WO2013075785A1 - 3-cyanaryl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-derivate - Google Patents

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WO2013075785A1
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pyridin
het
tetrahydropyran
pyrazol
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PCT/EP2012/004543
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Dieter Dorsch
Guenter Hoelzemann
Hans-Michael Eggenweiler
Paul Czodrowski
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Merck Patent Gmbh
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to pyridine compounds capable of inhibiting one or more kinases.
  • the compounds find use in the treatment of a variety of disorders including cancer, septic shock, primary open angle glaucoma (POAG), hyperplasia, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, retinopathy, osteoarthritis, endometriosis, chronic inflammation and / or neurodegenerative Diseases such as Alzheimer's disease.
  • the present invention relates to compounds and the use of compounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of the signal transduction of receptor kinases plays a role, further pharmaceutical
  • compositions containing these compounds as well as the use of the compounds for the treatment of kinase-related diseases.
  • protein kinases regulate almost every cell process, including metabolism, cell proliferation, cell differentiation and cell survival, they are attractive targets for therapeutic intervention in various disease states.
  • cell cycle control and angiogenesis in which protein kinases play a key role, are cell events associated with numerous disease states, such as cancer , Inflammatory diseases, abnormal angiogenesis and related diseases, atherosclerosis, macular degeneration, diabetes, obesity, and pain are, but are not limited to.
  • the present invention relates to compounds and to the use of compounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of signal transduction of TBK1 and ⁇ plays a role.
  • One of the major mechanisms by which cell regulation is effected is through the transduction of extracellular signals across the membrane, which in turn modulate biochemical pathways in the cell.
  • Protein phosphorylation is a process by which intracellular signals are propagated from molecule to molecule, ultimately resulting in a cellular response.
  • These signal transduction cascades are highly regulated and often overlap, as evidenced by the presence of many protein kinases as well as phosphatases.
  • Phosphorylation of proteins occurs predominantly with serine, threonine or tyrosine residues, and protein kinases were therefore classified according to their specificity of the phosphorylation site, ie the serine-AThreonin kinases and tyrosine kinases. Since phosphorylation is such a widespread process in cells, and as cell phenotypes are largely influenced by the activity of these pathways, it is presently believed that a number of disease states and / or diseases may be due to either aberrant activation or functional mutations in the molecular components of Kinase cascades are attributed. Consequently, the characterization of these proteins and
  • ⁇ and TBK1 are serine / threonine kinases that have high homologies with each other and with other IkB kinases. Both kinases play an integral role in the innate immune system. Double-stranded RNA viruses are recognized by the Toll-like receptors 3 and 4, as well as the RNA helicases RiG-1 and MDA-5, and lead to activation of the TRIF-TBK1 / IKKs-IRF3 signaling cascade, resulting in a Type I interferon Answer leads.
  • Protein kinase-mediated diseases are characterized by an abnormal activity or hyperactivity of such protein kinases.
  • Abnormal activity involves either: (1) expression in cells, usually these
  • Hyperactivity refers to either amplification of the gene encoding a particular protein kinase, or the
  • an activity level associated with a cell proliferation disease ie, as the kinase level increases, the severity of one or more symptoms of cell proliferation disease increases.
  • the bioavailability of a protein kinase may also be affected by the presence or absence of a set of binding proteins of that kinase.
  • ⁇ and TBK1 are highly homologous Ser / Thr kinases that play a crucial role in the innate immune response through the induction of type 1 interferons and other cytokines. These kinases are stimulated in response to viral / bacterial infection.
  • the immune response to viral and bacterial infections involves the binding of antigens such as bacterial lipopolysaccharide (LPS), viral double-stranded RNA (dsRNA) to Toll-like receptors, and subsequent activation of the TBK1 pathway.
  • LPS bacterial lipopolysaccharide
  • dsRNA viral double-stranded RNA
  • Toll-like receptors Toll-like receptors
  • ⁇ and TBK1 have also been linked to cancer. It has been shown that ⁇ cooperates with activated MEK to transform human cells. In addition, ⁇ is often amplified / overexpressed in breast cancer cell lines and patient-derived tumors. TBK1 is induced under hypoxic conditions and expressed in significant levels in many solid tumors. Furthermore, TBKI is required to support oncogenic Ras transformation, and TBK1 kinase activity is increased in transformed cells and required for their survival in culture. It has also been found that TBK1 and NF-kB signaling are essential in KRAS mutant tumors. TBK1 has been identified as a synthetic lethal partner of oncogenic KRAS.
  • WO 2011/046970 A1 describes the use of TBK1 and / or ⁇ inhibitors for the treatment of various diseases, such as rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjörgrens syndrome, Aicardi-Goutieres syndrome Lupus chilblain, retinal vasculopathy and cerebral leukodystrophy (RVCL), systemic sclerosis, myositis, psoriasis, chronic obstructive pulmonary disease (CPD), inflammatory bowel disease (IBD), obesity, insulin resistance, type 2 diabetes (NIDDM), metabolic syndrome, cancers,
  • RA rheumatoid arthritis
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • Sjörgrens syndrome Aicardi-Goutieres syndrome Lupus chilblain
  • retinal vasculopathy and cerebral leukodystrophy RVCL
  • systemic sclerosis myositis, p
  • the compounds of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered for the treatment of cancer including solid carcinomas such as carcinomas (eg, the lungs, pancreas, thyroid, bladder, or colon), myeloid diseases (eg myeloid leukemia) or adenomas (eg villous colonic adenoma).
  • solid carcinomas such as carcinomas (eg, the lungs, pancreas, thyroid, bladder, or colon)
  • myeloid diseases eg myeloid leukemia
  • adenomas eg villous colonic adenoma
  • the tumors further include monocytic leukemia, brain, urogenital, lymphatic, gastric, laryngeal and lung carcinomas, including lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma, pancreatic and / or breast carcinoma.
  • the compounds are also useful in the treatment of immunodeficiency induced by HIV (Human Immunodeficiency Virus Type 1).
  • Cancerous hyperproliferative disorders include brain, lung, squamous, bladder, stomach, pancreatic, liver, kidney, colorectal, breast, head, neck, esophageal, gynecological, thyroid, lymphoma
  • cancerous cell growth is a disease that is an object of the present invention.
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the treatment and / or prophylaxis of said diseases and the use of compounds according to the invention for the preparation of a
  • the compounds according to the invention have an antiproliferative action.
  • the compounds of the invention are administered to a patient with a hyperproliferative disorder, e.g. To inhibit tumor growth, to reduce inflammation associated with a lymphoproliferative disorder, to inhibit graft rejection or neurological damage due to tissue repair, etc.
  • the present compounds are useful for prophylactic or therapeutic purposes.
  • the term "treating" is used to refer to both the prevention of disease and the treatment of pre-existing conditions
  • Prevention of proliferation / vitality is achieved by administration of the compounds of the invention prior to the development of the apparent disease, e.g. Prevention of Tumor Growth
  • the compounds are used to treat persistent diseases by stabilizing or ameliorating the clinical symptoms of the patient.
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. A primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and
  • Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for the treatment of human disease.
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro.
  • a culture of the cell is incubated with a compound of the invention at various concentrations for a period of time sufficient to allow the active agents to induce cell death or to inhibit cell proliferation, cell vitality or migration, usually between about one hour and one week.
  • cultured cells from a biopsy sample can be used. be. The amount of cells remaining after treatment are then determined.
  • the dose will vary depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc. Typically, a therapeutic dose will be sufficient to substantially reduce the unwanted cell population in the target tissue while maintaining patient viability. Treatment is generally continued until there is a significant reduction, e.g. B. at least about 50% reduction in cell load and can be continued until essentially no more unwanted cells are detected in the body.
  • the compounds of the present invention are useful in the treatment of a variety of conditions in which proliferation and / or migration of smooth muscle cells and / or inflammatory cells into the intimal layer of a vessel results in limited blood flow to that vessel, e.g. In neointimal occlusive lesions. Too occlusive
  • Transplant vascular diseases of interest include atherosclerosis, coronary vascular disease after transplantation, vein graft stenosis, pert-anastomotic prosthetic restenosis, restenosis after angioplasty or stent placement, and the like.
  • the compounds of the invention may be used to achieve additive or synergistic effects in certain existing cancer chemotherapies and radiation and / or to restore the efficacy of certain existing cancer chemotherapies and radiation.
  • method refers to modes of operation, means, techniques, and procedures to accomplish a given task, including those modes of operation, means, techniques, and procedures that are either known to those skilled in the chemical, pharmacological, biological, biochemical, and medical arts are or from him easily known practices, means, techniques and
  • Procedures may be developed, but are not limited thereto.
  • the term "administration" refers to a method for bringing together a compound of the present invention and a target kinase such that the compound directs the enzyme activity of the kinase either directly, i. by interaction with the kinase itself, or indirectly, i. by interaction with another molecule on which the catalytic activity of the kinase depends can influence.
  • administration may be either in vitro, i. in the test tube, or in vivo, i. in cells or tissues of a living organism.
  • treating herein includes overriding, largely inhibiting, slowing or reversing the progression of a disease or disorder, substantially ameliorating the clinical symptoms of a disease or disorder, or largely preventing the occurrence of the clinical symptoms of a disease or disorder.
  • prevent means a method to block an organism from acquiring a disorder or disease at all.
  • a therapeutically effective amount may be first calculated from cell culture assays.
  • a dose can be formulated to achieve a circulatory concentration range comprising the IC50 or IC 100 as determined in cell cultures. This information can be used to more accurately determine useful doses for humans.
  • Initial dosages can also be calculated from in vivo data. Based on these initial guidelines, one of ordinary skill in the art could determine an effective dosage for humans.
  • the toxicity and therapeutic efficacy of the compounds described herein can be determined according to standard pharmaceutical procedures on cell cultures or experimental animals by, for example, LD50 and ED50 certainly.
  • the dose ratio between toxic and therapeutic effects is the therapeutic index, which can be expressed as the ratio between LD50 and ED50.
  • Compounds having a high therapeutic index are preferred.
  • the data obtained from these cell culture assays and animal studies can be used to formulate a dosage range that is non-toxic to human use.
  • the dosage of such compounds is preferably in bloodstream concentration ranges that include the ED50 with little or no toxicity. Within this range, the dosage may vary depending on the dosage form used and the route of administration used.
  • the exact formulation, route of administration, and dosage may be chosen by the individual physician, taking into account the condition of the patient (see, eg, Fingl et al., 1975, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Chapter 1, page 1).
  • Dosage amount and interval can be adjusted individually to provide plasma levels of active compound sufficient to produce a therapeutic
  • Typical patient doses for oral administration are in the range of about 50-2000 mg / kg / day, generally about 100-000 mg / kg / day, preferably about 150-700 mg / kg / day, and most preferably about 250-400 mg / kg / day. 500 mg / kg / day.
  • therapeutically effective serum levels are achieved by administering multiple doses per day.
  • the effective local concentration of the drug may not be related to the plasma concentration. The skilled artisan will be able to optimize therapeutically effective local dosages without undue experimentation.
  • Preferred diseases or disorders for the prevention, treatment and / or study of which the compounds described herein are useful are cell proliferative disorders, particularly cancer such as papilloma, blastoglioma, Kaposi's sarcoma, melanoma, lung cancer, ovarian cancer, prostate cancer, squamous cell carcinoma, astrocytoma, Head cancer, cervical, skin, liver, bladder, breast, lung, uterine, prostate but not limited to, rectal cancer, thyroid cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, hepatocellular carcinoma, leukemia, lymphoma, Hodgkin's disease, and Burkitt's disease.
  • cancer such as papilloma, blastoglioma, Kaposi's sarcoma, melanoma, lung cancer, ovarian cancer, prostate cancer, squamous cell carcinoma, astrocytoma, Head cancer, cervical, skin, liver, bladder, breast, lung, uterine, prostate but not limited to, rectal cancer
  • benzonitrile derivatives are described in WO 2011/046970 A1 as TBK1 and / or ⁇ inhibitors.
  • Pyrrolopyrimidines have been described as ⁇ and TBK1 inhibitors in WO 2010/100431.
  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R 1 is H, A or Cyc
  • R 3 is H, Hal, A, OR 6 , N (R 6 ) 2> 0 [C (R 6 ) 2 ] m N (R 6 ) 2 , 0 [C (R 6 ) 2 ] n Het 2 ,
  • Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, [C (R 6 ) 2 ] p OR 6 ,
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-0 C atoms, wherein one or two non-adjacent CH and / or CH 2 groups may be replaced by N, O and / or S atoms and / or also 1 -7 H atoms can be replaced by F and / or Cl,
  • n 0, 1 or 2
  • p 0, 1, 2, 3 or 4
  • the invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), salts, the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds that form themselves due to their mutual attraction. Solvates are, for example, mono- or dihydrate or alcoholates.
  • the invention of course also the solvates of the salts.
  • compositions are understood, for example, as the salts of the compounds according to the invention as well as so-called prodrug compounds. Under prodrug derivatives is understood with z.
  • sugars or oligopeptides modified compounds of formula I which are rapidly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • the term "effective amount” means the amount of a drug or pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. sought or desired by a researcher or physician.
  • terapéuticaally effective amount means an amount that, as compared to a corresponding subject who has not received that amount, results in:
  • terapéuticaally effective amount also includes the amounts effective to increase normal physiological function.
  • the invention also provides the use of mixtures of the compounds of formula I, e.g. Mixtures of two diastereomers, e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula I and their pharmaceutically usable salts, tautomers and stereoisomers, characterized in that a) a compound of the formula II
  • L denotes a boronic acid radical or a boronic acid ester group, reacts, and then splits off Q, or b) releasing them from one of their functional derivatives by treatment with a solvolyzing or hydrogenolysing agent, and / or converting a base or acid of formula I into one of its salts.
  • A is alkyl, is unbranched (linear) or branched and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1, 1, 2 - or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3 or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2 or 1, 2,2-trimethyl-propyl, more preferably, for example Trifluoromethyl.
  • one or two CH and / or CH 2 groups can also be replaced by N, O or S
  • Atoms be replaced.
  • A means e.g. also 2-methoxyethyl.
  • a particularly preferably A is unbranched or branched alkyl having 1-8 C
  • Atoms in which one or two non-adjacent CH and / or CH 2 groups may be replaced by N and / or O atoms and / or 1-7 H atoms may be replaced by F.
  • Cycloalkyl (cyclic alkyl) means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • R is preferably H or A.
  • R 2 is preferably 0 [C (R 6 ) 2 ] n Het or O [C (R 6 ) 2 ] n Cyc.
  • R 3 is preferably H, Hal, O [C (R 6 ) 2 ] n Het 2 , Ar or Het 2 .
  • R 4 particularly preferably denotes H.
  • R 5 particularly preferably denotes H.
  • R 6 is preferably H or methyl.
  • Ar is, for example, phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-trifluoromethylphenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-methylsulfonylphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-,
  • Het 1 is preferably unsubstituted or substituted by S (0) n A, S (0) n Ar or A dihydropyrrolyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, oxetanyl, tetrahydroimidazolyl, dihydropyrazolyl, tetrahydropyrazolyi, tetrahydrofuranyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, piperidinyl, morpholinyl , Hexahydropyridazinyl, hexahydropyrimidinyl, [1,3] dioxolanyl, tetrahydropyranyl or piperazinyl.
  • Het 1 particularly preferably denotes unsubstituted or pyrrolidinyl, oxetanyl, piperidinyl, morpholinyl which is unsubstituted or monosubstituted by S (O) n A, S (0) n Ar or A,
  • Het 2 is preferably unsubstituted or monosubstituted by A, [C (R 6 ) 2 ] p OR 6 or [C (R 6 ) 2 ] P Het 1 dihydropyrrolyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, tetrahydroimidazolyl, tetrahydrofuranyl, dihydropyrazolyl, tetrahydro ' dropyrazolyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, morpholinyl, hexa-hydropyridazinyl, hexahydropyrimidinyl, [1, 3] dioxolanyl, piperazinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazo
  • Het 2 more preferably means unsubstituted or simply through A
  • Hal preferably denotes F, Cl or Br, but also I, particularly preferably F or Cl.
  • the compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all these forms.
  • dihydropyrrolyl substituted dihydropyrrolyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, oxetanyl, tetrahydroimidazolyl, dihydropyrazolyl, tetrahydropyrazolyl, tetrahydrofuranyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, piperidinyl, morpholinyl, hexahydropyridazinyl, hexahydropyrimidinyl,
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-8 C atoms, wherein one or two non-adjacent CH and / or CH 2 groups may be replaced by N and / or O atoms and / or 1-7 H atoms may be replaced by F;
  • S (O) n A, S (O) n Ar or A dihydropyrrolyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, oxetanyl, tetrahydroimidazolyl, dihydropyrazolyl, tetrahydropyrazolyl, tetrahydrofuranyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, piperidinyl, morpholinyl, hexahydropyridazinyl, hexahydropyrimidinyl,
  • branched or branched alkyl having 1-8 C atoms, wherein one or two non-adjacent CH and / or CH 2 groups may be replaced by N and / or O atoms and / or 1-7 H atoms may be replaced by F,
  • n 0, 1 or 2
  • the compounds of the formula II and of the formula III are generally known. If they are new, they can be produced by methods known per se.
  • Y preferably denotes I.
  • Q preferably denotes BOC or phenylsulfonyl.
  • L is preferably
  • the reaction takes place under conditions known to those skilled in the art as Suzuki conditions or Suzuki reaction.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about -10 ° and 160 °, usually between 20 ° and 150 °, more preferably between 40 ° and 100 ° C.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides, such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitrites such as acetonitrile
  • DMF and water are particularly preferred.
  • a standard method for ether cleavage e.g. of a methyl ether, is the use of boron tribromide.
  • Hydrogenolytically removable groups such as the cleavage of a benzyl ether, z.
  • a catalyst e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon.
  • Suitable solvents are those given above, in particular z.
  • alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar.
  • esters can be saponified with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °. Alkylations on the nitrogen are carried out under standard conditions, as known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula I can be further obtained by liberating them from their functional derivatives by solvolysis, in particular hydrolysis, or by hydrogenolysis.
  • Preferred starting materials for the solvolysis or hydrogenolysis are those which contain, instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups corresponding protected amino and / or hydroxy groups, preferably those which instead of an H atom, which is connected to an N atom is to carry an amino protecting group, for.
  • those corresponding to formula I but containing an NHR 'group (where R' represents an amino-protecting group, e.g., BOC or CBZ) instead of an NH 2 group.
  • amino protecting group is well known and refers to groups which are capable of protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule. Typical of such groups are in particular unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups. Moreover, because the amino protecting groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8 C atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in the context of the present process.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl, such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, F OC; Arylsulfonyl such as phenylsulfonyl, Mtr, Pbf or Pmc.
  • Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • Reactions preferably protected by an indole protecting group Preferred are BOC or phenylsulfonyl. This protective group will be at the end of
  • the phenylsulfonyl group is preferably cleaved off with trifluoroethanol or methanol in THF with the addition of an organic or inorganic base.
  • Suitable bases are organic bases, such as DIPEA, triethylamine, dimethylamine, pyridine or quinoline. Preference is also the addition of an alkali or
  • hydroxy protecting group is also well known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxy group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction has been carried out at other sites on the molecule. Typical of such groups are the abovementioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups, and also alkyl groups.
  • the nature and size of the hydroxy protecting groups is not critical because they are removed after the desired chemical reaction or reaction sequence; preferred are groups having 1-20, in particular 1-10 C-atoms. examples for
  • Hydroxy protecting groups are i.a. Tetrahydropyranyl, tert-butoxycarbonyl, benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water.
