WO2013069348A1 - 相互作用エネルギー算出システム、方法、及びプログラム - Google Patents

相互作用エネルギー算出システム、方法、及びプログラム Download PDF

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WO2013069348A1
WO2013069348A1 PCT/JP2012/069943 JP2012069943W WO2013069348A1 WO 2013069348 A1 WO2013069348 A1 WO 2013069348A1 JP 2012069943 W JP2012069943 W JP 2012069943W WO 2013069348 A1 WO2013069348 A1 WO 2013069348A1
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fragments
interaction energy
dimer
calculation
energy
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PCT/JP2012/069943
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中野　達也
祐志 望月
薫 福澤
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国立医薬品食品衛生研究所長が代表する日本国
学校法人立教学院
みずほ情報総研 株式会社
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C10/00—Computational theoretical chemistry, i.e. ICT specially adapted for theoretical aspects of quantum chemistry, molecular mechanics, molecular dynamics or the like
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/20—Screening for compounds of potential therapeutic value cell-free systems

Definitions

  • the present invention relates to a system, method, and program for calculating interaction energy between fragments using the fragment molecular orbital method.
  • the fragment molecular orbital method is widely used as a method for calculating the electronic state of a macromolecule such as a polymer.
  • a macromolecule such as a polymer.
  • the polymer structure is divided into a plurality of fragments, and then the electronic state in the monomer of the fragment and the electronic state in the fragment dimer are calculated. And the electronic state of the whole molecule is calculated based on the electronic state of the dimer.
  • the calculation cost is greatly reduced as compared with a method in which the electronic state of the whole molecule is calculated from the structure of the whole molecule, as in the ab initio molecular orbital method.
  • interaction energy between fragments (Inter-Fragment Interaction Energy: IFIE) can be calculated, so the type and degree of interaction between fragments can be analyzed based on IFIE. It is also possible to do.
  • PIE Peak Interaction Energy
  • PIE Air Interaction Energy
  • the FMO method described above has also been applied to the analysis of the interaction between a receptor, which is a biopolymer having a relationship with a disease, and a candidate compound that is a candidate for a ligand that binds to the receptor.
  • the receptor structure is first divided into fragments comprising amino acid residue units, and then the IFIE between each fragment constituting the receptor structure and the ligand (or candidate compound) structure which is another fragment is calculated.
  • IFIE makes it possible to estimate the binding mechanism between the receptor and the ligand. Therefore, the analysis of the interaction based on the IFIE is very important in designing a ligand candidate compound as a new drug. Useful for.
  • both the receptor structure and the ligand structure are divided into a plurality of fragments. It is under consideration to calculate the interaction energy. This makes it possible to analyze the contribution of each fragment of the ligand, so that it becomes easier to select a new drug candidate compound based on the binding mechanism between the receptor and the ligand.
  • the IFIE calculation accuracy can be improved in analyzing the details of the interaction as described above. It has been demanded. Furthermore, the above-mentioned problem is not limited to the case where the interaction energy with the receptor and the ligand is calculated, for example, the interaction energy or the like between the carbon crystal and proteins, the interaction energy between the fragments in calculation target substance FMO When calculated by the law, it exists in common.
  • An object of the present invention is to provide an interaction energy calculation system, method, and program capable of increasing the accuracy of calculation of interaction energy between fragments calculated using the FMO method.
  • An aspect of the present invention provides an interaction energy calculation system including a control unit that calculates interaction energy between a plurality of fragments in a calculation target substance by a fragment molecular orbital method.
  • the control unit includes a first calculation unit that calculates energy of each of the plurality of fragments, and a second calculation unit that calculates binary interaction energy for each of the plurality of dimers, wherein each dimer is a plurality of the plurality of dimers.
  • a second calculator comprising two fragments of the fragments, and a third calculator for calculating a three-body interaction energy for each of the plurality of trimers, each trimmer comprising three of the plurality of fragments
  • a third calculation unit made up of fragments and a correction unit for correcting the two-body interaction energy are provided.
  • the correction unit for each dimer, by adding contributes content of the dimer of the three-body interaction energy trimer containing the dimer to the two-body interaction energy of the dimer, the two-body interaction of the dimer The energy is corrected, and the corrected two-body interaction energy is calculated as the interaction energy between fragments in the dimer.
  • a method for calculating interaction energy between a plurality of fragments in a calculation target substance by a fragment molecular orbital method includes a first calculation step of calculating energy of each of the plurality of fragments, and a second calculation step of calculating binary interaction energy for each of the plurality of dimers, each dimer being the plurality of fragments. consisting of two fragments, the second calculation step, a third calculation step of calculating a three-body interaction energy for each of a plurality of trimer, three fragments out of the trimer of the plurality of fragments of the A third calculation step, and a correction step of correcting the two-body interaction energy.
  • the correction step for each dimer, by adding contributes content of the dimer of the three-body interaction energy trimer containing the dimer to the two-body interaction energy of the dimer, the two-body interaction of the dimer Correcting energy and calculating the corrected binary interaction energy as the interaction energy between fragments in the dimer.
  • a program for calculating interaction energy between fragments using a calculation system including a control unit that calculates interaction energy between a plurality of fragments in a calculation target substance by a fragment molecular orbital method.
  • a stored non-transitory computer readable storage medium is provided.
  • the program includes, when executed, the control unit including a first calculation unit that calculates energy of each of the fragments and a second calculation unit that calculates binary interaction energy for each of a plurality of dimers, dimer consists of two fragments of the plurality of fragments, and a second calculator, a third calculator for calculating a three-body interaction energy for each of a plurality of trimers, each trimmer plurality of fragments And a correction unit for correcting the two-body interaction energy, the dimer of the three-body interaction energies of the trimer including the dimer for each dimer. Is added to the dimer's two-body interaction energy. Corrected, to function the corrected two-body interaction energy as a correction unit for calculating as an interaction energy between fragments in the dimer.
  • the functional block diagram which shows the interaction energy calculation system in 1st Embodiment which actualized this invention.
  • the flowchart which shows the process sequence when calculating interaction energy in 1st Embodiment.
  • the flowchart which shows the procedure of the electronic state calculation process in FIG.
  • the flowchart which shows the procedure of the IFIE calculation process in FIG.
  • the functional block diagram which shows the interaction energy calculation system in 2nd Embodiment which actualized this invention.
  • the flowchart which shows the procedure of the IFIE calculation process in 2nd Embodiment.
  • the functional block diagram which shows the interaction energy calculation system in 3rd Embodiment which actualized this invention.
  • the flowchart which shows the procedure of the fragment division
  • FIGS. 1-10 A first embodiment that embodies the interaction energy calculation system, method, and program of the present invention will be described with reference to FIGS.
  • an FMO method in which two-body terms are considered is called an FMO2 method
  • an FMO method in which two-body terms and three-body terms are considered is called an FMO3 method.
  • a molecular complex consisting of a receptor consisting of a protein and a compound (candidate compound) that is a candidate for a ligand that binds to this receptor is a calculation target substance, and the interaction between a fragment of the receptor structure and a fragment of the candidate compound structure A case where energy is calculated will be described.
  • the interaction energy calculation system of this embodiment includes an input device 11, a control unit 12, a storage device 13, and an output device 14.
  • the input device 11 includes, for example, a keyboard and a mouse, and inputs calculation condition data indicating calculation conditions of interaction energy to the control unit 12.
  • the control unit 12 causes the storage device 13 to store the calculation condition data input to the control unit 12.
  • the control unit 12 includes a CPU, a RAM, a ROM, and the like, and calculates an IFIE that is an interaction energy between a fragment constituting the receptor structure and a fragment constituting the candidate compound structure based on the calculation condition data. At this time, the control unit 12 executes the interaction energy calculation program for calculating the IFIE, whereby the monomer calculation unit 12A as the first calculation unit, the two-body term calculation unit 12B as the second calculation unit, It functions as a three-body term calculation unit 12C as a three-calculation unit and an IFIE calculation unit 12D as a correction unit.
  • the CPU of the control unit 12 has a plurality of calculation cores, and each calculation core performs monomer calculation means 12A, two-body term calculation means 12B, three-body term calculation means 12C, and IFIE by executing the interaction energy calculation program. It may function as the calculation means 12D. In this case, calculations for a plurality of fragments can be processed in parallel, and the time required for IFIE calculation can be shortened.
  • the monomer calculation means 12A calculates the energy and electron density of each of the monomers (hereinafter referred to as monomers) corresponding to these fragments with respect to the fragments constituting the receptor structure and the fragments constituting the candidate compound structure. At this time, the monomer calculation means 12A calculates the environmental electrostatic potential of the monomers around each monomer, and further calculates the energy and electron density of the monomer under the environmental electrostatic potential. The monomer calculation unit 12A causes the storage device 13 to store the calculated monomer energy and monomer electron density.
  • the binary term calculation means 12B handles any two fragments as a dimer composed of the two fragments. Further, the binary term calculation means 12B calculates the environmental electrostatic potential due to the monomer around each dimer using the calculation result of the monomer calculation means 12A, and further the energy and electron density of the dimer under the environmental electrostatic potential. Calculate The binary term calculation means 12B causes the storage device 13 to store the calculated energy of the dimer and the electron density of the dimer.
  • the three-body term calculation means 12C handles any three fragments as a trimmer composed of the three fragments.
  • the three-body term calculation means 12C uses the calculation result of the monomer calculation means 12A to calculate the environmental electrostatic potential due to the monomer around each trimer, and further calculates the energy and electron density of the trimer under the environmental electrostatic potential. To do.
  • the three-body term calculation means 12C causes the storage device 13 to store the calculated trimmer energy and trimmer electron density.
  • the binary term calculation means 12B calculates the energy and electron density of the dimer using the FMO2 method.
  • the three-body term calculation means 12C calculates the trimmer energy and electron density using the FMO3 method.
  • the calculation result of these two-body term calculation means 12B and the calculation result of the three-body term calculation means 12C are stored in the storage device 13.
  • the IFIE calculation means 12D calculates the IFIE of a specific dimer using the dimer energy calculated by the two-body term calculation means 12B and the trimmer energy calculated by the three-body term calculation means 12C.
  • the IFIE calculation means 12D outputs the calculated IFIE to the output device 14.
  • the storage device 13 includes storage such as a RAM and a hard disk, and stores calculation condition data 13A used for IFIE calculation and electronic state data 13B calculated using the calculation condition data 13A.
  • the calculation condition data 13A includes data relating to the calculation method of the electronic state, the basis function used for the calculation, the molecular structure of the complex including the receptor and the candidate compound, and the number of fragments in the molecular complex.
  • the calculation condition data 13A is coupled with the number of atoms constituting each fragment, and the number of fragments linkages in each of the plurality of fragment pairs, the number of the atoms constituting each fragment, and other fragments in each fragment And the data regarding the formal charge of each fragment. Further, the calculation condition data 13A includes data indicating a specific dimer that is a calculation target of the interaction energy.
  • an electronic state calculation method for example, an HF method (Hartree-Fock), an MP2 (Moeller-Plesset quadratic perturbation) method, a higher-order electron correlation method, or the like is used.
  • HF method Hardtree-Fock
  • MP2 Motion-Plesset quadratic perturbation
  • 6-31G and 6-31G * are used as the basis functions.
  • Molecular structure data includes three-dimensional coordinate data indicating the structure of a complex including a receptor and a candidate compound.
  • coordinate data is, for example, data in which coordinate data registered in a protein database (Protein Data Base) is optimized by molecular force field calculation, classical molecular dynamics calculation, quantum chemical calculation, and the like.
  • the data on the number of fragments includes the number of fragments constituting the receptor structure and the number of fragments constituting the candidate compound structure. For example, when the receptor structure is divided into amino acid residues, the number of fragments constituting the receptor structure matches the number of amino acid residues in the receptor.
  • the data on the number of atoms constituting each fragment includes the number of atoms contained in each of the fragments constituting the receptor structure and the number of atoms contained in each of the fragments constituting the candidate compound structure.
  • Data on the number of interfragment linkages shows the number of covalent bonds formed between each fragment and other fragments, i.e., the number of covalent bonds cleaved when splitting the receptor structure and candidate compound structure into fragments. Including.
  • the data of the number of atoms constituting the fragment is the number of atoms determined for each of a plurality of fragments, and is a serial number associated with each of the atoms constituting each fragment.
  • the data on the number of atoms that bind to other fragments in each fragment is the number of atoms defined for each of the plurality of fragments, and the number of atoms that bind to other fragments among the atoms that constitute the fragment And the number of the atom that binds to the fragment among the atoms that make up the other fragment.
  • the data related to the formal charge of a fragment means formal charge data assigned to each fragment.
  • Each means constituting the control unit 12 refers to the fragment division information, and performs various calculations for each of the plurality of fragments determined based on the fragment division information.
  • Electronic state data 13B includes a molecular orbital of each monomer, and the energy of each monomer, and the electron density of each monomer, and the energy of each dimer, and the electron density of the dimer, and energy of each trimer, and electrons each trimer Includes density and data.
  • the monomer molecular orbital, energy, and electron density data includes the energy and electron density of each monomer calculated by the monomer calculating means 12A.
  • the data of the energy and electron density of the dimer include the energy and electron density of each dimer calculated by the two-body term calculation means 12B.
  • the trimmer energy and electron density data includes the energy and electron density of each trimmer calculated by the three-body term calculation means 12C.
  • the output device 14 includes a display, for example, and outputs the IFIE calculated by the IFIE calculation means 12D.
  • control unit 12 executes an electronic state calculation process (step S10) and an IFIE calculation process (step S20) in this order.
  • step S10 the control unit 12 reads the molecular structure file and the fragment division information (step S1-1).
  • the monomer calculation means 12A reads the molecular structure data and fragment division information included in the calculation condition data 13A.
  • the control unit 12 performs a process of dividing the complex structure into fragments (step S1-2).
  • the monomer calculation means 12A divides each of the receptor structure and the candidate compound structure into a plurality of fragments based on the molecular structure data and fragment division information read in the previous step S1-1. At this time, the monomer calculation unit 12A assigns the covalent bond electrons cleaved during fragmentation to each fragment so that each fragment is not a radical.
  • the fragment division information includes information indicating that the candidate compound is handled as one molecule, the candidate compound structure is not divided into fragments.
  • the receptor structure is divided into a plurality of fragments, for example, as shown in the following formula a.
  • a peptide consisting of 11 amino acids is exemplified as a fragment splitting model, and the fragment boundaries are indicated by broken lines.
  • the third amino acid from the N-terminal is glycine (Gly 3 )
  • the fourth amino acid is cysteine (Cys 4 )
  • the sixth amino acid is proline (Pro 6 )
  • the tenth The amino acid is cysteine (Cys 10 ).
  • the receptor structure is divided into a plurality of fragments between, for example, the carbon atom constituting the carbonyl group of each amino acid residue and the ⁇ carbon that is the carbon atom bonded to the carbon atom. Is done. That is, the receptor is divided into amino acid residue units so that the ⁇ carbon becomes BDA (Bond detached atom). Each BDA belongs to an N-terminal fragment, and among the six nuclear charges of the BDA, five nuclear charges are assigned to the fragment to which the BDA belongs, and one nuclear charge is bonded to the BDA. Assigned to. With respect to the receptor structure, each amino acid residue thus divided is treated as one fragment. As shown in Formula a, when a disulfide bond between cysteines exists in the receptor, two cysteines linked by the disulfide bond are handled as one fragment.
  • the control unit 12 calculates the initial electron density of the monomer of each fragment (step S1-3).
  • the monomer calculation unit 12A reads the basis function, the electronic state calculation method, and the fragment division information included in the calculation condition data 13A.
  • the monomer calculation means 12A calculates the initial electron density of each monomer by calculating the electron density of the monomer when each monomer is regarded as an isolated molecule based on the read data.
  • the monomer calculating unit 12A stores the calculated initial electron density of each monomer in the storage device 13 as a part of the electronic state data 13B.
  • control unit 12 calculates the energy and electron density of the monomer under the environmental electrostatic potential by using the initial electron density of each monomer, that is, the given electron density (step S1-4).
  • the monomer calculation means 12A reads the initial electron density of each monomer from the storage device 13, and for each of the plurality of monomers, from the initial electron density of other monomers present around each monomer, the environmental electrostatic potential for each monomer. Calculate The monomer calculation means 12A calculates the energy and electron density of each monomer under the environmental electrostatic potential for each monomer for each of the plurality of monomers.
  • the control unit 12 determines whether or not the difference between the given electron density and the obtained electron density is smaller than a threshold value (step S1-5).
  • the monomer calculation means 12A compares, for each monomer, the initial electron density of each monomer calculated in step S1-3 and the electron density of each monomer under the environmental electrostatic potential calculated in step S1-4. The difference in electron density between the monomers is obtained.
  • the control unit 12 The energy and electron density of each monomer obtained in step S1-4 are stored in the storage device 13, and the electronic state calculation process (step S10) is terminated (first calculation stage).
  • the control unit 12 returns to step S1-4 and re-executes this process.
  • the monomer calculation means 12A recalculates the environmental electrostatic potential due to the monomer around each monomer using the electron density of each monomer obtained in the previous step S1-4 instead of the initial electron density, and Recalculate the energy and electron density of each monomer under the electric potential.
  • the control unit 12 returns to step S1-5 and re-executes this process.
  • the monomer calculation unit 12A compares the threshold value with the difference between the electron density of each monomer calculated in the previous step S1-4 and the electron density of each monomer calculated in the current step S1-4.
  • step S1-5 when the difference in electron density is smaller than the threshold value (in the case of “YES” in step S1-5), the control unit 12 determines the energy of each monomer obtained in step S1-4 and the electron The density is stored in the storage device 13, and the electronic state calculation process is terminated.
  • the control unit 12 determines the electron density of each monomer calculated in the previous step S1-4 and the current step. The process of step S1-4 and the process of step S1-5 are repeated until the difference from the electron density of each monomer calculated in S1-4 is smaller than the threshold value (“YES” in step S1-5).
  • the control unit 12 calculates the dimer energy and electron density for the dimer under the environmental electrostatic potential (step S2-1). .
  • the binary term calculation means 12B reads the energy and electron density of all monomers from the electronic state data 13B.
  • the binary term calculation means 12B treats any two fragments as dimers, and calculates the environmental electrostatic potential due to the monomers around the dimers.
  • the binary term calculation means 12B calculates the energy and electron density of the dimer under the calculated environmental electrostatic potential.
  • the binary term calculation means 12B causes the storage device 13 to store the energy and electron density of all different dimers as part of the electronic state data 13B.
  • the two-body term calculation means 12B calculates the total electron energy E FMO2 by the FMO2 method by calculating each term shown in the following Equation 1.
  • the first term on the right side represents the sum of the interaction energy between fragments in each dimer under the environmental electrostatic potential for a plurality of different dimers.
  • the second term on the right side indicates the total energy of each monomer under the environmental electrostatic potential.
  • the first term on the right side is the sum of the interaction energies between fragments in each dimer when the contribution of the environmental electrostatic potential is removed for a plurality of different dimers, ie, each Shows the sum of two-body interaction energies in a dimer.
  • the second term on the right side shows the total energy of each monomer when the contribution of the environmental electrostatic potential is removed.
  • the binary term calculation means 12B also calculates the binary interaction energy in the specific dimer described above (second calculation stage).
  • control unit 12 reads the energy and electron density of all monomers from the electronic state data 13B.
  • the triplet term calculation means 12C treats any three fragments as a trimer, and calculates the environmental electrostatic potential due to the monomer around the trimer.
  • the three-body term calculation means 12C calculates the trimmer energy and electron density under the calculated environmental electrostatic potential (step S2-2).
  • the ternary term calculation means 12C stores the energy and electron density of all the different trimers in the storage device 13 as a part of the electronic state data 13B.
  • the three-body term calculation means 12C calculates the total electron energy E FMO3 by the FMO3 method by calculating each term shown in the following Expression 2.
  • the first term on the right side in Equation 2 is the sum of the interaction energies between fragments in each trimer from which the contribution of the environmental electrostatic potential is removed for a plurality of different trimers, that is, the three-body interaction in each trimer. Indicates the total energy.
  • the second term on the right side is the same as the first term on the right side shown in the right side equation in Equation 1, and the third term is the second term on the right side shown on the right side in Equation 1. It is the same.
  • the three-body term calculation means 12C also calculates the three-body interaction energy of the trimer including the specific dimer described above.
  • the control unit 12 calculates IFIE for a specific dimer (step S2-3).
  • the IFIE calculation means 12D reads data indicating a specific dimer for which the interaction energy is to be calculated from the calculation condition data 13A. Further, the binary interaction energy in the specific dimer to be calculated is read, and this binary interaction energy is defined as IFIE in the specific dimer.
  • the IFIE calculation means 12D reads the three-body interaction energies of all the trimers including the specific dimer, and sets the sum of these three-body interaction energies as the IFIE of the trimmer including the specific dimer (third calculation step). ).
  • the control unit 12 corrects the IFIE of the dimer using 1/3 of the triplet that is the trimmer IFIE (step S2-4).
  • the IFIE calculation means 12D corrects the IFIE in a specific dimer based on the following Equation 3. That is, as shown in the following formula 3, IFIE calculating means 12D is the IFIE in particular dimer, by adding one-third of IFIE of trimer containing the particular dimer, a IFIE in the specific dimer Correct (correction stage).
  • the IFIE calculation means 12D outputs the IFIE corrected for the specific dimer to the output device 14 and ends the IFIE calculation process (step S20).
  • the electronic state of a specific dimer is often influenced by other monomers of the two monomers constituting the dimer.
  • the influence from the other monomer is less likely to be reflected in the interaction energy between the two bodies.
  • the IFIE calculation means 12D corrects the two-body interaction energy in a specific dimer by the contribution of the specific dimer among the three-body interaction energy of the trimmer including the specific dimer. To do. Since the two-body interaction energy is corrected by the three-body interaction energy, the types and directions of interactions between fragments vary even when the number of fragments in the calculation target such as receptors and candidate compounds increases. Even in the case where the correction is made, the accuracy of calculation of the interaction energy can be improved as compared with the case where no correction is made.
  • the structure of the ligand or candidate compound is handled as a plurality of fragments. Therefore, the interaction energy between a part of the candidate compound structure and each of the fragments constituting the receptor structure can be calculated. Thereby, information indicating the degree of interaction with the receptor can be obtained for each of the partial structures in the candidate compound.
  • the receptor structure is divided into fragments so that the ⁇ carbon, which is the carbon atom bonded to the carbonyl group, becomes BDA. That is, the receptor structure is split at the location of the localized sp 3 carbon of the electron. Therefore, compared with the case where the receptor structure is divided into fragments at other positions, the influence of fragment division on the result calculated by the FMO method can be reduced.
  • a second embodiment that embodies the interaction energy calculation system, method, and program of the present invention will be described with reference to FIGS. In this embodiment, the procedure of IFIE calculation processing is different from that in the first embodiment.
  • the fragment energy calculated using the FMO4 method considering the four-body term is used. Calculate the IFIE between the two fragments. Therefore, in the following, the configuration of the control unit 12 related to the IFIE calculation process and the IFIE calculation process performed by the control unit 12 will be described in detail.
  • control unit 12 executes the interaction energy calculation program for calculating the interaction energy, whereby the monomer calculation means 12A, the two-body term calculation means 12B, and the three-body term calculation means 12C. , And IFIE calculation means 12D. Furthermore, the control unit 12 functions as the four-body term calculation means 12E as the fourth calculation unit by executing the interaction energy calculation program.
  • the monomer calculation means 12A calculates the energy and electron density of each monomer under the environmental electrostatic potential, as in the first embodiment.
  • the two-body term calculating means 12B calculates the energy and electron density of each dimer under the environmental electrostatic potential
  • the three-body term calculating means 12C is similar to the first embodiment. Calculate the energy and electron density of each trimer under the electric potential.
  • the four-body term calculation means 12E handles any four fragments as a tetramer composed of the four fragments.
  • the four-body term calculation means 12E uses the calculation result of the monomer calculation means 12A to calculate the environmental electrostatic potential due to the monomer around each tetramer, and further, the energy of the tetramer and the electron density of the tetramer under the environmental electrostatic potential. Calculate
  • the four-body term calculation means 12E causes the storage device 13 to store the calculated tetramer energy and tetramer electron density. In this case, the four-body term calculation means 12E calculates the tetramer energy and electron density using the FMO4 method.
  • the calculation result of the four-body term calculation means 12E is stored in the storage device 13.
  • the IFIE calculation means 12D uses the dimer energy calculated by the two-body term calculation means 12B, the trimmer energy calculated by the three-body term calculation means 12C, and the tetramer energy calculated by the four-body term calculation means 12E. To calculate the IFIE for a particular dimer.
  • the control unit 12 executes the electronic state calculation process (step S10) and the IFIE calculation process (step S20) in this order.
  • the electronic state calculation process is the same as in the first embodiment. The same procedure is performed. Therefore, in the following, description of the electronic state calculation process is omitted, and only the IFIE calculation process is described.
  • step S20 the control unit 12 calculates the energy and electron density of the dimer under the environmental electrostatic potential (step S2-1).
  • the trimmer energy and electron density under the environmental electrostatic potential are calculated (step S2-2).
  • the two-body term calculating means 12B calculates the energy and electron density of each dimer under the environmental electrostatic potential
  • the three-body term calculating means 12C is used for each trimmer under the environmental electrostatic potential. Calculate energy and electron density.
  • the control unit 12 calculates the energy and electron density of the tetramer under the environmental electrostatic potential (step S2-2A).
  • Four-body term calculation means 12E reads the energy and electron density of all monomers from electronic state data 13B.
  • the four-body term calculation means 12E treats any four fragments as tetramers and calculates the environmental electrostatic potential due to the monomers around the tetramers.
  • the four-body term calculation means 12E calculates the energy and electron density of the tetramer under the calculated environmental electrostatic potential.
  • the four-body term calculation means 12E stores the energy and the electron density of all the different tetramers in the storage device 13 as a part of the electronic state data 13B.
  • the four-body term calculation means 12E calculates the total electron energy E FMO4 by the FMO4 method by calculating each term shown in the following Expression 4.
  • Equation 4 the first term on the right side of Equation 4 is the sum of the interaction energies between fragments in each tetramer from which the contribution of the environmental electrostatic potential is removed for a plurality of different tetramers, that is, the four-body interaction in each tetramer. Indicates the total energy.
  • the second term to the fourth term are the same as the first term to the third term on the right side in Equation 2.
  • the four-body term calculation means 12E also calculates the four-body interaction energy of the tetramer including the specific dimer described above.
  • the control unit 12 calculates IFIE for a specific dimer (step S2-3).
  • IFIE calculation unit 12D is, reads the data indicating a specific dimer to consider when calculating the interaction energy from the calculation condition data 13A, further, reads the two-body interaction energy in a specific dimer to be the object of calculation, the two-body Let the interaction energy be the IFIE in that particular dimer.
  • the IFIE calculation means 12D reads the three-body interaction energy of all the trimers including the specific dimer, and sets the sum of these three-body interaction energies as the IFIE of the trimmer including the specific dimer. Further, the IFIE calculating means 12D reads the four-body interaction energy of all tetramers including the specific dimer, and sets the sum of these four-body interaction energies as the IFIE of the tetramer including the specific dimer.
  • the control unit 12 corrects the IFIE of the dimer using 1/3 of the three-body term which is the trimmer IFIE and 1/6 of the four-body term which is the tetramer IFIE (step S2-4A).
  • the IFIE calculation means 12D corrects the IFIE in a specific dimer based on the following Expression 5. That is, as shown in the following formula 5, the IFIE calculation means 12D calculates the IFIE of a specific dimer to 1/3 of the IFIE of the trimmer including the specific dimer and 1 of the IFIE of the tetramer including the specific dimer. By adding / 6, the IFIE in the specific dimer is corrected.
  • the IFIE calculation means 12D outputs the IFIE corrected for the specific dimer to the output device 14 and ends the IFIE calculation process (step S20).
  • the IFIE calculation means 12D corrects the two-body interaction energy in the specific dimer by the amount that the specific dimer contributes out of the four-body interaction energy of the tetramer including the specific dimer. Therefore, whether the number of fragments in the calculation object is large or the types and directions of interactions between fragments are diversified, the mutual interaction is more than that when correcting using only the three-body interaction energy. The accuracy of calculation of action energy can be further increased.
  • control unit 12 executes the interaction energy calculation program for calculating the interaction energy, whereby the monomer calculation means 12A, the two-body term calculation means 12B, and the three-body term calculation means 12C. , And IFIE calculation means 12D. Furthermore, the control unit 12 also functions as fragment dividing means 12F as a dividing unit by executing the above interaction energy calculation program.
  • the fragment dividing means 12F divides the receptor structure into a plurality of fragments and divides the candidate compound structure into a plurality of fragments.
  • the fragment dividing means 12F divides the receptor structure into fragments corresponding to the main chain of amino acid residues and fragments corresponding to the side chains of amino acid residues when the receptor is divided.
  • the monomer calculation means 12A calculates the environmental electrostatic potential due to the monomers present around each monomer for the monomer of the fragment generated by the fragment dividing means 12F, and further the energy and electron density of the monomer under the environmental electrostatic potential And calculate.
  • the monomer calculation unit 12A causes the storage device 13 to store the calculated monomer energy and monomer electron density.
  • the two-body term calculation means 12B calculates the energy and electron density of each dimer under the environmental electrostatic potential
  • the three-body term calculation means 12C also calculates the environmental statics as in the first embodiment. Calculate the energy and electron density of each trimer under the electric potential.
  • the IFIE calculation means 12D uses the dimer energy calculated by the two-body term calculation means 12B and the trimmer energy calculated by the three-body term calculation means 12C to calculate the IFIE calculation means 12D. Calculate the IFIE for a particular dimer.
  • the calculation condition data 13A stored in the storage device 13 includes, in addition to the same data as in the first embodiment, the main chain-side indicating that the amino acid residues constituting the receptor structure are divided into the main chain and the side chain. Includes chain split command.
  • the fragment split means 12F interprets the main chain-side chain split command and splits amino acid residues into main chains and side chains.
  • the fragment split means 12F does not split the amino acid residue into the main chain and the side chain.
  • the control unit 12 executes the electronic state calculation process (step S10) and the IFIE calculation process (step S20) in this order, as in the first embodiment.
  • the electronic state calculation process is the same as that of the first embodiment except that the fragmentation process (step S1-2) and the information read in step S1-1 include the main chain-side chain split command.
  • the same procedure is performed.
  • the IFIE calculation process is performed by the same procedure as in the first embodiment. Therefore, hereinafter, only the fragment division process in the electronic state calculation process will be described, and the description of the other processes will be omitted.
  • the control unit 12 first divides the receptor structure into amino acid residue units (step S3-1).
  • the fragment dividing means 12F refers to the receptor molecular structure data and fragment dividing information, and divides the receptor structure into a plurality of fragments corresponding to amino acid residues.
  • the control unit 12 determines whether or not to divide the amino acid residues constituting each fragment into a fragment corresponding to the main chain and a fragment corresponding to the side chain (step S3-2).
  • the fragment dividing means 12F determines whether or not the fragment dividing information includes a main chain-side chain dividing command.
  • the fragment split information includes a main chain-side chain split command (“YES” in step S3-2)
  • the control unit 12 splits the amino acid residue in the receptor structure into a main chain and a side chain (step S3-3).
  • the fragment dividing means 12F divides an amino acid residue into a fragment corresponding to the main chain and a fragment corresponding to the side chain, as shown in the following formula b.
  • formula b the same peptide as formula a is exemplified.
  • the amino acid residue is divided into a main chain and a side chain so that the ⁇ carbon bonded to the ⁇ carbon becomes BDA.
  • Each BDA belongs to a fragment consisting of a side chain, and among the six nuclear charges of the BDA, five nuclear charges are assigned to the fragment to which the BDA belongs, and one nuclear charge is bonded to the BDA. Assigned to.
  • in glycine and proline that do not have a carbon bonded to the ⁇ -carbon even when the main chain-side chain split command is executed, amino acid residues are not split. .
  • a disulfide bond between cysteines is present in an amino acid residue, two cysteines are separated from two fragments of each main chain and both side chains so that each ⁇ carbon bonded to the ⁇ carbon becomes BDA. Into one fragment.
  • the control unit 12 divides the candidate compound structure into fragments (step S3-4).
  • the fragment dividing means 12F refers to the molecular structure of the candidate compound and fragment dividing information, divides the candidate compound structure into a plurality of fragments, and ends the fragment dividing process.
  • the fragment division information includes information indicating that the candidate compound is handled as one molecule, the fragment dividing means 12F does not divide the candidate compound.
  • step S3-2 when the calculation condition data 13A includes a main chain-side chain split command (in the case of “NO” in step S3-2), the control unit 12 does not perform step S3-3 but performs step S3-4.
  • the candidate compound structure is divided into fragments, and the fragment dividing process is terminated.
  • the fragment dividing means 12F divides each of the fragments constituting the receptor into a fragment corresponding to the main chain of amino acid residues and a fragment corresponding to the side chain of each amino acid residue. Therefore, information indicating the degree of interaction with the candidate compound structure can be obtained for each of the main chain and the side chain in the fragment constituting the receptor structure.
  • ER estrogen receptor
  • EST 17 ⁇ -estradiol
  • the binding between the estrogen receptor and 17 ⁇ -estradiol is in the form shown in FIG. 9 by X-ray crystallographic analysis of the molecular complex and various biochemical experiments. That is, as shown in FIG. 9, glutamic acid, which is the 353rd amino acid in the estrogen receptor, and arginine, which is the 394th amino acid, hydrogen bond with the hydroxyl group bonded to the 3rd carbon in 17 ⁇ -estradiol, and the 524th The amino acid histidine is hydrogen bonded to the hydroxyl group attached to the 17th carbon in 17 ⁇ -estradiol.
  • leucine which is the 387th amino acid in the estrogen receptor
  • leucine is hydrogen bonded to a water molecule which is hydrogen bonded to glutamine, which is the 353rd amino acid
  • arginine which is the 394th amino acid.
  • the 388th amino acid methionine and the 404th amino acid phenylalanine in the estrogen receptor interact hydrophobically with 17 ⁇ -estradiol.
  • the molecular structure data of the estrogen receptor a peptide consisting of 50 amino acid residues contained in the ligand binding domain was used. Further, at the time of calculation by the FMO method and IFIE, as shown in the formula b, the peptide is divided into amino acid residue units so that the ⁇ carbon becomes BDA, and each amino acid residue is divided into a main chain and a side chain. Each of the main chain and side chain for each amino acid residue was treated as one fragment.
  • the molecular structure data of 17 ⁇ -estradiol the structure shown in the following formula c was used.
  • the molecular complex to be calculated includes one water molecule hydrogen-bonded to 17 ⁇ -estradiol, and the water molecule was handled as one fragment at the time of calculation by FMO method and IFIE.
  • the IF ⁇ of “no split” was obtained by calculating the IFIE between each amino acid residue in the receptor structure and 17 ⁇ -estradiol, using the 17 ⁇ -estradiol structure as one fragment.
  • the MP2 method was used as the electronic state calculation method, and 6-31G was used as the basis function.
  • the covalent bond between the carbon atom at the 8-position and the carbon atom at the 14-position and the covalent bond between the carbon atom at the 9-position and the carbon atom at the 11-position are broken.
  • the 17 ⁇ -estradiol structure was divided into two fragments.
  • an IFIE of “Partition Model 1” was obtained.
  • IFIEs that were further corrected by three-body terms and further corrected by four-body terms.
  • Table 1 shows the uncorrected IFIE
  • Table 2 shows the IFIE corrected by three-body terms
  • Table 3 shows the IFIE corrected by three-body terms and four-body terms, respectively.
  • IFIEs of the whole receptor and each of 17 ⁇ -estradiol shown in Formulas c to e are shown as IFIE sums.
  • Tables 1 to 3 also show IFIEs of several amino acid residues important for binding to ligands at receptors and each of 17 ⁇ -estradiol represented by formulas c to e. .
  • Tables 1 to 3 show ⁇ IFIE as the difference between IFIE calculated using the split model 1 and split model 2 and IFIE calculated using the unsplit 17 ⁇ -estradiol structure (no split). It is.
  • Table 1 shows the uncorrected IFIE.
  • ⁇ IFIE in the sum of IFIE was 2.988 kcal / mol in the division model 1 and 4.531 kcal / mol in the division model 2.
  • the difference in ⁇ IFIE between split model 1 and split model 2 was 1.54 kcal / mol.
  • ⁇ IFIE in the IFIE summation was 2.340 kcal / mol in the division model 1 and 2.998 kcal / mol in the division model 2. .
  • the IFIE is corrected using three-body terms, so that it is possible to improve the accuracy of IFIE calculation over uncorrected IFIE. to become.
  • the difference in ⁇ IFIE between the divided model 1 and the divided model 2 is 0.66 kcal / mol, and the difference between the divided models is smaller than that in the case of only two-body terms, that is, the case without correction. ing. That is, according to the correction using the three-body term, a calculation result independent of the division method is obtained.
  • the ⁇ IFIE for the side chain of the 404th phenylalanine according to the split model 1 is ⁇ 0.072 kcal / mol for the uncorrected IFIE, while ⁇ 0.113 kcal / mol for the IFIE corrected using the three-body term. it is a mol.
  • ⁇ IFIE could be slightly larger than the uncorrected IFIE.
  • ⁇ IFIE is improved to some extent by correcting IFIE using three-body terms. Therefore, as recognized by the IFIE total, it is possible to increase the accuracy of IFIE calculation.
  • ⁇ IFIE in the IFIE sum is 2.298 kcal / mol in the division model 1 and 2.894 kcal / mol in the division model 2.
  • the difference in ⁇ IFIE between split model 1 and split model 2 was 0.60 kcal / mol. In this way, even when the ligand structure is divided into multiple fragments, IFIE is corrected using four-body terms, so that it is possible to improve the accuracy of IFIE calculation over uncorrected IFIE. to become. Furthermore, it is possible to improve the accuracy of IFIE calculation over IFIE corrected using only three-body terms.
  • the control unit 12 executes the interaction energy calculation program, so that the monomer calculation means 12A, the two-body term calculation means 12B, the three-body term calculation means 12C, the IFIE calculation means 12D, and the fragment division It functions as the means 12F.
  • the fragment dividing means 12F divides the receptor structure into fragments between nitrogen atoms and carbon atoms constituting peptide bonds between amino acid residues.
  • the calculation condition data 13A stored in the storage device 13 includes peptide bonds indicating that the receptor structure is divided between nitrogen atoms and carbon atoms constituting the peptide bonds in addition to the same data as in the first embodiment. including the division command.
  • the fragment split means 12F interprets the peptide bond split command and splits amino acid residues in the peptide bond.
  • the fragment splitting means 12F splits the receptor structure into amino acid residue units at each ⁇ carbon position.
  • This processing procedure is the same as the processing procedure in the fragment division processing (step S1-2) in the electronic state calculation processing (step S10), and the peptide bond division command is included in the information read in step S1-1.
  • This is the same as the processing procedure in the third embodiment. Therefore, only the fragment division process will be described below, and description of other processes will be omitted.
  • the control unit 12 first determines whether or not to divide in the peptide bond when dividing the structure corresponding to the receptor into amino acid residue units (step S3- 1A).
  • the fragment dividing means 12F determines whether or not the calculation condition data 13A includes a peptide bond dividing command.
  • the control unit 12 splits amino acid residues in the receptor structure in peptide bonds (step S3-1B). .
  • the fragment dividing means 12F divides the receptor structure into amino acid residue units so that each carbon atom bonded to the nitrogen atom constituting the peptide bond becomes BDA, as shown in the following formula f.
  • Each BDA belongs to the N-terminal fragment, and among the six nuclear charges of the BDA, five nuclear charges are assigned to the fragment to which the BDA belongs, and one nuclear charge is assigned to the fragment that is bound to the BDA. It is done.
  • a peptide consisting of 14 amino acids is exemplified as a fragment division model, and the fragment boundaries are indicated by broken lines.
  • the third amino acid from the N-terminus is glycine (Gly 3 )
  • the fourth amino acid is cysteine (Cys 4 )
  • the sixth amino acid is proline (Pro 6 )
  • the twelfth amino acid is cysteine (Cys 12 ).
  • control unit 12 divides the candidate compound structure into a plurality of fragments (step S3-4). Similar to the third embodiment, the fragment dividing means 12F handles the candidate compound as a plurality of fragments with reference to the molecular structure data of the candidate compound and fragment dividing information.
  • step S3-1A when the calculation condition data 13A does not include the peptide bond split command (in the case of “NO” in step S3-1A), the control unit 12 sets the ⁇ carbon to BDA as in the third embodiment.
  • the amino acid residue in the receptor structure is divided (step S3-1C), the candidate compound structure is divided into fragments, and the fragment dividing process is terminated (step S3-4).
  • the fragment dividing means 12F divides the receptor structure into fragments between nitrogen atoms and carbon atoms constituting the peptide bond. Therefore, the receptor splitting position coincides with the splitting position when the protein receptor structure is biochemically split into amino acid residues. Therefore, it is possible to easily compare the calculation result obtained by the FMO method with the result obtained by a biochemical experiment or the like.
  • control unit 12 executes the interaction energy calculation program, so that the monomer calculation means 12A, the two-body term calculation means 12B, the three-body term calculation means 12C, the IFIE calculation means 12D, and the fragment division It functions as the means 12F.
  • the fragment dividing means 12F divides the receptor structure into fragments in the side chain constituting the amino acid residue.
  • the calculation condition data 13A stored in the storage device 13 includes, in addition to the same data as in the third embodiment, an intra-side chain split command for splitting the receptor structure into fragments within the side chains of amino acid residues. there.
  • the fragment split means 12F interprets the side-chain split command and splits amino acid residues into fragments in the side chain.
  • the fragment dividing means 12F does not perform fragment division in the side chain when the calculation condition data 13A does not include the in-side chain division command.
  • step S1-1 a processing procedure for calculating the interaction energy between fragments by the above-described interaction energy calculation system
  • This processing procedure is the same as the processing procedure in the fragment division processing (step S1-2) in the electronic state calculation processing (step S10), and the information read in step S1-1 includes the side-chain division command. Is the same as the processing procedure in the third embodiment. Therefore, only the fragment division process will be described below, and description of other processes will be omitted.
  • the control unit 12 first divides the receptor structure into amino acid residue units (step S3-1).
  • the fragment dividing means 12F refers to the receptor molecular structure data and fragment dividing information, and handles the receptor structure as a plurality of fragments composed of amino acid residues.
  • control unit 12 determines whether or not to divide the amino acid residues constituting each fragment into a fragment consisting of the main chain and a fragment consisting of the side chain (step S3-2).
  • the fragment dividing means 12F determines whether or not the calculation condition data 13A includes a main chain-side chain division command.
  • the control unit 12 splits the amino acid residue in the receptor into a main chain and a side chain.
  • the fragment dividing means 12F divides the amino acid residue into a fragment consisting of the main chain and a fragment consisting of the side chain. Thereby, each fragment includes either a main chain or a side chain which is a partial structure of an amino acid residue.
  • the control unit 12 does not perform step S3-3.
  • control unit 12 determines whether or not to split the amino acid residue in the side chain (step S3-2A).
  • the fragment dividing means 12F determines whether or not the calculation condition data 13A includes an in-side chain division command.
  • the control unit 12 splits the side chain of the amino acid residue in the receptor structure (step S3-3A). ).
  • the fragment dividing means 12F divides the receptor structure into fragments within the side chain of the amino acid residue as shown in the following formula g or formula h. In formulas g and h, arginine is exemplified as an amino acid residue.
  • each amino acid residue is divided into a fragment consisting of the main chain and a fragment consisting of the side chain, and the division within the side chain is performed, as shown in the formula g,
  • the ⁇ carbon and the carbon atom bonded to the nitrogen atom in the side chain are divided so as to be BDA.
  • the carbon atom (BDA) bonded to the nitrogen atom in the side chain belongs to a fragment containing ⁇ carbon.
  • the side chain of arginine is divided into a fragment composed of a guanidyl group having a ⁇ orbit as a partial structure of an amino acid residue and a fragment composed of another partial structure.
  • arginine becomes BDA with the ⁇ carbon and the carbon atom bonded to the nitrogen atom in the side chain. Is divided as follows. Thereby, the guanidyl group which arginine has is divided
  • the control unit 12 divides the candidate compound structure into fragments (step S3-4).
  • the fragment dividing means 12F refers to the molecular structure data of the candidate compound and the fragment dividing information, divides the candidate compound structure into a plurality of fragments, and ends the fragment dividing process.
  • the fragment division information includes information indicating that the candidate compound is handled as one molecule, the fragment dividing unit 12F does not divide the candidate compound structure.
  • step S3-3A when the calculation condition data 13A does not include the side chain split command (in the case of “NO” in step S3-2A), the control unit 12 does not perform step S3-3A, but performs step S3-4.
  • the candidate compound structure is divided into fragments, and the fragment dividing process ends.
  • the fragment dividing means 12F divides the side chain into one or more fragments, the size of the fragment constituting the receptor is less than that of the side chain.
  • the interaction between a part of the side chain and a candidate compound such as a ligand can be calculated in a state in which the influence of other structures constituting the receptor is reduced as compared with the case where the division in the side chain is not performed.
  • the calculation target substance is not limited to a molecular complex composed of a receptor and a ligand candidate compound, and may be a substance composed of a crystal having a periodic structure and a compound that interacts with the crystal, Further, it may be a single crystal.
  • the substance to be calculated may be a substance having a structure that can be divided into fragments composed of a plurality of atoms.
  • the contribution of a specific dimer may be less than 1/3 of the three-body interaction energy of a trimer including the specific dimer, or may be greater than 1/3 .
  • the contribution of a specific dimer out of the three-body interaction energy depends on the number of atoms of each monomer constituting the specific dimer in the number of atoms of each monomer constituting the trimer including the specific dimer. It may change.
  • the contribution of a specific dimer may be less than 1/6 of the four-body interaction energy of a tetramer containing the specific dimer, or may be greater than 1/6 .
  • the contribution of a specific dimer out of the four-body interaction energy depends on the number of atoms of each monomer constituting the specific dimer in the number of atoms of each monomer constituting the tetramer including the specific dimer. It may change.
  • the division of the receptor structure may be carried out so that the carbon atom bonded to the nitrogen atom constituting the peptide bond and the ⁇ carbon become BDA, as shown in the following formula i.
  • the receptor structure is divided into a fragment consisting of the main chain of each amino acid residue and a fragment consisting of the side chain.
  • arginine has been described as an example of a mode in which the receptor structure is divided by splitting in which the ⁇ carbon is BDA and splitting in the side chain, but instead of splitting in which the ⁇ carbon is BDA. Further, the partitioning may be performed in which the carbon atom bonded to the nitrogen atom constituting the peptide bond is BDA. In addition to these splits, when splitting where the ⁇ carbon is BDA, as shown in formula j, arginine is composed of a fragment consisting of a main chain, a fragment consisting of a guanidyl group in the side chain, and a side chain. It is divided into fragments consisting of partial structures other than guanidyl groups.
  • arginine is guanidyl in the side chain. It is divided into a first fragment composed of a group and a second fragment composed of a partial structure other than the guanidyl group in the side chain and the main chain.
  • ⁇ Not only arginine exemplified in the fifth embodiment, but also amino acids such as phenylalanine, tyrosine, tryptophan, and histidine, a partial structure having a ⁇ orbital can be considered.
  • the division of amino acid residues within the side chain can be performed according to the characteristics of the partial structure of each side chain with respect to the side chains of various amino acids.
  • the protein contained in the calculation target substance is not limited to the nuclear receptor such as the estrogen receptor, but may be a transmembrane receptor. Further, the protein to be calculated may be an enzyme or a transport protein. In short, the protein contained in the calculation target substance may be a protein that can be a target for drug discovery. Moreover, proteins other than these may be sufficient.
  • the calculation target substance may contain a known ligand instead of the ligand candidate compound.
  • the calculation target substance includes a substrate that undergoes an enzyme reaction, an inhibitor of the enzyme reaction, or a candidate compound thereof instead of the ligand or the candidate compound of the ligand.
  • the calculation target substance only needs to include a complex composed of a protein and a chemical substance that interacts with the protein.
  • the calculation target substance may include a nucleic acid, that is, DNA or RNA, and a chemical substance.
  • the nucleic acid structure is divided so that the 5'-position carbon of the pentose constituting each nucleotide becomes BDA, whereby the nucleic acid structure is divided into a plurality of fragments consisting of nucleotides.
  • nucleic acid structure is divided so that the 1′-position carbon and the 5′-position carbon of the pentose become BDA, whereby the nucleic acid structure is the first consisting of the pentose and phosphate. And a second fragment consisting of a base. Furthermore, the fragment consisting of pentose and phosphoric acid is divided so that the 3′-position carbon of the pentose becomes BDA, thereby dividing it into a fragment consisting of pentose and a fragment consisting of phosphate. May be.
  • the IFIE when the IFIE is corrected using the three-body interaction energy, or the three-body interaction energy and the four-body interaction energy, a fragment composed of a pentose sugar and phosphoric acid and a fragment composed of a base Even when the fragment composed of pentose and phosphoric acid is further divided into pentose and phosphoric acid, the IFIE calculation accuracy can be improved.
  • the number of nucleotides or nucleosides contained in the fragment may be one or two or more.
  • IFIE between nucleic acids and compounds constitutes counter ions to neutralize the phosphate of nucleic acids, water molecules that are hydrogen bonded to nucleic acids, or hydrated shells, and are not hydrogen bonded to nucleic acids. It is often calculated in a state that includes water molecules such as water molecules. As described above, when calculating IFIE between a nucleic acid and a chemical substance, if the IFIE is corrected using three-body interaction energy or four-body interaction energy, each of counter ions and water molecules Even if it is handled as one fragment, it is possible to calculate IFIE in a state where the accuracy is improved. Note that the counter ions and water molecules may be handled as one fragment in which one or more counter ions and one or more water molecules are the whole. When the calculation target substance is a protein, as in the case of a nucleic acid, the calculation is often performed in a state including counter ions and water molecules for neutralizing charges.
  • ⁇ Division may be performed so that atoms other than carbon atoms become BDA.
  • the structure of the calculation target substance is divided into fragments by cutting single bonds between atoms so that ⁇ carbon, ⁇ carbon, and the like become BDA.
  • the structure of the substance to be calculated may be divided into fragments by cutting the double bond so that the atom double-bonded to the adjacent atom becomes BDA.
  • the energy may be calculated only for a combination of fragments including the dimer of interest. Even in such a case, the IFIE in the dimer of interest can be calculated in a manner corrected using the three-body interaction energy or the four-body interaction energy.
  • the three-body interaction energy obtained from E FMO3 is used, or the three-body interaction energy and the four-body interaction energy obtained from E FMO4 are used. This corrects the two-body interaction energy.
  • the present invention is not limited to this, and correction using multi-body terms of five or more bodies may be performed.

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Abstract

　計算対象物質における複数のフラグメント間の相互作用エネルギーをフラグメント分子軌道法によって算出するシステム。各フラグメントのエネルギーと、２つのフラグメントからなる各ダイマーの二体相互作用エネルギーと、３つのフラグメントからなる各トリマーの三体相互作用エネルギーが計算される。各ダイマーの二体相互作用エネルギーは、該ダイマーを含むトリマーの三体相互作用エネルギーのうちで該ダイマーの寄与する分を該ダイマーの二体相互作用エネルギーに加えることによって補正される。

Description

相互作用エネルギー算出システム、方法、及びプログラム
　本発明は、フラグメント分子軌道法を用いてフラグメント間の相互作用エネルギーを算出するシステム、方法、及びプログラムに関する。
　従来では、高分子などの巨大分子の電子状態を計算する方法としてフラグメント分子軌道法（Fragment Molecular Orbital method ：ＦＭＯ法）が広く用いられている。例えば、非特許文献１及び２に記載のＦＭＯ法では、まず、高分子構造が複数のフラグメントに分割され、次いで、フラグメントのモノマーにおける電子状態とフラグメントのダイマーにおける電子状態とが計算され、これらモノマー及びダイマーの電子状態に基づき分子全体の電子状態が計算される。こうしたＦＭＯ法によれば、非経験的分子軌道法のように、分子全体の構造から該分子全体の電子状態が計算される方法と比べ、計算コストが大幅に削減される。そのうえ、上記ＦＭＯ法によれば、フラグメント間の相互作用エネルギー（Inter-Fragment Interaction Energy : ＩＦＩＥ）を計算することが可能であるため、フラグメント間の相互作用の種別やその度合いをＩＦＩＥに基づいて解析することも可能である。なお、ＦＭＯ法で用いられるＰＩＥ（Pair Interaction Energy ）とは、上述したＩＦＩＥと同義である。
　近年では、上述したＦＭＯ法は、疾病との関わりを有する生体高分子であるレセプターと、該レセプターに結合するリガンドの候補である候補化合物との相互作用の解析にも応用されている。この際、まず、レセプター構造がアミノ酸残基単位からなるフラグメントに分割され、次いで、レセプター構造を構成する各フラグメントと他のフラグメントであるリガンド（又はその候補化合物）構造とのＩＦＩＥが計算される。こうしたＩＦＩＥの比較によれば、レセプターとリガンドとの結合メカニズムを推定することが可能になるため、該ＩＦＩＥに基づく相互作用の解析は、新薬としてのリガンドの候補化合物を分子設計する上で、非常に有用である。
中野他，J. Comput. Chem. Jpn., Vol. 6, No. 3, pp. 173-184 (2007) 福澤他，J. Comput. Chem. Jpn., Vol. 6, No. 3, pp. 185-198 (2007)
　レセプターとリガンドとの間には、複数の相互作用が生じていることも少なくない。この点、複数の相互作用の各々に対してリガンドの各部位がどの程度寄与しているかを知るべく、レセプター構造とリガンド構造との双方を複数のフラグメントに分割し、リガンドのフラグメントとレセプターとの相互作用エネルギーを計算することが検討されている。これによれば、リガンドの各フラグメントにおける寄与を解析することが可能になるため、レセプターとリガンドとの結合メカニズムに基づいて新薬の候補化合物を選別することがより容易になる。
　ところが、ダイマーの集合体として分子複合体を取り扱うＦＭＯ法では、上述のようにしてフラグメントの数が増える場合、フラグメント間の相互作用の及ぶ範囲が広がるにつれて、ＩＦＩＥの精度を得ることが困難となることがある。その結果、リガンド構造がフラグメントに分割される態様でＩＦＩＥが計算されるとしても、相互作用の解析の結果に対して信頼性が十分に得られず、ひいては候補化合物の選別に関する正否の信頼性が十分に得られないという問題が生じてしまう。
　なお、リガンド構造がフラグメントに分割される場合はもとより、リガンド構造がフラグメントに分割されない場合であっても、上述のようにして相互作用の詳細を解析するうえでは、ＩＦＩＥの計算精度を高めることが求められている。さらにまた、上述の問題は、レセプターとリガンドとの相互作用エネルギーが計算される場合に限らず、例えば、炭素結晶とタンパク質との相互作用エネルギー等、計算対象物質におけるフラグメント間の相互作用エネルギーがＦＭＯ法によって計算される場合に、概ね共通して存在する。
　本発明の目的は、ＦＭＯ法を用いて算出されるフラグメント間の相互作用エネルギーの計算の精度を高めることのできる相互作用エネルギー算出システム、方法、及びプログラムを提供することにある。
　本発明の一観点では、計算対象物質における複数のフラグメント間の相互作用エネルギーをフラグメント分子軌道法によって算出する制御ユニットを備えた相互作用エネルギー算出システムを提供する。前記制御ユニットは、前記複数のフラグメントの各々のエネルギーを計算する第１計算部と、複数のダイマーの各々について二体相互作用エネルギーを計算する第２計算部であって、各ダイマーは前記複数のフラグメントのうちの２つのフラグメントからなる、第２計算部と、複数のトリマーの各々について三体相互作用エネルギーを計算する第３計算部であって、各トリマーは前記複数のフラグメントのうちの３つのフラグメントからなる、第３計算部と、前記二体相互作用エネルギーを補正する補正部とを備える。前記補正部は、各ダイマーについて、該ダイマーを含むトリマーの三体相互作用エネルギーのうちで該ダイマーの寄与する分を該ダイマーの二体相互作用エネルギーに加えることによって、該ダイマーの二体相互作用エネルギーを補正し、当該補正された二体相互作用エネルギーを該ダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーとして算出する。
　本発明の別の観点では、計算対象物質における複数のフラグメント間の相互作用エネルギーをフラグメント分子軌道法によって算出する方法を提供する。該方法は、前記複数のフラグメントの各々のエネルギーを計算する第１計算段階と、複数のダイマーの各々について二体相互作用エネルギーを計算する第２計算段階であって、各ダイマーは前記複数のフラグメントのうちの２つのフラグメントからなる、第２計算段階と、複数のトリマーの各々について三体相互作用エネルギーを計算する第３計算段階であって、各トリマーは前記複数のフラグメントのうちの３つのフラグメントからなる、第３計算段階と、前記二体相互作用エネルギーを補正する補正段階とを備える。前記補正段階は、各ダイマーについて、該ダイマーを含むトリマーの三体相互作用エネルギーのうちで該ダイマーの寄与する分を該ダイマーの二体相互作用エネルギーに加えることによって、該ダイマーの二体相互作用エネルギーを補正し、当該補正された二体相互作用エネルギーを該ダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーとして算出することを含む。
　本発明のさらに別の観点では、計算対象物質における複数のフラグメント間の相互作用エネルギーをフラグメント分子軌道法によって算出する制御部を備えた算出システムを用いてフラグメント間の相互作用エネルギーを算出するプログラムを記憶した非一時的なコンピュータ可読記憶媒体を提供する。該プログラムは、実行時に、前記制御部を、前記フラグメントの各々のエネルギーを計算する第１計算部と、複数のダイマーの各々について二体相互作用エネルギーを計算する第２計算部であって、各ダイマーは前記複数のフラグメントのうちの２つのフラグメントからなる、第２計算部と、複数のトリマーの各々について三体相互作用エネルギーを計算する第３計算部であって、各トリマーは前記複数のフラグメントのうちの３つのフラグメントからなる、第３計算部と、前記二体相互作用エネルギーを補正する補正部であって、各ダイマーについて、該ダイマーを含むトリマーの三体相互作用エネルギーのうちで該ダイマーの寄与する分を該ダイマーの二体相互作用エネルギーに加えることによって、該ダイマーの二体相互作用エネルギーを補正し、当該補正された二体相互作用エネルギーを該ダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーとして算出させる補正部と、として機能させる。
本発明を具体化した第１実施形態における相互作用エネルギー算出システムを示す機能ブロック図。 第１実施形態にて相互作用エネルギーを計算するときの処理手順を示すフローチャート。 図２における電子状態計算処理の手順を示すフローチャート。 図２におけるＩＦＩＥ計算処理の手順を示すフローチャート。 本発明を具体化した第２実施形態における相互作用エネルギー算出システムを示す機能ブロック図。 第２実施形態におけるＩＦＩＥ計算処理の手順を示すフローチャート。 本発明を具体化した第３実施形態における相互作用エネルギー算出システムを示す機能ブロック図。 第３実施形態におけるフラグメント分割処理の手順を示すフローチャート。 エストロゲンレセプターと１７β－エストラジオールとの結合様式を示す模式図。 第４実施形態におけるフラグメント分割処理の手順を示すフローチャート。 第５実施形態におけるフラグメント分割処理の手順を示すフローチャート。
（第１実施形態）
　本発明の相互作用エネルギー算出システム、方法、及びプログラムを具体化した第１実施形態について、図１～図４を参照して説明する。なお、本実施形態では、二体項が考慮されたＦＭＯ法をＦＭＯ２法と呼び、二体項及び三体項が考慮されたＦＭＯ法をＦＭＯ３法と呼ぶ。
　以下では、タンパク質からなるレセプターと、このレセプターに結合するリガンドの候補となる化合物（候補化合物）とからなる分子複合体を計算対象物質とし、レセプター構造のフラグメントと候補化合物構造のフラグメントとの相互作用エネルギーを計算する場合について説明する。
　図１に示されるように、本実施形態の相互作用エネルギー算出システムは、入力装置１１、制御ユニット１２、記憶装置１３、及び出力装置１４を備える。
　入力装置１１は、例えばキーボードやマウス等を含み、相互作用エネルギーの計算条件を示す計算条件データを制御ユニット１２に入力する。制御ユニット１２は、制御ユニット１２に入力された計算条件データを、記憶装置１３に記憶させる。
　制御ユニット１２は、ＣＰＵ、ＲＡＭ及びＲＯＭ等を含み、上記計算条件データに基づき、レセプター構造を構成するフラグメントと候補化合物構造を構成するフラグメントとの相互作用エネルギーであるＩＦＩＥを計算する。この際、制御ユニット１２は、ＩＦＩＥを計算するための相互作用エネルギー計算プログラムを実行することにより、第１計算部としてのモノマー計算手段１２Ａ、第２計算部としての二体項計算手段１２Ｂ、第３計算部としての三体項計算手段１２Ｃ、及び補正部としてのＩＦＩＥ計算手段１２Ｄとして機能する。なお、制御ユニット１２のＣＰＵが複数の演算コアを有し、各演算コアが、相互作用エネルギー計算プログラムの実行によってモノマー計算手段１２Ａ、二体項計算手段１２Ｂ、三体項計算手段１２Ｃ、及びＩＦＩＥ計算手段１２Ｄとして機能してもよい。この場合、複数のフラグメントに対する計算を並列に処理することができ、ＩＦＩＥの計算にかかる時間を短くすることができる。
　このうち、モノマー計算手段１２Ａは、レセプター構造を構成するフラグメントと候補化合物構造を構成するフラグメントとに関し、これらフラグメントに対応するモノマー（以下、モノマー）の各々のエネルギーと電子密度とを計算する。この際、モノマー計算手段１２Ａは、各モノマーの周囲のモノマーによる環境静電ポテンシャルを計算し、更に環境静電ポテンシャル下における該モノマーのエネルギーと電子密度とを計算する。モノマー計算手段１２Ａは、計算したモノマーのエネルギーとモノマーの電子密度とを記憶装置１３に記憶させる。
　二体項計算手段１２Ｂは、任意の２つのフラグメントを該２つのフラグメントからなるダイマーとして取り扱う。また、二体項計算手段１２Ｂは、モノマー計算手段１２Ａの計算結果を用い、各ダイマーの周囲のモノマーによる環境静電ポテンシャルを計算し、更に環境静電ポテンシャル下における該ダイマーのエネルギーと電子密度とを計算する。二体項計算手段１２Ｂは、計算したダイマーのエネルギーとダイマーの電子密度とを記憶装置１３に記憶させる。
　三体項計算手段１２Ｃは、任意の３つのフラグメントを該３つのフラグメントからなるトリマーとして取り扱う。三体項計算手段１２Ｃは、モノマー計算手段１２Ａの計算結果を用い、各トリマーの周囲のモノマーによる環境静電ポテンシャルを計算し、更に環境静電ポテンシャル下における該トリマーのエネルギーと電子密度とを計算する。三体項計算手段１２Ｃは、計算したトリマーのエネルギーとトリマーの電子密度とを記憶装置１３に記憶させる。
　この場合、二体項計算手段１２Ｂは、ＦＭＯ２法を用いてダイマーのエネルギーと電子密度とを計算する。また、三体項計算手段１２Ｃは、ＦＭＯ３法を用いてトリマーのエネルギーと電子密度とを計算する。これら二体項計算手段１２Ｂの計算結果と三体項計算手段１２Ｃの計算結果とが、記憶装置１３に記憶される。
　ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、二体項計算手段１２Ｂによって計算されたダイマーのエネルギーと、三体項計算手段１２Ｃによって計算されたトリマーのエネルギーとを用いて、特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを計算する。ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、計算したＩＦＩＥを出力装置１４に出力する。
　記憶装置１３は、ＲＡＭやハードディスク等のストレージを含み、ＩＦＩＥの計算に用いられる計算条件データ１３Ａと、該計算条件データ１３Ａを用いて計算された電子状態データ１３Ｂとを記憶する。
　計算条件データ１３Ａは、電子状態の計算方法と、計算に用いられる基底関数と、レセプター及び候補化合物を含む複合体の分子構造と、分子複合体におけるフラグメントの個数とに関するデータを含む。また、計算条件データ１３Ａは、各フラグメントを構成する原子の数と、複数のフラグメント対の各々におけるフラグメント間結合の本数と、各フラグメントを構成する原子の番号と、各フラグメントにおける他のフラグメントと結合する原子の番号と、各フラグメントの形式電荷に関するデータとを含む。さらに、計算条件データ１３Ａは、相互作用エネルギーの計算対象となる特定のダイマーを示すデータを含む。
　電子状態の計算方法としては、例えば、ＨＦ法（Hartree-Fock ）、ＭＰ２（Moeller-Plesset 二次摂動）法や、より高次の電子相関手法等が用いられる。基底関数としては、例えば、６－３１Ｇ、及び６－３１Ｇ＊等が用いられる。
　分子構造データは、レセプターと候補化合物とを含む複合体の構造を示す三次元の座標データを含む。こうした座標データは、例えば、タンパク質データベース（Protein Data Base ）等に登録された座標データが、分子力場計算、古典分子動力学計算、及び量子化学的計算等により最適化されたデータである。
　フラグメントの個数のデータは、レセプター構造を構成するフラグメントの個数と、候補化合物構造を構成するフラグメントの個数とを含む。なお、例えば、レセプター構造がアミノ酸残基毎に分割される場合、レセプター構造を構成するフラグメントの個数は、そのレセプターにおけるアミノ酸残基数に一致する。
　各フラグメントを構成する原子の数のデータは、レセプター構造を構成するフラグメントの各々に含まれる原子の数と、候補化合物構造を構成するフラグメントの各々に含まれる原子の数とを含む。
　フラグメント間結合の本数のデータは、各フラグメントと他のフラグメントとの間に形成される共有結合の数、つまり、レセプター構造及び候補化合物構造をフラグメントに分割する際に切断される共有結合の数を含む。
　フラグメントを構成する原子の番号のデータは、複数のフラグメントの各々に定められる原子の番号であって、各フラグメントを構成する原子の各々に関連付けられた通し番号である。
　各フラグメントにおける他のフラグメントと結合する原子の番号のデータは、複数のフラグメントの各々に定められる原子の番号であって、該フラグメントを構成する原子のうちで他のフラグメントと結合する原子の番号と、他のフラグメントを構成する原子のうちで該フラグメントと結合する原子の番号とが含まれる。
　フラグメントの形式電荷に関するデータとは、各フラグメントに割り当てられる形式電荷のデータを意味する。
　なお、上記フラグメントの個数、各フラグメントを構成する原子の数、フラグメント間結合の本数、各フラグメントを構成する原子の番号、各フラグメントにおける他のフラグメントと結合する原子の番号、及び各フラグメントの形式電荷が、フラグメント分割情報を構成している。制御ユニット１２を構成する各手段は、このフラグメント分割情報を参照し、該フラグメント分割情報に基づいて定められる複数のフラグメントの各々に対して各種の計算を行う。
　電子状態データ１３Ｂは、各モノマーの分子軌道と、各モノマーのエネルギーと、各モノマーの電子密度と、各ダイマーのエネルギーと、各ダイマーの電子密度と、各トリマーのエネルギーと、及び各トリマーの電子密度とに関するデータを含む。
　モノマーの分子軌道、エネルギー、及び電子密度のデータは、モノマー計算手段１２Ａによって計算された各モノマーのエネルギーと電子密度とを含む。ダイマーのエネルギーと電子密度のデータは、上記二体項計算手段１２Ｂによって計算された各ダイマーのエネルギーと電子密度とを含む。トリマーのエネルギー及び電子密度のデータは、上記三体項計算手段１２Ｃによって計算された各トリマーのエネルギーと電子密度とを含む。
　出力装置１４は、例えばディスプレイ等を含み、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄによって計算されたＩＦＩＥを出力する。
　次いで、上述の相互作用エネルギー算出システムによって、フラグメント間の相互作用エネルギーを算出するときの処理手順について、図２～図４を参照して説明する。
　図２に示されるように、制御ユニット１２は、電子状態計算処理（ステップＳ１０）と、ＩＦＩＥ計算処理（ステップＳ２０）とをこの順に実行する。
　このうち、電子状態計算処理（ステップＳ１０）では、図３に示すように、まず、制御ユニット１２は、分子構造ファイルとフラグメント分割情報とを読み込む（ステップＳ１－１）。モノマー計算手段１２Ａが、計算条件データ１３Ａに含まれる分子構造データとフラグメント分割情報とを読み込む。
　次に、制御ユニット１２は、複合体の構造をフラグメントに分割する処理を行う（ステップＳ１－２）。モノマー計算手段１２Ａが、先のステップＳ１－１において読み込んだ分子構造データとフラグメント分割情報とに基づいて、レセプター構造及び候補化合物構造の各々を複数のフラグメントに分割する。このとき、モノマー計算手段１２Ａは、各フラグメントをラジカルとしないように、フラグメント分割の際に切断された共有結合の電子を各フラグメントに割り当てる。なお、フラグメント分割情報が候補化合物を１つの分子として扱うことを示す情報を含むときには、候補化合物構造はフラグメントに分割されない。
　分子構造データとフラグメント分割情報とにより、上記レセプター構造は、例えば以下の式ａに示すように、複数のフラグメントに分割される。なお、式ａには、１１個のアミノ酸からなるペプチドが、フラグメント分割のモデルとして例示され、フラグメントの境界が破線で示されている。このペプチドにおいて、Ｎ末端から数えて３番目のアミノ酸はグリシン（Ｇｌｙ３）であり、４番目のアミノ酸はシステイン（Ｃｙｓ４）であり、６番目のアミノ酸はプロリン（Ｐｒｏ６）であり、１０番目のアミノ酸はシステイン（Ｃｙｓ１０）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　式ａに示すように、レセプター構造は、例えば、各アミノ酸残基のカルボニル基を構成する炭素原子と、該炭素原子に結合している炭素原子であるα炭素との間で複数のフラグメントに分割される。すなわち、レセプターは、α炭素がＢＤＡ（Bond detached atom ）となるように、アミノ酸残基単位に分割される。なお、各ＢＤＡはＮ末端側のフラグメントに属し、該ＢＤＡの有する６つの核電荷のうち５つの核電荷が該ＢＤＡの属するフラグメントに割り当てられ、１つの核電荷が該ＢＤＡに結合しているフラグメントに割り当てられる。レセプター構造については、こうして分割された各アミノ酸残基が、１つのフラグメントとして扱われる。なお、式ａに示されるように、システイン同士によるジスルフィド結合がレセプター内に存在する場合には、ジスルフィド結合によって結合された２つのシステインが１つのフラグメントとして取り扱われる。
　フラグメント分割処理が終了すると、制御ユニット１２は、各フラグメントのモノマーの初期電子密度を計算する（ステップＳ１－３）。モノマー計算手段１２Ａは、計算条件データ１３Ａに含まれる基底関数、電子状態の計算方法、及びフラグメント分割情報を読み込む。モノマー計算手段１２Ａは、各モノマーを孤立分子と見なしたときのモノマーの電子密度を読み込んだデータに基づいて計算することによって、各モノマーの初期電子密度を計算する。モノマー計算手段１２Ａは、計算した各モノマーの初期電子密度を、電子状態データ１３Ｂの一部として記憶装置１３に記憶させる。
　次に、制御ユニット１２は、各モノマーの初期電子密度、すなわち与えられた電子密度を用いて、環境静電ポテンシャル下におけるモノマーのエネルギーと電子密度とを計算する（ステップＳ１－４）。モノマー計算手段１２Ａが、各モノマーの初期電子密度を記憶装置１３から読み込み、複数のモノマーの各々に対し、各モノマーの周囲に存在する他のモノマーの初期電子密度から、各モノマーに対する環境静電ポテンシャルを計算する。モノマー計算手段１２Ａは、複数のモノマーの各々に対し、各モノマーに対する環境静電ポテンシャル下における各モノマーのエネルギーと電子密度とを計算する。
　次に、制御ユニット１２は、与えられた電子密度と得られた電子密度との差が閾値よりも小さいか否かを判断する（ステップＳ１－５）。モノマー計算手段１２Ａが、各モノマーについて、ステップＳ１－３において計算された各モノマーの初期電子密度と、ステップＳ１－４において計算された環境静電ポテンシャル下における各モノマーの電子密度とを比較して、各モノマーにおける電子密度の差を取得する。各モノマーにおける電子密度の差が閾値よりも小さい場合、つまり、各モノマーの電子密度が自己無撞着であると見なせる場合（ステップＳ１－５において「ＹＥＳ」の場合）には、制御ユニット１２は、ステップＳ１－４において得られた各モノマーのエネルギー、及び電子密度を記憶装置１３に記憶させて、電子状態計算処理（ステップＳ１０）を終了する（第１計算段階）。
　一方、電子密度の差が閾値よりも大きい場合（ステップＳ１－５において「ＮＯ」の場合）、制御ユニット１２は、ステップＳ１－４に戻り、この処理を再実行する。モノマー計算手段１２Ａが、初期電子密度に代えて前回のステップＳ１－４において得られた各モノマーの電子密度を用いて、各モノマーの周囲のモノマーによる環境静電ポテンシャルを再計算し、その環境静電ポテンシャル下における各モノマーのエネルギーと電子密度とを再計算する。制御ユニット１２は、ステップＳ１－５に戻り、この処理を再実行する。モノマー計算手段１２Ａが、前回のステップＳ１－４において計算された各モノマーの電子密度と、今回のステップＳ１－４において計算された各モノマーの電子密度との差と上記閾値とを比較する。この比較の結果、電子密度の差が閾値よりも小さい場合（ステップＳ１－５において「ＹＥＳ」の場合）、制御ユニット１２は、今回のステップＳ１－４において得られた各モノマーのエネルギー、及び電子密度を記憶装置１３に記憶させて、電子状態計算処理を終了する。一方、電子密度の差が閾値よりも大きい場合（ステップＳ１－５において「ＮＯ」の場合）、制御ユニット１２は、前回のステップＳ１－４において計算された各モノマーの電子密度と、今回のステップＳ１－４において計算された各モノマーの電子密度との差が閾値よりも小さくなる（ステップＳ１－５において「ＹＥＳ」）まで、ステップＳ１－４の処理とステップＳ１－５の処理とを繰り返す。
　次いで、ＩＦＩＥ計算処理（ステップＳ２０）では、図４に示すように、まず、制御ユニット１２が、環境静電ポテンシャル下におけるダイマーに関し、ダイマーのエネルギーと電子密度とを計算する（ステップＳ２－１）。二体項計算手段１２Ｂが、全てのモノマーのエネルギーと電子密度とを電子状態データ１３Ｂから読み込む。二体項計算手段１２Ｂが、任意の２つのフラグメントをダイマーとして取り扱い、ダイマーの周囲のモノマーによる環境静電ポテンシャルを計算する。続いて、二体項計算手段１２Ｂが、計算した環境静電ポテンシャル下におけるダイマーのエネルギーと電子密度とを計算する。二体項計算手段１２Ｂは、互いに異なる全てのダイマーにおけるエネルギーと電子密度とを電子状態データ１３Ｂの一部として記憶装置１３に記憶させる。
　ここで、ダイマーのエネルギーを計算するときには、二体項計算手段１２Ｂは、以下の式１に示される各項を計算することで、ＦＭＯ２法による全電子エネルギーＥＦＭＯ２を計算する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
　なお、式１における左側の等式において、右辺の第１項は、互いに異なる複数のダイマーについての、環境静電ポテンシャル下の各ダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーの総和を示す。同右辺の第２項は、環境静電ポテンシャル下の各モノマーのエネルギーの総和を示す。式１における右側の等式において、右辺の第１項は、互いに異なる複数のダイマーについての、環境静電ポテンシャルの寄与が除かれた場合の各ダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーの総和、すなわち各ダイマーにおける二体相互作用エネルギーの総和を示す。同右辺の第２項は、環境静電ポテンシャルの寄与を除いた場合の各モノマーのエネルギーの総和を示す。
　式１に基づいてＥＦＭＯ２を計算する場合には、二体項計算手段１２Ｂは、上述した特定のダイマーにおける二体相互作用エネルギーについても計算する（第２計算段階）。
　次に、制御ユニット１２は、全てのモノマーのエネルギーと電子密度とを電子状態データ１３Ｂから読み込む。三体項計算手段１２Ｃが、任意の３つのフラグメントをトリマーとして取り扱い、トリマーの周囲のモノマーによる環境静電ポテンシャルを計算する。次に、三体項計算手段１２Ｃが、計算した環境静電ポテンシャル下におけるトリマーのエネルギーと電子密度とを計算する（ステップＳ２－２）。三体項計算手段１２Ｃは、互いに異なる全てのトリマーのエネルギーと電子密度とを電子状態データ１３Ｂの一部として記憶装置１３に記憶させる。
　ここで、トリマーのエネルギーを計算するときには、三体項計算手段１２Ｃは、以下の式２に示される各項を計算することで、ＦＭＯ３法による全電子エネルギーＥＦＭＯ３を計算する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
　なお、式２における右辺の第１項は、互いに異なる複数のトリマーについての、環境静電ポテンシャルの寄与が除かれた各トリマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーの総和、すなわち各トリマーにおける三体相互作用エネルギーの総和を示す。同右辺の第２項は、式１における右側の等式において示された右辺の第１項と同様であり、第３項は、式１における右側の等辺において示された右辺の第２項と同様である。
　式２に基づいてＥＦＭＯ３を計算するときには、三体項計算手段１２Ｃは、上述した特定のダイマーを含むトリマーの三体相互作用エネルギーについても計算する。
　次に、制御ユニット１２は、特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを計算する（ステップＳ２－３）。ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、相互作用エネルギーの計算対象となる特定のダイマーを示すデータを計算条件データ１３Ａから読み込む。さらに、この計算対象となる特定のダイマーにおける二体相互作用エネルギーを読み込み、この二体相互作用エネルギーを該特定のダイマーにおけるＩＦＩＥとする。ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、該特定のダイマーを含む全てのトリマーの三体相互作用エネルギーを読み込み、これら三体相互作用エネルギーの総和を、該特定のダイマーを含むトリマーのＩＦＩＥとする（第３計算段階）。
　次に、制御ユニット１２は、トリマーのＩＦＩＥである三体項の１／３を用いてダイマーのＩＦＩＥを補正する（ステップＳ２－４）。ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、以下の式３に基づいて特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを補正する。すなわち、下記式３に示されるように、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、特定のダイマーにおけるＩＦＩＥに、該特定のダイマーを含むトリマーのＩＦＩＥの１／３を加算することで、該特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを補正する（補正段階）。ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、特定のダイマーにおける補正されたＩＦＩＥを出力装置１４に出力してＩＦＩＥ計算処理（ステップＳ２０）を終了する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000004
　以上、第１実施形態によれば以下の利点が得られる。
　（１）一般に、特定のダイマーの電子状態が該ダイマーを構成する二つのモノマーの他のモノマーから影響を受けることも少なくない。しかしながら、ダイマーの電子状態が該二つのモノマーのみに基づいて取り扱われる場合、該他のモノマーからの影響が二体間の相互作用エネルギーに反映されにくくなる。この点、第１実施形態では、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、特定のダイマーにおける二体相互作用エネルギーを、特定のダイマーを含むトリマーの三体相互作用エネルギーのうち、特定のダイマーの寄与する分で補正する。二体相互作用エネルギーを三体相互作用エネルギーによって補正していることから、レセプター及び候補化合物などの計算対象物におけるフラグメントの数量が多くなる場合であれ、フラグメント間の相互作用の種別や方向が多様化する場合であれ、補正が加えられない場合に比べて、相互作用エネルギーの計算の精度を高めることができる。
　（２）１つのトリマー内には、互いに異なる３つのダイマーが存在する。１つのトリマーにおける三体相互作用エネルギーに対して３つのダイマーが互いに等しく寄与する場合、１つのダイマーの寄与する分は三体相互作用エネルギーの１／３になる。ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、三体相互作用エネルギーのうちで特定のダイマーの寄与する分を１／３としているため、補正による計算の精度がより高められる。
　（３）リガンド又は候補化合物の構造が複数のフラグメントとして取り扱われる。そのため、候補化合物構造の一部分と、レセプター構造を構成するフラグメントの各々との相互作用エネルギーを算出することができる。これにより、候補化合物における部分構造の各々について、レセプターとの相互作用の度合いを示す情報を得ることができる。
　（４）レセプター構造が、カルボニル基に結合した炭素原子であるα炭素がＢＤＡとなるようにフラグメントに分割される。つまり、レセプター構造は、電子の局在化したｓｐ３炭素の位置において分割されることになる。それゆえに、他の位置においてレセプター構造をフラグメントに分割した場合と比べ、ＦＭＯ法によって算出された結果に対してフラグメントの分割が与える影響を小さくできる。
（第２実施形態）
　本発明の相互作用エネルギー算出システム、方法、及びプログラムを具体化した第２実施形態について、図５及び図６を参照して説明する。なお、本実施形態では、上記第１実施形態と比べて、ＩＦＩＥ計算処理の手順が異なっている。つまり、本実施形態では、ＦＭＯ２法を用いて計算したフラグメントのエネルギー及びＦＭＯ３法を用いて計算したフラグメントのエネルギーに加えて、四体項が考慮されたＦＭＯ４法を用いて計算したフラグメントのエネルギーから２つのフラグメント間のＩＦＩＥを算出する。そのため、以下では、ＩＦＩＥ計算処理にかかわる制御ユニット１２の構成、並びに制御ユニット１２が行うＩＦＩＥ計算処理について詳しく説明する。
　図５に示されるように、制御ユニット１２は、相互作用エネルギーを算出するための相互作用エネルギー算出プログラムを実行することにより、モノマー計算手段１２Ａ、二体項計算手段１２Ｂ、三体項計算手段１２Ｃ、及びＩＦＩＥ計算手段１２Ｄとして機能する。さらに、制御ユニット１２は、相互作用エネルギー算出プログラムを実行することにより、第４計算部としての四体項計算手段１２Ｅとして機能する。
　このうち、モノマー計算手段１２Ａは、第１実施形態と同様、環境静電ポテンシャル下における各モノマーのエネルギーと電子密度とを計算する。二体項計算手段１２Ｂも、第１実施形態と同様、環境静電ポテンシャル下における各ダイマーのエネルギーと電子密度とを計算し、三体項計算手段１２Ｃも、第１実施形態と同様、環境静電ポテンシャル下における各トリマーのエネルギーと電子密度とを計算する。
　四体項計算手段１２Ｅは、任意の４つのフラグメントを該４つのフラグメントからなるテトラマーとして取り扱う。四体項計算手段１２Ｅは、モノマー計算手段１２Ａの計算結果を用い、各テトラマーの周囲のモノマーによる環境静電ポテンシャルを計算し、更に環境静電ポテンシャル下における該テトラマーのエネルギーとテトラマーの電子密度とを計算する。四体項計算手段１２Ｅは、計算したテトラマーのエネルギーとテトラマーの電子密度とを記憶装置１３に記憶させる。この場合、四体項計算手段１２Ｅは、ＦＭＯ４法を用いてテトラマーのエネルギーと電子密度とを計算する。四体項計算手段１２Ｅの計算結果が、記憶装置１３に記憶される。
　ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、二体項計算手段１２Ｂによって計算されたダイマーのエネルギー、三体項計算手段１２Ｃによって計算されたトリマーのエネルギー、及び四体項計算手段１２Ｅによって計算されたテトラマーのエネルギーを用いて、特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを計算する。
　こうした相互作用エネルギー算出システムによって、フラグメント間の相互作用エネルギーを算出するときの処理手順について、図６を参照して説明する。なお、制御ユニット１２は、第１実施形態と同様、電子状態計算処理（ステップＳ１０）とＩＦＩＥ計算処理（ステップＳ２０）とをこの順に実行し、このうち電子状態計算処理は、第１実施形態と同様の手順で行われる。そのため、以下では、電子状態計算処理についての説明を割愛し、ＩＦＩＥ計算処理についてのみ説明する。
　ＩＦＩＥ計算処理（ステップＳ２０）では、図６に示すように、まず、制御ユニット１２が、環境静電ポテンシャル下でのダイマーのエネルギーと電子密度とを計算し（ステップＳ２－１）、次に、環境静電ポテンシャル下におけるトリマーのエネルギーと電子密度とを計算する（ステップＳ２－２）。第１実施形態と同様、二体項計算手段１２Ｂが、環境静電ポテンシャル下における各ダイマーのエネルギーと電子密度とを計算し、三体項計算手段１２Ｃが、環境静電ポテンシャル下における各トリマーのエネルギーと電子密度とを計算する。
　次に、制御ユニット１２は、環境静電ポテンシャル下におけるテトラマーのエネルギーと電子密度とを計算する（ステップＳ２－２Ａ）。四体項計算手段１２Ｅが、全てのモノマーのエネルギーと電子密度とを電子状態データ１３Ｂから読み込む。四体項計算手段１２Ｅが、任意の４つのフラグメントをテトラマーとして取り扱い、テトラマーの周囲のモノマーによる環境静電ポテンシャルを計算する。続いて、四体項計算手段１２Ｅが、計算した環境静電ポテンシャル下におけるテトラマーのエネルギーと電子密度とを計算する。四体項計算手段１２Ｅは、互いに異なる全てのテトラマーのエネルギーと電子密度とを電子状態データ１３Ｂの一部として記憶装置１３に記憶させる。
　ここで、テトラマーのエネルギーを計算するときには、四体項計算手段１２Ｅは、以下の式４に示される各項を計算することで、ＦＭＯ４法による全電子エネルギーＥＦＭＯ４を計算する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000005
　なお、式４における右辺の第１項は、互いに異なる複数のテトラマーについての、環境静電ポテンシャルの寄与が除かれた各テトラマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーの総和、すなわち各テトラマーにおける四体相互作用エネルギーの総和を示す。第２項から第４項までは、式２における右辺の第１項から第３項までと同様である。式４に基づいてＥＦＭＯ４を計算するときには、四体項計算手段１２Ｅは、上述した特定のダイマーを含むテトラマーの四体相互作用エネルギーについても計算する。
　次に、制御ユニット１２は、特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを計算する（ステップＳ２－３）。ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、相互作用エネルギーの計算対象となる特定のダイマーを示すデータを計算条件データ１３Ａから読み込み、さらに、この計算対象となる特定のダイマーにおける二体相互作用エネルギーを読み込み、この二体相互作用エネルギーを該特定のダイマーにおけるＩＦＩＥとする。ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、該特定のダイマーを含む全てのトリマーの三体相互作用エネルギーを読み込み、これら三体相互作用エネルギーの総和を、該特定のダイマーを含むトリマーのＩＦＩＥとする。さらに、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、該特定のダイマーを含む全てのテトラマーの四体相互作用エネルギーを読み込み、これら四体相互作用エネルギーの総和を、該特定のダイマーを含むテトラマーのＩＦＩＥとする。
　次に、制御ユニット１２は、トリマーのＩＦＩＥである三体項の１／３とテトラマーのＩＦＩＥである四体項の１／６とを用いてダイマーのＩＦＩＥを補正する（ステップＳ２－４Ａ）。ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、以下の式５に基づいて特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを補正する。すなわち、下記式５に示されるように、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、特定のダイマーにおけるＩＦＩＥに、該特定のダイマーを含むトリマーのＩＦＩＥの１／３と、該特定のダイマーを含むテトラマーのＩＦＩＥの１／６とを加算することで、該特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを補正する。ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、特定のダイマーにおける補正されたＩＦＩＥを出力装置１４に出力してＩＦＩＥ計算処理（ステップＳ２０）を終了する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000006
　以上、第２実施形態によれば以下の利点が得られる。
　（５）ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、特定のダイマーにおける二体相互作用エネルギーを、特定のダイマーを含むテトラマーの四体相互作用エネルギーのうち、特定のダイマーの寄与する分で補正する。そのため、計算対象物におけるフラグメントの数量が多くなる場合であれ、フラグメント間の相互作用の種別や方向が多様化する場合であれ、三体相互作用エネルギーのみを用いて補正する場合に比べて、相互作用エネルギーの計算の精度をより高めることができる。
　（６）１つのテトラマー内には、互いに異なる６つのダイマーが存在する。１つのテトラマーにおける四体相互作用エネルギーに対して６つのダイマーが互いに等しく寄与する場合、１つのダイマーの寄与する分は四体相互作用エネルギーの１／６になる。ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、四体相互作用エネルギーのうちで特定のダイマーの寄与する分を四体相互作用エネルギーの１／６としているため、補正による計算の精度がより高められる。
（第３実施形態）
　本発明の相互作用エネルギー算出システム、方法、及びプログラムを具体化した第３実施形態について、図７及び図８を参照して説明する。なお、本実施形態では、第１実施形態と比較して、レセプター構造をフラグメントに分割する方法が異なっている。そのため、以下では、フラグメント分割処理にかかわる制御ユニット１２の構成、並びに制御ユニット１２が行うフラグメント分割処理について詳しく説明する。
　図７に示されるように、制御ユニット１２は、相互作用エネルギーを算出するための相互作用エネルギー算出プログラムを実行することにより、モノマー計算手段１２Ａ、二体項計算手段１２Ｂ、三体項計算手段１２Ｃ、及びＩＦＩＥ計算手段１２Ｄとして機能する。さらに、制御ユニット１２は、上記相互作用エネルギー算出プログラムを実行することにより、分割部としてのフラグメント分割手段１２Ｆとしても機能する。
　このうち、フラグメント分割手段１２Ｆは、レセプター構造を複数のフラグメントに分割し、候補化合物構造を複数のフラグメントに分割する。フラグメント分割手段１２Ｆは、レセプターのフラグメント分割に際して、レセプター構造を、アミノ酸残基の主鎖に対応するフラグメントと、アミノ酸残基の側鎖に対応するフラグメントとに分割する。
　モノマー計算手段１２Ａは、フラグメント分割手段１２Ｆによって生成されたフラグメントのモノマーに関し、各モノマーの周囲に存在するモノマーによる環境静電ポテンシャルを計算し、更に環境静電ポテンシャル下における該モノマーのエネルギーと電子密度とを計算する。モノマー計算手段１２Ａは、計算したモノマーのエネルギーとモノマーの電子密度とを記憶装置１３に記憶させる。
　二体項計算手段１２Ｂは、第１実施形態と同様、環境静電ポテンシャル下における各ダイマーのエネルギーと電子密度とを計算し、三体項計算手段１２Ｃも、第１実施形態と同様、環境静電ポテンシャル下における各トリマーのエネルギーと電子密度とを計算する。また、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄも、第１実施形態と同様、二体項計算手段１２Ｂによって計算されたダイマーのエネルギーと、三体項計算手段１２Ｃによって計算されたトリマーのエネルギーとを用いて、計算対象の特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを計算する。
　記憶装置１３に記憶された計算条件データ１３Ａは、第１実施形態と同様のデータに加えて、レセプター構造を構成するアミノ酸残基を主鎖と側鎖とに分割することを示す主鎖－側鎖分割コマンドを含む。計算条件データ１３Ａが主鎖－側鎖分割コマンドを含む場合、フラグメント分割手段１２Ｆは、主鎖－側鎖分割コマンドを解釈してアミノ酸残基を主鎖と側鎖とに分割する。一方、計算条件データ１３Ａが主鎖－側鎖分割コマンドを含まない場合、フラグメント分割手段１２Ｆは、アミノ酸残基を主鎖と側鎖とに分割しない。
　次いで、上述の相互作用エネルギー算出システムにおいて、フラグメント間の相互作用エネルギーを算出するときの処理手順について、図８を参照して説明する。なお、制御ユニット１２は、第１実施形態と同様、電子状態計算処理（ステップＳ１０）とＩＦＩＥ計算処理（ステップＳ２０）とをこの順に実行する。しかも、電子状態計算処理は、フラグメント分割処理（ステップＳ１－２）での処理手順、及びステップＳ１－１において読み込まれる情報に主鎖－側鎖分割コマンドが含まれること以外は、第１実施形態と同様の手順によって行われる。また、ＩＦＩＥ計算処理は、第１実施形態と同様の手順によって行われる。そのため、以下では、電子状態計算処理におけるフラグメント分割処理についてのみ説明し、その他の処理についての説明は割愛する。
　フラグメント分割処理では、図８に示すように、制御ユニット１２は、まず、レセプター構造をアミノ酸残基単位に分割する（ステップＳ３－１）。第１実施形態と同様、フラグメント分割手段１２Ｆが、レセプターの分子構造データとフラグメント分割情報とを参照し、レセプター構造をアミノ酸残基に対応する複数のフラグメントに分割する。
　次に、制御ユニット１２は、各フラグメントを構成するアミノ酸残基を、その主鎖に対応するフラグメントとその側鎖に対応するフラグメントとに分割するか否かを判断する（ステップＳ３－２）。フラグメント分割手段１２Ｆが、フラグメント分割情報が主鎖－側鎖分割コマンドを含むか否かを判断する。フラグメント分割情報が主鎖－側鎖分割コマンドを含む場合（ステップＳ３－２において「ＹＥＳ」の場合）、制御ユニット１２は、レセプター構造におけるアミノ酸残基を主鎖と側鎖とに分割する（ステップＳ３－３）。フラグメント分割手段１２Ｆが、以下の式ｂに示されるように、アミノ酸残基を主鎖に対応するフラグメントと側鎖に対応するフラグメントとに分割する。なお、式ｂには、式ａと同様のペプチドが例示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　式ｂに示されるように、アミノ酸残基は、α炭素に結合しているβ炭素がＢＤＡとなるように主鎖と側鎖とに分割される。なお、各ＢＤＡは側鎖からなるフラグメントに属し、該ＢＤＡの有する６つの核電荷のうち５つの核電荷が該ＢＤＡの属するフラグメントに割り当てられ、１つの核電荷が該ＢＤＡに結合しているフラグメントに割り当てられる。式ｂに示されるように、α炭素に結合する炭素を有しないグリシンとプロリンとにおいては、主鎖－側鎖分割コマンドが実行される場合であっても、アミノ酸残基の分割が行われない。システイン同士によるジスルフィド結合がアミノ酸残基内に存在する場合には、α炭素に結合したβ炭素の各々がＢＤＡとなるように、２つのシステインが、各主鎖からなる２つのフラグメントと両側鎖からなる１つのフラグメントとに分割される。
　次に、制御ユニット１２は、候補化合物構造をフラグメントに分割する（ステップＳ３－４）。フラグメント分割手段１２Ｆが、候補化合物の分子構造とフラグメント分割情報とを参照し、候補化合物構造を複数のフラグメントに分割してフラグメント分割処理を終了する。なお、フラグメント分割情報が候補化合物を１つの分子として扱うことを示す情報を含むときには、フラグメント分割手段１２Ｆは、候補化合物の分割を行わない。
　一方、計算条件データ１３Ａが主鎖－側鎖分割コマンドを含む場合（ステップＳ３－２において「ＮＯ」の場合）には、制御ユニット１２は、ステップＳ３－３を行うことなく、ステップＳ３－４において候補化合物構造をフラグメントに分割してフラグメント分割処理を終了する。
　以上、第３実施形態によれば以下の利点が得られる。
　（７）フラグメント分割手段１２Ｆは、レセプターを構成するフラグメントの各々を、アミノ酸残基の主鎖に対応するフラグメントと、各アミノ酸残基の側鎖に対応するフラグメントとに分割する。そのため、レセプター構造を構成するフラグメントにおける主鎖と側鎖との各々について、候補化合物構造との相互作用の度合いを示す情報を得ることができる。
（実施例）
　核内レセプターの１つであるエストロゲンレセプター（Estrogen Receptor : ＥＲ）と、エストロゲンレセプターのリガンドである１７β－エストラジオール（ＥＳＴ）との分子複合体に対して、ＦＭＯ法を用いたエネルギーの計算と、計算したエネルギーに基づくＩＦＩＥの算出とを行った。
　なお、エストロゲンレセプターと１７β－エストラジオールとの結合は、分子複合体のＸ線結晶解析や各種生化学的な実験により、図９に示すような態様であることが知られている。つまり、図９に示すように、エストロゲンレセプターにおける３５３番目のアミノ酸であるグルタミン酸及び３９４番目のアミノ酸であるアルギニンが、１７β－エストラジオールにおける３位の炭素に結合したヒドロキシル基と水素結合し、５２４番目のアミノ酸であるヒスチジンが、１７β－エストラジオールにおける１７位の炭素に結合したヒドロキシル基と水素結合している。また、エストロゲンレセプターにおける３８７番目のアミノ酸であるロイシンが、３５３番目のアミノ酸であるグルタミン及び３９４番目のアミノ酸であるアルギニンと水素結合している水分子と水素結合している。加えて、エストロゲンレセプターにおける３８８番目のアミノ酸であるメチオニン及び４０４番目のアミノ酸であるフェニルアラニンが、１７β－エストラジオールと疎水的に相互作用している。
　エストロゲンレセプターの分子構造データとして、リガンド結合ドメインに含まれる５０個のアミノ酸残基からなるペプチドを用いた。また、ＦＭＯ法による計算及びＩＦＩＥの算出時には、式ｂに示されるように、α炭素がＢＤＡとなるようにペプチドをアミノ酸残基単位に分割し、且つ、各アミノ酸残基を主鎖と側鎖とに分割することで、アミノ酸残基毎の主鎖及び側鎖の各々を１つのフラグメントとして取り扱った。
　１７β－エストラジオールの分子構造データとして、以下の式ｃに示す構造を用いた。また、計算対象となる分子複合体には、１７β－エストラジオールと水素結合した１つの水分子も含まれており、ＦＭＯ法による計算及びＩＦＩＥの算出時には、該水分子を１つのフラグメントとして取り扱った。
　１７β－エストラジオール構造を１つのフラグメントとし、レセプター構造における各アミノ酸残基と１７β－エストラジオールとのＩＦＩＥを算出することによって、「分割無し」のＩＦＩＥを得た。なお、ＩＦＩＥの算出には、電子状態の計算方法としてＭＰ２法を用い、基底関数として６－３１Ｇを用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　加えて、以下の式ｄに示すように、８位の炭素原子と１４位の炭素原子との間の共有結合、及び、９位の炭素原子と１１位の炭素原子との間共有結合を切断することによって、１７β－エストラジオール構造を２つのフラグメントに分割した。レセプターの各残基と１７β－エストラジオールとのＩＦＩＥを算出することによって、「分割モデル１」のＩＦＩＥを得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　さらにまた、以下の式ｅに示すように、７位の炭素原子と８位の炭素原子との間の共有結合、及び、９位の炭素原子と１０位の炭素原子との間の共有結合を切断することによって、１７β－エストラジオール構造を２つのフラグメントに分割した。レセプターの各残基と１７β－エストラジオールとのＩＦＩＥを算出することによって、「分割モデル２」のＩＦＩＥを得た。
　分割無し、分割モデル１、分割モデル２の各々のＩＦＩＥを算出するに際し、二体項のみによるＩＦＩＥと、第１実施形態のように三体項による補正が加えられたＩＦＩＥと、第２実施形態のように、三体項による補正に加え、さらに四体項による補正が加えられたＩＦＩＥとの、３種類のＩＦＩＥを算出した。補正されていないＩＦＩＥを表１、三体項による補正が加えられたＩＦＩＥを表２、三体項及び四体項による補正が加えられたＩＦＩＥを表３にそれぞれ示す。
　なお、表１～表３には、レセプター全体と、式ｃ～式ｅに示される１７β－エストラジオールの各々とのＩＦＩＥがＩＦＩＥ総和として示されている。また、表１～表３には、レセプターにおけるリガンドとの結合に重要とされる幾つかのアミノ酸残基と、式ｃ～式ｅに示される１７β－エストラジオールの各々とのＩＦＩＥも示されている。さらに、表１～表３には、分割モデル１及び分割モデル２を用いて算出したＩＦＩＥと、分割されていない１７β－エストラジオール構造（分割無し）を用いて算出したＩＦＩＥとの差がΔＩＦＩＥとして示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　表１：補正されていないＩＦＩＥ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　表２：三体項を用いて補正されたＩＦＩＥ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　表３：三体項及び四体項を用いて補正されたＩＦＩＥ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　表１には、補正されていないＩＦＩＥを示す。ＩＦＩＥの総和におけるΔＩＦＩＥは、分割モデル１において２．９８８ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、分割モデル２において４．５３１ｋｃａｌ／ｍｏｌであった。分割モデル１と分割モデル２との間のΔＩＦＩＥの差は１．５４ｋｃａｌ／ｍｏｌであった。
　これに対し、表２に示す三体項を用いて補正されたＩＦＩＥでは、ＩＦＩＥ総和におけるΔＩＦＩＥは、分割モデル１において２．３４０ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、分割モデル２において２．９９８ｋｃａｌ／ｍｏｌであった。このように、リガンド構造を複数のフラグメントに分割した場合であっても、ＩＦＩＥが三体項を用いて補正されることによって、補正されていないＩＦＩＥよりもＩＦＩＥの計算の精度を高めることが可能となる。さらに、分割モデル１と分割モデル２との間のΔＩＦＩＥの差は０．６６ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、二体項のみの場合、すなわち、補正なしの場合と比べて分割モデル間での差が小さくなっている。つまり、三体項を用いた補正によれば、分割方法に依存しない計算結果が得られている。
　なお、分割モデル１による４０４番目のフェニルアラニンの側鎖に対するΔＩＦＩＥについて、補正されていないＩＦＩＥでは－０．０７２ｋｃａｌ／ｍｏｌである一方、三体項を用いて補正されたＩＦＩＥでは、－０．１１３ｋｃａｌ／ｍｏｌである。このように、アミノ酸残基によっては、三体項を用いて補正されたＩＦＩＥであっても、補正されていないＩＦＩＥと比べて、ΔＩＦＩＥが若干大きくなり得ることも認められた。ただし、多くのアミノ酸残基においては、ＩＦＩＥが三体項を用いて補正されることによって、ΔＩＦＩＥが少なからず改善されている。それゆえに、ＩＦＩＥ総和にも認められたように、ＩＦＩＥの計算の精度を高めることが可能となっている。
　また、表３に示す三体項及び四体項を用いて補正されたＩＦＩＥでは、ＩＦＩＥ総和におけるΔＩＦＩＥは、分割モデル１において２．２９８ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、分割モデル２において２．８９４ｋｃａｌ／ｍｏｌであった。さらに、分割モデル１と分割モデル２との間のΔＩＦＩＥの差は０．６０ｋｃａｌ／ｍｏｌであった。このように、リガンド構造を複数のフラグメントに分割した場合であっても、ＩＦＩＥが四体項を用いて補正されることによって、補正されていないＩＦＩＥよりもＩＦＩＥの計算の精度を高めることが可能となる。さらには、三体項のみを用いて補正されたＩＦＩＥよりも、ＩＦＩＥの計算の精度を高めることが可能となる。
　（第４実施形態）
　本発明の相互作用エネルギー算出システム、方法、及びプログラムを具体化した第４実施形態について、図１０を参照して説明する。なお、本実施形態では、第３実施形態と比較して、レセプター構造をフラグメントに分割する方法が異なっている。そのため、以下では、フラグメント分割処理にかかわる制御ユニット１２の構成、並びに制御ユニット１２が行うフラグメント分割処理について詳しく説明する。
　制御ユニット１２は、相互作用エネルギー算出プログラムを実行することにより、第３実施形態と同様、モノマー計算手段１２Ａ、二体項計算手段１２Ｂ、三体項計算手段１２Ｃ、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄ、及びフラグメント分割手段１２Ｆとして機能する。このうち、フラグメント分割手段１２Ｆは、第３実施形態とは異なり、レセプター構造を、アミノ酸残基間のペプチド結合を構成する窒素原子と炭素原子との間でフラグメントに分割する。
　記憶装置１３に記憶された計算条件データ１３Ａは、第１実施形態と同様のデータに加えて、レセプター構造をそのペプチド結合を構成する窒素原子と炭素原子との間で分割することを示すペプチド結合分割コマンドを含む。フラグメント分割手段１２Ｆは、計算条件データ１３Ａがペプチド結合分割コマンドを含む場合には、ペプチド結合分割コマンドを解釈してアミノ酸残基をペプチド結合において分割する。フラグメント分割手段１２Ｆは、計算条件データ１３Ａがペプチド結合分割コマンドを含まない場合には、レセプター構造を各α炭素の位置においてアミノ酸残基単位に分割する。
　次いで、上述の相互作用エネルギー計算システムによって、フラグメント間の相互作用エネルギーを算出するときの処理手順について、図１０を参照して説明する。なお、この処理手順は、電子状態計算処理（ステップＳ１０）におけるフラグメント分割処理（ステップＳ１－２）での処理手順、及びステップＳ１－１において読み込まれる情報にペプチド結合分割コマンドが含まれること以外は、第３実施形態での処理手順と同様である。そのため、以下では、フラグメント分割処理についてのみ説明し、その他の処理についての説明は割愛する。
　フラグメント分割処理では、図１０に示すように、制御ユニット１２は、まず、レセプターに対応する構造をアミノ酸残基単位に分割する際に、ペプチド結合において分割するか否かを判断する（ステップＳ３－１Ａ）。フラグメント分割手段１２Ｆが、計算条件データ１３Ａがペプチド結合分割コマンドを含むか否かを判断する。計算条件データ１３Ａがペプチド結合分割コマンドを含む場合（ステップＳ３－１Ａにおいて「ＹＥＳ」の場合）には、制御ユニット１２は、レセプター構造におけるアミノ酸残基をペプチド結合において分割する（ステップＳ３－１Ｂ）。フラグメント分割手段１２Ｆが、以下の式ｆに示されるように、ペプチド結合を構成する窒素原子に結合している各炭素原子がＢＤＡとなるように、レセプター構造をアミノ酸残基単位に分割する。各ＢＤＡはＮ末端側のフラグメントに属し、該ＢＤＡの有する６つの核電荷のうち５つの核電荷が該ＢＤＡの属するフラグメントに割り当てられ、１つの核電荷が該ＢＤＡに結合しているフラグメントに割り当てられる。なお、式ｆには、１４個のアミノ酸からなるペプチドが、フラグメント分割のモデルとして例示され、フラグメントの境界が破線で示されている。このペプチドにおいて、Ｎ末端から数えて３番目のアミノ酸はグリシン（Ｇｌｙ３）であり、４番目のアミノ酸はシステイン（Ｃｙｓ４）であり、６番目のアミノ酸はプロリン（Ｐｒｏ６）であり、１２番目のアミノ酸はシステイン（Ｃｙｓ１２）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　式ｆに示されるように、システイン同士によるジスルフィド結合がレセプター構造内に存在する場合には、第１実施形態と同様、ジスルフィド結合によって結合された２つのシステインが１つのフラグメントとして取り扱われる。
　次に、制御ユニット１２は、候補化合物構造を複数のフラグメントに分割する（ステップＳ３－４）。第３実施形態と同様、フラグメント分割手段１２Ｆが、候補化合物の分子構造データとフラグメント分割情報とを参照して候補化合物を複数のフラグメントとして取り扱う。
　他方、計算条件データ１３Ａがペプチド結合分割コマンドを含まない場合（ステップＳ３－１Ａにおいて「ＮＯ」の場合）には、制御ユニット１２が、第３実施形態と同様、α炭素がＢＤＡとなるようにレセプター構造におけるアミノ酸残基を分割し（ステップＳ３－１Ｃ）、候補化合物構造をフラグメントに分割してフラグメント分割処理を終了する（ステップＳ３－４）。
　以上、上述した第４実施形態によれば以下の利点が得られる。
　（８）フラグメント分割手段１２Ｆは、レセプター構造を、そのペプチド結合を構成する窒素原子と炭素原子との間でフラグメントに分割する。そのため、レセプターの分割位置が、タンパク質からなるレセプター構造を生化学的にアミノ酸残基に分割する際の分割位置に一致する。それゆえに、ＦＭＯ法によって得られた算出結果そのものと、生化学的な実験等によって得られた結果との比較を簡単に行うことができる。
　（第５実施形態）
　本発明の相互作用エネルギー算出システム、方法、及びプログラムを具体化した第５実施形態について、図１１を参照して説明する。なお、本実施形態では、第３実施形態と比較して、レセプター構造をフラグメントに分割する方法が異なっている。そのため、以下では、フラグメント分割処理にかかわる制御ユニット１２の構成、並びに制御ユニット１２が行うフラグメント分割処理について詳しく説明する。
　制御ユニット１２は、相互作用エネルギー算出プログラムを実行することにより、第３実施形態と同様、モノマー計算手段１２Ａ、二体項計算手段１２Ｂ、三体項計算手段１２Ｃ、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄ、及びフラグメント分割手段１２Ｆとして機能する。このうち、フラグメント分割手段１２Ｆは、第３実施形態とは異なり、レセプター構造を、アミノ酸残基を構成する側鎖内においてフラグメントに分割する。
　記憶装置１３に記憶された計算条件データ１３Ａは、第３実施形態と同様のデータに加えて、レセプター構造を、アミノ酸残基の側鎖内においてフラグメントに分割する側鎖内分割コマンドが含まれている。フラグメント分割手段１２Ｆは、計算条件データ１３Ａが側鎖内分割コマンドを含む場合には、側鎖内分割コマンドを解釈して側鎖内においてアミノ酸残基をフラグメントに分割する。フラグメント分割手段１２Ｆは、計算条件データ１３Ａが側鎖内分割コマンドを含まない場合には、側鎖内でのフラグメント分割を行わない。
　次いで、上述の相互作用エネルギー計算システムによって、フラグメント間の相互作用エネルギーを算出するときの処理手順について、図１１を参照して説明する。なお、この処理手順は、電子状態計算処理（ステップＳ１０）におけるフラグメント分割処理（ステップＳ１－２）での処理手順、及びステップＳ１－１において読み込まれる情報に側鎖内分割コマンドが含まれること以外は、第３実施形態での処理手順と同様である。そのため、以下では、フラグメント分割処理についてのみ説明し、その他の処理についての説明は割愛する。
　フラグメント分割処理では、図１１に示すように、制御ユニット１２は、まず、レセプター構造をアミノ酸残基単位に分割する（ステップＳ３－１）。第３実施形態と同様、フラグメント分割手段１２Ｆが、レセプターの分子構造データとフラグメント分割情報とを参照し、レセプター構造をアミノ酸残基から構成される複数のフラグメントとして取り扱う。
　次に、制御ユニット１２は、各フラグメントを構成するアミノ酸残基を、その主鎖からなるフラグメントと側鎖からなるフラグメントとに分割するか否かを判断する（ステップＳ３－２）。フラグメント分割手段１２Ｆが、計算条件データ１３Ａが主鎖－側鎖分割コマンドを含むか否かを判断する。
　計算条件データ１３Ａが主鎖－側鎖分割コマンドを含む場合（ステップＳ３－２において「ＹＥＳ」の場合）には、制御ユニット１２は、レセプターにおけるアミノ酸残基を主鎖と側鎖とに分割する（ステップＳ３－３）。フラグメント分割手段１２Ｆが、アミノ酸残基を主鎖からなるフラグメントと側鎖からなるフラグメントとに分割する。これにより、各フラグメントは、アミノ酸残基の部分構造である主鎖と側鎖とのうちのいずれかを含む。一方、計算条件データ１３Ａが主鎖－側鎖分割コマンドを含まない場合（ステップＳ３－２において「ＮＯ」の場合）には、制御ユニット１２は、ステップＳ３－３を行わない。
　次に、制御ユニット１２は、アミノ酸残基の側鎖内での分割を行うか否かを判断する（ステップＳ３－２Ａ）。フラグメント分割手段１２Ｆが、計算条件データ１３Ａが側鎖内分割コマンドを含むか否かを判断する。
　計算条件データ１３Ａが側鎖内分割コマンドを含む場合（ステップＳ３－２Ａにおいて「ＹＥＳ」の場合）には、制御ユニット１２は、レセプター構造におけるアミノ酸残基の側鎖を分割する（ステップＳ３－３Ａ）。フラグメント分割手段１２Ｆが、以下の式ｇあるいは式ｈに示されるように、アミノ酸残基の有する側鎖内においてレセプター構造をフラグメントに分割する。なお、式ｇ及び式ｈには、アミノ酸残基としてアルギニンが例示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　例えば、各アミノ酸残基が主鎖からなるフラグメントと側鎖からなるフラグメントとに分割され、且つ、側鎖内での分割が行われると、式ｇに示されるように、アルギニンは、α炭素と、β炭素と、側鎖内において窒素原子に結合した炭素原子とがＢＤＡとなるように分割される。なお、側鎖内の窒素原子に結合した炭素原子（ＢＤＡ）はβ炭素を含むフラグメントに属する。各ＢＤＡの有する６つの核電荷のうち５つの核電荷が該ＢＤＡの属するフラグメントに割り当てられ、１つの核電荷が該ＢＤＡに結合しているフラグメントに割り当てられる。これにより、アルギニンの側鎖が、アミノ酸残基の部分構造としてのπ軌道を有したグアニジル基からなるフラグメントと、その他の部分構造からなるフラグメントとに分割される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　また、各アミノ酸残基において側鎖内での分割のみが行われると、式ｈに示されるように、アルギニンは、α炭素と、側鎖内において窒素原子に結合した炭素原子とがＢＤＡとなるように分割される。これにより、アルギニンの有するグアニジル基が、１つのフラグメントとして分割される。
　次に、制御ユニット１２は、候補化合物構造をフラグメントに分割する（ステップＳ３－４）。フラグメント分割手段１２Ｆが、候補化合物の分子構造データとフラグメント分割情報とを参照し、候補化合物構造を複数のフラグメントに分割してフラグメント分割処理を終了する。なお、フラグメント分割情報が候補化合物を１つの分子として扱うことを示す情報を含むときには、フラグメント分割手段１２Ｆは、候補化合物構造の分割を行わない。
　一方、計算条件データ１３Ａが側鎖内分割コマンドを含まない場合（ステップＳ３－２Ａにおいて「ＮＯ」の場合）には、制御ユニット１２は、ステップＳ３－３Ａを行うことなく、ステップＳ３－４において候補化合物構造をフラグメントに分割してフラグメント分割処理を終了する。
　以上、上述した第５実施形態によれば以下の利点が得られる。
　（９）フラグメント分割手段１２Ｆが、側鎖を１以上のフラグメントに分割するため、レセプターを構成するフラグメントの大きさは側鎖のそれ以下となる。これにより、側鎖における分割を行わない場合と比較して、側鎖の一部分とリガンドなどの候補化合物との相互作用が、レセプターを構成するその他の構造による影響をより少なくした状態で算出できる。
　なお、上述した実施形態は、以下のように変更して実施することができる。
　・計算対象物質は、レセプターとリガンドの候補化合物とからなる分子複合体に限られず、周期的な構造を有する結晶と、該結晶と相互作用する化合物とから構成される物質であってもよく、さらには単一の結晶であってもよい。要は、計算対象物質は、複数の原子からなるフラグメントに分割することの可能な構造を有する物質であればよい。
　・三体相互作用エネルギーのうちで特定のダイマーの寄与する分は、該特定のダイマーを含むトリマーの三体相互作用エネルギーの１／３未満であってもよく、１／３より大きくてもよい。例えば、三体相互作用エネルギーのうちで特定のダイマーの寄与する分は、該特定のダイマーを含むトリマーを構成する各モノマーの原子数における該特定のダイマーを構成する各モノマーの原子数に応じて変わってもよい。
　・四体相互作用エネルギーのうちで特定のダイマーの寄与する分は、該特定のダイマーを含むテトラマーの四体相互作用エネルギーの１／６未満であってもよく、１／６より大きくてもよい。例えば、四体相互作用エネルギーのうちで特定のダイマーの寄与する分は、該特定のダイマーを含むテトラマーを構成する各モノマーの原子数における該特定のダイマーを構成する各モノマーの原子数に応じて変わってもよい。
　・レセプター構造の分割は、以下の式ｉに示されるように、ペプチド結合を構成する窒素原子に結合している炭素原子と、β炭素とがＢＤＡとなるように行われてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　これにより、レセプター構造は、各アミノ酸残基の主鎖からなるフラグメントと側鎖からなるフラグメントとに分割される。
　・上記第５実施形態では、α炭素がＢＤＡである分割と、側鎖内での分割とによってレセプター構造を分割する態様についてアルギニンを例に説明したが、α炭素がＢＤＡである分割に代えて、ペプチド結合を構成する窒素原子に結合している炭素原子がＢＤＡである分割を行ってもよい。これらの分割に加えて、β炭素がＢＤＡである分割を行う場合には、式ｊに示されるように、アルギニンは、主鎖からなるフラグメント、側鎖におけるグアニジル基からなるフラグメント、及び側鎖におけるグアニジル基以外の部分構造からなるフラグメントに分割される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　また、ペプチド結合を構成する窒素原子に結合している炭素原子がＢＤＡである分割と、側鎖内での分割とのみによれば、式ｋに示されるように、アルギニンは、側鎖におけるグアニジル基からなる第１のフラグメント、及び側鎖におけるグアニジル基以外の部分構造と主鎖とからなる第２のフラグメントに分割される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　・第５実施形態に例示されたアルギニンに限らず、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、及びヒスチジン等のアミノ酸においても、π軌道を有する部分構造の分割が考えられる。また、アミノ酸残基の側鎖内での分割は、各種アミノ酸の側鎖を対象とし、各側鎖が有する部分構造の特性に応じて行うことができる。
　・計算対象物質に含まれるタンパク質は、エストロゲンレセプターのような核内レセプターに限らず、膜貫通レセプターであってもよい。また、計算対象物質となるタンパク質は、酵素や輸送タンパク質であってもよい。要は、計算対象物質に含まれるタンパク質は、創薬の標的となり得るタンパク質であればよい。また、これら以外のタンパク質であってもよい。
　・計算対象物質に含まれるタンパク質がレセプターである場合には、計算対象物質には、リガンドの候補化合物に代えて、既知のリガンドが含まれていてもよい。
　・計算対象物質に含まれるタンパク質が酵素である場合には、計算対象物質は、リガンド又はリガンドの候補化合物に代えて、酵素反応を受ける基質や酵素反応の阻害剤、若しくはこれらの候補化合物を含む。要は、計算対象物質は、タンパク質とこのタンパク質と相互作用する化学物質とからなる複合体を含んでいればよい。
　・計算対象物質は、核酸、つまりＤＮＡ又はＲＮＡと化学物質とを含んでもよい。核酸構造の分割は、各ヌクレオチドを構成する五炭糖の５´位の炭素がＢＤＡとなるように行われ、これにより、核酸構造は、ヌクレオチドからなる複数のフラグメントに分割される。
　また、核酸構造の分割は、五炭糖の１´位の炭素と５´位の炭素とがＢＤＡとなるように行われ、これにより、核酸構造は、五炭糖及びリン酸からなる第１のフラグメントと、塩基からなる第２のフラグメントとに分割される。更に、五炭糖とリン酸とからなるフラグメントは、五炭糖の３´位の炭素がＢＤＡとなるように分割され、これにより、五炭糖からなるフラグメントとリン酸からなるフラグメントとに分割されてもよい。
　上述のように、三体相互作用エネルギー、あるいは三体相互作用エネルギー及び四体相互作用エネルギーを用いてＩＦＩＥの補正を行う場合であれば、五炭糖及びリン酸からなるフラグメントと塩基からなるフラグメントとに分割したときや、五炭糖及びリン酸からなるフラグメントをさらに五炭糖とリン酸とに分割したときであっても、ＩＦＩＥの算出精度を高めることができる。なお、いずれの分割態様であっても、フラグメントに含まれるヌクレオチドあるいはヌクレオシドは、１つであっても２以上の複数であってもよい。
　また、核酸と化合物とのＩＦＩＥは、核酸のリン酸を中和するためのカウンターイオンや、核酸と水素結合している水分子、あるいは水和シェルを構成し、核酸とは水素結合していない水分子などの水分子を含んだ状態で算出されることも多い。上述のように、核酸と化学物質とのＩＦＩＥを算出する際に、三体相互作用エネルギー、あるいは四体相互作用エネルギーを用いてＩＦＩＥの補正を行う場合であれば、カウンターイオン及び水分子の各々を１つのフラグメントとして取り扱ったとしても、精度が高められた状態でＩＦＩＥを算出することが可能になる。なお、カウンターイオン及び水分子は、１以上のカウンターイオン及び１以上の水分子の全体が、１フラグメントとして取り扱われるようにしてもよい。なお、計算対象物質がタンパク質の場合にも、核酸の場合と同様、電荷を中和するためのカウンターイオンと水分子とを含んだ状態で算出されることも多い。
　・ＢＤＡの属するフラグメントに５つの核電荷を割り当て、ＢＤＡに結合するフラグメントに１つの核電荷を割り当てるようにしているが、これ以外の核電荷の割り当てを行ってもよい。
　・炭素原子以外の原子がＢＤＡとなるように分割を行ってもよい。
　・各実施形態では、α炭素、β炭素等がＢＤＡとなるように原子間の単結合を切断することにより計算対象物質の構造をフラグメントに分割している。これに限らず、隣接する原子と二重結合している原子がＢＤＡとなるように、二重結合を切断することによって計算対象物質の構造をフラグメントに分割してもよい。
　・ＦＭＯ２法、ＦＭＯ３法、及びＦＭＯ４法を用いて全電子エネルギーを計算するようにしたが、注目するダイマーを含むフラグメントの組み合わせについてのみエネルギーを計算するようにしてもよい。こうした場合であっても、注目するダイマーにおけるＩＦＩＥについては、三体相互作用エネルギーや四体相互作用エネルギーを用いて補正した態様により算出することが可能である。
　・各実施形態では、ＩＦＩＥを算出する際に、ＥＦＭＯ３から得られる三体相互作用エネルギーを用いることによって、あるいは、三体相互作用エネルギーと、ＥＦＭＯ４から得られる四体相互作用エネルギーとを用いることによって、二体相互作用エネルギーを補正している。これに限らず、五体以上の多体項を用いた補正を行うようにしてもよい。

Claims (11)

  1. 　計算対象物質における複数のフラグメント間の相互作用エネルギーをフラグメント分子軌道法によって算出する制御ユニットを備えた相互作用エネルギー算出システムであって、
    　前記制御ユニットは、
    　前記複数のフラグメントの各々のエネルギーを計算する第１計算部と、
    　複数のダイマーの各々について二体相互作用エネルギーを計算する第２計算部であって、各ダイマーは前記複数のフラグメントのうちの２つのフラグメントからなる、第２計算部と、
    　複数のトリマーの各々について三体相互作用エネルギーを計算する第３計算部であって、各トリマーは前記複数のフラグメントのうちの３つのフラグメントからなる、第３計算部と、
    　前記二体相互作用エネルギーを補正する補正部とを備え、
    　前記補正部は、
    　各ダイマーについて、該ダイマーを含むトリマーの三体相互作用エネルギーのうちで該ダイマーの寄与する分を該ダイマーの二体相互作用エネルギーに加えることによって、該ダイマーの二体相互作用エネルギーを補正し、当該補正された二体相互作用エネルギーを該ダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーとして算出する
    　相互作用エネルギー算出システム。
  2. 　前記三体相互作用エネルギーのうちで前記ダイマーの寄与する分は、前記三体相互作用エネルギーの１／３に設定される
    　請求項１に記載の相互作用エネルギー算出システム。
  3. 　前記制御ユニットは、
    　複数のテトラマーの各々について四体相互作用エネルギーを計算する第４計算部であって、各テトラマーは前記複数のフラグメントのうちの４つのフラグメントからなる、第４計算部を更に備え、
    　前記補正部は、
    　各ダイマーについて、該ダイマーを含むテトラマーの四体相互作用エネルギーのうちで該ダイマーの寄与する分を該ダイマーの補正された二体相互作用エネルギーに加えることによって、該ダイマーの二体相互作用エネルギーを更に補正し、当該補正された二体相互作用エネルギーを該ダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーとして算出する
    　請求項１又は２に記載の相互作用エネルギー算出システム。
  4. 　前記四体相互作用エネルギーのうちで前記ダイマーの寄与する分は、前記四体相互作用エネルギーの１／６に設定される
    　請求項３に記載の相互作用エネルギー算出システム。
  5. 　前記計算対象物質は、
    　タンパク質からなるレセプターと、該レセプターのリガンド若しくはリガンドの候補化合物とを有する分子複合体であり、
    　前記制御ユニットは、
    　前記計算対象物質に対応する構造を複数のフラグメントに分割する分割部を更に備え、
    　前記分割部は、
    　前記レセプターに対応するレセプター構造をアミノ酸残基の少なくとも部分構造を各々有する複数のフラグメントに分割し、且つ前記リガンド若しくはリガンドの候補化合物に対応する構造を複数のフラグメントに分割する
    　請求項１～４のいずれか一項に記載の相互作用エネルギー算出システム。
  6. 　前記分割部は、
    　前記レセプター構造を、前記アミノ酸残基の主鎖に対応するフラグメントと前記アミノ酸残基の側鎖に対応するフラグメントとに分割する
    　請求項５に記載の相互作用エネルギー算出システム。
  7. 　前記分割部は、
    　前記アミノ酸残基の側鎖に対応するフラグメントを１以上のフラグメントに分割する
    　請求項５又は６に記載の相互作用エネルギー算出システム。
  8. 　前記分割部は、
    　前記レセプター構造を、前記アミノ酸残基のカルボニル基を構成する炭素原子と、該炭素原子に結合した炭素原子との間でフラグメントに分割する
    　請求項５～７のいずれか一項に記載の相互作用エネルギー算出システム。
  9. 　前記分割部は、
    　前記レセプター構造を、前記アミノ酸残基同士の間のペプチド結合を構成する窒素原子と炭素原子との間でフラグメントに分割する
    　請求項５～７のいずれか一項に記載の相互作用エネルギー算出システム。
  10. 　計算対象物質における複数のフラグメント間の相互作用エネルギーをフラグメント分子軌道法によって算出する方法であって、
    　前記複数のフラグメントの各々のエネルギーを計算する第１計算段階と、
    　複数のダイマーの各々について二体相互作用エネルギーを計算する第２計算段階であって、各ダイマーは前記複数のフラグメントのうちの２つのフラグメントからなる、第２計算段階と、
    　複数のトリマーの各々について三体相互作用エネルギーを計算する第３計算段階であって、各トリマーは前記複数のフラグメントのうちの３つのフラグメントからなる、第３計算段階と、
    　前記二体相互作用エネルギーを補正する補正段階とを備え、
    　前記補正段階は、
    　各ダイマーについて、該ダイマーを含むトリマーの三体相互作用エネルギーのうちで該ダイマーの寄与する分を該ダイマーの二体相互作用エネルギーに加えることによって、該ダイマーの二体相互作用エネルギーを補正し、当該補正された二体相互作用エネルギーを該ダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーとして算出することを含む、
    　方法。
  11. 　計算対象物質における複数のフラグメント間の相互作用エネルギーをフラグメント分子軌道法によって算出する制御部を備えた算出システムを用いてフラグメント間の相互作用エネルギーを算出するプログラムを記憶した非一時的なコンピュータ可読記憶媒体であって、該プログラムの実行時に、
    　前記制御部を、
    　前記フラグメントの各々のエネルギーを計算する第１計算部と、
    　複数のダイマーの各々について二体相互作用エネルギーを計算する第２計算部であって、各ダイマーは前記複数のフラグメントのうちの２つのフラグメントからなる、第２計算部と、
    　複数のトリマーの各々について三体相互作用エネルギーを計算する第３計算部であって、各トリマーは前記複数のフラグメントのうちの３つのフラグメントからなる、第３計算部と、
    　前記二体相互作用エネルギーを補正する補正部であって、各ダイマーについて、該ダイマーを含むトリマーの三体相互作用エネルギーのうちで該ダイマーの寄与する分を該ダイマーの二体相互作用エネルギーに加えることによって、該ダイマーの二体相互作用エネルギーを補正し、当該補正された二体相互作用エネルギーを該ダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーとして算出させる補正部と、として機能させる
    　コンピュータ可読記録媒体。
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