WO2013172728A1 - Средство для коррекции метаболического синдрома - Google Patents

Средство для коррекции метаболического синдрома Download PDF

Info

Publication number
WO2013172728A1
WO2013172728A1 PCT/RU2012/000261 RU2012000261W WO2013172728A1 WO 2013172728 A1 WO2013172728 A1 WO 2013172728A1 RU 2012000261 W RU2012000261 W RU 2012000261W WO 2013172728 A1 WO2013172728 A1 WO 2013172728A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
glu
lys
trp
metabolic syndrome
tripeptide
Prior art date
Application number
PCT/RU2012/000261
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Владимир Викторович МАЛИНИН
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Цитонир"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Цитонир" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Цитонир"
Priority to PCT/RU2012/000261 priority Critical patent/WO2013172728A1/ru
Priority to EP12868924.7A priority patent/EP2818477B1/de
Publication of WO2013172728A1 publication Critical patent/WO2013172728A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic

Definitions

  • the invention relates to medicine, namely to peptide compounds, and in particular, to tripeptides, which may find application for the correction of lipid and carbohydrate metabolism disorders in the metabolic syndrome.
  • medicine namely to peptide compounds, and in particular, to tripeptides, which may find application for the correction of lipid and carbohydrate metabolism disorders in the metabolic syndrome.
  • Metabolic syndrome is a combination of hormonal and metabolic disorders, interrelated risk factors for the development of cardiovascular diseases and diabetes mellitus, which share a common pathophysiological mechanism - insulin resistance.
  • the components that make up the metabolic syndrome are abdominal-visceral obesity, insulin resistance and hyperinsulinemia, impaired glucose tolerance, early atherosclerosis, dyslipidemia, microalbuminuria, pathology of purine metabolism. Almost all the components that make up the metabolic syndrome are independent risk factors for the development of cardiovascular diseases, and a combination of several components significantly increases the risk of their development.
  • the basis of the invention is the task of correcting lipid and carbohydrate metabolism disorders in MS, that is, MS correction.
  • the content of the main substance was determined by high performance liquid chromatography (HPLC) on a Beckman chromatograph on a Vydac C 18, 218TP, 4.6 x 250 column, mobile phase 0.05% solution of trifluoroacetic acid in acetonitrile, gradient 23 - 48% in 25 min flow rate 1.0 ml / min. Detection at 220 nm.
  • the pharmacological effect of the claimed substance was studied on experimental models of hyperlipidemia, alimentary atherogenic dyslipoproteinemia and alloxan diabetes, as well as in the clinic for the treatment of metabolic syndrome in patients of older age groups.
  • Example 1 The effect of the claimed tripeptides on lipid levels in rats in an experimental model of tween-80 hyperlipidemia
  • the introduction of the studied peptides was carried out daily at a daily dose of 20 and 200 ⁇ g / kg intragastrically for 5 days before the creation of hyperlipidemia.
  • An antihyperlipidemic drug from the group of fibroic acid derivatives or fibrates - bezafibrate (2- (b-parachloro-benzo-amino-ethyl) -phenoxy-2-methyl-propinic acid) at a dose of 50.0 mg / kg was used as a comparison drug.
  • Hyperlipidemia was modeled in rats by intraperitoneal administration of Tween-80 (Polysorbate-80, a mixture of polyethylene glycol esters of anhydrosorbitol monooleate) at a dose of 300 mg / kg. After 24 hours, the rats were euthanized. The level of triglycerides, total cholesterol and high density lipoprotein cholesterol (HDL) were determined in the blood serum of animals.
  • Tween-80 Polysorbate-80, a mixture of polyethylene glycol esters of anhydrosorbitol monooleate
  • HDL high density lipoprotein cholesterol
  • the peptides have a lipid-lowering effect against the background of hyperlipidemia caused by tween-80, which is characterized by a decrease in blood triglycerides, total cholesterol and elevated levels of LPV cholesterol table. one).
  • Example 2 The effect of the tripeptide Lys-Glu-Trp on the lipid level of rats in an experimental model of alimentary atherogenic dyslipoproteinemia.
  • the experiment was conducted on 40 white male rats of the Visar line with a body weight of 230-250 g. Animals were divided into 4 groups, the 1st group was a control (intact) group, and the 2nd-4th groups were experimental.
