8.00-7.80(m, 2H), 7.60-7.10(m, 3H), 6.90(m, 1H), 5.35(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.45-3.20(m, 8H), 2.95-2.65(m, 4H), 2. 48(s, 6H)
실시예 32
에스터 중간체6
[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 ([2-[4-(3-Dimethylamino-propyl)-piperazin-1-yl]-3-(6-fluoro-naphthalen-2-yl)-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl]-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 ((E)-3-[2-(6-플루오로-나프탈렌-2-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (509mg, 1.46mmole)와 1-[2-(다이메틸아미노)에틸]피페라진 (454mg, 2.88mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 [2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 를 수득하였다.
수율: 0.625 g (85 %), 1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.84(m, 2H), 7.43-7.20(m, 4H), 7.13(m 2H), 6.98(m, 2H), 5.15(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.50(br, 4H), 2.85(m, 1H), 2.56(m, 1H), 2.44(m, 8H), 2.25(s, 6H)
실시예 33
에스터 중간체7
[3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 ([3-(6-Fluoro-naphthalen-2-yl)-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl]-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 ((E)-3-[2-(6-플루오로-나프탈렌-2-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (498mg, 1.43mmole)와 1-피리딘-4-일-피페라진 (470mg, 2.88mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 [3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 를 수득하였다.
수율: 0.586 g (80 %), 1HNMR(400MHz, CDCl3) 8.23(d, 2H), 7.50-6.90(m, 10H), 6.58(d, 2H), 5.16(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.55(br, 4H), 3.25(br, 4H), 2.81(m, 1H), 2.58(m, 1H)
실시예 34
에스터 중간체8
{2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-나프탈렌-2-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 ({2-[4-(2-Dimethylamino-ethyl)-piperazin-1-yl]-3-naphthalen-2-yl-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl}-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(나프탈렌-2-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (502mg, 1.53mmole)와 1-[2-(다이메틸아미노)에틸]피페라진 (479mg, 3.04mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 {2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-나프탈렌-2-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 0.557 g (75 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) .78-6.90 (m, 11H, aromatic), 6.45 (t, 1H), 5.34 (dd, J = 5.6 and 9.6 Hz, 1H, -CH2-CH-N-), 4.51-4.37 (m, 2H, PhCH2-NH-), 3.74(s, 3H), 3.69 (br, 4H), 2.63-2.57, 2.46-2.42 (m, 2H, -CO-CH2-), 2.30 (br, 4H), 2.18 (s, 6H, -N-(CH3)2), 2.10 (br, 4H)
실시예 35
에스터 중간체9
[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 ([2-[4-(2-Dimethylamino-ethyl)-piperazin-1-yl]-3-(4-pyridin-2-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl]-acetic acid methyl ester) 의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(4-피리딘-2-일-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (497mg, 1.40mmole)와 1-[2-(다이메틸아미노)에틸]피페라진 (443mg, 2.82mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 0.344 g (48 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.59-6.84 (m, 12H, aromatic), 5.22 (dd, J = 5.6 and 10.0 Hz, 1H, -CH2-CH-N-), 4.44-4.30 (m, 2H, PhCH2-NH-), 3.74(s, 3H), 3.27 (br, 4H), 2.58-2.52, 2.40-2.35 (m, 2H, -CO-CH2-), 2.29 (br, 4H), 2.16 (s, 6H, -N-(CH3)2), 2.11 (br, 4H)
실시예 36
에스터 중간체10
[2-[(5-다이메틸아미노-펜틸)-메틸-아미노]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 ([2-[(5-Dimethylamino-pentyl)-methyl-amino]-3-(4-pyridin-2-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl]-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(4-피리딘-2-일-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (501mg, 1.41mmole)와 N,N,N'-트리메틸-펜탄-1,5-다이아민(406mg, 2.82mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 [2-[(5-다이메틸아미노-펜틸)-메틸-아미노]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 0.521 g (74 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.67-6.89 (m, 12H, aromatic), 5.35 (dd, J = 5.6 and 9.6 Hz, 1H, -CH2-CH-N-) 3.73(s, 3H), 2.74 (br, 3H, -NCH3), 2.70-2.64 (dd, 1H, J= 10.0 and 14.8, -CO-CH2-), 2.50-2.45 (dd, 1H, J= 5.2 and 14.4, -CO-CH2-), 2.17 (s, 6H, -N-(CH3)2), 1.8 (br, 4H) 1.57-1.27 (m, 6H, -CH2-CH2-CH2-CH2-N-(CH3)2)
실시예 37
에스터 중간체11
{3-(4-브로모-페닐)-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터 ({3-(4-Bromo-phenyl)-2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazin-1-yl]-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl}-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(4-브로모-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (510mg, 1.36mmole)와 1-[2-(다이메틸아미노)에틸]피페라진 (440mg, 2.80mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 {3-(4-브로모-페닐)-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터를 수득하였다.
수율: 0.185 g (25 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.32-6.85(m, 8H), 5.00(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.40(br, 4H), 2.75(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.40-2.24(m 8H), 2.19(s, 6H)
실시예 38
에스터 중간체12
[3-(4-브로모-페닐)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터 ([3-(4-Bromo-phenyl)-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl]-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(4-브로모-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (496mg, 1.39mmole)와 1-피리딘-4-일-피페라진 (457mg, 2.80mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 {3-(4-브로모-페닐)-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터를 수득하였다.
수율: 0.152 g (21 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.30(d, 2H), 7.40-7.00(m, 8H), 6.62(d, 2H), 5.05(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.61(br, 4H), 3.25(br, 4H), 2.80(m, 1H), 2.55(m, 1H)
실시예 39
에스터 중간체13
[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터 ([2-[4-(2-Dimethylamino-ethyl)-piperazin-1-yl]-3-(4-fluoro-phenyl)-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl]-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (495mg, 1.67mmole)와 1-[2-(다이메틸아미노)에틸]피페라진 (528mg, 3.36mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터를 수득하였다.
수율: 0.182 g (24 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.26-6.85(m, 8H), 4.95(m 1H), 3.72(s, 3H), 3.43(br, 4H), 2.77(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.41-2.15(m, 12H)
실시예 40
에스터 중간체14
[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-모폴린-4-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 ([2-[4-(2-Dimethylamino-ethyl)-piperazin-1-yl]-3-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl]-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(4-모폴린-4-일-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (505mg, 1.39mmole)와 1-[2-(다이메틸아미노)에틸]피페라진 (434mg, 2.76mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-모폴린-4-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 0.651 g (90 %), 1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.18(m, 2H), 6.94(m, 4H), 6.77(d, 2H), 4.99(m, 1H), 3.86(m, 4H), 3.78(s, 3H), 3.46(br, 4H), 3.08(m, 4H), 2.79(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.41(m, 8H), 2.22(s, 6H)
실시예 41
에스터 중간체15
{3-(4-다이메틸아미노-페닐)-2-[(4-다이메틸카바모일-부틸)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 ({3-(4-Dimethylamino-phenyl)-2-[(4-dimethylcarbamoyl-butyl)-methyl-amino]-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl}-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(4-다이메틸아미노-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (503mg, 1.64mmole)와 5-메틸아미노-펜탄노익 엑시드 다이메틸아마이드 (515mg, 3.26mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 {3-(4-다이메틸아미노-페닐)-2-[(4-다이메틸카바모일-부틸)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 0.510 g (65 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.12(m, 2H), 6.85(m, 4H), 6.52(m, 2H), 4.85(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.10(m, 2H), 2.95(s, 3H), 2.89(s, 3H), 2.83(s, 6H), 2.78(s,3H), 2.50-2.20(m, 4H), 1.51(m, 4H)
실시예 42
에스터 중간체16
[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 ([2-[4-(2-Dimethylamino-ethyl)-piperazin-1-yl]-3-(4-dimethylamino-phenyl)-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl]-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(4-다이메틸아미노-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (502mg, 1.63mmole)와 1-[2-(다이메틸아미노)에틸]피페라진 (513mg, 3.26mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 0.421 g (54 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.20(m, 2H), 6.90(m, 4H), 6.55(d, 2H), 5.30(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.44(m 4H), 2.90(m, 10H), 2.75(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.40-2.20(m, 7H)
실시예 43
에스터 중간체17
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 ([2-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-3-biphenyl-4-yl-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl]-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(바이페닐-4-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (507mg, 1.43mmole)와 1-아세틸피페라진 (361mg, 2.82mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 [2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 0.469 g (68 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.55-6.90(m, 13H), 5.24(m,1H), 4.50-4.30(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.50-3.10(m, 5H), 2.6-2.4(m, 2H), 1.71(s, 3H)
실시예 44
에스터 중간체18
{3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸카바모일-부틸)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 ({3-Biphenyl-4-yl-2-[(4-dimethylcarbamoyl-butyl)-methyl-amino]-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl}-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(바이페닐-4-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (501mg, 1.41mmole)와 5-메틸아미노-펜탄노익 엑시드 다이메틸아마이드 (446mg, 2.82mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 {3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸카바모일-부틸)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 0.463 g (64 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.60-6.90(m, 13H), 5.12(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.30(m, 2H), 2.96(s, H), 2.92(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.50-2.20(m, 4H), 1.51(m, 4H)
실시예 45
에스터 중간체19
(3-바이페닐-4-일-2-{[3-(3,3-다이메틸-우레도)-프로필]-메틸-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-아세틱엑시드 메틸에스터 ((3-Biphenyl-4-yl-2-{[3-(3,3-dimethyl-ureido)-propyl]-methyl-amino}-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl)-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(바이페닐-4-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (500mg, 1.41mmole)와 1,1-다이메틸-3-(3-메틸아미노-프로필)-우레아(450mg, 2.82mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 (3-바이페닐-4-일-2-{[3-(3,3-다이메틸-우레도)-프로필]-메틸-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-아세틱엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 0.420 g (58 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.53-6.82 (m, 13H, aromatic), 5.70 (br, 1H), 5.31-5.27 (dd, J = 4.4 and 10.4 Hz, 1H, -CH2-CH-N-), 4.55-4.38 (m, 2H, PhCH2-NH-), 3.75(s, 3H), 3.48 (br, 1H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 1.76-1.68 (br, 6H)
실시예 46
에스터 중간체20
{3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 ({3-Biphenyl-4-yl-2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazin-1-yl]-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl}-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(바이페닐-4-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (508mg, 1.43mmole)와 1-[2-(다이메틸아미노)에틸]피페라진 (359mg, 2.82mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 {3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 0.577 g (79 %), 1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.52(d,2H), 7.50(d, 2H), 7.45(t, 2H), 7.40(m, 1H), 7.18(m, 2H), 7.15(d, 2H), 6.94(m 2H), 5.13(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.48(br, 3H), 2.84(m, 1H), 2.54(m, 1H), 2.42(m, 7H), 2.22(s, 6H)
실시예 47
에스터 중간체21
{3-바이페닐-4-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터 ({3-Biphenyl-4-yl-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl}-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(바이페닐-4-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (506mg, 1.43mmole)와 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 (517mg, 2.82mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 {3-바이페닐-4-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터를 수득하였다.
수율: 0.478 g (62 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.60-7.10(m, 11H), 7.0-6.80(m, 2H), 5.20-5.10(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.38(s, 2H), 2.90-2.70(m, 3H), 2.70-2.30(m, 5H), 2.24(s, 3H), 1.90-1.20(m, 4H)
실시예 48
에스터 중간체22
(3-바이페닐-4-일-2-{메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-아세틱엑시드 메틸에스터 ((3-Biphenyl-4-yl-2-{methyl-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-butyl]-amino}-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl)-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(바이페닐-4-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (504mg, 1.42mmole)와 4-메틸아미노-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-부탄-1-온 (562mg, 2.82mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 {3-바이페닐-4-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터를 수득하였다.
수율: 0.351 g (45 %), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.78-6.82(m, 13H), 5.30(m, 1H), 4.40-4.10(m, 3H), 3.50(s, 3H), 2.85-2.70(m, 8H), 2.40-1.9(m, 12H)
실시예 49
에스터 중간체23
[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 ([3-Biphenyl-4-yl-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl]-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(바이페닐-4-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (498mg, 1.41mmole)와 1-메틸피페라진 (283mg, 2.82mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 [3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 0.538 g (84%), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.56-7.33(m, 4H), 7.28-7.10(m, 6H), 7.17(m, 2H), 6.80(d, 2H), 6.15(br, 1H), 5.25(m,1H), 4.65-4.50(dd, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.40-3.00(m, 8H), 2.60-2.40(m, 2H), 1.72(s, 3H)
실시예 50
에스터 중간체24
{3-바이페닐-4-일-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터 ({3-Biphenyl-4-yl-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl}-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(바이페닐-4-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (500mg, 1.41mmole)와 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진(517mg, 2.82mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 [3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 0.447 g (59%), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.70-7.10(m, 11H), 7.0-6.9(m, 2H), 5.20-5.10(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.60-3.30(m, 6H), 2.90-2.70(m, 2H), 2.60-2.40(m, 6H), 2.3-2.10(m, 3H), 2.10-1.50(m, 8H)
실시예 51
에스터 중간체25
{3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸아미노-벤질)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 ({3-Biphenyl-4-yl-2-[(4-dimethylamino-benzyl)-methyl-amino]-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl}-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(바이페닐-4-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (507mg, 1.43mmole)와 다이메틸-(4-메틸아미노메틸-페닐)-아민 (463mg, 2.82mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 [3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 0.319 g (43%), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.55-6.90(m, 16H), 6.67(d,1H), 5.15(m,1H), 3.64(s, 3H), 3.0-2.7(m, 8H), 2.61(m, 1H), 1.6(s 6H)
실시예 52
에스터 중간체26
{3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸에스터 ({3-Biphenyl-4-yl-2-[methyl-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-amino]-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl}-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(바이페닐-4-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (499mg, 1.41mmole)와 메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아민 (401mg, 2.82mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 {3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 0.532 g (76%), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.70-7.10(m, 13H), 5.15(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.20(m, 1H), 2.8)m, 4H), 2.7-2.3(m, 13H), 1.5(m, 6H)
실시예 53
에스터 중간체27
{3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터 ({3-Biphenyl-4-yl-2-[4-(3-dimethylamino-propyl)-piperazin-1-yl]-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl}-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(바이페닐-4-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (506mg, 1.43mmole)와 1-[2-(다이메틸아미노)프로필]피페라진 (483mg, 2.82mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 {3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터를 수득하였다.
수율: 0.600 g (80%), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.70-7.10(m, 13H), 7.10-6.80(m, 2H), 5.20-5.05(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.60-3.30(br, 4H), 2.95-2.70(m, 1H), 2.60-2.40(m, 1H), 2.40-2.00(m, 14H), 1.70-1.50(m, 2H)
실시예 54
에스터 중간체28
[3-바이페닐-4-일-2-(4-터트-부톡시카보닐아미노-피페리딘-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 ([3-Biphenyl-4-yl-2-(4-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl)-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl]-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(바이페닐-4-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (508mg, 1.43mmole)와 4-(N-터트 부톡시-아미노)피페리딘(559mg, 2.82mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 [3-바이페닐-4-일-2-(4-터트-부톡시카바모일아미노-피페리딘-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
602수율: 0.334 g (42%)
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.5-6.9(m, 12H), 6.78(d, 1H), 5.30(m, 1H), 4.14(m, 2H), 3.52(s, 3H), 2.82(m, 2H), 2.05(m 7H), 1.22(s, 9H)
실시예 55
에스터 중간체29
[2-[(4-다이메틸카바모일-부틸)-메틸-아미노]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 ([2-[(4-Dimethylcarbamoyl-butyl)-methyl-amino]-3-(4-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl]-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (501mg, 1.44mmole)와 5-메틸아미노-펜탄노익 엑시드 다이메틸아마이드 (456mg, 2.88mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 [2-[(4-다이메틸카바모일-부틸)-메틸-아미노]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 0.368 g (52%), 1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.42-7.05(m, 6H), 6.43(d, 2H), 5.23(m, 1H), 3.7(s, 3H), 3.24(br, 4H), 3.02(s, 3H), 2.92(s, 3H), 2.70(br, 5H), 2.60(m, 1H), 2.38(br, 2H), 2.21(br, 2H), 2.00(s, 3H), 1.45(br, 4H)
실시예 56
에스터 중간체 30
[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 ([2-[4-(2-Dimethylamino-ethyl)-piperazin-1-yl]-3-(4-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl]-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (497mg, 1.43mmole)와 1-[2-(다이메틸아미노)에틸]피페라진 (453mg, 2.88mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 0.484 g (67%), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.17(m, 2H), 6.91(m 4H), 6.60(d, 2H), 6.41(d, 2H), 4.95(dd, 1H), 3.73(s, 3H), 3.45(br 4H), 3.21(m, 4H), 2.87-2.75(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.39-2.20(m 14H), 1.97(m, 4H)
실시예 57
에스터 중간체31
[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 ([2-[4-(3-Dimethylamino-propyl)-piperazin-1-yl]-3-(4-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl]-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (503mg, 1.45mmole)와 1-[2-(다이메틸아미노)프로필]피페라진 (493mg, 2.88mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 [2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 0.515 g (68%), 1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.72-7.21(m, 6H,), 6.39(m, 2H) 5.20(m, 1H), 3.86(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.55-3.20(m, 7H), 2.62(m, 1H), 2.43-2.39(m, 4H), 2.26-2.18(m, 5H), 1.99(m, 4H), 1.60(m, 2H)
실시예 58
에스터 중간체 32
[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 ([2-(4-Pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-3-(4-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl]-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (508mg, 1.46mmole)와 1-피리딘-4-일-피페라진 (470mg, 2.88mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 [2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터를 수득하였다.
수율: 0.403 g (54%), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.27(d, 2H), 7.20(d, 2H), 6.91(m 4H), 6.60(d, 2H), 6.42(d, 2H), 4.95(dd, 1H), 3.77(s, 3H), 3.60(br 4H), 3.30-3.10(m, 8H), 2.87-2.45(m, 2H), 1.96(m, 4H)
실시예 59
에스터 중간체 33
[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터 ([2-[4-(2-Dimethylamino-ethyl)-piperazin-1-yl]-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl]-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (500mg, 1.50mmole)와 1-[2-(다이메틸아미노)에틸]피페라진 (471mg, 3.0 mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터를 수득하였다.
수율: 0.624 g (85%), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.50-7.25(m, 4H,), 7.15-6.68(m, 3H), 5.19(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.50(br, 4H), 2.80(m, 1H), 2.68(br, 4H), 2.54(m, 1H), 2.39(br, 4H), 2.28-2.20(m, 14H), 1.76(m, 4H)
실시예 60
에스터 중간체 34
[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터 ([2-(4-Pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl]-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (502mg, 1.51mmole)와 1-피리딘-4-일-피페라진 (490mg, 3.0 mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터를 수득하였다.
수율: 0.584 g (78%), 1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.80-7.20(m, 9H), 7.1-6.70(m, 8H), 5.30-5.20(m, 1H), 3.80(m, 3H), 3.50-3.20(m, 12H), 2.50-2.30(m, 6H), 1.90-1.6(m, 6H)
실시예 61
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산([2-(4-acetyl-piperazine-1-yl)-3-biphenyl-4-yl-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetic acid)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17: 실시예 43) (505mg, 1.05mmole)을 THF/물(1:1) 용액(10mL)에 첨가하였다. 상기 혼합물에 리튬 하이드록사이드(100mg, 4.16mmole)을 상온에서 첨가하고 반응물을 60℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 이 후, 염산을 적가하여 pH를 약 3~4 에 맞추고, 유기층을 이염화탄소로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 로타 이베포레이터로 농축하여 흰색 결정의 하기 화학식으로 표시되는 [2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산를 수득하였다.
