WO2013068405A1 - Zusammensetzung für die photodynamische diagnostik und therapie von tumoren - Google Patents

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WO2013068405A1
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albumin
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Dirk HÜTTENBERGER
Manfred Haupt
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Apocare Pharma Gmbh
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    • A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • composition for the photodynamic diagnosis and therapy of tumors Composition for the photodynamic diagnosis and therapy of tumors
  • the present invention relates to a composition which can be used in particular in the photodynamic diagnosis and / or therapy of tumors. Furthermore, the invention relates to the use of albumins for the stabilization of chlorin e6 or pharmaceutically acceptable derivatives thereof.
  • Photodynamic diagnostics (PDD) and photodynamic therapy (PDT) are methods of detecting or treating tumors and other tissue alterations that are based on irradiation of the affected tissue with appropriate wavelength light.
  • the patient is given a primarily non-toxic photosensitizer before irradiation, which accumulates specifically in tumor cells due to a number of factors (specific transporters, increased tumor cell metabolism, increased blood vessel supply, low lymphatic drainage).
  • the photosensitizer After the maximum accumulation of the photosensitizer in the tumor tissue, it can be excited by irradiation with light of suitable wavelength. In the excited state, the photosensitizer transfers energy to a suitable reactant, such as molecular oxygen present in the tissue.
  • a suitable reactant such as molecular oxygen present in the tissue.
  • the resulting singlet oxygen is a strong oxidizing agent that damages cell structures of tumor cells by oxidation to such an extent that this leads to apoptosis or necrosis.
  • Photosensitizers which are suitable for use in the field of photodynamic diagnostics or therapy, include Hematoporphyrins, phthalocyanines and naphthalocyanines. Due to low toxicity and an efficient excitability in the visible spectral range, in particular photosensitizers based on porphyrin have proven useful in practice, which include, among others, chlorin e6 and derivatives thereof.
  • Chlorin e6 has several intense absorption bands. Of particular importance in this case are the so-called Soret band in the spectral range of 400 ⁇ 10 nm, which has relevance for photodynamic diagnostics, and an absorption band at 660 ⁇ 10 nm, which is used for photodynamic therapy due to a higher penetration into the tissue. At the same time, chlorin e6 has the advantage that it is metabolized and excreted comparatively quickly in the body; 48 hours after administration, only traces of the administered active substance in the human organism can be detected.
  • chlorin e6 has the problem that the substance is unstable in aqueous solution. As a result, a ready-to-use aqueous solution of chlorin e6 can not be left for extended periods of time under usual conditions, i. be stored in the refrigerator or at room temperature, without significant degradation of the substance, resulting in a lower active ingredient content and the formation of undesirable decomposition products.
  • the object underlying the present invention was therefore to provide a composition containing chlorin e6 or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, in which the disadvantages of the prior art are at least partially eliminated.
  • the composition should be able to be stored for a prolonged period, eg over a period of several weeks at room temperature or over a period of several months at refrigerator temperature, without the active ingredient to any significant extent is decomposed.
  • composition which, in addition to chlorin e6 or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, obligatorily comprises an albumin.
  • the albumin may in principle be any albumin of natural or synthetic origin, human albumin being preferred. More preferably, the albumin is human serum albumin (HSA). In a particularly preferred variant, however, chlorin e6 or its pharmaceutically acceptable derivative and the albumin are not linked to one another via a covalent bond, so that the composition according to the invention preferably does not contain any conjugate of chlorin e6 and an albumin or any conjugate of a pharmaceutically acceptable chlorin e6 -Derivat and an albumin includes.
  • HSA human serum albumin
  • pharmaceutically acceptable derivative refers to a derivative of an active ingredient which is substantially harmless to the recipient and possesses the biological activity or biological properties of the active ingredient, examples of pharmaceutically acceptable derivatives within the meaning
  • the present application includes pharmaceutically acceptable salts, esters and amides, which preferably do not comprise boron, and more preferably are wholly free of semimetals
  • the pharmaceutically acceptable derivative is a pharmaceutically acceptable salt, such as the trisodium salt of chlorin e6.
  • long-term stabilization means that chlorin e6 is used for any period of time, preferably over a period of at least 4 weeks, more preferably over a period of at least 6 months, and most preferably over a period of at least 12 months in the presence of an albumin, wherein the mixture of chlorin e6 and albumin after storage more than Contains 65 wt .-%, preferably more than 80 wt .-%, particularly preferably more than 90 wt .-% of the starting amount of chlorin e6.