  • mice received a hypercholesterolemic (GHS) diet for modeling nutritional atherogenic dyslipoproteinemia (DLP).
  • the GHS diet included at least 7.5% cholesterol (cholesterol), 45% fat, and an excess (500,000 ME) of vitamin D 2 .
  • the 3rd group of animals received Lys-Glu-Trp intraperitoneally daily at a dose of 100 ⁇ g / kg.
  • the 4th group of animals received 25 mg / kg ip of lipantil.
  • Lys-Glu-Trp tripeptide The effect of Lys-Glu-Trp tripeptide on lipid metabolism in alimentary DLP caused by feeding the rats with GHS diet for 24 days
  • the condition and weight of the liver, spleen and adrenal glands were evaluated.
  • Lys-Glu-Trp significantly reduces the level of all indicators indicating the development of nutritional DLP. Lipantil also reduces indicators indicating the development of nutritional DLP, however, the decrease in the atherogenicity index is less than with Lys-Glu-Trp treatment.
  • Lys-Glu-Trp did not adversely affect the relative mass of the liver, spleen, and adrenal gland.
  • the drug lipantil did not prevent an increase in not only absolute but also the relative mass of the liver.
  • the experimental model of alimentary DLP shows the lipid-lowering effect of the tripeptide, comparable and exceeding the effect of the well-known drug from the group of fibrates.
  • taking the tripeptide did not cause side effects and complications.
  • alloxan diabetes is characterized by damage to the ⁇ -cell of the pancreas and is accompanied by severe hyperglycemia due to insulin deficiency and activation of gluconeogenesis.
  • the experiment was carried out on 18 white outbred male rats with an average body weight of 349 ⁇ 19 g. After determining the concentration of glucose in the blood, all animals were divided into 2 groups. Then, 1 ml of a solution of alloxan (Spofa) at a dose of 35 mg / kg was intravenously administered to all animals. After 15 days, the animals of the control group began to be administered intraperitoneally once daily with 0.3 ml of a 0.9% NaCl solution, and in rats of the main group, the Lys-Glu-Trp-NH2 tripeptide at a dose of 3 ⁇ g (in 0.3 ml of 0.9%) NaCl solution) to the rat for 11 days. A separate group consisted of 7 healthy rats with a similar body weight.
  • insulin (0, 3ME) was intravenously administered to all animals and the blood glucose concentration was determined.
  • the tripeptide Lys-Glu-Trp-NH 2 does not cause side effects, complications and drug dependence.
  • Example 4 The effectiveness of the tripeptide Lys-Glu-Trp-NH 2 in the treatment of metabolic syndrome in patients of older age groups
  • the criteria for exclusion of patients from the study were the presence of familial dyslipidemia, acute gastrointestinal pathology, signs of helminthic invasion, oncological and systemic pathology.
  • the combination of the used pathogenetic therapy using such agents as ACE inhibitors, Ca2 + channel blockers, diuretics, ⁇ -blockers and their dosage was determined by clinical indications. The study did not include patients undergoing treatment with nitro drugs, statins. All patients were on a cholesterol-lowering diet, including bran.
  • Lys-Glu-Trp-NH tripeptide was used in 47 patients orally at a dose of 500 ⁇ g per dose 2 times a day for 30 days. The interval between courses of treatment was 2 months.
  • Figure 1-3 presents the results of the use of Lys-Glu-Trp-NH 2 in the treatment of manifestations of MS.
  • Lys-Glu-Trp-NH 2 tripeptide used in complex therapy A significant effect of the Lys-Glu-Trp-NH 2 tripeptide used in complex therapy on the increase in the concentration of high density lipoproteins was revealed.
  • Lys-Glu-Trp-NH 2 tripeptide in the complex therapy of the metabolic syndrome led to a more rapid and stable hypotensive effect.
  • the tripeptide Lys-Glu-Trp-NH2 does not cause side effects, complications and drug dependence.
  • Lys-Glu-Trp-Mfe tripeptide in combination with basic therapy led to an improvement in the lipid spectrum, potentiation of the hypotensive effect, and also to an improvement in the nutritional status of patients with metabolic syndrome, which determines the feasibility of its widespread use in therapeutic and especially in geriatric practice .
  • Lysylglutamyltryptophan in both base form (HUN) and amine form (X-NH2) can be produced by pharmaceutical and chemical companies specializing in organic synthesis.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам для коррекции метаболического синдрома. В качестве средства для коррекции метаболического синдрома предлагается трипептид L-лизил-L-глутамил-L-триптофан общей формулы (I) где Х=ОН или NH2.

