WO2013146963A1 - 複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
サイトカインとは免疫システムの細胞から分泌されるタンパク質で、特定の細胞に情報伝達を行う。サイトカインは、多くの種類があるが特に免疫、炎症に関係したものが多く、細胞の増殖、分化、細胞死、あるいは創傷治癒などにも関係する(Curr Opin Cell Biol. 1991 Apr;3(2):171-5)。
ヤヌスキナーゼ(JAK)ファミリーは増殖および免疫応答に関与する細胞の機能のサイトカイン-依存的制御において役割を果たしている。Tyk2は4種類(JAK1(ヤヌスキナーゼ1)、JAK2(ヤヌスキナーゼ2)、JAK3(ヤヌスキナーゼ3)およびTyk2(チロシンキナーゼ2))あるヤヌスキナーゼのうちの1つであり、IFN(インターフェロン)-α、IFN-β、IL(インターロイキン)-6、IL-10ファミリー(IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-28、IL-29)、IL-12、IL-23などのサイトカインのシグナル伝達に関与することが知られている(Nature Immunology 10, 356 - 360 (2009)、New York Academy of Science 1246, 34-40 (2011))。これらのサイトカイン類は、適量存在するときには免疫反応において重要な役割を担っているものの、過剰な産生は乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等の多くの自己免疫疾患に関わっている(Jounal of Allergy and Clinical Immunology 127, 3, 701-721.e70 (2011)、Cytokine & Growth Factor Reviews 19, 41-52 (2008)、Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 Jul; 49(7):3058-3064、Ann Rheum Dis. 2010 Jul;69(7):1325-1328)。例えば抗IL-12/23モノクローナル抗体であるUstekinumab(ウステキヌマブ)は中等症から重等症の乾癬患者への治療薬として欧州で承認され、さらにIL-12/23シグナル経路の関与が示唆される様々な疾患において臨床試験が行われている。以上のことからTyk2阻害剤は、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等の様々な自己免疫疾患の治療薬となる(Front Biosci. 2011 Jun 1;17:3214-32)。
(I)Xは、CHまたはNを;
R1は、ハロゲンを;
R2は、H、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基等を;
R3は、Hまたはアルキルを;
R4は、Hまたはアルキルを;
R5は、Hまたはアルキルを示す;または
(II)Xは、-CRAを;
RAは、下記式:
RBは、置換されていてもよいアミノ等を示す。]で表される基を;
R1は、ハロゲンを;
R2は、Hを;
R3は、Hまたはヒドロキシを;
R4は、Hまたはアルキルを;
R5は、Hまたはアルキルを示す。]
で示される化合物(特許文献1)。
R1は、置換されていてもよいC1-4アルキル等を;
R2は、置換されていてもよいフェニル等を;
R3は、置換されていてもよい芳香族複素環基等を示す。]
で示される化合物(特許文献2)。
Xは、含窒素複素環等を;
Yは、-NR6-等を;
R1およびR2は、独立して、水素、置換されていてもよいアルキル基等を;
R5は、置換されていてもよいアルキル基、縮合していてもよいアリール基等を;
R6は、置換されていてもよいアルキル基等を示す。]
で示される化合物(特許文献3および6)。
R1は、水素原子またはアルキル基を;
R2は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基等を;
Zは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基等を;
Jは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基等を;
Lは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基等を示す。]
で示される化合物(特許文献4)。
R1は、
R2、R3、R4、RaおよびRbは、独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基等を;
R5およびR6は、独立して、含窒素複素環等を;
Xは、O、S、N(Rk)等を;
Yは、O、S、(CHRg)m、N(Rk)等を;
Q、UおよびVは、独立して、NまたはCRg等を;
Rkは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基等を;
Rgは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基等を;
mは0、1、2、3または4を示す。]
で示される化合物(特許文献5および7)。
すなわち、本発明は以下の通りである。
R1は、下式:
R4は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換されていてもよい複素環基を示し;
R5は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換されていてもよい複素環基を示す。]で表される基、または、
置換されていてもよい2-オキソピペリジノ基を示し;
R2は、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよい芳香環基、またはアシル基を示し;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。]
で表される化合物またはその塩(「化合物(I)」という場合がある)。
(A)下式:
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子、
(IV)C1-6アルコキシ基、
(V)C3-6シクロアルキル基、
(VI)(i)C1-6アルキル-カルボニル基、および
(ii)C1-6アルコキシ-カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(4)C3-6シクロアルキル基、
(5)1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、
(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基、および
(7)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい2-オキソピロリジン環であり;
R4が、水素原子またはC1-6アルキル基であり;かつ
R5が、水素原子である。]
で表される基;あるいは
(B)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい2-オキソピペリジノ基
であり;
R2が、
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子、
(d)(I)ヒドロキシ基、
(II)シアノ基、
(III)カルボキシ基、
(IV)(i)C1-6アルコキシ基、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子、および
(iv)C1-6アルキルスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(V)(i)(A)C1-6アルコキシ基、および(B)ヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(ii)C1-6アルキルスルホニル基、
(iii)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、および
(iv)C1-6アルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(VI)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(VII)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(VIII)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、
(IX)(i)ヒドロキシ基、
(ii)カルバモイル基、および
(iii)C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、
(X)ハロゲン原子、および
(XI)C1-6アルキルスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(e)C1-6アルキル-カルボニル基、
(f)C1-6アルキルスルホニル基、
(g)(I)C1-6アルキル基、
(II)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、および
(III)C1-6アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)(I)(i)ヒドロキシ基、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、および
(iii)C1-6アルキルスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(II)(i)シアノ基、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、および
(III)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(j)(I)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(II)(i)C1-6アルコキシ基、および
(ii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(III)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(IV)オキソ基、
(V)C1-6アルキルスルホニル基、
(VI)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(VII)シアノ基、
(VIII)ヒドロキシ基、および
(IX)カルボキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、
(k)(I)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(II)カルボキシ基、および
(III)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、
(l)(I)ハロゲン原子、
(II)C1-6アルコキシ基、および
(III)C3-6シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(m)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(n)(I)ヒドロキシ基、
(II)オキソ基、
(III)ハロゲン原子、
(IV)C1-6アルコキシ基、および
(V)C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、
(o)C1-6アルキルスルファニル基、および
(p)5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、5または6員の単環式芳香族複素環基、C6-14アリール基または8ないし12員の縮合芳香族複素環基、または
(2)(a)(I)シアノ基、
(II)1ないし3個の3ないし8員の単環式非芳香族複素環基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(III)C1-6アルコキシ基、
(IV)ハロゲン原子、および
(V)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(b)(I)シアノ基、
(II)1ないし3個の3ないし8員の単環式非芳香族複素環基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(III)C1-6アルコキシ基、
(IV)ハロゲン原子、および
(V)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基、
(c)(I)シアノ基、
(II)1ないし3個の3ないし8員の単環式非芳香族複素環基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(III)C1-6アルコキシ基、
(IV)ハロゲン原子、および
(V)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい8ないし12員の縮合芳香族複素環基、および
(d)C3-6シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基
であり;かつ
R3が、水素原子またはハロゲン原子である、上記[1]に記載の化合物またはその塩。
(A)下式:
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子、
(IV)C1-6アルコキシ基、
(V)C3-6シクロアルキル基、
(VI)(i)C1-6アルキル-カルボニル基、および
(ii)C1-6アルコキシ-カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(4)C3-6シクロアルキル基、
(5)1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、または
(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基
であり;
RA3が、水素原子またはC1-3アルキル基であり;
RA4が、水素原子であり;
R4が、水素原子またはC1-3アルキル基であり;かつ
R5が、水素原子である。]
で表される基;あるいは
(B)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい2-オキソピペリジノ基である上記[1]に記載の化合物またはその塩。
(A)下式:
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子、
(IV)C1-6アルコキシ基、
(V)C3-6シクロアルキル基、
(VI)(i)C1-6アルキル-カルボニル基、および
(ii)C1-6アルコキシ-カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(4)C3-6シクロアルキル基、
(5)1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、または
(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基
であり;
RA3が、水素原子またはC1-3アルキル基であり;
RA4が、水素原子であり;
R4が、水素原子またはC1-3アルキル基であり;かつ
R5が、水素原子である。]
で表される基である上記[1]に記載の化合物またはその塩。
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子、
(d)(I) ヒドロキシ基、
(II)シアノ基、
(III)カルボキシ基、
(IV)(i)C1-6アルコキシ基、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子、および
(iv)C1-6アルキルスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(V)(i)(A)C1-6アルコキシ基、および(B)ヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(ii)C1-6アルキルスルホニル基、
(iii)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、および
(iv)C1-6アルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(VI)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(VII)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(VIII)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、
(IX)(i)ヒドロキシ基、
(ii)カルバモイル基、および
(iii)C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、
(X)ハロゲン原子、および
(XI)C1-6アルキルスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(e)C1-6アルキル-カルボニル基、
(f)C1-6アルキルスルホニル基、
(g)(I)C1-6アルキル基、
(II)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、および
(III)C1-6アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)(I)(i)ヒドロキシ基、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、および
(iii) C1-6アルキルスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(II)(i)シアノ基、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、および
(III)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(j)(I)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(II)(i)C1-6アルコキシ基、および
(ii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(III)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(IV)オキソ基、
(V)C1-6アルキルスルホニル基、
(VI)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(VII)シアノ基、
(VIII)ヒドロキシ基、および
(IX)カルボキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、
(k)(I)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(II)カルボキシ基、および
(III)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、
(l)(I)ハロゲン原子、
(II)C1-6アルコキシ基、および
(III)C3-6シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(m)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(n)(I)ヒドロキシ基、
(II)オキソ基、
(III)ハロゲン原子、
(IV) C1-6アルコキシ基、および
(V) C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、
(o)C1-6アルキルスルファニル基、および
(p)5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、5または6員の単環式芳香族複素環基、C6-14アリール基または8ないし12員の縮合芳香族複素環基である上記[1]に記載の化合物またはその塩。
[7] (3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルまたはその塩。
[8] (3R)-3-エチル-1-(2-((4-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルまたはその塩。
[9] 上記[1]に記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
[10] チロシンキナーゼ2阻害剤である、上記[9]に記載の医薬。
[11] 自己免疫疾患の予防または治療剤である、上記[9]に記載の医薬。
[12] 自己免疫疾患が乾癬(psoriasis)、関節リウマチ(rheumatoid arthritis)、炎症性腸疾患(inflammatory bowel disease)、シェーグレン症候群(Sjogren's syndrome)、ベーチェット病(Behcet's syndrome)、多発性硬化症(multiple sclerosis)または全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosus)である、上記[11]に記載の医薬。
[13] 自己免疫疾患の予防または治療に使用するための、上記[1]に記載の化合物またはその塩。
[14] 自己免疫疾患が乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスである、上記[13]に記載の化合物またはその塩。
[15] 上記[1]に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるチロシンキナーゼ2の阻害方法。
[16] 上記[1]に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における自己免疫疾患の予防または治療方法。
[17] 自己免疫疾患が乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスである、上記[16]に記載の予防または治療方法。
[18] 自己免疫疾患の予防または治療剤を製造するための、上記[1]に記載の化合物またはその塩の使用。
[19] 自己免疫疾患が乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスである、上記[18]に記載の使用。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
本明細書中、「C1-6アルキル(基)」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル等を示す。
本明細書中、「C1-10アルキル(基)」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等を示す。なかでも、C1-6アルキル基が好ましい。
本明細書中、「C2-10アルケニル(基)」とは、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-ヘプテニル、1-オクテニル等を示す。なかでも、C2-6アルケニル基が好ましい。
本明細書中、「C2-10アルキニル(基)」とは、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1,1-ジメチルプロプ-2-イン-1-イル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-ヘプチニル、1-オクチニル等を示す。なかでも、C2-6アルキニル基が好ましい。
本明細書中、「C2-6アルケニルオキシ(基)」とは、例えば、ビニルオキシ、1-プロペニルオキシ、2-プロペニルオキシ、2-メチル-1-プロペニルオキシ、1-ブテニルオキシ、2-ブテニルオキシ、3-ブテニルオキシ、3-メチル-2-ブテニルオキシ、1-ペンテニルオキシ、2-ペンテニルオキシ、3-ペンテニルオキシ、4-ペンテニルオキシ、4-メチル-3-ペンテニルオキシ、1-ヘキセニル、3-ヘキセニルオキシ、5-ヘキセニルオキシ等を示す。
本明細書中、「C2-6アルキニルオキシ(基)」とは、例えば、エチニルオキシ、1-プロピニルオキシ、2-プロピニルオキシ、1-ブチニルオキシ、2-ブチニルオキシ、3-ブチニルオキシ、1-ペンチニルオキシ、2-ペンチニルオキシ、3-ペンチニルオキシ、4-ペンチニルオキシ、1,1-ジメチルプロプ-2-イン-1-イルオキシ、1-ヘキシニルオキシ、2-ヘキシニルオキシ、3-ヘキシニルオキシ、4-ヘキシニルオキシ、5-ヘキシニルオキシ等を示す。
本明細書中、「C1-6アルキル-カルボニル(基)」とは、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2-メチルプロパノイル等を示す。
本明細書中、「C3-8シクロアルキル(基)」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を示す。なかでも、C3-6シクロアルキル基が好ましい。
本明細書中、「C3-10シクロアルキル(基)」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等を示す。なかでも、C3-6シクロアルキル基が好ましい。
本明細書中、「C3-10シクロアルケニル(基)」とは、例えば、シクロプロペニル(例、2-シクロプロペン-1-イル)、シクロブテニル(例、2-シクロブテン-1-イル)、シクロペンテニル(例、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル)、シクロヘキセニル(例、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル)、シクロヘプテニル(例、1-シクロペンテン-1-イル、2-シクロヘプテン-1-イル、2-シクロヘプテン-1-イル)、シクロオクテニル(例、1-シクロヘプテン-1-イル、2-シクロヘプテン-1-イル、3-シクロヘプテン-1-イル)、シクロノネニル(例、1-シクロノネン-1-イル、2-シクロノネン-1-イル、3-シクロノネン-1-イル)等を示す。なかでも、C3-8シクロアルケニル基が好ましい。
本明細書中、「C4-10シクロアルカジエニル(基)」とは、例えば、1,3-シクロブタジエン-1-イル、1,3-シクロペンタジエン-1-イル、1,4-シクロペンタジエン-1-イル、2,4-シクロペンタジエン-1-イル、1,3-シクロヘキサジエン-1-イル、1,4-シクロヘキサジエン-1-イル、1,5-シクロヘキサジエン-1-イル、2,4-シクロヘキサジエン-1-イル、2,5-シクロヘキサジエン-1-イル、1,3-シクロオクタジエン-1-イル、1,4-シクロオクタジエン-1-イル、1,5-シクロオクタジエン-1-イル、1,6-シクロオクタジエン-1-イル、1,7-シクロオクタジエン-1-イル、2,4-シクロオクタジエン-1-イル、2,5-シクロオクタジエン-1-イル、2,6-シクロオクタジエン-1-イル、2,7-シクロオクタジエン-1-イル、3,5-シクロオクタジエン-1-イル、3,6-シクロオクタジエン-1-イル等を示す。なかでも、C4-6シクロアルカジエニル基が好ましい。
本明細書中、「C3-8シクロアルキルオキシ(基)」とは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等を示す。なかでも、C3-6シクロアルキルオキシ基が好ましい。
本明細書中、「C3-8シクロアルケニルオキシ(基)」とは、例えば、シクロプロペニルオキシ(例、2-シクロプロペン-1-イルオキシ)、シクロブテニルオキシ(例、2-シクロブテン-1-イルオキシ)、シクロペンテニルオキシ(例、2-シクロペンテン-1-イルオキシ、3-シクロペンテン-1-イルオキシ)、シクロヘキセニルオキシ(例、2-シクロヘキセン-1-イルオキシ、3-シクロヘキセン-1-イルオキシ)等を示す。
本明細書中、「C6-14アリールオキシ(基)」とは、例えば、フェノキシ、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ等を示す。
本明細書中、「C7-14アラルキル(基)」とは、例えば、ベンジル、フェネチル等を示す。
本明細書中、「C7-14アラルキルオキシ(基)」とは、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等を示す。
本明細書中、「C8-13アリールアルケニル(基)」とは、例えば、スチリル等を示す。
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基を示す。
本明細書中、「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(酸化されていてもよい)および窒素原子(酸化されていてもよい)から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、5ないし7員(好ましくは、5または6員)の単環式芳香族複素環基、例えば、フリル(例、2-フリル、3-フリル)、チエニル(例、2-チエニル、3-チエニル)、ピリジル(例、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピリミジニル(例、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル)、ピラジニル(例、2-ピラジニル)、ピロリル(例、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル)、イミダゾリル(例、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル)、チアゾリル(例、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)、チアジアゾリル(例、1,3,4-チアジアゾール-2-イル)、トリアゾリル(例、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル)、テトラゾリル(例、1H-テトラゾール-1-イル、1H-テトラゾール-5-イル)、トリアジニル(例、1,2,4-トリアジン-1-イル、1,2,4-トリアジン-3-イル)等が挙げられる。
本明細書中、「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(酸化されていてもよい)および窒素原子(酸化されていてもよい)から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、3ないし8員(好ましくは、5または6員)の単環式非芳香族複素環基、例えば、アゼチジニル(例、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル)、ピロリジニル(例、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル)、ピペリジル(例、ピペリジノ、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、3-ピペラジニル)、オキサゾリジニル(例、オキサゾリジン-2-イル)、チアゾリジニル(例、チアゾリジン-2-イル)、ジヒドロチオピラニル(例、ジヒドロチオピラン-3-イル、ジヒドロチオピラン-4-イル)、イミダゾリジニル(例、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-3-イル)、オキサゾリニル(例、オキサゾリン-2-イル)、チアゾリニル(例、チアゾリン-2-イル)、イミダゾリニル(例、イミダゾリン-2-イル、イミダゾリン-3-イル)、ジオキソリル(例、1,3-ジオキソール-4-イル)、ジオキソラニル(例、1,3-ジオキソラン-4-イル)、ジヒドロオキサジアゾリル(例、4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)、ピラニル(例、2-ピラニル、4-ピラニル)、テトラヒドロピラニル(例、2-テトラヒドロピラニル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル)、チオピラニル(例、4-チオピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例、2-テトラヒドロチオピラニル、3-テトラヒドロチオピラニル、4-テトラヒドロチオピラニル)、1-オキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1-オキシドテトラヒドロチオピラン-4-イル)、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラン-4-イル)、テトラヒドロフリル(例、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル)、オキセタニル(例、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル)、ピラゾリジニル(例、ピラゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-3-イル)、ピラゾリニル(例、ピラゾリン-1-イル)、テトラヒドロピリミジニル(例、テトラヒドロピリミジン-1-イル)、ジヒドロトリアゾリル(例、2,3-ジヒドロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)、テトラヒドロトリアゾリル(例、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)、アゼパニル(例、1-アゼパニル、2-アゼパニル、3-アゼパニル、4-アゼパニル)、ジヒドロピリジル(例、ジヒドロピリジン-1-イル、ジヒドロピリジン-2-イル、ジヒドロピリジン-3-イル、ジヒドロピリジン-4-イル)、テトラヒドロピリジル(例、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-1-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-2-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-3-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-4-イル)、1,1-ジオキシドチオモルホリニル(例、1,1-ジオキシドチオモルホリノ)等が挙げられる。
置換されていてもよい2-オキソピペリジノ基を示す。
ここで、環A1は、さらに置換されていてもよい2-オキソピロリジン環を示す。
R4は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換されていてもよい複素環基を示す。
R5は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換されていてもよい複素環基を示す。
(1) ハロゲン原子;
(2) シアノ基;
(3) ニトロ基;
(4) ヒドロキシ基;
(5)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(e) C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f) カルボキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基;
(6)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子または3ないし8員の単環式非芳香族複素環基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、および
(e) 1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基;
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3-8シクロアルキル基、
(d) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3-8シクロアルケニル基、
(e) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6-14アリール基、
(f) 5または6員の単環式芳香族複素環基、および
(g) C1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基;
(8) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC2-6アルケニルオキシ基(例、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ);
(9) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC2-6アルキニルオキシ基(例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ);
(10) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3-8シクロアルキルオキシ基(例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ);
(11) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3-8シクロアルケニルオキシ基(例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ);
(12) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6-14アリールオキシ基;
(13) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC7-14アラルキルオキシ基;
(14)(a)(i) ヒドロキシ基、
(ii) 1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、および
(iii) C1-6アルキルスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b)(i) シアノ基、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、
(c) C6-14アリール基、
(d) C1-6アルコキシ基、
(e) 5または6員の単環式芳香族複素環基、
(f) 8ないし12員の縮合芳香族複素環基、
(g) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、および
(h) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(15)(a) C1-6アルキル基、
(b) C3-8シクロアルキル基、
(c) C6-14アリール基、
(d) C1-6アルコキシ基、
(e) 5または6員の単環式芳香族複素環基、
(f) 8ないし12員の縮合芳香族複素環基、
(g) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、および
(h) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(16) ホルミル;
(17) C1-6アルキル-カルボニル基;
(18) C2-6アルケニル-カルボニル基(例、アクリロイル、ブテノイル、ペンテノイル、ヘキセノイル、ヘプテノイル);
(19) C2-6アルキニル-カルボニル基(例、プロピオロイル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル);
(20) C3-8シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル);
(21) C3-8シクロアルケニル-カルボニル基(例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル);
(22) C6-14アリール-カルボニル基(例、ベンゾイル、1-ナフチルカルボニル、2-ナフチルカルボニル);
(23) C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルアセチル、3-シクロプロピルプロピオニル、シクロブチルアセチル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル、シクロヘキシルプロピオニル);
(24) C3-8シクロアルケニル-C1-6アルキル-カルボニル基(例、シクロペンテニルアセチル、シクロヘキセニルアセチル、3-シクロヘキセニルプロピオニル、3-シクロヘキセニルプロピオニル);
(25) C7-14アラルキル-カルボニル基(例、フェニルアセチル、3-フェニルプロピオニル);
(26) 5または6員の単環式芳香族複素環カルボニル基(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル);
(27) 8ないし12員の縮合芳香族複素環カルボニル基(例、ベンゾフラニルカルボニル、イソベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル);
(28)(a) ヒドロキシ基、
(b) オキソ基、
(c) ハロゲン原子、
(d) C1-6アルコキシ基、および
(e) C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプチルカルボニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニルカルボニル);
(29) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環カルボニル基(例、ジヒドロベンゾフラニル);
(30)(a)(i) ハロゲン原子、および
(ii) C1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(c) C3-8シクロアルキル-カルボニル基、
(d) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6-14アリール-カルボニル基、
(e) 5または6員の単環式芳香族複素環カルボニル基、
(f) 8ないし12員の縮合芳香族複素環カルボニル基、
(g) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、
(h) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環カルボニル基、および
(i) C1-6アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(31) スルファニル基;
(32) C1-6アルキルスルファニル基(例、メチルスルファニル、エチルスルファニル);
(33) C2-6アルケニルスルファニル基(例、ビニルスルファニル、プロペニルスルファニル);
(34) C2-6アルキニルスルファニル基(例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル);
(35) C3-8シクロアルキルスルファニル基(例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル);
(36) C3-8シクロアルケニルスルファニル基(例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル);
(37) C6-14アリールスルファニル基(例、フェニルスルファニル);
(38) C3-8シクロアルキル-C1-6アルキルスルファニル基(例、シクロプロピルメチルスルファニル);
(39) C3-8シクロアルケニル-C1-6アルキルスルファニル基(例、シクロペンテニルメチルスルファニル);
(40) C1-6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル);
(41) C2-6アルケニルスルフィニル基(例、ビニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル);
(42) C2-6アルキニルスルフィニル基(例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル);
(43) C3-8シクロアルキルスルフィニル基(例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル);
(44) C3-8シクロアルケニルスルフィニル基(例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル);
(45) C6-14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル);
(46) C3-8シクロアルキル-C1-6アルキルスルフィニル基(例、シクロプロピルメチルスルフィニル);
(47) C3-8シクロアルケニル-C1-6アルキルスルフィニル基(例、シクロペンテニルメチルスルフィニル);
(48) C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル);
(49) C2-6アルケニルスルホニル基(例、ビニルスルホニル、プロペニルスルホニル);
(50) C2-6アルキニルスルホニル基(例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル);
(51) C3-8シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル);
(52) C3-8シクロアルケニルスルホニル基(例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル);
(53) C6-14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル);
(54) C3-8シクロアルキル-C1-6アルキルスルホニル基(例、シクロプロピルメチルスルホニル);
(55) C3-8シクロアルケニル-C1-6アルキルスルホニル基(例、シクロペンテニルメチルスルホニル);
(56) C6-14アリール-C1-6アルキルスルホニル基(例、ベンジルスルホニル);
(57) 5または6員の単環式芳香族複素環スルホニル基(例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル);
(58) 8ないし12員の縮合芳香族複素環スルホニル基(例、ベンゾフラニルスルホニル、イソベンゾフラニルスルホニル);
(59) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環スルホニル基(例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル);
(60) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環スルホニル基(例、ジヒドロベンゾフラニルスルホニル);
(61)(a) ハロゲン原子、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル);
(62)(a) ハロゲン原子、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル);
(63)(a) ハロゲン原子、
(b)(i) ハロゲン原子、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(d)(i) C1-6アルコキシ基、および
(ii) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(e) オキソ基、
(f) C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(g) C1-6アルキルスルホニル基、
(h) C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i) シアノ基、
(j) ヒドロキシ基、および
(k) カルボキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、ピペラジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、チアゾリニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリジニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル);
(64)(a) ハロゲン原子、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、および
(d) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい8ないし12員の縮合非芳香族複素環基(例、ジヒドロベンゾフラニル);
(65) 5または6員の単環式芳香族複素環オキシ基(例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ);
(66) 8ないし12員の縮合芳香族複素環オキシ基(例、ベンゾフラニルオキシ、イソベンゾフラニルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ);
(67) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環オキシ基(例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジルオキシ);
(68) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環オキシ基(例、ジヒドロベンゾフラニルオキシ);
(69) カルボキシ基;
(70) C1-6アルコキシ-カルボニル基;
(71) C2-6アルケニルオキシ-カルボニル基(例、ビニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル);
(72) C2-6アルキニルオキシ-カルボニル基(例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル);
(73) C3-8シクロアルキルオキシ-カルボニル基(例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル);
(74) C3-8シクロアルケニルオキシ-カルボニル基(例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル);
(75) C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェノキシカルボニル、1-ナフチルオキシカルボニル、2-ナフチルオキシカルボニル);
(76) C3-8シクロアルキル-C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル);
(77) C3-8シクロアルケニル-C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル);
(78) C7-14アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル);
(79) モノC1-6アルキルチオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、プロピルチオカルバモイル);
(80) ジC1-6アルキルチオカルバモイル基(例、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、ジプロピルチオカルバモイル);
(81) C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、2-メチルプロパノイルオキシ);
(82) ヒドロキシ基で置換されていてもよいイミノ基;および
(83) C1-6アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ)。
(1) 上記置換基A群;
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、および
(iii) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、
(e)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) C1-6アルコキシ基、および
(iv) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(g)(i) C1-6アルキル基、
(ii)(A) C1-6アルコキシ基、および
(B) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(iii) C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(iv) C1-6アルキルスルホニル基、および
(v) C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h) 5または6員の単環式芳香族複素環基、
(i) 8ないし12員の縮合芳香族複素環基、
(j) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、
(k) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環基、
(l) カルボキシ基、
(m) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、
(n) C1-6アルキル-カルボニル基、
(o)(i) C1-6アルコキシ基、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) ハロゲン原子、および
(iv) C1-6アルキルスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(p)(i) ヒドロキシ基、
(ii) カルバモイル基、および
(iii) C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、および
(q) C1-6アルキルスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基;
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1-6アルコキシ基、
(d) C1-6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e) カルボキシ基、および
(f) C1-6アルコキシ-カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニル基;
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1-6アルコキシ基、および
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7-14アラルキル基;および
(5) オキソ基。
(1)ホルミル基;
(2)カルボキシ基;
(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル);
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル);
(5)C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル);
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル基(例、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル);
(7)(a)ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ-カルボニル基およびカルボキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、および
(b)C1-6アルコキシ-カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(8)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(9)C6-14アリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル);
(10)スルファモイル基;
(11)チオカルバモイル基;
(12)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル);
(13)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジノカルボニル);
等が挙げられる。
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、および
(3)(i)カルボキシ基、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(iv)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(v)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい2-オキソピロリジン環である。
R4およびR5は、好ましくは、共に水素原子である。
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(IV)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(V)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(VI)(i)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、および
(ii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)、
(4)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、
(5)1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、アゼチジニル)、および
(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、および
(7)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい2-オキソピロリジン環である。
好ましくは、R4は、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり、かつR5は、水素原子である。
下式:
環A1は、さらに置換されていてもよい2-オキソピロリジン環であり;
R4およびR5が、共に水素原子である。]
で表される基、または、
置換されていてもよい2-オキソピペリジノ基である。
(A)下式:
環A1が、
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、および
(3)(i)カルボキシ基、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(iv)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(v)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい2-オキソピロリジン環であり;かつ
R4およびR5が、共に水素原子である。]
で表される基;または、
(B) 1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい2-オキソピペリジノ基
である。
下式:
環A1は、さらに置換されていてもよい2-オキソピロリジン環であり;
R4は、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;かつ
R5は、水素原子である。]
で表される基、または、
置換されていてもよい2-オキソピペリジノ基であり、
より好ましくは、
下式:
環A1は、さらに置換されていてもよい2-オキソピロリジン環であり;
R4は、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;かつ
R5は、水素原子である。]
で表される基である。
(A)下式:
環A1が、
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(IV)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(V)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(VI)(i)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、および
(ii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)、
(4)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、
(5)1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、アゼチジニル)、
(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、および
(7)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい2-オキソピロリジン環であり;
R4は、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;かつ
R5は、水素原子である。]
で表される基;あるいは
(B) 1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい2-オキソピペリジノ基
である。
(A)下式:
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(IV)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(V)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(VI)(i)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、および
(ii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)、
(4)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、
(5)1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、アゼチジニル)、または
(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)
であり;
RA3が、水素原子またはC1-3アルキル基(例、メチル、エチル)であり;
RA4が、水素原子であり;
R4が、水素原子またはC1-3アルキル基(例、メチル、エチル)であり;かつ
R5が、水素原子である。]
で表される基;あるいは
(B) 1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい2-オキソピペリジノ基である。
下式:
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(IV)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(V)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(VI)(i)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、および
(ii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)、
(4)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、
(5)1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、アゼチジニル)、または
(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)
であり;
RA3が、水素原子またはC1-3アルキル基(例、メチル、エチル)であり;
RA4が、水素原子であり;
R4が、水素原子またはC1-3アルキル基(例、メチル、エチル)であり;かつ
R5が、水素原子である。]
で表される基である。
下式:
(1)シアノ基、
(2)(I)(i)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、および
(ii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(II)ヒドロキシ基、および
(III)シアノ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、または
(3)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)
であり;
RA2が、
(1)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、
(2)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(IV)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(V)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(VI)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)、
(3)カルバモイル基、または
(4)1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、アゼチジニル)
であり;
RA3が、水素原子またはC1-3アルキル基(例、メチル、エチル)であり;
RA4が、水素原子であり;
R4が、水素原子またはC1-3アルキル基(例、メチル、エチル)であり;かつ
R5が、水素原子である。]
で表される基である。
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(d)(i)ヒドロキシ基、
(ii)シアノ基、
(iii)カルボキシ基、
(iv)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(v)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(vi)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル)、
(vii)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(viii)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(e)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(f)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(g)(i)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(ii)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)スルファモイル基、および