  • the storage is preferably carried out at atmospheric pressure, at a relative humidity of at least 50%, and at a temperature in the range of about 2 ° C to about 25 ° C (room temperature), with a storage at 2-8 ° C proved to be particularly advantageous Has.
  • composition according to the invention may in principle contain chlorin e6 and the albumin in any amount which appears appropriate to the person skilled in the art.
  • the composition contains chlorin e6 in an amount of from about 0.02% to about 0.2% by weight, more preferably in an amount of from about 0.04% to about 0.16% by weight. %, and most preferably in an amount of from about 0.06% to about 0.12% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the composition preferably comprises the albumin in an amount of about 0.1% to about 99% by weight, more preferably in an amount of about 1.0% to about 20% by weight, and most preferably in from about 2.5% to about 15% by weight, based on the total weight of the composition.
  • composition according to the invention can be formulated as desired, provided that the formulation appears suitable for the intended use by the person skilled in the art.
  • formulations in the context of the present application include but are not limited to aerosols, solutions, foams, emulsions, suspensions, gels, creams, ointments, lotions, tablets and suppositories limited.
  • the composition is preferably formulated as a solution, with aqueous solutions being considered to be particularly preferred.
  • composition according to the invention can in principle have any pH value deemed useful by the person skilled in the art.
  • the stability of chlorin e6 decreases with decreasing pH
  • the composition has a pH in the range of 6.0 to 10.0, even more preferably a pH in the range of 7.0 to 9.0.
  • Particularly preferred is a pH in the range of 8.0 to 9.0.
  • the composition may contain other components such as a pharmaceutically acceptable carrier and / or additives.
  • the composition does not comprise any pyrrolidone derivatives such as, for example, no polyvinylpyrrolidone.
  • the composition of the invention is free of stabilizers, the term "stabilizer" as used in the present application encompassing any chemical or physical agent commonly used by a person skilled in the art to stabilize chemical systems.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to any organic or inorganic, natural or synthetic substance which may be combined therewith for ease of administration of an active compound and suitable for administration to mammals, including humans
  • pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, organic or inorganic solvents, starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, higher molecular weight fatty acids, or higher molecular weight polymers.
  • additives include, but are not limited to, pH buffers, diluents, processing aids such as emulsifiers, preservatives, stabilizers, antioxidants, sunscreens, and dyes.
  • the composition in addition to chlorin e6 and an albumin, the composition further comprises a pH buffer which can be selected by a person skilled in the art according to the requirements of the composition to be applied.
  • Exemplary pH buffers include, but are not limited to, bicarbonate buffers, phosphate buffers, and the like.
  • the invention relates to the use of the composition according to the invention in a medical procedure.
  • the composition according to the invention preferably is used here in the photodynamic diagnosis and / or therapy of dysplastic changes, and particularly preferably in the photodynamic diagnosis and / or therapy of tumors.
  • the composition of the present invention may also be used to control bacteria, the term "control" encompassing both a mere inactivation and a complete kill. The control of the bacteria may be in vivo or ex vivo.
  • the tumor is preferably a tumor of the bladder, the prostate, the lung, the mucous membranes, the neck-head region, or the skin.
  • the composition can be used to diagnose or treat tumors of the skin, which specifically comprise basaliomas and melanomas.
  • the invention relates to the use of albumins for the stabilization of chlorin e6 or pharmaceutically acceptable derivatives thereof.
  • albumins for the stabilization of chlorin e6 or pharmaceutically acceptable derivatives thereof.
  • Figure 1 Stability of various compositions according to the present invention at a pH of 7.0, 7.5 and 8.0 after storage for 4 days at 30 ° C.
  • Figure 2 Stability of various compositions according to the present invention at a pH of 7.0, 7.5 and 8.0 after storage for 4 weeks at 30 ° C.
  • FIG. 3 Stability of various compositions according to the present invention at a pH of 7.0, 7.5 or 8.0 after storage for 10 weeks at 30 ° C.
  • Figure 4 Stability of various compositions according to the present invention at a pH of 8.0 after storage for 6 months at 5 ° C.
  • Figure 5 Stability of various compositions according to the present invention at pH 8.0 after storage for 9 months at 5 ° C.