Description

Средство для коррекции метаболического синдрома Область техники
Изобретение относится к медицине, а именно к пептидным соединениям, и в частности, к трипептидам, которые могут найти применение для коррекции нарушений липидного и углеводного обмена при метаболическом синдроме. Предшествующий уровень техники
Метаболический синдром (МС) представляет собой совокупность гормональных и метаболических нарушений, взаимосвязанных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета, которые объединяет общий патофизиологический механизм - инсулинорезистентность. Компоненты, составляющие метаболический синдром, суть абдоминально- висцеральное ожирение, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе, ранний атеросклероз, дислипидемия, микроальбуминурия, патология пуринового обмена. Практически все компоненты, составляющие метаболический синдром, являются независимыми факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а сочетание нескольких компонентов существенно увеличивает опасность их развития.
Проблема лечения МС остается в центре внимания практических врачей. Основная цель терапия больных с МС - максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их опасных осложнений. Эффективность фармакотерапии МС оценивается с позиции предотвращения развития заболеваний, связанных с атеросклерозом, и их осложнений. Коррекция инсулинорезистентности, ключевого патофизиологического звена метаболического синдрома, также является важным направлением фармакотерапии [Малкин В.И. Метаболический синдром. - М.: Медицинское информационное агентство, 2010.-144 с].
Возможность коррекции МС могла бы предотвратить развитие указанных заболеваний, однако до сих пор были неизвестны средства, корригирующие МС в целом. Раскрытие изобретения
В основу изобретения поставлена задача коррекции нарушения липидного и углеводного обмена при МС, то есть коррекции МС.
Указанная задача решается тем, что в качестве средства для коррекции метаболического синдрома используют трипептид Ь-лизил-Ь-глутамил-Ь- триптофан общей формулы
Figure imgf000003_0001
где Х = ОН юш 2
Соединения могут обозначаться как Lys-Glu-Trp (Х=ОН) и Lys-Glu-Trp-
NH2.
Lys-Glu-Τ -ΟΗ (Х=ОН) упомянут в СА 2276542, 2000 (п.2 формулы) как средство для модуляции гемопоэза у животных. Использование его для коррекции МС в литературе не описано.
Трипептид получен известным способом пептидного синтеза в растворе
[Якубке Х.-Д., Ешкайт X. Аминокислоты, пептиды, белки: Пер. с нем. - М.: Мир, 1985, 456 с; Овчинников Ю.А. Биоорганическая химия. - М.: Просвещение, 1987. - 815 с].
Содержание основного вещества определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на хроматографе "Beckman" на колонке Vydac С 18, 218ТР, 4,6 χ 250, подвижная фаза 0,05% раствор трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, градиент 23 - 48% за 25 мин, скорость потока 1,0 мл/мин. Детекция при 220 нм. Содержание основного вещества 95,9% (Χ=ΝΗ2) и 96,9% (Х=ОН). Молекулярная масса расчетная 460,53 (Χ=ΝΗ2) и 461,51 (Х=ОН), определенная экспериментально 460,98 и 462,05 соответственно. Общетоксическое действие пептида заявляемого соединения исследовали в соответствии с требованиями «Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (2005): острой токсичности при однократном введении препарата, а также подострой и хронической токсичности при длительном введении пептида.
Исследование по изучению острой токсичности проведено на 60 белых беспородных мышах-самцах с массой тела 18-20 г.