수율: 463mg, 94%, Mass: (M+H)+: 469
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.55-7.30(m, 4H), 7.29-7.10(m, 5H), 7.19-6.90(m, 3H), 6.20(br, 1H), 5.31-5.30(m,1H), 4.50-4.30(m, 2H), 3.50-3.10(m, 8H), 2.6-2.4(m, 2H), 1.71(s, 3H)
실시예 62
2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드([2-(4-acetyl-piperazine-1-yl)-3-biphenyl-4-yl-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-fluoro-benzyl)-acetamide) 의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17: 실시예 43) (105mg, 0.22mmole)과 1.1당량의 1,5,7-트리아자 바이사이클로[4.4.0]데카-5-엔(1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene) (TBD) (32mg, 0.23mmole)을 2 당량 부피의 4-플루오로벤질아민 (0.2mL)에 첨가한 후 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 농축 후 농축된 물질을 에틸 아세테이트(5.0mL)로 희석한 다음, 0.5M 염산 수용액, 포화 탄산 수소나트륨 수용액, 물, 브라인을 순서대로 사용하여 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 로타이베포레이터로 농축하고 실리카와 메탄올:에틸아세테이트 (1:9) 전개 용액으로 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 정제함으로써 하기 화학식으로 표시되는 2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 72mg, 57 %, Mass(M+H)+: 576
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.55-7.30(m, 6H), 7.29-7.10(m, 7H), 7.19-6.90(m, 3H), 6.20(br, 1H), 5.31-5.30(m,1H), 4.50-4.30(m, 2H), 3.50-3.10(m, 8H), 2.6-2.4(m, 2H), 1.71(s, 3H)
실시예 63
2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아세트아마이드([2-(4-acetyl-piperazine-1-yl)-3-biphenyl-4-yl-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-trifluoromethyl-benzyl)-acetamide) 의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 (실시예 61) (101mg, 0.21mmole)과 1.1당량의 1-하이드록시베조트리아졸(HOBT) (31mg, 0.23mmole)을 이염화탄소(5.0mL)에 첨가하였다. 상기 혼합물에 1.1 당량의 4-트리플루오로메틸-벤질아민 (40mg, 0.23mmole)을 0℃에서 적가하고 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 반응물에 1.1당량의 1-[3-(다이메틸아민)프로필]-3-에틸카보다이이미드 염산(EDC) (44mg, 0.23mmole)을 첨가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 농축 후 농축된 물질을 이염화탄소(5.0mL)로 희석한 다음, 0.5M 염산 수용액, 포화 탄산 수소나트륨 수용액, 물, 브라인을 순서대로 사용하여 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 로타이베포레이터로 농축하고 실리카와 메탄올:이염화탄소 (1:9) 전개 용액으로 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 정제함으로써 하기 화학식으로 표시되는 2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 85.4mg, 65 %, Mass(M+H)+: 626
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.60-7.30(m, 10H), 7.26-7.15(m, 6H), 6.98(m, 2H), 6.35(br, 1H), 5.25(m, 1H), 4.51(d, 2H), 3.50-3.10(m, 8H), 2.7-2.4(m, 2H), 1.72(s, 3H)
실시예 64 (실시예 62와 동일한 방법)
2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드([2-(4-acetyl-piperazine-1-yl)-3-biphenyl-4-yl-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-methyl-benzyl)-acetamide) 의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17: 실시예 43) (98mg, 0.20mmole)과 4-메틸-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 94.0mg, 81%, Mass (M+H)+: 572
1HNMR(200MHz, CDCl3): 7.57-7.29(m, 6H), 7.27-7.64(m, 11H), 6.35(br, 1H), 5.30-5.23(m,1H), 4.63-4.52(m, 1H), 4.38-4.25(m, 1H), 3.39-3.15(m, 6H), 3.14-3.08(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.78(s, 3H)
실시예 65. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드([2-(4-acetyl-piperazine-1-yl)-3-biphenyl-4-yl-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-methoxy-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17: 실시예 43) (105mg, 0.22mmole)과 4-메톡시-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 58.8mg, 46%, Mass (M+H)+: 588
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.56-7.33(m, 4H), 7.28-7.10(m, 6H), 7.17(m, 2H), 6.80(d, 2H), 6.15(br, 1H), 5.25(m, 1H), 4.65-4.50(dd, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.40-3.00(m, 8H), 2.60-2.40(m, 2H), 1.72(s, 3H)
실시예 66. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-벤질-아세트아마이드([2-(4-acetyl-piperazine-1-yl)-3-biphenyl-4-yl-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-benzyl-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17: 실시예 43) (101mg, 0.21mmole)과 벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-벤질-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 60.4mg, 52%, Mass(M+H)+: 558
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.56-6.95(m, 18H), 5.31(m,1H), 4.70-4.55(dd, 1H), 4.50-4.35(dd, 1H), 3.77-3.70(m, 1H), 3.40-3.80(m, 8H), 2.70-2.50(m, 1H), 2.50-2.30(m, 1H), 1.87(s, 3H)
실시예 67. (실시예 62와 동일한 방법)
N-벤질-2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아마이드(N-benzyl-2-{3-biphenyl-4-yl-2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}- acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 20: 실시예 46) (99mg, 0.20mmole)과 벤질아민 (0.2mL) 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 97mg, 85%, Mass(M+H)+: 587
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.48-6.85 (18H, m, Ph), 6.11 (1H, CONH), 5.19 (1H, dd, J = 5.2 Hz and 9.6 Hz, COCH2CH), 4.38 (2H, m, PhCH2-) 3.27 (4H, br, N-CH2), 2.59-2.33 (4H, CH2-N and COCH), 2.20 (6H, s, N CH3), 2.14 (4H, br, -NCH2)
실시예 68. (실시예 62와 동일한 방법)
N-벤질-2-[2-[(5-다이메틸아미노-펜틸)-메틸-아미노]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드(N-benzyl-2-[2-[(5-dimethylamino-pentyl)-methyl-amino]-3-(4-pyridine-2-yl-phenyl)-3,4-dihydroqhinozoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [[2-[(5-다이메틸아미노-펜틸)-메틸-아미노]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체10: 실시예 36) (101mg, 0.20mmole)과 2-피리딜메틸 아민 (0.2mL) 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-[2-[(5-다이메틸아미노-펜틸)-메틸-아미노]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 81mg, 71%, Mass(M+H)+: 575
1HNMR(400MHz, CDCl3) 8.67-8.65(m, 1H), 7.89(d, 2H, J=8.8), 7.76-7.71(m, 1H), 7.66(d, 1H, J=8), 7.31-7.19(m, 9H), 7.16(d, 1H, 7.2), 7.01-6.99(dd, 1H, J=1.2 and 7.6), 6.93-6.89(m, 1H), 6.73(br, 1H), 5.38-5.34(dd, 1H, J=5.2 and 9.6), 4.53-4.43(m, 2H), 3.46(br, 1H), 2.71(br, 2H), 2.71-2.65(dd, 1H, J=9.6 and 14.4), 2.50-2.45(dd, 1H, J=5.2 and 14.4), 2.25-2.20(m, 3H), 2.16(s, 6H), 1.57(br, 1H), 1.44(br, 3H), 1.30(br, 3H)
실시예 69. (실시예 62와 동일한 방법)
N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드(N-benzyl-2-[2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3-(4-pyridine-2-yl-phenyl)-3,4-dihydroqhinozoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 9: 실시예 35) (106mg, 0.207mmole)과 벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 65.6mg, 54%, Mass(M+H)+: 588
1HNMR(400MHz, CDCl3) 8.59-6.84 (m, 17H, aromatic), 6.16 (t,1H), 5.20 (dd, J = 5.6 and 10.0 Hz, 1H, -CH2-CH-N-), 4.44-4.30 (m, 2H, PhCH2-NH-), 3.27 (br, 4H), 2.58-2.52, 2.40-2.35 (m, 2H, -CO-CH2-), 2.29 (br, 4H), 2.16 (s, 6H, -N-(CH3)2), 2.11 (br, 4H)
실시예 70. (실시예 62와 동일한 방법)
2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드(2-{3-biphenyl-4-yl-2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N-(4-methyl-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체20: 실시예 46) (97mg, 0.19mmole) 4-메틸-벤질아민(0.2mL)를 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 97mg, 85%, Mass(M+H)+: 601
1HNMR(400MHz, CDCl3): 8.53-8.50(t, 1H, J=6), 7.62-6.84(m, 17H), 5.16-5.12(dd, 1H, J=4 and 10.4), 4.40-4.35(dd, 1H, J=6 and 14.4), 4.18-4.13(dd, 1H, J=5.2 and 14.4), 2.61-2.55(dd, 1H, 10.4 and 14.4), 2.28-2.25(m, 4H), 2.24(s, 3H), 2.17(br, 2H), 2.09(s, 6H)
실시예 71. (실시예 62와 동일한 방법)
2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드(2-{3-biphenyl-4-yl-2-[4-(2-dimethyl-ethyl)-piperazine-1-yl]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N-(4-fluoro-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체20: 실시예 46) (100mg, 0.195mmole) 4-플루오로 벤질아민 (0.2mL)를 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 88mg, 75%, Mass(M+H)+: 605
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.55-7.52(m, 2H), 7.48-7.45(m, 2H), 7.44-7.40(m, 2H), 7.33-7.30(m, 1H), 7.23-7.17(m, 5H), 7.12-7.10(m, 1H), 6.98-6.89(m, 4H), 6.32(t, 1H, J=5.6), 5.27-5.23(dd, 1H, J=5.6 and 9.6), 4.44-4.40(m, 2H), 3.46-3.33(br, 4H), 2.61-2.55(dd, 1H, J=9.6 and 14.4), 2.45-2.40(dd, 1H, J=5.6 and 14.4), 2.35(s, 4H), 2.21(s, 8H), 2.17(br, 2H)
실시예 72. (실시예 62와 동일한 방법)
2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드(2-{3-biphenyl-4-yl-2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N-(4-methoxy-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체20: 실시예 46) (104mg 0.20mmole) 4-메톡시 벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 93.7mg, 76%, Mass(M+H)+: 617
1HNMR(400MHz, CDCl3) 6.32(t, 1H, J=5.6), 5.27-5.23(dd, 1H, J=5.6 and 9.6), 4.44-4.40(m, 2H), 3.46-3.33(br, 4H), 2.61-2.55(dd, 1H, J=9.6 and 14.4), 2.45-2.40(dd, 1H, J=5.6 and 14.4), 2.35(s, 4H), 2.21(s, 8H), 2.17(br, 2H)
실시예 73. (실시예 62와 동일한 방법)
2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-피리딘-2-일메틸-아세트아마이드(2-{3-biphenyl-4-yl-2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N-pyridine-2-yl-methyl-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체20: 실시예 46) (103mg, 0.201mmole) 과 피리딘-2-일-메틸아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-피리딘-2-일-메틸-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 72mg, 61%, Mass(M+H)+: 588
1HNMR(400MHz, CDCl3) 8.51-6.97 (m, 17H, aromatic), 5.29 (dd, J = 4.8 and 10.4 Hz, 1H, -CH2-CH-N-), 4.68-4.53 (m, 2H, PhCH2-NH-), 3.43 (br, 4H), 2.78-2.71, 2.56-2.52 (dd, 2H, -CO-CH2-), 2.26 (br, 4H), 2.3 (s, 6H, -N-(CH3)2), 1.8 (br, 4H)
실시예 74. (실시예 62와 동일한 방법)
2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아마이드(2-{3-biphenyl-4-yl-2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N-piridine-4-ylmethyl-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체20: 실시예 46) (96mg, 0.188mmole) 과 피리딘-4-일메틸아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아마이드를 합성하였다.
수율: 48mg, 43%, Mass(M+H)+: 588
1HNMR(400MHz, CDCl3) 8.51-6.96 (17H, m, Ph), 6.86 (1H, CONH), 5.29 (1H, dd, J = 5.6 Hz and 9.2 Hz, COCH2CH), 4.46 (2H, m, PhCH2-) 3.46 (4H, br, N-CH2), 2.80-2.46 (4H, CH2-N and COCH), 2.36 (6H, s, N CH3), 2.31 (4H, br, -NCH2)
실시예 75. (실시예 62와 동일한 방법)
N-벤질-2-{3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아마이드(N-benzyl-2-{3-biphenyl-4-yl-2-[methyl-(2-piperidine-1-yl-ethyl)-amino]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 26: 실시예 52) (109mg, 0.219mmole) 과 벤질아민(100mg)을 사용하여 실시예 3과 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-{3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 82.9mg, 66%, Mass (M+H)+: 572
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.70-7.10(m, 16H), 7.00-6.90(m, 2H), 6.10(br, 1H), 5.25(m,1H), 4.60-4.35(m, 2H), 3.80-3.70(m, 4H), 3.45-3.25(br, 4H), 2.70-2.40(m, 5H), 2.30-1.80(m, 6H)
실시예 76. (실시예 62와 동일한 방법)
2-{3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드(2-{3-biphenyl-4-yl-2-[methyl-(2-piperidine-1-yl-ethyl)-amino]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N-(4-fluoro-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 26: 실시예 52) (100mg, 0.20mmole) 과 4-플루오로 벤질아민 (0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 52mg, 44%, Mass (M+H)+: 590
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.70-7.00(m, 15H), 7.00-6.90(m, 2H), 6.10(br, 1H), 5.25(m,1H), 4.60-4.35(m, 2H), 3.80-3.70(m, 4H), 3.45-3.25(br, 4H), 2.70-2.40(m, 5H), 2.30-1.80(m, 6H)
실시예 77. (실시예 62와 동일한 방법)
N-벤질-2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드(N-benzyl-2-[3-biphenyl-4-yl-2-(4-methyl-piperazine-1-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 23: 실시예49) (103mg, 0.23mmole) 과 벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 105.8mg, 87%, Mass(M+H)+: 530
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.70-7.20(m, 16H), 7.00-6.90(m, 2H), 6.05(br, 1H), 5.25(m, 1H), 4.55-4.35(m, 2H), 3.75(m, 1H), 3.45-3.25(br, 5H), 2.70-2.40(m, 2H), 2.30-1.80(m, 5H)
실시예 78. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드(2-[3-biphenyl-4-yl-2-(4-methyl-piperazine-1-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-fluoro-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 23: 실시예49) (97mg, 0.213mmole) 과 4-플루오로-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 94mg, 81 %, Mass(M+H)+: 548
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.70-7.20(m, 15H), 7.00-6.90(m, 2H), 6.10(br, 1H), 5.25(m, 1H), 4.45-4.35(d, 2H), 3.75(m, 1H), 3.45-3.25(br, 5H), 2.70-2.40(m, 4H), 2.30 (s, 3H)
실시예 79 (실시예 62와 동일한 방법)
2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아세트아마이드(2-[3-biphenyl-4-yl-2-(4-methyl-piperazine-1-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-trifluoromethyl-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 23: 실시예49) (101mg, 0.22mmole) 과 4-트리플루오로메틸-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 104mg, 79%, Mass(M+H)+: 598
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.70-7.20(m, 15H), 7.00-6.90(m, 2H), 6.45(br, 1H), 5.25(m, 1H), 4.50(d, 2H), 3.75(m, 1H), 3.45-3.25(br, 5H), 2.70-2.40(m, 4H), 2.30(s, 3H)
실시예 80. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드(2-[3-biphenyl-4-yl-2-(4-methyl-piperazine-1-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-methyl-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 23: 실시예49) (94mg, 0.207mmole) 과 4-메틸-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 104mg, 92.4%, Mass(M+H)+: 544
1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.20(br, 1H), 7.70-7.00(m, 17H), 5.25(m, 1H), 4.70-4.50(m, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 3.45-3.25(br, 4H), 2.95(m, 1H), 2.40-1.80(m, 10H)
실시예 81. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드(2-[3-biphenyl-4-yl-2-(4-methyl-piperazine-1-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-methoxy-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 23: 실시예 49) (101mg, 0.22mmole) 과 4-메톡시-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 99mg, 80%, Mass(M+H)+: 560
1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.25(br, 1H), 7.80-7.00(m, 15H), 6.75(d, 2H), 5.25(m, 1H), 4.70-4.50(m, 1H), 4.35-4.20(m, 1H), 3.71(m 4H), 3.45-3.25(br, 2H), 2.95(m, 1H), 2.40-2.20(m, 2H), 2.14(s, 3H), 1.85(m, 2H)
실시예 82 (실시예 62와 동일한 방법)
2-{3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아세트아마이드(2-{3-biphenyl-4-yl-2-[methyl-(2-piperidine-1-yl-ethyl)-amino]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N-(4-trifluoromethyl-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 26: 실시예 52) (105mg, 0.21mmole) 과 4-트리플루오로메틸-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 59.0mg, 44%, Mass(M+H)+: 540
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.90-6.90(m, 17H), 5.30(m,1H), 4.60-4.35(m, 2H), 3.80-3.70(m, 2H), 3.45-3.25(br, 4H), 2.70-2.40(m, 6H), 2.30-1.80(m, 7H)
실시예 83. (실시예 62와 동일한 방법)
2-{3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드(2-{3-biphenyl-4-yl-2-[methyl-(2-piperidine1-yl-ethyl)-amino]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N-(4-methoxy-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 26: 실시예 52) (98mg, 0.197mmole) 과 4- 메톡시-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 47mg, 40%, Mass(M+H)+: 602
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.90-6.90(m, 17H), 5.25(m,1H), 4.60-4.35(m, 2H), 3.80-3.70(m, 5H), 3.45-3.25(br, 4H), 2.70-2.40(m, 6H), 2.30-1.80(m, 7H)
실시예 84. (실시예 62와 동일한 방법)
2-{3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드(2-{3-biphenyl-4-yl-2-[methyl-(2-piperidine-1-yl-ethyl)-amino]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N-(4-methyl-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 26: 실시예 52) (107mg, 0.215mmole) 과 4-메틸-벤질아민 (0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 100.4mg, 80%, Mass(M+H)+: 586
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.90-6.90(m, 17H), 5.30(m,1H), 4.60-4.35(m, 2H), 3.80-3.70(m, 2H), 3.45-3.25(br, 4H), 2.70-2.40(m, 6H), 2.30-1.80(m, 10H)
실시예 85. (실시예 62와 동일한 방법)
N-벤질-2-{3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸아미노-벤질)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아마이드(N-benzyl-2-{3-biphenyl-4-yl-2-[(4-dimethylamino-benzyl)-methyl-amino]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 N-벤질-2-{3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸아미노-벤질)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아미드 (에스터 중간체 25: 실시예 51) (103mg, 0.199mmole) 와 벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되 표제의 N-벤질-2-{3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸아미노-벤질)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 49.2mg, 42%, Mass(M+H)+: 594
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.70-6.90(m, 20H), 6.60(d, 2H), 6.05(br, 1H), 5.25(m, 1H), 4.55-4.40(m, 2H), 4.05(br, 1H), 3.89(s, 2H), 3.40(br, 1H), 2.89(s, 6H) 2.20(s, 3H)
실시예 86. (실시예 62와 동일한 방법)
2-{3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸아미노-벤질)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드(2-{3-biphenyl-4-yl-2-[(4-dimethylamino-benzyl)-methyl-amino]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N-(4-fluoro-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 N-벤질-2-{3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸아미노-벤질)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아미드 (에스터 중간체 25: 실시예 51) (105mg, 0.20mmole) 와 4-플루오로-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸아미노-벤질)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 42mg, 35%, Mass(M+H)+: 597
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.70-6.90(m, 19H), 6.60(d, 2H), 5.80(br, 1H), 5.25(m, 1H), 4.8-4.60(m, 1H), 4.50-4.30(m, 1H), 4.05(br, 2H), 2.89(s, 6H), 2.70-2.30(m, 2H), 1.75(s, 3H)
실시예 87. (실시예 62와 동일한 방법)
2-{3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸아미노-벤질)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드(2-{3-biphenyl-4-yl-2-[(4-dimethylamino-benzyl)-methyl-amino]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N-(4-methoxy-bezyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [N-벤질-2-{3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸아미노-벤질)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아미드 (에스터 중간체 25: 실시예 51) (100mg, 0.193mmole) 와 4-메톡시-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸아미노-벤질)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드 를 수득하였다.