  • Figure 6 Stability of various compositions according to the present invention at a pH of 8.0 after storage for 12 months at 5 ° C. example
  • the solutions were repackaged light-tight and incubated at 30 ° C in a drying oven or at 5 ° C in a refrigerator. After 4 days, 4 weeks and 10 weeks of storage in a drying oven or after 6 months of storage in the refrigerator, a sample of each solution was taken and analyzed by analytical HPLC (column: C18, 250 mm ⁇ 4.5 mm (Dr. Maisch GmbH); : 80 mM triethylammonium phosphate buffer pH 2.25 / acetonitrile). The the respective extent of decomposition of chlorin e6 was calculated by comparing the areas below the peak corresponding to chlorin e6 in the HPLC diagram before and after storage.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, welche insbesondere in der photodynamischen Diagnostik oder/und Therapie von Tumoren eingesetzt werden kann. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von Albuminen zur Stabilisierung von Chlorin e6 oder pharmazeutisch annehmbaren Derivaten hiervon.

Description

Zusammensetzung für die photodynamische Diagnostik und Therapie von Tumoren
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, welche insbesondere in der photodynamischen Diagnostik oder/und Therapie von Tumoren eingesetzt werden kann. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von Albuminen zur Stabilisierung von Chlorin e6 oder pharmazeutisch annehmbaren Derivaten hiervon.
Die photodynamische Diagnostik (PDD) und die photodynamische Therapie (PDT) stellen Verfahren zur Erkennung bzw. Behandlung von Tumoren und anderen Gewebeveränderungen dar, welche auf einer Bestrahlung des betroffenen Gewebes mit Licht geeigneter Wellenlänge basieren. Hierbei wird dem Patienten vor der Bestrahlung ein primär nicht-toxischer Photosensibilisator verabreicht, welcher sich aufgrund einer Reihe von Faktoren (spezifische Transporter, erhöhter Tumorzellstoffwechsel, verstärkte Blutgefäßversorgung, geringer lymphatischer Abfluß) spezifisch in Tumorzellen anreichert.
Nach der maximalen Anreicherung des Photosensibilisators im Tumorgewebe kann dieser durch Bestrahlung mit Licht geeigneter Wellenlänge angeregt werden. Im angeregten Zustand überträgt der Photosensibilisator Energie auf einen geeigneten Reaktionspartner, wie beispielsweise auf im Gewebe vorhandenen molekularen Sauerstoff. Der hierbei entstehende Singulett-Sauerstoff stellt ein starkes Oxidationsmittel dar, welches zelluläre Strukturen von Tumorzellen durch Oxidation so stark schädigt, dass dies zur Apoptose oder Nekrose führt.
Photosensibilisatoren, welche für eine Anwendung im Bereich der photodynamischen Diagnostik bzw. Therapie in Frage kommen, umfassen Hämatoporphyrine, Phthaiocyanine und Naphthalocyanine. Aufgrund geringer Toxizität und einer effizienten Anregbarkeit im sichtbaren Spektralbereich haben sich in der Praxis insbesondere Photosensibilisatoren auf Porphyrinbasis bewährt, welche u.a. Chlorin e6 und Derivate hiervon umfassen.
Chlorin e6 besitzt mehrere intensive Absorptionsbanden. Von praktischer Bedeutung sind hierbei insbesondere die sogenannte Soretbande im Spektralbereich von 400 ± 10 nm, welche für die photodynamische Diagnostik Relevanz besitzt, sowie eine Absorptionsbande bei 660 ± 10nm, welche aufgrund einer höheren Eindringtiefe in das Gewebe für die photodynamische Therapie genutzt wird. Gleichzeitig besitzt Chlorin e6 den Vorteil, dass es im Körper vergleichsweise schnell metabolisiert und ausgeschieden wird; 48 Stunden nach der Verabreichung sind nur noch Spuren der verabreichten Wirksubstanz im menschlichen Organismus nachzuweisen.
Allerdings ergibt sich für Chlorin e6 das Problem, dass die Substanz in wässriger Lösung instabii ist. Infolge dessen kann eine gebrauchsfertige wässrige Lösung von Chlorin e6 nicht über längere Zeiträume unter üblichen Bedingungen, d.h. im Kühlschrank oder bei Raumtemperatur, gelagert werden, ohne dass ein signifikanter Abbau der Substanz erfolgt, der zu einem geringerem Wirkstoffgehalt und zur Entstehung unerwünschter Zersetzungsprodukte führt.
Die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand somit darin, eine Zusammensetzung enthaltend Chlorin e6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat hiervon bereitzustellen, bei welcher die Nachteile des Standes der Technik zumindest teilweise beseitigt sind. Insbesondere sollte die Zusammensetzung über einen längeren Zeitraum, z.B. über einen Zeitraum von mehreren Wochen bei Raumtemperatur bzw. über einen Zeitraum von mehreren Monaten bei Kühlschranktemperatur, gelagert werden können, ohne dass der Wirkstoff in signifikantem Ausmaß zersetzt wird.
Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch eine Zusammensetzung, welche neben Chlorin e6 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Derivat hiervon obligatorisch ein Albumin umfasst.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass mit Hilfe von Albuminen eine Langzeitstabilisierung von Chlorin e6 oder pharmazeutisch annehmbaren Derivaten hiervon möglich ist. Bei dem Albumin kann es sich grundsätzlich um ein beliebiges Albumin natürlichen oder synthetischen Ursprungs handeln, wobei Humanalbumine bevorzugt sind. Stärker bevorzugt handelt es sich bei dem Albumin um humanes Serumalbumin (HSA). In einer besonders bevorzugten Variante sind Chlorin e6 bzw. dessen pharmazeutisch annehmbares Derivat und das Albumin indessen nicht über eine kovalente Bindung miteinander verknüpft, so dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung vorzugsweise keinerlei Konjugat aus Chlorin e6 und einem Albumin bzw. keinerlei Konjugat aus einem pharmazeutisch annehmbaren Chlorin e6-Derivat und einem Albumin umfasst.
Der Ausdruck„pharmazeutisch annehmbares Derivat", wie er in vorliegender Anmeldung verwendet wird, bezeichnet einen Abkömmling eines Wirkstoffs, welcher für den Empfänger im wesentlichen unschädlich ist und die biologische Wirksamkeit bzw. die biologischen Eigenschaften des Wirkstoffs besitzt. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Derivate im Sinne der vorliegenden Anmeldung umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester und Amide, welche vorzugsweise kein Bor umfassen und stärker bevorzugt gänzlich frei von Halbmetallen sind. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem pharmazeutisch annehmbaren Derivat um ein pharmazeutisch annehmbares Salz, wie beispielsweise um das Trinatriumsalz von Chlorin e6.
Der Begriff „Langzeitstabilisierung", wie er in vorliegender Anmeldung verwendet wird, bedeutet, dass Chlorin e6 für eine beliebige Zeitspanne, bevorzugt über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen, stärker bevorzugt über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten, und am stärksten bevorzugt über einen Zeitraum von mindestens 12 Monaten in Gegenwart eines Albumins gelagert wird, wobei das Gemisch aus Chlorin e6 und Albumin nach der Lagerung mehr als 65 Gew.-%, bevorzugt mehr als 80 Gew.-%, besonders bevorzugt mehr als 90 Gew.-% der Ausgangsmenge an Chlorin e6 enthält. Die Lagerung erfolgt vorzugsweise bei Atmosphärendruck, bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von mindestens 50%, und bei einer Temperatur im Bereich von etwa 2°C bis etwa 25°C (Raumtemperatur), wobei sich eine Lagerung bei 2-8°C als besonders vorteilhaft erwiesen hat.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann Chlorin e6 und das Albumin grundsätzlich in jeder dem Fachmann geeignet erscheinenden Menge enthalten. Für die Zwecke der Erfindung ist es indessen bevorzugt, dass die Zusammensetzung Chlorin e6 in einer Menge von etwa 0.02 Gew.-% bis etwa 0.2 Gew.-%, stärker bevorzugt in einer Menge von etwa 0.04 Gew.-% bis etwa 0.16 Gew.-%, und am stärksten bevorzugt in einer Menge von etwa 0.06 Gew.-% bis etwa 0.12 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, umfasst.
Demgegenüber umfasst die Zusammensetzung das Albumin bevorzugt in einer Menge von etwa 0.1 Gew.-% bis etwa 99 Gew.-%, stärker bevorzugt in einer Menge von etwa 1.0 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-%, und am stärksten bevorzugt in einer Menge von etwa 2.5 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann grundsätzlich beliebig formuliert sein, sofern die Formulierung dem Fachmann für den beabsichtigten Verwendungszweck geeignet erscheint. Beispiele für Formulierungen im Sinne der vorliegenden Anmeldung umfassen u.a. Aerosole, Lösungen, Schäume, Emulsionen, Suspensionen, Gele, Cremes, Salben, Lotionen, Tabletten und Zäpfchen, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Bevorzugt ist die Zusammensetzung als Lösung formuliert, wobei wässrige Lösungen als besonders bevorzugt gelten.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann, sofern sie in flüssiger Form vorliegt, grundsätzlich jeden vom Fachmann für sinnvoll erachteten pH-Wert aufweisen. Da die Stabilität von Chlorin e6 mit sinkendem pH-Wert abnimmt, ist es erfindungsgemäß allerdings bevorzugt, dass die Zusammensetzung einen pH-Wert von > 6.0 aufweist. Stärker bevorzugt weist die Zusammensetzung einen pH-Wert im Bereich von 6.0 bis 10.0, noch stärker bevorzugt einen pH-Wert im Bereich von 7.0 bis 9.0 auf. Als besonders bevorzugt gilt ein pH-Wert im Bereich von 8.0 bis 9.0.
Neben Chlorin e6 und einem Albumin kann die Zusammensetzung, sofern gewünscht, weitere Komponenten enthalten, wie beispielsweise einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder/und Additive. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst die Zusammensetzung indessen keinerlei Pyrrolidon-Derivate, wie beispielsweise kein Polyvinylpyrrolidon. Besonders bevorzugt ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung frei von Stabilisatoren, wobei der Begriff „Stabilisator", wie er in vorliegender Anmeldung verwendet wird, jegliches chemische oder physikalische Mittel umfasst, das vom Fachmann üblicherweise zur Stabilisierung chemischer Systeme eingesetzt wird.
Der Ausdruck„pharmazeutisch annehmbarer Träger", wie er in vorliegender Anmeldung verwendet wird, bezeichnet jegliche organische oder anorganische, natürliche oder synthetische Substanz, welcher zur Vereinfachung der Applikation eines Wirkstoffs mit diesem kombiniert werden kann und für eine Verabreichung an Säuger, einschließlich Menschen, geeignet ist. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, organische oder anorganische Lösungsmittel, Stärke, Laktose, Mannitol, Methylcellulose, Talk, Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, höhermolekulare Fettsäuren, oder höhermolekulare Polymere. Additive im Sinne der vorliegenden Anmeldung umfassen beispielsweise pH- Puffer, Verdünnungsmittel, Verarbeitungshilfsmittel wie etwa Emulgatoren, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Antioxidationsmittel, Lichtschutzmittel, und Farbstoffe, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst die Zusammensetzung neben Chlorin e6 und einem Albumin weiterhin einen pH-Puffer, welcher vom Fachmann entsprechend den Anforderungen an die zu applizierende Zusammensetzung ausgewählt werden kann. Beispielhafte pH-Puffer umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Bicarbonatpuffer, Phosphatpuffer, und dergleichen.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einem medizinischen Verfahren. Bevorzugt gelangt die erfindungsgemäße Zusammensetzung hierbei in der photodynamischen Diagnostik oder/und Therapie von dysplastischen Veränderungen, und besonders bevorzugt in der photodynamischen Diagnostik oder/und Therapie von Tumoren, zum Einsatz. Alternativ kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch zur Bekämpfung von Bakterien eingesetzt werden, wobei der Begriff „Bekämpfung" sowohl eine bloße Inaktivierung als auch eine vollständige Abtötung umfasst. Die Bekämpfung der Bakterien kann in vivo oder ex vivo erfolgen.
Sofern die Zusammensetzung in der photodynamischen Diagnostik oder/und Therapie von Tumoren verwendet wird, so handelt es sich bei dem Tumor bevorzugt um einen Tumor der Blase, der Prostata, der Lunge, der Schleimhäute, des Hals-Kopf-Bereichs, oder der Haut. Besonders bevorzugt können mittels der Zusammensetzung Tumore der Haut, welche speziell Basaliome und Melanome umfassen, diagnostiziert oder/und behandelt werden.
In noch einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung von Albuminen zur Stabilisierung von Chlorin e6 oder pharmazeutisch annehmbaren Derivaten hiervon. Was bevorzugte Ausgestaltungen des Albumins betrifft, so wird auf die Ausführungen im Rahmen der Beschreibung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwiesen.
Die Erfindung soll durch die nachfolgenden Figuren und Beispiele näher erläutert werden:
Beschreibung der Figuren
Figur 1 : Stabilität verschiedener Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung bei einem pH-Wert von 7.0, 7.5 bzw. 8.0 nach Lagerung für 4 Tage bei 30°C.