Исследования по изучению подострой токсичности проведено на 50 белых беспородных крысах-самцах с массой тела 180-220 г. До введения препарата, на 30, 60 и 90 сутки после начала введения препарата у животных исследовали морфологический состав и свойства периферической крови. При завершении эксперимента исследовали биохимические и коагулологические показатели крови.
Исследования по изучению хронической токсичности проводили в течении
6 месяцев, исходя из длительности рекомендуемого клинического назначения препарата, на 76 морских свинках-самцах с массой тела 290-320 г. У животных в периферической крови общепринятыми методами определяли: количество эритроцитов, гемоглобина, ретикулоцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарную формулу, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), резистентность эритроцитов. Наряду с этим определяли содержание в сыворотке крови общего белка по методу Лоури, калия и натрия методом плазменной спектрофотометрии. После завершения эксперимента проводили патоморфологическое исследование головного и спинного мозга, спинномозговых ганглиев, щитовидной железы, параш говидньк желез, надпочечников, семенников, гипофиза, сердца, легких, аорты, печени, почки, мочевого пузыря, поджелудочной железы, желудка, тонкой кишки, толстой кишки, тимуса, селезенки, лимфатических узлов, костного мозга.
При изучении острой токсичности установлено, что однократное введение исследуемого пептида животным в дозе, превышающей терапевтическую, рекомендованную для клинического применения, более чем в 5000 раз, не вызывает токсических реакций, что свидетельствует о большой терапевтической широте препарата.
Изучение подострой и хронической токсичности пептида свидетельствует об отсутствии побочных эффектов при длительном применении препарата в дозах, превышающих терапевтическую в 100-1000 раз. При исследовании не отмечено достоверного влияния исследуемого пептида на морфологические, биохимические показатели в периферической крови, а также на СОЭ и резистентность эритроцитов.
При оценке общего состояния животных, морфологических и биохимических показателей периферической крови, морфологического состояния внутренних органов, состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем, функции печени и почек патологические изменения в организме не обнаружены.
Было изучено фармакологическое действие заявляемого вещества на экспериментальных моделях гиперлипидемии, алиментарной атерогенной дислипопротеинемии и аллоксанового диабета, а также в клинике при лечении метаболического синдрома у больных старших возрастных групп.
Результаты исследования фармакологического действия заявляемого вещества приведены в примерах. Для облегчения изложения заявляемое соединение в форме основания (Х=ОН) обозначили как Lys-Glu-Trp, а в форме амида (X=NH2) как Lys-Glu-Trp-NH2.
Пример 1. Влияние заявляемых трипептидов на уровень липидов у крыс в экспериментальной модели гиперлипидемии, вызванной твином-80
Эксперименты выполняли на 51 аутбредных крысах-самцах линии Sprague-Dawley с массой тела 220-240 г.
Введение изучаемых пептидов проводили ежедневно в суточной дозе 20 и 200мкг/кг внутрижелудочно в течение 5 дней до создания гиперлипидемии. В качестве препарата сравнения использовали антигиперлипидемический препарат из группы производных фиброевой кислоты или фибратов - безафибрат (2-(б- парахлор6ензош1аминоэтил)фенокси-2-метилпропиновую кислоту) в дозе 50,0 мг/кг.