수율: 54.3mg, 45%, Mass (M+H)+: 624
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.85-6.80(m, 17H), 6.80-6.55(dd, 4H), 6.35(br, 1H), 5.25(m, 1H), 4.80-4.65(m, 1H), 4.45-4.30(m, 2H), 4.05(br, 2H), 3.73(s, 3H), 2.89(s, 6H), 2.70-2.30(m, 1H), 2.31(s 3H)
실시예 88. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-피리딘-4-일메틸-아세트아마이드(2-[3-biphenyl-4-yl-2-(4-methyl-piperazine-1-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-pyridine-4-ylmethyl-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 23: 실시예49) (102mg, 0.22mmole) 과 피리딘-4-일메틸아민(0.2mL)을 각각 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-피리딘-4-일메틸-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 37.2mg, 32%, Mass(M+H)+: 531
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.90-7.80(d, 2H), 7.70-7.25(m, 15H), 5.85(br, 1H), 5.05(br, 1H),4.50-4.20(m, 2H), 3.40-3.30(m, 2H), 3.30-3.10(m, 4H), 2.82(s, 3H), 2.27(s, 2H), 2.10-1.90(m, 2H)
실시예 89. (실시예 62와 동일한 방법)
2-{3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아마이드(2-{3-biphenyl-4-yl-2-[methyl-(2-piperidine-1-yl-ethyl)-amino]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N-pyridine-4-ylmethyl-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 26: 실시예 52) (97mg, 0.195mmole) 과 피리딘-4-일메틸아민(0.2mL)을 각각 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 42.4mg, 38%, Mass(M+H)+: 573
1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.15-6.90(m, 17H), 5.25(m,1H), 4.60-4.35(m, 2H), 3.80-3.70(m, 2H), 3.45-3.25(br, 4H), 2.70-2.40(m, 6H), 2.30-1.80(m, 7H)
실시예 90. (실시예 62와 동일한 방법)
2-{3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸아미노-벤질)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아마이드(2-{3-biphenyl-4-yl-2-[(4-dimethylamino-benzyl)-methyl-amino]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N-pyridine-4-ylmethyl-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [N-벤질-2-{3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸아미노-벤질)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아미드 (에스터 중간체 25:실시예 51) (99mg, 0.193mmole) 와 피리딘-4-일메틸아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸아미노-벤질)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-피리딘-4-일메틸-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 15.8mg, 14%, Mass(M+H)+: 595
1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.50-6.80(m, 17H), 6.85-6.55(m, 4H), 6.30(br, 1H), 5.23(m, 1H), 4.80-4.65(m, 1H), 4.50-4.30(m, 2H), 4.10(br, 2H), 3.74(s, 3H), 2.75(s, 6H), 2.70-2.30(m, 1H), 2.31(s 3H)
실시예 91. (실시예 62와 동일한 방법)
N-벤질-2-(3-바이페닐-4-일-2-{메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-아세트아마이드(N-benzyl-2-(3-biphenyl-4-yl-2-{methyl-[4-(4-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-butyl]-amino}-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 (3-바이페닐-4-일-2-{메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 22: 실시예 48) (106mg, 0.19mmole) 와 벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-(3-바이페닐-4-일-2-{메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 32.4mg, 27%, Mass(M+H)+: 629
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.78-6.82(m, 18H), 5.29(m, 1H), 4.40-4.10(m, 3H), 3.40-3.25(m, 2H), 2.90-2.50(m, 8H), 2.50-1.90(m, 10H)
실시예 92. (실시예 62와 동일한 방법)
2-(3-바이페닐-4-일-2-{메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드(2-(3-biphenyl-4-yl-2-{methyl-[4-(4-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-butyl]-amino}-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl)-N-(4-fluoro-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 (3-바이페닐-4-일-2-{메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 22: 실시예 48) (102mg, 0.184mmole) 와 4-플루오로-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-(3-바이페닐-4-일-2-{메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 9.6mg, 8.1% Mass(M+H)+: 647
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.78-6.82(m, 17H), 5.35(m, 1H), 4.40-4.00(m, 3H), 3.40-3.25(m, 2H), 2.90-2.50(m, 6H), 2.40-2.00(m, 10H)
실시예 93. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-1-모폴린-4-일-에탄온(2-[3-biphenyl-4-yl-2-(4-methyl-piperazine-1-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-1-morphorine-4-yl-ethanone)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 23: 실시예 49) (100mg, 0.22mmole) 과 모폴린(0.2mL)를 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-1-모폴린-4-일-에탄온을 수득하였다.
수율: 32.6mg, 29%, Mass(M+H)+: 510
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.68-7.24(m, 13H), 6.83(s, 2H), 5.30(m, 1H), 3.94(br, 2H), 3.82-3.50(m, 8H), 3.26-3.11(m, 6H), 2.80(s, 3H), 2.33(br, 2H),2.26(s, 3H)
실시예 94. (실시예 62 동일한 방법)
2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-피리딘-2-일메틸-아세트아마이드(2-[3-biphenyl-4-yl-2-(4-methyl-piprazine-1-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-pyridine-2-ylmethyl-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 23: 실시예 49) (101mg, 0.22mmole) 과 피리딘-2-일메틸-아민(0.2mL)를 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-피리딘-2-일메틸-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 18.2mg, 16%, Mass(M+H)+: 531
1HNMR(200MHz, CDCl3) 9.30(br, 1H), 7.81-6.96(m, 17H), 5.27(m, 1H), 4.71-4.30(m, 2H), 3.81(br, 2H), 3.45-3.40(m, 4H), 3.32-3.12(m, 4H), 2.83(s, 3H)
실시예 95. (실시예 62와과 동일한 방법)
2-{3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-1-모폴린-4-일-에탄온(2-{3-biphenyl-4-yl-2-[methyl-(2-piperidine-1-yl-ethyl)-amino]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-1-morpholine-4-yl-ethanone)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 26: 실시예 52) (102mg, 0.205mmole) 과 모폴린(0.2mL)를 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-1-모폴린-4-일-에탄온을 수득하였다.
수율: 38.6mg, 34%, Mass(M+H)+: 552
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.87-7.00(m, 13H), 6.83(m, 2H), 5.27(m, 1H), 3.80(m, 2H), 3.20(m, 4H), 2.80(m, 4H), 2.50-2.21(m, 8H), 1.70(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.43(s, 3H)
실시예 96. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-사이클로프로필-아세트아마이드(2-[3-biphenyl-4-yl-2-(4-methyl-piperazine-1-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-cyclopropyl-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 23: 실시예 49) (99mg, 0.22mmole) 과 사이클로프로필아민(0.2mL)을 각각 사용하여 실시예62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-사이클로프로필-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 90.6mg, 86%, Mass(M+H)+: 480
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.53-7.14(m, 11H), 6.98-6.93(m, 2H), 6.40(br, 1H), 5.20(m, 1H), 3.47(br, 4H), 2.71(m, 1H), 2.55-2.42(m, 2H), 2.30-2.22(m, 7H), 0.78(d, 2H), 0.47(dd, 2H)
실시예 97. (실시예 62와 동일한 방법)
2-(3-바이페닐-4-일-2-{메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드(2-(3-biphenyl-4-yl-2-{methyl-[4-(4-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-butyl]-amino}-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl)-N-(4-methoxy-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 (3-바이페닐-4-일-2-{메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 22: 실시예 48) (106mg, 0.19mmole) 와 4-메톡시-벤질아민(0.2mL)을 각각 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-(3-바이페닐-4-일-2-{메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 34.6mg, 28%, Mass(M+H)+: 659
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.68-6.82(m, 17H), 5.35(m, 1H), 4.40-4.00(m, 3H), 3.80(s, 3H), 3.40-3.25(m, 2H), 2.90-2.50(m, 6H), 2.40-2.80(m, 10H)
실시예 98. (실시예 62와 동일한 방법)
2-(3-바이페닐-4-일-2-{메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-피리딘-4-일메틸-아세트아마이드(2-(3-biphenyl-4-yl-2-{methyl-[4-(4-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-butyl]-amino}-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl)-N-pyridine-4-ylmethyl-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 (3-바이페닐-4-일-2-{메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 22: 실시예 48) (99mg, 0.18mmole) 와 N-피리딘-4-일메틸아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-(3-바이페닐-4-일-2-{메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-피리딘-4-일메틸-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 17.2mg, 15%, Mass(M+H)+: 630
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.68-6.82(m, 17H), 5.35(m, 1H), 4.40-4.00(m, 3H), 3.40-3.25(m, 2H), 2.90-2.50(m, 6H), 2.40-1.75(m, 10H)
실시예 99. (실시예 62와 동일한 방법)
4-{[3-바이페닐-4-일-4-(2-모폴린-4-일-2-옥소-에틸)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-메틸-아미노}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-부탄-1-온(4-{[3-biphenyl-4-yl-4-(2-morpholine-4-yl-2-oxo-ethyl)-3,4-dihydro-quinazoline-2-yl]-methyl-amino}-1-(4-methyl-piperazine-1-yl)-butan-1-one)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 (3-바이페닐-4-일-2-{메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 22: 실시예 48) (100mg, 0.18mmole) 와 모폴린(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 4-{[3-바이페닐-4-일-4-(2-모폴린-4-일-2-옥소-에틸)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-메틸-아미노}-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-부탄-1-온을 수득하였다.
수율: 53.8mg, 49%, (M+H)+: 609
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.64-6.82(m, 13H), 5.40(m, 1H), 3.60-3.35(m, 10H), 3.30-2.80(m, 8H), 2.96(s, 3H), 2.40-1.90(m, 9H)
실시예 100. (실시예 62와 동일한 방법)
2-(3-바이페닐-4-일-2-{메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-사이클로프로필-아세트아마이드(2-(3-biphenyl-4-yl-2-{methyl-[4-(4-methyl-piperazine-1-yl)-4-oxo-butyl]-amino}-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl)-N-cyclopropyl-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 (3-바이페닐-4-일-2-{메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 22: 실시예 48) (97mg, 0.175mmole) 와 사이클로프로필아민(0.2mL)를 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-(3-바이페닐-4-일-2-{메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-사이클로프로필-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 52mg, 51%, Mass(M+H)+: 579
1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.32(br, 1H), 7.59-7.17(m, 11H), 6.99-6.89(m, 2H), 5.29(m, 1H), 2.84-2.59(m, 6H), 2.58-2.47(m, 4H), 2.36-2.17(m, 10H), 1.43(s, 3H) 0.67(d, 2H), 0.30(m, 2H)
실시예 101. (실시예 62와 동일한 방법)
5-{[4-(벤질카바모일-메틸)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-메틸-아미노}-펜타노익 산 다이메틸아마이드(5-{[4-(benzylcabamoyl-methyl)-3-(4-dimethylamino-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-2-yl]-methyl-amino}-pentanoic acid dimethylamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-(4-다이메틸아미노-페닐)-2-[(4-다이메틸카바모일-부틸)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 15: 실시예 41) (107mg, 0.22mmole)과 벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 5-{[4-(벤질카바모일-메틸)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-메틸-아미노}-펜타노익 산 다이메틸아마이드를 수득하였다.
수율: 17.8mg, 15%, Mass(M+H)+: 555
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.60(m, 1H), 7.35-6.82(m, 10H), 6.58(d, 2H), 5.22(dd, 1H), 4.55-4.25(m, 2H), 3.45-3.05(m, 6H), 3.00-2.61(m, 11H), 2.45-2.20(m, 6H)
실시예 102. (실시예 62와 동일한 방법)
5-({3-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-[(4-메틸-벤질카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일}-메틸-아미노)-펜타노익 산 다이메틸아마이드(5-({3-(4-dimethylamino-phenyl)-4-[(4-methyl-benzylcarbamoyl)-methyl]-3,4-dihydro-quinazoline-2-yl}-methyl-amino)-pentanoic acid dimethylamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-(4-다이메틸아미노-페닐)-2-[(4-다이메틸카바모일-부틸)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 15: 실시예 41) (100mg, 0.21mmole)과 4-메틸벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 5-({3-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-[(4-메틸-벤질카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일}-메틸-아미노)-펜타노익 산 다이메틸아마이드를 수득하였다.
수율: 30.2mg, 25%, Mass(M+H)+: 569
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.60(m, 1H), 7.35-6.82(m, 10H), 6.58(d, 2H), 5.22(dd, 1H), 4.55-4.25(m, 3H), 3.45-3.05(m, 6H), 3.00-2.61(m, 12H), 2.45-2.20(m, 6H), 1.42(s, 3H)
실시예 103. (실시예 62와 동일한 방법)
5-({3-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-[(4-플루오로-벤질카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일}-메틸-아미노)-펜타노익 산 다이메틸아마이드(5-({3-(4-dimethylamino-phenyl)-4-[(4-fluro-benzylcarbamoyl)-methyl]-3,4-dihydro-quinazoline-2-yl}-methyl-amino)-pentanoic acid dimethylamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-(4-다이메틸아미노-페닐)-2-[(4-다이메틸카바모일-부틸)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 15: 실시예 41) (101mg, 0.21mmole)과 4-플루오로-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 5-({3-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-[(4-플루오로-벤질카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일}-메틸-아미노)-펜타노익 산 다이메틸아마이드를 수득하였다.
수율: 28.2mg, 23%, Mass(M+H)+: 573
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.40-6.50(m, 13H), 5.22(dd, 1H), 4.55-4.30(m, 2H), 3.40-3.15(m, 2H), 3.00-2.61(m, 12H), 2.45-2.20(m, 6H), 1.70-1.50(m, 2H), 1.42(s, 3H)
실시예 104. (실시예 62와 동일한 방법)
5-({3-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-[(4-메톡시-벤질카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일}-메틸-아미노)-펜타노익 산 다이메틸아마이드(5-({3-(4-dimethylamino-phenyl)-4-[(4-methoxy-benzylcarbamoyl)-methyl]-3,4-dihydro-quinazoline-2-yl}-methyl-amino)-pentanoic acid dimethylamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-(4-다이메틸아미노-페닐)-2-[(4-다이메틸카바모일-부틸)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 15: 실시예 41) (100mg, 0.21mmole)과 4-메톡시-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 5-({3-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-[(4-메톡시-벤질카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일}-메틸-아미노)-펜타노익 산 다이메틸아마이드를 수득하였다.
수율: 22.6mg, 18%, Mass(M+H)+: 585
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.40-6.50(m, 13H), 5.22(dd, 1H), 4.55-4.30(m, 2H), 3.78(s 3H), 3.40-3.15(m, 2H), 3.00-2.61(m, 12H), 2.45-2.20(m, 6H), 1.70-1.50(m, 2H), 1.42(s, 3H)
실시예 105. (실시예 62와 동일한 방법)
5-{[4-(벤질카바모일-메틸)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-메틸-아미노}-펜타노익 산 다이메틸아마이드(5-{[4-(benzylcarbamoyl-methyl)-3-biphenyl-4-yl-3,4-dihydro-quinazoline-2-yl]-methyl-amino}-pentanoic acid dimethylamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸카바모일-부틸)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 18: 실시예 44) (102mg, 0.198mmole)과 벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 5-{[4-(벤질카바모일-메틸)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-메틸-아미노}-펜타노익 산 다이메틸아마이드를 수득하였다.
수율: 48.8mg, 42%, Mass(M+H)+: 588
1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.00(br, 1H), 7.60-6.80(m, 18H), 5.39(dd, 1H), 4.70-4.25(m, 2H), 3.85(s, 2H), 3.30-3.15(m, 2H), 2.87(s, 3H), 2.77(m 5H), 2.55-2.20(m, 2H), 2.20(s, 3H), 1.70-1.50(m, 2H)
실시예 106. (실시예 62와 동일한 방법)
5-({3-바이페닐-4-일-4-[(4-메틸-벤질카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일}-메틸-아미노)-펜타노익 산 다이메틸아마이드(5-({3-biphenyl-4-yl-4-[(4-methyl-benzylcarbamoyl)-methyl]-3,4-dihydro-quinazoline-2-yl}-methyl-amino)-pentanoic acid dimethylamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸카바모일-부틸)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 18: 실시예 44) (101mg, 0.197mmole)과 4-메틸-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 5-({3-바이페닐-4-일-4-[(4-메틸-벤질카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일}-메틸-아미노)-펜타노익 산 다이메틸아마이드를 수득하였다.
수율: 45.4mg, 38%, Mass(M+H)+: 602
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.98(br, 1H), 7.70-6.75(m, 17H), 5.35(dd, 1H), 4.67-4.23(m, 2H), 3.80(s, 2H), 3.30-3.15(m, 2H), 2.87(s, 3H), 2.77(m 5H), 2.55-2.20(m, 5H), 2.20(s,3H), 1.70-1.50(m, 2H)
실시예 107. (실시예 62와 동일한 방법)
5-({3-바이페닐-4-일-4-[(4-플루오로-벤질카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일}-메틸-아미노)-펜타노익 산 다이메틸아마이드(5-({3-biphenyl-4-yl-4-[(4-fluoro-benzylcarbamoyl)-methyl]-3,4-dihydro-quinazoline-2-yl}-methyl-amino)-pentanoic acid dimethylamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸카바모일-부틸)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 18: 실시예 44) (100mg, 0.195mmole)과 4-플루오로-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 5-({3-바이페닐-4-일-4-[(4-플루오로-벤질카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일}-메틸-아미노)-펜타노익 산 다이메틸아마이드를 수득하였다.
수율: 54.8mg, 46%, Mass(M+H)+: 606
1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.20(br, 1H), 7.75-6.85(m, 17H), 5.25(dd, 1H), 4.70-4.20(m, 2H), 3.80(s, 2H), 3.30-3.10(m, 2H), 2.87(s, 3H), 2.77(m 5H), 2.55-2.20(m, 2H), 2.20(s,3H), 1.70-1.50(m, 2H)
실시예 108. (실시예 62와 동일한 방법)
5-({3-바이페닐-4-일-4-[(4-메톡시-벤질카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일}-메틸-아미노)-펜타노익엑시드 다이메틸아마이드 (5-({3-Biphenyl-4-yl-4-[(4-methoxy-benzylcarbamoyl)-methyl]-3,4-dihydro-quinazolin-2-yl}-methyl-amino)-pentanoic acid dimethylamide )의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸카바모일-부틸)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 18: 실시예 44) (97mg, 0.189mmole)과 4-메톡시-벤질아민(0.2mL))을 각각 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 5-({3-바이페닐-4-일-4-[(4-메톡시-벤질카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일}-메틸-아미노)-펜타노익엑시드 다이메틸아마이드를 수득하였다.
수율: 60.2mg, 52%, Mass(M+H)+: 618
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.95(br, 1H), 7.50-6.80(m, 17H), 5.15(dd, 1H), 4.60-4.25(m, 2H), 3.75(m, 5H), 3.30-3.15(m, 2H), 2.87(s, 3H), 2.77(m 5H), 2.55-2.20(m, 2H), 2.20(s,3H), 1.70-1.50(m, 2H)
실시예 109. (실시예62와 동일한 방법)
5-({3-바이페닐-4-일-4-[(1-페닐-에틸카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일}-메틸-아미노)-펜타노익 산 다이메틸아마이드(5-({3-biphyenyl-4-yl-4-[(1-phenyl-ethylcarbarmoyl)-methyl]-3,4-dihydro-quinazoline-2-yl}-methyl-amino)-pentanoic acid dimethylamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸카바모일-부틸)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 18: 실시예 44) (105mg, 0.2045mmole)과 4-메틸벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 5-({3-바이페닐-4-일-4-[(1-페닐-에틸카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일}-메틸-아미노)-펜타노익 산 다이메틸아마이드를 수득하였다.