  • carboxylic acids such as acetic acid
  • ethers such as tetrahydrofuran or dioxane
  • amides such as DMF
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane
  • alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water.
  • reaction temperatures for the cleavage are suitably between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut, Pbf, Pmc and Mtr can, for. B. preferably cleaved with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5 N HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5- to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15- 30 °.
  • Hydrogenolytically removable protecting groups e.g CBZ or benzyl
  • a catalyst e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon.
  • Suitable solvents are those given above, in particular z.
  • alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar.
  • Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds z.
  • the invention furthermore relates to the compounds of the formula II
  • Q is tert-butoxycarbonyl or phenylsulfonyl
  • R is H, A or Cyc
  • Ar is unsubstituted or substituted by [C (R 6 ) 2 ] p Het 1 or CN
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-8 C atoms, in which one or two nonadjacent CH and / or CH 2 groups may be replaced by N and / or O atoms and / or also 1-7 H Atoms can be replaced by F,
  • n 0, 1 or 2
  • p 0, 1, 2, 3 or 4
  • the abovementioned compounds according to the invention can be used in their final non-salt form.
  • the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases according to procedures known in the art.
  • Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula I are for the most part prepared conventionally. If the compound of the formula I contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt.
  • Such bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • alkali metal hydroxides including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide
  • Alkali metal alcoholates e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate
  • various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, e.g.
  • Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate , Succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate,
  • Benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate, cyclopentaneproprionate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulphate, ethanesulphonate, fumarate, galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate , Gluconate, glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isethionate, Isobutyrate, lactate, lactobionate, malate, maleate, malonate, mandelate, meta
  • the base salts of the compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium , Sodium and zinc salts, but this should not be limiting.
  • Preferred among the above salts are ammonium; the alkali metal salts sodium and potassium, and the alkaline earth metal salts calcium and magnesium.
  • Salts of compounds of formula I derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, e.g.
  • Arginine betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, Histidine, hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris- (hydroxymethyl) - methylamine (tromethamine), which is not intended to be limiting.
  • Compounds of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be reacted with agents such as (CC 4 ) alkyl halides, eg, methyl, ethyl, isopropyl, and tert-butyl chloride, bromide, and iodide; Di (C 1 -C 4 ) alkyl sulfates, eg, dimethyl diethyl and diamyl sulfate; (C 10 -C 8 ) alkyl halides, eg decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; and aryl (CC 4 ) alkyl halides, eg, benzyl chloride and phenethyl bromide, quaternize. With Such salts can be prepared both water-soluble and oil-soluble compounds of the invention.
  • agents such as (CC 4 ) alkyl halides, e
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, maleate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, Stearate, sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, but this is not intended to be limiting.
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner.
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner.
  • the free base forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free Acid forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the invention also encompasses multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” in the present context means an active ingredient which contains a compound of the formula I in the form of one of its salts, especially if this salt form is the active ingredient in the Imparts improved pharmacokinetic properties to the free form of the active ingredient or any other salt form of the active ingredient which has previously been used.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active substance may also first impart a desired pharmacokinetic property to this active ingredient which it has not previously possessed, and may even positively influence the pharmacodynamics of this active ingredient in terms of its therapeutic efficacy in the body.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable salts, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a unit may, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, particularly preferably 5 mg to 100 mg of a compound according to the invention depending on the disease condition being treated, the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical formulations may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction of an active ingredient.
  • such pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • compositions may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal). Ways, adapt.
  • Such formulations may be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipients.
  • compositions adapted for oral administration may be administered as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids;
  • the active ingredient component in the case of oral administration in the form of a tablet or capsule, can be mixed with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier such as ethanol, glycerine, water and the like. combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, such as an edible carbohydrate, such as wise starch or mannitol is mixed. A flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier such as ethanol, glycerine, water and the like.
  • Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, such as an edible carbohydrate, such as wise starch or mannitol is mixed.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants such as e.g. highly disperse silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrants or solubilizers e.g. Agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • suitable bonding, lubricating and disintegrants as well as dyes can also be incorporated into the mixture.
  • Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, and the like.
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, and the like.
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mixture, granulating or dry pressing, adding a lubricant and a disintegrating agent and pressing the whole into tablets.
  • a powder mixture is prepared by dissolving the appropriately comminuted compound with a diluent or base as described above and optionally with a binder such as carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution reducer such as paraffin, a resorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent, such as bentonite, kaolin or dicalcium phosphate.
  • the powder mixture can be granulated by adding it with a binder, such as syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or Wets polymer material and pressed through a sieve.
  • the powder mixture can be run through a tabletting machine to produce non-uniformly shaped lumps which are broken up into granules.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to adhere to the
  • the compounds of the invention can also be used with a
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units.
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, etc. can also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation may also be prepared to prolong or retard the release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
  • the compounds of formula I as well as their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be formed from various phospholipids such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of formula I as well as their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • the compounds can be attached to a class of biodegradable polymers suitable for the controlled release of a drug, e.g.
  • Polylactic acid Polyepsilon caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • compositions adapted for transdermal administration may be presented as discrete patches for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • compositions adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient can be used with either a paraffinic or water miscible cream base.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • Formulations include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • compositions adapted for topical application in the mouth include lozenges, troches and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • compositions adapted for administration by inhalation include fine particulate dusts or mists produced by various types of pressurized dosing dispensers with aerosols, nebulizers or nebulizers
  • Insufflators can be generated.
  • Pharmaceutical formulations adapted for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and nonaqueous sterile injection solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for injections, needed immediately before use.
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation may consist of sterile powders, granules and
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; so for example for the oral
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I depends on a number of factors, including e.g. the age and weight of the animal, the exact condition of the disease requiring treatment, as well as its severity, the nature of the formulation and the route of administration, and will ultimately be determined by the doctor or veterinarian.
  • an effective amount of a compound of the invention is useful for the treatment of neoplastic growth, e.g. Colon or breast carcinoma, generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient
  • (Mammal) per day and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg of body weight per day.
  • the actual amount per day is usually between 70 and 700 mg, which may be given as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per day, so that
  • Total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other disease states mentioned above.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. containing separate ampoules each containing an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions,
  • the invention relates to the compounds of formula I for use in the treatment of cancer, septic shock, primary open angle glaucoma (POAG), hyperplasia, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, retinopathy, osteoarthritis, endometriosis, chronic inflammation and / or neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease ,
  • the invention relates to the use of compounds of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer, septic shock, primary open angle glaucoma (POAG), hyperplasia, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, retinopathy, osteoarthritis, endometriosis, chronic inflammation and / or neurodegenerative Diseases such as Alzheimer's disease.
  • POAG primary open angle glaucoma
  • hyperplasia rheumatoid arthritis
  • psoriasis psoriasis
  • atherosclerosis retinopathy
  • osteoarthritis retinopathy
  • endometriosis chronic inflammation
  • neurodegenerative Diseases such as Alzheimer's disease.
  • the invention relates to a method of treating a mammal suffering from a disease arising from cancer, septic shock, primary open angle glaucoma (POAG), hyperplasia, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, retinopathy, osteoarthritis, endometriosis, chronic inflammation and / or neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, the method comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula I.
  • POAG primary open angle glaucoma
  • the invention further relates to the compounds of formula I for use in the treatment of cancer, septic shock, primary open angle glaucoma (POAG), hyperplasia, atherosclerosis, retinopathy, osteoarthritis, endometriosis, chronic inflammation, neurodegenerative diseases, rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjörgrens Syndrome, Aicardi-Goutieres Syndrome Lupus Chilblain, Retinal Vasculopathy, Cerebral Leukodystrophy (RVCL), Systemic Sclerosis, Myositis, Psoriasis, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (CPD), Inflammatory Bowel Disease (IBD), Obesity, Insulin Resistance, Type 2 diabetes (NIDDM) and / or metabolic syndrome
  • POAG primary open angle glaucoma
  • POAG primary open angle glaucoma
  • hyperplasia atherosclerosis
  • retinopathy retinopathy
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. A primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for the treatment of human disease.
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro.
  • a culture of the cell is combined with a compound of the invention at various concentrations for a period of time sufficient to allow the active agents, such as anti-IgM, to induce a cellular response, such as expression of a surface marker, usually between about one hour and one week.
  • a cellular response such as expression of a surface marker
  • cultured cells from blood or a biopsy sample can be used. The amount of surface marker expressed is assessed by flow cytometry, with specific
  • Antibodies are used that recognize the marker.
  • the dose will vary depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc. Typically, one therapeutic dose will be sufficient to treat the unwanted cell population in the human body
  • the treatment is generally continued until there is a significant reduction, e.g. At least about 50% reduction in cell load and can be continued until essentially no more unwanted cells are detected in the body.
  • Suitable models or model systems have been developed by various scientists, eg Cell culture models (eg Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) and models of transgenic animals (eg White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072).
  • interacting compounds can be used to modulate the signal (eg, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105).
  • the compounds according to the invention can also be used as reagents for testing kinase-dependent signal transduction pathways in animals and / or cell culture models or in the clinical diseases mentioned in this application.
  • kinase activity is a technique well known to those skilled in the art.
  • Generic Assay Systems for Determining Kinase Activity with Substrates e.g. Histone (eg Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338) or the myelin basic protein are described in the literature (eg Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., JR 1992, J. Bio / Chem. 267, page 14535).
  • Non-radioactive ELISA assay use specific phospho-antibodies (Phospho-AK).
  • Phospho-AK binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable by chemiluminescence with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
  • the present invention encompasses the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts, tautomers and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of cancer.
  • Preferred carcinomas for the treatment are from the brain carcinoma, genitourinary tract carcinoma, carcinoma of the lymphatic system, gastric carcinoma, laryngeal carcinoma and lung carcinoma colorectal cancer.
  • Another group of preferred forms of cancer are monocytic leukemia, lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma and breast carcinoma.
  • a therapeutically effective amount of a compound of the invention is administered.
  • the therapeutic amount depends on the particular disease and can be determined by the skilled person without great effort.
  • a disease wherein the cancerous disease is a solid tumor.
  • the solid tumor is preferably selected from the group of squamous cell tumors, bladder, stomach, kidney, head and neck,
  • the solid tumor is furthermore preferably selected from the group lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer,
  • Glioblastomas colon carcinoma and breast carcinoma.
  • a tumor of the blood and immune system preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myelotic leukemia, the chronic myeloid Leukemia, acute lymphocytic leukemia and / or chronic lymphocytic leukemia.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment of bone pathologies, the bone pathology originating from the group osteosarcoma, osteoarthritis and rickets.
  • the compounds of formula I may also be coadministered with other well-known therapeutics selected for their particular suitability for the condition being treated.
  • the present compounds are also useful for combination with known anticancer agents.
  • known anticancer agents include the following:
  • the present compounds are particularly suitable for co-administration with radiotherapy.
  • Estrogen receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of estrogen to the receptor, regardless of how it is done. "The estrogen receptor modulators include, for example, tamoxifen, raloxifene, idoxifen, LY353381, LY1 17081, toremifene,
  • Fulvestrant 4- [7- (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] -2H-1-benzopyran-3-yl ] phenyl-2,2-dimethylpropanoate, 4,4'-dihydroxybenzophenone-2,4-dinitrophenylhydrazone and SH646, but this is not intended to be limiting.
  • Androgen receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of androgens to the receptor, regardless of how this occurs, and the androgen receptor modulators include, for example, finasteride and other 5a-reductase inhibitors, nilutamide, flutamide, bicalutamide , Liarozole and abiraterone acetate.
  • Retinoid receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of retinoids to the receptor, independently 'How this happens.
  • Such retinoid receptor modulators include, for example, bexarotene, tretinoin, 13-cis-retinoic acid, 9-cis-retinoic acid, a-difluoromethyl-ornithine, ILX23-7553, trans-N- (4'-hydroxyphenyl) -retinamide and N-4-carboxyphenyl- retinamide.
  • Cytotoxic agents refers to compounds that cause cell death primarily through direct action on cell function, or that inhibit or interfere with cell myosis, including alkylating agents, tumor necrosis factors, intercalators, microtubulin inhibitors, and topoisomerase inhibitors.
  • the cytotoxic agents include, for example, tirapazimine, Sertenef, cachectin, ifosfamide, tasonermine, lonidamine, carboplatin, altretamine, prednimustine, dibromodulcite, ranimustine, fotemustine, nedaplatin, oxaliplatin, temozolomide, heptaplatin, estramustine, improvisulfan-tosylate, trofosfamide, nimustine, dibrospidium chloride, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulvene, Dexifosfamide, cis-Amine dichloro (2-methylpyridine) platinum, Benzylguanine, Glufosfamide, GPX100, (trans, trans, trans) -bis-mu (hexane-1, 6 -diamine) -mu- [di
  • microtubulin inhibitors include, for example, paclitaxel, vindesine sulfate, 3 ', 4-dideshydro-4'-deoxy-8'-norvincaleukoblastin, docetaxol, rhizoxin, dolastatin, mivobulinisethionate, auristatin, cemadotin, RPR109881, BMS184476, vinflunine , Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) benzenesulfonamide, anhydrovinblastine, N, N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L- valyl-L-prolyl-L-proline t-butylamide, TDX258 and BMS 88797.
  • paclitaxel vindesine sulfate
  • 3 ' 4-dideshydro-4'-deoxy-8'-
  • Topoisomerase inhibitors are, for example, topotecan, hycaptamine, irinotecan, rubitecane, 6-ethoxypropionyl-3 ', 4'-O-exo-benzylidene-chartreusine, 9-methoxy-N, N-dimethyl-5-nitropyrazolo [3,4; 5-kl] acridine-2- (6H) propanamine, 1-amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H, 12H-benzo [de] pyrano [ 3 ', 4': b, 7] indolizino [1, 2b] - quinoline-10, 13 (9H, 15H) -dione, lurtotecan, 7- [2- (N-isopropylamino) ethyl] - (20S) -camptothecin, BNP1350, BNPI1 100, BN80915,
  • Antiproliferative agents include antisense RNA and DNA oligonucleotides such as G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 and ⁇ 300, and antimetabolites such as enocitabine, carmofur, tegafur, pentostatin, doxifluridine, trimetrexate, fludarabine, capecitabine, galocitabine, Cytarabine ocfosfate, Fosteabin Sodium Hydrate, Raltitrexed, Paltitrexide, Emitefur, Tiazofurin, Decitabine, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabine, 2'-Deoxy-2'-met yiidencytidine, 2'-Fluoromethylene-2'-deoxycytidine, N- [5- (2,3-Dihydrobenzofuryl) sulfonyl] -N '- (3,4-dichlorophenyl) urea,
  • antiproliferative agents also include other monoclonal antibodies against growth factors than those already mentioned under the “angiogenesis inhibitors”, such as trastuzumab, as well as tumor-suppressing genes, such as p53, which can be delivered via recombinant virus-mediated gene transfer (see eg US Pat 6,069, 134). Test for the inhibition of ⁇
  • the kinase assay is performed as a 384-well flashplate assay (e.g., for topcount measurement).
  • the kinase assay is performed as a 384-well flashplate assay (e.g., for topcount measurement).
  • Tinned binding kinase (TBK1), 800 nM biotinylated MELK-derived peptide (biotin-Ah-Ah-AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR) and 10 ⁇ M ATP (spiked with 0.25 pCi 33 P-ATP / well) are added in a total volume of 50 pl (10mM MOPS, 10mM Mg-acetate, 0.1mM EGTA, 1mM DTT, 0.02% Brij35, 0.1% BSA, pH 7.5) or without test compound incubated at 30 ° C for 120 min. The reaction is stopped with 25 ⁇ M 200 mM EDTA.
  • TBK1 and ⁇ are mainly known as key substances in the innate immune response
  • recent findings indicate a role for TBK1 and ⁇ in Ras-induced oncogenic transformation.
  • TBK1 was identified as a RalB effector in the pathway of the Ras-like (Ral) guanine nucleotide exchange factor (GEF) required for Ras-induced transformation.
  • GEF Ras-like guanine nucleotide exchange factor
  • TB 1 directly activates IRF3, which homodimerizes upon phosphorylation and shifts to the nucleus, where it activates processes related to inflammation, immune regulation, cell survival, and proliferation.
  • This assay was developed to evaluate the potency / potency of ⁇ 1 / ⁇ inhibitor compounds based on immunocytochemical detection of nuclear localized phospho-IRF3, a target immediately after TBK1.
  • dsRNA double-stranded RNA
  • TLR3 toll-like receptor 3
  • MDA-MB-468 cells are detached with HyQ-Tase, counted and placed on a 384 well TC-bottomed tablet with a density of 10,000 cells per well in a total volume of 35 ⁇ l complete medium seeded. Alternatively, the cells are seeded directly from frozen glass vials.
  • 3rd day The primary antibody is washed away, an AlexaFluor488 conjugated secondary added, the cells are contrast stained with propidium iodide, followed by image acquisition on an IMX Ultra High Content Reader.
  • Plating medium culture medium:
  • Plates 384-well bottom cell culture plates with black / transparent
  • Place plate on ice Permeabilize cells Rapidly add 100 ⁇ -20 ° C cold eOH
  • Block unspecific binding Add 30 ⁇ L of 0% goat serum in PBS / 2% BSA
  • Image capture on IMX Ultra (Metaexpress 3.1 scan settings TBK_10x_pin8) Image Analysis (Metaexpress 3.1. ⁇ Cell scoring>, TBK1 Cell Scoring) Data analysis and reporting with assay explorer
  • reaction mixture is heated to 80 ° C and stirred at this temperature for 18 hours.
  • the reaction mixture is cooled to room temperature and treated with water.
  • the resulting precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried under reduced pressure: 5- [1- (benzenesulfonyl) -5-bromopyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl] -2-tetrahydropyran-4-yloxy benzonitrile as light gray crystals; HPLC / MS (A): 3.32 min, [M + H] 538/540;
  • the reaction mixture is heated to 80 ° C and stirred at this temperature for 4 days.
  • the reaction mixture is cooled to room temperature and partitioned between water and dichloromethane.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated.
  • the residue is chromatographed on a silica gel column with cyclohexane / ethyl acetate: 5- [1- (benzenesulfonyl) -5- (4-cyanophenyl) pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl] -2-tetrahydropyran-4 -yloxybenzonitrile as colorless crystals; HPLC / S (A): 3.55 min, [+ H] 561.
  • reaction mixture 18 Sodium bicarbonate and 1 ml of water, the reaction mixture 18
  • reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature, evaporated and then chromatographed on a silica gel column with ethyl acetate / methanol as eluent: 5- [1- (benzenesulfonyl) -5- (2-morpholinoethoxy) pyrrolo [2,3-b] pyridine-3 -yl] -2-tetrahydropyran-4-yloxybenzonitrile as a white foam; HPLC / MS (A): 2.13 min, [M + H] 589.