Гиперлипидемию моделировали у крыс путем внутрибрюшинного введения твина-80 (полисорбат-80, смесь полиэтиленгликолевых эфиров моноолеата ангидросорбитов) в дозе 300 мг/кг. Через 24 часа крыс подвергали эвтаназии. В сыворотке крови животных определяли уровень триглицеридов, общий холестерин и холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).
В результате изучения специфической фармакологической активности установлено, что пептиды оказывают гиполипидемическое действие на фоне гиперлипидемии, вызванной твином-80, что характеризуется уменьшением в крови триглицеридов, общего холестерина и повышением уровня холестерина ЛПВ табл. 1).
Таблица 1
Влияние трипептидов Lys-Glu-Trp и Lys-Glu-Trp- H2 на показатели липидного обмена
у крыс при гиперлипидемии, вызванной твином-80
Figure imgf000006_0001
* - Р<0,05 по сравнению с интактными животными;
** - Р<0,05 по сравнению с контрольными животными.
Пример 2. Влияние трипептида Lys-Glu-Trp на уровень липидову крыс в экспериментальной модели алиментарной атерогенной дислипопротеинемии.
Эксперимент проводился на 40 белых крысах-самцах линии Вис ар с массой тела 230-250 г. Животные были распределены на 4 группы, 1-я группа контрольная (интактная), 2-4-я группы экспериментальные.
Экспериментальные животные получали гиперхолестеринемическую (ГХС) диету для моделирования алиментарной атерогенной дислипопротеинемии (ДЛП). ГХС диета включала не менее 7,5% холестерина (ХС), 45% жиров и избыточное (500000 ME) содержание витамина D2. Одновременно с созданием ДЛП 3-я группа животных получала внутрибрюшинно ежедневно Lys-Glu-Trp в дозе 100 мкг/кг. 4-я группа животных получала 25 мг/кг внутрибрюшинно липантила. Липантил 200М фирмы Lab.Fournier S.A. (Франция), или фенофибрат, применяется для лечения гиперлипопротеинемии, не поддающейся коррекции с помощью диеты. Эксперимент продолжался в течение 24 суток. Во время эксперимента в опытных группах, получавших Lys-Glu-Trp и липантил, животные выглядели в пределах нормы, были упитанными и имели гладкую блестящую шерсть. Во 2-й группе животные имели взъерошенную шерсть и проявляли повышенную возбудимость, что может объясняться избытком витамина D2.
После выведения из эксперимента декапитацией оценивали содержание в сыворотке крови животных общий уровень холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и рассчитывали концентрацию холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и холестериновый индекс атерогенности (ИА). Указанные показатели приведены в табл.2.
Таблица 2
Влияние трипептида Lys-Glu-Trp на показатели липидного обмена в условиях алиментарной ДЛП, вызванной кормлением крыс ГХС диетой в течение 24 дней
Figure imgf000007_0001
* - Р<0,05 по сравнению с показателем у интактных животных (1 группа);
** - Р<0,05 по сравнению с показателем у животных с ГХС диетой (2 группа).
Оценивалось состояние и вес печени, селезенки и надпочечников.
Как видно из таблицы 2, Lys-Glu-Trp достоверно снижает уровень всех показателей, свидетельствующих о развитии алиментарной ДЛП. Липантил также снижает показатели, свидетельствующие о развитии алиментарной ДЛП, однако уменьшение величины индекса атерогенности меньше, чем при лечении Lys-Glu-Trp.
Исследования внутренних органов животных показало, что Lys-Glu-Trp не оказывал неблагоприятного действия на относительную массу печени, селезенки и надпочечников. Препарат липантил не препятствовал увеличению не только абсолютной, но и относительной массы печени.
Таким образом, на экспериментальной модели алиментарной ДЛП показано гиполипидемическое действие трипептида, сопоставимое и превышающее эффект известного препарата из группы фибратов. При этом прием трипептида не вызывал побочных эффектов и осложнений.