수율: 76.8mg, 63%, Mass(M+H)+: 602
1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.00(d, 1H), 7.60-7.10(m, 16H), 7.10-6.80(m 2H), 5.30(m, 1H), 4.95(br, 1H), 3.30-3.10(m, 2H), 2.95-2.60(m, 8H), 2.50-2.10(m, 4H), 1.90-1.60(m, 2H)1.50-1.20(m, 6H)
실시예 110. (실시예 62와 동일한 방법)
N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드(N-benzyl-2-[2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3-(4-pyrrolidine-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 30: 실시예 56) (107mg, 0.212mmole)과 벤질아민(0.2mL)을 각각 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 60.4mg, 49%, Mass(M+H)+: 580
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.60-7.10(m, 11H), 7.10-6.80(m 3H), 5.35(m, 1H), 4.62(m, 2H), 3.70-3.10(m, 6H), 3.02-2.70(m, 12H), 2.40-2.10(m, 6H), 1.60(br, 4H)
실시예 111. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드(2-[2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3-(4-pyrrolidine-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-methyl-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 30: 실시예 56) (98mg, 0.194mmole)과 4-메틸-벤질(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 29.4mg, 26%, Mass(M+H)+: 594
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.60-7.10(m, 11H), 7.10-6.80(m 2H), 5.35(m, 1H), 4.62(s, 2H), 4.35(m, 1H), 3.70-3.10(m, 5H), 3.02-2.70(m, 12H), 2.40-2.10(m, 9H), 1.60(br, 4H)
실시예 112. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드 (2-[2-[4-(2-Dimethylamino-ethyl)-piperazin-1-yl]-3-(4-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl]-N-(4-methoxy-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 30: 실시예 56) (101mg, 0.20mmole)과 4-메톡시-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 15.2mg, 12%, Mass(M+H)+: 610
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.60-7.10(m, 11H), 7.10-6.80(m 2H), 5.35(m, 1H), 4.62(s, 2H), 4.35(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.70-3.10(m, 5H), 3.02-2.70(m, 12H), 2.40-2.10(m, 6H), 1.60(br, 4H)
실시예 113. (실시예 62와 동일한 방법)
N-벤질-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드(N-benzyl-2-[2-(4-pyridine-4-yl-piperazine-1-yl)-3-(4-pyrrolidine-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 32: 실시예 58) (100mg, 0.196mmole)과 벤질아민(0.2mL)을 각각 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 43.4mg, 38%, Mass(M+H)+: 586
1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.18(m, 2H), 7.50-7.02(m, 9H), 6.90(d, 4H), 6.40(d, 4H), 5.05(m, 1H), 4.50-4.20(m, 2H), 3.77-3.40(m, 2H), 3.20(m, 8H), 2.00(m, 4H)
실시예 114. (실시예 62와 동일한 방법)
N-(4-플루오로-벤질)-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드(N-(4-fluoro-benzyl)-2-[2-(4-pyridine-4-yl-piperazine-1-yl)-3-(4-pyrrolidine-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 32: 실시예 58) (103mg, 0.20mmole)과 4-플루오로-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-(4-플루오로-벤질)-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 51.2mg, 42%, Mass(M+H)+: 604
1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.15(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.76(m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.40-7.00(m, 8H), 6.80(m,2H),6.50(d, 1H), 6.45(d, 1H), 5.10(m, 1H), 4.75(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.70-3.00(m, 14H), 1.60-1.20(m, 4H)
실시예 115. (실시예 3과 동일한 방법)
N-(4-메틸-벤질)-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드(N-(4-methyl-benzyl)-2-[2-(4-pyridine-4-yl-piperazine-1-yl)-3-(4-pyrrolidine-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 32: 실시예 58) (97mg, 0.190mmole)과 4-메틸-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-(4-메틸-벤질)-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 35.2mg, 31%, Mass(M+H)+: 600
1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.20(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.40-6.90(m, 12H), 6.60-6.30(m, 3H), 6.50(d, 1H), 6.45(d, 1H), 5.10(m, 1H), 4.60-4.20(m, 2H), 3.70-3.10(m, 8H), 3.00-2.80(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.10-1.60(m, 8H)
실시예 116. (실시예 62와 동일한 방법)
N-(4-메톡시-벤질)-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드(N-(4-methoxy-benzyl)-2-[2-(4-pyridine-4-yl-piperazine-1-yl)-3-(4-pyrrolidine-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 32: 실시예 58) (100mg, 0.196mmole)과 4-메톡시-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-(4-메톡시-벤질)-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 63.6mg, 53%, Mass(M+H)+: 616
1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.20(d, 1H), 7.90-7.20(m, 7H), 7.10-6.80(m, 7H), 6.50-6.35(m, 2H), 5.10(m, 1H), 4.65-4.20(m, 2H), 3.90-3.60(m, 5H), 3.50-3.20(m, 6H), 3.30-3.10(2H), 2.50-2.20(m, 8H)
실시예 117. (실시예 62와 동일한 방법)
N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드(N-benzyl-2-[2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3-(4-dimethylamino-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 16: 실시예 42) (101mg, 0.21mmole)과 벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 33.8mg, 29%, Mass(M+H)+: 554
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.75-7.21(m, 7H), 6.91(m, 4H), 6.57(d, 2H), 5.25(m, 1H), 4.28(m, 2H), 3.44(br 4H), 2.90(m, 8H), 2.75(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.32(s,6H), 2.20(s, 6H)
실시예 118. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드(2-[2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3-(4-dimethylamino-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-fluoro-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 16: 실시예 42) (98mg, 0.20mmole)과 4-플루오로-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 28.2mg, 25%, Mass(M+H)+: 572
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.80-7.25(m, 6H), 6.80(m, 4H), 6.55(d, 2H), 5.25(m, 1H), 4.30(m, 2H), 3.44(br 4H), 2.90(m, 8H), 2.75(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.37(s, 6H), 2.20(s, 6H)
실시예 119. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드(2-[2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3-(4-dimethylamino-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-methyl-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 16: 실시예 42) (101mg, 0.21mmole)과 4-메틸-벤질아민(0.2mL)을 각각 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 43.8mg, 38%, Mass(M+H)+: 568
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.70-7.15(m, 6H), 6.85(m, 4H), 6.57(d, 2H), 5.27(m, 1H), 4.28(m, 2H), 3.44(br 4H), 2.90(m, 8H), 2.75(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.37(s, 6H), 2.25(s, 3H), 2.20(s, 6H)
실시예 120. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드(2-[2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3-(4-dimethylamino-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-methoxy-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 16: 실시예 42) (104mg, 0.22mmole)과 4-메톡시-벤질아민(0.2mL)을 각각 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 46.2mg, 36%, Mass(M+H)+: 584
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.60-7.20(m, 6H), 6.90(m, 4H), 6.55(d, 2H), 5.30(m, 1H), 4.25(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.44(br 4H), 2.90(m, 8H), 2.75(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.24(s, 6H)
실시예 121. (실시예 62와 동일한 방법)
5-[(3-바이페닐-4-일-4-{[(4-다이메틸아미노-벤질)-메틸-카바모일]-메틸}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-펜타노익 산 다이메틸아마이드(5-[(3-biphenyl-4-yl-4-{[(4-dimethylamino-benzyl)-methyl-carbamoyl]-methyl}-3,4-dihydro-quinazoline-2-yl)-methyl-amino]-petanoic acid dimethylamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸카바모일-부틸)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 18: 실시예 44) (100mg, 0.195mmole)과 (4-다이메틸아미노-벤질)-메틸아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 5-[(3-바이페닐-4-일-4-{[(4-다이메틸아미노-벤질)-메틸-카바모일]-메틸}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-펜타노익 산 다이메틸아마이드를 수득하였다.
수율: 65.6mg, 52%, Mass(M+H)+: 645
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.90(br, 1H), 7.50-6.85(m, 17H), 5.20(dd, 1H), 4.60-4.25(m, 2H), 3.77(m, 2H), 3.30-3.15(m, 2H), 2.87(s, 3H), 2.77(m 5H), 2.60-2.20(m, 8H), 2.20(m,6H), 1.70-1.50(m, 2H)
실시예 122. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[2-[(5-다이메틸아미노-펜틸)-메틸-아미노]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-피리딘-2-일메틸-아세트아마이드(2-[2-[(5-dimethylamino-pentyl)-methyl-amino]-3-(4-pyridine-2-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-pyridine-2-ylmethyl-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [[2-[(5-다이메틸아미노-펜틸)-메틸-아미노]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 10: 실시예 36) (104mg, 0.21mmole)과 N-피리딘-2-일메틸 아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[2-[(5-다이메틸아미노-펜틸)-메틸-아미노]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-피리딘-2-일메틸-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 21mg, 17%, Mass(M+H)+: 576
1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.65-8.64(m, 1H), 8.50-8.48(m, 1H), 7.86(d, 2H, J=8.8), 7.75-7.71(m, 1H), 7.66-7.62(m, 2H), 7.51(t, 1H, J=4.4), 7.27-7.17(m, 6H), 6.99(d, 1H, J=6.8), 6.92-6.90(m, 1H), 5.53(br, 6H), 5.33-5.29(dd, 1H, J=4.8 and 10), 4.66-4.53(m, 2H), 2.81-2.75(dd, 1H, J=10 and 14.4), 2.56-2.51(dd, 1H, J=4.8 and 14.4), 2.35(s, 3H), 2.28(s, 6H), 1.52(br, 4H)
실시예 123. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[2-[(5-다이메틸아미노-펜틸)-메틸-아미노]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드(2-[2-[(5-dimethylamino-pentyl)-methyl-amino]-3-(4-pyridine-2-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-methyl-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [[2-[(5-다이메틸아미노-펜틸)-메틸-아미노]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 10: 실시예 36) (99mg, 0.198mmole)과 4-메틸벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[2-[(5-다이메틸아미노-펜틸)-메틸-아미노]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 35mg, 30%, Mass(M+H)+: 589
1HNMR(400MHz, CDCl3) 8.67-6.89 (m, 16H, aromatic), 6.65 (br, 1H, Bn-NHCO), 5.35 (dd, J = 5.6 and 9.6 Hz, 1H, -CH2-CH-N-), 4.42 (d, 2H, J = 5.6, PhCH2-NH-), 2.74 (br, 3H, -NCH3), 2.70-2.64 (dd, 1H, J= 10.0 and 14.8, -CO-CH2-), 2.50-2.45 (dd, 1H, J= 5.2 and 14.4, -CO-CH2-), 2.32 (s, 3H, Ph-CH3), 2.17 (s, 6H, -N-(CH3)2), 1.8 (br, 4H) 1.57-1.27 (m, 6H, -CH2-CH2-CH2-CH2-N-(CH3)2)
실시예 124. (실시예 62와 동일한 방법)
N-벤질-2-(3-바이페닐-4-일-2-{[3-(3,3-다이메틸-우레도)-프로필]-메틸-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-아세트아마이드(N-benzyl-2-(3-biphenyl-4-yl-2-{[3-(3,3-dimethyl-uredo)-propyl]-methyl-amino}-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 (3-바이페닐-4-일-2-{[3-(3,3-다이메틸-우레도)-프로필]-메틸-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 19: 실시예 45) (103mg, 0.20mmole)과 벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-(3-바이페닐-4-일-2-{[3-(3,3-다이메틸-우레도)-프로필]-메틸-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 45m g, 38%, Mass(M+H)+: 589
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.53-6.82 (m, 18H, aromatic), 5.70 (br, 1H), 5.31-5.27 (dd, J = 4.4 and 10.4 Hz, 1H, -CH2-CH-N-), 4.55-4.38 (m, 2H, PhCH2-NH-), 3.48 (br, 1H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 1.76-1.68 (br, 6H)
실시예 125. (실시예 62와 동일한 방법)
2-{2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-나프탈렌-2-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드(2-{2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3-naphthalene-2-yl-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N-(4-methyl-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-나프탈렌-2-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 8: 실시예 34) (100mg, 0.21mmole)과 4-메틸-벤질아민(0.2mL)을 각각 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-나프탈렌-2-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 48mg, 40%, Mass(M+H)+: 575
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.76-6.88 (m, 15H, aromatic), 6.42 (t, 1H), 5.35 (dd, J = 5.6 and 9.6 Hz, 1H, -CH2-CH-N-), 4.51-4.37 (m, 2H, PhCH2-NH-), 3.69 (br, 4H), 2.63-2.57, 2.46-2.42 (m, 2H, -CO-CH2-), 2.30 (br, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 6H, -N-(CH3)2), 2.10 (br, 4H)
실시예 126. (실시예 62와 동일한 방법)
2-{2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-나프탈렌-2-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드(2-{2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3-naphthalene-2-yl-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N-(4-methoxy-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [{2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-나프탈렌-2-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 8: 실시예 34) (102mg, 0.21mmole)과 4-메톡시-벤질아민(0.2mL)을 각각 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-나프탈렌-2-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 37mg, 30%, Mass(M+H)+: 591
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.75-6.72 (m, 15H, aromatic), 5.33 (dd, J = 5.2 and 9.6 Hz, 1H, -CH2-CH-N-), 4.51-4.31 (m, 2H, PhCH2-NH-), 3.69 (s, 3H), 3.29 (br, 4H), 2.78-2.71, 2.56-2.52 (m, 2H, -CO-CH2-), 2.34 (br, 4H), 2.6 (s, 6H, -N-(CH3)2), 2.10 (br, 4H)
실시예 127. (실시예 62와 동일한 방법)
2-(3-바이페닐-4-일-2-{[3-(3,3-다이메틸-우레도)-프로필]-메틸-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드(2-(3-biphenyl-4-yl-2-{[3-(3,3-dimethyl-uredo)-propyl]-methyl-amino}-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl)-N-(4-methyl-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 (3-바이페닐-4-일-2-{[3-(3,3-다이메틸-우레도)-프로필]-메틸-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 19: 실시예 45) (100mg, 0.195mmole)과 4-메틸-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-(3-바이페닐-4-일-2-{[3-(3,3-다이메틸-우레도)-프로필]-메틸-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 29mg, 25%, Mass(M+H)+: 603
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.69-7.11 (m, 17H, aromatic), 6.41 (br, 1H), 5.33-5.30 (dd, J = 5.2 and 10.0 Hz, 1H, -CH2-CH-N-), 4.49-4.35 (m, 2H, PhCH2-NH-), 3.45 (s, 3H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.59-2.39 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (br, 2H), 1.75-1.64 (br, 2H)
실시예 128. (실시예 62와 동일한 방법)
2-(3-바이페닐-4-일-2-{[3-(3,3-다이메틸-우레도)-프로필]-메틸-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드(2-(3-biphenyl-4-yl-2-{[3-(3,3-dimethyl-uredo)-propyl]-methyl-amino}-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl)-N-(4-methoxy-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 (3-바이페닐-4-일-2-{[3-(3,3-다이메틸-우레도)-프로필]-메틸-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 19: 실시예 45) (107mg, 0.208mmole)과 4-메톡시-벤질아민(0.2mL)을 각각 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-(3-바이페닐-4-일-2-{[3-(3,3-다이메틸-우레도)-프로필]-메틸-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 42mg, 33%, Mass(M+H)+: 619
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.53-6.77 (m, 17H, aromatic), 5.30-5.26 (dd, J = 4.8 and 10.8 Hz, 1H, -CH2-CH-N-), 4.47-4.32 (m, 2H, PhCH2-NH-), 3.74 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.02-2.85 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.59-2.39+E34 (m, 2H), 2.44 (br, 2H), 1.72 (br, 2H)
실시예 129. (실시예 62와 동일한 방법)
5-({3-바이페닐-4-일-4-[((R)-1-페닐-에틸카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일}-메틸-아미노)-펜타노익 엑시드 다이메틸아마이드(5-({3-biphenyl-4-yl-4-[((R)-1-phenyl-ethylcarbamoyl)-methyl]-3,4-dihydro-quinazoline-2-yl}-methyl-amino)-pentanoic aicd dimethylamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸카바모일-부틸)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 18: 실시예 44) (101mg, 0.197mmole)과 (R)-알파 메틸벤질아민(0.2mL)을 각각 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 5-({3-바이페닐-4-일-4-[((R)-1-페닐-에틸카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일}-메틸-아미노)-펜타노익 산 다이메틸아마이드를 수득하였다.
수율: 44.0mg, 37%, Mass(M+H)+: 602
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.80-7.10 (m, 16H), 7.10-6.80(m, 2H), 5.40-5.20(m, 1H), 4.30(br, 1H), 3.40-3.20(m, 2H), 2.95-2.60(m, 9H), 2.50-2.30(m, 3H), 2.26(s, 3H), 2.10(s, 1H), 1.50(m, 4H)
실시예 130. (실시예 62와 동일한 방법)
N-벤질-2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아마이드(N-benzyl-2-{3-biphenyl-4-yl-2-[4-(3-dimethylamino-propyl)-piperazine-1-yl]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터 (에스터 중간체 27: 실시예53) (109mg, 0.207mmole)과 벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 82.6mg, 67%, Mass(M+H)+: 601
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.80-7.10(m, 16H), 7.10-6.80(m, 2H), 5.40-5.20(m, 1H), 4.50-4.31(m, 2H), 3.40-3.20(m, 2H), 2.95-2.60(m, 8H), 2.50-2.30(m, 12H), 1.50(m, 2H)
실시예 131. (실시예 62와 동일한 방법)
2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드(2-{3-biphenyl-4-yl-2-[4-(3-dimethyl-propyl)-piperazine-1-yl]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N-(4-fluoro-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터 (에스터 중간체 27: 실시예53) (100mg, 0.19mmole)과 4-플루오로벤질아민(0.2mL)을 각각 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 37mg, 31%, Mass(M+H)+: 619
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.80-6.60(m, 17H), 5.30-5.10(m, 1H), 4.80-4.20(m, 2H), 3.80-3.60(m, 2H), 3.50-2.80(m, 8H), 2.60-1.90(m, 12H)
실시예 132. (실시예 62와 동일한 방법)
2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드(2-{3-biphenyl-4-yl-2-[4-(3-dimethylamino-propyl)-piperazine-1-yl]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N-(4-methyl-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터 (에스터 중간체 27: 실시예53) (104mg, 0.198mmole)과 4-메틸벤질아민(0.2mL)을 각각 사용하여 실시예62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 71.2mg, 58%, Mass(M+H)+: 615
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.80-6.60(m, 17H), 5.30-5.10(m, 1H), 4.50-4.30(m, 2H), 3.80-3.60(m, 2H), 3.50-3.2(br, 8H), 2.40-1.80(m, 12H)
실시예 133. (실시예 62와 동일한 방법)
2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드(2-{3-biphenyl-4-yl-2-[4-(3-dimethylamino-propyl)-piperazine-1-yl]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N-(4-methoxy-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터 (에스터 중간체 27: 실시예53) (97mg, 0.185mmole)과 4-메톡시벤질아민(0.2mL)을 각각 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 74.9mg, 64%, Mass(M+H)+: 631
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.80-6.60(m, 17H), 5.30-5.10(m, 1H), 4.50-4.30(m, 2H), 3.80-3.20(m, 10H), 2.3-1.80(m, 12H)
실시예 134. (실시예 62와 동일한 방법)
2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드(2-{3-biphenyl-4-yl-2-[4-(3-dimethylamino-propyl)-piperazine-1-yl]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N,N-dimethyl-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터 (에스터 중간체 27: 실시예53) (98mg, 0.186mmole)과 2M 농도의 다이메틸아민 THF 용액 (1mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N,N-다이메틸-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 25mg, 25%, Mass(M+H)+: 539
1HNMR(200MHz, CDCl3) 9.30(br, 1H), 7.60-7.10(m, 8H), 7.0-6.80(m, 2H), 5.40-5.20(m, 1H), 3.60-3.35(br, 2H), 3.30-2.70(m, 12H), 2.60-2.40(m, 2H), 2.40-1.70(m, 12H)
실시예 135. (실시예 3과 동일한 방법)
2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-사이클로프로필-아세트아마이드(2-{3-biphenyl-4-yl-2-[4-(3-dimethylamino-propyl)-piperazine-1-yl]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N-cyclopropyl-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터 (에스터 중간체 27: 실시예53) (101mg, 0.19mmole)과 사이클로프로필아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-사이클로프로필-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 35mg, 33%, Mass(M+H)+: 551
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.60-7.10(m, 11H), 7.0-6.90(m, 2H), 5.40-5.10(m, 1H), 3.60-3.30(m, 2H), 3.30-3.10(m, 5H), 2.80-2.60(m, 2H), 2.50-2.10(m, 11H), 1.98(s, 2H), 1.50-0.80(m, 5H)
실시예 136. (실시예 62와 동일한 방법)
N-벤질-2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아마이드(N-benzyl-2-{3-biphenyl-4-yl-2-[4-(1-methyl-piperidine-4-yl)-piperazine-1-yl]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터 (에스터 중간체 24: 실시예50) (100mg, 0.186mmole)과 벤질아민 (0.2mL) 을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 24mg, 21%, Mass(M+H)+: 613
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.80-7.10(m, 10H), 7.0-6.70(m, 8H), 5.30-5.20(m, 1H), 4.5-4.35(m, 2H), 3.50-3.20(m, 10H), 2.50-2.30(m, 5H), 1.90-1.6(m, 6H)
실시예 137. (실시예 62와 동일한 방법)
2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-플루오로-벤질)-세트아마이드(2-{3-biphenyl-4-yl-2-[4-(1-methyl-piperidine-4-yl)-piperazine-1-yl]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N-(4-fluoro-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터 (에스터 중간체 24: 실시예50) (108mg, 0.20mmole)과 4-플루오로벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-플루오로-벤질)-세트아마이드를 수득하였다.