(j)(i)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(ii)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、および
(iii)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル)
から選ばれる1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基で置換されていてもよい芳香環基(好ましくはC6-14アリール基(好ましくはフェニル)または5または6員の単環式芳香族複素環基(好ましくはピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、より好ましくはピラゾリル))、または
(2)(a)(i)シアノ基、
(ii)1ないし3個の3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(iv)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(v)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、ピペラジニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(b)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、フリル、チエニル)、
(c)8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、ベンゾフラニル)、および
(d)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)である。
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)、
(d)(I)ヒドロキシ基、
(II)シアノ基、
(III)カルボキシ基、
(IV)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(iv)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(V)(i)(A)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(B)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(ii)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(iii)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、および
(iv)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(VI)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル)、
(VII)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(VIII)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル)、
(IX)(i)ヒドロキシ基、
(ii)カルバモイル基、および
(iii)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル)、
(X)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(XI)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、イソブチル)、
(e)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(f)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(g)(I)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(II)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、および
(III)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)(I)(i)ヒドロキシ基、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、モルホリニル)、および
(iii)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(II)(i)シアノ基、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル)、および
(III)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(j)(I)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(II)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(ii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(III)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(IV)オキソ基、
(V)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(VI)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(VII)シアノ基、
(VIII)ヒドロキシ基、および
(IX)カルボキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、オキセタニル、ピロリジニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)、
(k)(I)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(II)カルボキシ基、および
(III)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル)、
(l)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(II)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(III)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ)、
(m)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(n)(I)ヒドロキシ基、
(II)オキソ基、
(III)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(IV)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(V)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプチルカルボニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニルカルボニル)、
(o)C1-6アルキルスルファニル基(例、メチルスルファニル)、および
(p)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、テトラゾリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、5または6員の単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、チエニル、より好ましくはピラゾリル)、C6-14アリール基(好ましくはフェニル)または8ないし12員の縮合芳香族複素環基(好ましくは、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル)、または
(2)(a)(I)シアノ基、
(II)1ないし3個の3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(III)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(IV)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(V)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、ピペラジニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(b)(I)シアノ基、
(II)1ないし3個の3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(III)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(IV)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(V)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、ピペラジニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、フリル、チエニル)、
(c)(I)シアノ基、
(II)1ないし3個の3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(III)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(IV)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(V)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、ピペラジニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、ベンゾフラニル)、および
(d)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)である。
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)、
(d)(I)ヒドロキシ基、
(II)シアノ基、
(III)カルボキシ基、
(IV)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(iv)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(V)(i)(A)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(B)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(ii)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(iii)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、および
(iv)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(VI)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル)、
(VII)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(VIII)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル)、
(IX)(i)ヒドロキシ基、
(ii)カルバモイル基、および
(iii)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル)、
(X)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(XI)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、イソブチル)、
(e)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(f)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(g)(I)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(II)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、および
(III)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)(I)(i)ヒドロキシ基、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、モルホリニル)、および
(iii)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(II)(i)シアノ基、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル)、および
(III)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(j)(I)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(II)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(ii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(III)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(IV)オキソ基、
(V)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(VI)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(VII)シアノ基、
(VIII)ヒドロキシ基、および
(IX)カルボキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、オキセタニル、ピロリジニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)、
(k)(I)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(II)カルボキシ基、および
(III)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル)、
(l)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(II)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(III)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ)、
(m)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(n)(I)ヒドロキシ基、
(II)オキソ基、
(III)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(IV)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(V)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプチルカルボニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニルカルボニル)、
(o)C1-6アルキルスルファニル基(例、メチルスルファニル)、および
(p)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、テトラゾリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、5または6員の単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、チエニル、より好ましくはピラゾリル)、C6-14アリール基(好ましくはフェニル)または8ないし12員の縮合芳香族複素環基(好ましくは、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル)、または
(2)(a)(I)シアノ基、
(II)1ないし3個の3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(III)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(IV)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(V)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、ピペラジニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(b)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、フリル、チエニル)、
(c)8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、ベンゾフラニル)、および
(d)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)である。
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)、
(d)(I)ヒドロキシ基、
(II)シアノ基、
(III)カルボキシ基、
(IV)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(iv)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(V)(i)(A)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(B)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(ii)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(iii)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、および
(iv)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(VI)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル)、
(VII)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(VIII)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル)、
(IX)(i)ヒドロキシ基、
(ii)カルバモイル基、および
(iii)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル)、
(X)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(XI)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、イソブチル)、
(e)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(f)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(g)(I)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(II)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、および
(III)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)(I)(i)ヒドロキシ基、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、モルホリニル)、および
(iii)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(II)(i)シアノ基、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル)、および
(III)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(j)(I)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(II)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(ii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(III)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(IV)オキソ基、
(V)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(VI)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(VII)シアノ基、
(VIII)ヒドロキシ基、および
(IX)カルボキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、オキセタニル、ピロリジニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)、
(k)(I)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(II)カルボキシ基、および
(III)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル)、
(l)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(II)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(III)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ)、
(m)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(n)(I)ヒドロキシ基、
(II)オキソ基、
(III)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(IV)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(V)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプチルカルボニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニルカルボニル)、
(o)C1-6アルキルスルファニル基(例、メチルスルファニル)、および
(p)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、テトラゾリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、5または6員の単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、チエニル、より好ましくはピラゾリル)、C6-14アリール基(好ましくはフェニル)または8ないし12員の縮合芳香族複素環基(好ましくは、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル)である。
R1が、
環A1は、さらに置換されていてもよい2-オキソピロリジン環であり;
R4およびR5が、共に水素原子である。]
で表される基、または、
置換されていてもよい2-オキソピペリジノ基であり;
R2が、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよい芳香環基、またはアシル基であり;かつ
R3が、水素原子またはハロゲン原子である、
化合物(I)。
R1が、
下式:
環A1は、さらに置換されていてもよい2-オキソピロリジン環であり;
R4は、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;かつ
R5は、水素原子である。]
で表される基、または、
置換されていてもよい2-オキソピペリジノ基であり;
R2が、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよい芳香環基、またはアシル基であり;かつ
R3が、水素原子またはハロゲン原子である、
化合物(I)。
R1が、
(A)下式:
環A1が、
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、および
(3)(i)カルボキシ基、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(iv)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(v)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい2-オキソピロリジン環であり;かつ
R4およびR5が、共に水素原子である。]
で表される基;または、
(B) 1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい2-オキソピペリジノ基
であり;
R2が、
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(d)(i) ヒドロキシ基、
(ii)シアノ基、
(iii)カルボキシ基、
(iv)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(v)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(vi)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル)、
(vii)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(viii)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(e)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(f)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(g)(i)C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(ii)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)スルファモイル基、および
(j)(i)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(ii)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、および
(iii)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル)
から選ばれる1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基で置換されていてもよい芳香環基(好ましくはC6-14アリール基(好ましくはフェニル)または5または6員の単環式芳香族複素環基(好ましくはピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、より好ましくはピラゾリル))、または
(2)(a)(i)シアノ基、
(ii)1ないし3個の3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(iii)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(iv)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(v)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、ピペラジニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(b)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、フリル、チエニル)、
(c)8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、ベンゾフラニル)、および
(d)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;かつ
R3が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である、
化合物(I)。
R1が、
(A)下式:
環A1が、
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(IV)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(V)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(VI)(i)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、および
(ii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)、
(4)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、
(5)1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、アゼチジニル)、
(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、および
(7)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい2-オキソピロリジン環であり;
R4が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;かつ
R5が、水素原子である。]
で表される基;あるいは
(B) 1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい2-オキソピペリジノ基
であり;
R2が、
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)、
(d)(I)ヒドロキシ基、
(II)シアノ基、
(III)カルボキシ基、
(IV)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(iv)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(V)(i)(A)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(B)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(ii)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(iii)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、および
(iv)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(VI)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル)、
(VII)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(VIII)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル)、
(IX)(i)ヒドロキシ基、
(ii)カルバモイル基、および
(iii)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル)、
(X)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(XI)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、イソブチル)、
(e)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(f)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(g)(I)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(II)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、および
(III)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)(I)(i)ヒドロキシ基、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、モルホリニル)、および
(iii)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(II)(i)シアノ基、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル)、および
(III)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(j)(I)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(II)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(ii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(III)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(IV)オキソ基、
(V)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(VI)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(VII)シアノ基、
(VIII)ヒドロキシ基、および
(IX)カルボキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、オキセタニル、ピロリジニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)、
(k)(I)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(II)カルボキシ基、および
(III)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル)、
(l)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(II)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(III)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ)、
(m)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(n)(I)ヒドロキシ基、
(II)オキソ基、
(III)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(IV)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(V)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプチルカルボニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニルカルボニル)、
(o)C1-6アルキルスルファニル基(例、メチルスルファニル)、および
(p)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、テトラゾリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、5または6員の単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、チエニル、より好ましくはピラゾリル)、C6-14アリール基(好ましくはフェニル)または8ないし12員の縮合芳香族複素環基(好ましくは、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル)、または
(2)(a)(I)シアノ基、
(II)1ないし3個の3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(III)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(IV)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(V)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、ピペラジニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(b)(I)シアノ基、
(II)1ないし3個の3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(III)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(IV)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(V)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、ピペラジニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、フリル、チエニル)、
(c)(I)シアノ基、
(II)1ないし3個の3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(III)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(IV)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(V)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、ピペラジニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、ベンゾフラニル)、および
(d)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;かつ
R3が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である、
化合物(I)。
R1が、
(A)下式:
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(IV)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(V)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(VI)(i)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、および
(ii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)、
(4)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、
(5)1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、アゼチジニル)、または
(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)
であり;
RA3が、水素原子またはC1-3アルキル基(例、メチル、エチル)であり;
RA4が、水素原子であり;
R4が、水素原子またはC1-3アルキル基(例、メチル、エチル)であり;かつ
R5が、水素原子である。]
で表される基;あるいは
(B) 1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい2-オキソピペリジノ基であり;
R2が、
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)、
(d)(I)ヒドロキシ基、
(II)シアノ基、
(III)カルボキシ基、
(IV)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(iv)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(V)(i)(A)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(B)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(ii)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(iii)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、および
(iv)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(VI)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル)、
(VII)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(VIII)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル)、
(IX)(i)ヒドロキシ基、
(ii)カルバモイル基、および
(iii)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル)、
(X)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(XI)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、イソブチル)、
(e)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(f)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(g)(I)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(II)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、および
(III)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)(I)(i)ヒドロキシ基、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、モルホリニル)、および
(iii)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(II)(i)シアノ基、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル)、および
(III)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(j)(I)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(II)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(ii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(III)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(IV)オキソ基、
(V)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(VI)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(VII)シアノ基、
(VIII)ヒドロキシ基、および
(IX)カルボキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、オキセタニル、ピロリジニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)、
(k)(I)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(II)カルボキシ基、および
(III)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル)、
(l)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(II)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(III)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ)、
(m)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(n)(I)ヒドロキシ基、
(II)オキソ基、
(III)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(IV)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(V)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプチルカルボニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニルカルボニル)、
(o)C1-6アルキルスルファニル基(例、メチルスルファニル)、および
(p)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、テトラゾリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、5または6員の単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、チエニル、より好ましくはピラゾリル)、C6-14アリール基(好ましくはフェニル)または8ないし12員の縮合芳香族複素環基(好ましくは、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル)であり;かつ
R3が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である、
化合物(I)。
R1が、
下式:
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(IV)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(V)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(VI)(i)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、および
(ii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)、
(4)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、
(5)1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、アゼチジニル)、または
(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)
であり;
RA3が、水素原子またはC1-3アルキル基(例、メチル、エチル)であり;
RA4が、水素原子であり;
R4が、水素原子またはC1-3アルキル基(例、メチル、エチル)であり;かつ
R5が、水素原子である。]
で表される基であり;
R2が、
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)、
(d)(I)ヒドロキシ基、
(II)シアノ基、
(III)カルボキシ基、
(IV)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(iv)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(V)(i)(A)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(B)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(ii)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(iii)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、および
(iv)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(VI)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル)、
(VII)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(VIII)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル)、
(IX)(i)ヒドロキシ基、
(ii)カルバモイル基、および
(iii)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル)、
(X)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(XI)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、イソブチル)、
(e)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(f)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(g)(I)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(II)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、および
(III)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)(I)(i)ヒドロキシ基、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、モルホリニル)、および
(iii)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(II)(i)シアノ基、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル)、および
(III)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(j)(I)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(II)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(ii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(III)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(IV)オキソ基、
(V)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(VI)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(VII)シアノ基、
(VIII)ヒドロキシ基、および
(IX)カルボキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、オキセタニル、ピロリジニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)、
(k)(I)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(II)カルボキシ基、および
(III)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル)、
(l)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(II)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(III)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ)、
(m)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(n)(I)ヒドロキシ基、
(II)オキソ基、
(III)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(IV)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(V)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプチルカルボニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニルカルボニル)、
(o)C1-6アルキルスルファニル基(例、メチルスルファニル)、および
(p)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、テトラゾリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、5または6員の単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、チエニル、より好ましくはピラゾリル)、C6-14アリール基(好ましくはフェニル)または8ないし12員の縮合芳香族複素環基(好ましくは、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル)であり;かつ
R3が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である、
化合物(I)。
R1が、
下式:
(1)シアノ基、
(2)(I)(i)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、および
(ii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(II)ヒドロキシ基、および
(III)シアノ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、または
(3)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)
であり;
RA2が、
(1)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、
(2)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(IV)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(V)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(VI)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)、
(3)カルバモイル基、または
(4)1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、アゼチジニル)
であり;
RA3が、水素原子またはC1-3アルキル基(例、メチル、エチル)であり;
RA4が、水素原子であり;
R4が、水素原子またはC1-3アルキル基(例、メチル、エチル)であり;かつ
R5が、水素原子である。]
で表される基であり;
R2が、
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)、
(d)(I)ヒドロキシ基、
(II)シアノ基、
(III)カルボキシ基、
(IV)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(iv)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(V)(i)(A)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(B)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(ii)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(iii)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、および
(iv)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(VI)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル)、
(VII)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(VIII)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル)、
(IX)(i)ヒドロキシ基、
(ii)カルバモイル基、および
(iii)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル)、
(X)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(XI)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、イソブチル)、
(e)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(f)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(g)(I)C1-6アルキル基(例、メチル)、
(II)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、および
(III)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)(I)(i)ヒドロキシ基、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、モルホリニル)、および
(iii)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(II)(i)シアノ基、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル)、および
(III)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(j)(I)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(II)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(ii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(III)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(IV)オキソ基、
(V)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(VI)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(VII)シアノ基、
(VIII)ヒドロキシ基、および
(IX)カルボキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、オキセタニル、ピロリジニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル)、
(k)(I)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(II)カルボキシ基、および
(III)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル)、
(l)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(II)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(III)C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ)、
(m)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(n)(I)ヒドロキシ基、
(II)オキソ基、
(III)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(IV)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(V)C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプチルカルボニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニルカルボニル)、
(o)C1-6アルキルスルファニル基(例、メチルスルファニル)、および
(p)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、テトラゾリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、5または6員の単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、チエニル、より好ましくはピラゾリル)、C6-14アリール基(好ましくはフェニル)または8ないし12員の縮合芳香族複素環基(好ましくは、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル)であり;かつ
R3が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である、
化合物(I)。
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル;
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル;および
(3R)-3-エチル-1-(2-((4-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルから選ばれる化合物、またはその塩。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
以下に、本発明の化合物(I)またはその塩の製造法を説明する。
化合物(I)およびその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば、以下のスキームで示される方法などによって製造できる。以下の製造法の各工程において、「室温」は通常10ないし35℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物(I)の塩と同様のもの等が挙げられる。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社2006年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4thEd.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法等が挙げられる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド等)等を使用する方法や還元法等が用いられる。
さらに、各工程の反応は、必要に応じて、マイクロウエーブ反応装置 (例えば、Biotage社製 INITIATOR等) 等を用いて、マイクロ波照射下において実施することも可能である。
LGで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子(例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など)、置換されていてもよいスルホニルオキシ基(例えば、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基など);1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基(例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基など);C7-14アラルキルスルホニルオキシ基(例えば、ベンジルスルホニルオキシ基など)など)、[(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ジメチルアンモニウム基などが挙げられる。
本工程は、化合物(II)に化合物(III)を作用させ、化合物(IV)へ変換する工程である。本工程は、必要に応じて、塩基または酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物(III)の使用量は、化合物(II)に対して約1~約100モル当量程度であり、特に約1~約10モル当量程度が好ましい。