Пример 3. Влияние инсулина на содержание глюкозы в крови крыс с аллоксановым диабетом после применения трипептида Lys-Glu-Trp-NH
Как известно, аллоксановый диабет характеризуется поражением β-клето поджелудочной железы и сопровождается выраженной гипергликемией, вследствие дефицита инсулина и активации глюконеогенеза.
Эксперимент проведен на 18 белых беспородных крысах-самцах со средней массой тела 349±19 г. После определения концентрации глюкозы в крови все животные были разделены на 2 группы. Затем всем животным однократно внутривенно ввели по 1 мл раствора аллоксана («Spofa») в дозе 35 мг/кг. Через 15 сут животным контрольной группы начали вводить внутрибрюшинно ежедневно однократно по 0,3 мл 0,9% раствора NaCl, а крысам основной группы - трипептид Lys-Glu-Trp-NH2 в дозе 3 мкг (в 0,3 мл 0,9% раствора NaCl) на крысу в течение 11 суток. Отдельную группу составили 7 здоровых крыс с аналогичной массой тела.
Установлено, что введение трипептида Lys-Glu-Trp-NH2 способствовало достоверному снижению уровня глюкозы в крови у животных на 28 сутки исследования в среднем на 34,8%. Снижение уровня глюкозы при введении трипептида Lys-Glu-Trp-NH2 коррелировало со снижением летальности среди животных основной группы.
Затем всем животным внутривенно вводили инсулин (0,ЗМЕ) и определяли концентрацию глюкозы в крови.
Результаты эксперимента приведены в таблице 3. У здоровых животных отмечено физиологическое резкое снижение уровня глюкозы, в то время как в контроле (аллоксановый диабет) этот показатель был в 2,7 раза ниже. У животных с аллоксановым диабетом, получивших трипептид Lys-Glu-Trp-NH2, отмечено после введения инсулина достоверное снижение уровня глюкозы почти в 2 раза по сравнению с контролем. Эти данные указывают на способность трипептида Lys-Glu-Trp-NH2 в значительной степени сохранять чувствительность тканей к инсулину.
Таблица 3.
Влияние инсулина на содержание глюкозы в крови крыс с аллоксановым диабетом после применения трипептида Lys-Glu-Trp-NH2
Figure imgf000009_0001
* - Р < 0,001 по сравнению со здоровыми;
- Р < 0,05 по сравнению с контролем.
Трипептид Lys-Glu-Trp-NH2 не вызывает побочных эффектов, осложнений и лекарственной зависимости.
Пример 4. Эффективность применения трипептида Lys-Glu-Trp-NH2 при лечении метаболического синдрома у больных старших возрастных групп
В исследование вошли больные с верифицированным диагнозом: метаболический синдром. Диагноз ставился при наличии следующих критериев: артериальная гипертензия, нарушение толерантности к глюкозе, ожирение, дислипидемия. Обследовано 85 пациентов с метаболическим синдромом (женщин - 50, мужчин 35). Средний возраст мужчин составил 54,6 ±12 лет, средний возраст женщин 55,6 ± 13,0 лет. Критерии включения пациентов в исследование:
1. Возраст старше 45 лет для мужчин и женщин.
2. Наличие клинических признаков метаболического синдрома.
3. Наличие верифицированной патологии желудочно-кишечного тракта
(запоры, синдром раздраженной кишки, холецистит, панкреатит, гепатозы).
4. Согласие пациента.
Критериями исключения больных из исследования были наличие семейной дислипидемии, острой патологии ЖКТ, признаков глистной инвазии, онкологической и системной патологии.
Комбинация используемой патогенетической терапии с использованием таких средств, как ингибиторы АПФ, блокаторы Са2+-каналов, диуретики, β- блокаторы и их дозирование определялось клиническими показаниями. В исследование не включались больные, находящиеся на терапии нитропрепаратами, статинами. Все больные находились на гипохолестеринемической диете, включающую прием отрубей.