수율: 31mg, 25%, Mass(M+H)+: 631
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.80-7.20(m, 9H), 7.1-6.70(m, 8H), 5.30-5.20(m, 1H), 4.52-4.31(m, 2H), 3.50-3.20(m, 10H), 2.50-2.30(m, 6H), 1.90-1.6(m, 6H)
실시예 138. (실시예 62와 동일한 방법)
2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드(2-{3-biphenyl-4-yl-2-[4-(1-methyl-piperidine-4-yl)-piperazine-1-yl]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N-(4-methyl-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터 (에스터 중간체 24: 실시예50) (99mg, 0.184mmole)과 4-메틸벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 38mg, 32%, Mass(M+H)+: 627
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.80-7.20(m, 9H), 7.1-6.70(m, 8H), 5.30-5.20(m, 1H), 4.52-4.31(m, 2H), 3.80(m, 4H), 3.50-3.20(m, 6H), 2.50-2.30(m, 5H), 1.90-1.6(m, 6H)
실시예 139. (실시예 62와 동일한 방법)
2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드(2-{3-biphenyl-4-yl-2-[4-(1-methyl-piperidine-4-yl)-piperazine-1-yl]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N-(4-methoxy-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터 (에스터 중간체 24: 실시예50) (101mg, 0.186mmole)과 4-메톡시벤질아민(0.2mL)을 각각 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 39mg, 33%, Mass(M+H)+: 643
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.80-7.20(m, 9H), 7.1-6.70(m, 8H), 5.30-5.20(m, 1H), 4.52-4.31(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.50-3.20(m, 12H), 2.50-2.30(m, 5H), 1.90-1.6(m, 6H)
실시예 140. (실시예 62와 동일한 방법)
N-벤질-2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아마이드(N-benzyl-2-{3-biphenyl-4-yl-2-[4-(4-methyl-piperazine-1-yl)-piperidine-1-yl]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터 (에스터 중간체 21: 실시예47) (104mg, 0.193mmole)과 벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 28mg, 24%, Mass(M+H)+: 612
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.70-7.00(m, 14H), 5.20-5.10(m, 1H), 4.80(m, 2H), 4.50(m, 2H), 4.10(m, 2H), 3.60-3.00(m, 16H), 2.90-2.70(m, 2H),
실시예 141. (실시예 62와 동일한 방법)
2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드(2-{3-biphenyl-4-yl-2-[4-(4-methyl-piperazine-1-yl)-piperidine-1-yl]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N-(4-fluoro-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터 (에스터 중간체 21: 실시예47) (100mg, 0.186mmole)과 4-플루오로벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 31mg, 26%, Mass(M+H)+: 631
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.90-7.00(m, 17H), 5.20-5.10(m, 1H), 4.70-4.60(m,4H), 4.30-4.00(m, 2H), 4.10(m, 2H), 3.20-2.50(m, 14H), 2.20(m, 2H),
실시예 142. (실시예 62와 동일한 방법)
2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드(2-{3-biphenyl-4-yl-2-[4-(4-methyl-piperazine-1-yl)-piperidine-1-yl]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N-(4-methyl-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터 (에스터 중간체 21: 실시예47) (97mg, 0.180mmole)과 4-메틸벤질아민(0.2mL)을 각각 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 29mg, 26%, Mass(M+H)+: 627
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.90-7.00(m, 17H), 5.20-5.10(m, 1H), 4.50-4.30(m, 2H), 4.30-4.00(m, 2H), 4.10(m, 2H), 3.00-2.50(m, 16H), 2.20(m, 2H),
실시예 143. (실시예 62와 동일한 방법)
2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드(2-{3-biphenyl-4-yl-2-[4-(4-methyl-piperazine-1-yl)-piperidine-1-yl]-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-N-(4-methoxy-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-바이페닐-4-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터 (에스터 중간체 21: 실시예47) (109mg, 0.20mmole)과 4-메톡시벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 41mg, 32%, Mass(M+H)+: 643
1HNMR(200MHz, CDCl3) 7.70-7.00(m, 17H), 5.21-5.10(m, 1H), 4.82(m,2H), 4.45(m, 2H), 4.13(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.60-3.00(m, 16H), 2.90-2.70(m, 2H)
실시예 144. (실시예 62와 동일한 방법)
N-벤질-2-{2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-퀴놀린-6-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아마이드(N-benzyl-2-{2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3-quinoline-6-yl-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl}-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-퀴놀린-6-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 5: 실시예 31) (100mg, 0.20mmole)과 벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-{2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-퀴놀린-6-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 19mg, 17%, Mass(M+H)+: 562
1HNMR(200MHz, CDCl3) 8.80(m, 1H), 8.35(m, 1H), 8.00(m, 2H), 8.00-7.80(m, 2H), 7.60-7.10(m, 6H), 7.00-6.90(m, 3H), 5.45(m, 1H), 4.95(m, 1H), 4.90-4.70(m, 9H), 3.45-3.20(m, 8H), 2.95-2.65(m, 4H)
실시예 145. (실시예 62와 동일한 방법)
N-벤질-2-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드(N-benzyl-2-[3-(4-fluoro-phenyl)-2-(4-pyridine-4-yl-piperazine-1-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 1: 실시예 27) (106mg, 0.23mmole)과 벤질아민(0.2mL)을 각각 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 22mg, 18%, Mass(M+H)+: 535
1HNMR(400MHz, CDCl3) 8.11(d, 2H), 7.30-6.90(m, 13H), 6.83(d, 2H), 5.13(m, 1H), 4.52-4.31(m, 2H), 3.70-3.50(m, 4H), 3.47-3.20(m, 6H)
실시예 146. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드(2-[3-(4-fluoro-phenyl)-2-(4-pyridine-4-yl-piperazine-1-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-methoxy-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 1: 실시예 27) (101mg, 0.22mmole)과 메톡시벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 35mg, 30%, Mass(M+H)+: 565
1HNMR(400MHz, CDCl3) 8.11(d, 2H), 7.35-7.15(m, 5H), 7.10-6.90(m, 8H), 6.81(d, 2H) 5.15(m, 1H), 4.52-4.31(m, 2H), 3.75(s,3H), 3.70-3.50(br, 4H), 3.47-3.20(m, 6H)
실시예 147. (실시예 62와 동일한 방법)
N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드(N-benzyl-2-[2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3-(6-fluoro-naphthalene-2-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 6: 실시예 32) (104mg, 0.206mmole)과 벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 39.4mg, 33%, Mass(M+H)+: 579
1HNMR(400MHz, CDCl3) 8.30-8.20(m, 3H), 7.80-7.60(m, 2H), 7.40-7.20(m, 8H), 7.00(m, 2H), 5.30(m, 1H), 4.85(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.7-3.6(br, 3H), 3.40(m, 4H), 3.3(br, 2H), 3.1(m, 4H), 2.90-2.50(m, 7H)
실시예 148. (실시예62와 동일한 방법)
2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드(2-[2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperaine-1-yl]-3-(6-fluoro-naphthalene-2-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-fluoro-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 (0.2mL) 대신 [2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 6: 실시예 32) (100mg, 0.20mmole)과 4-플룰오로벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 21.0mg, 18%, Mass(M+H)+: 597
1HNMR(400MHz, CDCl3) 8.30-8.20(br, 2H), 7.80-7.00(m, 10H), 6.70-6.50(m, 2H), 5.30(m, 1H), 4.55(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.7-3.6(br, 3H), 3.40(m, 4H), 3.3(br, 2H), 3.1(m, 4H), 2.90-2.50(m, 7H)
실시예 149. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드(2-[2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3-(6-fluoro-naphthalene-2-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-methyl-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 6: 실시예 32) (98mg, 0.194mmole)과 4-메틸벤질아민(0.2mL)을 각각 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 36.0mg, 31%, Mass(M+H)+: 593
1HNMR(400MHz, CDCl3) 8.26-8.19(m, 2H), 7.67-7.61(m, 2H), 7.39-7.32(m, 4H), 7.14-6.95(m, 4H), 6.64-6.62(m, 2H), 5.30(m, 1H), 4.55(m, 2H), 4.20(m, 4H), 3.37-3.31(br, 3H), 3.40(m, 4H), 3.1(m, 4H), 2.40-2.30(m, 8H)
실시예 150. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아마이드(2-[2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3-(6-fluoro-naphthalene-2-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(3-fluoro-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 6: 실시예 32) (106mg, 0.21mmole)과 3-플루오로벤질아민(0.2mL)을 각각 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 21.0mg, 17%, Mass(M+H)+: 597
1HNMR(400MHz, CDCl3) 8.37-8.22(m, 2H), 7.71-6.94(m, 10H), 6.70-6.40(m, 2H), 5.30m, 1H), 4.60(m, 2H), 4.20(m, 4H), 3.37-3.31(br, 3H), 3.40(m, 4H), 3.1(m, 4H), 2.40-2.30(m, 5H)
실시예 151. (실시예62와과 동일한 방법)
N-벤질-2-[3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드(N-benzyl-2-[3-(6-fluoro-naphthalene-2-yl)-2-(4-pyridine-4-yl-piperazine-1-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 7: 실시예 33) (100mg, 0.196mmole)과 벤질아민(0.2mL)을 각각 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-[3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 25.6mg, 22%, Mass(M+H)+: 585
1HNMR (400MHz, CDCl3) 8.20(d, 2H), 7.60-6.90(m, 15H), 6.58(d, 2H), 5.14(m, 1H), 4.25(m, 2H), 3.57(br, 4H), 3.23(br, 4H), 2.81(m, 1H), 2.58(m, 1H)
실시예 152. (실시예 62와 동일한 방법)
N-(4-플루오로-벤질)-2-[3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드(N-(4-fluoro-benzyl)-2-[3-(6-fluoro-naphthalene-2-yl)-2-(4-pyridine-4-일-piperazine-1-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 7: 실시예 33) (99mg, 0.194mmole)과 4-플루오로벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-(4-플루오로-벤질)-2-[3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 14.4mg, 12%, Mass(M+H)+: 602
1HNMR(400MHz, CDCl3) 8.21(d, 2H), 7.95-7.20(m, 14H), 6.75(d, 2H), 5.14(m, 1H), 4.30(m, 2H), 3.57(br, 4H), 3.23(br, 4H), 2.81(m, 1H), 2.45(m, 1H)
실시예 153. (실시예 61와 동일한 방법)
2-[3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드(2-[3-(6-fluoro-naphthalene-2-yl)-2-(4-pyridine-4-yl-piperazine-1-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-methyl-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 7: 실시예 33) (107mg, 0.21mmole)과 4-메틸벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 13.0mg, 10%, Mass(M+H)+: 599
1HNMR(400MHz, CDCl3) 8.21(d, 2H), 7.65-6.90(m, 15H), 6.58(d, 2H), 5.14(m, 1H), 4.30(m, 2H), 3.57(br, 4H), 3.23(br, 4H), 2.81(m, 1H), 2.58(m, 1H), 2.45(s, 3H)
실시예 154. (실시예 62와 동일한 방법)
N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드(N-benzyl-2-[2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3-(4'-fluoro-biphenyl-4-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 2: 실시예 28) (95mg, 0.179mmole)과 벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 82.0mg, 76%, Mass(M+H)+: 605
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.49(m, 2H), 7.41(d, 2H), 7.28(m, 5H), 7.20(m, 3H), 7.12(m, 3H), 6.98(m, 2H), 6.73(br, 1H), 5.27(m, 1H), 4.50(m, 2H), 3.30(br, 4H), 2.58(m, 1H), 2.50(br, 1H), 2.44(m, 1H), 2.35(s, 4H), 2.22(s, 6H), 2.16(br, 3H)
실시예 155. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드(2-[2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3-(4'-fluoro-biphenyl-4-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-fluoro-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 2: 실시예 28) (101mg, 0.19mmole)과 4-플루오로벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 60.5mg, 51%, Mass(M+H)+: 623
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.49(m, 2H), 7.41(d, 2H), 7.30-7.20(m, 5H), 7.11(m, 3H), 7.10(br, 1H), 6.96(m, 4H), 5.24(m, 1H), 4.43(m, 2H), 3.30(br, 4H), 2.76(br, 4H), 2.58(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.36(s, 4H), 2.22(s, 6H)
실시예 156. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드(2-[2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3-(4'-fluoro-biphenyl-4-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-methyl-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 2: 실시예 28) (100mg, 0.188mmole)과 4-메틸벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 84.1mg, 72%, Mass(M+H)+: 618
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.50(m, 2H), 7.41(d, 2H), 7.25-7.10(m, 10H), 6.99-6.93(m, 2H), 5.27(m, 1H), 4.46(m, 2H), 3.31(br, 4H), 2.56(m, 1H), 2.30(m, 5H), 2.23(s, 6H), 2.16(br, 4H)
실시예 157. (실시예 62와 동일한 방법)
N-벤질-2-[3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드(N-benzyl-2-[3-(4'-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-(4-pyridine-4-yl-piperazine-1-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 4: 실시예 30) (102mg, 0.19mmole)과 벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-[3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 56.2mg, 48%, Mass(M+H)+: 611
1HNMR(400MHz, CDCl3) 8.13(d, 2H), 7.33-7.15(m, 11H), 7.10-6.93(m, 8H), 6.80(d, 2H) 5.13(m, 1H), 4.30(m, 2H), 3.70-3.50(br, 4H), 3.47-3.20(m, 4H), 2.71(m, 1H), 2.35(m, 1H)
실시예 158. (실시예 62와 동일한 방법)
N-(4-플루오로-벤질)-2-[3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드(N-(4-fluoro-benzyl)-2-[3-(4'-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-(4-pyridine-4-yl-piperazine-1-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 4: 실시예 30) (105mg, 0.196mmole)과 4-플루오로벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-(4-플루오로-벤질)-2-[3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 61.0mg, 50%, Mass(M+H)+: 629
1HNMR(400MHz, CDCl3) 8.13(d, 2H), 7.75-7.30(m, 10H), 7.20-7.01(m, 8H), 6..83(d, 2H) 5.17(m, 1H), 4.23(m, 2H), 3.70-3.50(br, 4H), 3.47-3.20(m, 4H), 2.71(m, 1H), 2.35(m, 1H)
실시예 159. (실시예 62와 동일한 방법)
N-(4-클로로-벤질)-2-[3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드(N-(4-chloro-benzyl)-2-[3-(4'-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-(4-pyridine-4-yl-piperazine-1-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 4: 실시예 30) (101mg, 0.188mmole)과 4-클로로벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-(4-클로로-벤질)-2-[3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 52.1mg, 43%, Mass(M+H)+: 645
1HNMR(400MHz, CDCl3) 8.11(d, 2H), 7.65-7.30(m, 10H), 7.18-6.98(m, 8H), 6..83(d, 2H) 5.17(m, 1H), 4.25(m, 2H), 3.70-3.50(br, 4H), 3.47-3.20(m, 4H), 2.71(m, 1H), 2.35(m, 1H)
실시예 160. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드(2-[3-(4'-fluoro-biphenyl-4-yl)-2-(4-pyridine-4-yl-piperazine-1-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-methyl-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 4: 실시예 30) (100mg, 0.186mmole)과 4-메틸벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 56.2mg, 48%, Mass(M+H)+: 625
1HNMR(400MHz, CDCl3) 8.11(d, 2H), 7.35-7.15(m, 10H), 7.10-6.90(m, 8H), 6.81(d, 2H) 5.15(m, 1H), 4.25(m, 2H), 3.70-3.50(br, 4H), 3.47-3.20(m, 4H), 2.60(m, 1H), 2.37(m, 1H) , 2.30(s, 3H)
실시예 161. (실시예 3과 동일한 방법)
N-벤질-2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드(N-benzyl-2-[2-[4-(3-dimethylamino-propyl)-piperazine-1-yl]-3-(4'-fluoro-biphenyl-4-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 3: 실시예 29) (101mg, 0.186mmole)과 벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 46.8mg, 41%, Mass(M+H)+: 619
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.70-7.25(m, 9H), 7.20-7.06(m, 6H), 6.90(m, 2H), 5.14(m, 1H), 4.23(m, 2H), 3.49(br, 4H), 2.78(m, 1H), 2.51(m, 1H), 2.39(m, 6H), 2.20(s, 6H),1.75(m, 2H)
실시예 162. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드(2-[2-[4-(3-dimethylamino-propyl)-piperazine-1-yl]-3-(4'-fluoro-biphenyl-4-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-fluoro-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 3: 실시예 29) (103mg, 0.189mmole)과 4-플루오로벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 41.0mg, 34%, Mass(M+H)+: 637
1HNMR(400MHz, CDCl3) 8.00-7.22(m, 8H), 7.20-7.06(m, 6H), 6.91(m, 2H), 5.15(m, 1H), 4.23(m, 2H), 3.49(br, 4H), 2.78(m, 1H), 2.51(m, 1H), 2.38(m, 6H), 2.20 (s, 6H),1.77(m, 2H)
실시예 163. (실시예 62와 동일한 방법)
N-(4-클로로-벤질)-2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드(N-(4-chloro-benzyl)-2-[2-[4-(3-dimethylamino-propyl)-piperazine-1-yl]-3-(4'-fluoro-biphenyl-4-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 3: 실시예 29) (98mg, 0.180mmole)과 4-클로로벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-(4-클로로-벤질)-2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 33.5mg, 29%, Mass(M+H)+: 653
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.99-7.25(m, 8H), 7.20-7.06(m, 6H), 6.87(m, 2H), 5.13(m, 1H), 4.23(m, 2H), 3.49(br, 4H), 2.78(m, 1H), 2.51(m, 1H), 2.38(m, 6H), 2.21(s, 6H),1.78(m, 2H)
실시예 164. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드(2-[2-[4-(3-dimethylamino-propyl)-piperazine-1-yl]-3-(4'-fluoro-biphenyl-4-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-methyl-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 3: 실시예 29) (102mg, 0.188mmole)과 4-메틸벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 54.2mg, 46%, Mass(M+H)+: 633
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.75-7.30(m, 8H), 7.25-7.10(m, 6H), 6.95(m, 2H), 5.15(m, 1H), 4.23(m, 2H), 3.50(br, 4H), 2.85(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.39(m, 6H), 2.32(s, 3H), 2.21(s, 6H),1.80(m, 2H)
실시예 165. (실시예 62와 동일한 방법)
N-벤질-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드(N-benzyl-2-[2-(4-pyridine-4-yl-piperazine-1-yl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터 (에스터 중간체 34: 실시예 60) (100mg, 0.20mmole)과 벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 35.4mg, 31%, Mass(M+H)+: 571
1HNMR(400MHz, CDCl3) 8.22(m, 2H), 7.91-7.16(m, 8H,), 6.99-6.84(m, 4H), 6.48(m, 2H), 5.22(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.38(m, 1H), 3.35(br, 4H), 2.97(br, 4H), 2.69(br, 4H), 2.60(m, 1H), 2.45(m, 1H), 1.76(m, 4H)
실시예 166. (실시예 62와 동일한 방법)
N-(4-플루오로-벤질)-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드(N-(4-fluoro-benzyl)-2-[2-(4-pyridine-4-yl-piperazine-1-yl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetamdie)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터 (에스터 중간체 34: 실시예 60) (97mg, 0.196mmole)과 4-플루오로벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-(4-플루오로-벤질)-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 60.8mg, 53%, Mass(M+H)+: 589
1HNMR(400MHz, CDCl3) 8.33(s, 1H), 8.26(m, 2H), 7.76(m, 2H), 7.29-6.78(m, 10H,), 6.42(m, 2H), 5.15(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.29(br, 4H), 2.97(br, 4H), 2.65(br, 4H), 2.35(m, 1H), 1.72(m, 5H)
실시예 167. (실시예 62와 동일한 방법)
N-(4-메틸-벤질)-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드(N-(4-methyl-benzyl)-2-[2-(4-pyridine-4-yl-piperazine-1-yl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터 (에스터 중간체 34: 실시예 60) (101mg, 0.20mmole)과 4-메틸벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-(4-메틸-벤질)-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 30.2mg, 26%, Mass(M+H)+: 585
1HNMR(400MHz, CDCl3) 8.23(m, 2H), 7.79-7.65(m, 1H,), 7.40-6.83(m, 10H), 6.45(m, 2H), 5.22(m, 1H), 4.58(m, 1H), 4.34(m, 1H), 3.35(br, 4H), 2.96(br, 4H), 2.70(br, 4H), 2.59(m, 1H), 2.47(m, 1H), 2.35(m, 3H), 1.76(m, 4H)
실시예 168. (실시예 62와 동일한 방법)
N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드(N-benzyl-2-[2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터 (에스터 중간체 33: 실시예 59) (104mg, 0.21mmole)과 벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 68.4mg, 58%, Mass(M+H)+: 565
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.35-7.20(m, 5H,), 6.92-6.68(m, 7H), 5.19-5.05(m, 1H), 4.47-4.40(m, 2H), 3.50(br, 6H), 2.68(br, 4H), 2.39(br, 4H), 2.28-2.20(m, 10H), 1.76(m, 4H)
실시예 169. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드(2-[2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-yl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-fluoro-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터 (에스터 중간체 33: 실시예 59) (100mg, 0.20mmole)과 4-플루오로벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 74.2mg, 64%, Mass(M+H)+: 583
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.79(m, 1H), 7.21-6.68(m, 10H,), 5.19-5.05(m, 1H), 4.46-4.33(m, 2H), 3.50(br, 6H), 2.82(m, 2H), 2.68(br, 6H), 2.54(m, 1H), 2.39(br, 4H), 2.28-2.20(m, 5H), 1.76(m, 4H)
실시예 170. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드(2-[2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-yl)-3,4-dihydro-quianzoline-4-yl]-N-(4-methyl-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터 (에스터 중간체 33: 실시예 59) (101mg, 0.20mmole)과 4-메틸벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드를 수득하였다.
수율: 50.3mg, 43%, Mass(M+H)+: 579
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.45-7.20(m, 7H,), 7.10-6.68(m, 4H), 5.19(m, 1H), 4.47-4.40(m, 2H), 3.50(br, 6H), 2.80(m, 1H), 2.68(br, 4H), 2.39(br, 4H), 2.28-2.20(m, 15H), 1.76(m, 4H)
실시예 171. (실시예 62와 동일한 방법)
N-벤질-2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드(N-benzyl-2-[2-[4-(3-dimethylamino-propyl)-piperazine-1-yl]-3-(4-pyrrolidine-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 31: 실시예 57) (98mg, 0.189mmole)과 벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드를 수득하였다.
수율: 45mg, 40%, Mass(M+H)+: 594
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.82(m, 1H), 7.45-7..00(m, 10H,), 6.39(m, 2H) 5.13(m, 1H), 4.52-4.31(m, 2H), 3.50-3.20(m, 6H), 2.63(m, 4H), 2.45-2.20(m, 10H), 2.00(m, 4H), 1.60(m, 2H)
실시예 172. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아미드(2-[2-[4-(3-dimethylamino-propyl)-piperazine-1-yl]-3-(4-pyrrolidine-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-fluoro-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 31: 실시예 57) (102mg, 0.197mmole)과 4-플루오로-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아미드를 수득하였다.
수율: 54mg, 45%, Mass(M+H)+: 612
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.40-6.98(m, 10H,), 6.39(m, 2H) 5.12(m, 1H), 4.52-4.31(m, 2H), 3.47-3.20(m, 7H), 2.59(m, 1H), 2.45-2.39(m, 4H), 2.26-2.18(m, 12H), 1.99(m, 4H), 1.60(m, 2H)
실시예 173. (실시예 62와 동일한 방법)
N-(4-클로로-벤질)-2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드(N-(4-chloro-benzyl)-2-[2-[4-(3-dimethylamino-propyl)-piperazine-1-yl]-3-(4-pyrrolidine-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 31: 실시예 57) (99mg, 0.191mmole)과 4-클로로-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-(4-클로로-벤질)-2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드를 수득하였다.
수율: 67mg, 56%, Mass(M+H)+: 629
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.74-7.02(m, 10H,), 6.39(m, 2H) 5.11(m, 1H), 4.52-4.31(m, 2H), 3.47-3.20(m, 7H), 2.59(m, 1H), 2.45-2.2.39(m, 4H), 2.26-2.18(m, 12H), 1.99(m, 4H), 1.60(m, 2H)
실시예 174. (실시예 62와 동일한 방법)
N-(3-클로로-벤질)-2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드(N-(3-chloro-benzyl)-2-[2-[4-(3-dimethylamino-propyl)-piperazine-1-yl]-3-(4-pyrrolidine-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetmaide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 31: 실시예 57) (100mg, 0.193mmole)과 3-클로로-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-(3-클로로-벤질)-2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드를 수득하였다.
수율: 46mg, 38%, Mass(M+H)+: 629
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.74-6.98(m, 10H,), 6.39(m, 2H) 5.11(m, 1H), 4.52-4.31(m, 2H), 3.55-3.20(m, 7H), 2.62(m, 1H), 2.43-2.39(m, 4H), 2.26-2.18(m, 12H), 1.99(m, 4H), 1.60(m, 2H)
실시예 175. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드(2-[2-[4-(3-dimethylamino-propyl)-piperazine-1-yl]-3-(4-pyrrolidine-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-methyl-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 31: 실시예 57) (104mg, 0.20mmole)과 4-메틸-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드를 수득하였다.
수율: 63mg, 51%. Mass(M+H)+: 608
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.74-6.98(m, 10H,), 6.39(m, 2H) 5.11(m, 1H), 4.52-4.31(m, 2H), 3.55-3.20(m, 7H), 2.62(m, 1H), 2.43-2.39(m, 4H), 2.26-2.18(m, 15H), 1.99(m, 4H), 1.60(m, 2H)
실시예 176. (실시예 62와 동일한 방법)
5-{[4-(벤질카바모일-메틸)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-메틸-아미노}-펜타노익 산 다이메틸아미드 (5-{[4-(benzylcarbamoyl-methyl)-3-(4-pyrrolidine-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-2-yl]-methyl-amino}-pentanoic acid dimethylamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[(4-다이메틸카바모일-부틸)-메틸-아미노]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 29: 실시예 55) (101mg, 0.20mmole)과 벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 5-{[4-(벤질카바모일-메틸)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-메틸-아미노}-펜타노익 산 다이메틸아미드를 수득하였다.
수율: 52mg, 45%, Mass(M+H)+: 581
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.44-6.86m, 11H,), 6.43(m, 2H) 5.15(m, 1H), 4.58(m, 1H), 4.35(m, 1H), 3.40-3.20(m, 6H), 3.00-2.70(m, 11H), 2.38(m, 2H), 2.30(br, 2H), 1.98(m, 6H), 1.81(m, 1H), 1.57-1.27(m, 4H)
실시예 177. (실시예 62와 동일한 방법)
5-{[4-[(4-플루오로-벤질카바모일)-메틸]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-메틸-아미노}-펜타노익 산 다이메틸아미드(5-{[4-[(4-fluoro-benzylcarbamoyl)-methyl]-3-(4-pyrrolidine-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-2-yl]-methyl-amino}-pentanoic acid dimethylamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[(4-다이메틸카바모일-부틸)-메틸-아미노]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 29: 실시예 55) (100mg, 0.197mmole)과 4-플루오로-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 5-{[4-[(4-플루오로-벤질카바모일)-메틸]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-메틸-아미노}-펜타노익 산 다이메틸아미드를 수득하였다.
수율: 46mg, 40%, Mass(M+H)+: 589
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.44-6.86m, 10H,), 6.40(m, 2H) 5.13(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.32(m, 1H), 3.40-3.23(m, 6H), 2.90(s, 2H), 2.80(s, 2H), 2.72-2.60(m, 4H), 2.40-2.36(m, 3H), 2.00(m, 6H), 1.57-1.27(m, 4H)
실시예 178. (실시예 62와 동일한 방법)
5-{[4-[(4-클로로-벤질카바모일)-메틸]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-메틸-아미노}-펜타노익 산 다이메틸아미드(5-{[4-[(4-chloro-benzylcarbamoyl)-methyl]-3-(4-pyrrolidine-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-2-yl]-methyl-amino}-pentanoic acid dimethylamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[(4-다이메틸카바모일-부틸)-메틸-아미노]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 29: 실시예 55) (102mg, 0.20mmole)과 4-클로로-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 5-{[4-[(4-클로로-벤질카바모일)-메틸]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-메틸-아미노}-펜타노익 산 다이메틸아미드를 수득하였다.
수율: 37mg, 30%, Mass(M+H)+: 616
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.40-6.86m, 10H,), 6.41(m, 2H) 5.14(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.40-3.20(m, 6H), 2.90(s, 2H), 2.80(s, 2H), 2.74-2.70(m, 4H), 2.40-2.36(m, 3H), 1.98(m, 6H), 1.57-1.27(m, 4H)
실시예 179. (실시예 62와 동일한 방법)
5-{메틸-[4-[(4-메틸-벤질카바모일)-메틸]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-아미노}-펜타노익 산 다이메틸아미드 (5-{methyl-[4-[(4-methyl-benzylcarbamoyl)-methyl]-3-(4-pyrrolidine-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-2-yl]-amino}-pentanoic acid dimethylamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[(4-다이메틸카바모일-부틸)-메틸-아미노]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 29: 실시예 55) (105mg, 0.208mmole)과 4-메틸-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 5-{메틸-[4-[(4-메틸-벤질카바모일)-메틸]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-아미노}-펜타노익 산 다이메틸아미드를 수득하였다.
수율: 63mg, 51%, Mass(M+H)+: 595
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.40-6.86m, 10H,), 6.43(m, 2H) 5.14(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.36-3.20(m, 6H), 2.90(s, 2H), 2.80(s, 2H), 2.74-2.70(m, 4H), 2.40-2.36(m, 6H), 1.98(m, 6H), 1.57-1.27(m, 4H)
실시예 180. (실시예 62와 동일한 방법)
N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-모폴린-4-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드(N-benzyl-2-[2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3-(4-morpholine-4-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-모폴린-4-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 14: 실시예 40) (100mg, 0.192mmole)과 벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-모폴린-4-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드를 수득하였다.
수율: 69mg, 60%, Mass(M+H)+: 596
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.82-7.22(m, 7H), 7.02-6.78(m, 6H), 6.80(m, 2H), 5.12(m, 1H), 4.54(m, 6H), 3.87(m, 4H), 3.36(m, 5H), 3.20-3.15(m, 5H), 3.10(m, 2H), 2.60-2.40(m, 2H), 2.29(s,, 3H), 2.00(s, 3H)
실시예 181. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-모폴린-4-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아미드 (2-[2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3-(4-morpholine-4-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-fluoro-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-모폴린-4-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 14: 실시예 40) (95mg, 0.182mmole)과 4-플루오로-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 3과 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-모폴린-4-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아미드를 수득하였다.
수율: 76mg, 68%, Mass(M+H)+: 614
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.95(m, 2H), 7.30(m, 2H), 7.20-7.00(m, 8H), 5.17(m, 1H), 4.64(m, 6H), 3.89(m, 4H), 3.37(m, 9H), 3.20-3.06(m, 5H), 2.60(s, 3H), 2.00(s, 3H)
실시예 182. (실시예 62와 동일한 방법)
N-(4-클로로-벤질)-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-모폴린-4-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드 (N-(4-chloro-benzyl)-2-[2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3-(4-morpholine-4-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-모폴린-4-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 14: 실시예 40) (101mg, 0.194mmole)과 4-클로로-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-(4-클로로-벤질)-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-모폴린-4-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드를 수득하였다.
수율: 75mg, 61%, Mass(M+H)+: 631
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.80-6.80(m, 12H), 5.15(m, 1H), 4.42(m, 6H), 3.75(m, 4H), 3.32(m, 9H), 3.21-3.08(m, 5H), 2.70(s,, 3H), 2.33(s, 3H)
실시예 183. (실시예 62와 동일한 방법)
2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-모폴린-4-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드 (2-[2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazine-1-yl]-3-(4-morpholine-4-yl-phenyl)-3,4-dihydro-quinazoline-4-yl]-N-(4-methyl-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-모폴린-4-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 14: 실시예 40) (103mg, 0.198mmole)과 4-메틸-벤질아민(0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-모폴린-4-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드를 수득하였다.
수율: 84mg, 70%, Mass(M+H)+: 610
1HNMR(400MHz, CDCl3) 7.70-6.80(m, 12H), 5.10(m, 1H), 4.40(m, 6H), 3.85(m, 4H), 3.32(m, 9H), 3.21-3.08(m, 5H), 2.60(s,, 3H), 2.30(s, 3H), 2.00(s, 3H)
실시예 184
우레아 중간체 13
(E)-3-{2-[3-(4-사이클로헥실-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 ((E)-3-{2-[3-(4-Cyclohexyl-phenyl)-ureido]-phenyl}-acrylic acid methyl ester) 의 합성
4-플루오로 벤조익엑시드 대신 4-사이클로헥실벤조익엑시드 (2.04g, 10mmole)을 사용하여 상기 우레아 중간체1의 제조 방법(실시예 3)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식의 (E)-3-{2-[3-(4-사이클로헥실-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 를 수득하였다.
수율: 2.65g, 70%, Mass(M+H)+: 379, 1HNMR (400MHz, DMSO): 8.89(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.75(m, 2H), 7.37(m, 3H), 7.14(m, 3H), 6.59(d, 1H), 3.74(s, 3H), 1.78(m 5H), 1.36(m, 6H)
실시예 185
다이이미드 중간체 13
(E)-3-[2-(4-사이클로헥실-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸 에스터 ((E)-3-[2-(4-Cyclohexyl-phenyliminomethyleneamino)-phenyl]-acrylic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-{2-[3-(4-플루오로-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 대신 (E)-3-{2-[3-(4-사이클로헥실-페닐)-우레도]-페닐}-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (1.90g, 5mmole)를 사용하여 상기 다이이미드 중간체1의 제조방법(실시예 15)과 동일한 반응을 이용하여 흰색 결정의 하기 화학식으로 표시되는 (E)-3-[2-(4-사이클로헥실-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸 에스터를 수득하였다.
수율: 1.41g, 78%, Mass(M+H)+: 361 1HNMR (400MHz, DMSO): 8.03(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.45(m, 3H), 7.24(m, 6H), 6.72(d, 1H), 3.73(s, 3H), 1.77(m 5H), 1.36(m, 6H)
실시예 186
에스터 중간체 35
{3-(4-사이클로헥실-페닐)-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터 ({3-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazin-1-yl]-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl}-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(4-사이클로헥실-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸 에스터 (505mg, 1.39mmole) 및 2-다이메틸아미노에틸-피페라진(439mg, 2.78mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 {2-[(6-다이메틸아미노-헥실)-메틸-아미노]-3-나프탈렌-2-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터를 수득하였다.
수율: 682mg, 85%, Mass(M+H)+: 578
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-6.88 (m, 8H), 5.20 (m, 1H ), 3.32 (br, 4H), 2.58-2.33 (m, 2H), 2.35(s, 4H), 2.23 (s, 6H), 2.17 (br, 4H), 1.85-1.80(m, 4H), 1.74-1.71(d, 1H), 1.37-1.34(m, 4H), 1.28-1.20(m, 2H)
실시예 187
에스터 중간체 36
{2-[(6-다이메틸아미노-헥실)-메틸-아미노]-3-나프탈렌-2-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터 ({2-[(6-Dimethylamino-hexyl)-methyl-amino]-3-naphthalen-2-yl-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl}-acetic acid methyl ester)의 합성
(E)-3-[2-(4-플루오로-페닐이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 및 1-피리딘-4-일-피페라진 대신 (E)-3-[2-(나프탈렌-2-일이미노메틸렌아미노)-페닐]-아크릴릭 엑시드 메틸에스터 (502mg, 1.53mmole)와 1-[6-(다이메틸아미노-헥실]-메틸아민 (484mg, 3.06mmole)을 사용하여 상기 에스터 중간체1 합성방법(실시예 27)과 동일한 반응을 이용하여 하기 화학식으로 표시되는 {2-[(6-다이메틸아미노-헥실)-메틸-아미노]-3-나프탈렌-2-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터 를 수득하였다.
수율: 559mg (75 %), Mass(M+H)+: 487
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.17 (m, 10H, aromatic), 6.98 (m, 1H, aromatic), 5.36 (m, 1H), 3.80 (s, 3H, -OCH3), 2.73 (br, 3H, -NCH3), 3.62 (br, 1H), 3.04 (br, 1H), 2.75-2.63 (dd, 1H, -CO-CH2-), 2.55-2.48 (dd, -CO-CH2-), 2.23 (br, 2H), 2.17 (s, 6H, -N-(CH3)2), 1.48 (br, 2H), 1.39 (br, 2H), 1.23 (br, 4H)
실시예 188 (실시예 62와 동일한 방법)
2-(3-바이페닐-4-일-2-{[3-(3,3-다이메틸-우레도)-프로필]-메틸-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아미드 (2-(3-Biphenyl-4-yl-2-{[3-(3,3-dimethyl-ureido)-propyl]-methyl-amino}-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl)-N-(4-fluoro-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 대신 (3-바이페닐-4-일-2-{[3-(3,3-다이메틸-우레도)-프로필]-메틸-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-아세틱엑시드 메틸에스터 (에스터 중간체 19: 실시예45) (107mg, 0.208mmole)과 4-플루오로벤질아민 (0.2mL)을 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-(3-바이페닐-4-일-2-{[3-(3,3-다이메틸-우레도)-프로필]-메틸-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아미드 를 수득하였다.
수율: 107mg, 86%, Mass(M+H)+: 607
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-6.85 (m, 17H, aromatic), 5.50 (br, 1H, Bn-NHCO), 5.28 (dd, J = 4.4 and 10.4 Hz, 1H, -CH2-CH-N-), 4.43 (m, 2H, PhCH2-NH-), 3.48 (s, 3H, -NCH3), 3.40 (br, 1H, -NHCH3), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.83 (s, 6H, -N-(CH3)2) 2.60-2.53 (dd, 1H, J= 10.8 and 14.8, -CO-CH2-), 2.48 (br, 2H) 2.44-2.39 (dd, 1H, J= 4.8 and 14.8, -CO-CH2-), 1.77 (br, 2H)
실시예 189. (실시예 62와 동일한 방법)
N-벤질-2-{2-[(6-다이메틸아미노-헥실)-메틸-아미노]-3-나프탈렌-2-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아미드 (N-Benzyl-2-{2-[(6-dimethylamino-hexyl)-methyl-amino]-3-naphthalen-2-yl-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl}-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {{2-[(6-다이메틸아미노-헥실)-메틸-아미노]-3-나프탈렌-2-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터 (에스터 중간체 36: 실시예 187) (103mg, 0.21mmole)과 벤질아민 (0.2mL)을 각각 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-{2-[(6-다이메틸아미노-헥실)-메틸-아미노]-3-나프탈렌-2-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아미드 를 수득하였다.
수율: 105mg, 89%, Mass(M+H)+: 562
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.70 (m, 3H, aromatic), 7.45-7.17 (m, 11H, aromatic), 6.96 (m, 1H, aromatic), 6.90-6.86 (m, 1H, aromatic), 6.21 (br, 1H, Bn-NHCO), 5.36 (dd, J = 4.0 and 8.8 Hz, 1H, -CH2-CH-N-), 4.54-4.43 (m, 2H), 2.74 (br, 3H, -NCH3), 3.62 (br, 1H), 3.05 (br, 1H), 2.74-2.64 (dd, 1H, J= 8.8 and 14.0, -CO-CH2-), 2.54-2.48 (dd, 1H, J= 6.4 and 14.4, -CO-CH2-), 2.22 (br, 2H), 2.18 (s, 6H, -N-(CH3)2), 1.48 (br, 2H), 1.39 (br, 2H), 1.23 (br, 4H)
실시예 190 (실시예 62와 동일한 방법)
2-{2-[(6-(6-다이메틸아미노-헥실)-메틸-아미노]-3-나프탈렌-2-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드 (2-{2-[(6-Dimethylamino-hexyl)-methyl-amino]-3-naphthalen-2-yl-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl}-N-(4-methoxy-benzyl)-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {{2-[(6-다이메틸아미노-헥실)-메틸-아미노]-3-나프탈렌-2-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터 (에스터 중간체 36: 실시예 187) (101mg, 0.21mmole)과 4-메톡시벤질아민 (0.2mL)을 각각 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 2-{2-[(6-(6-다이메틸아미노-헥실)-메틸-아미노]-3-나프탈렌-2-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드 를 수득하였다.
수율: 103mg, 83%, Mass(M+H)+: 592
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.71 (m, 3H, aromatic), 7.45-7.35 (m, 4H, aromatic), 7.22-7.14 (m, 4H, aromatic), 6.97-6.79 (m, 4H, aromatic), 6.02 (br, 1H, Bn-NHCO), 5.35 (dd, J = 6.4 and 8.8 Hz, 1H, -CH2-CH-N-), 4.42-4.38 (m, 2H), 3.78 (s, 3H, -NCH3), 3.60 (br, 1H), 3.10 (br, 1H), 2.75 (br, 2H), 2.74-2.67 (dd, 1H, J= 9.2 and 14.4, -CO-CH2-), 2.53-2.48 (dd, 1H, J= 6.4 and 14.4, -CO-CH2-), 2.23 (s, 8H), 1.49 (br, 2H), 1.43 (br, 2H), 1.25 (br, 4H)
실시예 191. (실시예 62와 동일한 방법)
N-벤질-2-{3-(4-사이클로헥실-페닐)-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아미드 (N-Benzyl-2-{3-(4-cyclohexyl-phenyl)-2-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazin-1-yl]-3,4-dihydro-quinazolin-4-yl}-acetamide)의 합성
[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트 산 메틸에스터(에스터 중간체 17) 및 4-플루오로벤질아민 대신 {3-(4-사이클로헥실-페닐)-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세틱 엑시드 메틸 에스터 (에스터 중간체 35: 실시예 186) (101mg, 0.18mmole)과 벤질아민 (0.2mL)을 각각 사용하여 실시예 62와 실질적으로 동일한 방법으로 하기 화학식으로 표시되는 표제의 N-벤질-2-{3-(4-사이클로헥실-페닐)-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-아세트아미드 를 수득하였다.
수율: 80.1mg, 75%, Mass(M+H)+: 593
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-6.88 (13H, m, aromatic), 5.8 (1H, CONH), 5.19 (1H, dd, J = 4.8 Hz and 10.8 Hz, COCH2CH ), 4.47-4.39 (2H, m, PhCH2-) 3.31 (4H, br, N-CH2), 2.58-2.33 (2H, m), 2.34(4H, s), 2.21 (6H, s, N CH3), 2.17 (4H, br, -NCH2), 1.82-1.80(4H, m), 1.74-1.71(1H, d), 1.36-1.34(4H, m), 1.28-1.21(2H, m)
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실험예를 제시한다. 그러나 상기의 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실험예에 의하여 본 발명이 내용이 한정되는 것은 아니다.
실험예 1: 칼슘 채널 차단 효과 확인
T-타입 칼슘채널 차단효과는 T-타입 칼슘채널 유전자중, 신경세포에 주로 발현되는 1G 가 선택적으로 발현된 포유류의 (사람의 신장암세포로부터 유래된) HEK293 세포주를 사용한 전기생리학적 세포 패치클램프 법에 따라 대한민국특허 No. 0610731 와 Monteil, A., et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 6090-6100 에 알려진 방법에 따라 실험하였다.
1) inhibition 측정
HEK293 세포는 둘베코 개질 이글 배지 (Dulbecco's modified Eagle's medium: DMEM)에 10% 소의 태아 혈청 (fetalbovine serum: FBS), 1% 페니실린 (penicillin)/스트렙토마이신 (streptomycin) (v/v)을 넣어 만들어 진 배양용액에서 온도 36.5 ℃의 95% 공기/ 5% CO2의 습한 조건의 인큐베이터 (incubator)에서 배양하였다. 배양용액은 3-4일에 새로운 배지로 한번씩 바꾸어주고 세포는 일주일마다 분주(sub-culture)해주었다. 이 때 배양용액은 G-418 (0.5 mg/ml) 용액으로 처리하여 1G T-형 칼슘채널을 발현시킨 세포 (HEK 293) 만을 자라게 하였다. T-형 칼슘채널 활성 측정법에 사용된 세포들은 매번 분주할 때 폴리-L-리신 (0.5 ㎎/㎖)으로 코팅 처리한 커버 슬립에 배양하고 칼슘채널의 활성은 배양 후 2-7일 사이에 기록하였다.
단일세포 수준에서 T-형 칼슘채널의 전류는 EPC-9 증폭기 (amplifier, HEKA, German)를 사용하여 전기생리학적 전세포 패치 클램프 방법으로 측정하였다. 이 때, 세포 외부용액[NaCl 140 mM, CaCl2 2 mM, N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N’-(2’-에탄술폰산) (HEPES) 10 mM (pH 7.4)]과 세포 내부용액 [KCl 130 mM, HEPES 10 mM, EGTA (에틸렌 글리콜 테트라아세틱 산)11 mM, MgATP 5 mM (pH 7.4)을 사용하였다. 낮은 전압에서 활성화되는 T-형 칼슘채널 활성 프로토콜로는 위에서 만든 세포 내부용액을 넣은 3-4 MΩ 저항의 미세유리 전극을 단일세포에 찔러 전세포 기록 (whole-cell recording) 모드가 되게 한 후 세포막 전위를 -100 mV로 고정한 후 매 10초마다 -30 mV (50 ms 지속시간)로 저분극 시켰을 때의 T-형 칼슘채널 활성으로 인한 내향전류의 크기를 측정하였다. 한편, 저분극시키다가 상기 세포내부용액을 첨가한 후 본원발명의 화합물을 1μM로 처리한 후 처리전과 비교하여 차단 퍼센트(inhibition%)를 측정, 계산하였고 그 결과를 하기 표1에 나타내었다.
2) IC50 측정
HEK293 세포는 둘베코 개질 이글 배지 (Dulbecco's modified Eagle's medium: DMEM)에 10% 소의 태아 혈청 (fetalbovine serum: FBS), 1% 페니실린 (penicillin)/스트렙토마이신 (streptomycin) (v/v)을 넣어 만들어 진 배양용액 에서 온도 36.5 ℃의 95% 공기/ 5% CO2의 습한 조건의 인큐베이터 (incubator)에서 배양하였다. 배양용액은 3-4일에 새로운 배지로 한번씩 바꾸어주고 세포는 일주일마다 분주(sub-culture)해주었다. 이 때 배양용액은 G-418 (0.5 mg/ml) 용액으로 처리하여 1G T-형 칼슘채널을 발현시킨 세포 (HEK 293) 만을 자라게 하였다. T-형 칼슘채널 활성 측정법에 사용된 세포들은 매번 분주할 때 폴리-L-리신 (0.5 ㎎/㎖)으로 코팅 처리한 커버 슬립에 배양하고 칼슘채널의 활성은 배양 후 2-7일 사이에 기록하였다.
단일세포 수준에서 T-형 칼슘채널의 전류는 EPC-9 증폭기 (amplifier, HEKA, German)를 사용하여 전기생리학적 전세포 패치 클램프 방법으로 측정하였다. 이 때, 세포 외부용액[NaCl 140 mM, CaCl2 2 mM, N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N’-(2’-에탄술폰산) (HEPES) 10 mM (pH 7.4)]과 세포 내부용액 [KCl 130 mM, HEPES 10 mM, EGTA (에틸렌 글리콜 테트라아세틱 산)11 mM, MgATP 5 mM (pH 7.4)을 사용하였다. 낮은 전압에서 활성화되는 T-형 칼슘채널 활성 프로토콜로는 위에서 만든 세포 내부용액을 넣은 3-4 MΩ 저항의 미세유리 전극을 단일세포에 찔러 전세포 기록 (whole-cell recording) 모드가 되게 한 후 세포막 전위를 -100 mV로 고정하고 매 10초마다 -30 mV (50 ms 지속시간)로 저분극 시켰을 때의 T-형 칼슘채널 활성으로 인한 내향전류의 크기를 측정하였다. 한편, 저분극시키다가 상기 세포내부용액을 첨가한 후 본원발명의 화합물을 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10 및 20μM의 농도로 각각 첨가한 후, T-형 칼슘채널 활성으로 인한 내향전류의 크기를 측정함으로써 칼슘채널의 50%를 억제하는 화합물 농도(IC50: μM)를 확인하여 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
표1: Inhibition
표 2: IC50
실험예 2: 암세포 주에 대한 성장억제 효과 확인
암세포주에 대한 성장억제 효과는 Skehan, P. et al., J. Natl Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112 에서 공개된 sulforhodaimine B (SRB) 에세이법을 사용하였다.
본 특허에서 제시된 화합물의 4종의 암세포 주, 폐암종 [human lung carcinoma (A-549)], 전립선암 [prostatecancer (DU 145)], 대장암 [colon cancer (HT-29)], 자궁암 [human ovarian cancer (SK-OV-3)]에 대한 성장억제 효과를 SRB 분석법 (sulforhodamine B assay)으로 측정하였다.
모든 세포주는 암세포를 10%의 (V/V) 가열 불활성화된 소태아 혈청 (heat inactivated fetal bovine serum: FBS)을 함유하는 RPMI 1640 (Gibco BRL)의 배양용액에서 5% CO2의 습한 조건에서 37 ℃에서 배양하였다. 이 세포들를 96-웰 플레이트에 옮겨 심었다. 다양한 농도의 상기 실시예의 화합물을 각각의 웰에 3배수로 처리하고 5% CO2 조건의 온도 37 ℃에서 암세포가 충분히 성장 할 수 있도록 72시간 배양하였다. 배양 후, 100 μL의 포르말린 용액을 마이크로플레이트의 각 웰에 천천히 가하였다. 마이크로플레이트를 상온에서 30분간 놓아둔 후 수돗물로 5회 세척하였다. 100 μL의 0.4 % SRB (sulforhodamine B) 용액을 각 플레이트의 웰에 가하고 상온에서 30분간 유지하였다. SRB 용액을 제거하고 공기 중에서 건조하기 전에 1%의 초산으로 플레이트를 5번 세척하였다. 결합된 SRB를 10 mM 농도의 비완충 트리스-염기 (Tris-base) 용액 (Sigma) 100 μL에 녹이고, 플레이트를 최소 10분간 플레이트 쉐이커에 놓아두었다. 마이크로플레이트 리더 (Microplate reader; Versamax, Molecular Devices)를 사용하여 520 nm의 파장에서 광학 밀도 (optical density)를 측정하고 성장억제 농도(growth inhibition concentration)를 GI50(μM)으로 나타내었다.
본 발명의 화합물들의 T-형 칼슘채널 차단효과와 암세포 성장억제 효과를 표 3에 나타내었다.
표 3. 화합물의 항암 효과 (GI50: μM)
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물은 칼슘 채널을 효과적으로 차단할 수 있을 뿐만 아니라 암세포의 생장을 억제하는 등 암에 대한 예방 및 치료 효과가 현저히 우수하다.
Claims (22)
- 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물:
상기 화학식 I에서X는 -NR1R2거나 또는, N 및 O 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 5원자 , 6원자 또는 7원자의 헤테로사이클릭아미노기로,상기 R1 및 R2는 독립적으로 -H; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 C2-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 카바 모일 알킬(carbamoyl alkyl); C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 C2-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 카바모일 아미노 알킬(carbamoyl amino alkyl); C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비 치환된 C2-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 아미노알킬; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 C2-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 피페리디닐 에틸(piperidinyl ethyl); C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬아미노 로 치환되거나 비치환된 벤질; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 C5-C20의 직쇄 또는 분지쇄의피페라지닐 옥소 알킬(piperazinyl oxo alkyl)이고,상기 헤테로사이클릭아미노기는 비치환되어 있거나 또는, C1-C6의 직쇄 또는 지쇄의 알킬; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시; C1-C10의 직쇄 또는 분 쇄상의 아미노알킬; 아세틸; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 피리딜; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 피리미딜; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치 환된 피페라지닐; C1-C6의 알킬로 치환되거나 비치환된 몰포리닐(morpholinyl); C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 피페리디닐; C2-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시 카바모일아미노; 또는 C2- C 10의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시 카보닐아미노로 치환되어 있으며,Y는 -NR3R4 또는 -OR5로,상기 -NR3R4에서 상기 R3 및 R4는 독립적으로 -H; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄 의 디알킬아미노; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환 된 C6-C10의 피리딜 알킬; -F, -CF3, -Cl, -Br, -I, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, C1-C 6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환된 아미노로 치환되거나 비치 환된 벤질; 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 C3-C10의 사이클로알킬이며,상기 -NR3R4는 상기 R3 및 R4는 서로 연결하여 형성된 몰포리닐(morpholinyl)이며, 여기서 상기 몰포리닐은 비치환되거나 또는, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시로 치환되어 있으며,상기 R5는 -H 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고R6 및 R7은 독립적으로 -H; -F; -CF3 -Cl; -Br; -I; 페닐; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 디알킬아미노; C1-C6의 알킬로 치환되 거나 비치환된 포화 또는 불포화 5원자, 6원자 또는 7원자의 사이클로알킬; 또는 N, O 및 S 중 선택된 1 개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5원자, 6원자 또는 7원자의 헤테로사이클릭아미노기이 며, 여기서 페닐, 또는 헤테로사이클릭아미노기는 독립적으로 비치환되거나 또는 -F, -CF3, - Cl, -Br, -I, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되어 있으며, 또는상기 R6 및 R7은 연결되어 N을 1개 내지 3개 포함하는 6원자의 헤테로아릴(heteroaryl)기; 또 는 상기 R6 및 R7은 연결되어 포화 또는 불포화의 5원자, 6원자 또는 7원자의 사이클로알킬 또는 아릴(aryl )을 형성하며, 상기 헤테로아릴(heteroaryl), 사이클로알킬 또는 아릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 -F, -CF3, -Cl, -Br, -I, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되어 있으며,상기 Z는 -H, -F, -CF3, -Cl, -Br, -I, 니트로, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 아민, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환되거나 비치환된 아마이드, 치환되거나 비치환된 설폰 아마이드, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-C10의 사이클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 C3~C10의 사이클로알콕시이며,여기서 상기 R6이 -H이면 상기 R7은 -H가 아니고,상기 R7이 비치환된 페닐이고 상기 X가 -NR1R2이면, 상기 R1 및 R2는 메틸 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 C2-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 아미 노알킬이 아니며; 또는 상기 R7이 비치환된 페닐이면 상기 X는 비치환된 피페리딘-1-일이 아니다. - 제1항에 있어서, 상기 X는 -NR1R2이고, 여기서 상기 R1 및 R2는 독립적으로 -H; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; C2-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 N, N-디알킬 아미노 알킬; 피페리딘-1-일 에틸; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 디알킬아미노로 치환된 벤질; -(CH2)n-C(=O )-Ra1; 또는 -(CH2)m-NH-C(=O)-Rb1이며, 여기서, Ra1 및 Rb1은 독립적으로 4-메틸-피페라진-1 -일, 디메틸아미노 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시이고 n 및 m은 독립적으로 1 내지 6의 정수인 것 인 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
- 제1항에 있어서, 상기 X는 헤테로사이클릭아미노기이고, 여기서 상기 헤테로사이클로아미노기는 비치환되거나 또는, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; C3-C10의 N, N-디알킬 아미노 알킬; 피리딘-4-일; N-메틸 피페라진-1-일; N-메틸 피페리딘- 4-일; 피페리딘-1-일; 아세틸; -(CH2)p-C(=O)-Ra2; 또는 -(CH2)q-NH-C(=O)-Rb2; 또는 C2-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 피페리딘-1-일 알킬로 치환된것이며, 여기서 상기 Ra2 및 Rb2은 독립적으 로 4-메틸-피페라진-1-일, 디메틸아미노 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시이고 p 및 q은 독립적으로 1 내지 6의 정수인 것인 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
- 제3항에 있어서, 상기 헤테로사이클릭아미노기는 피페리딘-1-일; 피페리딘-4-일; 또는 피페라진-1-일인 것인 상기 화학 식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
- 제1항에 있어서, 상기 Y는 -NR3R4이고, 상기 R3 및 R4는 독립적 으로 -H, -F, -CF3, -Cl, -Br, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시 또는 C1-C6의 디알킬아미노로 치환되거나 비치환된 벤질; 피리딘-2-일 메틸; C3-C6의 사이클로알킬; C6-C10의 피리딘-2-일 알킬; 또는 C6-C10의 피리딘-4-일 알킬인 것인 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이 의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
- 제1항에 있어서, 상기 Y는 상기 R3 및 R4가 연결되어 형성된 몰포린-4-일 인 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
- 제1항에 있어서, 상기 R6 및 R7은 독립적으로 -H; C1 내지 C6의 알킬; -F; -CF3 -Cl; -Br; -I; C1-C6의 디알킬아미노; 사이클로 헥실; 페닐; 피롤리딘-1-일; 몰포린-4-일; 또는 피리딘-2-일이며, 여기서 상기 사이클로 헥실, 페닐 , 피롤리딘-1-일, 몰포린-4-일, 또는 피리딘-2-일은 비치환되거나 또는 -F, -CF3, -Cl, -Br, -I, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환된 것인 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
- 제1항에 있어서, 상기 R6 및 R7은 연결되어 벤젠; 피리딘; 또는 사이클로헥산을 형성하며, 상기 벤젠, 피리딘 또는 사이클로헥산은 비차횐되거나 또는 -F, -CF3 , -Cl, -Br, -I, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환 된 것 인 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화학식 I-1로 표시되는 화합물인 것인 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물:
상기 화학식 I-1에서,상기 R1A 및 R2A은 독립적으로 -H; C1 내지 C6의 알킬; 피페리딘-1-에틸; C3-C10의 N, N-디알킬아미노알킬; C1-C6의 알킬로 치환되거나 비치환된 사이클로 헥실; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 디알킬아미노로 치환된 벤질; -(CH2)n-C(=O)-Ra1 ; 또는 -(CH2)m-NH-C(=O)-Rb1이고, 여기서 Ra1 및 Rb1은 독립적으로 4-메틸-피페라진-1-일, 디 메틸아미노 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시이고 n 및 m은 독립적으로 1 내지 6의 정수이며,상 기 R3A 및 R4A은 독립적으로 -H; C1 내지 C6의 알킬; 비치환되거나 -F, -CF3, -Cl, -Br, -I, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시 또는 C1-C6의 디알킬아미노로 치환된 벤질; C6-C10의 피리딘-2-알킬; C6-C10의 피리딘-4-일 알킬; C3-C6의 사이클로알킬; 또는 상기 R3A 및 R4A은 연결되어 형성된 몰포린-4-일이며,상기 R6A 및 R7A은 -H; C1 내지 C6의 알킬; -F; -CF3 ; -Cl; -Br; -I; C1-C6의 디알킬아미노; 피리딘-2-일; 피리딘-4-일; 피롤리딘-1-일; 또는 페닐이며, 상기 페 닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일 또는 피롤리딘-1-일은 독립적으로 비치환되거나 또는 -F, -CF3 , -Cl, -Br, -I, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되어 있 으며,상기 Z는 제1항의 화학식 I에서 정의한 바와 같다. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화학식 I-2로 표시되는 화합물인 것인 상기 화학 식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물:
상기 화학식 I-2에서상기 X1은 C, N 또는 O이고,상기 R1B는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; 아세틸; C3- C10의 N, N-디알킬아미노알킬; 피리딘-4-일; 피리딘-2-일; N-메틸-피페리딘-1-일; 피페리딘-1-일; 또는 N-메 틸-피페라진-1-일이고,상기 R3B 및 R4B는 -H; C1 내지 C6의 알킬; 비치환되거나 -F, -CF3 , -Cl, -Br, -I, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 C1-C6의 디알 킬아미노로 치환된 벤질; C6-C10의 피리딘-2-일 알킬; C6-C10의 피리딘-4-일 알킬; C3-C6의 사이클로알킬; 또는 상기 R3B 및 R4B가 연결되어 형성된 몰포린-4-일이며,상기 R6B 및 R7B는 -H; C1 내지 C6의 알킬 ; -F; -CF3 -Cl; -Br; -I; 페닐; 피리딘-2-일; 피리딘-4-일; C1-C6의 디알킬아미노; 피롤리딘 -1-일; 몰포린-4-일; 상기 R6B 및 R7B은 연결되어 형성된 6원자의 아릴; R6B 및 R7B은 연결되어 형성된 N을 1 개 내지 3개 포함하는 6원자의 헤테로아릴; 또는 R6B 및 R7B은 연결되어 형성된 5원자 또는 6원자의 사이 클로알킬이며, 여기서 상기 페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 피롤리딘-1-일, 몰포리노-4-일, 아릴, 헤테로 아릴 및 시클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 또는 -F, -CF3, -Cl, -Br, -I, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되어 있으며,상기 Z는 제1항의 화학식 I에서 정의한 바와 같다. - 제 1항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화학식 I-3으로 표시되는 화합물인 것인 상기 화학 식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물:
상기 화학식 I-3에서,상기 X2은 C, N 또는 O이고,상기 R1C는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; 아세틸; C3-C10의 N, N-디 알킬아미노알킬; 피리딘-4-일; 피리딘-2-일; N-메틸-피페리딘-4-일; 피페리딘-1-일; N-메틸-피페라진-1-일; 또는 -N-C(=O)-Ra3, 여기서 Ra3는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시이고,상기 R3C은 -H 또는 C1-C6 의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고상기 R6C 및 R7C은 -H; C1 내지 C6의 알킬; -F; -CF3 - Cl; -Br; -I; 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로 치환된 페닐; 피리딘-2-일; 피리딘-1-일; C3-C6의 N,N-디메틸아미노알킬; 피롤리딘-1-일; 몰포리노-4-일; 또는 상기 R6C 및 R7C는 연결되어 형성된 5원자 또는 6원자의 포화 또는 불포화 사이클로알킬이며,상기 Z는 제1항의 화학식 I에서 정의한 바와 같다. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은,1. 2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질) -아세트아미드;2. [2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아 세틱 엑시드 메틸 에스터;3. [2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린 -4-일]-아세틱 엑시드;4. 2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린 -4-일]-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아세트아미드;5. 2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일 -3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드;6. 2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)- 3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드;7. 2-[2-(4-아세틸 -피페라진-1-일)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-벤질-아세트아미드;8. [3-바이페 닐-4-일-2-(4-t-부톡시카보닐아미노-피페리딘-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터;9. [3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시 드 메틸 에스터;10. N-벤질-2- {3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-아세트아미드;11. N-벤질-2-[2-[(5-다이메틸아미노-펜틸)-메틸-아미노]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-3, 4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드;12. N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진- 1-일]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드13. 2- {3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드;14. 2- {3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아미드;15. 2- {3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드;16. 2- {3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N-피리딘-2-일메틸-아세트아미드;17. 2- {3-바이페닐-4-일-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드;18. N-벤질-2- {3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-아세트아미드;19. 2- {3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아미드;20. N-벤질-2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4- 다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드;21. 2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다 이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아미드;22. 2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페 라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아세트아미드;23. 2-[3-바 이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드;24. 2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메톡시-벤질)-아 세트아미드;25. 2- {3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아세트아미드;26. 2- {3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드;27. 2- {3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드;28. N-벤질-2- {3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸아미노-벤질)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-아세트아미드;29. 2- {3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸아미노-벤질)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아미드;30. 2- {3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸아미노-벤질)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드;31. 2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드 로-퀴나졸린-4-일]-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드;32. 2- {3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드;33. 2- {3-바이페닐-4-일-2-[(4-다이메틸아미노-벤질)-메틸-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드;34. N-벤질-2-(3-바이페닐-4-일-2- {메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노 }-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-아세트아미드;35. 2-(3-바이페닐-4-일-2- {메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노 }-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아미드;36. 2-[3-바이페닐-4-일-2-(4 -메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-1-모폴린-4-일-에탄논;37. 2-[3-바이페닐-4-일 -2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-피리딘-2-일메틸-아세트아미드;38. 2- {3-바이페닐-4-일-2-[메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미노]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-1-모폴린-4-일-에탄논;39. 2-[3-바이페닐-4-일-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸 린-4-일]-N-사이클로프로필-아세트아미드;40. 2-(3-바이페닐-4-일-2- {메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노 }-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드;41. 2-(3-바이페닐-4-일-2- {메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노 }-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-피리딘-4-일메틸-아세트아미드;42. 4-{[3-바이페닐-4-일-4-(2-모폴린-4-일-2-옥소-에틸)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-메틸-아미노 }-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-부탄-1-온;43. 2-(3-바이페닐-4-일-2- {메틸-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-아미노 }-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-사이클로프로필-아세트아미드;44. 5- {[4-(벤질카바모일-메틸)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-메틸-아미노 }-펜탄노익 엑시드 다이메틸아미드;45. 5-( {3-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-[(4-메틸-벤질카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일 }-메틸-아미노)-펜탄노익 엑시드 다이메틸아미드;46. 5-( {3-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-[(4-플루오로-벤질카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일 }-메틸-아미노)-펜탄노익 엑시드 다이메틸아미드;47. 5-( {3-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-[(4-메톡시-벤질카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일 }-메틸-아미노)-펜탄노익 엑시드 다이메틸아미드;48. 5- {[4-(벤질카바모일-메틸)-3-바이페닐-4-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-메틸-아미노 }-펜탄노익 엑시드 다이메틸아미드;49. 5-( {3-바이페닐-4-일-4-[(4-메틸-벤질카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일 }-메틸-아미노)-펜탄노익 엑시드 다이메틸아미드;50. 5-( {3-바이페닐-4-일-4-[(4-플루오로-벤질카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일 }-메틸-아미노)-펜탄노익 엑시드 다이메틸아미드;51. 5-( {3-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-[(4-메톡시-벤질카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일 }-메틸-아미노)-펜탄노익 엑시드 다이메틸아미드;52. [2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(4-피롤리 딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터;53. [2-[4-(2-다이메틸아 미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터;54. 5-( {3-바이페닐-4-일-4-[(1-페닐-에틸카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일 }-메틸-아미노)-펜탄노익 엑시드 다이메틸아미드;55. N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라 진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드;56. 2-[2-[4-(2-다 이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸 -벤질)-아세트아미드;57. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐) -3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드;58. N-벤질-2-[2-(4-피리딘-4-일- 피페라진-1-일)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드;59. N-(4-플 루오로-벤질)-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4 -일]-아세트아미드60. N-(4-메틸-벤질)-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐 )-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드;61. N-(4-메톡시-벤질)-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라 진-1-일)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드;62. N-벤질-2-[2- [4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]- 아세트아미드;63. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다 이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아미드;64. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)- 피페라진-1-일]-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드 ;65. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-3,4-다이하이드로- 퀴나졸린-4-일]-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드;66. 5-[(3-바이페닐-4-일-4- {[(4-다이메틸아미노-벤질)-메틸-카바모일]-메틸 }-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-펜탄노익 엑시드 다이메틸아미드;67. 2-[2-[(5-다이 메틸아미노-펜틸)-메틸-아미노]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-피리딘-2-일메 틸-아세트아미드;68. 2-[2-[(5-다이메틸아미노-펜틸)-메틸-아미노]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-3,4-다이하 이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드;69. N-벤질-2-(3-바이페닐-4-일-2- {[3-(3,3-다이메틸-우레도)-프로필]-메틸-아미노 }-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-아세트아미드;70. 2- {2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-나프탈렌-2-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일}-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드;71. 2- {2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-나프탈렌-2-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드;72. 2-(3-바이페닐-4-일-2- {[3-(3,3-다이메틸-우레도)-프로필]-메틸-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드;73. 2-(3-바이페닐-4-일-2- {[3-(3,3-다이메틸-우레도)-프로필]-메틸-아미노}-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드;74. 5-({3-바이페닐-4-일-4-[((R)-1-페닐-에틸카바모일)-메틸]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일 }-메틸-아미노)-펜타노익 엑시드 다이메틸아마이드;75. {3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-아세틱 엑시드 메틸 에스터;76. N-벤질-2- {3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-아세트아마이드;77. 2- {3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드;78. 2- {3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드;79. 2- {3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드;80. {3-바이페닐-4-일-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-아세틱 엑시드 메틸 에스터;81. {3-바이페닐-4-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-아세틱 엑시드 메틸 에스터;82. 2- {3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N,N-다이메틸-아세트아마이드;83. 2- {3-바이페닐-4-일-2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N-사이클로프로필-아세트아마이드;84. [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오 로-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터;85. [3-(4-플루오로-페닐)-2-( 4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터;86. [2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴 나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터;87. [2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(5,6,7,8-테트라하 이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터;88. N-벤질-2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-아세트아마이드;89. 2-{3-바이페닐-4-일-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드;90. 2- {3-바이페닐-4-일-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드;91. 2- {3-바이페닐-4-일-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드;92. {3-(4-브로모-페닐)-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-아세틱 엑시드 메틸 에스터;93. [3-(4-브로모-페닐)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이 드로-퀴나졸린-4-일]-아세틱 엑시드 메틸 에스터;94. N-벤질-2- {3-바이페닐-4-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-아세트아마이드;95. 2- {3-바이페닐-4-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드;96. 2- {3-바이페닐-4-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드;97. 2- {3-바이페닐-4-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드;98. N-벤질-2- {2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-퀴놀린-6-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-아세트아마이드;99. N-벤질-2-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이 드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드;100. 2-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)- 3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아마이드;101. N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸 아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이 드;102. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이 드로-퀴나졸린 -4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드;103. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피 페라진-1-일]-3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마 이드;104. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하 이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(3-플루오로-벤질)-아세트아마이드;105. N-벤질-2-[3-(6-플루오로-나프탈렌- 2-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드;106. N-(4- 플루오로-벤질)-2-[3-(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나 졸린-4-일]-아세트아마이드107. 2-[3-(6- 플루오로-나프탈렌-2-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일) -3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드;108. N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸 아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마 이드;109. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이 하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드;110. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸) -피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트 아마이드;111. N-벤질-2-[3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하 이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드;112. N-(4-플루오로-벤질)-2-[3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)- 2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드;113. N-(4-클로로 -벤질)-2-[3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4- 일]-아세트아마이드;114. 2-[3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3,4-다 이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드;115. N-벤질-2-[2-[4-(3-다이메틸아미노- 프로필)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드;116. 2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로 -퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아마이드;117. N-(4-클로로-벤질)-2-[2-[4-(3-다이메틸아 미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마 이드;118. 2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4'-플루오로-바이페닐-4-일)-3,4-다 이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드;119. N-벤질-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라 진-1-일)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드;120. N-(4-플루오로-벤질)-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일) -3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드;121. N-(4-메틸-벤질)-2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라 진-1-일)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드;122. N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)- 3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아마이드;123. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1- 일]-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세 트아마이드;124. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈 렌-2-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아마이드;125. N-벤질-2-[2 -[4-(3 -다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세 트아미드;126. 2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이 하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아미드;127. N-(4-클로로-벤질)-2-[2-[4-(3-다이 메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미 드;128. N-(3-클로로-벤질)-2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페 닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드;129. 2-[2-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진 -1-일]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드;130. 5- {[4-(벤질카바모일-메틸)-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-메틸-아미노 }-펜타노익 엑시드 다이메틸아미드;131. 5- {[4-[(4-플루오로-벤질카바모일)-메틸]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-메틸- 아미노 }-펜타노익 엑시드 다이메틸아미드;132. 5- {[4-[(4-클로로-벤질카바모일)-메틸]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-메틸-아 미노 }-펜타노익 엑시드 다이메틸아미드;133. 5- {메틸-[4-[(4-메틸-벤질카바모일)-메틸]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-아미 노 }-펜타노익 엑시드 다이메틸아미드;134. N-벤질-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3- (4-모폴린-4-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드;135. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노 -에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-모폴린-4-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-플루오로-벤질)-아세 트아미드;136. N-(4-클로로-벤질)-2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3-(4-모폴린-4-일 -페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-아세트아미드;137. 2-[2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라 진-1-일]-3-(4-모폴린-4-일-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일]-N-(4-메틸-벤질)-아세트아미드;138. 2-(3-바이페닐-4-일-2- {[3-(3,3-다이메틸-우레도)-프로필]-메틸-아미노 }-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일)-N-(4-플루오로-벤질)-아세트아미드;139. N-벤질-2- {2-[(6-다이메틸아미노-헥실)-메틸-아미노]-3-나프탈렌-2-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-아세트아미드;140. 2- {2-[(6-(6-다이메틸아미노-헥실)-메틸-아미노]-3-나프탈렌-2-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-N-(4-메톡시-벤질)-아세트아미드; 또는141. N-벤질-2- {3-(4-사이클로헥실-페닐)-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-4-일 }-아세트아미드인 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
- 유기 용매에 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 첨가하여 용액을 제조하는 단계; 및상기 용액에 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 첨가하여 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 제조하는 방법:
상기 화학식 I-IV에서X는 -NR1R2거나 또는, N 또는 O 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 5원자, 6원자 또는 7원자의 헤테로사이클릭아미노기로,상기 R1 및 R2는 독립적으로 -H; C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 ; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 C2-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 카바모일 알킬(carbamoyl alkyl); C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 C2-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 카 바모일 아미노 알킬(carbamoyl amino alkyl); C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 C2- C10의 직쇄 또는 분지쇄의 아미노알킬; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 C2-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 피페리디닐 에틸(piperidinyl ethyl); C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬아미노로 치환되 거나 비치환된 벤질; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 C5-C20의 직쇄 또는 분지쇄의 피페라지닐 옥소 알킬(piperazinyl oxo alkyl)이고,상기 헤테로사이클릭아미노기는 비치환되어 있거나 또는, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시; C1-C10의 직쇄 또는 분지쇄의 아미노알킬; 아세틸; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 피리딜; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 피리미딜; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 피페라지닐; C1-C6의 알킬로 치환되거나 비치환된 몰포리닐(morpholinyl); C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 로 치환되거나 비치환된 피페리디닐; 직쇄 또는 분지쇄의 C2 내지 C10의 알콕시 카바모일아미노; 또는 C1 내 지 C6의 알콕시 카보닐아미노로 치환되어 있으며,Y는 -NR3R4 또는 -OR5로,상기 -NR3R4에서 상기 R3 및 R4는 독립적으로 -H; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 디알킬아미노 ; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 C6-C10의 피리딜 알킬; -F, -CF3, -Cl, -Br, -I, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환된 아미노로 치환되거나 비치환된 벤질; 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 C3-C10의 사이클로알킬이며,상기 -NR3R4는 상기 R3 및 R4는 서로 연결하여 형성된 몰포린(morpholinyl)이며, 여기서 상기 몰포리닐은 비치환되거나 또 는, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬; 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시로 치환되어 있으며,상기 R5는 -H 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고R6 및 R7은 독립적으로 -H; -F; -CF3 ; -Cl; -Br; -I; 페닐; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 디알킬아미노; C1-C6의 알킬로 치환되거나 비치환된 포 화 또는 불포화 5원자, 6원자 또는 7원자의 사이클로알킬; 또는 N, O 및 S 중 선택된 1 개 내지 3개의 헤테 로 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5원자, 6원자 또는 7원자의 헤테로사이클릭아미노기이며, 여기서 페닐 , 또는 헤테로사이클릭아미노기는 독립적으로 비치환되거나 또는 -F, -CF3, -Cl, -Br, -I, C1 -C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되어 있으며, 또는상 기 R6 및 R7은 연결되어 N을 1개 내지 3개 포함하는 6원자의 헤테로아릴; 또는 상기 R6 및 R7은 연결되어 포 화 또는 불포화의 5원자, 6원자 또는 7원자의 사이클로알킬 또는 아릴을 형성하며, 상기 헤테로아릴, 사이클 로알킬 또는 아릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 -F, -CF3, -Cl, -Br, -I, C1-C6의 직쇄 또 는 분지쇄의 알콕시, 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되어 있으며,상기 Z는 -H, -F, -C F3, -Cl, -Br, -I, 니트로, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알 킬 아민, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 아마이드, 치환되거나 비치환된 설폰 아 마이드, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-C10의 사이클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 C3~C10의 사이클로알콕이며여기서 R6이 -H이면 R7은 -H가 아니고,R7이 비치환된 페닐이 고 X가 -NR1R2이면, R1 및 R2는 메틸 또는 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되거나 비치환된 C2-C10 의 직쇄 또는 분지쇄의 아미노알킬이 아니며; 또는 R7이 페닐이고 X가 헤테로사이클릭아미노기이면, 상기 X 는 비치환된 피페리딘-1-일이 아니다. - 제13항에 있어서, 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 하기 화학식 V로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계 를 더 포함하는 것인 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 제조하는 방법:NHR3R4 ... 화학식 V상기 화학식 V에서R3 및 R4는 제10항에서 정의된 바와 같다.
- 제13항에 있어서, 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 금속 수산화물과 반응시키는 단계를 더 포함하는 것 인 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화 물을 제조하는 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 금속 수산화물은 리튬히드록사이드, 소듐히드록사이드, 포타슘히드록사이드 및 칼슘히드록사이 드으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나인 것인 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적 으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 제조하는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 화학식 II로 표시되는 화합물은,하기 화학식 VI로 표시되는 화합물을 하기 화학식 VII로 표시되는 포스핀 화합물과 반응시켜 제조되는 것인 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 제조하는 방법:
상기 화학식 VI 및 VII에서상기 R5, R6, R7 및 Z는 제10항에서 정의된 바와 같고,상기 A는 -Cl , -Br 또는 -I이다. - 제17항에 있어 서, 상기 화학식 VI로 표시되는 화합물과 상기 화학식 VII로 표시되는 화합물은 아민 화합물 및, 디클로로메 탄의 존재 하에서 반응하는 것인 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또 는 이들의 수화물 또는 용매화물을 제조하는 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 화학식 VI로 표시되는 화합물은,다이페닐포스포릴아자이드 및 상기 화학식 VIII로 표시되는 화합물를 포함하는 혼합액을 제조하는 단계; 및상기 혼합액에 하기 화 학식 IX로 표시되는 화합물을 첨가하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조되는 것인 상기 화학식 I로 표시 되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 제조하는 방법:
상기 화학식 VIII 및 IX에서,R5 내지 R7 및 Z는 제10항에서 정의된 바와 같다. - 제13항에 있어서, 상기 화학식 II로 표시되는 화합물은,하기 화학식 IX로 표시되 는 화합물을 하기 화학식 X로 표시되는 화합물과 반응시켜 제조되는 것인 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 , 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 제조하는 방법:
상기 화학식 IX 및 X에서상기 R5, R6, R7 및 Z는 제10항에서 정의된 바와 같다. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 상기 화학식 I로 표시 되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하 는 암 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제21항에 있어서, 상기 암은 전립선암, 유방암, 폐암, 대장암, 췌장암, 피부암 또는 자궁암인 것인 암 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2012-0084035 | 2012-07-31 | ||
| KR1020120084035A KR101473453B1 (ko) | 2012-07-31 | 2012-07-31 | 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2014021591A2 true WO2014021591A2 (ko) | 2014-02-06 |
| WO2014021591A3 WO2014021591A3 (ko) | 2014-03-20 |
Family
ID=50028606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/KR2013/006753 WO2014021591A2 (ko) | 2012-07-31 | 2013-07-26 | 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101473453B1 (ko) |
| WO (1) | WO2014021591A2 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20170081291A1 (en) * | 2014-05-23 | 2017-03-23 | University-Industry Cooperation Group Of Kyung Hee University | 3,4-dihydroquinazoline derivative and combination comprising the same |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20050003080A (ko) * | 2003-06-30 | 2005-01-10 | 한국과학기술연구원 | 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체 및 그의 제조 방법 |
| KR20050084739A (ko) * | 2004-02-24 | 2005-08-29 | 한국과학기술연구원 | Ｔ-형 칼슘 채널 차단제로서 유용한 ３,４-디히로퀴나졸린유도체 및 그의 제조 방법 |
| KR100784195B1 (ko) * | 2007-01-05 | 2007-12-11 | 경희대학교 산학협력단 | 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체를 포함하는 항암제 조성물 |
| KR20080099108A (ko) * | 2007-05-08 | 2008-11-12 | 동우신테크 주식회사 | 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체 및 그를 포함하는 항암제조성물 |
-
2012
- 2012-07-31 KR KR1020120084035A patent/KR101473453B1/ko active IP Right Grant
-
2013
- 2013-07-26 WO PCT/KR2013/006753 patent/WO2014021591A2/ko active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20050003080A (ko) * | 2003-06-30 | 2005-01-10 | 한국과학기술연구원 | 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체 및 그의 제조 방법 |
| KR20050084739A (ko) * | 2004-02-24 | 2005-08-29 | 한국과학기술연구원 | Ｔ-형 칼슘 채널 차단제로서 유용한 ３,４-디히로퀴나졸린유도체 및 그의 제조 방법 |
| KR100784195B1 (ko) * | 2007-01-05 | 2007-12-11 | 경희대학교 산학협력단 | 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체를 포함하는 항암제 조성물 |
| KR20080099108A (ko) * | 2007-05-08 | 2008-11-12 | 동우신테크 주식회사 | 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체 및 그를 포함하는 항암제조성물 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20170081291A1 (en) * | 2014-05-23 | 2017-03-23 | University-Industry Cooperation Group Of Kyung Hee University | 3,4-dihydroquinazoline derivative and combination comprising the same |
| US9969697B2 (en) * | 2014-05-23 | 2018-05-15 | University-Industry Cooperation Group Of Kyung Hee University | 3,4-dihydroquinazoline derivative and combination comprising the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20140017748A (ko) | 2014-02-12 |
| WO2014021591A3 (ko) | 2014-03-20 |
| KR101473453B1 (ko) | 2014-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2014260605B2 (en) | Novel compounds for selective histone deacetylase inhibitors, and pharmaceutical composition comprising the same | |
| EP3328844A1 (en) | 1,3,4-oxadiazole sulfamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same | |
| WO2017018804A1 (ko) | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| EP3362445A1 (en) | Oxadiazole amine derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same | |
| WO2015137750A1 (en) | Novel compounds as histone deacetylase 6 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| EP3328843A1 (en) | 1,3,4-oxadiazole sulfonamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same | |
| WO2013081400A2 (ko) | 신규한 벤즈아마이드 유도체 및 그 용도 | |
| WO2018226053A1 (ko) | 시클로프로필아민 유도체 화합물 및 이의 용도 | |
| WO2012128582A2 (en) | A COMPOUND FOR INHIBITING HUMAN 11-β-HYDROXY STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME | |
| WO2015102426A1 (en) | Novel indole derivative compound and pharmaceutical composition comprising the same | |
| AU2021226297B2 (en) | 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same | |
| AU2021225683B2 (en) | 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same | |
| AU2021208943B2 (en) | Novel compound, preparation method thereof, and use thereof | |
| WO2022050749A1 (ko) | 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제로서 유용한 신규 바이아릴 유도체 및 이의 용도 | |
| AU2020360000B2 (en) | N-(1H-imidazol-2-yl)benzamide compound and pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient | |
| AU2021255176B2 (en) | 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same | |
| WO2012148140A2 (ko) | 혈관 신생 억제 및 항산화 효과를 가지는 이미다졸계 알칼로이드 유도체 및 이의 제조방법 | |
| WO2014021591A2 (ko) | 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| WO2012111995A1 (en) | Oxime derivatives as gpr119 agonists | |
| WO2021034087A1 (ko) | 신규한 암전이 억제 활성을 갖는 화합물, 이의 제조방법 및 상기 화합물을 포함하는 암 전이 및 침윤 억제, 또는 대장암 치료용 약학적 조성물 | |
| WO2012134231A2 (ko) | 카나비노이드 수용체（ｃｂ１） 길항제로서의 벤즈아미드 유도체 | |
| WO2011149213A2 (ko) | １１베타－ｈｓｄ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 | |
| WO2022098108A1 (ko) | Nlrp3 단백질 분해 유도 화합물 | |
| WO2024080792A1 (en) | Novel heterobicyclic compound for inhibiting yap-tead interaction and pharmaceutical composition comprising same | |
| WO2024014851A1 (ko) | Hif-1 단백질 억제제로서의 신규한 퓨린 유도체 화합물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 13826004 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A2 |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 13826004 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A2 |