  • reaction mixture is evaporated and the residue on a silica gel column with dichloromethane / methanol as the eluent chromatographed: 5- [5- (2-morpholinoethoxy) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl] -2-tetrahydropyran-4-yloxybenzonitrile as a light yellow powder; HPLC / MS (A): 1.75 min, [M + H] 449;
  • Example A Injection jars
  • a solution of 100 g of an active ingredient according to the invention and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 2 l of bidistilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and closed under sterile conditions. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • Example C A mixture of 20 g of an active ingredient according to the invention is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • Example C Solution
  • a solution of 1 g of an active ingredient according to the invention, 9.38 g of NaH2P04 ⁇ 2 H2O, 28.48 g Na2HP04 x 12 H2O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double-distilled water is prepared. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • 500 mg of an active ingredient according to the invention are mixed with 99.5 g of Vaseline under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed in the usual way into tablets, such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • a solution of 1 kg of an active ingredient according to the invention in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

Abstract

Verbindungen der Formel (I) worin R1, R2, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind Hemmer von TBK1 und ΙΚΚε und können unter anderem für die Behandlung von Krebs und Entzündungskrankheiten eingesetzt werden.

Description

3-Cyanaryl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-Derivate Hintergrund der Erfindung
Es war die Aufgabe der Erfindung, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Pyridinverbindungen, die in der Lage sind, eine oder mehrere Kinasen zu hemmen. Die Verbindungen finden Verwendung in der Behandlung einer Vielzahl von Störungen, darunter Krebs, septischer Schock, primäres Offenwinkelglaukom (Primary open Angle Glaucoma - POAG), Hyperplasie, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Atherosklerose, Retinopathie, Osteoarthritis, Endometriose, chronische Entzündung und/oder neurodegenerative Erkrankungen wie Morbus Alzheimer.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signal- transduktion von Rezeptorkinasen eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische
Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung kinasebedingter Krankheiten.
Da Proteinkinasen nahezu jeden Zellprozeß, darunter Metabolismus, Zellproliferation, Zelldifferenzierung und Zellüberleben, regulieren, stellen sie attraktive Ziele für therapeutische Eingriffe bei verschiedenen Krankheitszuständen dar. Beispielsweise sind Zellzyklussteuerung und Angiogenese, in denen Proteinkinasen eine Schlüsselrolle spielen, Zellvorgänge, die mit zahlreichen Krankheitszuständen wie Krebs, Entzündungskrankheiten, abnormale Angiogenese und damit in Zusammenhang stehende Krankheiten, Atherosklerose, Makula-Degeneration, Diabetes, Fettsucht und Schmerz einhergehen, ohne hierauf beschränkt zu sein.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen und die Verwendung von Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von TBK1 und ΙΚΚε eine Rolle spielt. Einer der Hauptmechanismen, durch den die Zellregulation bewirkt wird, ist durch die Transduktion der extrazellulären Signale über die Membran, die wiederum biochemische Wege in der Zelle modulieren. Protein-Phosphorylierung stellt einen Ablauf dar, über den intrazelluläre Signale von Molekül zu Molekül propagiert werden, was schließlich in einer Zellantwort resultiert. Diese Signaltransduktionskaskaden sind hoch reguliert und überlappen häufig, wie aus dem Vorliegen vieler Proteinkinasen wie auch Phosphatasen hervorgeht. Phosphorylierung von Proteinen tritt vorwiegend bei Serin-, Threonin- oder Tyrosinresten auf, und Proteinkinasen wurden deshalb nach ihrer Spezifität des Phosporylierungsortes, d. h. der Serin-AThreonin-Kinasen und Tyrosin-Kinasen klassifiziert. Da Phosphorylierung ein derartig weit verbreiteter Prozess in Zellen ist und da Zellphänotypen größtenteils von der Aktivität dieser Wege beeinflusst werden, wird zur Zeit angenommen, dass eine Anzahl von Krankheits- zuständen und/oder Erkrankungen auf entweder abweichende Aktivierung oder funktionelle Mutationen in den molekularen Komponenten von Kinasekaskaden zurückzuführen sind. Folglich wurde der Charakterisierung dieser Proteine und
Verbindungen, die zur Modulation ihrer Aktivität fähig sind, erhebliche Aufmerksamkeit geschenkt (Übersichtsartikel siehe: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
ΙΚΚε und TBK1 sind Serin/Threonin Kinasen die hohe Homologien untereinander sowie zu anderen IkB-Kinasen aufweisen. Beide Kinasen spielen eine integrale Rolle für das angeborene, immanente Immunsystem. Doppelsträngige RNA-Viren werden durch die Toll-like Rezeptoren 3 und 4, sowie die RNA-Helicasen RiG-l und MDA-5 erkannt und führen zu einer Aktivierung der TRIF-TBK1/IKKs-IRF3 Signalkaskade, was zu einer Typ I Interferon-Antwort führt.
Boehm und Kollegen beschrieben 2007 ΙΚΚε als ein neuartiges Brustkrebsonkogen [J.S. Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007]. 354 Kinasen wurden auf Ihre
Fähigkeit hin untersucht gemeinschaftlich mit einer aktivierten Form der MAPK
Kinase Mek, den Ras-transformierenden Phänotyp zu rekapitulieren. ΙΚΚε wurde hierbei als ein kooperatives Onkogen identifiziert. Darüber hinaus konnten die Autoren zeigen, dass ΙΚΚε in zahlreichen Brustkrebszelllinien und Tumorproben amplifiziert und überexprimiert vorliegt. Die Verminderung der Genexpression mittels RNA interference in Brustkrebszellen induziert Apoptosis und beeinträchtigt deren Proliferation. Eddy und Kollegen kamen 2005 zu ähnlichen Befunden, was die Bedeutung von ΙΚΚε in Brustkrebserkrankungen unterstreicht [S. F. Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383].
Über einen protumorigenen Effekt von TBK1 wurde erstmals 2006 berichtet. Korherr und Kollegen identifizierten in einem Screening einer 25 000 cDNA umfassenden Genbibliothek mit TRIF, TBK1 und IRF3 gleich drei Gene, die typischerweise in der angeborenen Immunabwehr involviert sind, als proangiogene Faktoren
[C. Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006]. Chien und Kollegen publizierten 2006 [Y.Chien et al., Cell 127, 157-170, 2006], dass TBK1-/- Zellen nur bedingt mit oncogenem Ras transformierbar sind, was eine Involvierung von TBK1 bei der Rasvermittelten Transformation nahelegt. Desweiteren konnten sie zeigen, dass ein RNAi vermittelter knock down von TBK1 Apoptose in MCF-7 und Panc-1 Zellen auslöst. Kürzlich publizierten Barbie und Kollegen, dass TBK1 in zahlreichen Krebszellinien mit mutierten K-Ras von essentieller Bedeutung ist, was nahelegt, dass eine TBK1 Intervention in entsprechenden Tumoren von therapeutischer Bedeutung sein könnte [D.A.Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009].
Durch Proteinkinasen hervorgerufene Erkrankungen sind durch eine anomale Aktivität oder Hyperaktivität solcher Proteinkinasen gekenn zeichnet. Anomale Aktivität betrifft entweder: (1) die Expression in Zellen, die gewöhnlich diese
Proteinkinasen nicht exprimieren; (2) erhöhte Kinasen-Expression, die zu unerwünschter Zellproliferation, wie Krebs, führt; (3) erhöhte Kinasen-Aktivität, die zu unerwünschter Zellproliferation, wie Krebs, und/oder zu Hyperaktivität der entsprechenden Proteinkinasen führt. Hyperaktivität bezieht sich entweder auf eine Amplifikation des Gens, das eine bestimmte Proteinkinase codiert, oder die
Erzeugung eines Aktivitäts-Spiegels, der mit einer Zellproliferationserkrankung korreliert werden kann (d.h. mit steigendem Kinase-Spiegel steigt die Schwere eines oder mehrerer Symptome der Zellproliferationserkrankung) die biologische Verfügbarkeit einer Proteinkinase kann auch durch das Vorhandensein oder Fehlen eines Satzes von Bindungsproteinen dieser Kinase beeinflusst werden.
ΙΚΚε und TBK1 sind hochgradig homologe Ser/Thr-Kinasen, die durch Induktion von Typ-1-lnterferonen und anderen Zytokinen eine ausschlaggebende Rolle bei der angeborenen Immunantwort spielen. Diese Kinasen werden als Antwort auf eine virale/bakterielle Infektion stimuliert. Zur Immunantwort auf virale und bakterielle Infektionen gehört die Bindung von Antigenen wie bakteriellem Lipopolysaccharid (LPS), viraler doppelsträngiger RNA (dsRNA) an Toll-like Rezeptoren, daran anschließend Aktivierung des TBK1 -Weges. Aktiviertes TBK1 und ΙΚΚε phosphory- lieren IRF3 und IRF7, was die Dimerisierung und Kerntranslokation dieser Interferon regulierenden Transkriptionsfaktoren auslöst, was letztendlich eine Signalkaskade induziert, die zur IFN-Produktion führt.
Kürzlich wurden ΙΚΚε und TBK1 auch mit Krebs in Zusammenhang gebracht. Es wurde gezeigt, daß ΙΚΚε mit aktiviertem MEK zur Transformation menschlicher Zellen kooperiert. Außerdem wird ΙΚΚε häufig in Brustkrebs-Zellinien und von Patienten stammenden Tumoren amplifiziert/überexprimiert. TBK1 wird unter hypoxischen Bedingungen induziert und in vielen soliden Tumoren in signifikanter Höhe exprimiert. Des weiteren ist TBKI erforderlich, um onkogene Ras-Transformation zu unterstützen, und TBK1-Kinaseaktivität ist in transformierten Zellen erhöht und für ihr Überleben in Kultur erforderlich. Ebenso wurde gefunden, daß TBK1- und NF-kB-Signalgebung in KRAS-mutierten Tumoren wesentlich sind. TBK1 wurde als ein synthetischer letaler Partner des onkogenen KRAS identifiziert.
Lit.:
Y.-H.Ou et al., Molecular Cell 41 , 458-470, 201 1 ;
D.A. Barbie et al., Nature, 1-5, 2009. In der WO 2011/046970 A1 wird die Verwendung von TBK1- und/oder ΙΚΚε - Inhibitoren zur Behandlung von verschiedenen Krankheiten beschrieben, wie rheumatoide Arthritis (RA), systemischer Lupus erythematosus (SLE), Sjörgrens Syndrom, Aicardi-Goutieres Syndrom Lupus Chilblain, retinale Vasculopathie und cerebrale Leukodystrophie (RVCL), systemische Sclerosis, Myositis, Psoriasis, chronisch obstruktive pulmonare Krankheit (CPD), endzündliche Darmkrankheit (IBD), Fettsucht, Insulinresistenz, Typ 2 Diabetes (NIDDM), metabolisches Syndrom, Krebserkrankungen,
Dementsprechend werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon für die Behandlung von Krebs verabreicht, einschließlich solider Karzinome, wie zum Beispiel Karzinome (z. B. der Lungen, des Pankreas, der Schilddrüse, der Harnblase oder des Kolons), myeloische Erkrankungen (z. B. myeloische Leukämie) oder Adenome (z. B. villöses Kolonadenom).
Zu den Tumoren zählen weiterhin die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom, Bauchspeicheldrüsen- und/oder Brustkarzinom.
Die Verbindungen sind ferner nützlich bei der Behandlung der durch HIV- (Human Immunodeficiency Virus Typ 1) induzierten Immunschwäche.
Als krebsartige hyperproliferative Erkrankungen sind Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Osophaguskrebs, gynäkologischer Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphome, chronische Leukämie und akute Leukämie anzusehen. Insbesondere krebsartiges Zellwachstum ist eine Erkrankung, die ein Ziel der vorliegenden Erfindung darstellt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines
Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen antiproliferative Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der Begriff„Behandeln" als Bezugnahme sowohl auf die Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation/ Vitalität wird durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit erreicht, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums. Als Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernder Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen Symptome des Patienten verwendet.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und
Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden.
Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer inkubiert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Zellproliferation, Zellvitalität oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwen- det werden. Die Menge nach der Behandlung zurückbleibenden Zellen werden dann bestimmt.
Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.
Es gibt viele mit einer Deregulation der Zellproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven
Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantatstenose, pert-anastomoti- sche Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen.
Zudem können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, um bei gewissen existierenden Krebs-Chemotherapien und -bestrahlungen additive oder synergistische Effekte zu erzielen und/oder, um die Wirksamkeit gewisser existierender Krebs-Chemotherapien und -bestrahlungen wiederherzustellen.
Der Ausdruck "Methode" bezeichnet Arbeitsweisen, Mittel, Techniken und Prozeduren, um eine gegebene Aufgabe zu erfüllen, darunter diejenigen Arbeitsweisen, Mittel, Techniken und Prozeduren, die dem Fachmann auf chemischem, pharmakologischem, biologischem, biochemischem und medizinischem Gebiet entweder bekannt sind oder von ihm leicht aus bekannten Arbeitsweisen, Mitteln, Techniken und
Prozeduren entwickelt werden können, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein.
Der Ausdruck "Verabreichung", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Methode, um eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und eine Zielkinase so zusammenzubringen, daß die Verbindung die Enzymaktivität der Kinase entweder direkt, d.h. durch Wechselwirkung mit der Kinase selber, oder indirekt, d.h. durch Wechselwirkung mit einem anderen Molekül, von dem die katalytische Aktivität der Kinase abhängt, beeinflussen kann. Wie hier verwendet, kann Verabreichung entweder in vitro, d.h. im Reagenzglas, oder in vivo, d.h. in Zellen oder Geweben eines lebenden Organismus, erfolgen.
Der Ausdruck "Behandeln" umfaßt hier Außerkraftsetzen, weitgehendes Hemmen, Verlangsamen oder Umkehren des Fortschreitens einer Krankheit oder Störung, weitgehendes Verbessern der klinischen Symptome einer Krankheit oder Störung oder weitgehendes Verhindern des Auftretens der klinischen Symptome einer Krankheit oder Störung.
Der Ausdruck„Verhindern" bezeichnet hier eine Methode, um einen Organismus dagegen zu blockieren, daß er eine Störung oder Krankheit überhaupt erwirbt.
Für eine beliebige in dieser Erfindung verwendete Verbindung kann eine therapeutisch wirksame Menge, die hier auch als therapeutisch wirksame Dosis bezeichnet wird, kann zunächst anhand von Zellkultur-Assays berechnet werden. Beispielsweise kann in Tiermodellen eine Dosis formuliert werden, um einen Kreislaufkonzentrationsbereich zu erreichen, der die IC50 oder die IC 100 umfaßt, wie sie in Zellkulturen ermittelt wurden. Diese Information kann verwendet werden, um brauchbare Dosen für den Menschen genauer zu bestimmen. Anfangsdosierungen können auch aus ln-vivo- Daten berechnet werden. Anhand dieser Anfangsrichtlinien könnte ein Durchschnittsfachmann eine wirksame Dosierung für den Menschen bestimmen.
Außerdem können die Toxizität und die therapeutische Wirksamkeit der hier beschriebenen Verbindungen nach pharmazeutischen Standardprozeduren an Zellkulturen oder Versuchstieren bestimmt werden, indem man z.B. die LD50 und die ED50 bestimmt. Das Dosisverhältnis zwischen toxischer und therapeutischer Wirkung ist der therapeutische Index, der als das Verhältnis zwischen LD50 und ED50 ausgedrückt werden kann. Verbindungen, die einen hohen therapeutischen Index aufweisen, sind bevorzugt. Die aus diesen Zellkultur-Assays und Tierversuchen erhaltenen Daten können verwendet werden, um einen Dosierungsbereich zu formulieren, der für die Verwendung am Menschen nicht toxisch ist. Die Dosierung solcher Verbindungen liegt vorzugsweise in Konzentrationsbereichen im Blutkreislauf, die die ED50 mit geringer oder keiner Toxizität umfassen. Innerhalb dieses Bereiches kann die Dosierung in Abhängigkeit von der eingesetzten Dosierungsform und dem verwendeten Verabreichungsweg variieren. Die genaue Formulierung, der Verabreichungsweg und die Dosierung können vom einzelnen Arzt unter Berücksichtigung des Zustandes des Patienten gewählt werden (siehe z.B. Fingl et al., 1975, in: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Kapitel 1 , Seite 1).
Dosierungsmenge und -interval können individuell eingestellt werden, um für Plasmaspiegel der Wirkverbindung zu sorgen, die ausreichen, um eine therapeutische
Wirkung zu erhalten. Übliche Patientendosierungen für orale Verabreichung liegen im Bereich von etwa 50-2000 mg/kg/Tag, im allgemeinen von etwa 100- 000 mg/kg/Tag, vorzugsweise von etwa 150-700 mg/kg/Tag und insbesondere bevorzugt von etwa 250-500 mg/kg/Tag.
Vorzugsweise erreicht man therapeutisch wirksame Serumspiegel durch Verabreichen mehrerer Dosen pro Tag. Bei lokaler Verabreichung oder selektiver Aufnahme steht die wirksame lokale Konzentration des Medikamentes möglicherweise nicht mit der Plasmakonzentration in Beziehung. Der Fachmann wird in der Lage sein, therapeutisch wirksame lokale Dosierungen ohne übermäßiges Experimentieren zu optimieren.
Bevorzugte Krankheiten oder Störungen, für deren Vorbeugung, Behandlung und/oder Untersuchung die hier beschriebenen Verbindungen brauchbar sein können, sind zellproliferative Störungen, insbesondere Krebs, wie Papillom, Blastogliom, Kaposi- Sarkom, Melanom, Lungenkrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs, Plattenepithelkarzinom, Astrozytom, Kopfkrebs, Halskrebs, Hautkrebs, Leberkrebs, Blasenkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs, Gebärmutterkrebs, Prostatakrebs, Hodenkarzinom, Kolo- rektalkrebs, Schilddrüsenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Magenkrebs, hepato- zelluläres Karzinom, Leukämie, Lymphom, Morbus Hodgkin und Burkitt-Krankheit, ohne hierauf beschränkt zu sein.
STAND DER TECHNIK
Andere Benzonitrilderivate sind in der WO 2011/046970 A1 als TBK1- und/oder ΙΚΚε- Inhibitoren beschrieben.
In der WO 2005/095400 sind andere Azaindol-Kinase-Inhibitoren beschrieben.
In der WO2006/015123 sind andere Pyrrolo-pyridin-Kinase-Modulatoren
beschrieben.
Weitere heterocyclische Derivate und deren Verwendung als Antitumormittel wurden in der WO 2007/129044 beschrieben.
Weitere Pyridin- und Pyrazinderivate wurden in der Verwendung für die Behandlung von Krebs in der WO 2009/053737 und für die Behandlung von anderen Krankheiten in der WO 2004/055005 beschrieben.
Weitere heterocyclische Derivate wurden als ΙΚΚε-Hemmer in der WO 2009/122 80 offenbart.
Pyrrolopyrimidine wurden als ΙΚΚε- und TBK1 -Hemmer in der WO 2010/100431 beschrieben.
Pyrimidinderivate wurden als ΙΚΚε- und TBK1 -Hemmer in der WO 2009/030890 beschrieben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000012_0001
worin
X CH oder ,
R1 H, A oder Cyc,
R2 0[C(R6)2]nHet1 , NR6[C(R6)2]nHet1, 0[C(R6)2]nCyc oder NR6[C(R6)2]nCyc,
R3 H, Hai, A, OR6, N(R6)2> 0[C(R6)2]mN(R6)2, 0[C(R6)2]nHet2,
NR6[C(R6)2]mN(R6)2, NR6[C(R6)2]nHet2, Ar oder Het2,
H oder OR6,
H oder OR6,
H oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
unsubstituiertes oder einfach durch Hai, CN, OH, OA, COOA, CONH2, S(O)nA, S(O)nAr, COA, A oder =O substituiertes Dihydropyrrolyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydroimidazolyl, Dihydropyrazolyi, Tetrahydropyrazolyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Hexahydropyridazinyl, Hexahydropyrimidinyl, [1 ,3]Dioxolanyl, Tetrahydropyranyl oder Piperazinyl,
unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch durch Hai, A, [C(R6)2]pOR6, [C(R6)2]PN(R6)2l [C(R6)2]pHet1, NO2, CN, [C(R6)2]pCOOR6, CON(R6)2, NR6COA, NR6SO2A, SO2N(R6)2, S(O)nA, COHet , O[C(R6)2]pN(R6)2, 0[C(R6)2]pHet1, NHCOOA, NHCON(R6)2, NHCOO[C(R6)2]pN(R6)2,
NHCOO[C(R6)2]PHet1, NHCONH[C(R6)2]pN(R6)2, NHCONH[C(R6)2]pHet1, OCONH[C(R6)2]pN(R6)2) OCONH[C(R6)2]pHet\ CHO, COA, =S, =NR6 und/oder =O substituiertes Dihydropyrrolyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Tetrahydroimidazolyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydropyrazolyi, Tetrahydropyrazolyl, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Hexahydropyridazinyl, Hexahydropyrimidinyl, [1 ,3]Dioxolanyl, Piperazinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, 1 ,3- Benzodioxolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Imidazopyridyl oder Furo[3,2-b]pyridyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, [C(R6)2]pOR6,
[C(R6)2]pN(R6)2, [C(R6)2]pHet1, N02) CN, [C(R6)2]pCOOR6, CON(R6)2, NR6COA, NR6S02A, S02N(R6)2, S(0)nA, COHet , 0[C(R6)2]pN(R6)2, 0[C(R6)2]pHet1 , NHCOOA, NHCON(R6)2, NHCOO[C(R6)2]pN(R6)2, NHCOO[C(R6)2]PHet1 , NHCONH[C(R6)2]pN(R6)2, NHCONH[C(R6)2]pHet1, OCONH[C(R6)2]pN(R6)2, OCO-H[C(R6)2]pHet1 , CHO und/oder COA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1- 0 C-Atomen, worin eine oder zwei nicht benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch N-, O- und/oder S-Atomen ersetzt sein können und/oder auch 1 -7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
Cyc unsubstituiertes oder einfach durch CN oder A substituiertes cyclisches
Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I,
m 1 , 2 oder 3,
n 0, 1 oder 2,
p 0, 1 , 2, 3 oder 4
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), Salze, die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvaten der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Gegenstand der Erfindung sind natürlich auch die Solvate der Salze.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen. Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden. Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat:
verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1:5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000.
Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen. Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000015_0001
worin R1, R3, R4, R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
Y Br oder I und
Q eine Schutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000015_0002
worin X und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
L einen Boronsäurerest oder eine Boronsäureestergruppe bedeutet, umsetzt, und anschließend Q abspaltet, oder b) daß man sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, R5 und X die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Iso- propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1 ,1-, 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1-, 1 ,2-, 1 ,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethyl- butyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethyl- propyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-ßutyl,
Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1 -Trifluorethyl.
In A können auch eine oder zwei CH- und/oder CH2-Gruppen durch N, O- oder S-
Atome ersetzt sein. So bedeutet A z.B. auch 2-Methoxyethyl.
Besonders bevorzugt bedeutet A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-8 C-
Atomen, worin eine oder zwei nicht benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch N- und/oder O-Atome ersetzt sein können und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können.
Cycloalkyl (cyclisches Alkyl) bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
R bedeutet vorzugsweise H oder A. R2 bedeutet vorzugsweise 0[C(R6)2]nHet oder 0[C(R6)2]nCyc.
R3 bedeutet vorzugsweise H, Hai, 0[C(R6)2]nHet2, Ar oder Het2.
R4 bedeutet besonders bevorzugt H.
R5 bedeutet besonders bevorzugt H.
R6 bedeutet vorzugsweise H oder Methyl.
Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Brom- phenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p- Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Methylsulfonylphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-Methylaminophenyl, o-, m- oder p-Dimethyl- aminophenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p- ethylamino- sulfonylphenyl, o-, m- oder p-Aminocarbonylphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, p-lodphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl. Ar bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes oder einfach durch [C(R6)2]pHet1 oder CN substituiertes Phenyl oder Naphthyl.
Het1 bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder einfach durch S(0)nA, S(0)nAr oder A substituiertes Dihydropyrrolyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydro- imidazolyl, Dihydropyrazolyl, Tetrahydropyrazolyi, Tetra hydrofuranyl, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Hexahydropyridazinyl, Hexahydro- pyrimidinyl, [1,3]Dioxolanyl, Tetrahydropyranyl oder Piperazinyl. Het1 bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes oder einfach durch S(0)nA, S(0)nAr oder A substituiertes Pyrrolidinyl, Oxetanyl, Piperidinyl, Morpholinyl,
Tetrahydropyranyl oder Piperazinyl.
Het2 bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder einfach durch durch A, [C(R6)2]pOR6 oder [C(R6)2]PHet1 substituiertes Dihydropyrrolyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Tetrahydro- imidazolyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydropyrazolyl, Tetrahy'dropyrazolyl, Dihydropyridyl, Tetra hydropyridyl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Hexa- hydropyridazinyl, Hexahydropyrimidinyl, [1 ,3]Dioxolanyl, Piperazinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, 1,3-Benzodioxolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Imidazopyridyl oder Furo[3,2- b]pyridyl.
Het2 bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes oder einfach durch durch A,
[C(R6)2]POR6 oder [C(R6)2]PHet1 substituiertes Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrazolyl oder Triazolyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I, besonders bevorzugt F oder Cl.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen
Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Ig ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
0[C(R6)2]nHet1 oder 0[C(R6)2]nCyc; in Ib R H, Hai, OlCiR^jnHet2, Ar oder Het2; in Ic Het1 unsubstituiertes oder einfach durch S(0)rA S(O)nAr oder A
substituiertes Dihydropyrrolyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydroimidazolyl, Dihydropyrazolyl, Tetrahydropyrazolyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Hexahydropyridazinyl, Hexahydropyrimidinyl,
[1 ,3]Dioxolanyl, Tetrahydropyranyl oder Piperazinyl; in Id Her2 unsubstituiertes oder einfach durch durch A, [C(R6)2]pOR6 oder
[C(R6)2]pHet1 substituiertes Dihydropyrrolyl, Pyrrolidinyl,
Azetidinyl, Tetrahydroimidazolyl, Tetrahydrofuranyl,
Dihydropyrazolyl, Tetrahydropyrazolyl, Dihydropyridyl,
Tetrahydropyridyl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl,
Piperidinyl, Morpholinyl, Hexahydropyridazinyl, Hexahydropyrimidinyl, [1 ,3]Dioxolanyl, Piperazinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, 1,3-Benzodioxolyl,
Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Imidazopyridyl oder Furo[3,2- bjpyridyl; in le Ar unsubstituiertes oder einfach durch [C(R6)2]pHet1 oder CN
substituiertes Phenyl oder Naphthyl; in If A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-8 C-Atomen, worin eine oder zwei nicht benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch N- und/oder O-Atome ersetzt sein können und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können;
CH oder N,
H, A oder Cyc,
0[C(R6)2]nHet1 oder O[C(R6)2]nCyc,
H, Hai, O[C(R6)2]nHet2, Ar oder Het2,
H oder OR6,
H oder OR6,
H oder Methyl,
unsubstituiertes oder einfach durch S(O)nA, S(O)nAr oder A substituiertes Dihydropyrrolyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydroimidazolyl, Dihydropyrazolyl, Tetrahydropyrazolyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Hexahydropyridazinyl, Hexahydropyrimidinyl,
[1 ,3]Dioxolanyl, Tetra hydropyranyl oder Piperazinyl,
unsubstituiertes oder einfach durch durch A, [C(R6)2]pOR6 oder [C(R6)2]pHet1 substituiertes Dihydropyrrolyl, Pyrrolidinyl,
Azetidinyl, Tetrahydroimidazolyl, Tetrahydrofuranyl,
Dihydropyrazolyl, Tetrahydropyrazolyl, Dihydropyridyl,
Tetrahydropyridyl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl,
Piperidinyl, Morpholinyl, Hexahydropyridazinyl, Hexahydropyrimidinyl, [1 ,3]Dioxolanyl, Piperazinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, 1 ,3-Benzodioxolyl,
Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Imidazopyridyl oder Furo[3,2- b]pyridyl,
unsubstituiertes oder einfach durch [C(R6)2]pHet1 oder CN substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-8 C-Atomen bedeutet, worin eine oder zwei nicht benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch N- und/oder O-Atome ersetzt sein können und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Cyc unsubstituiertes oder einfach durch CN oder A substituiertes cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder l,
m 1 , 2 oder 3,
n 0, 1 oder 2,
P 0, 1 , 2, 3 oder 4
bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
Die Verbindungen der Formel II und der Formel III sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
In den Verbindungen der Formel II bedeutet Y vorzugsweise I. Q bedeutet vorzugsweise BOC oder Phenylsulfonyl.
In den Verbindungen der Formel III, bedeutet L vorzugsweise
Figure imgf000021_0001
Die Umsetzung erfolgt unter Bedingungen, die dem Fachmann als Suzuki- Bedingungen oder Suzuki-Reaktion bekannt sind.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -10° und 160°, normalerweise zwischen 20° und 150°, besonders bevorzugt zwischen 40° und 100°C.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrol- ether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetra hydrofu ran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether, Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacet- amid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrite wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethyl- sulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie
Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Besonders bevorzugt ist DMF und Wasser.
Die Spaltung eines Ethers erfolgt unter Methoden, wie sie dem Fachmann bekannt sind.
Eine Standardmethode zur Etherspaltung, z.B. eines Methylethers, ist die Verwendung von ßortribromid.
Hydrogenolytisch entfernbare Gruppen, z.B. die Spaltung eines Benzylethers, können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser- THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden. Alkylierungen am Stickstoff erfolgen unter Standardbedingungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind.
Die Verbindungen der Formeln I können ferner erhalten werden, indem man sie aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer NH2-Gruppe eine NHR'-Gruppe (worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, z. B. BOC oder CBZ) enthalten.
Ferner sind Ausgangsstoffe bevorzugt, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxy- gruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer Hydroxyphenylgruppe eine R"0-phenylgruppe enthalten (worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet).
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenyl- acetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyi, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-lodethoxy- carbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxy- carbonyl, F OC; Arylsulfonyl wie Phenylsulfonyl, Mtr, Pbf oder Pmc. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Die NH-Gruppe des Pyrrolo[2,3-b]pyridin-Ringsystems wird während der
Umsetzungen vorzugsweise durch eine Indolschutzgruppe geschützt. Bevorzugt sind BOC oder Phenylsulfonyl. Diese Schutzgruppe wird am Ende der
Umsetzungen abgespalten.
Die Phenylsulfonylgruppe wird vorzugsweise mit Trifluorethanol oder Methanol in THF unter Zusatz einer organischen oder anorganischen Base abgespalten.
Als Basen eignen sich organische Basen, wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Chinolin. Bevorzugt ist auch der Zusatz eines Alkali- oder
Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des
Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für
Hydroxyschutzgruppen sind u.a. Tetrahydropyranyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzyl, p- Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzo\- oder p-Toluolsulfon- säure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser.
Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut, Pbf, Pmc und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5 N HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°. Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die Verbindungen der Formel II
Figure imgf000026_0001
worin
X CH oder ,
Q tert.-Butoxycarbonyl oder Phenylsulfonyl,
R H, A oder Cyc,
oder 0[C(R6)2]nCyc,
)2]nHet2, Ar oder Het2,
Figure imgf000026_0002
Het unsubstituiertes oder einfach durch S(0)nA, S(0)nAr oder A substituiertes
Dihydropyrrolyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydroimidazolyl, Dihydropyrazolyl, Tetrahydropyrazolyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Hexahydropyridazinyl, Hexahydropyrimidinyl, [1 ,3]Dioxolanyl, Tetra hydropyranyl oder Piperazinyl, Het2 unsubstituiertes oder einfach durch durch A, [C(R6)2]pOR6 oder
[C(R6)2]PHet1 substituiertes Dihydropyrrolyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Tetra- hydroimidazolyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydropyrazolyl, Tetrahydropyrazolyl, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Hexahydropyridazinyl, Hexahydropyrimidinyl, [1 ,3]Dioxolanyl, Piperazinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, 1 ,3- Benzodioxolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Imidazopyridyl oder Furo[3,2-b]pyridyl,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch [C(R6)2]pHet1 oder CN substituiertes
Phenyl oder Naphthyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-8 C-Atomen bedeutet, worin eine oder zwei nicht benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch N- und/oder O-Atome ersetzt sein können und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Cyc unsubstituiertes oder einfach durch CN oder A substituiertes cyclisches
Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I,
m 1 , 2 oder 3,
n 0, 1 oder 2,
p 0, 1 , 2, 3 oder 4
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Bedeutungen und insbesondere die bevorzugten Bedeutungen sind die gleichen wie bei den Verbindungen der Formel I angegeben. Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Kalziumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat,
Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfer- sulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3- Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Kalzium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Kalzium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N- Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(CrC4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyh Diethyl- und Diamylsulfat; (C10-Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(C C4)Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Maleat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Kalzium. Bevorzugte organische Amine sind Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydro- chlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbin- dung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosie- rungseinheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoffen) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten;
eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.ä. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispiels- weise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalzium- stearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmierund Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.ä. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.ä. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.ä. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den
Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem
freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.ä. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.ä. Die Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere lassen sich auch in Form von Liposomenzuführ- Systemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Poly-epsilon-capro- lacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Poiyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein. Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen
Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen
Wirkstoff lösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder
Insufflatoren erzeugt werden können. An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und
Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale
Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandeln den Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers
(Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die
Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, oben erwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten
Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihre
pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
VERWENDUNG Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I zur Verwendung für die Behandlung von Krebs, septischem Schock, primärem Offenwinkelglaukom (POAG), Hyperplasie, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Atherosklerose, Retinopathie, Osteoarthritis, Endometriose, chronischer Entzündung und/oder neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Krebs, septischem Schock, primärem Offenwinkelglaukom (POAG), Hyperplasie, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Atherosklerose, Retinopathie, Osteoarthritis, Endometriose, chronischer Entzündung und/oder neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer.
Die Erfindung betrifft eine Methode für die Behandlung eines Säugetiers, das an einer Krankheit leidet, die aus Krebs, septischem Schock, primärem Offenwinkelglaukom (POAG), Hyperplasie, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Atherosklerose, Retinopathie, Osteoarthritis, Endometriose, chronischer Entzündung und/oder neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer ausgewählt ist, wobei die Methode die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an ein Säugetier umfaßt.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verbindungen der Formel I zur Verwendung für die Behandlung von Krebs, septischem Schock, primärem Offenwinkelglaukom (POAG), Hyperplasie, Atherosklerose, Retinopathie, Osteoarthritis, Endometriose, chronischer Entzündung, neurodegenerativen Erkrankungen, rheumatoide Arthritis (RA), systemischer Lupus erythematosus (SLE), Sjörgrens Syndrom, Aicardi-Goutieres Syndrom Lupus Chilblain, retinale Vasculopathie, cerebrale Leukodystrophie (RVCL), systemische Sklerosis, Myositis, Psoriasis, chronisch obstruktive pulmonare Krankheit (CPD), endzündliche Darmkrankheit (IBD), Fettsucht, Insulinresistenz, Typ 2 Diabetes (NIDDM) und/oder metabolisches Syndrom Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung und Bekämpfung von Krebserkrankungen und Entzündungserkrankungen.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln wie Anti-lgM zu ermöglichen, eine Zellantwort wie Expression eines Oberflächenmarkers zu induzieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus Blut oder einer Biopsieprobe verwendet werden. Die Menge an exprimiertem Oberflächenmarker wird durch Durchflußzytometrie beurteilt, wobei spezielle
Antikörper verwendet werden, die den Marker erkennen.
Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im
Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z.B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.
Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle trans- gener Tiere (z.B. White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351 , 95-105). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden.
Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten 333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z.B. Campos-Gonzälez, R. und Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Bio/. Chem. 267, Seite 14535).
Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay-Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular
Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit ATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Femer sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-AssayA/erfahren verwenden spezifische Phospho- Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase-konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs. Bevorzugte Karzinome für die Behandlung stammen aus der Gruppe Hirnkarzinom, Urogenitaltraktkarzinom, Karzinom des lymphatischen Systems, Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom und Lungenkarzinom Darmkrebs. Eine weitere Gruppe bevorzugter Krebsformen sind Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom.
Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Bekämpfung einer durch Tumore bedingten Krankheit bei einem Säugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom Fachmann ohne allen großen Aufwand bestimmt werden.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einer Krankheit, wobei die Krebskrankheit ein fester Tumor ist.
Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des
Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopf und/oder der Lunge.
Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs,
Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myeloischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Knochen-Pathologien, wobei die Knochenpathologie aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis stammt.
Die Verbindungen der Formel I können auch gemeinsam mit anderen gut bekannten Therapeutika, die aufgrund ihrer jeweiligen Eignung für das behandelte Leiden ausgewählt werden, verabreicht werden.
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich auch zur Kombination mit bekannten Antikrebsmitteln. Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden:
Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptormodulatoren, Retinoid rezeptor- modulatoren, Zytotoxika, antiproliferative Mittel, Prenyl-Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HIV-Protease-Hemmer, Reverse-Transkriptase- Hemmer sowie weitere Angiogenesehemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie.
„Östrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381 , LY 1 17081 , Toremifen,
Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1- piperidinyl)- ethoxy]phenyl]-2H-1-benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat, 4,4'- Dihydroxybenzophenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
„Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere 5a-Reduktase-Hemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateron-acetat.
„Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig ' davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure, a-Difluormethyl- ornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxyphenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenyl- retinamid.
„Zytotoxika" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumornekrosefaktoren, inter- kaliemde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase-Hemmer.
Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid, Nimustin, Dibrospidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2-methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1 ,6-diamin)-mu-[diamin-platin(ll)]bis[diamin- (chlor)platin(ll)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1 -(1 1-Dodecylamino- 0-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13-desoxo-10-hydroxycarminomycin, Anna ycin, Galarubicin, Elinafid, MEN10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4- methylsulfonyldaunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Zu den Mikrotubulin-Hemmern zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin-sulfat, 3',4 - Dideshydro-4'-desoxy-8'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin, RPR109881 , BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N-(3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N,N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t- butylamid, TDX258 und BMS 88797.
Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzyliden-chartreusin, 9-Methoxy-N,N- dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor- 2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1 H, 12H-benzo[de]pyrano[3',4':b,7]indolizino[1 ,2b]- chinolin-10, 13(9H, 15H)-dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-lsopropylamino)ethyl]-(20S)- camptothecin, BNP1350, BNPI1 100, BN80915, BN80942, Etoposid-p osphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-Dimethylarnino-2'-desoxy-etoposid, GL331 , N-[2- (Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethy!-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1- carbonsäureamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N- methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dirnethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9-hexohydro- furo(3',4,:6,7)naphtho(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylendioxy)-5-methyl-7- hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium, 6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo- [g]isochinolin-5, 10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)-7, 10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethyl- aminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on, N-[1 -[2(Diethylamino)ethylamino]- 7-methoxy-9-oxo-9H-thioxanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl-amino)- ethyl)acridin-4-carbonsäureamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H- indeno[2, 1 -c]chinolin-7-on und Dimesna.
Zu den„antiproliferativen Mitteln" zählen Antisense-RNA- und -DNA-Oligo- nucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und ΙΝΧ300 , sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin-ocfosfat, Fosteabin- Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'-met yiidencytidin, 2'-Fluormethylen-2'- desoxycytidin, N-[5-(2,3-Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)hamstoff, N6-[4-Desoxy-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-manno- heptopyranosyl]adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino-4-oxo- 4,6J)8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5>4-b][1 ,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5-thienoyl-L- glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 1 1-Acetyl-8-(carbamoyloxy- methyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1 , 1 1-diazatetracyclo(7.4.1 .0.0)-tetradeca-2,4,6- trien~9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, ethioninase, 2'- cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1-B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2- carboxaldehyd-thiosemicarbazon. Die„antiproliferativen Mittel" beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den „Angiogenese-Hemmern" angeführt wurden, wie Trastuzumab, sowie Tumor- suppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z.B. US-Patent Nr. 6,069, 134). Test für die Hemmung von ΙΚΚε
ΙΚΚε - Kinase-Assay (IKKepsilon) Zusammenfassung
Der Kinase-Assay wird als 384-Well-Flashplate-Assay durchgeführt (z.B. für Topcount- Messung).
1 nM ΙΚΚε, 800 nM biotinyliertes ΙκΒα(19-42) Peptid (Biotin-C6-C6- GLKKERLLDDRHDSGLDSMKDEE) und 10 μΜ ATP (gespikt mit 0,3 pCi 33P- ATP/Well) werden in einem Gesamtvolumen von 50 pl (10 mM MOPS, 10 mM Mg- acetat, 0, 1 mM EGTA, 1 mM Dithiothreitol, 0,02 % Brij35, 0, 1 % BSA, 0, 1 % BioStab, pH 7,5) mit oder ohne Testverbindung für 2 Stunden bei 30°C inkubiert. Die Reaktion wird mit 25 pl 200 mM EDTA gestoppt. Nach 30 Min bei Raumtemperatur wird die Flüssigkeit entfernt und jeder Well dreimal mit 100 pl 0,9%iger Natriumchloridlösung gewaschen. Unspezifische Reaktion wird in Gegenwart von 3 μΜ MSC21 19074 (BX- 795) bestimmt. Die Radioaktivität wird mit einem Topcount (PerkinElmer) gemessen. Die Ergebnisse (z.B. IC5o-Werte) werden mit durch die IT-Abteilung breitgestellten Programm-Tools (z.B. AssayExplorer, Symyx) berechnet.
Test für die Hemmung von TBK1
Enzvmtest Zusammenfassung
Der Kinase-Assay wird als 384-Well-Flashplate-Assay durchgeführt (z.B. für Topcount- Messung).
0,6 nM TANK Bindungskinase (TBK1), 800 nM biotinyliertes von MELK abgeleitetes Peptid (Biotin-Ah-Ah-AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR) und 10 μΜ ATP (gespikt mit 0,25 pCi 33P-ATP/Well) werden in einem Gesamtvolumen von 50 pl (10 mM MOPS, 10 mM Mg-acetat, 0,1 mM EGTA, 1 mM DTT, 0,02 % Brij35, 0,1 % BSA, pH 7,5) mit oder ohne Testverbindung 120 Min bei 30°C inkubiert. Die Reaktion wird mit 25 μΙ 200 mM EDTA gestoppt. Nach 30 Min bei Raumtemperatur wird die Flüssigkeit entfernt und jeder Well dreimal mit 100 μΙ 0,9%iger Natriumchloridlösung gewaschen. Unspezifische Reaktion wird in Gegenwart von 100 nM Staurosporin gemessen. Die Radioaktivität wird in einem Topcount (PerkinElmer) gemessen. Die Ergebnisse (z.B. IC50-Werte) werden mit durch die IT-Abteilung bereitgestellten Programm-Tools (z.B. AssayExplorer, Symyx) berechnet.
Zelttest
Dosis-Antwort Hemmung von Phospho-IRF3 @ Ser 386
cell/MDAMB468/lNH/PHOS/IMAG/plRF3
1 . Umfang
Obwohl TBK1 und ΙΚΚε vor allem als Schlüsselsubstanzen in der angeborenen Immunantwort bekannt sind, weisen neuere Erkenntnisse auf eine Rolle für TBK1 und ΙΚΚε in der Ras-induzierten onkogenen Transformation hin. TBK1 wurde als RalB-Effektor im Weg des Ras-like (Ral)-Guanine Nucleotide Exchange Factor (GEF) identifiziert, der für die Ras-induzierte Transformation erforderlich ist. TB 1 aktiviert direkt IRF3, das bei Phosphorylierung homodimerisiert und sich zum Kern verlagert, wo es Prozesse, die mit Entzündung, Immunregulierung, Zellüberleben und Proliferation in Zusammenhang stehen, aktiviert.
Dieser Assay wurde entwickelt, um die Wirksamkeit/Stärke von ΤΒΚ1/ΙΚΚε- Hemmer-Verbindungen auf der Basis der immunozytochemischen Detektion von kernlokalisiertem Phospho-IRF3, einem Ziel direkt nach TBK1 , zu beurteilen.
Behandlung mit Polyinosin-Polycytidylsäure (poly(I.C), einem synthetischen
Analogon von doppelsträngiger RNA (dsRNA), ein Molekülmuster, das mit viraler Infektion in Zusammenhang steht und vom Toll-like Rezeptor 3 (TLR3) erkannt wird, wird verwendet, um ΤΒΚΙ/ΙΚΚε-Aktivität und IRF3-Phosphorylierung bei
Ser386 zu induzieren. . ASSAY-ÜBERSICHT
1. Tag: MDA-MB-468-Zellen werden mit HyQ-Tase abgelöst, gezählt und auf einer 384-Well-Platte mit TC-Oberfläche und transparentem Boden mit einer Dichte von 10 000 Zellen pro Well in einem Gesamtvolumen von 35 pl Komplettmedium ausgesät. Alternativ werden die Zellen direkt aus tiefgefrorenen Glasfläschchen ausgesät.
2. Tag: Die Zellen werden vor der Poly(l:C)-Stimulierung 1h mit Hemmer- Verbindungen vorbehandelt. Nach 2h Inkubation mit Poly(l:C) werden die Zellen in (Para)formaldehyd (PFA) fixiert und mit Methanol (MeOH) permeabilisiert. Die Zellen werden dann blockiert und mit einem anti-plRF3-Antikörper bei 4°C über Nacht inkubiert.
3. Tag: Der primäre Antikörper wird weggewaschen, ein AlexaFluor488-konjugierter sekundärer zugegeben, die Zellen werden mit Propidiumiodid kontrastgefärbt, gefolgt durch Bildaufnahme auf einem IMX Ultra High Content Reader.
3. Reagenzien, Materialien
Zellen : ATCC HTB 132, Burger Lab (MP-CB 2010-327 oder MDA-MB-468 / 10)
Plattiermedium = Kulturmedium:
RPMI 1640, Invitrogen # 31870
10% FCS, Invitrogen # 10270-106
2mM Glutamax, Invitrogen #35050-038
1mM Natrium-Pyruvat, Invitrogen # 11360
1% Pen / Strep
37°C, 5% C02
Platten : 384-Well-Boden-ZellkuIturplatten mit schwarzem / transparentem
Boden, Falcon #35 3962 oder Greiner #781090
Subkultivierunq: HyQ-Tase, Thermo Scientific (HyClone) # SV30030.01 weitere Reagenzien:
Poly(l:C) (LMW), Invitrogen # tlrl-picw (20mg/ml Stammlösung in steriler PBS herstellen, 30min 55°C im Wasserbad denaturieren, langsam auf RT abkühlen, in Aliquots bei -20°C lagern)
Referenzhemmer : MSC2119074A-4 = BX-795 ( IC50 : 200-800nM)
Hemmkontrolle: 10μΜ MSC2119074A-4 = BX-795
neutrale Kontrolle: 0,5% DMSO
eine 10Punkt-Dosis-Antwort-Kurve mit MSC2119074A-4 = BX-795 ist in jedem Versuch enthalten
Hepes, Merck #1.10110
PBS 1x DPBS , Invitrogen # 14190
Formaldehyd (methanolfrei, 16%, ultrareine EM-Qualität), Polysciences # 18814 (Lagerung RT), Endkonz.: 4%
Methanol, Merck # 1.06009.1011 (vorgekühlt -20°C)
Ziegenserum, PAA # B15-035 (Lagerung 4°C, langfristig -20°C), Endkonz.: 10%
BSA (IgG- und Protease-frei, 30%), US-Biological # A1317 (Lagerung 4°C, langfristig -20°C), Endkonz.: 2%
Tween 20 Detergens, Calbiochem # 655204 (Lagerung RT), (10%ige
Stammlösung in Wasser herstellen; Endkonz.: 0,1%) anti-plRF-3 Kaninchen AK, Epitomics # 2526-B (Lagerung -20°C), Endkonz.: 1 :2000 in PBS / 2% BSA
Alexa Fluor Ziege-anti-Kaninchen-488, Invitrogen # A11034 oder # A11008
(Lagerung 4°C, dunkel), Endkonz.: 1 :2000 in PBS / 2% BSA / 0,1% Tween
Propidiumiodid (PI), Fluka # 81845, 1 mg/ml in H20 (Lagerung 4°C, dunkel),
Endkonz.: 0,2 g/ml 4. Ablauf
10 000 ΖβΙΙβη/ννβΙΙ/35μΙ komplettes RP I + 10% FCS
in 384-Well-Boden-Zellkulturplatten mit
schwarzem / transparentem Boden aussähen
2 h bei Raumtemperatur auf der Bank inkubieren, gefolgt durch weitere Inkubation 22h bei 37°C, 5 % C02 und 90 % rF
Behandlung der Verbindung: 5μΙ vorverdünnte Verbindungen, Standard oder Kontrollreagenzien zugeben
(8fach konz.)
Verb. Verdünnung von DMSO-Stammlösungen in 20mM Hepes pH 7,2;
DMSO Endkonz.: 0,5%
Reihenverdünnung der Verb, aus 10mM Stammlösung (Remp) 10 Schritte,
3, 16fach in DMSO
30μΜ 9,49μ 3μΜ 0,95μ 0,3μ 0,095μ 0,03μΜ 0,0095μ
0,003μΜ 0,00095μΜ
60 Minuten bei 37°C, 5 % C02 und 90 % rF inkubieren
Stimulierungsbehandlung: Zu allen Wells außer nicht stimulierten Kontrollen 0μ| Poly(l:C) zugeben, so daß eine Endkonzentration von 100 g/ml erzielt wird
(Stammlösung 20mg/ml -*1 :40 in PBS) (5fach konz.) 120 Minuten bei 37°C, 5 % C02 und 90 % rF inkubieren
Überstand vollständig absaugen
*
Zellen fixieren: 100 μΐ 4 %iges Paraformaldehyd in PBS zugeben
15 Minuten bei RT inkubieren
*
3x mit 80 μΙ PBS waschen (Tecan Powerwasher), Überstand vollständig absaugen
Platte auf Eis legen Zellen permeabilisieren: Schnell 100 μΙ -20°C kaltes eOH zugeben
(Vorratsbehälter vorkühlen)
10 Minuten bei RT oder 4°C inkubieren
Einmal mit 80 μΙ PBS waschen (Tecan Powerwasher), Überstand vollständig absaugen
Unspezifische Bindung blockieren: 30 μ1 0 %iges Ziegenserum in PBS / 2 % BSA zugeben
Auf dem Multidrop Combi schütteln (17 Sekunden)
60 Minuten bei 37°C inkubieren
Überstand vollständig absaugen
Primäres Anfärben: 25 μΙ primären Antikörper 1:2000 in PBS / 2 % BSA verdünnt zugeben
Auf dem Multidrop Combi schütteln (17 Sekunden)
Über Nacht bei 4°C inkubieren
3x mit 80 μΙ PBS waschen (Tecan Powerwasher), Überstand vollständig absaugen
Sekundäres Anfärben und Kernfärbung: 25 μΙ sekundären Antikörper (1 :2000) und
0,2 g/ml Propidiumiodid in PBS / 2 % BSA / 0,1% Tween zugeben Auf dem Multidrop Combi schütteln (17 Sekunden)
75 Minuten bei 37°C inkubieren
3x mit 80 μΙ PBS (Tecan Powerwasher) waschen, Überstand vollständig
absaugen
80 μΙ PBS in alle Wells geben
Platten mit transparenter Klebeabdichtung abdichten
Bildaufnahme am IMX Ultra (Metaexpress 3.1. Scan-Einstellungen TBK_10x_pin8) Bildanalyse (Metaexpress 3.1. <cell scoring>, TBK1-Cellscoring) Datenanalyse und Rapportieren mit Assay-Explorer
HPLC/HPLC-MS Bedingungen
HPLC/MS Bedingungen A
Säule: Chromolith Performance ROD RP-18e, 100 x 3 mm2
Gradient: A:B = 99:1 auf 0:100 in 3.5 min
Flussrate: 2.0 ml/min
Eluent A: Wasser + 0.05 % Ameisensäure
Eluent B: Acetonitril + 0.04 % Ameisensäure
Wellenlänge: 220 nm
Massenspektroskopie: Positiv-Modus
HPLC/MS Bedingungen B
Säule: Chromolith Performance ROD RP-18e, 50 x 4.6 mm2
Gradient: A:B = 96:4 auf 0:100 in 2.8 min
Flussrate: 2.40 ml/min
Eluent A: Wasser + 0.05 % Ameisensäure
Eluent B: Acetonitril + 0.04 % Ameisensäure
Wellenlänge: 220 nm
Massenspektroskopie: Positiv-Modus
HPLC/MS Bedingungen C
Säule: Chromolith Performance ROD RP-18e, 100 x 3 mm2
Gradient: A:B = 99:1 to 0:100 in 1.8 min
Flussrate: 2.0 ml/min
Eluent A: Wasser + 0.05 % Ameisensäure
Eluent B: Acetonitril + 0.04 % Ameisensäure
Wellenlänge: 220 nm
Massenspektroskopie: Positiv-Modus Beispiel 1
Die Herstellung von 5-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-tetrahydropyran-4-yloxy- benzonitril ("A1") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000053_0001
Eine unter Stickstoff gehaltene Suspension von 384 mg (1.00 mmol) 1-(ßenzol- sulfonyl)-3-iod-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 362 mg (1.10 mmol) 2-Tetrahydropyran-4-yloxy-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitril (Herstellung beschrieben in WO 2011/046970) und 101 mg (1.2 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 2 ml DMF und 1 ml Wasser wird unter Rühren auf 40° C erwärmt. Dann werden 14.0 mg (0.02 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll)-chlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 80° C erhitzt und bei dieser Temperatur 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 1- (Benzolsulfonyl)-3-(3-methyl-4-tetrahydropyran-4-yloxy-phenyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin als graues Pulver; HPLC/MS (B): 2.47 min, [M+H] 460.
Zu einer Suspension von 436 mg (0.95 mmol) 1-(Benzolsulfonyl)-3-(3-methyl-4- tetrahydropyran-4-yloxy-phenyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin in 8 ml THF werden 8 ml 2,2,2- Trifluorethanol und 928 mg (2.85 mmol) Caesiumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden bei 80° C gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen THF und gesättigter Natriumchloridlösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Ethylacetat als Laufmittel chromatographiert: 5-(1 H- Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril als farblose Kristalle; HPLC/MS (B): 1.92 min, [M+H] 320;
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 11.94 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.03 (d, J=2.3, 1H), 7.98 (dd, J=8.8, 2.4, 1 H), 7.92 (d, J=2.2, 1H), 7.41 (d, J=8.9, 1H), 7.16 (dd, J=7.9, 4.8, 1H), 4.84 (tt, J=7.8, 3.8, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.55 (ddd, J=11.5, 8.3, 3.1, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).
Analog erhält man:
5-(4-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril ("A2")
Figure imgf000054_0001
ausgehend von 1-(Benzolsulfonyl)-3-iod-4-methoxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin (Herstellung beschrieben in WO2011/008915);
HPLC/MS (A): 1.85 min, [M+H] 350;
5-(6-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril ("A3")
Figure imgf000054_0002
ausgehend von 1-(Benzolsulfonyl)-3-iod-6-methoxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
HPLC/MS (A): 2.71 min, [M+H] 350. Beispiel 2
Die Herstellung von 5-[5-(1-Methylpyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2- tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril ("A4") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000055_0001
Ausgehend von 1-(Benzolsulfonyl)-3-brom-5-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrrolo[2,3- b]pyridin (Synthese beschrieben in WO 2009/054941) wird analog zu Beispiel 1 die Verbindung 5-[5-(1-Methylpyrazol-4-yl)- H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydro- pyran-4-yloxy-benzonitril hergestellt; leicht gelbe Kristalle; HPLC/MS (B): 1.92 min, [M+H] 400;
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.91 (d, J=1.7, 1 H), 8.53 (d, J=2.0, 1 H), 8.35 (d, J=1.8, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.06 (d, J=2.3, 1 H), 8.03 (dd, J=8.8, 2.3, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.90 (d, J=2.6, 1 H), 7.41 (d, J=8.9, 1 H), 4.85 (tt, J=7.7, 3.7, 1 H), 3.89 (m, 5H), 3.56 (ddd, J=1 1.4, 8.3, 3.1 , 2H), 2.03 (m, 2H), 1.70 (m, 2H).
Beispiel 3 Die Herstellung von 5-(5-Brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-tetrahydropyran-4- loxy-benzonitril ("A5") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000056_0001
Eine unter Stickstoff gehaltene Suspension von 4.63 g (10.0 mmol) 1-(Benzol- sulfony ^-brom-S-iod-pyrrolo .S-blpyridin, 3.62 g (1 1.0 mmol) 2-Tetrahydropyran- 4-yloxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitril und 1.01 g (12.0 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 20 m) DMF und 0 m) Wasser wird unter Rühren auf 40° C erwärmt. Dann werden 140 mg (0.20 mmol) Bis(triphenyl- phosphin)-palladium(ll)-chlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 80° C erhitzt und bei dieser Temperatur 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 5-[1- (Benzolsulfonyl)-5-brom-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy- benzonitril als hellgraue Kristalle; HPLC/MS (A): 3.32 min, [M+H] 538/540;
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 8.57 (d, J=2.1 , 1 H), 8.53 (d, J=2.1 , 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.19 (d, J=2.3, 1 H), 8.16 (d, J=7.3, 2H), 8.05 (dd, J=8.8, 2.4, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.65 (t, J=7.8, 2H), 7.44 (d, J=9.0, 1 H), 4.90 (dt, J-1 1.7, 3.9, 1 H), 3.88 (m, 2H), 3.56 (ddd, J=11.4, 8.2, 3.2, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.69 (dtd, J=12.1 , 8.1 , 3.8, 2H). Zu einer Suspension von 241 mg (0.45 mmol) 5-[1-(Benzolsulfonyl)-5-brom- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril in 4 ml THF werden 4 ml 2,2,2-Trifluorethanol und 438 mg (1.35 mmol) Caesiumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 80° C gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen THF und gesättigter Natriumchloridlösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Ethylacetat als Laufmittel chromatographiert: 5-(5- Brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril als farblose Kristalle; HPLC/MS (B): 2.32 min, [M+H] 398/400;
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 12.20 (s, 1 H), 8.51 (d, J=2.1 , 1 H), 8.34 (d, J=2A , 1 H), 8.07 (d, J=2.3, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.98 (dd, J=8.9, 2.4, 1 H), 7.40 (d, J=8.9, 1 H), 4.85 (tt, J=7.6, 3.7, 1 H), 3.89 (m, 2H), 3.56 (ddd, J=1 1.4, 8.3, 3.1 , 2H), 2.03 (m, 2H), 1 .69 (dtd, J=12.2, 8.1 , 3.8, 2H).
Beispiel 4
Die Herstellung von 5-[5-(4-Cyanphenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2- tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril ("A6") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000057_0001
Eine unter Stickstoff gehaltene Suspension von 538 mg (1.00 mmol) 5-[1-(Benzol- sulfonyl)-5-brom-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril, 162 mg (1.10 mmol) 4-Cyanphenylboronsäure und 101 mg (1.20 mmol) Natrium- hydrogencarbonat in 2 ml DMF und 1 ml Wasser wird unter Rühren auf 40° C erwärmt. Dann werden 14 mg (0.02 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll)- chlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 80° C erhitzt und bei dieser Temperatur 4 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Ethylacetat chromatographiert: 5-[1-(Benzol- sulfonyl)-5-(4-cyanphenyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy- benzonitril als farblose Kristalle; HPLC/ S (A): 3.55 min, [ +H] 561.
Zu einer Suspension von 252 mg (0.45 mmol) 5-[1-(Benzolsulfonyl)-5-(4-cyan- phenyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril in 4 ml THF werden 4 ml 2,2,2-Trifluorethanol und 439 mg (1.35 mmol) Caesiumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 80° C gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen THF und gesättigter Natriumchloridlösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Ethylacetat als Laufmittel chromatographiert: 5-[5-(4-Cyanphenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2- tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril als farblose Kristalle; HPLC/MS (B): 2.31 min, [M+H] 421 ;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppmj = 12.15 (s, 1 H), 8.66 (d, J=2.1 , 1H), 8.56 (d, J=2.1 , 1 H), 8.14 (d, J=2.3, 1 H), 8.08 (dd, J=8.8, 2.3, 1 H), 8.04 (d, J=8.5, 2H), 8.00 (s, 1 H), 7.95 (d, J=8.5, 2H), 7.42 (d, J=8.9, 1 H), 4.85 (tt, J=7.8, 3.8, 1 H), 3.89 (m, 2H), 3.56 (ddd, J=11.4, 8.3, 3.1 , 2H), 2.03 (m, 2H), 1 .69 (dtd, J=12.2, 8.1 , 3.8, 2H).
Analog werden hergestellt:
5-[5-[1-(2-Morpholinoethyl)pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2- tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril ("A7")
Figure imgf000059_0001
ausgehend von 4-[2-[4-( ,4,5,5-Tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1- yl]ethyl]morpholin;
HPLC/ S (B): 1.55 min, [ +HJ 99;
5-[5-(4-Morpholinophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy- benzonitri) ("A8")
Figure imgf000059_0002
ausgehend von 4-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]- morpholin;
HPLC/MS (B): 2.26 min, [M+H] 481 ;
5-[5-[1-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)pyrazol-4~yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2- tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril ("A9")
Figure imgf000060_0001
ausgehend von 1-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl- [1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazol;
HPLC/ S (A): 1.83 min, [ +HJ483;
5-[5-[1-(2-Methoxyethyl)pyrazol-4-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]--2- tetrahydro ran-4-yloxy-benzonitril ("A10")
Figure imgf000060_0002
ausgehend von 1-(2-Methoxy-ethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[ ,3,2]dioxaborolan-2- yl)-1 H-pyrazol;
HPLC/MS (A): 2.30 min, [M+H] 444; H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.90 (s, 1H), 8.54 (d, J=2.0, 1H), 8.36 (d, J=2.0, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (d, J=2.3, 1H), 8.03 (dd, J=8.7, 2.3, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.9, 1H), 4.85 (tt, J=7.8, 3.8, 1H), 4.29 (t, J=5.4, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.74 (t, J=5.4, 2H), 3.56 (ddd, J=^A, 8.3, 3.1, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.70 (dtd, J=12.3, 8.1, 3.9, 2H). Beispiel 5
Die Herstellung von 5-[2-Methyl-5-(1-methylpyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril ("A11") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000061_0001
Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 2.11 g (10.0 mmol) 5-Brom-2- methyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin und 3.54 g (17.0 mmol) 1-Methyl-1 H-pyrazol-4- boronsäure-pinacol-ester in 30 ml DMF wird eine Lösung von 3.18 g (30.0 mmol) Natriumcarbonat in 15 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird auf 80° C erhitzt, mit 462 mg (0.40 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium versetzt und 18 Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und 50 ml Wasser werden zugegeben. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 2-Methyl-5-(1-methylpyrazol-4-yl)- 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin als grauer Feststoff; HPLC/MS (A): 1.68 min, [M+H] 213.
Zu einer Suspension von 1.70 g (8.00 mmol) 2-Methyl-5-(1-methylpyrazol-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin in 8 ml DMF werden 1.12 g (20.0 mmol) Kaliumhydroxid (als Pulver) gegeben und anschließend eine Lösung von 2.03 g (8.00 mmol) lod in 8 ml DMF zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zwischen Ethylacetat und wäss iger verdünnter Natriumhydrogensulfit-Lösung verteilt. Die unlöslichen Anteile werden abgesaugt und im Vakuum getrocknet: 3-lod-2-methyl-5-(1-methylpyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin als graues Pulver; HPLC/MS (A): 2.45 min, [M+H] 339.
Aus der organischen Phase wird nach Trocknen über Natriumsulfat und
Eindampfen weiteres Produkt isoliert.
Zu einer Suspension von 2.27 g (6.72 mmol) 3-lod-2-methyl-5-(1-methylpyrazol-4- yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin in 14 ml Dichlormethan werden 82.1 mg (0.67 mmol) 4- (Dimethylamino)-pyridin und anschließend eine Lösung von 2.20 g (10.1 mmol) Di- tert-butyldicarbonat in 7 ml Dichlormethan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumemperatur gerührt und anschließend zweimal mit gesättigter Natriumthiosulfat-Lösung und einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Ethylacetat als Laufmittel chromatographiert: tert-Butyl-3-iod-2-methyl-5-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-carboxylat als farblose Kristalle; HPLC/MS (A): 3.35 min, [M+H] 439.
Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 285 mg (0.65 mmol) tert-Butyl-3-iod-2- methyl-5-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-carboxylat, 213 mg (0.65 mmol) 2-Tetrahydropyran-4-yloxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2- yl)benzonitril und 4.56 mg (6.5 pmol) Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll)-chlorid in 2 ml DMF wird auf 80° C erhitzt. Nach Zugabe von 65.5 mg (0.78 mmol)
Natriumhydrogencarbonat und 1 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch 18
Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Ethylacetat/Methanol als Laufmittel chromatographiert: 5-[2- Methyl-5-(1~methylpyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4- yloxy-benzonitril als blassgelbe Kristalle; HPLC/MS (A): 2.45 min, [M+H] 4 4.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 11.71 (s, 1 H), 8.42 (d, J=2.0, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.96 (d, J=2.0, 1 H), 7.89 (d, J=0.7, 1 H), 7.79 (d, J=2.2, 1 H), 7.76 (dd, J=8.7, 2.3, 1 H), 7.44 (d, J-8.8, 1 H), 4.85 (tt, J=7.8, 3.8, 1 H), 3.90 (m, 5H), 3.56 (ddd, J=11.5, 8.4, 3.1 , 2H), 2.46 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.71 (dtd, J=12.3, 8.2, 3.8, 2H).
Beispiel 6
Die Herstellung von 5-[5-(1-Piperidin-4-yl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 3-yl]-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzonitril ("A12") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000063_0001
Eine Lösung von 96.7 mg (0.17 mmol) 4-(4-{3-[3-Cyan-4-(tetrahydro-pyran-4- yloxy)-phenyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-pyrazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure- tert-butylester (hergestellt aus 4-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)- pyrazol-1-yl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester) in 1.6 ml Dichlormethan wird mit 0.4 ml einer 0.4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur belassen und
anschließend zwischen Dichlormethan und gesättigter Natriumcarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft: 5-[5-(1-Piperidin-4^yl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-(tetrahydro- pyran-4-yloxy)-benzonitril als hellgelbes Pulver: HPLC/MS (B): 1.56 min, [M+H] 469;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 11.94 (s, 1 H), 8.59 (d, J=2.0, 1 H), 8.41 (d, J=2.0, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.1 1 (d, J=2.2, 1 H), 8.08 (dd, J=8.7, 2.3, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.45 (d, J=8.9, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 4.25 (ddd, J=1 1.6, 7.5, 4.1 , 1 H), 3.93 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.10 (d, J=12.3, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.06 (m, 5H), 1.88 (m, 2H), 1.74 (dtd, J=12.3, 8.2, 3.8, 2H).
Beispiel 7
Die Herstellung von 2-(1-Methyl-piperidin-4-yloxy)-5-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-benzonitril ("A13") und von 5-(5-Brom- H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl)-2-(cyclopropylmethoxy)benzonitril ("A14") erfolgt analog
nachstehendem Schema:
Figure imgf000065_0001
Eine unter Stickstoff gehaltene Suspension von 4.63 g (10.0 mmol) 1 -(Benzol- sulfonyl)-5-brom-3-iod-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 1.81 g (11.0 mmol) (3-Cyan-4-fluor- phenyl)boronsäure und 1.01 g (12.0 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 20 ml DMF und 10 ml Wasser wird unter Rühren auf 40° C erwärmt. Dann werden 140 mg (0.20 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladium(l!)-chlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 80° C erhitzt und bei dieser Temperatur 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 5-[1-(Benzolsulfonyl)-5-brom-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-fluor-benzonitril als hellbraunes Pulver; HPLC/MS (B): 2.77 min, [M+H] 456/458.
Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 212 mg (2.93 mmol) Cyclopropyl- methanol in 0.8 ml DMF wirden unter externer Eiskühlung nacheinander 269 mg (2.39 mmol Kalium-tert-butanolat und eine Suspension von 299 mg (0.67 mmol) 5-[1- (Benzolsulfonyl)-5-brom-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-fluor-benzonitril in 1.6 ml DMF gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Ethylacetat chromatographiert: 5-(5-Brom- H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-(cyclopropylmethoxy)benzonitril ("A14") als farblose Kristalle; HPLC/MS (B): 2.32 min, [M+H] 398/400.
Eine unter Stickstoff gehaltene Suspension von 2.28 g (5.00 mmol) 5-[1-(Benzol- sulfonyl)-5-brom-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-fluor-benzonitril, 1.14 g (5.50 mmol) 1- Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazol und 504 mg (6.00 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 10 ml DMF und 5 ml Wasser wird unter Rühren auf 40° C erwärmt. Dann werden 70 mg (0.10 mmol) ßis(triphenylphosphin)- palladium(ll)-chlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 80° C erhitzt und bei dieser Temperatur 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an einer Kieselgelsäule mit Cyclohexan / Ethylacetat als Laufmittel chromatographiert: 5-[1-(Benzolsulfonyl)-5-(1-methyl- pyrazol-4-yl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-fluor-benzonitril als hellgraue Kristalle;
HPLC/MS (B): 2.45 min, [M+H] 458.
Eine Lösung von 705 μΙ (6.00 mmol) 1-Methyl-4-piperidinol in 2 ml DMF wird unter extemer Eiskühlung nacheinander mit 449 mg (4.00 mmol) Kalium-tert-butanolat und 457 mg (1.00 mmol) 5-[1-(Benzolsulfonyl)-5-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-2-fluor-benzonitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit ethanol/Dichlormethan als
Laufmittel chromatographiert: 2-(1-Methyl-piperidin-4-yloxy)-5-[5-(1-methyl-1 H- pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-benzonitril ("A13") als hellgelbe Kristalle; HPLC/MS (A): 1.64 min, [M+H] 413;
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 11.90 (d, J=1.9, 1 H), 8.53 (d, J=2.0, 1H), 8.35 (d, J=1.9, 1 H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 8.01 (d, J=2A, 1H), 7.89 (d, J=2.6, 1H), 7.36 (d, J=8.8, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
Beispiel 8
Die Herstellung von 5-[5-[1-(2-Hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]- 2-tetrah dropyran-4-yloxy-benzonitril ("A15") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000067_0001
Eine Lösung von 208 mg (0.405 mmol) 2-(Tetrahydro-pyran-4-yloxy)-5-(5-{1-[2- (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethyl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)- benzonitril (hergestellt aus 1-[2-(Tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethyl]-4-(4,4,5,5-tetra- methyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazol) in 7 ml Dichlormethan wird mit 0.5 ml einer 0.4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur belassen und anschließend zwischen
Dichlormethan und gesättigter Natriumcarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft: 5-[5-[1-(2-Hydroxyethyl)pyrazol- 4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril als gelbes Pulver: HPLC/MS (A): 1.83 min, [M+H] 430; H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 11.90 (d, J=2.2, 1 H), 8.54 (d, J=2.0, 1 H), .36 (d, J=1.9, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.06 (d, J=2.2, 1 H), 8.03 (dd, J=8.7, 2.3, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.90 (d , J=2.7, 1 H), 7.41 (d, J=8.9, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 4.85 (ddd, J=11.8, 7.8, 3.9, 1 H), 4.18 (t, J=5.7, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.79 (t, J=5.6, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.70 (dtd, J=12.3, 8.1 , 3.8, 2H).
Beispiel 9
Die Herstellung von 5-[5-[1-(1-Methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril ("A16") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000068_0001
Zu einer Lösung von 201 mg (0.28 mmol) 4-(4-{1-Benzo!sulfonyl-3-[3-cyano-4- (tetrahydro-pyran-4-yloxy)-phenyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl}-pyrazol-1-yl)- piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (hergestellt aus 4-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl- [1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyrazol-1-yl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester) in 1.1 ml Ameisensäure werden 0.07 ml einer 35%igen wässrigen Formaldehyd-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 80° C gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen 2 N NaOH und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan / Methanol als Laufmittel chromatographiert: 5-{1-Benzolsulfonyl-5-[1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-1 H- pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzonitril als weißes Pulver; HPLC/MS (A): 2.17 min, [M+H] 623.
Eine Lösung von 105 mg (0.168 mmol) 5-{1-Benzolsulfonyl-5-[1-(1-methyl-piperidin- 4-yl)- H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)- benzonitril in 1.4 ml THF wird mit 1.4 ml 2,2,2-Trifluorethano) und 164 mg (0.51 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und 3 Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen THF und gesättigter Natriumchlorid-Lösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert: 5-[5-[1-(1-Methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]-1H-pyrroloI2,3-b]pyridin-3-yl]-2- tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril als farblose Kristalle; HPLC/MS (A): 1.83 min, [M+H] 483;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 11.92 (d, J=1.7, 1 H), 8.55 (d, J=2.0, 1 H), 8.37 (d, J=1.9, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.07 (d, J=2.3, 1 H), 8.03 (dd, J=8.7, 2.4, 1 H), 7.99 (d, J=0.5, 1H), 7.90 (d, J=2.5, 1H), 7.41 (d, J=8.9, 1H), 4.85 (tt, J=7.8, 3.8, 1 H), 4.13 (td, J=10.0, 4.6, 1 H), 3.89 (m, 2H), 3.56 (ddd, J=11.4, 8.3, 3.1 , 2H), 2.87 (d, J=8.5, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.03 (m, 8H), 1.69 (dtd, J=12.3, 8.2, 3.9, 2H).
Beispiel 10
Die Herstellung von 5-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2- tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril ("A17") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000070_0001
Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Suspension von 538 mg (1.00 mmol) 5-[1- (Benzolsulfonyl)-5-brom-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzo- nitril, 315 mg (2.10 mmol) Natriumiodid und 9.5 mg (0.050) Kupfer(l)iodid in 2.0 ml Dioxan werden 15 μΙ trans-N,N'-Dimethyl-1 ,2-cyclohexandiamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei 100° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Ethylacetat als Laufmittel chromatographiert: 5-[1-(Benzolsulfonyl)-5-iod-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy- benzonitril als farbloses Pulver; HPLC/MS (A): 3.34 min, [ +H] 586.
Eine unter Stickstoff gehaltene Suspension von 385 mg (0.662 mmol) 5-[1-(Benzol- sulfonyl)-5-iod-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril, 220 mg (1.04 mmol) Trikaliumphosphat, 0.124 ml (1.11 mmol) 1-Methylpiperazin, 24.3 mg (0.06 mmol) 2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl und 6.8 mg (0.007 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium in 1 ml Toluol wird auf 110° C erhitzt und bei dieser Temperatur 4 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen THF und gesättigter Natriumchlorid-Lösung verteilt. Die organische Phase wird über Natrium- sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Methanol/Ethylacetat als Laufmittel chromatographiert: 5-[1-(Benzolsulfonyl)-5-(4- methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril als gelbes Pulver; HPLC/MS (A): 2.11 min, [M+H] 558.
Eine Lösung von 14 mg (0.025 mmol) 5-[1-(Benzolsulfonyl)-5-(4-methylpiperazin-1- yl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril in 0.3 ml THF wird mit 0.3 ml 2,2,2-Trifluorethanol und 25 mg (0.076 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und 3 Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen THF und gesättigter Natriumchlorid-Lösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit
Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert: 5-[5-(4-Methylpiperazin-1- yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril als hellgelbes Pulver; HPLC/MS (A): 1.71 min, [M+H] 418;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 11.71 (s, 1 H), 8.14 (d, J=2.4, 1H), 7.99 (d, J=2.3, 1H), 7.95 (dd, J=8.8, 2.3, 1 H), 7.82 (d, J=2.6, 1 H), 7.71 (s, 1H), 7.40 (d, =8.9, 1H), 4.83 (tt, J=7.8, 3.8, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.55 (ddd, J=11.4, 8.3, 3.1, 2H), 3.18 (bs, 3H), 2.6 (breites Signal, 8H), 2.02 (m, 2H), 1.69 (dtd, J=12.3, 8.2, 3.8, 2H).
Beispiel 11
Die Herstellung von
5-[5-[1-(4-Piperidyl)pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4- yloxy-pyridin-3-carbonitril ("A18"),
5-[5-[1-[1-(Benzolsulfonyl)-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2- tetrahydropyran-4-yloxy-pyridin-3-carbonitril ("A19") und
5-[5-[1 -(1 -Methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2- tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril ("A20")
erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000072_0001
Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 2.32 g (22.7 mmol) Tetrahydropyran- 4-ol in 10 ml Dioxan werden unter externer Eiskühlung 2.55 g (22.7 mmol) Kalium-tert- butanolat gegeben. Dann wird zu der enstandenen Suspension eine Lösung von 2.47 g (11.4 mmol) 5-Brom-2-chlornicotinsäurenitril in 10 ml Dioxan zugetropft und das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Ethylacetat als Laufmittel chromatographiert: 5-Brom-2- (tetrahydro-pyran-4-yloxy)-nicotinsäurenitril als farblose Kristalle; HPLC/MS (B): 2.23 min, [M+H] 283/285.
Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 1.50 g (5.30 mmol) 5-Brom-2-(tetrahydro- pyran-4-yloxy)-nicotinsäurenitril und 1.75 g (6,89 mmol) Bis(pinacoloto)dibor in 10 ml THF wird mit 1.56 g (15.9 mmol) trockenem Kaliumacetat versetzt und 40 Minuten bei 40° C gerührt. Anschließend werden 74 mg (0.11 mmol) Bis(triphenylphosphin)- palladium(ll)-chlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Ethylacetat als Laufmittel chromatographiert: 2-Tetrahydropyran-4-yloxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)-pyridin-3-carbonitril als gelbes Öl; HPLC/MS (A): 3.09 min, [M+H] 331.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 8.59 (d, J=1.9, 1 H), 8.30 (d, J=1.9, 1 H), 5.40 (tt, J=8.3, 4.0, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.54 (ddd, J=1 .7, 8.8, 3.0, 2H), 2.03 (ddd, J=7.8, 3.8, 2.1 , 2H), 1.70 (m, 2H), 1.30 (s, 12H).
Eine unter Stickstoff gehaltene Suspension von 1.11 g (2.41 mmol) l-(Benzolsulfonyl)- 5-brom-3-iod-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 864 mg (2.65 mmol) 2-Tetrahydropyran-4-yloxy-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyridin-3-carbonitril und 243 mg (2.89 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 5 ml DMF und 2.5 ml Wasser wird unter Rühren auf 40° C erwärmt. Dann werden 34 mg (0.05 mmol) Bis(triphenylphosphin)- palladium(ll)-chlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 80° C erhitzt und bei dieser Temperatur 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an einer Kieselgelsäule mit Cyclohexan / Ethylacetat als Laufmittel chromatographiert: 5-[1-(Benzolsulfonyl)-5-brom-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-pyridin-3-carbonitril als beiges Pulver;
HPLC/MS (A): 3.33 min, [M+H] 539/541.
Eine unter Stickstoff gehaltene Suspension von 696 mg (1.29 mmol) 5-[1-(Benzol- sulfonyl)-5-brom-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-pyridin-3- carbonitril, 535 mg (1.42 mmol) 4-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)- pyrazol-1-yl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester und 130 mg (1.55 mmol)
Natriumhydrogencarbonat in 2.6 ml DMF und 1.3 ml Wasser wird unter Rühren auf 40° C erwärmt. Dann werden 18 mg (0.03 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll)- chlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 80° C erhitzt und bei dieser Temperatur 4 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Ethylacetat chromatographiert: tert-Butyl-4-[4-[1-(benzol- sulfonyl)-3-(5-cyan-6-tetrahydropyran-4-yloxy-3-pyridyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-5- yl]pyrazol-1-yl]piperidin-1-carboxylat als gelblicher Schaum; HPLC/MS (A): 3.37 min, [M+H] 710.
Eine Lösung von 397 mg (0.56 mmol) tert-Butyl-4-[4-[1-(benzolsulfonyl)-3-(5-cyan-6- tetrahydropyran-4-yloxy-3^yridyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]pyrazol-1-yl]piperidin-1- carboxylat in 5 ml Dichlormethan wird mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Dichlormethan und gesättigter Natriumcarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wird durch präparative HPLC getrennt:
5-[5-[1-[1-(Benzolsulfonyl)-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2- tetrahydropyran-4-yloxy-pyridin-3-carbonitril ("A19") als gelbliches Pulver; HPLC/MS (A): 2.77 min, [M+H] 610; H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 12.00 (d, J=2.2, 1 H), 8.89 (d, J=2.5, 1 H), 8.62 (d, J=2.5, 1 H), 8.55 (d, J=1.9, 1 H), 8.42 (d, J=1.7, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.7, 1 H), 7.80 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.68 (t, J=7.5, 2H), 5.38 (tt, =8.3, 3.9, 1 H), 4.25 (tt, J=11.1 , 4.0, 1 H), 3.90 (m, 2H), 3.77 (d, J=12.1 , 2H), 3.56 (ddd, J=11.6, 8.9, 2.9, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.75 (m, 2H);
5_[5-[ (4-Piperidyl)pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4- yloxy-pyridin-3-carbonitril Formiat ("A18") als farbloses Pulver; HPLC/MS (A): 1.81 min, [M+H] 470;
Zu einer Lösung von 396 mg (0.56 mmol) tert-Butyl-4-[4-[1-(benzolsulfonyl)-3-(5-cyan- 6-tetrahydropyran-4-yloxy-3-pyridyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]pyrazol-1-yl]piperidin-1- carboxylat in 2.2 ml Ameisensäure werden 0.13 ml einer 35%igen wässrigen Formaldehyd-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 80° C gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen 2 N NaOH und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert: 5-[1-(Benzolsulfonyl)-5-[1-(1-methyl-4-piperidyl)- pyrazol-4-yl]pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-pyridin-3-carbonitril als weißes Pulver; HPLC/MS (A): 2.21 min, [M+H] 624.
Eine Lösung von 208 mg (0.334 mmol) 5-[1-(Benzolsulfonyl)-5-[1-(1-methyl-4- pipendyl)pyrazol-4-yl]pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-pyridin-3- carbonitril in 2.8 ml THF wird mit 2.8 ml 2,2,2-Trifluorethanol und 326 mg (1.00 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und 3 Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen THF und gesättigter Natriumchlorid-Lösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert: 5-[5-[1- (1 -Methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4- yloxy-benzonitril ("A20") als farblose Kristalle; HPLC/MS (B): 1.55 min, [M+H] 484; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 12.00 (d, J=2.4, 1 H), 8.90 (d, J=2.5, 1 H), 8.63 (d, J=2.5, 1 H), 8.57 (d, J=2.0, 1 H), 8.44 (d, J=1.9, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.7, 1 H), 5.38 (tt, J=8.3, 4.0, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 3.90 (m, 2H), 3.56 (ddd, J=11.6, 8.8, 3.0, 2H), 2.93 (d, J=9.0, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.06 (m, 6H), 1.75 (m, 2H).
Beispiel 12
Die Herstellung von 5-[5-(2-Morpholinoethoxy)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2- tetrah dropyran-4-yloxy-benzonitril ("A21") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000076_0001
Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 1.08 g (2.00 mmol) 5-[1-(Benzolsulfonyl)-5- brom-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril und 559 mg (2.20 mmol) Bis(pinacoloto)dibor in 4 ml THF wird mit 2 ml DMSO und 393 mg (4.00 mmol trockenem Kaliumacetat versetzt. Anschließend werden 82 mg (0.10 mmol) [1 l1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(ll)dichlorid zugegeben und das
Reaktionsgemisch 20 Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Ethylacetat als Laufmittel Chromatographien 5-[1-(Benzol- sulfonyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2- tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril als braunes hochviskoses Öl; HPLC/ S (A): 3.50 min, [M+H] 586.
Eine Suspension von 274 mg (0.468 mmol) 5-[1-(Benzolsulfonyl)-5-(4,4,5,5-tetra- methyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy- benzonitril in 1 ml THF wird mit 180 mg (1.17 mmol) Natriumperborat-Tetrahydrat und 1 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit THF verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft; der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit 0.5 ml 1 N HCl versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und dann an einer Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Ethylacetat als Laufmittel chromatographiert: 5-[1-(Benzolsulfonyl)-5-hydroxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2- tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitriI als leicht gelbes Pulver; HPLC/MS (A): 2.72 min, [M+H] 476.
Zu einer Lösung von 139 mg (0.292 mmol) 5-[1-(Benzolsulfonyl)-5-hydroxy- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril, 57 mg (0.44 mmol) N- (2-Hydroxyethyl)-morpholin und 115 mg (0.44 mmol) Triphenylphosphin in 3 ml THF werden 88.5 mg (0.44 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft und anschließend an einer Kieselgelsäule mit Ethylacetat/Methanol als Laufmittel chromatographiert: 5- [1-(Benzolsulfonyl)-5-(2-morpholinoethoxy)pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydro- pyran-4-yloxy-benzonitril als weißer Schaum; HPLC/MS (A): 2.13 min, [M+H] 589.
Eine Suspension von 125 mg (0.334 mmol) 5-[1-(Benzolsulfonyl)-5-(2-morpholino- ethoxy)pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril in 1 ml THF wird mit 1 ml 2,2,2-Trifluorethanol und 207 mg (0.64 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und 16 Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert: 5-[5-(2-Morpholinoethoxy)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2- tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril als leicht gelbes Pulver; HPLC/MS (A): 1.75 min, [M+H] 449;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 11.79 (d, J=1.7, 1H), 8.03 (d, J=2.6, 1H), 8.00 (d, J=2.3, 1 H), 7.97 (dd, J=8.8, 2.4, 1H), 7.86 (d, J=2.7, H), 7.79 (d, J=2.5, 1H), 7.39 (d, J=8.9, 1 H), 4.83 (tt, J=7.8, 3.8, 1 H), 4.21 (t, J=5.8, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.56 (m, 6H), 2.73 (t, J=5.7, 2H), 2.5 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 1.69 (dtd, J=12.3, 8.1, 3.8, 2H).
Beispiel 13
Die Herstellung von 5-[5-[1-(4-Piperidyl)triazol-4-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2- tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril ("A22") und 5-[5-[1-(1-Methyl-4-piperidyl)triazol-4- yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril ("A23") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000079_0001
Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 538 mg (1.00 mmol) 5-[1- (Benzolsulfony!)-5-brom-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy- benzonitril in 5 ml DMF werden 70.1 mg (0.10 mmol) Bis(triphenylphosphin)- palladium(ll)-chlorid, 5.7 mg (0.03 mmol) Kupfer(l)iodid, 416 μΙ (3.0 mmol) Triethylamin und 351 mg (2.50 mmol) Triethylsilylacetylen gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei 100° C gerührt. Es wird auf Raum- temperatur gekühlt und zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die
organische Phase wird mit 0.1 N HCl gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in tert-Butylmethylether aufgenommen, die Suspension wird erwärmt und rasch abgesaugt. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Cyclohexan kristallisiert: 5-[1-(Benzolsulfonyl)-5-(2-triethylsilyl- ethinyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril als hellgraues Pulver; HPLC/MS (A): 4.08 min, [M+H] 598.
Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 466 mg (0.779 mmol) 5-[1- (Benzolsulfonyl)-5-(2-triethylsilylethinyl)pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran- 4-yloxy-benzonitril in 5 ml THF werden 1 ml (1 mmol) einer 1 M Lösung von
Tetrabutylammoniumfluorid in THF gegeben und die Lösung 1 Stunde bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 216 μΙ (1.56 mmol) Triethylamin, 211 mg (0.934 mmol) tert-Butyl-4-azidopiperidin-1-carboxylat und 7.4 mg (0.04 mmol) Kupfer(l)iodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei 80° C gerührt und anschließend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Methanol/Ethylacetat als Laufmittel chromatographiert: tert- Butyl-4-[4-[3-(3-cyano-4-tetrahydropyran-4-yloxy-phenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5- yl]triazol-1-yl]piperidin-1-carboxylat als cremefarbener Feststoff; HPLC/MS (A): 2.77 min, [M+H] 570.
Eine Lösung von 138 mg (0.24 mmol) tert-Butyl-4-[4-[3-(3-cyano-4-tetrahydropyran- 4-yloxy-phenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]triazol-1-yl]piperidin-1-carboxylat in 1 ml Dichlormethan wird mit 0.5 ml einer 0.4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet: 5-[5-[1-(4-Piperidyl)- triazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril Hydrochlorid als gelber Feststoff: HPLC/MS (A): 1.77 min, [M+H] 470;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 12.11 (d, J=1.8, 1 H), 9.10 (d, J=9.9, 1 H), 8.88 (d, J=9.8, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.66 (d, J=1.6, 1 H), 8.07 (d, .7=2.3, 1H), 8.02 (dd, J=8.8, 2.3, 1 H), 7.97 (d, J=2.6, 1 H), 7.46 (d, J=9.0, 1H), 4.88 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.56 (ddd, J=11.4, 8.3, 3.1 , 2H), 3.45 (d, J=13.0, 2H), 3.16 (q, J=12.3, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.70 (dtd, J=12.3, 8.1 , 3.8, 2H).
Zu einer Lösung von 138 mg (0.243 mmol) tert-Butyl-4-[4-[3-(3-cyan-4-tetrahydro- pyran-4-yloxy-phenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]triazol-1-yl]piperidin-1-carboxylat in 0.5 ml Ameisensäure werden 0.06 ml einer 35%igen wässrigen Formaldehyd- Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 80° C gerührt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Dichlormethan und gesättiger Natriumhydrogencarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert: 5~[5- [1-(1-Methyl-4-piperidyl)triazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran- 4-yloxy-benzonitril als farbloser Feststoff; HPLC/MS (A): 1.75 min, [M+H] 484;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 12.05 (d, J=2.1 , 1 H), 8.79 (d, J=1.9, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.62 (d, J=1.7, 1 H), 8.06 (d, J=2.3, 1 H), 8.01 (dd, J=8.8, 2.3, 1 H), 7.96 (d, J=2.6, 1H), 7.45 (d, J=8.9, 1 H), 4.85 (tt, J=7.8, 3.8, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.55 (ddd, .7=11.4, 8.3, 3.1 , 2H), 2.91 (d, J=9.3, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (m, 8H), 1.70 (dtd, J=12.3, 8.2, 3.8, 2H).
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Verbindung Analog
Struktur und/oder Name
Nr. Synthesebeispiel
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Beispiel 14
Die Herstellung von 5-[5-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2- (oxetan-3-yloxy)-benzonitril ("A31") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000086_0001
Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 4.44 g (60.0 mmol) 3-Hydroxyoxetan in 50 ml DMF werden unter externer Eiskühlung 6.73 g (60.0 mmol) Kalium-tert- butanolat gegeben. Dann wird zu der enstandenen gelben Lösung eine Lösung von 10.0 g (50.0 mmol) 5-Brom-2-fluorbenzonitirl in 50 ml DMF zugetropft und das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 700 ml Wasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 5-Brom-2-(oxetan-3- yloxy)-benzonitriI als weißes Pulver; HPLC/MS (A): 2.42 min, [ +HJ 254/256.
Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 9.66 g (38.0 mmol) 5-Brom-2-(oxetan-3- yloxy)-benzonitril und 10.1 g (39.9 mmol) Bis(pinacoloto)dibor in 80 ml THF wird mit 7.46 g (76.0 mmol) trockenem Kaliumacetat und 533 mg (0.76 mmol) Bis(triphenyl- phosphin)-palladium(ll)-chlorid versetzt und 16 Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Ethylacetat als Laufmittel chromatographiert: 2- (Oxetan-3-yloxy)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzonitril als weiße Kristalle; HPLC/MS (A): 2.83 min, [M+HJ 302;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.91 (d, J=1.6, 1H), 7.86 (dd, J=8.5, 1.5, 1 H), 6.90 (d, J=8.5, 1 H), 5.48 (m, 1 H), 4.97 (m, 2H), 4.58 (dd, J=7.8, 4.7, 2H), 1.29 (s, 12H).
Eine unter Stickstoff gehaltene Suspension von 4.63 g (10.0 mmol) -(Benzolsulfonyl)- 5-brom-3-iod-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 3.31 g (11.0 mmol) 2-(Oxetan-3-yloxy)-5-(4,4,5,5- tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzonitril und 1.01 g (12.0 mmol) Natrium- hydrogencarbonat in 20 ml DMF und 10 ml Wasser wird unter Rühren auf 80° C erwärmt. Dann werden 140 mg (0.20 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll)- chlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol kristallisiert: 5-(1-Benzolsulfonyl-5- brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-(oxetan-3-yloxy)-benzonitril als hellgraues Pulver; HPLC/MS (A): 3.14 min, [M+H] 510/512.
Eine unter Stickstoff gehaltene Suspension von 510 mg (1.00 mmol) 5-(1-Benzol- sulfonyl-5-brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-(oxetan-3-yloxy)-benzonitril, 229 g (1.10 mmol) 1-Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazol und 127 mg (1.20 mmol) Natriumcarbonat in 2 ml DMF und 1 ml Wasser wird unter Rühren auf 80° C erwärmt. Dann werden 16 mg (0.02 mmol) [1,1 '-bis(diphenylphosphino)- ferrocen]palladium(ll)dichlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an einer Kieselgelsäule mit Ethylacetat/ ethanol als Laufmittel chromatographiert: 5-[1 -Benzolsulfonyl-5-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-2-(oxetan-3-yloxy)-benzonitril als hellbraunes Glas; HPLC/MS (C): 1.90 min, [M+H] 512.
Eine Lösung von 338 mg (0.66 mmol) 5-[1-Benzolsulfonyl-5-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4- yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-(oxetan-3-yloxy)-benzonitril in 2 ml THF wird mit 2 ml 2,2,2-Trifluorethanoi und 642 mg (1.97 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und 16 Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der
Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert: 5-[5-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylJ-2- (oxetan-3-yloxy)-benzonitril als gelbliches Pulver; HPLC/MS (C): 1.58 min, [M+H] 372; H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.92 (d, J=2.0, 1H), 8.52 (d, J=2.0, 1H), 8.35 (d, .7=1.9, 1 H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.3, 1H), 8.02 (dd, J=8.7, 2.3, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.91 (d, J=2.7, 1 H), 6.94 (d, J=8.8, 1 H), 5.50 (p, J=5.7, 1H), 5.00 (t, J=6.9, 2H), 4.64 (dd, J=7.7, 4.9, 2H), 3.89 (s, 3H).
Analog erhält man 2-(3-Methyl-oxetan-3-ylmethoxy)-5-[5-(1-methyl- H-pyrazol-4- yl)- H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-benzonitril ("A32"), beiges Pulver; HPLC/MS (A):
2.26 min, [M+H] 400;
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.91 (s, 1 H), 8.53 (d, J=2.0, 1H), 8.36 (d, J=2.0, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.07 (dq, J=4.6, 2.3, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J=1.2, 1 H), 7.38 (d, J=9.5, 1H), 4.55 (d, J=5.8, 2H), 4.35 (d, J=5.9, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.43 (s, 3H). Beispiel 15
Die Herstellung von 2-(Oxetan-3-yloxy)-5-[5-(1-oxetan-3-yl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-benzonitril ("A34") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000089_0001
Zu einer Lösung von 3.88 g (20.0 mmol) Pyrazol-4-boronsäure-pinacol-ester, 1.78 g (48.0 mmol) Oxetan-3-ol und 6.29 g (24.0 mmol) Triphenylphosphin in 40 ml THF werden 4.76 ml (24.0 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden nochmals 1.78 g (48.0 mmol) Oxetan-3-ol, 6.29 g (24.0 mmol) Triphenylphosphin und 3.00 ml (15.1 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand in Cyclohexan aufgenommen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Cyclohexan gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Ethylacetat als Laufmittel chromatographiert: 1- Oxetan-3-yl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazol als gelbes Öl; HPLC/MS (A): 2.10 min, [M+H] 251 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.07 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.60 (p, J=6.9, 1H), 4.89 (m, 4H), 1.25 (s, 12H).
Eine unter Stickstoff gehaltene Suspension von 357 mg (0.70 mmol) 5-(1-Benzol- sulfonyl-5-brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-(oxetan-3-yloxy)-benzonitril, 385 mg ( .54 mmol) 1-Oxetan-3-yl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazol und 141 mg (1.68 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 2 ml DMF und 1 ml Wasser wird unter Rühren auf 80° C erwärmt. Dann werden 20 mg (0.028 mmol) Bis(triphenyl- phosphin)-palladium(ll)-chlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 44 Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an einer Kieselgelsäule mit Ethylacetat/Methanol als Laufmittel chromatographiert: 5-[1-Benzolsulfonyl-5-(1-oxetan-3-yl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-(oxetan-3-yloxy)-benzonitril als gelblicher Schaum;
HPLC/MS (C): 1.89 min, [M+H] 554.
Eine Lösung von 249 mg (0.45 mmol) 5-[1-Benzolsulfonyl-5-(1-oxetan-3-yl-1H-pyrazoJ- 4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-(oxetan-3-yloxy)-benzonitril in 3 ml THF wird mit 2 ml 2,2,2-Trifluorethanol und 441 mg (1.97 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und 16 Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, in Wasser aufgenommen und filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Dimethylsulfoxid umkristallisiert: 2-(Oxetan-3-yloxy)-5-[5-(1-oxetan-3-yl-1H- pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-benzonitril als weiße Kristalle; HPLC/MS (C): 1.59 min, [M+H] 414;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.95 (s, 1 H), 8.57 (d, J=1.7, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.41 (d, J=1.6, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.13 (d, J=2.1 , 1 H), 8.03 (dd, J=8.7, 2.2, 1 H), 7.92 (d, J=2.3, 1H), 6.95 (d, J=8.8, 1H), 5.61 (p, J=7.0, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.96 (m, 4H), 4.64 (dd, J=7.3, 5.0, 2H). Beispiel 16
Die Herstellung von 2-(3-Methyl-oxetan-3-ylmethoxy)-5-[5-(1-oxetan-3-yl-1 H-pyrazol- 4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-benzonitril ("A35") und 2-(3-Methyl-oxetan-3- ylmethoxy)-5-[5-(1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-benzonitril ("A36") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000092_0001
Eine unter Stickstoff gehaltene Suspension von 377 mg (0.70 mmol) 5-(1-Benzol- sulfonyl-5-bromo-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-(3-methyl-oxetan-3-ylmethoxy)- benzonitril, 367 mg (1.47 mmol) 1-Oxetan-3-yl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1 ,3,2]dioxa- borolan-2-yl)-1 H-pyrazol und 118 mg (1.40 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 1.4 ml DMF und 0.7 ml Wasser wird unter Rühren auf 40° C erwärmt. Dann werden 20 mg (0.03 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll)-chlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 80° C erhitzt und bei dieser Temperatur 44 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an einer Kieselgelsäule mit Ethylacetat/Methanol als Laufmittel chromatographiert: Mischung aus 5-[1-Benzolsulfonyl-5-(1-oxetan-3-yl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- yl]-2-(3-methyl-oxetan-3-ylmethoxy)-benzonitril {HPLC/MS (B): 2.82 min, [M+H] 582} und 5-[1-Benzolsulfonyl-5-(1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-(3-methyl- oxetan-3-ylmethoxy)-benzonitril {HPLC/MS (B): 2.71 min, [M+H] 526} als weißer Schaum; Menge 371 mg.
Das so erhaltene Gemisch wird in 2.6 ml THF und 2.6 ml 2,2,2-Trifluorethanol suspendiert und mit 530 mg (1.63 mmol) Caesiumcarbonat versetzt. Die Suspension wird 3 Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert. Man erhält zwei Produkte:
2-(3-Methyl-oxetan-3-ylmethoxy)-5-[5-(1-oxetan-3-yl-1H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-benzonitril als weißes Pulver; HPLC/MS (B): 2.26 min, [M+H] 442;
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1 .94 (s, 1 H), 8.57 (d, J=2.0, 1 H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (d, J=2.0, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (m, 3H), 7.92 (d, J=1.3, 1 H), 7.38 (d, J=9.5, 1 H), 5.61 (p, J=6.9, 1 H), 4.96 (m, 4H), 4.55 (d, J=5.8, 2H), 4.35 (d, J=5.9, 2H), 4.29 (s, 2H), 1.43 (s, 3H);
2-(3-Methyl-oxetan-3-ylmethoxy)-5-[5-(1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]- benzonitril als beiges Pulver; HPLC/MS (B): 2.14 min, [M+H] 386;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.90 (d, J=2.1 , 1 H), 8.57 (d, J=1.9, H), 8.40 (d, J=1.8, 1 H), 8.17 (bs, 2H), 8.08 (m, 2H), 7.91 (d, J=2.6, 1 H), 7.38 (d, J=9.5, 1 H), 4.55 (d, J=5.8, 2H), 4.35 (d, J=5.9, 2H), 4.29 (s, 2H), 1.43 (s, 3H). ICöo-Werte von erfindungsgemäßen TBK1- und ΙΚΚε-hemmenden Verbindungen
Verbindung TBK1- ΙΚΚε- TBK1 + ΙΚΚε-
Nr. Enzymassay Enzymassay Zellassay
IC50 [nM] IC50 [nM] IC50 [nM]
"A1" A A C
"A2" B B
"A3" C C
"A4" A A B
"A5" C C
"A6" A B
"A7" A A B
"A8" A A C
"A9" A A B
"A10" A A A
"A1 1" A B
"A12" A A B
"A13" A A C
"A14" C C
"A15" A A A
"A16" A A A
"A17" B B C
"A18" A A B
"A19" B B
"A20" A A B
"A21" A A B
"A22" A A B
"A23" A A B "A24" A A B
"A26" A A A
"A27" A A B
"A30" A A B
"A31" A A C
"A32" A A B
"A33" A A B
"A34" A A C
"A35" A A B
"A36" A A C
"A37" A A C
"A38" A A B
IC5o: < 0.3 μΜ = A 0.3 - 3 μΜ = B 3-50 μΜ = C
Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel: Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff. Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes, 9,38 g NaH2P04■ 2 H2O, 28,48 g Na2HP04 · 12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff werden in üblicher weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
Figure imgf000097_0001
worin
X CH oder N,
R1 H, A oder Cyc,
R2
Figure imgf000097_0002
0[C(R6)2]nCyc oder NR6[C(R6)2]nCyc,
R3 H, Hai, A, OR6, N(R6)2, 0[C(R6)2]mN(R6)2, O[C(R6)2]nHet2,
NR6[C(R6)2]mN(R6)2, NR6[C(R6)2]nHet2, Ar oder Het2,
R4 H oder OR6,
R5 H oder OR6,
R6 H oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1- 7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Het1 unsubstituiertes oder einfach durch Hai, CN, OH, OA, COOA, CONH2, S(O)nA, S(O)nAr, COA, A oder =O substituiertes Dihydropyrrolyl,
Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydroimidazolyl, Dihydropyrazolyl, Tetrahydropyrazolyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydropyridyl, Tetrahydro- pyridyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Hexahydropyridazinyl, Hexahydro- pyrimidinyl, [1 ,3]Dioxolanyl, Tetrahydropyranyl oder Piperazinyl,
Het2 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch durch Hai, A,
[C(R6)2]pOR6, [C(R6)2]PN(R6)2, [C(R6)2]pHet1, NO2, CN, [C(R6)2]pCOOR6, CON(R6)2, NR6COA, NR6SO2A, SO2N(R6)2, S(O)nA, COHet ,
O[C(R6)2]pN(R6)2, O[C(R6)2]pHet1, NHCOOA, NHCON(R6)2,
NHCOO[C(R6)2]pN(R6)2, NHCOO[C(R6)2]pHet1, NHCONH[C(R6)2]pN(R6)2, NHCONH[C(R6)2]PHet1, OCONH[C(Rs)2]PN(R6)2> OCONH[C(R6)2]pHet1, CHO, COA, =S, =NR6 und/oder =0 substituiertes Dihydropyrrolyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Tetrahydroimidazolyl, Tetrahydrofuranyl,
Dihydropyrazolyl, Tetrahydropyrazolyl, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Hexahydro- pyridazinyl, Hexahydropyrimidinyl, [1 ,3]Dioxolanyl, Piperazinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, 1,3-Benzodioxolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Imidazopyridyl oder Furo[3,2-b]pyridyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A,
[C(R6)2]pOR6, [C(R6)2]PN(R6)2, [C(R6)2]pHet1, N02, CN, [C(R6)2]pCOOR6, CON(R6)2, NR6COA, NR6S02A, S02N(R6)2, S(0)nA, COHet1,
0[C(R6)2]PN(R6)2, 0[C(R6)2JpHet1, NHCOOA, NHCON(R6)2,
NHCOO[C(R6)2]pN(R6)2, NHCOO[C(R6)2]pHet , NHCONH[C(R6)2]pN(R6)2, NHCONH[C(R6)2]pHet1, OCONH[C(R6)2]pN(R6)2, OCO-H[C(R6)2]pHet1, CHO und/oder COA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei nicht benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch N-, O- und/oder S-Atomen ersetzt sein können und/oder auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
Cyc unsubstituiertes oder einfach durch CN oder A substituiertes
cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I,
m 1 , 2 oder 3,
n 0, 1 oder 2,
p 0, 1, 2, 3 oder 4
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R2 0[C(R6)2]nHet oder 0[C(R6)2]nCyc bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin
R3 H, Hai, 0[C(R6)2]nHet2, Ar oder Het2 bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
4. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin
Het1 unsubstituiertes oder einfach durch S(0)nA, S(0)nAr oder A substituiertes
Dihydropyrrolyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydroimidazolyl, Dihydropyrazolyl, Tetrahydropyrazolyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Hexahydropyridazinyl, Hexahydropyrimidinyl, [1 ,3]Dioxolanyl, Tetrahydropyranyl oder
Piperazinyl,
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin Het2 unsubstituiertes oder einfach durch durch A, [C(R6)2]pOR6 oder
[C(R6)2]PHet1 substituiertes Dihydropyrrolyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Tetrahydroimidazolyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydropyrazolyl,
Tetrahydropyrazolyl, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Hexahydropyridazinyl, Hexahydropyrimidinyl, [1 ,3]Dioxolanyl, Piperazinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, isoindolyl, Benzimid- azolyl, Indazolyl, Chinolyl, ,3-Benzodioxolyl, Benzothiophenyl,
Benzofuranyl, Imidazopyridyl oder Furo[3,2-b]pyridyl,
bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
6. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin
Ar unsubstituiertes oder einfach durch [C(R6)2]pHet1 oder CN substituiertes
Phenyl oder Naphthyl,
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-8 C-Atomen bedeutet, worin eine oder zwei nicht benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch N- und/oder O-Atome ersetzt sein können und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen gamäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin X CH oder N,
R1 H, A oder Cyc,
R2 0[C(R6)2]nHet oder 0[C(R6)2]nCyc,
R3 H, Hai, 0[C(R6)2]nHet2, Ar oder Het2,
R4 H oder OR6,
R5 H oder OR6,
R6 H oder Methyl,
Het1 unsubstituiertes oder einfach durch S(O)nA, S(O)nAr oder A substituiertes Dihydropyrrolyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydroimidazolyl, Dihydropyrazolyl, Tetrahydropyrazolyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Hexahydropyridazinyl, Hexahydropyrimidinyl, [1 ,3]Dioxolanyl, Tetrahydropyranyl oder
Piperazinyl,
Het2 unsubstituiertes oder einfach durch durch A, [C(R6)2]pOR6 oder
[C(R6)2]PHet1 substituiertes Dihydropyrrolyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Tetra hydroimidazolyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydropyrazolyl,
Tetrahydropyrazolyl, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Hexahydropyridazinyl, Hexahydropyrimidinyl, [1 ,3]Dioxolanyl, Piperazinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimid- azolyl, Indazolyl, Chinolyl, 1 ,3-Benzodioxolyl, Benzothiophenyl,
Benzofuranyl, Imidazopyridyl oder Furo[3,2-b]pyridyl,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch [C(R6)2] Het1 oder CN substituiertes
Phenyl oder Naphthyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-8 C-Atomen bedeutet, worin eine oder zwei nicht benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch N- und/oder O-Atome ersetzt sein können und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Cyc unsubstituiertes oder einfach durch CN oder A substituiertes cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I,
m 1 , 2 oder 3,
n 0, 1 oder 2,
p 0, 1 , 2, 3 oder 4
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
9. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , ausgewählt aus der Gruppe
Verbindung Name Nr.
"A1" 5-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-tetrahydropyran-4-yloxy- benzonitril
"A2" 5-(4- ethoxy-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-tetrahydropyran-4- yloxy-benzonitril
"A3" 5-(6-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-tetrahydropyran-4- yloxy-benzonitril
"A4" 5-[5-(1-Methylpyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2- tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril
"A5" 5-(5-Brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-tetrahydropyran-4- yloxy-benzonitril
"A6" 5-[5-(4-Cyanphenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2- tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril
"A7" 5-[5-[1-(2-Morpholinoethyl)pyrazol-4-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril
"A8" 5-[5-(4-Morpholinophenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2- tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril
"A9" 5-[5-[1-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril
"A10" 5-[5-[1-(2- ethoxyethyl)pyrazol-4-yl]-1 H-pyrro!o[2,3-b]pyridin-3- y l]-2-tetra hyd ropy ra η-4-y loxy-be nzo n itri I
"A11" 5-[2-Methyl-5-(1-methylpyrazol-4-yl)-1H-pyrroIo[2,3-b]pyridin-3- yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril
"A12" 5-[5-(1-Piperidin-4-yl- H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 3-yl]-2-(tetrahydro-pyran-4-y!oxy)-benzonitril
"A13" 2-(1-Methyl-piperidin-4-yioxy)-5-[5-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-benzonitril
"A14" 5-(5-Brom-1H-pyrrolot2,3-b]pyridin-3-yl)-2- (cyclopropylmethoxy)benzonitril
"A15" 5-[5-[ 1 -(2-Hyd roxyethyl)pyrazol-4-yl]- 1 H-pyrrolo[2 ,3-b]py rid in-3- yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril "A 6" 5-[5-[1-(1-Methyl-4-piperidyl)pyrazoi-4-yl]-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yioxy-benzonitril
"A 7" 5-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2- tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril
"A 8" 5-[5-[1-(4-Piperidyl)pyrazol-4-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2- tetrahydropyran-4-yloxy-pyridin-3-carbonitril
"A19" 5-[5-[1-[1-(Benzolsulfonyl)-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-pyridin-3- carbonitril
"A20" 5-[5-[1-(1-Methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril
"A21" 5-[5-(2- orpholinoethoxy)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2- tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril
"A22" 5-[5-[1-(4-Piperidyl)triazol-4-yl]-1H-pyrrolo[2)3-b]pyridin-3-yl]-2- tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril
"A23" 5-[5-[1-(1-Methyl-4-piperidyl)triazol-4-yl]- H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-y)oxy-benzoniiril
"A24" 2-[(3-Methyloxetan-3-yl)methoxy]-5-[5-[1-(4-pipendyl)pyrazol-4- yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]benzonitril
"A25" 2-[(3- ethyloxetan-3-yl)methoxy]-5-[5-[1 -(1 -methyl-4- piperidyl)pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]benzonitril
"A26" 5-[5-f1-(Oxetan-3-yl)pyra2ol-4-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]- 2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril
"A27" 5-[5-[1-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)triazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-2-tetrahydropyran-4-yloxy-benzonitril
"A28" 2-(Oxetan-3-yloxy)-5-[5-[1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]benzonitril
"A29" 5-[5-[1 -(1 -Methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-2-(oxetan-3-yloxy)benzonitril
"A30" 5-[5-(1-Methylpyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2- tetrahydropyran-4-yloxy-pyridine-3-carbonitril "A31" 5-[5-(1 -Methyl- 1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2- (oxetan-3-yloxy)-benzonitril
"A32" 2-(3-Methyl-oxetan-3-ylmethoxy)-5-[5-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4- yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-benzonitril
"A33" 5-{5-[1-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1H-pyrrolo[2,3- b]py rid in-3-yl}-2-(tetrahyd ro-pyra n-4-yloxy)-n icotinon itril
"A34" 2-(Oxetan-3-yloxy)-5-[5-(1-oxetan-3-yl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-benzonitril
"A35" 2-(3-Methyl-oxetan-3-ylmethoxy)-5-[5-(1 -oxetan-3-yl-1 H- pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-benzonitril
"A36" 2-(3-Methyl-oxetan-3-ylmethoxy)-5-[5-(1 H-pyrazol-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-benzonitril
"A37" 5-[5-(1-Oxetan-3-yl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- y l]-2-(tetra hyd ro-pyra η-4-y loxy )-n icotinon itri I
"A38" 5-{5-[1-(2-Methoxy-ethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl}-2-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-nicotinonitril sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-9 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000104_0001
worin R1, R3, R4, R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
Y Br oder I und
Q eine Schutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000105_0001
worin X und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
L einen Boronsäurerest oder eine Boronsäureestergruppe bedeutet, umsetzt, und anschließend Q abspaltet, oder b) daß man sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, und/oder
eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
11. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1-9 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
12. Verbindungen gemäß Anspruch 1-9 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Verwendung für die Behandlung von Krebs, septischem Schock, primärem Offenwinkelglaukom (POAG), Hyperplasie, Atherosklerose, Retinopathie, Osteoarthritis, Endometriose, chronischer Entzündung,
neurodegenerativen Erkrankungen, rheumatoide Arthritis (RA), systemischer Lupus erythematosus (SLE), Sjörgrens Syndrom, Aicardi-Goutieres Syndrom Lupus Chilblain, retinale Vasculopathie, cerebrale Leukodystrophie (RVCL), systemische Sklerosis, Myositis, Psoriasis, chronisch obstruktive pulmonare Krankheit (CPD), endzündliche Darmkrankheit (IBD), Fettsucht, Insulinresistenz, Typ 2 Diabetes (NIDDM) und/oder metabolisches Syndrom. 3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1-9 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und Stereoisomere zur Verwendung für die Behandlung von Tumoren, wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Verbindung aus der Gruppe 1 ) Östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl- Proteintransferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, 8) HlV-Protease- Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie 10) weitere Angiogenese- Hemmer verabreicht wird.
14. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1-9 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und Stereoisomere zur Verwendung für die Behandlung von Tumoren, wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1 in Kombination mit Radiotherapie und einer Verbindung aus der Gruppe 1 ) Östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Proteintransferasehemmer, 7) HMG-CoA- Reduktase-Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase- Hemmer sowie 10) weitere Angiogenese-Hemmer verabreicht wird. Verbindungen der Formel II
Figure imgf000107_0001
worin
X CH oder N,
Q tert.-Butoxycarbonyl oder Phenylsulfonyl,
R1 H, A oder Cyc,
R2 0[C(R6)2]nHei oder 0[C(R6)2]nCyc,
R3 H, Hai, 0[C(R6)2]nHet2, Ar oder Het2,
R4 H oder OR6,
R5 H oder OR6,
R6 H oder Methyl,
Het1 unsubstituiertes oder einfach durch S(O)nA, S(0)nAr oder A substituiertes Dihydropyrrolyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydroimidazolyl, Dihydropyrazolyl, Tetrahydropyrazolyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Hexahydropyridazinyl, Hexahydropyrimidinyl, [1 ,3]Dioxolanyl, Tetrahydropyranyl oder
Piperazinyl,
Het2 unsubstituiertes oder einfach durch durch A, [C(R6)2]pOR6 oder
[C(R6)2]pHet1 substituiertes Dihydropyrrolyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Tetrahydroimidazolyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydropyrazolyl,
Tetrahydropyrazolyl, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Hexahydropyridazinyl, Hexahydropyrimidinyl, [1 ,3]Dioxolanyl, Piperazinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimid- azolyl, Indazolyl, Chinolyl, 1 ,3-Benzodioxolyl, Benzothiophenyl,
Benzofuranyl, Imidazopyridyl oder Furo[3,2-b]pyridyl,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch [C(R6)2]pHet1 oder CN substituiertes
Phenyl oder Naphthyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-8 C-Atomen bedeutet, worin eine oder zwei nicht benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch N- und/oder O-Atome ersetzt sein können und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Cyc unsubstituiertes oder einfach durch CN oder A substituiertes cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I,
m 1, 2 oder 3,
n 0, 1 oder 2,
p 0, 1 , 2, 3 oder 4
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
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