Трипептид Lys-Glu-Trp-NH применяли у 47 пациентов перорально в дозе 500 мкг на прием 2 раза в сутки в течение 30 дней. Перерыв между курсами лечения составлял 2 месяца.
Больные наблюдались в течение 12 месяцев. Обследование производилось в 3 этапа: исходно (на момент верификации диагноза), через 6 месяцев и через год.
У всех больных анализировались следующие параметры: пол, возраст на момент исследования, длительность заболевания, длительность артериальной гипертензии, ожирения, дислипидемии. Обследование больных включало оценку факторов риска, таких как наследственность, ожирение, сахарный диабет, ИБС. Анализировался социальный анамнез - особенности образа жизни, пищевые привычки. Проводились антропометрические измерения: рост, вес, индекс массы тела. У всех больных проводилось плановое лабораторное обследование: клинический анализ крови и исследование биохимических показателей крови. Определялись уровень гемоглобина, число эритроцитов, лейкоцитов, лимфоцитов. Среди биохимических показателей сыворотки определялись общий белок, альбумины, уровень триглицеридов, холестерина, ЛПНП, ЛПВП, коэффициента атерогенности. Из инструментальных исследований проводился глюкозо-толерантный тест, УЗИ органов брюшной полости, исследования копрограммы, исследование функции щитовидной железы (гормональный статус).
На фиг.1-3 представлены результаты применения Lys-Glu-Trp-NH2 при лечении проявлений МС.
В результате проведенного исследования при динамическом наблюдении было установлено, что применение трипептида Lys-Glu-Trp-NH2 способствовало снижению концентрации холестерина (см. фиг. 1).
Под воздействием трипептида Lys-Glu-Trp-NH2 наблюдалось максимальное снижение концентрации триглицеридов на период третьего обследования по прошествии года (см. фиг. 2).
На фоне применения трипептида Lys-Glu-Trp-Mh наблюдалось также выраженное снижение коэффициента атерогенности (см. фиг. 3).
Было выявлено значимое влияние трипептида Lys-Glu-Trp-NH2, применяемого в комплексной терапии, на увеличение концентрации липопротеинов высокой плотности.
Использование трипептида Lys-Glu-Trp-NH2 в комплексной терапии метаболического синдрома приводило к более быстрому и стабильному гипотензивному эффекту.
Трипептид Lys-Glu-Trp-NH2 не вызывает побочных эффектов, осложнений и лекарственной зависимости.
Таким образом, применение трипептида Lys-Glu-Trp-Mfe в сочетании с базисной терапией приводило к улучшению липидного спектра, потенцированию гипотензивного эффекта, а также к улучшению нутриционного статуса больных метаболическим синдромом, что предопределяет целесообразность его широкого применения в терапевтической и особенно в гериатрической практике.
Промышленная применимость
Лизилглутамилтриптофан и в форме основания (ХЮН) и в форме амина (X-NH2) может выпускаться фармацевтическими и химическими предприятиями, специализирующимися на органическом синтезе.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Средство для коррекции метаболического синдрома, представляющее собой трипептид Ь-лизил-Ь-глутамил-Ь-триптофан общей формулы
Figure imgf000012_0001
где X = ОН или NH2.
PCT/RU2012/000261 2012-05-18 2012-05-18 Средство для коррекции метаболического синдрома WO2013172728A1 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2012/000261 WO2013172728A1 (ru) 2012-05-18 2012-05-18 Средство для коррекции метаболического синдрома
EP12868924.7A EP2818477B1 (de) 2012-05-18 2012-05-18 L-lysyl-l-glutamyl-l-tryptophan zur korrektur des stoffwechselsyndroms