Figur 2: Stabilität verschiedener Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung bei einem pH-Wert von 7.0, 7.5 bzw. 8.0 nach Lagerung für 4 Wochen bei 30°C.
Figur 3: Stabilität verschiedener Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung bei einem pH-Wert von 7.0, 7.5 bzw. 8.0 nach Lagerung für 10 Wochen bei 30°C.
Figur 4: Stabilität verschiedener Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung bei einem pH-Wert von 8.0 nach Lagerung für 6 Monate bei 5°C.
Figur 5: Stabilität verschiedener Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung bei einem pH-Wert von 8.0 nach Lagerung für 9 Monate bei 5°C.
Figur 6: Stabilität verschiedener Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung bei einem pH-Wert von 8.0 nach Lagerung für 12 Monate bei 5°C. Beispiel
Zur Bestimmung der Stabilität einer Zusammensetzung, umfassend Chlorin e6 und ein Albumin, wurden zunächst drei Pufferlösungen mit pH- Werten von 7.0, 7.5 bzw. 8.0, welche jeweils Kaliumdihydrogenphosphat (Firma Merck) und Dinatriumhydrogenphosphat (Firma Merck) als Puffersalze enthielten, hergestellt und sterilisiert.
Ausgehend von einer 20 Gew.-% Stammlösung von humanem Serumalbumin (Firma Biotest AG) wurden mittels obiger Pufferlösungen anschließend jeweils verdünnte Lösungen mit 10 Gew.-%, 5 Gew.-% bzw. 0 Gew.-% an humanem Serumalbumin hergestellt. Zum Puffern der 20 Gew.-% Stammlösung von humanem Serumalbumin wurden die Puffersalze als Feststoffe direkt zu 20 ml Aliquoten der Stammlösung hinzugefügt.
In der Folge wurden 2 ml der verschiedenen gepufferten Lösungen jeweils in Braunglasflaschen mit Bördelverschluss eingebracht und mit 40 μΙ einer 75 mM Lösung von Chlorin e6-Natriumsalz (Fa. ORPEGEN Peptide Chemicals GmbH) in Wasser versetzt. Auf diese Weise wurden wässrige Lösungen von Chlorin e6-Natriumsalz mit einer Konzentration von 0 Gew.- %, 1.25 Gew.-%, 2.5 Gew.-%, 5 Gew.-%, 10 Gew.-% bzw. 20 Gew.-% an humanem Serumalbumin bereitgestellt, welche pH-Werte von 7.0, 7.5 bzw. 8.0 aufwiesen. Zwecks Reproduzierbarkeit der Ergebnisse wurden die einzelnen Lösungen jeweils mehrfach angesetzt.
Die Lösungen wurden lichtdicht umverpackt und bei 30°C in einem Trockenschrank bzw. bei 5°C in einem Kühlschrank inkubiert. Nach 4 Tagen, 4 Wochen und 10 Wochen Lagerung im Trockenschrank bzw. nach 6 Monaten Lagerung im Kühlschrank wurde jeweils eine Probe der jeweiligen Lösung genommen und mittels analytischer HPLC (Säule: C18, 250 mm x 4.5 mm (Dr. Maisch GmbH); Laufmittel: 80 mM Triethylammoniumphosphat-Puffer pH 2.25/Acetonitril) vermessen. Das jeweilige Ausmaß der Zersetzung von Chlorin e6 wurde durch einen Vergleich der Flächen unter dem zu Chlorin e6 gehörigen Peak im HPLC- Diagramm vor und nach der Lagerung berechnet.
Bei der Auswertung von Proben, welche nach 4 Tagen Lagerung genommen wurden, zeigte sich in einer auf pH 8 eingestellten reinen Pufferlösung, d.h. in Abwesenheit von humanem Serumalbumin, ein signifikanter Abbau von Chlorin e6 (59.1 % Fläche). Da kommerziell erhältliche Lösungen von humanem Serumalbumin obligatorisch Na-caprylat und N-Acetyl-DL- Tryptophan als Additive enthalten, wurde ferner ein Versuch durchgeführt, in welchem der Einfluss der beiden Substanzen auf die Stabilität einer wässrigen Lösung von Chlorin e6 untersucht wurde. Dabei zeigte sich, dass durch Zugabe von Na-caprylat bzw. N-Acetyl-DL-Tryptophan der Wirkstoff gegenüber der reinen Pufferlösung eine leichte Stabilisierung erfährt (68.8% Fläche).
Der geringste Abbau von Chlorin e6 wurde in einer auf pH 8 eingestellten Pufferlösung beobachtet, welche 5 Gew.-% humanes Serumalbumin enthielt (97.8% Fläche). Im Falle einer Lagerung des Wirkstoffs in einer auf pH 7 eingestellten, nicht-gepufferten Lösung wurde in Gegenwart von 5% humanem Serumalbumin eine gegenüber Na-caprylat und N-Acetyl-DL- Tryptophan deutlich bessere Stabilisierung von Chlorin e6 beobachtet (97.0% Fläche). Die Ergebnisse sind in Figur 1 dargestellt.
Die Vermessung von Proben nach 4 Wochen Lagerung im Trockenschrank zeigte im Falle reiner Pufferlösungen, d.h. ohne Zusatz von humanem Serumalbumin, einen nahezu vollständigen Abbau von Chlorin e6 (pH 7.0: 1.9% Fläche; pH 7.5: 2.4% Fläche; pH 8.0: 3.6% Fläche). Durch Zugabe von 5 Gew.-% an humanem Serumalbumin konnte die Zersetzung von Chlorin e6 bei allen drei pH-Werten signifikant reduziert werden, wie durch einen Restwirkstoffgehalt von > 95% belegt ist (pH 7.0: 95.3% Fläche; pH 7.5: 97.5% Fläche; pH 8.0: 98.6% Fläche). Bei Erhöhung der Menge an humanem Serumalbumin auf 10 Gew.-% wurde bei pH 7 und pH 7.5 ein etwas höherer Restwirkstoffgehalt beobachtet; bei Inkubation mit 20 Gew.-% humanem Serumalbumin sank der Restgehalt an Chlorin e6 bei allen drei pH-Werten leicht (pH 7.0: 94.6% Fläche; pH 7.5: 96.4% Fläche; pH 8.0: 96.6% Fläche). Die Ergebnisse sind in Figur 2 dargestellt.
Die Vermessung von Proben nach 10 Wochen Lagerung bei 30°C zeigte im Falle reiner Pufferlösungen einen quasi vollständigen Abbau von Chlorin e6 (pH 7.0: 0% Fläche; pH 7.5: 0.52% Fläche; pH 8.0: 0.89% Fläche). Durch Zugabe von 5 Gew.-% an humanem Serumalbumin konnte die Zersetzung von Chlorin e6 bei allen drei pH-Werten wiederum signifikant reduziert werden, wie durch einen Restwirkstoffgehalt von > 94% belegt ist (pH 7.0: 94.1 % Fläche; pH 7.5: 96.0% Fläche; pH 8.0: 97.8% Fläche). Bei Erhöhung der Menge an humanem Serumalbumin auf 10 Gew.-% wurde bei pH 7 und pH 7.5 erneut ein etwas höherer Restwirkstoffgehalt beobachtet; bei Inkubation mit 20 Gew.-% humanem Serumalbumin sank der Restgehait an Chlorin e6 bei allen drei pH-Werten (pH 7.0: 91.9% Fläche; pH 7.5: 94.0% Fläche; pH 8.0: 95.9% Fläche). Die Ergebnisse, welche die Ergebnisse nach 4 Wochen auf etwas niedrigerem Chlorin e6-Niveau widerspiegeln, sind in Figur 3 dargestellt.
Die Vermessung von Proben nach 6 Monaten Lagerung bei 5°C und pH 8.0 zeigte im Falle reiner Pufferlösungen einen nahezu vollständigen Abbau von Chlorin e6 (1.1 % Fläche im Mittel). Durch Zugabe von 5 Gew.-% an humanem Serumalbumin konnte die Zersetzung von Chlorin e6 signifikant reduziert werden, wie durch einen Restwirkstoffgehalt von > 97% belegt ist (97.9% Fläche im Mitte!). Bei Erniedrigung der Menge an humanem Serumalbumin auf 2.5 Gew.-% wurde ein etwas niedrigerer Restwirkstoffgehalt von etwa 96.6% (Mittelwert) beobachtet; bei Inkubation mit 1 .25 Gew.-% humanem Serumalbumin sank der Restgehalt an Chlorin e6 auf etwa 83.6% (Mittelwert). Die Ergebnisse sind in Figur 4 dargestellt.
Die Vermessung von Proben nach 9 Monaten Lagerung bei 5°C und pH 8.0 zeigte im Falle reiner Pufferlösungen ebenfalls einen nahezu vollständigen Abbau von Chlorin e6 (1.74% Fläche im Mittel). Durch Zugabe von 5 Gew.- % an humanem Serumalbumin konnte die Zersetzung von Chlorin e6 signifikant reduziert werden, wie durch einen Restwirkstoffgehalt von > 96% belegt ist (96.4% Fläche im Mittel). Bei Erniedrigung der Menge an humanem Serumalbumin auf 2.5 Gew.-% wurde ein etwas niedrigerer Restwirkstoffgehalt von etwa 93.8% (Mittelwert) beobachtet; bei Inkubation mit 1 .25 Gew.-% humanem Serumalbumin sank der Restgehalt an Chlorin e6 auf etwa 84.9% (Mittelwert). Die Ergebnisse sind in Figur 5 dargestellt.
Die Vermessung von Proben nach 12 Monaten Lagerung bei 5°C und pH 8.0 zeigte im Falle reiner Pufferlösungen einen praktisch vollständigen Abbau von Chlorin e6 (0.26% Fläche im Mittel). Durch Zugabe von 5 Gew.-% an humanem Serumalbumin konnte die Zersetzung von Chlorin e6 signifikant reduziert werden, wie durch einen Restwirkstoffgehalt von > 96% belegt ist (96.7% Fläche im Mittel). Bei Erniedrigung der Menge an humanem Serumalbumin auf 2.5 Gew.-% wurde ein etwas niedrigerer Restwirkstoffgehalt von etwa 93.6% (Mittelwert) beobachtet; bei Inkubation mit 1.25 Gew.-% humanem Serumalbumin sank der Restgehalt an Chlorin e6 auf etwa 69.5% (Mittelwert). Die Ergebnisse sind in Figur 6 dargestellt.
Zusammenfassend bedeutet dies, dass bereits geringe Mengen an humanem Serumalbumin eine Chlorin e6-enthaltende wässrige Lösung drastisch stabilisieren. Sofern die Lagerung der Zusammensetzung bei einer Temperatur von 2-8°C anstelle von 30°C erfolgt, lässt sich aus den in den Figuren 1-6 gezeigten experimentellen Daten eine Haltbarkeit von mindestens 12 Monaten für eine wässrige Lösung von Chlorin e6 extrapolieren, womit die Zusammensetzung eine für medizinische Anwendungen geeignete Langzeitstabilität besitzt.

Claims

Ansprüche
Zusammensetzung, umfassend
(a) Chlorin e6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat hiervon, und
(b) ein Albumin.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 ,
dadurch gekennzeichnet,
dass es sich bei dem Albumin um humanes Serumalbumin handelt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet,
dass sie Chlorin e6 in einer Menge von etwa 0.02 Gew.-% bis etwa 0.2 Gew.-%, bevorzugt in einer Menge von etwa 0.06 Gew.-% bis etwa 0.12 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, umfasst.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet,
dass sie das Albumin in einer Menge von etwa 0.1 Gew.-% bis etwa 99 Gew.-%, bevorzugt in einer Menge von etwa 2.5 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, umfasst.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet,
dass sie als wässrige Lösung formuliert ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet,
dass sie einen pH-Wert im Bereich von 6.0 bis 10.0, bevorzugt im Bereich von 8.0 bis 9.0, aufweist.
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet,
dass sie weiterhin einen pH-Puffer umfasst.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7,
dadurch gekennzeichnet,
dass sie kein Pyrrolidon-Derivat umfasst.
9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung in einem medizinischen Verfahren.
10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung in der photodynamischen Diagnostik oder/und Therapie von Tumoren.
1 1. Zusammensetzung nach Anspruch 10,
dadurch gekennzeichnet,
dass es sich bei dem Tumor um einen Tumor der Blase, der Prostata, der Lunge, der Schleimhäute, des Hals-Kopf-Bereichs oder der Haut, insbesondere der Haut, handelt.
12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung in einem Verfahren zur Bekämpfung von Bakterien.
13. Verwendung eines Albumins zur Stabilisierung von Chlorin e6 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Derivat hiervon.
14. Verwendung nach Anspruch 12,
dadurch gekennzeichnet,
dass es sich bei dem Albumin um humanes Serumalbumin handelt.
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