用いる酸としては、例えば、塩酸、酢酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素等が挙げられる。
これら酸の使用量は、化合物(II)に対して約0.1~約100モル当量程度であり、好ましくは約1~約10モル当量程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等)、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。なかでも、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン等)が好適である。
これら塩基の使用量は、化合物(II)に対して約0.1~約100モル当量程度であり、好ましくは約1~約10モル当量程度である。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-メチル-2-プロパノール等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約-50~約200℃、好ましくは約0℃~約180℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間~約100時間である。
こうして得られる化合物(IV)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(IV)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(IV)にハロゲン化剤またはスルホニル化剤を作用させることにより、化合物(V)へ変換する工程である。本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いるハロゲン化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、三臭化リン、三塩化リンなどが挙げられる。スルホニル化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、ベンジルスルホニルクロリドなどが挙げられる。
これらハロゲン化剤もしくはスルホニル化剤の使用量は、それぞれ化合物(IV)に対して、約1~約100モル当量程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約-50~約200℃、好ましくは約-10℃~約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間~約100時間である。
こうして得られる化合物(V)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(V)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(V)に遷移金属触媒を用いたカップリング反応により化合物(VI)を作用させ、化合物(I)へ変換する工程である。
遷移金属触媒を用いた反応は、それ自体公知の方法[例、ケミカル サイエンス(Chemical Science)、2011年、2巻、27頁等]に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物(VI)の使用量は、化合物(V)に対して、約1モル~約100モル当量程度であり、好ましくは約1モル~約5モル当量程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(例えば、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II))等、ニッケル触媒(例えば、塩化ニッケル等)等が挙げられ、必要に応じてリガンド(例えば4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、2,2’-ビス(ジ-p-トリルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピル‐3,6-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン等)を添加してもよい。
遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物(V)に対して、約0.0001~約1モル当量、好ましくは約0.01~約0.5モル当量程度である。リガンドの使用量は、通常、化合物(V)に対して、約0.0001~約4モル当量、好ましくは約0.01~約2モル当量程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等)、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。なかでも、アルカリ金属塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)が好適である。
これら塩基の使用量は、化合物(V)に対して約0.1~約100モル当量程度であり、好ましくは約1~約10モル当量程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-メチル-2-プロパノール等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約-50~約200℃、好ましくは約-10℃~約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間~約100時間である。
こうして得られる化合物(I)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
本法において原料として用いる化合物(VII)、化合物(III)および化合物(VI)は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
本工程は、化合物(VII)に遷移金属触媒を用いたカップリング反応により化合物(VI)を作用させ、化合物(VIII)へ変換する工程である。
遷移金属触媒を用いた反応は、それ自体公知の方法[例、ケミカル サイエンス(Chemical Science)、2011年、2巻、27頁等]に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物(VI)の使用量は、化合物(VII)に対して、約1モル~約100モル当量程度であり、好ましくは約1モル~約5モル当量程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(例えば、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II))等、ニッケル触媒(例えば、塩化ニッケル等)等が挙げられ、必要に応じてリガンド(例えば4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、2,2’-ビス(ジ-p-トリルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピル‐3,6-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン等)を添加してもよい。
遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物(VII)に対して、約0.0001~約1モル当量、好ましくは約0.01~約0.5モル当量程度である。リガンドの使用量は、通常、化合物(VII)に対して、約0.0001~約4モル当量、好ましくは約0.01~約2モル当量程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等)、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。なかでも、アルカリ金属塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)が好適である。
これら塩基の使用量は、化合物(VII)に対して約0.1~約100モル当量程度であり、好ましくは約1~約10モル当量程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-メチル-2-プロパノール等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約-50~約200℃、好ましくは約-10℃~約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間~約100時間である。
こうして得られる化合物(VIII)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(VIII)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(VIII)に化合物(III)を作用させ、化合物(I)へ変換する工程である。本工程は、必要に応じて、酸または塩基の存在下、必要に応じて遷移金属触媒を添加し、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物(III)の使用量は、化合物(VIII)に対して約1~約100モル当量程度であり、特に約1~約10モル当量程度が好ましい。
用いる酸としては、例えば、塩酸、酢酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素等が挙げられる。
これら酸の使用量は、化合物(VIII)に対して約0.1~約100モル当量程度であり、好ましくは約1~約10モル当量程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等)、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。なかでも、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン等)が好適である。
これら塩基の使用量は、化合物(VIII)に対して約0.1~約100モル当量程度であり、好ましくは約1~約10モル当量程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(例えば、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II))等、ニッケル触媒(例えば、塩化ニッケル等)等が挙げられる。必要に応じてリガンド(例えば4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、2,2’-ビス(ジ-p-トリルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピル‐3,6-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン等)を添加したり、金属酸化物(例えば、酸化銅、酸化銀等)を共触媒として用いたりしてもよい。
これらの遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物(VIII)に対して、約0.0001~約1モル当量、好ましくは約0.01~約0.5モル当量程度、リガンドの使用量は、通常、化合物(VIII)に対して、約0.0001~約4モル当量、好ましくは約0.01~約2モル当量程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等)、プロトン性極性溶媒(例えば、水、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-メチル-2-プロパノール等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約-50~約200℃、好ましくは約0℃~約180℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間~約100時間である。
こうして得られる化合物(I)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
で表される化合物(以下、化合物(VI-A)と略記する)は、以下に示すC法あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物(I)の塩として例示したものが用いられる。
PG1で示される「アミノ基の保護基」としては、例えば、ホルミル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、ベンゾイル基、4-フルオロベンゾイル基、C7-14アラルキル-カルボニル基(例、ベンジルカルボニル等)、C7-14アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル等)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
本法において原料として用いる化合物(IX)および化合物(X)で表される化合物は、市販品をそのまま用いてもよく、それ自体公知の方法[例、ジャーナル ヘテロサイクリック ケミストリー(Journal Heterocyclic Chemistry)、2005年、42巻、543頁等]あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
本工程は、化合物(IX)に化合物(X)を作用させることにより、化合物(XI)へ変換する工程である。
本工程は、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物(X)の使用量は、化合物(IX)に対して約1~約100モル当量程度であり、特に約1~約10モル当量程度が好ましい。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等)、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(IX)に対して約0.1~約100モル当量程度であり、特に約1~約10モル当量程度が好ましい。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約-80~約200℃、好ましくは約-80℃~約80℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間~約100時間である。
こうして得られる化合物(XI)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XI)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XI)を脱保護反応に付すことにより、化合物(VI-A)へ変換する工程である。
本工程は、例えばアミン(例えば、アンモニア水、メチルアミン、n-オクチルアミン等)の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
これらアミンの使用量は、化合物(XI)に対して約0.1~約100モル当量程度であり、特に約1~約10モル当量程度が好ましい。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約-80~約200℃、好ましくは約0~約100℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間~約100時間である。
こうして得られる化合物(VI-A)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(VI-A)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
で表される化合物(以下、化合物(VI-B)と略記する)は、以下に示すD法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩としてもよく、このような塩としては、化合物(I)の塩として例示したものが用いられる。
PG2で示される「アミノ基の保護基」としては、例えば、C1-6アルキル基、C7-14アラルキル基(例、ベンジル、p-メトキシベンジル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
本法において原料として用いる化合物(XII)、化合物(XIII)、化合物(XV)および化合物(XVII)は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
本工程は、化合物(XII)に化合物(XIII)を作用させることにより、化合物(XIV)へ変換する工程である。
本工程は、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物(XIII)の使用量は、化合物(XII)に対して約1~約100モル当量程度であり、特に約1~約10モル当量程度が好ましい。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等)、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(XII)に対して約0.1~約100モル当量程度であり、特に約1~約10モル当量程度が好ましい。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約-50~約200℃、好ましくは約-10℃~約100℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間~約100時間である。
こうして得られる化合物(XIV)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XIV)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XIV)に化合物(XV)を作用させることにより、化合物(XVI)へ変換する工程である。
本工程は、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物(XV)の使用量は、化合物(XIV)に対して約1~約100モル当量程度であり、特に約1~約10モル当量程度が好ましい。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等)、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(XIV)に対して約0.1~約100モル当量程度であり、特に約1~約10モル当量程度が好ましい。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約-80~約200℃、好ましくは約-80~約80℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間~約100時間である。
こうして得られる化合物(XVI)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XVI)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XVI)に化合物(XVII)を作用させることにより、化合物(XVIII)へ変換する工程である。
本工程は、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物(XVII)の使用量は、化合物(XVI)に対して約1~約100モル当量程度であり、特に約1~約10モル当量程度が好ましい。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等)、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(XVI)に対して約0.1~約100モル当量程度であり、特に約1~約10モル当量程度が好ましい。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約-80~約200℃、好ましくは約-80~80℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間~約100時間である。
こうして得られる化合物(XVIII)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XVIII)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XVIII)を上記脱保護反応に付すことにより、化合物(VI-B)へ変換する工程である。
本工程は、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
本工程は、例えば、酸化剤(例えば、ヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン等)の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
これら酸化剤の使用量は、化合物(XVIII)に対して約0.1~約100モル当量程度であり、特に約1~約10モル当量程度が好ましい。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド等)、水あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約-80~約200℃、好ましくは約-80~約150℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、約0.1時間~約100時間である。
こうして得られる化合物(VI-B)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(VI-B)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
PG1で示されるカルボキシ基の保護基としては、例えば、C1-6アルキル基、C7-12アラルキル基(例、ベンジル等)、フェニル基、トリチル基、C1-6アルキル基で置換されていてもよいシリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル等)、C2-6アルケニル基(例、アリル等)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。PG2で示されるアミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル等)、ベンゾイル基、C7-10アラルキル-カルボニル基(例、ベンジルカルボニル等)、C7-12アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル等)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。本法において原料として用いる化合物(XIX)および化合物(XX)は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
本工程は、化合物(XIX)に化合物(XX)を作用させることにより、化合物(XXI)へ変換する工程である。
本工程は、塩基と必要に応じて相間移動触媒の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物(XX)の使用量は、化合物(XIX)に対して1~100モル当量程度であり、特に1~10モル当量程度が好ましい。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(XIX)に対して0.1~100モル当量程度であり、特に1~10モル当量程度が好ましい。
用いる相間移動触媒としては、例えば、四級アンモニウム化合物(例、テトラメチルアンモニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド等)、ホスホニウム化合物(例、トリブチル-n-オクチルホスホニウムブロミド等)、ピリジニウム化合物(例、1-ブチルピリジニウムテトラフルオロボラート等)等が挙げられる。
これら相間移動触媒の使用量は、化合物(XIX)に対して0.1~100モル当量程度であり、特に0.1~10モル当量程度が好ましい。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約-50~200℃、好ましくは-10~100℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、0.1時間~100時間である。
こうして得られる化合物(XXI)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XXI)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、上記化合物(XXI)を塩基で処理すること、あるいは必要に応じて化合物(XXI)を上記脱保護反応(アミン保護基)に附した後塩基で処理することにより、化合物(VI-C)へ変換する工程である。
本工程は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(XXI)に対して0.1~100モル当量程度であり、特に1~10モル当量程度が好ましい。
本工程において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)あるいはそれらの混合物が用いられる。
本工程の反応温度は、通常、約-50~200℃、好ましくは-10~100℃で行われる。本工程の反応時間は、通常、0.1時間~100時間である。
こうして得られる化合物(VI-C)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(VI-C)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法(例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等)によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)-マンデル酸、(-)-マンデル酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-フェネチルアミン、(-)-1-フェネチルアミン、シンコニン、(-)-シンコニジン、ブルシン等)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO-OVM(東ソー社製)あるいは、CHIRALシリーズ(ダイセル化学工業社製)等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液等)、有機溶媒(例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、CP-Chirasil-DeX CB(ジーエルサイエンス社製)等のキラルカラムを使用して分離する。
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等)等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(I)が分子内にヒドロキシまたは1,2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(-)-メントキシ酢酸等)等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物(I)がカルボキシ基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物(I)の結晶は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末X線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器(ヤナコ、MP-500D型)またはDSC(示差走査熱量分析)装置(SEIKO,EXSTAR6000)等を用いて測定される融点を意味する。
(1) 化合物(I)のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物(例えば、化合物(I)のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化、エトキシカルボニル化、tert-ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等);
(2) 化合物(I)のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);
(3) 化合物(I)のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物(例えば、化合物(I)のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等);
等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
同位元素(例、3H、14C、35S、125I等)等で標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
互変異性体も、化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、PETトレーサーとして用いてもよい。
本発明化合物はまた、IFN-α阻害作用、IFN-β阻害作用、IL-6阻害作用、IL-10阻害作用、IL-19阻害作用、IL-20阻害作用、IL-22阻害作用、IL-28阻害作用、IL-29阻害作用、IL-12阻害作用、および/又はIL-23阻害作用を有することから、この作用に基づく安全な医薬としても有用である。
例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等)に対して、Tyk2関連疾患、より具体的には、以下(1)~(4)に記載の疾患の予防または治療剤として用いることができる。
(1)炎症性疾患(例、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、肝炎、全身性炎症反応症候群(SIRS)、手術または外傷後の炎症、肺炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、髄膜炎、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス等)、
(2)自己免疫疾患(例、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患(例、クローン病、潰瘍性大腸炎等)、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎(DM)、結節性多発性動脈炎(PN)、混合性結合性組織症(MCTD)、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、I型およびII型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎等)、
(3)骨・関節変性疾患(例、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症等)、
(4)腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質、乳癌の転移等、癌(例、大腸癌(例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等)、肺癌(例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫等)、中皮腫、膵臓癌(例、膵管癌等)、胃癌(例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌等)、乳癌(例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等)、卵巣癌(例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等)、前立腺癌(例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌等)、肝臓癌(例、原発性肝癌、肝外胆管癌等)、甲状腺癌(例、甲状腺髄様癌等)、腎臓癌(例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌等)、子宮癌、脳腫瘍(例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等)、黒色腫(メラノーマ)、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、膵内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、陰茎癌、尿管癌、精巣腫瘍、外陰癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣癌、皮膚癌、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、成人T細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明癌)〕。
ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与することを意味する。
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法(例、日本薬局方記載の方法等)に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤(例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤)、エアゾール剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム)、注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤)、点滴剤、経皮吸収型製剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤(例、肛門坐剤、膣坐剤)、ペレット、経鼻剤、経肺剤(吸入剤)、点眼剤等として、経口的または非経口的(例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等)に安全に投与することができる。
本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約0.01重量%~約100重量%である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスの患者(体重約60kg)に対し、経口剤として、1日当たり、有効成分(化合物(I))として約0.01mg/kg体重~約500mg/kg体重、好ましくは約0.1mg/kg体重~約50mg/kg体重、さらに好ましくは約1mg/kg体重~約30mg/kg体重を、1日1回~数回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L-ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α-トコフェロール等が挙げられる。
例えば、本発明化合物がTyk2阻害剤、IFN-α阻害剤、IFN-β阻害剤、IL-6阻害剤、IL-10阻害剤、IL-19阻害剤、IL-20阻害剤、IL-22阻害剤、IL-28阻害剤、IL-29阻害剤、IL-12阻害剤、および/又はIL-23阻害剤として用いられる場合、以下の薬物と併用することができる。
(1)非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)
(i)Classical NSAIDs
アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファノール、オキシモルフォンまたはその塩等。
(ii)シクロオキシゲナーゼ抑制薬(COX-1選択的阻害薬、COX-2選択的阻害薬等)
サリチル酸誘導体(例、セレコキシブ、アスピリン)、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
(iii)Nitric oxide遊離型 NSAIDs
(iv)JAK阻害薬
トファシチニブ(Tofacitinib)、ルキソリチニブ(Ruxolitinib)等。
(i)金製剤
Auranofin等。
(ii)ペニシラミン
D-ペニシラミン等。
(iii)アミノサルチル酸製剤
スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド等。
(iv)抗マラリア薬
クロロキン等。
(v)ピリミジン合成阻害薬
レフルノマイド等。
(vi)プログラフ
(I)タンパク質製剤
(i)TNF阻害薬
エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴール、ゴリムマブ、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受容体、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗体等。
(ii)インターロイキン-1阻害薬
アナキンラ(インターロイキン-1受容体拮抗薬)、可溶性インターロイキン-1受容体等。
(iii)インターロイキン-6阻害薬
トシリズマブ (抗インターロイキン-6受容体抗体)、抗インターロイキン-6抗体等。
(iv)インターロイキン-10薬
インターロイキン-10等。
(v)インターロイキン-12/23阻害薬
ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ(抗インターロイキン-12/23抗体)等。
(II)非タンパク質製剤
(i)MAPK阻害薬
BMS-582949等。
(ii)遺伝子調節薬
NF-κ, NF-κB, IKK-1, IKK-2, AP-1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
(iii)サイトカイン産生抑制薬
イグラチモド、テトミラスト等。
(iv)TNF-α変換酵素阻害薬
(v)インターロイキン-1β変換酵素阻害薬
VX-765等。
(vi)インターロイキン-6拮抗薬
HMPL-004等。
(vii)インターロイキン-8阻害薬
IL-8拮抗薬、CXCR1 & CXCR2拮抗薬、レパレキシン等。
(viii)ケモカイン拮抗薬
CCR9拮抗薬(CCX-282, CCX-025)、MCP-1拮抗薬等。
(ix)インターロイキン-2受容体拮抗薬
デニロイキン、ディフチトックス等。
(x)Therapeutic vaccines
TNF-αワクチン等。
(xi)遺伝子治療薬
インターロイキン-4、インターロイキン-10、可溶性インターロイキン-1受容体、可溶性TNF-α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
(xii)アンチセンス化合物
ISIS-104838等。
ナタリズマブ、ベドリズマブ、AJM300、TRK-170、E-6007等。
(5)免疫調節薬(免疫抑制薬)
メトトレキサート、シクロフォスファミド、MX-68、アチプリモド ディハイドロクロライド、BMS-188667、CKD-461、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン等。
(6)ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール等。
(7)アンジオテンシン変換酵素阻害薬
エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリル等。
カンデサルタン、カンデサルタン シレキセチル、アジルサルタン、アジルサルタン メドキソミル、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン等。
(9)利尿薬
ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド等。
(10)強心薬
ジゴキシン、ドブタミン等。
(11)β受容体拮抗薬
カルベジロール、メトプロロール、アテノロール等。
(12)Ca感受性増強薬
MCC-135等。
(13)Caチャネル拮抗薬
ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル等。
(14)抗血小板薬、抗凝固薬
ヘパリン、アスピリン、ワルファリン等。
(15)HMG-CoA還元酵素阻害薬
アトロバスタチン、シンバスタチン等。
(i)性ホルモンまたはその誘導体
黄体ホルモンまたはその誘導体(プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンタート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、二酢酸エチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメゲストン、ネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、Org-30659、TX-525、EMM-310525)あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体(エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール)との合剤等。
(ii)抗卵胞ホルモン薬
オルメロキシフェン、ミフェプリストン、Org-33628等。
(iii)殺精子薬
ウシェルセル等。
(i)T細胞阻害薬
(ii)イノシン一リン酸脱水素酵素(IMPDH)阻害薬
マイコフェノレート モフェチル等。
(iii)接着分子阻害薬
ISIS-2302、セレクチン阻害薬、ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1等。
(iv)サリドマイド
(v)カテプシン阻害薬
(vi)マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)阻害薬
V-85546等。
(vii)グルコース-6-リン酸脱水素酵素阻害薬
(viii)Dihydroorotate脱水素酵素(DHODH)阻害薬
(ix)ホスホジエステラーゼIV(PDEIV)阻害薬
ロフルミラスト、CG-1088等。
(x)ホスホリパーゼA2阻害薬
(xi)iNOS阻害薬
VAS-203等。
(xii)Microtuble刺激薬
パクリタキセル等。
(xiii)Microtuble阻害薬
リューマコン等。
(xiv)MHCクラスII拮抗薬
(xv)Prostacyclin作働薬
イロプロスト等。
(xvi)CD4拮抗薬
ザノリムマブ等。
(xvii)CD23拮抗薬
(xviii)LTB4受容体拮抗薬
DW-1305等。
(xix)5-リポキシゲナーゼ阻害薬
ジリュートン等。
(xx)コリンエステラーゼ阻害薬
ガランタミン等。
(xxi)チロシンキナーゼ阻害薬
Tyk2阻害薬(WO2010142752)等。
(xxii)カテプシンB阻害薬
(xxiii)Adenosine deaminase阻害薬
ペントスタチン等。
(xxiv)骨形成刺激薬
(xxv)ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
(xxvi)コラーゲン作働薬
(xxvii)Capsaicinクリーム
(xxviii)ヒアルロン酸誘導体
シンビスク(hylan G-F 20)、オルソビスク等。
(xxix)硫酸グルコサミン
(xxx)アミプリローゼ
(xxxi)CD-20阻害薬
リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、オファツマブ等。
(xxxii)BAFF阻害薬
ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、A-623等。
(xxxiii)CD52阻害薬
アレムツズマブ等。
(xxxiv) IL-17阻害薬
セクキヌマブ(AIN-457)、LY-2439821、AMG827等。
(i)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
(iii)抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール(塩酸エタンブトール)、パラアミノサリチル酸(パラアミノサリチル酸カルシウム)、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
(iv)抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシリン等。
(v)抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル等。
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル等。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス(J.Antibiotics),38,877-885(1985)〕、アゾール系化合物〔2-〔(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル〕-4-〔4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル〕-3-(2H,4H)-1,2,4-トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕等。
(i)ポリエチレン系抗生物質(例、アムホテリシンB、ナイスタチン、トリコマイシン)
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリン等
(iii)シトシン代謝拮抗薬(例、フルシトシン)
(iv)イミダゾール誘導体(例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール)
(v)トリアゾール誘導体(例、フルコナゾール、イトラコナゾール)
(vi)チオカルバミン酸誘導体(例、トリナフトール)等。
(3)抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸メチルエフェドリン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレプタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
(5)鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。
(6-1)局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等。
(6-2)全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬(例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン)、
(ii)静脈麻酔薬(例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール)等。
(7)抗潰瘍薬
塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン等。
(8)不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬(例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン)、
(ii)β遮断薬(例、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、塩酸アロチノロール)、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬(例、アミオダロン)、
(iv)カルシウムチャンネル遮断薬(例、ベラパミル、ジルチアゼム)等。
ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、D-マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン等。
(10)抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、オザグレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等。
(11)精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン等。
(12)抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン等。
6-O-(N-クロロアセチルカルバモイル)フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル-5-フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン等。
(14)抗高脂血症薬
クロフィブラート、2-クロロ-3-〔4-(2-メチル-2-フェニルプロポキシ)フェニル〕プロピオン酸エチル〔Chem. Pharm. Bull,38,2792-2796(1990)〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム等。
(15)筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。
(16)抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリペタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン等。
(18)抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
(19)強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ベシナリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドC、G-ストロファンチン等。
(20)血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ等。
(21)血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミン等。
(22)降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。
(23)糖尿病治療薬
トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリプジド、フェンフォルミン、ブフォルミン、メトフォルミン等。
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
(25)脂溶性ビタミン薬
(i)ビタミンA類:ビタミンA1、ビタミンA2およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンD類:ビタミンD1、D2、D3、D4およびD5、
(iii)ビタミンE類:α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール、ニコチン酸dl-α-トコフェロール、
(iv)ビタミンK類:ビタミンK1、K2、K3およびK4、
(v)葉酸(ビタミンM)等。
(26)ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、5,6-トランス-コレカルシフェロール、2,5-ヒドロキシコレカルシフェロール、1-α-ヒドロキシコレカルシフェロール等のビタミンD3誘導体、5,6-トランス-エルゴカルシフェロール等のビタミンD2誘導体等。
(27)抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン等。
(28)頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサート等。
(29)アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム等。
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、メキタジン等。
(31)昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドC、G-ストロファンチン等。
(32)その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類等。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与)等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01~約100重量%、好ましくは約0.1~約50重量%、さらに好ましくは約0.5~約20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1~約99.99重量%、好ましくは約10~約90重量%程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
投与量は本発明化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスの患者(体重約60kg)に経口的に投与する場合、1日当たり体重1kgあたり化合物(I)として約0.1mg/kg体重~約50mg/kg体重、好ましくは約1mg/kg体重~約30mg/kg体重を、1日1回~数回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物(I)の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物)、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、1週間に約0.1から約100mgの化合物(I)が投与製剤から放出されるようにすればよい。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分~3日以内、好ましくは10分~1日以内、より好ましくは15分~1時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分~1日以内、好ましくは10分~6時間以内、より好ましくは15分~1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10℃ないし約 35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC(高速液体クロマトグラフィー)において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
BSA:ウシ血清アルブミン
DMSO:ジメチルスルホキシド
DTT:ジチオトレイトール
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
EGTA: グリコールエーテルジアミン四酢酸
HEPES: 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
M:モル濃度
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
1H NMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager(商品名)などを用いた。ヒドロキシ基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MS(マススペクトル)は、LC/MS(液体クロマトグラフ質量分析計)により測定した。イオン化法としては、ESI(ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、または、APCI(Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化)法を用いた。データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測される。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
3-エチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
2-チオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4(1H)-オン(21 g)へ水酸化ナトリウム(13 g)の水(120 mL)溶液を滴下後、ヨードメタン(11.5 mL)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ酢酸(9.5 mL)を加えた後、生成した固体をろ取した。得られた固体を冷水にて洗浄し、標題化合物(24 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 2.48 (3H, s), 6.09 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 6.8 Hz), 11.83-13.31 (1H, m).
工程Aで得られた2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4(3H)-オン(5.2 g)のジエチレングリコールジメチルエーテル(50 mL)溶液へ 1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(4.1 g)を加え、150℃にて終夜撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)にて精製し、標題化合物(5.4 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 3.79 (3H, s), 5.62-5.78 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.63-7.78 (1H, m), 7.89 (1H, s), 8.47-8.75 (1H, m), 10.77 (1H, dd, J = 15.5, 8.7 Hz).
MS(ESI+): [M+H]+192.1.
工程Bで得られた2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン(3.4 g)のアセトニトリル(35 mL)溶液へオキシ塩化リン(3.2 mL)を滴下後、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を8M 水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用い乾燥後、溶媒を留去し、標題化合物(3.3 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 3.81 (3H, s), 6.83 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.46 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.87 (1H, s).
マロノニトリル(6.0 g)と2-クロロエタノール(7.3 g)のメタノール(40 mL)溶液へ28% ナトリウムメトキシドのメタノール(17 mL)溶液を滴下し、50℃にて2時間撹拌した。生成した塩化ナトリウムをセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。氷を加え、生成した固体をろ取後、冷水にて洗浄し、標題化合物(3.5 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 2.59-2.91 (2H, m), 4.17-4.48 (2H, m), 6.93 (2H, brs).
氷浴下、工程Dで得られた2-アミノ-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボニトリル(3.5 g)のピリジン(8 mL)溶液へ4-フルオロベンゾイルクロリド(5.5 g)を滴下し、室温にて3時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、氷浴下、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下した。生成した固体をろ取後、水にて洗浄し、標題化合物(7.1 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 3.00 (2H, t, J = 9.2 Hz), 4.53 (2H, t, J = 9.2 Hz), 7.37 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.88-8.18 (2H, m), 11.16 (1H, s).
工程Eで得られたN-(3-シアノ-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)-4-フルオロベンズアミド(5.0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)溶液へヨウ化ナトリウム(6.5 g)を加え、150℃にて30分撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣へ氷水を加えた。生成した固体をろ取後、水にて洗浄した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、生成した固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、標題化合物(1.3 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 2.28-2.50 (2H, m), 3.74 (1H, td, J = 10.6, 6.8 Hz), 3.84-4.04 (1H, m), 4.43 (1H, dd, J = 11.3, 8.7 Hz), 7.15-7.39 (2H, m), 7.62-7.86 (2H, m).
氷浴下、工程Fで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(1.3 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液へ、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 340 mg)を加え、同温にて30分撹拌した。氷浴下、反応混合物へヨードエタン(0.90 mL)を滴下後、同温にて30分撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.1 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.82 (1H, dq, J = 14.3, 7.2 Hz), 2.06-2.33 (2H, m), 2.63 (1H, dt, J = 13.3, 6.8 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.04-7.20 (2H, m), 7.52-7.84 (2H, m).
工程Gで得られた3-エチル-1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(1.1 g)のエタノール(15 mL)溶液へ28%アンモニア水溶液(5 mL)を滴下し、室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルにて溶解した後、残存する固体をろ過により除去した。溶媒を減圧留去後、生成した固体をろ取後、ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、標題化合物(82 mg)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.75 (1H, dq, J = 14.2, 7.4 Hz), 1.99-2.31 (2H, m), 2.62 (1H, ddd, J = 13.0, 7.9, 4.7 Hz), 3.34-3.46 (1H, m), 3.48-3.62 (1H, m), 5.84 (1H, brs).
工程Cで得られた4-クロロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン(110 mg)、工程Hで得られた3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(82 mg)、炭酸セシウム(350 mg)および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(19 mg)のテトラヒドロフラン(3 mL)混合物へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10 mg)を加え、90℃にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物(87 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 1.08 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.80-2.07 (2H, m), 2.36 (1H, ddd, J = 12.7, 7.6, 4.7 Hz), 2.61 (1H, dt, J = 12.8, 7.7 Hz), 3.32 (3H, s), 3.93-4.30 (2H, m), 7.45-7.53 (2H, m), 7.81 (1H, brs), 8.35 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.52 (1H, brs).
MS(ESI+): [M+H]+312.2.
3-エチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例1の工程Hで得られた3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(40 mg)、2,4-ジクロロピリミジン(86 mg)、炭酸セシウム(190 mg)および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(10 mg)のテトラヒドロフラン(1 mL)混合物へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5 mg)を加え、100℃にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(46 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+251.1.
工程Aで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(42 mg)、4-(モルホリン-4-イル)アニリン(39 mg)および酢酸(11 μL)の1-ブタノール(2 mL)混合物を、マイクロウェーブ反応装置により、160℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物(30 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.83 (1H, dq, J = 14.3, 7.2 Hz), 2.08-2.31 (2H, m), 2.52-2.68 (1H, m), 3.07-3.17 (4H, m), 3.83-3.91 (4H, m), 4.05-4.17 (2H, m), 6.86-6.98 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.68 (1H, d, J= 5.7 Hz), 8.32 (1H, d, J = 5.7 Hz).
MS(ESI+): [M+H]+393.3.
(3S)-3-エチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.73-1.90 (1H, m), 2.07-2.27 (2H, m), 2.54-2.67 (1H, m), 3.08-3.18 (4H, m), 3.80-3.92 (4H, m), 4.04-4.18 (2H, m), 6.87-6.96 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 5.7 Hz).
MS(ESI+): [M+H]+393.3.
>99%ee(SFC(カラム:CHIRALCEL OJH、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル = 600/200/200、流速:4 mL/min、保持時間:2.67分))
(3R)-3-エチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.73-1.90 (1H, m), 2.07-2.30 (2H, m), 2.52-2.68 (1H, m), 3.06-3.18 (4H, m), 3.81-3.91 (4H, m), 4.06-4.16 (2H, m), 6.85-6.96 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 5.7 Hz).
MS(ESI+): [M+H]+393.3.
>99%ee(SFC(カラム:CHIRALCEL OJH、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル = 600/200/200、流速:4 mL/min、保持時間:3.42分))
3-イソプロピル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
氷浴下、実施例1の工程Fで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(500 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液へ、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 130 mg)を加え、同温にて5分間撹拌した。氷浴下、反応混合物へ2-ヨードプロパン(1.1 mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。氷浴下、反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(310 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+275.2.
工程Aで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(280 mg)のテトラヒドロフラン(3 mL)溶液にn-オクチルアミン(180 μL)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物にn-オクチルアミン(168 μL)を室温で加え、50℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(120 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 152.9.
工程Bで得られた3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(120 mg)、2,4-ジクロロピリミジン(240 mg)、炭酸セシウム(510 mg)および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(27 mg)のテトラヒドロフラン(3 mL)混合物へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14 mg)を加え、100℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(160 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+265.2.
工程Cで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)、4-(モルホリン-4-イル)アニリン(77 mg)および酢酸(25 μL)の1-ブタノール(2 mL)溶液を、マイクロウェーブ反応装置により、160℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物(54 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 1.06 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.23-2.56 (3H, m), 3.07-3.17 (4H, m), 3.81-3.91 (4H, m), 4.09 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.84-6.97 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 5.7 Hz).
MS(ESI+): [M+H]+407.3.
(3R)-3-イソプロピル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 1.06 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.25 (3H, s), 2.24-2.55 (3H, m), 3.09-3.18 (4H, m), 3.84-3.92 (4H, m), 4.09 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.89-6.96 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 5.7 Hz).
MS(ESI+): [M+H]+407.3.
>99%ee(SFC(カラム:CHIRALCEL OJH、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル = 600/200/200、流速:4 mL/min、保持時間:1.82分))
(3S)-3-イソプロピル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 1.06 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.23-2.56 (3H, m), 3.08-3.17 (4H, m), 3.82-3.91 (4H, m), 4.09 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.87-6.95 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 5.7 Hz).
MS(ESI+): [M+H]+407.3.
>99%ee(SFC(カラム:CHIRALCEL OJH、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル = 600/200/200、流速:4 mL/min、保持時間:2.49分))
4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド
実施例2の工程Aで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(7.8 g)をHPLC(カラム:CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 200/800)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(3.5 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 251.2.
>99.9%ee(HPLC(カラム:CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 200/800、流速:0.5 mL/min、保持時間:18.5分))
[α]D 25 -2.9 (c 0.39, クロロホルム)
(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(51 mg)、4-アミノ-N-メチルベンズアミド(32 mg)および酢酸(12 μL)の2-プロパノール(1 mL)溶液を、マイクロウェーブ反応装置により、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物(31 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 1.15-1.26 (3H, m), 1.77-1.95 (1H, m), 2.10-2.34 (2H, m), 2.59-2.72 (1H, m), 2.96-3.08 (3H, m), 4.15 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.11 (1H, brs), 7.29 (1H, brs), 7.61-7.69 (2H, m), 7.73-7.85 (3H, m), 8.35-8.45 (1H, m).
MS(ESI+): [M+H]+365.3.
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド 塩酸塩
実施例5の工程Cで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(14.1 g)をHPLC(カラム:CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 200/800)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(6.9 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+265.2.
>99.9%ee(HPLC(カラム:CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 200/800、流速:0.5 mL/min、保持時間:17.1分))
[α]D 25 -31.0 (c 0.41, クロロホルム)
工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(55 mg)、4-アミノ-N-メチルベンズアミド(37 mg)および酢酸(13 μL)のエタノール(2 mL)溶液を、マイクロウェーブ反応装置により、150℃で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。残渣(87 mg)のエタノール(3 mL)溶液へ1M 塩酸(230 μL)を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶(ジイソプロピルエーテル/エタノール)し、標題化合物(65 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 1.02 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.12 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.33 (1H, dt, J = 13.6, 6.8 Hz), 2.40-2.48 (1H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 2.77 (3H, d, J = 4.2 Hz), 3.95-4.21 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.80 (4H, s), 8.28 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.49 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.98 (1H, s).
MS(ESI+): [M+H]+379.3.
3,3-ジエチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン 塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+315.2.
3,3-ジメチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン 塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+387.2.
1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン
3-メチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン
2,4-ジクロロピリミジン(2.6 g)、ピロリジン-2-オン(1.0 g)、炭酸セシウム(11 g)および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(370 mg)のトルエン(10 mL)混合物へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(540 mg)を加え、マイクロウェーブ反応装置により、110℃にて1.5時間撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(370 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 2.00-2.15 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.82-3.98 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.58 (1H, d, J = 6.0 Hz).
窒素雰囲気下、-78℃にてジイソプロピルアミン(0.79 mL)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液へn-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液、3.5 mL)を滴下し、0℃に昇温し30分撹拌した。反応混合物を-78℃へ冷却し、工程Aで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン(370 mg)を加えた。反応混合物を同温にて1時間撹拌した後、ヨードメタン(0.35 mL)を加え自然昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(38 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 1.31 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.77 (1H, dq, J = 12.8, 9.3 Hz), 2.31-2.50 (1H, m), 2.66-2.85 (1H, m), 3.84 (1H, ddd, J = 11.6, 9.3, 7.4 Hz), 4.17 (1H, ddd, J = 11.4, 8.8, 2.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 6.0 Hz).
MS(ESI+): [M+H]+212.1.
実施例2の工程Bと同様の方法により、工程Bで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-メチルピロリジン-2-オンと1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを用いて標題化合物を得た。
MS(ESI+): [M+H]+273.2.
3,3-ジエチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン
実施例2の工程Aと同様の方法により、2,4-ジクロロピリミジンと3,3-ジエチルピロリジン-2-オンを用いて標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 0.91 (6H, t, J = 7.6 Hz), 1.65 (4H, q, J = 7.3 Hz), 1.93-2.09 (2H, m), 3.88-4.05 (2H, m), 8.35-8.41 (1H, m), 8.42-8.47 (1H, m).
実施例2の工程Bと同様の方法により、工程Aで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3,3-ジエチルピロリジン-2-オンと4-(モルホリン-4-イル)アニリンを用いて標題化合物を得た。
MS(ESI+): [M+H]+396.3.
実施例15~28は実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例14の工程Aで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3,3-ジエチルピロリジン-2-オンおよび実施例15~28の化合物にそれぞれ対応するアニリン、3-アミノベンゼンスルホンアミド、3-(メチルスルホニル)アニリン、(3-アミノフェニル)メタノール、3-(モルホリン-4-イル)アニリン、3-アミノベンゾニトリル、4-アミノベンゼンスルホンアミド、3-アミノベンズアミド、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン、1H-ピラゾール-4-アミン、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン、4-(ピペリジン-1-イル)アニリン、N,N-ジメチルベンゼン-1,4-ジアミンおよび1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる)を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。
1-(5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-オン
実施例2の工程Aと同様の方法により、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジンと3,3-ジメチルピロリジン-2-オンを用いて標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 1.28 (6H, s), 2.09 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例2の工程Bと同様の方法により、工程Aで得られた1-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-オンと1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを用いて標題化合物を得た。
MS(ESI+): [M+H]+305.2.
(3-エチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)酢酸
窒素雰囲気下0℃にて、ピロリジン-2-オン(15 g)のテトラヒドロフラン/N,N-ジメチルホルムアミド混合(1/1, 100 mL)溶液へ水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 8.5 g)を加え、30分撹拌した。同温にてp-メトキシベンジルクロリド(33 g)を加え、室温にて5時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(28 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 1.87-2.09 (2H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 3.15-3.34 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.39 (2H, s), 6.81-6.92 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz).
窒素雰囲気下、-78℃にてジイソプロピルアミン(4.1 mL)のテトラヒドロフラン(25 mL)溶液へn-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液、18 mL)を滴下し、0℃に昇温し30分撹拌した。反応混合物を-78℃へ冷却し、工程Aで得られた1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン(5.0 g)のテトラヒドロフラン(25 mL)溶液を加え、同温にて1時間撹拌した後、ヨードエタン(2.9 mL)を加え自然昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.8 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35-1.52 (1H, m), 1.55-1.72 (1H, m), 1.81-2.00 (1H, m), 2.06-2.26 (1H, m), 2.39 (1H, qd, J = 8.7, 4.2 Hz), 3.05-3.30 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.27-4.51 (2H, m), 6.73-6.95 (2H, m), 7.11-7.22 (2H, m).
窒素雰囲気下、-78℃でジイソプロピルアミン(3.4 mL)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液へn-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液、15 mL)を滴下し、0℃へ昇温し30分撹拌した。反応混合物を-78℃へ冷却し、工程Bで得られた3-エチル-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン(2.8 g)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を加え同温にて1時間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル(4.0 mL)を加え自然昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.5 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48-1.72 (2H, m), 1.83-2.19 (2H, m), 2.42-2.59 (1H, m), 2.60-2.76 (1H, m), 3.04-3.25 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.31 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.45-4.61 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.7 Hz).
工程Cで得られたエチル (3-エチル-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソピロリジン-3-イル)アセタート(1.5 g)のアセトニトリル/水混合(3/1, 8 mL)溶液へヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム(5.2 g)を加え、室温にて30分撹拌した。反応混合物へ炭酸カリウムを加え、固体をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(900 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (3H, td, J = 7.2, 2.6 Hz), 1.44 (2H, qd, J = 7.5, 1.7 Hz), 1.86-1.97 (1H, m), 2.03-2.19 (1H, m), 2.40 (2H, s), 3.13 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.03 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.58 (1H, brs).
実施例1の工程Iと同様の方法により、工程Dで得られたエチル (3-エチル-2-オキソピロリジン-3-イル)アセタートと実施例1の工程Cで得られた4-クロロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミンを用いて標題化合物を得た。
MS(ESI+): [M+H]+373.3.
工程Eで得られたエチル (3-エチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)アセタート(270 mg)のエタノール(5 mL)溶液へ2M 水酸化ナトリウム水溶液(1.4 mL)を滴下し、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層を2M 塩酸にて中和後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を再結晶(酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(100 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+345.2.
(3-エチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)アセトニトリル
残渣とピリジン(70 mg)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液へトリフルオロ酢酸無水物(0.12 mL)を加え、70℃にて30分撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した後、再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物(17 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+326.2.
3,3-ジエチル-5-メチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン
実施例30の工程Aと同様の方法により、4-メトキシベンジルクロリドと5-メチルピロリジン-2-オンを用いて標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 1.16 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.58 (1H, dddd, J = 12.7, 9.6, 7.1, 6.0 Hz), 2.07-2.21 (1H, m), 2.28-2.59 (2H, m), 3.40-3.64 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.91 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.91 (1H, d, J = 14.7 Hz), 6.79-6.93 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz).
窒素雰囲気下、-78℃にて工程Aで得られた1-(4-メトキシベンジル)-5-メチルピロリジン-2-オン(3.0 g)のテトラヒドロフラン(25 mL)溶液へナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.9M テトラヒドロフラン溶液、11 mL)を加え、同温にて1時間撹拌した後、ヨードエタン(2.2 mL)を加え自然昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.5 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+248.2.
窒素雰囲気下、-78℃にてジイソプロピルアミン(2.1 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液へn-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液、13 mL)を滴下し、0℃に昇温し30分撹拌した。反応混合物を-78℃へ冷却し、工程Bで得られた3-エチル-1-(4-メトキシベンジル)-5-メチルピロリジン-2-オン(2.5 g)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を加え、同温にて1時間撹拌した後、ヨードエタン(2.5 mL)を加え自然昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.3 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 0.75-0.98(6H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.37-1.70 (5H, m), 1.95 (1H, dd, J = 13.2, 7.9 Hz), 3.25-3.50 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.89 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.94 (1H, d, J = 14.7 Hz), 6.75-6.93 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz).
実施例30の工程Dと同様の方法により、工程Cで得られた3,3-ジエチル-1-(4-メトキシベンジル)-5-メチルピロリジン-2-オンを用いて標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 0.90(6H, dt, J = 10.2, 7.6 Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.42-1.63 (5H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 3.57-3.78 (1H, m), 5.53 (1H, brs).
実施例2の工程Aと同様の方法により、2,4-ジクロロピリミジンと工程Dで得られた3,3-ジエチル-5-メチルピロリジン-2-オンを用いて標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 0.85 (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.45 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.56-1.75 (5H, m), 2.23 (1H, dd, J = 13.6, 8.7 Hz), 4.59 (1H, dquin, J = 8.7, 6.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.7 Hz).
実施例2の工程Bと同様の方法により、工程Eで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3,3-ジエチル-5-メチルピロリジン-2-オンと4-(モルホリン-4-イル)アニリンを用いて標題化合物を得た。
MS(ESI+): [M+H]+410.3.
3,3-ジエチル-5-メチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン 塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+329.3.
3-エチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボキサミド
MS(ESI+): [M+H]+411.3.
1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボニトリル
窒素雰囲気下0℃にて、実施例1の工程Fで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(300 mg)のテトラヒドロフラン(3 mL)溶液へ1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.23 mL)を滴下した。反応混合物を室温にて20分撹拌後、[(オキシド)フェニル(トリフルオロメチル)-λ4-スルファニリデン]ジメチルアンモニウムテトラフルオロボラート(630 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(190 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 2.74-2.92 (2H, m), 3.95-4.33 (2H, m), 7.15 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.67 (2H, dd, J = 8.9, 5.1 Hz).
実施例5の工程Bと同様の方法により、工程Aで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ2.79 (2H, dt, J = 9.6, 3.7 Hz), 3.36-3.79 (2H, m), 5.98 (1H, brs).
実施例2の工程Aと同様の方法により、2,4-ジクロロピリミジンと工程Bで得られた2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 2.78-2.93 (1H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.99-4.25 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.78 (1H, d, J = 5.7 Hz).
実施例2の工程Bと同様の方法により、工程Cで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボニトリルと4-(モルホリン-4-イル)アニリンを用いて標題化合物を得た。
MS(ESI+): [M+H]+433.3.
1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソ-3-プロピルピロリジン-3-カルボニトリル
実施例1の工程Gと同様の方法により、実施例1の工程Fで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルと1-ヨードプロパンを用いて標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ1.03 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43-1.52 (1H, m), 1.61-1.79 (2H, m), 1.94-2.10 (1H, m), 2.25 (1H, dt, J = 13.3, 7.3 Hz), 2.57-2.70 (1H, m), 4.03 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.04-7.18 (2H, m), 7.59-7.69 (2H, m).
実施例5の工程Bと同様の方法により、工程Aで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソ-3-プロピルピロリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 1.02 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.39-1.63 (2H, m), 1.64-1.76 (1H, m), 1.93-2.03 (1H, m), 2.15-2.29 (1H, m), 2.62 (1H, ddd, J = 13.0, 7.7, 4.9 Hz), 3.35-3.46 (1H, m), 3.47-3.58 (1H, m), 6.75 (1H, brs).
実施例2の工程Aと同様の方法により、2,4-ジクロロピリミジンと工程Bで得られた2-オキソ-3-プロピルピロリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
MS(ESI+): [M+H]+265.0.
実施例2の工程Bと同様の方法により、工程Cで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-オキソ-3-プロピルピロリジン-3-カルボニトリルと4-(モルホリン-4-イル)アニリンを用いて標題化合物を得た。
MS(ESI+): [M+H]+407.4.
1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソ-3-プロピルピロリジン-3-カルボニトリル
MS(ESI+): [M+H]+326.2.
1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-カルボニトリル
実施例5の工程Aと同様の方法により、実施例1の工程Fで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルと2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナートを用いて標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 2.34-2.50 (1H, m), 2.50-2.65 (1H, m), 2.82 (1H, dd, J = 13.8, 5.5 Hz), 3.01 (1H, dq, J = 15.8, 10.1 Hz), 4.03-4.16 (1H, m), 4.17-4.32 (1H, m), 7.09-7.19 (2H, m), 7.61-7.68 (2H, m).
実施例5の工程Bと同様の方法により、工程Aで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 2.29-2.49 (2H, m), 2.71-2.86 (1H, m), 3.05 (1H, dq, J = 15.5, 10.3 Hz), 3.40-3.55 (1H, m), 3.59-3.72 (1H, m), 5.98 (1H, brs).
実施例2の工程Aと同様の方法により、2,4-ジクロロピリミジンと工程Bで得られた2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 2.32-2.48 (1H, m), 2.49-2.64 (1H, m), 2.77-2.95 (1H, m), 3.13 (1H, dq, J = 15.5, 10.2 Hz), 4.08-4.20 (1H, m), 4.43 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.59 (1H, d, J = 5.7 Hz).
実施例2の工程Bと同様の方法により、工程Cで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-カルボニトリルと4-(モルホリン-4-イル)アニリンを用いて標題化合物を得た。
MS(ESI+): [M+H]+407.4.
3-(シクロプロピルメチル)-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例1の工程Gと同様の手法により、実施例1の工程Fで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルと(ヨードメチル)シクロプロパンを用いて標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 0.18-0.38 (2H, m), 0.56-0.71 (2H, m), 0.81-0.98 (1H, m), 1.71 (1H, dd, J = 14.0, 7.2 Hz), 2.04 (1H, dd, J = 14.0, 6.8 Hz), 2.45 (1H, dt, J = 13.3, 7.3 Hz), 2.70 (1H, dt, J = 13.2, 6.6 Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.12 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.65 (2H, dd, J = 8.7, 5.3 Hz).
実施例5の工程Bと同様の方法により、工程Aで得られた3-(シクロプロピルメチル)-1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 0.16-0.37 (2H, m), 0.50-0.68 (2H, m), 0.80-0.97 (1H, m), 1.68 (1H, dd, J = 14.4, 6.8 Hz), 1.97 (1H, dd, J = 14.4, 7.2 Hz), 2.42 (1H, ddd, J = 13.5, 7.6, 6.4 Hz), 2.68 (1H, ddd, J = 13.1, 8.0, 4.9 Hz), 3.36-3.48 (1H, m), 3.49-3.60 (1H, m), 6.63 (1H, brs).
実施例2の工程Aと同様の方法により、2,4-ジクロロピリミジンと工程Bで得られた3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
MS(ESI+): [M+H]+277.2.
実施例2の工程Bと同様の方法により、工程Cで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルと4-(モルホリン-4-イル)アニリンを用いて標題化合物を得た。
MS(ESI+): [M+H]+419.4.
3-(メトキシメチル)-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例1の工程Gと同様の手法により、実施例1の工程Fで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルとクロロメチルメチルエーテルを用いて標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 2.54-2.67 (2H, m), 3.44 (3H, s), 3.72 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.87 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.01 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.05-7.17 (2H, m), 7.60-7.71 (2H, m).
実施例5の工程Bと同様の方法により、工程Aで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-3-(メトキシメチル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 2.47-2.68 (2H, m), 3.33-3.60 (5H, m), 3.75 (2H, q, J = 9.2 Hz), 6.27 (1H, brs).
実施例2の工程Aと同様の方法により、2,4-ジクロロピリミジンと工程Bで得られた3-(メトキシメチル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
MS(ESI+): [M+H]+267.1.
実施例2の工程Bと同様の方法により、工程Cで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(メトキシメチル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルと4-(モルホリン-4-イル)アニリンを用いて標題化合物を得た。
MS(ESI+): [M+H]+409.3.
3-メチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例1の工程Gと同様の手法により、実施例1の工程Fで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルとヨードメタンを用いて標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 1.66 (3H, s), 2.22 (1H, dt, J = 13.0, 7.5 Hz), 2.71 (1H, dt, J = 13.2, 6.6 Hz), 4.05 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.07-7.18 (2H, m), 7.60-7.70 (2H, m).
実施例5の工程Bと同様の方法により、工程Aで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-3-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 1.61 (3H, s), 2.12-2.27 (1H, m), 2.70 (1H, ddd, J = 12.9, 7.6, 5.1 Hz), 3.37-3.48 (1H, m), 3.49-3.61 (1H, m), 6.50 (1H, brs).
実施例2の工程Aと同様の方法により、2,4-ジクロロピリミジンと工程Bで得られた3-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
MS(ESI+): [M+H]+237.1.
実施例2の工程Bと同様の方法により、工程Cで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルと4-(モルホリン-4-イル)アニリンを用いて標題化合物を得た。
MS(ESI+): [M+H]+379.3.
実施例42~47は実施例2の工程Bと同様の方法、または、それらに準じた方法に従って、実施例2の工程Aで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルおよび実施例42~47の化合物にそれぞれ対応する(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アセトニトリル、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン、ブチル(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アセタート、1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-アミン、(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸およびエチル (4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アセタート(このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる)を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。
実施例48~55は実施例2の工程Bと同様の方法、または、それらに準じた方法に従って、実施例2の工程Aで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルおよび実施例48~55の化合物にそれぞれ対応するエチル (4-アミノフェニル)アセタート、N-(4-アミノフェニル)アセトアミド、4-アミノベンズアミド、4-アミノ-N-メチルベンズアミド、4-アミノ-N,N-ジメチルベンズアミド、4-アミノ安息香酸、1-(4-アミノフェニル)エタノンおよび4-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)アニリン(このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる)を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。
3-エチル-2-オキソ-1-(2-(ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル 二塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+309.2.
実施例57および58は実施例56と同様の方法に従って、実施例2の工程Aで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルおよび実施例57、58の化合物にそれぞれ対応するピリジン-4-アミンおよび4-(モルホリン-4-イルメチル)アニリン(このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる)を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。
実施例59および60は実施例2の工程Bと同様の方法、または、それらに準じた方法に従って、実施例2の工程Aで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルおよび実施例59、60の化合物にそれぞれ対応する2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-アミンおよび6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-アミン(このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる)を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。
1-(2-((4-シアノベンジル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
MS(ESI+): [M+H]+346.9.
実施例62~77は、実施例61と同様の方法により、実施例2の工程Aで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルおよび実施例62~77の化合物にそれぞれ対応する3-シアノベンジルアミン 塩酸塩、ベンジルアミン、3-メトキシベンジルアミン、4-フルオロベンジルアミン、4-(4-メチルピペリジン-1-イル)ベンジルアミン、4-(モルホリノメチル)ベンジルアミン、1-ベンゾフラン-5-イルメチルアミン、2-フェニルエチルアミン、3-(2-アミノエチル)ピリジン、フルフリルアミン、2-チオフェンメチルアミン、2-ナフタレンメチルアミン 塩酸塩、4-メトキシベンジルアミン、4-(2-アミノエチル)ピリジンおよびシクロプロピルメチルアミン(このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる)を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。
実施例78~84は、実施例2の工程Bと同様の方法、または、それらに準じた方法に従って、実施例5の工程Cで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルおよび実施例78~84の化合物にそれぞれ対応する2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド、2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド、2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、4-アミノベンズアミド、4-アミノ-N-メチルベンズアミド、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよびN-(4-アミノベンジル)アセトアミド(このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる)を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。
2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド 塩酸塩
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ0.99-1.03 (3H, m), 1.07-1.15 (3H, m), 2.24-2.37 (1H, m), 2.38-2.47 (1H, m), 2.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.08 (2H, brs), 4.72 (2H, s), 7.23 (1H, brs), 7.39 (1H, brs), 7.49-7.60 (2H, m), 7.87 (1H, brs), 8.37 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.61 (1H, brs).
MS(ESI+): [M+H]+369.3.
2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド 塩酸塩
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 0.95-1.05 (3H, m), 1.07-1.16 (3H, m), 2.32 (1H, dt, J = 13.6, 6.8 Hz), 2.41-2.46 (1H, m), 2.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 2.61 (3H, d, J = 4.5 Hz), 4.08 (2H, brs), 4.73 (2H, s), 7.45-7.62 (2H, m), 7.79-7.99 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.66 (1H, brs).
MS(ESI+): [M+H]+383.3.
2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド 塩酸塩
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 0.96-1.05 (3H, m), 1.07-1.15 (3H, m), 2.32 (1H, dt,J = 13.6, 6.8 Hz), 2.41-2.46 (1H, m), 2.54-2.60 (1H, m), 2.85 (3H, s), 3.02 (3H, s), 4.04 (2H, brs), 4.98-5.13 (2H, m), 7.46-7.61 (2H, m), 7.68-7.91 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.68 (1H, brs).
MS(ESI+): [M+H]+397.3.
実施例88~97は、実施例2の工程Bと同様の方法、または、それらに準じた方法に従って、実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルおよび実施例88~97の化合物にそれぞれ対応する4-(4-アミノフェニル)モルホリン-3-オン、6-((3R)-3-メチルモルホリン-4-イル)ピリジン-3-アミン、N-(3-アミノフェニル)アセトアミド、6-((3S)-3-メチルモルホリン-4-イル)ピリジン-3-アミン、4-アミノベンズアミド、4-アミノ-N-メチルベンズアミド、2-(4-アミノフェニル)アセトアミド、2-(4-アミノフェニル)-N-メチルアセトアミド、3-(4-アミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オンおよび4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-2-オン(このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる)を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。
実施例98~100は、実施例2の工程Bと同様の方法、または、それらに準じた方法に従って、実施例8の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルおよび実施例98~100の化合物にそれぞれ対応するN-(4-アミノフェニル)-N-メチルアセトアミド、3-クロロ-4-(モルホリン-4-イル)アニリンおよび1-(4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン(このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる)を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。
3,3-ジメチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-2-オン 塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+301.2.
1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-2-オン 塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+273.2.
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
加熱還流下、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 38 g)と炭酸ジエチル(97 mL)のトルエン(240 mL)溶液へ、シクロプロピルアセトニトリル(32 g)のトルエン(120 mL)溶液を40分かけて滴下後、さらに2時間加熱還流した。氷浴下、酢酸(120 mL)を加え中和後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を蒸留(沸点69-72℃、4.0 mmHg)し、標題化合物(50 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.49-0.61 (2H, m), 0.68-0.78 (2H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.36-1.43 (1H, m), 3.23 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz).
実施例103の工程Aで得られたエチル シアノ(シクロプロピル)アセタート(27 g)のトルエン(400 mL)溶液へ、炭酸セシウム(88 g)、テトラブチルアンモニウムブロミド(5.8 g)およびtert-ブチル1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシラート 2,2-ジオキシド(40 g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ0.5 M 塩酸(400 mL)を加え中和後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(45 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ0.35-0.47 (2H, m), 0.55-0.62 (1H, m), 0.63-0.72 (1H, m), 1.21-1.27 (3H, m), 1.30-1.34 (1H, m), 1.35-1.43 (9H, m), 1.95-2.00 (1H, m), 2.11-2.21 (1H, m), 2.90-3.03 (1H, m), 3.09-3.21 (1H, m), 4.15-4.30 (2H, m), 6.92 (1H, t, J = 5.5 Hz).
氷浴下、実施例103の工程Bで得られたエチル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シアノ-2-シクロプロピルブタノアート(45 g)のテトラヒドロフラン(1.2 L)溶液へ水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 7.3 g)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL)を加え、溶媒(テトラヒドロフラン)を減圧留去後、反応混合物を酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(18 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ0.40-0.57 (3H, m), 0.59-0.69 (1H, m), 1.31 (1H, m), 2.20 (1H, m), 2.43-2.48 (1H, m), 3.24-3.30 (2H, m), 8.30 (1H, brs).
実施例103の工程Cで得られた3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(18 g)、2,4-ジクロロピリミジン(17 g)、炭酸セシウム(76 g)および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(4.1 g)のテトラヒドロフラン(300 mL)混合物へ、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.1 g)を加え、85℃にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(23 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ0.49-0.59 (2H, m), 0.62-0.74 (2H, m), 1.48-1.60 (1H, m), 2.37 (1H, m), 2.65 (1H, m), 3.95-4.04 (1H, m), 4.05-4.13 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.70 (1H, d, J = 5.6 Hz).
MS(ESI+):[M+H]+ 263.2.
実施例103の工程Dで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(23 g)を、HPLC(カラム:CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 200/800)にて分取し、標題化合物(12 g: 保持時間小)を得た。
>99%ee(HPLC(カラム:CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 200/800、流速:0.5 mL/min、保持時間:19.33分))
4-ニトロ-1H-ピラゾール(25 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)溶液へエチル 2-ブロモ-2-メチルプロパノアート(39 mL)を加え、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(50 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.88 (6H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.11 (1H, s), 8.20-8.51 (1H, m).
実施例103の工程Fで得られたエチル 2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート(45 g)のテトラヒドロフラン(400 mL)溶液へ、ジイソプロピルアルミニウムヒドリドのトルエン(1.5 Mトルエン溶液, 400 mL)溶液を-20℃以下の内温を保ちながら徐々に滴下後、反応混合物を自然昇温しながら、終夜撹拌した。氷浴下、反応混合物へ酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、粗の標題化合物(36 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.60 (6H, s), 2.71 (1H, brs), 3.84 (2H, s), 8.10 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 0.5 Hz).
実施例103の工程Gで得られた粗の2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール(36 g)のエタノール(200 mL)溶液へ10% パラジウム-炭素(360 mg)を加え、水素雰囲気下(常圧)室温にて終夜撹拌した。パラジウム-炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)にて精製後、得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、標題化合物(15 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.36 (6H, s), 3.48 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.71 (2H, brs), 4.86 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.0 Hz).
実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(11.5 g)、実施例103の工程Hで得られた2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(7.1 g)および酢酸(2.6 mL)のエタノール(200 mL)溶液を、封管反応装置を用い、150℃で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。反応混合物へ飽和重層水を加え中和後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、再結晶(ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル)し、標題化合物(6.9 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ0.43-0.78 (4H, m), 1.45 (6H, s), 1.54 (1H, m), 2.28-2.43 (1H, m), 2.65 (1H, m), 3.56 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.90-4.29 (2H, m), 4.97 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 4.9 Hz), 9.53 (1H, brs).
MS(ESI+):[M+H]+ 382.3.
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ0.42-0.84 (4H, m), 1.45 (6H, s), 1.50-1.62 (1H, m), 2.25-2.42 (1H, m), 2.65 (1H, m), 3.92-4.26 (4H, m), 4.44 (2H, brs), 7.50 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.55 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.65 (1H, brs).
MS(ESI+): [M+H]+ 382.3.
(3R)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例103の工程Dで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(23 g)をHPLC(カラム:CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 200/800)にて分取し、標題化合物(11 g: 保持時間大)を得た。
>99%ee(HPLC(カラム:CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 200/800、流速:0.5 mL/min、保持時間:27.06分))
実施例105の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(200 mg)、実施例103の工程Hで得られた2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(120 mg)および酢酸(48 μL)のエタノール(20 mL)溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用い150℃で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。反応混合物へ飽和重層水を加え中和後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、再結晶(ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル)し、標題化合物(110 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ0.40-0.87 (4H, m), 1.45 (6H, s), 1.54 (1H, m), 2.29-2.42 (1H, m), 2.57-2.75 (1H, m), 3.56 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.95-4.36 (2H, m), 4.98 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.53 (1H, brs).
MS(ESI+):[M+H]+ 382.3.
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-(2H2)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例103の工程Hで得られた2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(350 mg)の重水(3.0 mL)溶液へ4 M 塩化水素の酢酸エチル(0.56 mL)溶液を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い180℃で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(150 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.36 (6H, s), 3.48 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.70 (2H, brs), 4.86 (1H, t, J = 5.6 Hz).
実施例56と同様の方法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(180 mg)と実施例106の工程Aで得られた2-(4-アミノ-(2H2)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(150 mg)を用いて標題化合物(18 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ0.44-0.77 (4H, m), 1.45 (6H, s), 1.49-1.61 (1H, m), 2.30-2.42 (1H, m), 2.59-2.72 (1H, m), 3.56 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.95-4.30 (2H, m), 4.97 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.52 (1H, brs).
MS(ESI+): [M+H]+ 384.4.
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチル-(1,1-2H2)プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
窒素雰囲気下-78℃にて、重水素化アルミニウムリチウム(2.0 g)のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液へ実施例103の工程Fで得られたエチル 2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート(5.0 g)のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液を加え、0℃へ昇温しながら3時間撹拌した。氷浴下、反応混合物へ硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温にて30分撹拌した。形成した固体をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(260 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.60 (6H, s), 2.61 (1H, s), 8.10 (1H, s).
実施例103の工程Hと同様の方法に従って、実施例107の工程Aで得られた2-メチル-2-(4-ニトロ(3-2H)-1H-ピラゾール-1-イル)-(1,1-2H2)プロパン-1-オール(260 mg)を用いて標題化合物(160 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.36 (6H, s), 3.70 (2H, brs), 4.82 (1H, s), 6.90 (1H, s).
実施例109の工程Dと同様の方法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(200 mg)と実施例107の工程Bで得られた2-(4-アミノ(3-2H)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチル-(1,1-2H2)プロパン-1-オール(130 mg)を用いて標題化合物(150 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.43-0.80 (4H, m), 1.45 (6H, s), 1.50-1.67 (1H, m), 2.26-2.42 (1H, m), 2.65 (1H, m), 3.88-4.31 (2H, m), 5.16 (2H, brs), 7.50 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.55 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.61 (1H, brs).
MS(ESI+): [M+H]+ 384.3.
2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン酸 塩酸塩
4-ニトロ-1H-ピラゾール(3.0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)溶液へtert-ブチル 2-ブロモ-2-メチルプロパノアート(15 mL)を加え、80℃にて3時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(7.0 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.35 (9H, s), 1.78 (6H, s), 8.33 (1H, s), 9.06 (1H, d, J = 0.5 Hz).
実施例103の工程Hと同様の方法に従って、実施例108の工程Aで得られたtert-ブチル 2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート(7.0 g)を用いて標題化合物(5.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.33 (9H, s), 1.61 (6H, s), 3.80 (2H, brs), 6.95 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.09 (1H, d, J = 0.7 Hz).
MS(ESI+): [M-(tBu)+2H]+ 270.2.
実施例103の工程Iと同様の方法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(1.0 g)と、実施例108の工程Bで得られたtert-ブチル 2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノアート(1.0 g)と、を用いて標題化合物(1.5 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 452.3.
実施例108の工程Cで得られたtert-ブチル 2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノアート(1.0 g)の酢酸エチル(10 mL)溶液へ、4 M塩化水素の酢酸エチル(10 mL)溶液を加え、室温にて3時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、再結晶(ジイソプロピルエーテル/エタノール)し、粗標題化合物(1.1 g)を得た。
粗標題化合物(100 mg)をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(10 mM NH4HCO3含有系))にて分取後、溶媒を減圧留去した。残渣(90 mg)のエタノール(3 mL)溶液へ1M 塩酸(0.23 mL)を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶(ジイソプロピルエーテル/エタノール)し、標題化合物(55 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 396.3.
2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパンアミド 塩酸塩
実施例103の工程Fで得られたエチル 2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート(6.0 g)のエタノール(50 mL)溶液へ2 M 水酸化ナトリウム水溶液(26 mL)を滴下後、室温にて3時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、ジエチルエーテルにて洗浄した。得られた水層を2 M塩酸にて中和後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(5.0 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ1.79 (6H, s), 8.31 (1H, s), 9.06 (1H, s), 13.40 (1H, brs).
実施例109の工程Aで得られた2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(1.2 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液へ、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(1.3 g)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニア塩(1.4 g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.0 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ1.75 (6H, s), 6.89-7.61 (2H, m), 8.29 (1H, s), 8.94 (1H, s).
実施例109の工程Bで得られた2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド(1.0 g)のエタノール(50 mL)溶液へ10%パラジウム-炭素(100 mg)を加え、水素雰囲気下(常圧)室温にて5時間撹拌した。パラジウム炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣を再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)し、標題化合物(760 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ1.60 (6H, s), 3.85 (2H, brs), 6.35 (1H, brs), 7.01 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.11 (1H, brs).
実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(250 mg)、実施例109の工程Cで得られた2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパンアミド(160 mg)および酢酸(57 μL)のエタノール(3.0 mL)溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用い150℃で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。反応混合物へ飽和重層水を加え中和後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した。
残渣のエタノール(5.0 mL)溶液へ2 M 塩酸(0.95 mL)を加え5分撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣を再結晶(酢酸エチル/アセトニトリル)し、標題化合物(230 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ0.39-0.87 (4H, m), 1.49-1.61 (1H, m), 1.69 (6H, s), 2.27-2.43 (1H, m), 2.65 (1H, m), 3.93-4.36 (2H, m), 4.89 (1H, brs), 6.75 (1H, brs), 7.20 (1H, brs), 7.51 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.61 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 5.9 Hz), 9.63 (1H, brs).
MS(ESI+): [M+H]+395.1.
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(2-メチル-1-(モルホリン-4-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 465.4.
実施例111~113は、実施例110と同様の方法、または、それらに準じた方法に従って、実施例108で得られた2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン酸 塩酸塩および実施例111~113の化合物にそれぞれ対応するアミン((S)-(-)-ピロリジノール、(R)-(+)-ピロリジノール、4-ヒドロキシピペリジン(これらの化合物は自体公知の方法に従って製造できる))を用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(2-メチル-1-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
実施例103の工程Hで得られた2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(2.1 g)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液へ、トリエチルアミン(1.6 g)と二炭酸ジ-tert-ブチル(3.5 g)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(3.4 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.40 (6H, s), 1.44 (9H, s), 3.51 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.93 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.27 (1H, s), 7.66 (1H, s), 9.07 (1H, s).
氷浴下、実施例114の工程Aで得られたtert-ブチル (1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバマート(3.4 g)へトリエチルアミン(2.4 mL)とメタンスルホニルクロリド(1.2 mL)を順次加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗の標題化合物(2.2 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.50 (9H, s), 1.63 (6H, s), 2.78 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.23 (1H, brs), 7.38 (1H, s), 7.78 (1H, s).
実施例114の工程Bで得られた粗の2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロピル メタンスルホナート(1.1 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液へヨウ化ナトリウム(740 mg)とメタンスルフィン酸ナトリウム(1.0 g)を加え、140℃にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(250 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 318.3.
実施例114の工程Cで得られたtert-ブチル (1-(2-メチル-1-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバマート(250 mg)へ、4 M 塩化水素の酢酸エチル(4.0 mL)溶液を滴下し、室温にて30分撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)にて精製し、標題化合物(23 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.64 (6H, s), 2.39 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.86 (2H, brs), 7.02 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.17 (1H, d, J = 0.7 Hz).
実施例109の工程Dと同様の方法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(28 mg)と、実施例114の工程Dで得られた1-(2-メチル-1-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(23 mg)と、を用いて標題化合物(27 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 444.3.
(3S)-1-(2-((1-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 2塩酸塩
窒素雰囲気下0℃にて、実施例103の工程Gで得られた2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール(13 g)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液へ、トリエチルアミン(12 mL)とメタンスルホニルクロリド(6.3 mL)を順次滴下後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し粗標題化合物(18 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.70 (6H, s), 2.90 (3H, s), 4.45 (2H, s), 8.13 (1H, s), 8.27 (1H, s).
実施例115の工程Aで得られた粗の2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル メタンスルホナート(18 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(150 mL)溶液へヨウ化ナトリウム(20 g)を加え130℃にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(14 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.80 (6H, s), 3.68 (2H, s), 8.13 (1H, s), 8.22 (1H, s).
実施例115の工程Bで得られた1-(1-ヨード-2-メチルプロパン-2-イル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール(14 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)溶液へ、アジ化ナトリウム(4.8 g)を加え、140℃にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(10 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.65 (6H, s), 3.68 (2H, s), 8.13 (1H, s), 8.25 (1H, s).
実施例115の工程Cで得られた1-(1-アジド-2-メチルプロパン-2-イル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール(10 g)のテトラヒドロフラン/水混合(v/v = 10/1, 88 mL)溶液へ、トリフェニルホスフィン(15 g)を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)にて精製し、標題化合物をトリフェニルホスフィンオキシドの混合物(8.7 g)として得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 185.3.
窒素雰囲気下0℃にて、実施例115の工程Dで得られた粗の2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-アミン(8.7 g)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液へトリエチルアミン(8.6 mL)と二炭酸ジ-tert-ブチル(13 mL)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ1 M 塩酸を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(3.0 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.42 (9H, s), 1.59 (6H, s), 3.58 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.74 (1H, brs), 8.10 (1H, s), 8.23 (1H, s).
実施例103の工程Hと同様の方法に従って、実施例115の工程Eで得られたtert-ブチル (2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)カルバマート(1.9 g)を用いて、標題化合物(1.5 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.31-1.44 (15H, m), 3.23 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.75 (2H, brs), 6.57 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.94 (1H, s), 7.08 (1H, s).
実施例109の工程Dと同様の方法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(600 mg)と実施例115の工程Fで得られたtert-ブチル (2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロピル)カルバマート(640 mg)を用いて、標題化合物(880 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 381.4.
N-(2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロピル)-2-メトキシアセトアミド 塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 453.4.
実施例117~121は、実施例116と同様の方法、または、それらに準じた方法に従って、実施例115で得られた(3S)-1-(2-((1-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 2塩酸塩および実施例117~121の化合物に対応する試薬(アセチルクロリド、グリコール酸、メタンスルホニルクロリド、N,N-ジメチルスルファモイルクロリド、(tert-ブトキシカルボニル)((4-(ジメチルイミニオ)ピリジン-1(4H)-イル)スルホニル)アザニド(これらの化合物は自体公知の方法に従って製造できる))を用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(2-メチル-1-(メチルアミノ)プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 2塩酸塩
窒素雰囲気下0℃にて、実施例115の工程Eで得られたtert-ブチル (2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)カルバマート(1.1 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液へ、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 160 mg)を加え室温にて30分撹拌した。その後、室温にて反応混合物へヨウ化メチル(640 mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ1 M 塩酸を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.1 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.44 (9H, brs), 1.62 (6H, s), 2.26-2.44 (3H, m), 3.66 (2H, brs), 8.13 (1H, s), 8.22 (1H, s).
実施例103の工程Hと同様の方法に従って、実施例122の工程Aで得られたtert-ブチル メチル(2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)カルバマート(1.1 g)を用いて標題化合物(1.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.28-1.52 (15H, m), 2.15 (3H, s), 3.41-3.49 (2H, m), 3.78 (2H, brs), 6.98 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.08 (1H, d, J = 0.7 Hz).
実施例109の工程Dと同様の方法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(600 mg)と実施例122の工程Bで得られたtert-ブチル (2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロピル)メチルカルバマート(680 mg)を用いて、標題化合物(720 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 395.4.
実施例123~126は、実施例116と同様の方法、または、それらに準じた方法に従って、実施例122で得られた(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(2-メチル-1-(メチルアミノ)プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 2塩酸塩および実施例123~126の化合物に対応する試薬(グリコール酸、アセチルクロリド、N,N-ジメチルスルファモイルクロリド、および(tert-ブトキシカルボニル)((4-(ジメチルイミニオ)ピリジン-1(4H)-イル)スルホニル)アザニド(これらの化合物は自体公知の方法に従って製造できる))を用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
氷浴下、4-ニトロ-1H-ピラゾール(8.2 g)のN,N-ジメチルアセトアミド(70 mL)溶液へ水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 3.2 g)を加え、同温にて30分間撹拌した。氷浴下、反応混合物へエチル 1-ブロモシクロブタンカルボキシラート(15 g)を加え、室温にて10時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、反応混合物を酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.4 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 240.9.
実施例127の工程Aで得られたエチル 1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキシラート(500 mg)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液へ、リチウム テトラヒドロボラート(68 mg)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(410 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 198.8.
実施例127の工程Bで得られた(1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メタノール(480 mg)のエタノール(30 mL)溶液へ10% パラジウム-炭素(100 mg)を加え、水素雰囲気下(常圧)室温にて10時間撹拌した。パラジウム-炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(400 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 168.9.
実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(150 mg)、実施例127の工程Cで得られた(1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メタノール(95 mg)および酢酸(34 mg)のプロパン-2-オール(4.0 mL)溶液を、マイクロウェーブ反応装置により、160℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、再結晶(ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル)し、標題化合物(140 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 394.3.
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
氷浴下、4-ニトロ-1H-ピラゾール(3.0 g)のN,N-ジメチルアセトアミド(30 mL)溶液へ水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 1.2 g)を加え、同温にて30分間撹拌した。氷浴下、反応混合物へメチル 2,4-ジブロモブタノアート(6.9 g)を加え、室温にて10時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(3.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.68-1.75 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 3.73 (3H, m), 8.08 (1H, s), 8.28 (1H, s).
MS(ESI+): [M+H]+ 211.6.
実施例128の工程Aで得られたメチル1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパンカルボキシラート(1.0 g)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液へ、リチウム テトラヒドロボラート(160 mg)を加え、室温にて10時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(620 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.16-1.24 (2H, m), 1.33-1.39 (2H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 3.82-3.88 (2H, m), 8.09 (1H, brs), 8.30 (1H, brs).
実施例128の工程Bで得られた(1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノール(300 mg)のエタノール(20 mL)溶液へ、パラジウム-活性炭素エチレンジアミン複合体(Pd: 8.5-11.5%)(100 mg)を加え、水素雰囲気下(常圧)室温にて5時間撹拌した。パラジウム-活性炭素エチレンジアミン複合体をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(250 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.01-1.09 (2H, m), 1.18-1.25 (2H, m), 2.66 (1H, brs), 2.89 (2H, brs), 3.72 (1H, brs), 7.10 (1H, brs), 7.18 (1H, brs).
MS(ESI+): [M+H]+ 154.0.
実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(200 mg)、実施例128の工程Cで得られた(1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノール(120 mg)、炭酸セシウム(500 mg)、および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(71 mg)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液へ、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(70 mg)を加え、アルゴン雰囲気下90℃にて10時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した。得られた粗生成物をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(5 mM AcONH4含有系)にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を再結晶(酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル)し、標題化合物(71 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ0.43-0.75 (4H, m), 0.94-1.23 (4H, m), 1.42-1.61 (1H, m), 2.28-2.42 (1H, m), 2.61-2.74 (1H, m), 3.54-3.67 (2H, m), 3.92-4.35 (2H, m), 4.87-5.05 (1H, m), 7.28-7.60 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.40 (1H, s), 9.52 (1H, brs).
MS(ESI+): [M+H]+ 380.3.
1-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキサミド
実施例127の工程Aで得られたエチル1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキシラート(300 mg)と8 Mアンモニア-メタノール(15 mL)溶液の混合物を、室温にて10時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(260 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 210.8.
実施例128の工程Cと同様の方法に従って、実施例129の工程Aで得られた1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキサミド(270 mg)を用いて、標題化合物(220 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 180.9.
実施例127の工程Dと同様の方法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(150 mg)と、実施例129の工程Bで得られた1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキサミド(100 mg)と、を用いて標題化合物(130 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 407.3.
1-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例129の工程Aと同様の方法に従って、実施例128の工程Aで得られたメチル1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパンカルボキシラート(500 mg) を用いて、標題化合物(460 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 196.8.
実施例129の工程Bと同様の方法に従って、実施例130の工程Aで得られた1-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパンカルボキサミド(450 mg)を用いて、標題化合物(370 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 166.8.
実施例127の工程Dと同様の方法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(150 mg)と、実施例130の工程Bで得られた1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパンカルボキサミド(95 mg)と、を用いて標題化合物(160 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 393.3.
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-(メトキシアセチル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
4-ニトロ-1H-ピラゾール(2.0 g)、tert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート(3.1 g)およびトリフェニルホスフィン(5.6 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液へ、ジ-tert-ブチル(E)-ジアゼン-1,2-ジカルボキシラート(5.3 g)を室温にて加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(5.3 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ1.47 (9H, s), 4.28-4.37 (2H, m), 4.38-4.47 (2H, m), 5.05 (1H, tt, J = 7.9, 5.1 Hz), 8.16 (1H, s), 8.27 (1H, s).
実施例131の工程Bで得られたtert-ブチル3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(5.3 g)のエタノール(30 mL)溶液へ5%パラジウム-炭素(4.2 g)を加え、水素雰囲気下(常圧)室温にて2時間撹拌した。パラジウム-炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.1 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ1.39 (9H, s), 3.89 (2H, s), 3.98-4.08 (2H, m), 4.14-4.26 (2H, m), 4.92-5.06 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 0.8 Hz).
実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(300 mg)、実施例131の工程Bで得られたtert-ブチル 3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(300 mg)、炭酸セシウム(740 mg)、および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(110 mg)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液へ、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(105 mg)を加え、アルゴン雰囲気下90℃にて10時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(310 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 465.4.
実施例131の工程Cで得られたtert-ブチル 3-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(300 mg)の酢酸エチル(5 mL)溶液へ、4 M塩化水素の酢酸エチル(10 mL)溶液を加え、室温にて30分間攪拌した。溶媒を減圧留去後、反応混合物のテトラヒドロフラン(10 mL)懸濁液へ、トリエチルアミン(1.3 g)およびメトキシアセチル クロリド(77 mg)を室温にて加え、室温にて3時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/メタノール)にて精製した。得られた粗生成物をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(10 mM NH4HCO3含有系))にて分取し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣を再結晶(酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル)し、標題化合物(60 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 437.3.
2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド 塩酸塩
残渣(87 mg)のエタノール(3.0 mL)溶液へ1M 塩酸(240 μL)を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶(ジイソプロピルエーテル/エタノール)し、標題化合物(67 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ0.48-0.59 (2H, m), 0.59-0.74 (2H, m), 1.54 (1H, m), 2.30-2.41 (1H, m), 2.65 (1H, m), 3.91-4.30 (2H, m), 4.67-4.80 (2H, m), 7.16-7.31 (1H, m), 7.42 (1H, brs), 7.52-7.61 (2H, m), 7.79-7.99 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.80 (1H, brs).
MS(ESI+): [M+H]+367.3.
2-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド 塩酸塩
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ0.41-0.84 (4H, m), 1.43-1.64 (1H, m), 2.15-2.40 (2H, m), 2.61 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.65-2.81 (1H, m), 3.97-4.29 (2H, m), 4.73 (2H, s), 7.42-7.59 (2H, m), 7.73-8.09 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.68 (1H, brs).
MS(ESI+): [M+H]+381.3.
2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド 塩酸塩
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ0.43-0.79 (4H, m), 1.45-1.65 (1H, m), 2.26-2.43 (2H, m), 2.61 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.64-2.78 (1H, m), 3.85-4.36 (2H, m), 4.73 (2H, s), 7.44-7.65 (2H, m), 7.80-8.06 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.67 (1H, brs).
MS(ESI+): [M+H]+381.3.
実施例135~137は、実施例103の工程Iと同様の方法、または、それらに準じた方法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルおよび実施例135~137の化合物に対応するアミン(N-(2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アセトアミド、N-(2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)-2-メトキシアセトアミド、N-(2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)メタンスルホンアミド(これらの化合物は自体公知の方法に従って製造できる))を用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(2-シアノプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
MS(ESI+): [M+H]+377.3.
tert-ブチル 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-エトキシベンゾアート
2-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸(5.0 g)のtert-ブチルアルコール(100 mL)溶液へ、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(6.4 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.7 g)およびトリエチルアミン(7.6 mL)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.57 (9H, s), 7.64-7.80 (2H, m), 7.83-7.97 (1H, m), 11.00 (1H, s).
実施例139の工程Aで得られたtert-ブチル 2-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾアート(500 mg)のアセトン(5.0 mL)溶液へ、炭酸カリウム(580 mg)およびヨードエタン(340 μL)を加え、加熱還流にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(550 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.53 (9H, s), 4.22 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.70-7.76 (1H, m), 7.81-7.86 (2H, m).
実施例139の工程Bで得られたtert-ブチル 2-エトキシ-4-ニトロベンゾアート(550 mg)のエタノール(10 mL)溶液へ10%パラジウム-炭素(42 mg)を加え、水素雰囲気下(常圧)室温にて終夜撹拌した。パラジウム炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(470 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 3.91 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.77 (2H, s), 6.10 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz).
アルゴン雰囲気下、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)、実施例139の工程Cで得られたtert-ブチル 4-アミノ-2-エトキシベンゾアート(110 mg)、炭酸セシウム(250 mg)および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(35 mg)のテトラヒドロフラン(3.0 mL)溶液へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(34 mg)を加え、90℃にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(41 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 464.4.
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-エトキシ安息香酸 塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 408.3.
tert-ブチル 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-イソプロポキシベンゾアート
実施例139の工程Aで得られたtert-ブチル 2-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾアート (500 mg)と2-ヨードプロパン(710 mg)を使用して、実施例139の工程Bと同様の手法に従って、標題化合物(600 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.48-1.57 (9H, m), 4.87 (1H, dt, J = 12.0, 6.0 Hz), 7.69 (1H, s), 7.77-7.82 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例139の工程Cと同様の手法に従って、実施例141の工程Aで得られたtert-ブチル 2-イソプロポキシ-4-ニトロベンゾアート(550 mg)を使用し、標題化合物(490 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H-(tBu)]+ 196.2.
実施例139の工程Dと同様の手法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)、実施例141の工程Bで得られたtert-ブチル 4-アミノ-2-イソプロポキシベンゾアート(115 mg)を使用し、標題化合物(46 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 478.4.
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-イソプロポキシ安息香酸 塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 422.3.
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸 塩酸塩
実施例139の工程Aと同様の手法に従って、2-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(5.0 g)を使用し、標題化合物(4.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (9H, s), 8.03-8.09 (1H, m), 8.12-8.17 (1H, m), 8.22 (1H, dd, J = 10.4, 2.1 Hz).
氷浴下、実施例143の工程Aで得られたtert-ブチル 2-フルオロ-4-ニトロベンゾアート(1.0 g)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、2,2,2-トリフルオロプロパン-1-オール(0.53 g)と水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 200 mg)を順次加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (9H, s), 5.04 (2H, q, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz).
実施例139の工程Cと同様の手法に従って、実施例143の工程Bで得られたtert-ブチル 4-ニトロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾアート(1.1 g)を使用し、標題化合物(1.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (9H, s), 4.58 (2H, q, J = 8.8 Hz), 5.90 (2H, s), 6.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.23 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz).
実施例139の工程Dと同様の手法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例143の工程Cで得られたtert-ブチル 4-アミノ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾアート(130 mg)を使用して、標題化合物(110 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 518.3.
実施例140と同様の手法に従って、実施例143の工程Dで得られたtert-ブチル 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾアート(110 mg)を使用し、標題化合物(64 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 462.3.
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-イソブトキシ安息香酸 塩酸塩
実施例139の工程Bと同様の手法に従って、実施例139の工程Aで得られたtert-ブチル 2-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾアート(500 mg)と1-ブロモ-2-メチルプロパン(0.34 mL)を使用して、標題化合物(280 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.50-1.57 (9H, m), 1.99-2.15 (1H, m), 3.95 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.79-7.86 (2H, m).
実施例139の工程Cと同様の手法に従って、実施例144の工程Aで得られたtert-ブチル 2-イソブトキシ-4-ニトロベンゾアート(200 mg)を使用して、粗標題化合物(250 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.47 (9H, s), 2.02 (1H, d, J = 6.8 Hz), 3.63 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.74 (2H, s), 6.09 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 6.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz).
実施例139の工程Dと同様の手法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例144の工程Bで得られた粗tert-ブチル 4-アミノ-2-イソブトキシベンゾアート(120 mg)を使用し、標題化合物(110 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 492.4.
実施例140と同様の手法に従って、実施例144の工程Cで得られたtert-ブチル 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-イソブトキシベンゾアート(100 mg)を使用し、標題化合物(90 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 436.3.
1-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸 塩酸塩
氷浴下、エチル (4-ニトロフェニル)アセタート(5.0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 1.9 g)を加え、室温にて20分撹拌した。氷浴下、反応混合物へ1,2-ジブロモエタン(4.1 mL)を加え、同温にて30分撹拌後、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を0℃へ冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(3.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26-1.33 (2H, m), 1.54-1.59 (2H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.60-7.67 (2H, m), 8.14-8.20 (2H, m).
実施例145の工程Aで得られたエチル1-(4-ニトロフェニル)シクロプロパンカルボキシラート(3.0 g)のエタノール(50 mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(25 mL)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧留去した後、0℃にて1M 塩酸を加えた。生成した固体をろ取し、標題化合物(2.5 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.13-1.34 (2H, m), 1.39-1.67 (2H, m), 7.43-7.71 (2H, m), 7.97-8.27 (2H, m), 12.61 (1H, brs).
実施例145の工程Bで得られた1-(4-ニトロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(500 mg)のエタノール(10 mL)溶液へ、パラジウム-活性炭素エチレンジアミン複合体 (Pd 8.5~11.5%) (100 mg)を加え、水素雰囲気下(常圧)室温にて終夜撹拌した。パラジウム炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(260 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.92-1.01 (2H, m), 1.32 (2H, q, J = 3.5 Hz), 4.96 (2H, brs), 6.41-6.53 (2H, m), 6.88-6.97 (2H, m).
実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)、実施例145の工程Cで得られた1-(4-アミノフェニル)シクロプロパンカルボン酸(67 mg)および酢酸(30 μL)の2-プロパノール(1.5 mL)溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用い150℃で1時間撹拌後、生じた固体をろ取し、標題化合物(130 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 404.3.
1-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロブタンカルボン酸 塩酸塩
実施例145の工程Aと同様の手法に従って、エチル (4-ニトロフェニル)アセタート(5.0 g)と1,3-ジヨードプロパン(5.5 mL)を使用し、標題化合物(1.9 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.06-1.13 (3H, m), 1.79-1.90 (1H, m), 1.95-2.03 (1H, m), 2.45-2.50 (2H, m), 2.73-2.82 (2H, m), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.48-7.67 (2H, m), 8.16-8.31 (2H, m).
実施例145の工程Bと同様の手法に従って、実施例146の工程Aで得られたエチル1-(4-ニトロフェニル)シクロブタンカルボキシラート(1.9 g)を使用し、標題化合物(1.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.88 (1H, m), 2.01 (1H, dquin, J = 10.6, 8.5 Hz), 2.40-2.49 (2H, m), 2.70-2.81 (2H, m), 7.50-7.56 (2H, m), 8.17-8.25 (2H, m), 12.70 (1H, brs).
実施例139の工程Cと同様の手法に従って、実施例146の工程Bで得られた1-(4-ニトロフェニル)シクロブタンカルボン酸(1.0 g)を使用し、標題化合物(550 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.64-1.97 (2H, m), 2.20-2.37 (2H, m), 2.56-2.68 (2H, m), 4.97 (2H, brs), 6.44-6.58 (2H, m), 6.88-7.00 (2H, m), 11.94 (1H, brs).
実施例145の工程Dと同様の手法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例146の工程Cで得られた1-(4-アミノフェニル)シクロブタンカルボン酸(73 mg)を使用し、標題化合物(120 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 418.3.
2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパン酸 塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 406.3.
(3S)-1-(2-((4-(2-シアノプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
MS(ESI+): [M+H]+ 387.1.
2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド
MS(ESI+): [M+H]+ 405.1.
4-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
氷浴下、2-(4-ブロモフェニル)アセトニトリル(3.9 g)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に、カリウム tert-ブトキシド(4.9 g)を加えた。氷浴下にて1時間攪拌後、同温にて1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(5.8 g)を加え、室温にて10時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(3.7 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.99-2.15 (4H, m), 3.83-3.95 (2H, m), 4.04-4.14 (2H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 7.51-7.60 (2H, m).
窒素雰囲気下、実施例150の工程Aで得られた4-(4-ブロモフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル(1.7 g)、ジフェニルメタンイミン(1.4 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(88 mg)および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(130 mg)のトルエン(50 mL)溶液へ、ナトリウム 2-メチルプロパン-2-オラート(920 mg)を加え、90℃にて10時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈後、不溶物をセライトにて除去した。ろ液を濃縮後、残渣のメタノール(10 mL)溶液へ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(440 mg)と酢酸ナトリウム(530 mg)を加えた。室温にて30分間撹拌後、0.1 M 水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。溶媒を減圧留去し、反応混合物を水へ注いだ後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(910 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 202.9.
実施例150の工程Bで得られた4-(4-アミノフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル(500 mg)と炭酸カリウム(1.0 g)のジメチルスルホキシド(10 mL)溶液へ、30% 過酸化水素水(0.65 mL)を加え、室温にて10時間撹拌した。反応混合物へ飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)にて精製し、標題化合物(380 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 220.9.
実施例2の工程Bと同様の手法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例150の工程Cで得られた4-(4-アミノフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(84 mg)を用いて標題化合物(41 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 447.4.
4-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
実施例145の工程Aと同様の手法に従って、エチル (4-ニトロフェニル)アセタート(5.0 g)と2,2'-ジブロモエチルエーテル(6.0 mL)を使用し、標題化合物(6.6 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.98 (2H, ddd, J = 13.4, 11.5, 4.4 Hz), 2.56 (2H, dd, J = 13.7, 2.4 Hz), 3.59 (2H, td, J = 11.7, 2.1 Hz), 3.96 (2H, dt, J = 11.9, 3.6 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.48-7.65 (2H, m), 8.21 (2H, d, J = 9.0 Hz).
実施例145の工程Bと同様の手法に従って、実施例151の工程Aで得られたエチル4-(4-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(6.6 g)を使用し、標題化合物(4.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.78-2.02 (2H, m), 2.41 (2H, d, J = 13.2 Hz), 3.48 (2H, td, J = 11.4, 2.0 Hz), 3.82 (2H, dt, J = 11.7, 3.7 Hz), 7.69 (2H, d, J = 9.3 Hz), 8.07-8.44 (2H, m), 13.02 (1H, s).
実施例151の工程Bで得られた4-(4-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(750 mg)、メタンアミン塩酸塩(1.0 g)およびトリエチルアミン(3.0 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)とN,N-ジメチルアセトアミド(5.0 mL)溶液へ、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロホスファート(V)(0.86 g)を加え、室温にて10時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、反応混合物を水へ注いだ後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(400 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 265.9.
実施例151の工程Cで得られたN-メチル-4-(4-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(380 mg)のエタノール(20 mL)溶液へ、10%パラジウム-炭素(100 mg)を加え、水素雰囲気下(常圧)室温にて10時間撹拌した。パラジウム-炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(330 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 234.9.
実施例2の工程Bと同様の手法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(160 mg)と実施例151の工程Dで得られた4-(4-アミノフェニル)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(140 mg)を用いて標題化合物(170 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 461.4.
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((4-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
-78℃下、水素化アルミニウムリチウム(300 mg)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液へ、実施例151の工程Aで得られたエチル4-(4-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(1.0 g)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を滴下後、0℃にて1時間撹拌した。反応混合物へ硫酸ナトリウム十水和物を加えた後、室温にて2時間撹拌した。不要物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(330 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.82-1.94 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 3.36 (2H, ddd, J = 11.6, 8.9, 2.9 Hz), 3.46 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.70 (2H, ddd, J = 11.7, 5.6, 3.8 Hz), 4.74 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.18 (2H, d, J = 9.0 Hz).
実施例151の工程Dと同様の手法に従って、実施例152の工程Aで得られた(4-(4-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(330 mg)より、標題化合物(240 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.73-1.92 (4H, m), 3.21 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.28-3.36 (2H, m), 3.64 (2H, dt, J = 11.4, 4.0 Hz), 4.47 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.85 (2H, s), 6.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz).
実施例2の工程Bと同様の手法に従って、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例152の工程Bで得られた(4-(4-アミノフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(79 mg)を用いて標題化合物(95 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 434.4.
2-(5-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
2-クロロ-5-ニトロピリジン(7.0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)溶液へ水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 2.1 g)とtert-ブチル エチル マロナート(10 g)を順次加え、50℃にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(10 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (9H, s), 4.19-4.43 (2H, m), 4.98 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J = 8.6, 0.5 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 9.38 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例153の工程Aで得られたtert-ブチル エチル (5-ニトロピリジン-2-イル)マロナート(10 g)へ4 M 塩化水素の酢酸エチル(40 mL)溶液を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧留去後、ジエチルエーテル(150 mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物へ発泡が止まるまで炭酸水素ナトリウムを加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(5.6 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.98 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 9.38 (1H, d, J = 2.4 Hz).
窒素雰囲気下-20℃にて、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 3.2 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)溶液へ実施例153の工程Bで得られたエチル (5-ニトロピリジン-2-イル)アセタート(5.6 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液を加え、0℃にて1時間撹拌した。反応混合物を再度-20℃へ冷却後、ヨードメタン(5.5 mL)を加え、0℃にて5時間撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(3.2 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.65 (6H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.7, 0.6 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 9.36 (1H, dd, J = 2.7, 0.5 Hz).
実施例153の工程Cで得られたエチル 2-メチル-2-(5-ニトロピリジン-2-イル)プロパノアート(3.3 g)のエタノール(30 mL)溶液へ、10%パラジウム-炭素(300 mg)を加え、水素雰囲気下(常圧)室温にて終夜撹拌した。パラジウム-炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。
氷浴下、残渣のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液へピリジン(3.3 g)とクロロギ酸ベンジル(4.0 mL)を加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(4.7 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.58 (6H, s), 4.01-4.27 (2H, m), 5.21 (2H, s), 6.72 (1H, brs), 7.33-7.48 (6H, m), 7.97 (1H, brs), 8.31-8.43 (1H, m).
実施例153の工程Dで得られたエチル 2-(5-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパノアート(4.7 g)のエタノール(50 mL)溶液へ2 M 水酸化ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、ジエチルエーテルにて洗浄した。得られた水層を2 M 塩酸にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し粗化合物(2.42 g)を得た。
粗化合物(800 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(5.0 mL)溶液へ、塩化アンモニウム(230 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.74 mL)およびO-(ベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(1.6 g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、粗標題化合物(880 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 313.9.
実施例153の工程Eで得られた粗ベンジル (6-(1-アミノ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバマート(880 mg)のエタノール(30 mL)溶液へ、10%パラジウム-炭素(90 mg)を加え、水素雰囲気下(常圧)室温にて終夜撹拌した。パラジウム-炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)にて精製し、標題化合物(100 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 180.3.
実施例56と同様の方法により、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(70 mg)と実施例153の工程Fで得られた2-(5-アミノピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド(48 mg)を用いて標題化合物(30 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 406.3.
2-(5-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)-N,2-ジメチルプロパンアミド
実施例153の工程Dで得られたエチル 2-(5-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパノアート(4.7 g)のエタノール(50 mL)溶液へ2 M 水酸化ナトリウム水(30 mL)溶液を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、ジエチルエーテルにて洗浄した。得られた水層を2 M 塩酸にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し粗化合物(2.42 g)を得た。
粗化合物(800 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(5.0 mL)溶液へ、メチルアミン塩酸塩(280 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.74 mL)およびO-(ベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(1.6 g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、粗標題化合物(1.2 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 328.3.
実施例153の工程Fと同様の方法に従って、実施例154の工程Aで得られた粗ベンジル (6-(2-メチル-1-(メチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバマート(1.2 g)より、標題化合物(210 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 194.3.
実施例56と同様の方法により、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(70 mg)と実施例154の工程Bで得られた2-(5-アミノピリジン-2-イル)-N,2-ジメチルプロパンアミド(52 mg)を用いて標題化合物(55 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 420.4.
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)安息香酸
MS(ESI+): [M+H]+ 364.3.
実施例110と同様の方法により、実施例155で得られた4-((4-((3S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)安息香酸とそれぞれ対応するアミン(このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる)を用いて標題化合物を得た。
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルとそれぞれ対応するアミン(このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる)を用いて標題化合物を得た。
(3R)-3-エチル-1-(2-((1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
MS(ESI+): [M+H]+ 354.3.
(3R)-3-エチル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 370.3.
tert-ブチル 3-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
MS(ESI+): [M+H]+ 453.2.
(3R)-1-(2-((1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 2塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 353.3.
(3R)-3-エチル-1-(2-((1-(1-(メトキシアセチル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
MS(ESI+): [M+H]+425.2.
(3R)-1-(2-((1-(1-(シアノアセチル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.00-1.16 (3H, m), 1.85-2.06 (3H, m), 2.24-2.41 (2H, m), 2.54-2.65 (1H, m), 3.96-4.22 (3H, m), 4.23-4.33 (1H, m), 4.33-4.42 (1H, m), 4.47-4.62 (1H, m), 5.17-5.35 (1H, m), 7.50-7.64 (1H, m), 7.63-7.76 (1H, m), 7.99-8.13 (1H, m), 8.31-8.48 (1H, m), 9.65 (1H, brs).
(3R)-3-エチル-1-(2-((1-(1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
MS(ESI+): [M+H]+431.3.
N-tert-ブチル-2-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド 塩酸塩
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(600 mg)とtert-ブチル (4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アセタート(610 mg)より標題化合物(270 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+356.0.
実施例189の工程Aで得られた(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸(100 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)溶液へ、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(79 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(78 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.13 mL)および2-メチルプロパン-2-アミン(37 mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製した。得られた残渣のエタノール(3 mL)溶液へ、1 M塩酸(0.19 mL)を加えた後、室温にて10分撹拌した。溶媒を減圧留去後、再結晶(エタノール/ジイソプロピルエーテル)し標題化合物(66 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+411.4.
実施例189の工程Bと同様の方法により、実施例189の工程Aで得られた(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸とそれぞれ対応するアミン(このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる)を用いて標題化合物を得た。
2-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン酸 塩酸塩
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(1.0 g)と実施例108の工程Bで得られたtert-ブチル 2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノアート(1.1 g)より標題化合物(1.6 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+440.4.
実施例199の工程Aで得られたtert-ブチル 2-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノアート(1.0 g)の酢酸エチル(10 mL)溶液へ、4 M 塩化水素の酢酸エチル(10 mL)溶液を加え、室温にて3時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、再結晶(エタノール/ジイソプロピルエーテル)し粗標題化合物(820 mg)を得た。粗標題化合物(100 mg)をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(10 mM NH4HCO3含有系))により分取後、溶媒を減圧留去した。残渣のエタノール(3 mL)溶液へ1 M 塩酸(0.20 mL)を加え、室温にて10分撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を再結晶(エタノール/ジイソプロピルエーテル)し標題化合物(820 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+384.3.
(3R)-3-エチル-1-(2-((1-(2-メチル-1-(モルホリン-4-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+453.4.
MS(ESI+): [M+H]+ 326.0.
(3R)-1-(2-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
MS(ESI+): [M+H]+ 326.0.
1-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキサミド
MS(ESI+): [M+H]+ 395.4.
1-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパンカルボキサミド
MS(ESI+): [M+H]+ 382.3.
(3R)-3-エチル-1-(2-((1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
MS(ESI+): [M+H]+ 382.3.
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルとそれぞれ対応するアニリン誘導体(このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる)を用いて標題化合物を得た。
N-(3-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド 塩酸塩
粗N-(3-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(100 mg)のテトラヒドロフラン(3.0 mL)溶液へ4 M水酸化リチウム水溶液(52 μL)を加え室温にて3時間撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した。残渣のエタノール(3.0 mL)溶液へ1 N 塩酸(72 μL)を加え室温にて5分撹拌した。溶媒を減圧留去後、再結晶(エタノール/ジイソプロピルエーテル)し、標題化合物(12 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 401.3.
4-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
MS(ESI+): [M+H]+ 449.4.
(3R)-3-エチル-1-(2-((4-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 470.4.
(3R)-3-エチル-1-(2-((4-(4-(メトキシアセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 464.4.
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルとそれぞれ対応するアニリン誘導体(このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる)を用いて標題化合物を得た。
N-(1-シアノシクロプロピル)-4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンズアミド
MS(ESI+): [M+H]+ 416.3.
実施例235と同様の方法により、実施例231で得られた4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)安息香酸とそれぞれ対応するアミン(このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる)を用いて標題化合物を得た。
(3R)-3-エチル-1-(2-((4-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
窒素雰囲気下、-78℃にてtert-ブチル (4-ブロモフェニル)カルバマート(1.5 g)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液へn-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液、7.2 mL)を滴下し、同温にて1時間撹拌した。ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(0.58 g)を加え、自然昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(590 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ1.52 (9H, s), 1.65-1.73 (2H, m), 2.09-2.22 (2H, m), 3.82-3.99 (4H, m), 6.48 (1H, br. s), 7.32-7.39 (2H, m), 7.39-7.45 (2H, m).
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(80 mg)と実施例248の工程Aで得られたtert-ブチル (4-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)カルバマート(110 mg)を用いて標題化合物(53 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ1.02-1.15 (3H, m), 1.84-2.08 (2H, m), 2.28-2.47 (5H, m), 2.56-2.72 (1H, m), 3.76-3.87 (2H, m), 4.01-4.17 (2H, m), 4.19-4.26 (2H, m), 6.17 (1H, s), 7.32-7.47 (2H, m), 7.57-7.64 (1H, m), 7.67-7.79 (2H, m), 8.39-8.49 (1H, m), 9.73 (1H, s).
(3R)-1-(2-((4-(4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
氷浴下、2-(4-ブロモフェニル)アセトニトリル(3.9 g)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に、カリウム t-ブトキシド(4.9 g)を加えた。氷浴下にて1時間攪拌後、同温にて1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(5.8 g)を加え、室温にて10時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(3.7 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.99-2.15 (4H, m), 3.83-3.95 (2H, m), 4.04-4.14 (2H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 7.51-7.60 (2H, m).
実施例249の工程Aで得られた4-(4-ブロモフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル(1.7 g)、ジフェニルメタンイミン(1.4 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(88 mg)および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(130 mg)のトルエン(50 mL)溶液へ、ナトリウム 2-メチルプロパン-2-オラート(921 mg)を加え、窒素雰囲気下90℃にて10時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、セライトを用い不溶物を除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣のメタノール(10 mL)溶液へ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(440 mg)と酢酸ナトリウム(530 mg)を加えた。室温にて30分間撹拌後、0.1 M 水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。溶媒を減圧留去し、反応混合物を水へ注いだ後、反応混合物を酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(910 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 202.9.
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例249の工程Bで得られた4-(4-アミノフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル(81 mg)を用いて標題化合物(140 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 417.1.
4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-エトキシ安息香酸 塩酸塩
実施例56と同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例139の工程Cで得られたtert-ブチル 4-アミノ-2-エトキシベンゾアート(110 mg)を用い、標題化合物(120 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 452.2.
実施例250の工程Aで得られたtert-ブチル4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-エトキシベンゾアート(120 mg)へ4 M塩化水素の酢酸エチル(6.0 mL)溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(90 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 396.3.
4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-イソプロポキシ安息香酸 塩酸塩
実施例56と同様の方法により、実施例8の工程Aで得られた (3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例141の工程Bで得られたtert-ブチル 4-アミノ-2-イソプロポキシベンゾアート(120 mg)より、標題化合物(99 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 466.4.
実施例250の工程Bと同様の方法により、実施例251の工程Aで得られたtert-ブチル 4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-イソプロポキシベンゾアート(120 mg)より、標題化合物(78 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 410.3.
1-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
MS(ESI+): [M+H]+ 391.3.
1-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド
MS(ESI+): [M+H]+ 405.4.
4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-エトキシベンズアミド
MS(ESI+): [M+H]+ 395.3.
(3R)-3-エチル-1-(2-((4-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 1.08 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.77-2.10 (6H, m), 2.29-2.41 (1H, m), 2.56-2.72 (1H, m), 3.34-3.42 (4H, m), 3.62-3.75 (2H, m), 3.98-4.24 (2H, m), 4.54-4.63 (1H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.41 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.62 (1H, s).
MS(ESI+): [M+H]+ 422.3.
4-(4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
MS(ESI+): [M+H]+ 449.4.
2-(5-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
MS(ESI+): [M+H]+ 394.3.
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルとそれぞれ対応するアミン(このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる)を用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。
実施例56と同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルとそれぞれ対応するアミン(このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる)を用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。
(3S)-1-(2-((1-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(200 mg)、実施例131の工程Bで得られたtert-ブチル 3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(97 mg)、炭酸セシウム(370 mg)およびジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピル-3,6-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(57 mg)のtert-ブタノール(2.0 mL)混合物へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(48 mg)を加え100℃にて5時間撹拌した。不要物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(22 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 467.4.
実施例271の工程Aで得られたtert-ブチル 3-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(22 mg)へ4 M 塩化水素の酢酸エチル(1.0 mL)溶液を加え、室温にて30分撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣のテトラヒドロフラン(1.0 mL)溶液へトリエチルアミン(20 μL)と無水酢酸(5.3 μL)を加え、室温にて30分撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)にて精製した。
精製物のエタノール(2.0 mL)溶液へ1 M 塩酸(36 μL)を加え、室温にて5分撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣を再結晶(ジイソプロピルエーテル/エタノール)し、標題化合物(13 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 409.4.
(3S)-1-(2-((1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
実施例56と同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(140 mg)とtert-ブチル 4-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(120 mg)を用いて標題化合物(110 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 495.5.
実施例271の工程Bと同様の手法により、実施例272の工程Aで得られたtert-ブチル4-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(110 mg)を用いて標題化合物(47 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 437.4.
(3S)-1-(2-((1-((3R)-1-アセチルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
実施例56と同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)とtert-ブチル (3R)-3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(100 mg)を用いて標題化合物(69 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 481.5.
実施例271の工程Bと同様の手法により、実施例273の工程Aで得られたtert-ブチル (3R)-3-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(69 mg)を用いて標題化合物(47 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 423.4.
(3S)-1-(2-((1-((3S)-1-アセチルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
実施例56と同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)とtert-ブチル (3S)-3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(100 mg)を用いて標題化合物(70 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 481.4.
実施例271の工程Bと同様の手法により、実施例274の工程Aで得られたtert-ブチル (3S)-3-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(70 mg)を用いて標題化合物(38 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 423.4.
実施例110と同様の方法により、実施例258で得られた(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸 塩酸塩と実施例275、276の化合物にそれぞれ対応するモルホリン、4-ヒドロキシピペリジン(これらの化合物は自体公知の方法に従って製造できる)を用いて標題化合物を得た。
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルとそれぞれ対応するアミン(このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる)を用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メトキシ安息香酸 塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 396.3.
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)安息香酸 塩酸塩
実施例56と同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例143の工程Cで得られたtert-ブチル 4-アミノ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾアート(130 mg)を用いて、標題化合物(120 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 520.4.
実施例292の工程Aで得られたtert-ブチル4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾアート(120 mg)へ4 M 塩化水素の酢酸エチル(6.0 mL)溶液を滴下し、室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルにて洗浄し、標題化合物(71 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 464.3.
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロ安息香酸 塩酸塩
実施例139の工程Cと同様にして、実施例143の工程Aで得られたtert-ブチル 2-フルオロ-4-ニトロベンゾアート(500 mg)を用い、標題化合物(410 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (9H, s), 6.17 (2H, s), 6.25 (1H, dd, J = 14.2, 2.2 Hz), 6.36 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.49 (1H, t, J = 8.8 Hz).
実施例56と同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例293の工程Aで得られたtert-ブチル 4-アミノ-2-フルオロベンゾアート(100 mg)より、標題化合物(100 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 440.3.
実施例292の工程Bと同様にして、実施例293の工程Bで得られたtert-ブチル 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロベンゾアート(100 mg)より、標題化合物(64 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 384.3.
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メチルスルファニル)安息香酸 塩酸塩
2-(メチルスルファニル)-4-ニトロ安息香酸(1.0 g)のトルエン(30 mL)溶液へN,N-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタール(11 mL)を滴下し、100℃にて10時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.2 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ1.63 (9H, s), 2.54 (3H, s), 7.93 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.2 Hz).
実施例139の工程Cと同様にして、実施例294の工程Aで得られたtert-ブチル 2-(メチルスルファニル)-4-ニトロベンゾアート(1.2 g)を用い、標題化合物(940 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3)1.58 (9H, s), 2.39 (3H, s), 4.00 (2H, brs), 6.38 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 6.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例56と同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例294の工程Bで得られたtert-ブチル 4-アミノ-2-(メチルスルファニル)ベンゾアート(100 mg)より、標題化合物(37 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 468.4.
実施例292の工程Bと同様にして、実施例294の工程Cで得られたtert-ブチル 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メチルスルファニル)ベンゾアート(37 mg)より、標題化合物(22 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 412.3.
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルとそれぞれ対応するアミン(このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる)を用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。
4-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸 塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 450.4.
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-シクロプロピル安息香酸
2-ブロモ-4-ニトロ安息香酸(2.0 g)のtert-ブタノール(20 mL)溶液へ4-ジメチルアミノピリジン(1.1 g)と二炭酸ジ-tert-ブチル(2.1 mL)を順次加えた後、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.5 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.55-1.60 (9H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.2 Hz).
実施例301の工程Aで得られたtert-ブチル 2-ブロモ-4-ニトロベンゾアート(1.5 g)のトルエン-水混合(v/v = 5/1, 18 mL)溶液へ、シクロプロピルボロン酸(1.3 g)、リン酸三カリウム(4.7 g)、トリシクロヘキシルホスフィン(280 mg)および酢酸パラジウム(110 mg)を順次加えた後、100℃にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.77-0.83 (2H, m), 1.02-1.10 (2H, m), 1.58 (9H, s), 2.35-2.46 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz).
実施例301の工程Bで得られたtert-ブチル 2-シクロプロピル-4-ニトロベンゾアート(500 mg)のエタノール(5.0 mL)溶液へ10% パラジウム-炭素(100 mg)を加えた後、水素雰囲気下(常圧)室温にて3時間撹拌した。パラジウム-炭素をろ過により除いた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(300 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.49-0.57 (2H, m), 0.83-0.92 (2H, m), 1.46-1.54 (9H, m), 2.68 (1H, tt, J = 8.5, 5.6 Hz), 5.62 (2H, s), 6.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.33 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz).
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例301の工程Cで得られたtert-ブチル 4-アミノ-2-シクロプロピルベンゾアート(88 mg)を用いて標題化合物(150 mg)を得た。
MS (ESI+), found: 362.3.
実施例300と同様の方法により、実施例301の工程Dで得られた(S)-tert-ブチル4-((4-(3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-シクロプロピルベンゾアート(70 mg)を用いて標題化合物(1.5 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 406.3.
(3S)-1-(2-((4-シアノ-3-エトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
MS(ESI+): [M+H]+ 391.3.
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-イソブトキシ安息香酸 塩酸塩
実施例56と同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例144の工程Bで得られたtert-ブチル 4-アミノ-2-イソブトキシベンゾアート(120 mg)を使用し、標題化合物(100 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 494.4.
実施例140と同様の方法により、実施例303の工程Aで得られたtert-ブチル 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-イソブトキシベンゾアート(100 mg)を使用し、標題化合物(62 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 438.3.
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(シクロプロピルメトキシ)安息香酸 塩酸塩
実施例139の工程Aで得られたtert-ブチル 2-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾアート(500 mg)、(ブロモメチル)シクロプロパン(0.30 mL)およびヨウ化ナトリウム(470 mg)を使用し、実施例139の工程Bと同様の手法に従って、標題化合物(600 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.35-0.40 (2H, m), 0.55-0.62 (2H, m), 1.24 (1H, s), 1.55 (9H, s), 4.02-4.05 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77-7.85 (2H, m).
実施例139の工程Cと同様の手法に従って、実施例304の工程Aで得られたtert-ブチル 2-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロベンゾアート(600 mg)を使用し、標題化合物(520 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.33 (2H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 0.52-0.58 (2H, m), 1.37-1.43 (1H, m), 1.47 (9H, s), 3.72 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.73 (2H, s), 6.08-6.13 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例56と同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例304の工程Bで得られたtert-ブチル 4-アミノ-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾアート(120 mg)を使用し、標題化合物(150 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 492.4.
実施例140と同様の方法により、実施例304の工程Cで得られたtert-ブチル 4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾアート(150 mg)を使用し、標題化合物(68 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 436.3.
3-(シアノメチル)-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例1の工程Gと同様の手法により、実施例1の工程Fで得られた1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(300 mg)とクロロアセトニトリル(0.12 mL)を用いて標題化合物(150 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 2.54 (1H, ddd, J = 13.4, 9.6, 8.3 Hz), 2.84 (1H, ddd, J = 13.5, 6.5, 2.6 Hz), 3.10 (2H, d, J = 1.1 Hz), 4.06-4.31 (2H, m), 7.04-7.21 (2H, m), 7.60-7.78 (2H, m).
実施例5の工程Bと同様の方法により、実施例305の工程Aで得られた3-(シアノメチル)-1-(4-フルオロベンゾイル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(150 mg)を用いて標題化合物(72 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 2.51 (1H, dt, J = 13.6, 8.3 Hz), 2.83 (1H, ddd, J = 13.6, 6.8, 2.6 Hz), 2.92-3.17 (2H, m), 3.49-3.75 (2H, m), 6.04 (1H, brs).
実施例2の工程Aと同様の方法により、2,4-ジクロロピリミジン(110 mg)と実施例305の工程Bで得られた3-(シアノメチル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(72 mg)を用いて標題化合物(53 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 2.44-2.66 (1H, m), 2.89 (1H, ddd, J = 13.5, 6.9, 2.6 Hz), 3.03-3.29 (2H, m), 4.19 (1H, ddd, J = 12.0, 9.3, 7.0 Hz), 4.37-4.60 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.61 (1H, d, J = 5.7 Hz).
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例305の工程Cで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(シアノメチル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(53 mg)と4-(モルホリン-4-イル)アニリン(36 mg)を用いて標題化合物(20 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 414.3.
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
氷浴下、4-ニトロ-1H-イミダゾール(10 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(150 mL)溶液へ水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 4.2 g)を加え、同温にて20分撹拌した。同温にて、反応混合物へエチル 2-ブロモ-2-メチルプロパノアート(20 mL)を加えた後、50℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(12 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.84 (6H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.60 (1H, d, J = 1.5 Hz).
氷浴下、水素化アルミニウムリチウム(400 mg)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液へ、実施例306の工程Aで得られたエチル 2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)プロパノアート(2.0 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水と2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、不溶物をセライトにて除去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)にて精製し、標題化合物(260 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (6H, s), 3.54 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.23 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.5 Hz).
実施例306の工程Bで得られた2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-オール(250 mg)を使用し、実施例103の工程Hと同様にして、標題化合物(220 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.46 (6H, m), 3.41 (2H, d, J = 4.9 Hz), 3.98 (2H, s), 5.01 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.23 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.7 Hz).
実施例2の工程Bと同様にして、実施例103の工程Eで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(150 mg)と、実施例306の工程Cで得られた2-(4-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(93 mg)を使用し、標題化合物(10 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 382.3.
(3S)-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
MS(ESI+): [M+H]+ 384.1.
(3R)-3-エチル-1-(2-((2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+329.2.
tert-ブチル 3-(3-シアノ-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-オキソアゼチジン-1-カルボキシラート(3.4 g)、ジエチル 2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシラート(5.0 g)およびエチル シアノアセタート(2.2 g)のジメチルスルホキシド(40 mL)溶液にL-プロリン(460 mg)を加え、室温にて48時間撹拌した。不溶物をろ過により除去した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(4.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40-1.49 (9H, m), 3.02-3.20 (1H, m), 3.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 9.3, 5.4 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 9.4, 5.5 Hz), 4.10-4.20 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz).
実施例309の工程Aで得られたtert-ブチル 3-(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(4.3 g)、tert-ブチル 1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシラート 2,2-ジオキシド(4.7 g)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(520 mg)のトルエン(60 mL)溶液へ、炭酸セシウム(10 g)を加えた後、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ、0.5 M 塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(7.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.31-1.37 (3H, m), 1.40-1.52 (18H, m), 1.80-1.93 (1H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 2.98-3.09 (1H, m), 3.26 (1H, dt, J = 14.0, 7.1 Hz), 3.32-3.43 (1H, m), 3.92 (2H, dt, J = 9.2, 6.2 Hz), 3.97-4.03 (1H, m), 4.03-4.08 (1H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.69 (1H, brs).
実施例309の工程Bで得られたtert-ブチル 3-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シアノ-1-エトキシ-1-オキソブタン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(7 g)のテトラヒドロフラン(80 mL)へ氷浴下、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 816 mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, brs), 2.27 (1H, ddd, J = 13.4, 8.3, 7.0 Hz), 2.65 (1H, ddd, J = 13.4, 7.6, 4.2 Hz), 2.96-3.05 (1H, m), 3.45 (1H, dddd, J = 10.0, 8.5, 4.0, 1.2 Hz), 3.59 (1H, dt, J = 9.9, 7.4 Hz), 3.82-3.96 (1H, m), 4.05-4.12 (2H, m), 4.13-4.18 (1H, m), 6.38 (1H, brs).
実施例309の工程Cで得られたtert-ブチル 3-(3-シアノ-2-オキソピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(1.3 g)と2,4-ジクロロピリミジン(750 mg)、炭酸セシウム(3.3 g)および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(180 mg)のテトラヒドロフラン(12 mL)混合物へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(93 mg)を加え、85℃にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(850 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.39 (9H, s), 2.21-2.35 (1H, m), 2.61-2.71 (1H, m), 3.25-3.31 (1H, m), 3.77-3.89 (1H, m), 3.91-4.00 (3H, m), 4.01-4.14(2H, m), 8.19 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 5.6 Hz).
実施例309の工程Dで得られたtert-ブチル 3-(1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シアノ-2-オキソピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(100 mg)、4-モルホリノアニリン(61 mg)および酢酸(50 μL)のn-ブタノール(4.0 mL)溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用い150℃で1時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、再結晶(ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル)し、標題化合物(35 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 520.4.
3-(アゼチジン-3-イル)-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 420.3.
1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-(オキセタン-3-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例309の工程Aと同様にし、オキセタン-3-オン(1.4 g)より標題化合物(2.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.52-3.64 (1H, m), 3.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.57 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.62 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.88 (2H, q, J = 7.7 Hz).
実施例309の工程Bと同様にして、実施例311の工程Aで得られたエチル シアノ(オキセタン-3-イル)アセタート(2.2 g)を使用し、標題化合物(3.6 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 (9H, s), 1.85 (1H, dt, J = 13.6, 6.8 Hz), 2.12-2.23 (1H, m), 3.16-3.42 (2H, m), 3.54 (1H, quin, J = 7.5 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.63-4.76 (4H, m), 4.75-4.83 (1H, m).
実施例309の工程Cと同様にして、実施例311の工程Bで得られたエチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シアノ-2-(オキセタン-3-イル)ブタノアート(3.6 g)を使用し、標題化合物(0.47 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31 (1H, ddd, J = 13.4, 8.1, 6.8 Hz), 2.66 (1H, ddd, J = 13.3, 7.8, 4.4 Hz), 3.40-3.51 (2H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 4.66 (1H, t, J = 6.7 Hz), 4.82-4.92 (3H, m), 6.95 (1H, brs).
実施例309の工程Dと同様にして、実施例311の工程Cで得られた3-(オキセタン-3-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(0.47 g)を使用し、標題化合物(0.25 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.26 (1H, ddd, J = 13.1, 7.7, 4.2 Hz), 2.65 (1H, ddd, J = 13.1, 8.7, 7.3 Hz), 3.69-3.79 (1H, m), 3.93-4.01 (1H, m), 4.03-4.10 (1H, m), 4.55 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.68 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.76 (1H, dd, J = 8.1, 6.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.69 (1H, d, J = 5.9 Hz).
実施例309の工程Eと同様にして、実施例311の工程Dで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(オキセタン-3-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)を使用し、標題化合物(59 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 421.3.
3-シクロブチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
シクロブタノン(1.4 g)を使用し、実施例309の工程Aと同様にして、標題化合物(1.9 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.87-2.08 (4H, m), 2.11-2.23 (2H, m), 2.85-2.96 (1H, m), 3.50 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz).
実施例312の工程Aで得られたエチル シアノ(シクロブチル)アセタート(1.0 g)を使用し、実施例309の工程Bと同様にして、標題化合物(1.8 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 (9H, s), 1.74-2.00 (4H, m), 2.06-2.15 (4H, m), 2.67-2.84 (1H, m), 3.13-3.28 (1H, m), 3.30-3.43
(1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.66 (1H, brs).
実施例312の工程Bで得られたエチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シアノ-2-シクロブチルブタノアート(1.8 g)を使用し、実施例309の工程Cと同様にして、標題化合物(690 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.84-2.00 (2H, m), 2.04-2.26 (5H, m), 2.56 (1H, ddd, J = 13.2, 8.3, 6.4 Hz), 2.75 (1H, quin, J = 8.6 Hz), 3.31-3.44 (1H, m), 3.44-3.54 (1H, m), 6.34 (1H, brs).
実施例312の工程Cで得られた3-シクロブチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(0.68 g)を使用し、実施例309の工程Dと同様にして、標題化合物(0.50 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.90-2.02 (2H, m), 2.11-2.21 (3H, m), 2.21-2.31 (2H, m), 2.58 (1H, ddd, J = 13.4, 8.6, 7.3 Hz), 2.75-2.86 (1H, m), 4.04 (1H, dt, J = 11.7, 7.6 Hz), 4.18 (1H, ddd, J = 11.9, 8.6, 4.6 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.9 Hz).
実施例312の工程Dで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロブチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)を使用し、実施例309の工程Eと同様にして、標題化合物(70 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 419.4.
実施例313~346は、実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例2の工程Aで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルおよび実施例313~346の化合物にそれぞれ対応するアニリン誘導体(このような化合物は自体公知の方法に従って製造できる)を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。
3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
水酸化ナトリウム(23 g)の水溶液(200 mL)へ、2-チオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4(1H)-オン(37 g)およびヨードメタン(20 mL)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ酢酸(17 mL)を加え、析出物をろ取し、氷水で洗浄した。残渣を乾燥後、標題化合物(28 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (3H, s), 6.10 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 6.4 Hz), 12.69 (1H, brs).
実施例103の工程Fで得られたエチル 2-メチル-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート(20 g)のエタノール(200 mL)溶液へ10%パラジウム-炭素(3.0 g)を加え、水素雰囲気下(常圧)室温にて終夜撹拌した。パラジウム炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(17 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.65 (6H, s), 3.82 (2H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 1.0 Hz).
実施例347の工程Aで得られた2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4(3H)-オン(9.1 g)のジグリム(60 mL)溶液へ、実施例347の工程Bで得られたエチル2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノアート(13 g)を加え、140℃にて、7時間攪拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)にて精製し、標題化合物(17 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.08-1.14 (3H, m), 1.69-1.78 (6H, m), 4.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.73 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.53-7.61 (1H, m), 7.68-7.81 (1H,m), 8.05 (1H, s), 8.68 (1H, brs).
実施例347の工程C で得られたエチル 2-メチル-2-(4-((6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノアート(2.0 g)のアセトニトリル(20 mL)溶液に、オキシ塩化リン(4.0 mL)を加え、80℃にて、2時間攪拌した。反応混合物へ8 M 水酸化ナトリウム水溶液(25 mL)を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(2.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.75 (6H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.85 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.57 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 4.9 Hz), 9.92 (1H, s).
塩化カルシウム(540 mg)のテトラヒドロフラン-エタノール混合(v/v = 1/1, 5.0 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(240 mg)を加え、室温にて1時間攪拌した。氷浴下、反応混合物に実施例347の工程Dで得られたエチル2-(4-((4-クロロピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノアート(1.0 g)のテトラヒドロフラン-エタノール混合(v/v = 1/1, 5.0 mL)溶液を加え、室温まで徐々に昇温させながら、終夜撹拌した。氷浴下、反応混合物に1 M 塩酸を加え、同温にて10分間攪拌した後、1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(700 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (6H, s), 3.55 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.96 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.54 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 4.2 Hz), 9.83 (1H, s).
実施例347の工程Eで得られた2-(4-((4-クロロピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(200 mg)、実施例103の工程Cで得られた3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(110 mg)、炭酸セシウム(490 mg)4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(26 mg)のトルエン(2.0 mL)混合物へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14 mg)を加え、85℃にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(130 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 382.3.
N-(2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アセトアミド
4-ニトロ-1H-ピラゾール(5.0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)溶液に、tert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバマート(12 g)と炭酸セシウム(19 g)を加え、40℃にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(13 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.27-1.36 (9H, m), 3.35 (2H, q, J = 5.9 Hz), 4.20 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.96 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.26 (1H, s), 8.79 (1H, s).
実施例348の工程Aで得られたtert-ブチル (2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)カルバマート(8.0 g)の酢酸エチル(30 mL)溶液に、4 M塩化水素の酢酸エチル(4.0 mL)溶液を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧留去し、標題化合物(4.7 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.41 (2H, brs), 4.41-4.52 (2H, m), 8.14 (3H, brs), 8.36 (1H, s), 8.96 (1H, s).
氷浴下、実施例348の工程Bで得られた2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エタンアミン 塩酸塩(1.0 g)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液に、トリエチルアミン(2.2 mL)と塩化アセチル(0.44 mL)を順次加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物(610 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.83 (3H, m), 3.46 (2H, q, J = 5.7 Hz), 4.21 (2H, t, J = 5.9 Hz), 7.96 (1H, brs), 8.28 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.87 (1H, s).
実施例348の工程Cで得られたN-(2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アセトアミド(610 mg) のエタノール(20 mL)溶液へ10%パラジウム-炭素(160 mg)を加え、水素雰囲気下(常圧)室温にて3時間撹拌した。パラジウム炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(570 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.76-1.81 (3H, m), 3.32-3.35 (2H, m), 3.84 (2H, brs), 3.94 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 0.7 Hz), 6.97-7.01 (1H, m), 7.87-7.98 (1H, m).
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(55 mg)と実施例348の工程Dで得られたN-(2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アセトアミド(38 mg)を用いて標題化合物(28 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 397.3.
N-(2-(4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)メタンスルホンアミド
氷浴下、実施例348の工程Bで得られた2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エタンアミン 塩酸塩(1.0 g)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液に、トリエチルアミン(2.2 mL)とメタンスルホニルクロリド(0.60 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物(880 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.80-2.94 (3H, m), 3.42 (2H, q, J = 6.1 Hz), 4.28 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.24 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.30 (1H, d, J = 0.5 Hz), 8.87 (1H, s).
実施例349の工程Aで得られたN-(2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)メタンスルホンアミド (880 mg) のエタノール(30 mL)溶液へ10%パラジウム-炭素(200 mg)を加え、水素雰囲気下(常圧)室温にて3時間撹拌した。パラジウム炭素をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(860 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.79 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.82 (2H, brs), 4.00 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.14 (1H, brs).
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(55 mg)と実施例349の工程Bで得られたN-(2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アセトアミド(47 mg)を使用して、標題化合物(70 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 433.3.
5-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボキサミド
5-アミノピリジン-2-カルボン酸(2.0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)溶液へ、塩化アンモニウム(3.9 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(5.1 mL)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(4.4 g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(260 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 138.3.
実施例8の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(200 mg)、実施例350の工程Aで得られた5-アミノピリジン-2-カルボキサミド(130 mg)、炭酸セシウム(520 mg)および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(75 mg)のテトラヒドロフラン(5.0 mL)溶液へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(73 mg)を加え、アルゴン雰囲気下80℃にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、再結晶(ジイソプロピルエーテル/エタノール)し、標題化合物(25 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 352.3.
5-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-カルボキサミド
MS(ESI+): [M+H]+ 366.3.
(3S)-3-(アミノメチル)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン
MS(ESI+): [M+H]+ 386.4.
N-(((3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミド
実施例352で得られた(3S)-3-(アミノメチル)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン(76 mg)を使用して、実施例348の工程Cと同様の方法により、標題化合物(30 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 428.4.
tert-ブチル (((3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)メチル)カルバマート
MS(ESI+): [M+H]+ 486.4.
4-((4-((3S)-3-シアノ-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロベンズアミド
2-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(5.0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)溶液へ、塩化アンモニウム(7.2 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(9.5 mL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(8.3 g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(24 mL)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物をろ取し、標題化合物(3.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.87 (1H, dd, J = 8.3, 7.1 Hz), 7.93 (1H, brs), 8.07 (1H, brs), 8.10-8.15 (1H, m), 8.20 (1H, dd, J = 9.9, 2.1 Hz).
実施例355の工程Aで得られた2-フルオロ-4-ニトロベンズアミド(1.0 g)を使用し、実施例348の工程Dと同様の方法により、標題化合物(750 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ5.94 (2H, s), 6.27 (1H, dd, J = 14.4, 2.0 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 6.89-7.24 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 8.8 Hz).
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例9の工程Aで得られた(3S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(200 mg)と実施例355の工程Bで得られた4-アミノ-2-フルオロベンズアミド(120 mg)を使用して、標題化合物(200 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 383.3.
4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロベンズアミド
MS(ESI+): [M+H]+ 369.2.
3-シクロプロピル-4-メチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例103の工程Bと同様の方法により、tert-ブチル 5-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシラート 2,2-ジオキシド(4.7 g)と実施例103の工程Aで得られたエチルシアノ(シクロプロピル)アセタート(3.0 g)を使用し、標題化合物(5.3 g)を得た。
MS(ESI+), found: 211.3 [M+H-(Boc)]+.
実施例357の工程Aで得られたエチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シアノ-2-シクロプロピル-3-メチルブタノアート(5.3 g)に4 M塩化水素の酢酸エチル(30 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧留去し、残渣のアセトニトリル(150 mL)溶液に炭酸カリウム(9.4 g)を加え、室温にて5時間撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.2 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.39-0.66 (4H, m), 1.08-1.26 (4H, m), 2.82-3.00 (1H, m), 3.26-3.46 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 15.9 Hz).
実施例103の工程Dと同様の方法により、実施例357の工程Bで得られた3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(2.2 g)と2,4-ジクロロピリミジン(2.0 g)を使用して、標題化合物(2.6 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 277.2.
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例357の工程Cで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(110 mg)と4-モルホリノアニリン(68 mg)を使用して、標題化合物(88 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 419.4.
(3S,5S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
実施例103の工程Bと同様の方法により、tert-ブチル(4S)-4-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシラート 2,2-ジオキシド (4.7 g)と実施例103の工程Aで得られたエチル シアノ(シクロプロピル)アセタート(3.0 g)を使用して、標題化合物(5.5 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.32-0.72 (4H, m), 0.96-1.11 (3H, m), 1.21-1.27 (3H, m), 1.28-1.32 (1H, m), 1.33-1.42 (9H, m), 1.84-2.27 (2H, m), 3.58-3.86 (1H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 6.41-6.84 (1H, m).
(3R,5S)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例357の工程Bと同様の方法により、実施例358の工程Aで得られたエチル (4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シアノ-2-シクロプロピルペンタノアート(5.5 g)を使用して、(3S,5S)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(780 mg)と(3R,5S)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(680 mg)を得た。
(3S,5S)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.40-0.47 (1H, m), 0.49-0.56 (2H, m), 0.60-0.69 (1H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.23-1.33 (1H, m), 1.67 (1H, dd, J = 13.3, 7.5 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 13.3, 6.7 Hz), 3.64-3.76 (1H, m), 8.46 (1H, brs).
(3R,5S)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.39-0.57 (3H, m), 0.58-0.67 (1H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.32 (1H, tt, J = 8.2, 5.0 Hz), 1.99-2.05 (1H, m), 2.40 (1H, dd, J = 13.0, 6.4 Hz), 3.64-3.75 (1H, m), 8.39 (1H, brs).
実施例358の工程Bで得られた(3S,5S)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(150 mg)、実施例347の工程Eで得られた2-(4-((4-クロロピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(200 mg)、炭酸カリウム(210 mg)および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(26 mg)のトルエン(2.0 mL)混合物へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14 mg)を加え、85℃にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、残渣(200 mg)のエタノール(2.0 mL)溶液に、1 M 塩酸(0.51 mL)を加えた。反応混合物を減圧留去した後、再結晶(ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル)し、標題化合物(65 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 396.4.
(3R,5S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 396.4.
(3S,5R)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
実施例103の工程Bと同様の方法により、tert-ブチル(4R)-4-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシラート 2,2-ジオキシド (5.1 g)と実施例103の工程Aで得られたエチル シアノ(シクロプロピル)アセタート(3.3 g)を使用して、標題化合物(6.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.34-0.71 (4H, m), 0.97-1.11 (3H, m), 1.22-1.27 (3H, m), 1.28-1.32 (1H, m), 1.33-1.42 (9H, m), 1.84-2.28 (2H, m), 3.53-3.84 (1H, m), 4.11-4.31 (2H, m), 6.36-6.87 (1H, m).
(3R,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例357の工程Bと同様の方法により、実施例360の工程Aで得られたエチル (4R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シアノ-2-シクロプロピルペンタノアート(5.0 g)を使用して、 (3S,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(1.2 g)と(3R,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(860 mg)を得た。
(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.48 (1H, m), 0.48-0.56 (2H, m), 0.61-0.69 (1H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.23-1.33 (1H, m), 1.67 (1H, dd, J = 13.3, 7.5 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 13.3, 6.7 Hz), 3.64-3.76 (1H, m), 8.47 (1H, brs).
(3R,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.39-0.68 (4H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.27-1.37 (1H, m), 2.02 (1H, dd, J = 13.2, 7.8 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 13.0, 6.4 Hz), 3.64-3.75 (1H, m), 8.39 (1H, brs).
実施例358の工程Cと同様の方法により、実施例360の工程Bで得られた(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(150 mg)と実施例347の工程Eで得られた2-(4-((4-クロロピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(200 mg)を使用し、標題化合物(220 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 396.4.
(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
実施例347の工程Cと同様の方法により、実施例347の工程Aで得られた 2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4(3H)-オン(2.4 g)と4-モルホリノアニリン(3.0 g)を使用して、標題化合物(3.2 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.98-3.12 (4H, m), 3.64-3.79 (4H, m), 5.71 (1H, brs), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (1H, brs), 8.60 (1H, brs), 10.70 (1H, brs).
実施例347の工程Dと同様の方法により、実施例361の工程Aで得られた2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン(3.2 g)を使用し、標題化合物(2.6 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.99-3.09 (4H, m), 3.67-3.78 (4H, m), 6.86 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.89-6.94 (2H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 8.36 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.78 (1H, s).
実施例358の工程Cと同様の方法により、実施例361の工程Bで得られた4-クロロ-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン(200 mg)と実施例360の工程Bで得られた(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(140 mg)を使用し、標題化合物(140 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 419.4.
(3S,5S)-3-シクロプロピル-5-メチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 419.4.
2-(5-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アセトアミド 塩酸塩
氷浴下、エチル (5-アミノピリジン-2-イル)アセタート(2.0 g)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液に、ピリジン(2.7 mL)とクロロぎ酸ベンジル(1.9 mL)を順次加え、同温にて3時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.75 (2H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.98-5.34 (2H, m), 7.11-7.60 (6H, m), 7.85 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.95 (1H, s).
氷浴下、実施例363の工程Aで得られたエチル(5-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピリジン-2-イル)アセタート(1.0 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)と2-プロパノール(5.0 mL)溶液に、2 M 水酸化ナトリウム水溶液(6.4 mL)を加え、同温にて3時間撹拌した。反応混合物をろ取し、標題化合物(2.6 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.30 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30-7.49 (5H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.42 (1H, s), 9.81 (1H, brs).
実施例350の工程Aと同様の方法により、実施例363の工程Bで得られたナトリウム(5-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピリジン-2-イル)アセタート(940 mg)を使用し、標題化合物(610 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.50 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.93 (1H, brs), 7.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31-7.51 (6H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.93 (1H, brs).
実施例348の工程Dと同様の方法により、実施例363の工程Cで得られたベンジル(6-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピリジン-3-イル)カルバマート(200 mg)を使用し、標題化合物(74 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.34 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.75-6.89 (2H, m), 6.93-6.99 (1H, m), 7.32 (1H, brs), 7.79-7.87 (1H, m).
実施例8の工程Aで得られた(3R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(130 mg)、実施例363の工程Dで得られた2-(5-アミノピリジン-2-イル)アセトアミド(78 mg)、炭酸セシウム(340 mg)および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(48 mg)のテトラヒドロフラン(5.0 mL)溶液へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(48 mg)を加え、アルゴン雰囲気下80℃にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/メタノール)にて精製した。残渣(200 mg)のエタノール(2.0 mL)溶液へ1 M 塩酸(0.55 mL)を加え、室温にて5分撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶を再結晶(ジイソプロピルエーテル/エタノール)し、標題化合物(42 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 366.3.
4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンズアミド
MS(ESI+): [M+H]+ 351.3.
4-((4-((3R)-3-シアノ-3-エチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-N,N-ジメチルベンズアミド
MS(ESI+): [M+H]+ 379.4.
(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例103の工程Dと同様の方法により、実施例360の工程Bで得られた(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(600 mg)と2,4-ジクロロピリミジン(820 mg)を使用し、標題化合物(910 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 277.2.
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例366の工程Aで得られた(3S,5R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(37 mg)を使用し、標題化合物(44 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 338.0.
2-(4-((4-((3S,5R)-3-シアノ-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド
MS(ESI+): [M+H]+ 395.1.
(3S,5R)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
MS(ESI+): [M+H]+ 456.3.
(3S,4R)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
(3R,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
(3S,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
(3R,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例357の工程Cで得られた1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(2.6 g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、(3SR,4RS)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (820 mg)と (3SR,4SR)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (1.3 g)を得た。(3SR,4RS)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (810 mg)をHPLC(カラム:CHIRALCEL OD、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 900/100)にて分取し、保持時間の小さい方の(3S,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(400 mg)を得、保持時間の大きい方の(3R,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(400 mg)を得た。(3SR,4SR)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (1.3 g)を、HPLC(カラム:CHIRALCEL OD、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 900/100)にて分取し、保持時間の小さい方の(3S,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(400 mg)を得、保持時間の大きい方の(3R,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(400 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.46-0.55 (2H, m), 0.56-0.63 (1H, m), 0.69-0.81 (1H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.35-1.54 (1H, m), 2.92-3.15 (1H, m), 3.64 (1H, t, J = 10.8 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 11.0, 8.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.69 (1H, d, J = 5.6 Hz).
(3SR,4SR)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.50-0.59 (2H, m), 0.62-0.74 (2H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.47 (1H, tt, J = 8.2, 5.1 Hz), 2.65-2.80 (1H, m), 3.64 (1H, dd, J = 11.5, 6.1 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 11.5, 7.1 Hz), 8.22 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.70 (1H, d, J = 5.9 Hz).
>99%ee(HPLC(カラム:CHIRALCEL OD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 900/100、流速:1.0 mL/min、保持時間:16.37分))
(3R,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
>99%ee(HPLC(カラム:CHIRALCEL OD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 900/100、流速:1.0 mL/min、保持時間:26.87分))
(3S,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
>99%ee(HPLC(カラム:CHIRALCEL OD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 900/100、流速:1.0 mL/min、保持時間:13.64分))
(3R,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
>99%ee(HPLC(カラム:CHIRALCEL OD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 900/100、流速:1.0 mL/min、保持時間:18.47分))
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例369の工程Aで得られた(3S,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例103の工程Hで得られた2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(59 mg)を使用して、標題化合物(81 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 396.4.
(3R,4S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 396.4.
(3S,4S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 396.4.
(3R,4R)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 396.4.
4-(4-((4-((3S,5R)-3-シアノ-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
MS(ESI+): [M+H]+ 461.4.
(3R,5R)-3-シクロプロピル-5-エチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例103の工程Bと実施例357の工程Bと同様の方法により、tert-ブチル(4R)-4-エチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシラート 2,2-ジオキシド(4.3 g)と実施例103の工程Aで得られたエチル シアノ(シクロプロピル)アセタート(2.6 g)を使用して、(3R,5R)-3-シクロプロピル-5-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(990 mg)と(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(590 mg)を得た。
(3R,5R)-3-シクロプロピル-5-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.38-0.57 (3H, m), 0.59-0.71 (1H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.21-1.32 (1H, m), 1.33-1.59 (2H, m), 1.71 (1H, dd, J = 13.4, 7.4 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 13.4, 6.6 Hz), 3.43-3.57 (1H, m), 8.57 (1H, brs).
(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.39-0.70 (4H, m), 0.83-0.93 (3H, m), 1.26-1.55 (3H, m), 2.05 (1H, dd, J = 13.0, 7.7 Hz), 2.36 (1H, dd, J = 13.2, 6.4 Hz), 3.45-3.57 (1H, m), 8.49 (1H, brs).
実施例358の工程Cと同様の方法により、実施例374の工程Aで得られた(3R,5R)-3-シクロプロピル-5-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(200 mg)と実施例361の工程Bで得られた4-クロロ-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン(270 mg)を使用して、標題化合物(99 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 433.4.
(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-エチル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.47-0.64 (3H, m), 0.65-0.75 (1H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.40-1.52 (1H, m), 1.54-1.69 (1H, m), 2.00-2.16 (1H, m), 2.44 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.37 (4H, brs), 3.92 (4H, brs), 4.56 (1H, brs), 7.39 (2H, brs), 7.58 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.46 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.87 (1H, brs).
MS(ESI+): [M+H]+ 433.4.
(3S,4R)-3-シクロプロピル-4-エチル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
実施例103の工程Bと同様の方法により、tert-ブチル 5-エチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシラート 2,2-ジオキシド (15 g)と実施例103の工程Aで得られたエチル シアノ(シクロプロピル)アセタート(9.1 g)を使用して、標題化合物(11 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 325.3.
実施例357の工程Bと同様の方法により、実施例376の工程Aで得られたエチル 3-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-2-シアノ-2-シクロプロピルペンタノアート(11 g)を使用して、標題化合物(3.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.35-0.72 (4H, m), 0.86-1.05 (3H, m), 1.20-1.25 (1H, m), 1.37-1.62 (1H, m), 1.64-1.82 (1H, m), 2.24-2.76 (1H, m), 2.84-3.05 (1H, m), 3.33-3.48 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 14.0 Hz).
(3R,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
(3S,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
(3R,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
実施例376の工程Bで得られた3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(3.7 g)、2,4-ジクロロピリミジン(3.1 g)、炭酸セシウム(13 g)および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.71 g)のテトラヒドロフラン(55 mL)混合物へトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.38 g)を加え、85℃にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにより除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、(3SR,4RS)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(1.3 g)と (3SR,4SR)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(1.6 g)を得た。(3SR,4RS)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(1.3 g)をHPLC(カラム:CHIRALCEL OD、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 700/300)にて分取し、保持時間の小さい方の(3S,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(500 mg)と保持時間の大きい方の (3R,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(510 mg)を得た。(3SR,4SR)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(1.6 g)をHPLC(カラム:CHIRALCEL OD、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 700/300)にて分取し、保持時間の小さい方の(3S,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(560 mg)と保持時間の大きい方の(3R,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(600 mg)を得た。
(3SR,4RS)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.45-0.53 (1H, m), 0.54-0.62 (2H, m), 0.70-0.78 (1H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.46 (1H, tt, J = 8.0, 5.2 Hz), 1.65-1.85 (2H, m), 2.83-2.97 (1H, m), 3.64 (1H, t, J = 10.9 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 11.0, 8.1 Hz), 8.22 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.69 (1H, d, J = 5.9 Hz).
(3SR,4SR)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.50-0.61 (2H, m), 0.63-0.77 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.41-1.50 (1H, m), 1.57 (1H, ddd, J = 13.6, 9.8, 7.3 Hz), 1.78 (1H, ddd, J = 13.6, 7.5, 4.4 Hz), 2.52-2.62 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J = 11.5, 6.6 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 11.4, 7.5 Hz), 8.22 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.70 (1H, d, J = 5.9 Hz).
>99%ee(HPLC(カラム:CHIRALCEL OD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 700/300、流速:1.0 mL/min、保持時間:8.02分))
(3R,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
>99%ee(HPLC(カラム:CHIRALCEL OD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 700/300、流速:1.0 mL/min、保持時間:12.48分))
(3S,4S)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
>99%ee(HPLC(カラム:CHIRALCEL OD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 700/300、流速:1.0 mL/min、保持時間:7.14分))
(3R,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
>99%ee(HPLC(カラム:CHIRALCEL OD、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 700/300、流速:1.0 mL/min、保持時間:9.07分))
実施例2の工程Bと同様の方法により、実施例376の工程Cで得られた(3S,4R)-1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-4-エチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル(100 mg)と実施例103の工程Hで得られた2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(56 mg)を使用して、標題化合物(87 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 410.4.
(3R,4S)-3-シクロプロピル-4-エチル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 410.4.
(3S,4S)-3-シクロプロピル-4-エチル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 410.4.
(3R,4R)-3-シクロプロピル-4-エチル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 410.4.
tert-ブチル 4-(5-((4-((3S,5R)-3-シアノ-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
MS(ESI+): [M+H]+ 518.5.
4-(4-((4-((3R,4S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 461.4.
(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソ-1-(2-((6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 418.4.
(3S,5R)-1-(2-((6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
MS(ESI+): [M+H]+ 460.2.
(3S,5R)-3-シクロプロピル-5-エチル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 410.4.
(3S,5R)-3-シクロプロピル-1-(2-((6-(1-(メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
MS(ESI+): [M+H]+ 490.5.
2-(4-((4-((3R,4S)-3-シアノ-3-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパンアミド
MS(ESI+): [M+H]+ 409.4.
5-((4-((3S,5R)-3-シアノ-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 406.3.
エチル 3-シクロプロピル-1-(2-((4-(モルホリン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボキシラート
実施例103の工程Aで得られたエチル シアノ(シクロプロピル)アセタート(17 g)のエタノール(150 mL)溶液に、濃塩酸(150 mL)を室温にて加え、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧留去した後に、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(10 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.21-0.33 (2H, m), 0.49-0.60 (2H, m), 1.14-1.23 (7H, m), 2.84 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.13 (4H, q, J = 7.2 Hz).
実施例388の工程A で得られたジエチル シクロプロピルマロナート(7.7 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(90 mL)溶液へ水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 1.8 g)を加え0℃にて30分撹拌後、同温にて反応混合物へtert-ブチル 1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシラート 2,2-ジオキシド(9.4 g)を加え、0℃にて2時間撹拌した。反応混合物へ1M 塩酸を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(6.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.21-0.33 (2H, m), 0.43-0.58 (2H, m), 1.11-1.21 (6H, m), 1.29-1.42 (10H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 2.96 (2H, dt, J = 10.7, 5.4 Hz), 4.10 (4H, q, J = 6.9 Hz), 6.80 (1H, t, J = 5.3 Hz).
実施例357の工程Bと同様の方法により、実施例388の工程B で得られたジエチル (2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(シクロプロピル)マロナート(6.7 g) を使用し、標題化合物(3.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.05-0.22 (1H, m), 0.31-0.41 (1H, m), 0.43-0.53 (2H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25-1.37 (1H, m), 1.66-1.82 (1H, m), 2.25 (1H, ddd, J = 13.1, 8.0, 5.3 Hz), 3.07-3.29 (2H, m), 4.02-4.18 (2H, m), 7.87 (1H, brs).
実施例361の工程Cと同様の方法により、実施例388の工程Cで得られたエチル 3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボキシラート(48 mg)と実施例361の工程Bで得られた4-クロロ-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン(71 mg)を使用して、標題化合物(23 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 452.4.
2-(4-((4-((3S,5R)-3-シアノ-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパン酸
MS(ESI+): [M+H]+ 420.3.
4-((4-((3S,5R)-3-シアノ-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンズアミド塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 377.3.
4-((4-((3S,5R)-3-シアノ-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-N-メチルベンズアミド塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 391.4.
エチル 3-シクロプロピル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボキシラート
実施例347の工程Cと同様の方法により、実施例347の工程Aで得られた2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4(3H)-オン(5.2 g)と1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(4.1 g)を使用し、標題化合物(5.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.79 (3 H, s), 5.62 - 5.78 (1 H, m), 7.45 (1 H, s), 7.63 - 7.78 (1 H, m), 7.89 (1 H, s), 8.47 - 8.75 (1 H, m), 10.77 (1 H, dd, J=15.5, 8.7 Hz).
実施例347の工程Dと同様の方法により、実施例392の工程Aで得られた2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン(3.4 g)を使用し、標題化合物(3.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.81 (3 H, s), 6.83 (1 H, d, J=5.3 Hz), 7.46 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 8.37 (1 H, d, J=5.3 Hz), 9.87 (1 H, s).
実施例347の工程Fと同様の方法により、実施例392の工程Bで得られた4-クロロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン(260 mg)と実施例388の工程Cで得られたエチル 3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボキシラート(240 mg)を使用して、標題化合物(346 mg)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+ 371.3.
3-シクロプロピル-3-(ヒドロキシメチル)-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-オン
MS(ESI+): [M+H]+ 329.3.
(3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
MS(ESI+): [M+H]+ 442.1.
(3R,4S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-メチル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
MS(ESI+): [M+H]+ 456.1.
(3-シクロプロピル-1-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)アセトニトリル
MS(ESI+): [M+H]+ 338.0.
2-(4-((4-((3S,5R)-3-シアノ-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2-メチルプロパンアミド塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 419.4.
4-((4-((3S,5R)-3-シアノ-3-シクロプロピル-5-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-N,N-ジメチルベンズアミド塩酸塩
MS(ESI+): [M+H]+ 405.3.
被検化合物のTyk2酵素阻害活性はLANCE法(パーキンエルマー)にて測定した。まず、アッセイバッファー(50mM HEPES (pH = 7.5)、10 mM MgCl2、1 mM EGTA、2 mM DTT、0.01% Tween20、0.01% BSA)で希釈した被検化合物を384ウェルプレートに2μLずつ添加した。次に、Tyk2(インビトロジェン)を375 ng/mL、蛍光標識ペプチド基質(ULight-JAK1、パーキンエルマー)を300 nMとなるようアッセイバッファーで希釈した溶液を2 μLずつ添加し、その後、30 μMとなるようアッセイバッファーで調製したATP溶液を2 μLずつ添加することにより酵素反応を開始した。室温にて1時間反応させた後、20 mM EDTA、 4 nM ユーロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体(パーキンエルマー)となるよう調製したDetection Buffer(パーキンエルマー)を6 μLずつ添加した。室温にて1時間静置した後、プレートリーダーEnvision(パーキンエルマー)にて蛍光強度(励起波長340 nm、蛍光波長665 nm、delay time 100マイクロ秒)を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの蛍光強度を100%阻害とする相対活性値として算出した。
7-8週令のLEWEIS雄性ラット右側耳介にリコンビナントマウス(recombinant mouse)IL-23 1 μg/20 μL/siteを皮内投与した。コントロールとしてはIL-23のかわりに溶媒であるリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を投与した。次いで、0.5%メチルセルロース(MC)に懸濁した薬物(実施例103の化合物)を、IL-23投与30分前にそれぞれ経口投与した。ビヒクル(vehicle)は0.5% MCを用いた。IL-23投与約24時間後に、直径6 mmの耳介組織を採取した。ライシスバッファー(Lysis buffer)を添加し、ビーズを用いて破砕した。遠心分離し、上清を採取した。組織中IL-22はELISA kit(R & D Systems)を用いて測定した。結果をビヒクルに対するIL-23阻害率として以下に示す。(n=6の平均値)
実施例103の化合物(10 mg/kg, q.d.):阻害率79%
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
Claims (19)
- 式(I):
[式中、
R1は、下式:
[式中、環A1は、さらに置換されていてもよい2-オキソピロリジン環を示し;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換されていてもよい複素環基を示し;
R5は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換されていてもよい複素環基を示す。]で表される基、または、
置換されていてもよい2-オキソピペリジノ基を示し;
R2は、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよい芳香環基、またはアシル基を示し;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - R1が、
(A)下式:
[式中、環A1が、
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子、
(IV)C1-6アルコキシ基、
(V)C3-6シクロアルキル基、
(VI)(i)C1-6アルキル-カルボニル基、および
(ii)C1-6アルコキシ-カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(4)C3-6シクロアルキル基、
(5)1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、
(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基、および
(7)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい2-オキソピロリジン環であり;
R4が、水素原子またはC1-6アルキル基であり;かつ
R5が、水素原子である。]
で表される基;あるいは
(B)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい2-オキソピペリジノ基
であり;
R2が、
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子、
(d)(I)ヒドロキシ基、
(II)シアノ基、
(III)カルボキシ基、
(IV)(i)C1-6アルコキシ基、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子、および
(iv)C1-6アルキルスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(V)(i)(A)C1-6アルコキシ基、および(B)ヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(ii)C1-6アルキルスルホニル基、
(iii)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、および
(iv)C1-6アルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(VI)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(VII)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(VIII)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、
(IX)(i)ヒドロキシ基、
(ii)カルバモイル基、および
(iii)C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、
(X)ハロゲン原子、および
(XI)C1-6アルキルスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(e)C1-6アルキル-カルボニル基、
(f)C1-6アルキルスルホニル基、
(g)(I)C1-6アルキル基、
(II)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、および
(III)C1-6アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)(I)(i)ヒドロキシ基、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、および
(iii)C1-6アルキルスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(II)(i)シアノ基、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、および
(III)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(j)(I)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(II)(i)C1-6アルコキシ基、および
(ii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(III)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(IV)オキソ基、
(V)C1-6アルキルスルホニル基、
(VI)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(VII)シアノ基、
(VIII)ヒドロキシ基、および
(IX)カルボキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、
(k)(I)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(II)カルボキシ基、および
(III)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、
(l)(I)ハロゲン原子、
(II)C1-6アルコキシ基、および
(III)C3-6シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(m)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(n)(I)ヒドロキシ基、
(II)オキソ基、
(III)ハロゲン原子、
(IV)C1-6アルコキシ基、および
(V)C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、
(o)C1-6アルキルスルファニル基、および
(p)5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、5または6員の単環式芳香族複素環基、C6-14アリール基または8ないし12員の縮合芳香族複素環基、または
(2)(a)(I)シアノ基、
(II)1ないし3個の3ないし8員の単環式非芳香族複素環基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(III)C1-6アルコキシ基、
(IV)ハロゲン原子、および
(V)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(b)(I)シアノ基、
(II)1ないし3個の3ないし8員の単環式非芳香族複素環基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(III)C1-6アルコキシ基、
(IV)ハロゲン原子、および
(V)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基、
(c)(I)シアノ基、
(II)1ないし3個の3ないし8員の単環式非芳香族複素環基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(III)C1-6アルコキシ基、
(IV)ハロゲン原子、および
(V)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい8ないし12員の縮合芳香族複素環基、および
(d)C3-6シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基
であり;かつ
R3が、水素原子またはハロゲン原子である、請求項1に記載の化合物またはその塩。 - R1が、
(A)下式:
[式中、RA1およびRA2が、同一または異なって、
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子、
(IV)C1-6アルコキシ基、
(V)C3-6シクロアルキル基、
(VI)(i)C1-6アルキル-カルボニル基、および
(ii)C1-6アルコキシ-カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(4)C3-6シクロアルキル基、
(5)1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、または
(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基
であり;
RA3が、水素原子またはC1-3アルキル基であり;
RA4が、水素原子であり;
R4が、水素原子またはC1-3アルキル基であり;かつ
R5が、水素原子である。]
で表される基;あるいは
(B)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい2-オキソピペリジノ基
である請求項1に記載の化合物またはその塩。 - R1が、
(A)下式:
[式中、RA1およびRA2が、同一または異なって、
(1)シアノ基、
(2)カルバモイル基、
(3)(I)カルボキシ基、
(II)シアノ基、
(III)ハロゲン原子、
(IV)C1-6アルコキシ基、
(V)C3-6シクロアルキル基、
(VI)(i)C1-6アルキル-カルボニル基、および
(ii)C1-6アルコキシ-カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VII)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(4)C3-6シクロアルキル基、
(5)1ないし3個のC1-6アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、または
(6)C1-6アルコキシ-カルボニル基
であり;
RA3が、水素原子またはC1-3アルキル基であり;
RA4が、水素原子であり;
R4が、水素原子またはC1-3アルキル基であり;かつ
R5が、水素原子である。]
で表される基である
請求項1に記載の化合物またはその塩。 - R2が、
(1)(a)シアノ基、
(b)カルボキシ基、
(c)ハロゲン原子、
(d)(I)ヒドロキシ基、
(II)シアノ基、
(III)カルボキシ基、
(IV)(i)C1-6アルコキシ基、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子、および
(iv)C1-6アルキルスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(V)(i)(A)C1-6アルコキシ基、および(B)ヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(ii)C1-6アルキルスルホニル基、
(iii)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、および
(iv)C1-6アルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(VI)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(VII)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(VIII)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、
(IX)(i)ヒドロキシ基、
(ii)カルバモイル基、および
(iii)C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、
(X)ハロゲン原子、および
(XI)C1-6アルキルスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(e)C1-6アルキル-カルボニル基、
(f)C1-6アルキルスルホニル基、
(g)(I)C1-6アルキル基、
(II)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、および
(III)C1-6アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h)(I)(i)ヒドロキシ基、
(ii)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、および
(iii)C1-6アルキルスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(II)(i)シアノ基、および
(ii)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、および
(III)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(i)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(j)(I)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(II)(i)C1-6アルコキシ基、および
(ii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(III)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(IV)オキソ基、
(V)C1-6アルキルスルホニル基、
(VI)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(VII)シアノ基、
(VIII)ヒドロキシ基、および
(IX)カルボキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、
(k)(I)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(II)カルボキシ基、および
(III)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、
(l)(I)ハロゲン原子、
(II)C1-6アルコキシ基、および
(III)C3-6シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(m)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(n)(I)ヒドロキシ基、
(II)オキソ基、
(III)ハロゲン原子、
(IV)C1-6アルコキシ基、および
(V)C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、
(o)C1-6アルキルスルファニル基、および
(p)5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、5または6員の単環式芳香族複素環基、C6-14アリール基または8ないし12員の縮合芳香族複素環基である
請求項1に記載の化合物またはその塩。 - (3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルまたはその塩。
- (3S)-3-シクロプロピル-1-(2-((1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルまたはその塩。
- (3R)-3-エチル-1-(2-((4-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリルまたはその塩。
- 請求項1に記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- チロシンキナーゼ2阻害剤である、請求項9に記載の医薬。
- 自己免疫疾患の予防または治療剤である、請求項9に記載の医薬。
- 自己免疫疾患が乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスである、請求項11に記載の医薬。
- 自己免疫疾患の予防または治療に使用するための、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- 自己免疫疾患が乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスである、請求項13に記載の化合物またはその塩。
- 請求項1に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるチロシンキナーゼ2の阻害方法。
- 請求項1に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における自己免疫疾患の予防または治療方法。
- 自己免疫疾患が乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスである、請求項16に記載の予防または治療方法。
- 自己免疫疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項1に記載の化合物またはその塩の使用。
- 自己免疫疾患が乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスである、請求項18に記載の使用。
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