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2012/000261 WO2013172728A1 (ru) 2012-05-18 2012-05-18 Средство для коррекции метаболического синдрома

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013172728A1 true WO2013172728A1 (ru) 2013-11-21

Family

ID=49584034

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2012/000261 WO2013172728A1 (ru) 2012-05-18 2012-05-18 Средство для коррекции метаболического синдрома

Country Status (2)

Country Link
EP (1) EP2818477B1 (ru)
WO (1) WO2013172728A1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2107691C1 (ru) * 1995-03-02 1998-03-27 Дейгин Владислав Исакович Пептид и способ его получения
CA2276542A1 (en) * 1999-06-28 2000-12-28 Vladislav I. Deigin Novel peptide, a method for its preparation and a pharmaceutical composition containing the peptide
RU2458935C1 (ru) * 2011-02-18 2012-08-20 Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоНИР" (ООО "ЦитоНИР") Средство для коррекции метаболического синдрома

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2165767C1 (ru) * 2000-06-09 2001-04-27 Чернов Юрий Николаевич Антидиабетическое средство
US20120231025A1 (en) * 2009-08-10 2012-09-13 Immunotech Developments Inc. Vaccine Having a Peptide Adjuvant for Eliciting a Specific Immune Response to Treat Viral Infection and Other Conditions

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2107691C1 (ru) * 1995-03-02 1998-03-27 Дейгин Владислав Исакович Пептид и способ его получения
CA2276542A1 (en) * 1999-06-28 2000-12-28 Vladislav I. Deigin Novel peptide, a method for its preparation and a pharmaceutical composition containing the peptide
RU2458935C1 (ru) * 2011-02-18 2012-08-20 Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоНИР" (ООО "ЦитоНИР") Средство для коррекции метаболического синдрома

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP2818477A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2818477A1 (de) 2014-12-31
EP2818477A4 (de) 2015-01-14
EP2818477B1 (de) 2016-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Akbar et al. Medications for alcohol use disorders: An overview
Stefanutti et al. Toward an international consensus—Integrating lipoprotein apheresis and new lipid-lowering drugs
Cheung et al. Inflammation and cachexia in chronic kidney disease
US20080194462A1 (en) Methods and Compositions for Treatment of Autoimmune Diseases
UA125744C2 (uk) Фармацевтичні композиції для комбінованої терапії
US20110086031A1 (en) Inhibition Of The Activity Of The Capsaicin Receptor In The Treatment Of Obesity Or Obesity-Related Diseases And Disorders
US10821152B2 (en) Methods, agents and compositions for treatment of inflammatory conditions
UA122063C2 (uk) Фармацевтична комбінація, що містить селективний агоніст рецептора s1p1
Fukuda et al. Adenine inhibits TNF-α signaling in intestinal epithelial cells and reduces mucosal inflammation in a dextran sodium sulfate-induced colitis mouse model
Naumovic et al. Cyclosporine versus azathioprine therapy in high-risk idiopathic membranous nephropathy patients: A 3-year prospective study
WO2008051496A2 (en) Use of il-1 antagonists to treat gout and pseudogout
Wu et al. Histone peptide-induced nasal tolerance: suppression of murine lupus
Arteche-Hidalgo et al. Effects of policosanol in patients with metabolic syndrome: a six-month study
Koski et al. Treatment with omalizumab or cyclosporine for resistant chronic spontaneous urticaria
US20090105158A1 (en) Peptide substance revealing a stress protective effect, pharmaceutical composition on its base, and the method of its application
US10328127B2 (en) Methods for stimulation of appetite and increase in weight by administration of asprosin
EP3980047B1 (en) Inflammatory disease treatment with complement inhibitors
RU2458935C1 (ru) Средство для коррекции метаболического синдрома
AU2008253667A1 (en) Treatment of allergic disease with immunomodulator compounds
WO2013172728A1 (ru) Средство для коррекции метаболического синдрома
CN109475549B (zh) 药物组合物及其治疗自身免疫疾病的用途
JP4108601B2 (ja) 修飾ペプチドおよび自己免疫疾患を治療するためのその使用
US20220370548A1 (en) Neurological disease treatment with complement inhibitors
JP2008530121A (ja) 多発性硬化症を治療および予防するためのカルシトニンおよびカルシトニン様ペプチド類の使用
Chan et al. Hyperlipidemia after renal transplantation: treatment with gemfibrozil

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012868924

Country of ref document: EP

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12868924

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE