WO2013035827A1 - 新規オレフィン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
ACC2は、おもに心臓や骨格筋で発現しており、ACC2によって産生されるマロニル-CoAはカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI(CPT-I)を阻害することにより脂肪酸の酸化を阻害する。
ACC2欠損マウスにおいて、心臓や骨格筋におけるマロニル-CoA量の低下により、継続的な脂肪酸の酸化が起こっており、食餌量の増加にかかわらず、体重の減少が見られる。さらに、ACC2欠損マウスは高脂肪/高炭水化物の餌の投与によって誘発される糖尿病や肥満に対して耐性を獲得していることも報告されている。
以上の知見から、ACC2は糖尿病や肥満症などの疾患に関与しており、その阻害剤は抗糖尿病薬や抗肥満薬となることが示唆される。
一方、ACC1欠損マウスは胎児期において致死的であることから、ACC1を阻害することなくACC2を阻害する選択的な阻害剤が望まれている。
特許文献1~特許文献7にはACC2阻害剤が記載されている。例えば、特許文献1には、オレフィン構造を有する化合物として、以下に示す2化合物が記載されている。
また、特許文献3には、オレフィン構造を有する化合物として、以下に示す化合物が記載されている。
特許文献9には、下記の化合物が記載されている。
特許文献10には、下記の化合物が記載されている。
特許文献11には、下記の2化合物が記載されている。
特許文献12には、下記の化合物が記載されている。
非特許文献8には、下記の2化合物が記載されている。
非特許文献9には、下記の化合物が記載されている。
非特許文献10には、下記の化合物が記載されている。
非特許文献11には、下記の化合物が記載されている。
非特許文献12には、下記の化合物が記載されている。
特許文献13には、下記の化合物が記載されている。
特許文献14には、下記の6化合物が記載されている。
特許文献15には、下記の3化合物が記載されている。
特許文献16には、下記の2化合物が記載されている。
特許文献17及び18には、下記の3化合物が記載されている。
特許文献19及び非特許文献14には、下記の2化合物が記載されている。
非特許文献13には、下記の化合物が記載されている。
しかし、本発明については、上記先行技術には記載も示唆もされていない。
(1)式(I’):
R1は置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
X1は-O-、-S-、-N(-R12)-、-C(=O)-、-C(-R2)(-R3)-、-O-C(-R2)(-R3)-、-S-C(-R2)(-R3)-又は-N(-R12)-C(-R2)(-R3)-であり、
R2はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル又はハロゲンであり、
R3はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル又はハロゲンであり、
同一の炭素原子に結合するR2とR3は、結合する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の環を形成していてもよく、
R2又はR3は、R1のアリール又はヘテロアリールの環上の置換基と、それぞれが結合する原子と一緒になって置換若しくは非置換の環を形成してもよく、
nは0~3の整数であり、
R12は水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであり、
R12は、R1のアリール若しくはヘテロアリールの環上の置換基と、それぞれが結合する原子と一緒になって置換若しくは非置換の環を形成してもよく、
環Aは芳香族炭素環又は芳香族複素環であり、
R9はそれぞれ独立して置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
mは0~4の整数であり、
R4及びR5はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシ又は置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
R6は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであり、
R13は水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであるか、又はR6及びR13は隣接する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の環を形成してもよく、
X5は単結合又は-C(-R16)(-R17)-であり、
R16及びR17はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル又はハロゲンであり、
R7は水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
R8は置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル又は置換若しくは非置換のスルフィノであり、
波線は、R4の結合する炭素原子とR5の結合する炭素原子の間の二重結合に関し、
式:
で示される基と式:
で示される基が、E配置、Z配置又はその混合であることを意味する。
但し、
で示される基でなく、
以下の化合物を除く。
)で示される化合物、又はその製薬上許容される塩。
(式中、
X2はそれぞれ独立して-N=、-C(H)=又は-C(-R10)=であり、
X3は-S-、-O-、-N(H)-又は-N(-R11)-であり、
X4はそれぞれ独立して-N=又は-C(H)=であり、
R10はそれぞれ独立してハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルスルファニル、シアノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、トリアルキルシリルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフォニル又は置換若しくは非置換のアルキルスルフォニルオキシであり、
R11は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであり、
R15は置換若しくは非置換の炭素数2以上のアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールオキシ又は置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり、
環Pは置換若しくは非置換の5員の芳香族複素環、置換若しくは非置換の5員の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の5員の非芳香族複素環、置換若しく非置換の6員の非芳香族炭素環又は置換若しく非置換の6員の非芳香族複素環である。)で示される基である、上記(1)記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
で示される基であり、
上記の式:
で示される基が、
(式中、X2は上記(3)と同意義であり、
R14は水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであり、
環Pに相当する環上の炭素原子はさらに置換されていてもよい。)で示される基である、上記(3)記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
式(III):
で示される化合物であり、
R1が式:
(式中、X2、X3、X4、R10及び環Pは上記(3)と同意義)で示される基であり、
X1が-O-であり、
nが0であり、
R4及びR5が水素であり、
R13が水素であり、
X5が単結合であり、
R7が水素である、上記(1)記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
置換基:
アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、トリアルキルシリルオキシ、シアノアルキル、シアノアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、ジアルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルカルボニルスルファニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、モノ(ヒドロキシアルキル)カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、シアノカルバモイル、カルボキシアルキルカルバモイル、モノ(ジアルキルアミノアルキル)カルバモイル、シクロアルキルカルバモイル、非芳香族複素環アルキルカルバモイル、非芳香族複素環式基カルバモイル、アルキルオキシカルバモイル、アルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、アルキルオキシカルボニルで置換されたへテロアリール、非芳香族複素環式基、アルキルで置換された非芳香族複素環式基、アルキルオキシカルボニルで置換された非芳香族複素環式、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、非芳香族複素環オキシ、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルキルカルボニルで置換されたヘテロアリールカルボニル、非芳香族複素環カルボニル、アルキルオキシカルボニルで置換された非芳香族複素環カルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、非芳香族複素環アルキル、アリールアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルケニルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、シクロアルケニルアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、アリールスルファニル、シクロアルキルスルファニル、シクロアルケニルスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、非芳香族複素環スルファニル、アリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、非芳香族複素環スルホニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、シクロアルケニルアルキルオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアルキル及び非芳香族複素環アルキルオキシアルキル。
置換基:
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、トリアルキルシリルオキシ、シアノアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、ジアルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルカルボニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、モノ(ヒドロキシアルキル)カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、シアノカルバモイル、カルボキシアルキルカルバモイル、カルボキシアルキルカルバモイル、モノ(ジアルキルアミノアルキル)カルバモイル、シクロアルキルカルバモイル、非芳香族複素環アルキルカルバモイル、非芳香族複素環式基カルバモイル、
アルキルオキシカルバモイル、アルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、アルキルオキシカルボニルで置換されたへテロアリール、非芳香族複素環式基、アルキルで置換された非芳香族複素環式基、アルキルオキシカルボニルで置換された非芳香族複素環式基、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、非芳香族複素環オキシ、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルキルカルボニルで置換されたへテロアリールカルボニル、非芳香族複素環カルボニル、アルキルオキシカルボニルで置換された非芳香族複素環カルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、アリールアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルケニルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、シクロアルケニルアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、アリールスルファニル、シクロアルキルスルファニル、シクロアルケニルスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、非芳香族複素環スルファニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル及び非芳香族複素環スルホニル。
置換基:
置換若しくは非置換のアルキル(たとえば、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、非芳香族複素環アルキル、アリールアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、シクロアルケニルアルキルオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアルキル、非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシイミノで置換されたアルキル)、置換若しくは非置換のアルケニル(たとえば、アルキルオキシカルボニルアルケニル、カルボキシアルケニル)、置換若しくは非置換のアルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアミノ(たとえば、ヒドロキシアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、シクロアルケニルアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、ジアルキルオキシカルボニルアミノ、モノヒドロキシアルキルアミノ、モノカルボキシアルキルアミノ、モノ(アルキルオキシカルボニルアルキル)アミノ、モノ(シクロアルキルアルキルカルボニル)アミノ、シクロアルキルカルバモイルアミノ、シクロアルキルアミノ)、イミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル(たとえば、ヒドロキシカルバモイル、シアノカルバモイル、アルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、カルボキシアルキルカルバモイル、モノ(ヒドロキシアルキル)カルバモイル、モノ(ジアルキルアミノアルキル)カルバモイル、シクロアルキルカルバモイル、アルキルオキシカルボニルで置換されたシクロアルキルカルボニル、非芳香族複素環アルキルカルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル、、アルキルオキシカルボニルで置換された非芳香族複素環カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルオキシカルバモイル、モノアルキルカルバモイルアルキルオキシ、モノ(ヒドロキシアルキル)カルバモイル、モノアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、シクロアルキルアルキルカルバモイル)、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ(たとえば、アリールアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシで置換されたシクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルケニルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環オキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ)、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロアルキルスルフォニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のアリール(たとえば、アルキルで置換されたアリール、シアノで置換されたアリール)、置換若しくは非置換のシクロアルキル(たとえば、カルボキシ、アルキル、ハロゲンから選択される1以上の基で置換されたシクロアルキル)、シクロアルケニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール(たとえば、アルキルオキシカルボニルで置換されたへテロアリール、アルキルで置換されたヘテロアリール、ハロアルキルで置換されたヘテロアリール、アルキルオキシアルキルで置換されたヘテロアリール、ハロゲンで置換されたヘテロアリール)、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基(たとえば、アルキルで置換された非芳香族複素環式基、アルキルオキシカルボニルで置換された非芳香族複素環式基、ハロゲンで置換された非芳香族複素環式基)、置換若しくは非置換のアリールオキシ(たとえば、ニトロ基で置換されたアリールオキシ、シアノ基で置換されたアリールオキシ、)、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、非芳香族複素環オキシ、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル(たとえば、アルキルカルボニルで置換されたヘテロアリールカルボニル)、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル(たとえば、アルキルオキシカルボニルで置換された非芳香族複素環カルボニル)、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、
ヘテロアリールオキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アリールスルファニル、シクロアルキルスルファニル、シクロアルケニルスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、非芳香族複素環スルファニル、アルキルスルフォニル、アリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル及び非芳香族複素環スルホニル。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチルが挙げられる。
R1の「置換若しくは非置換のアリール」又は「置換若しくは非置換のヘテロアリール」の環上の置換基におけるアルキルの好ましい態様としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチルが挙げられる。
R2又はR3の「アルキル」としては、上記アルキルのうち、特に、メチル、エチルが好ましく、さらにはメチルが好ましい。
R6又はR13における「アルキル」としては、上記アルキルのうち、特に、メチル、エチルが好ましく、さらにはメチルが好ましい。
R7における「アルキル」としては、上記アルキルのうち、特に、メチルが好ましい。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
「芳香族複素環」とは、O、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有する単環又は多環の芳香族へテロ環を意味する。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、フラン、チオフェン等の単環の芳香族へテロ環;インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等の2環の芳香族へテロ環;カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等の3環の芳香族へテロ環が挙げられる。特に好ましくは、5員又は6員の芳香族複素環であり、さらには、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、チアゾール、ピラゾール、ピラジン等が好ましい。
炭素数3~8の環状飽和炭化水素基に縮合する3~8員の環としては、例えば、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等)が挙げられる。なお、結合手は、炭素数3~8の環状飽和炭化水素基から出ているものとする。
例えば、以下の基もシクロアルキルに例示され、シクロアルキルに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換のシクロアルキルの場合、シクロアルキル上の置換基は、炭素数3~8の環状飽和炭化水素基又は炭素数3~8の環状飽和炭化水素基に縮合する3~8員の環のいずれに置換していてもよい。
さらに、「シクロアルキル」は、以下のように架橋している基、又はスピロ環を形成する基も包含する。
炭素数3~8の環状不飽和脂肪族炭化水素基に縮合する環としては、炭素環(芳香族炭素環(例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等)、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環等)等)、複素環(芳香族複素環(ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等)が挙げられる。
なお、結合手は、炭素数3~8の環状不飽和脂肪族炭化水素基から出ているものとする。
例えば、以下の基もシクロアルケニルとして例示され、シクロアルケニルに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換のシクロアルケニルの場合、シクロアルケニル上の置換基は、炭素数3~8の環状不飽和脂肪族炭化水素基又は炭素数3~8の環状不飽和脂肪族炭化水素基に縮合する3~8員の環のいずれに置換していてもよい。
さらに、「シクロアルケニル」は、以下のようにスピロ環を形成する基も包含する。
単環又は多環の芳香族炭素環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環(例えば、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環等)等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等)が挙げられる。なお、結合手は、単環又は多環の芳香族炭素環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基もアリールとして例示され、アリールに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換のアリールの場合、アリール上の置換基は、単環又は多環の芳香族炭素環式基又はこれらの単環又は多環の芳香族炭素環式基に縮合する3~8員の環のいずれに置換していてもよい。
で示される基を挙げることができる。
「単環の芳香族ヘテロ環式基」としては、特に5員又は6員のヘテロアリールが好ましく、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。
「多環の芳香族ヘテロ環式基」としては、特に5員又は6員の環が縮合したヘテロアリールが好ましく、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等の2環の芳香族へテロ環式基;カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の3環の芳香族へテロ環式基等が挙げられる。多環の芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
単環又は多環の芳香族へテロ環式基に縮合する環としては、例えば、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等)等が挙げられる。なお、結合手は、O、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有する単環又は多環の芳香族へテロ環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基もヘテロアリールとして例示され、ヘテロアリールに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換のヘテロアリールの場合、ヘテロアリール上の置換基は、単環又は多環の芳香族へテロ環式基又はこれらの単環又は多環の芳香族へテロ環式基に縮合する3~8員の環のいずれに置換していてもよい。
で示される基を挙げることができる。
「単環の非芳香族複素環式基」としては、O、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1~4個有する単環の3~8員の非芳香族へテロ環式基が好ましく、具体的には、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、オキサゾリジル、チアゾリジル、オキセタニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
O、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有する単環の非芳香族へテロ環式基に縮合する環としては、炭素環(芳香族炭素環(例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等)、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環等)等)、複素環(芳香族複素環(ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等)が挙げられる。
「多環の非芳香族複素環式基」として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
多環の非芳香族へテロ環式基である場合、結合手は、O、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有する非芳香族へテロ環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基も非芳香族複素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換の非芳香族複素環式基の場合、非芳香族複素環式基上の置換基は、O、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有する単環の非芳香族へテロ環式基又はこれらの単環の非芳香族へテロ環式基に縮合する3~8員の環のいずれに置換していてもよい。
「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、又はスピロ環を形成する基も包含する。
「シクロアルカン環」とは、炭素数3~8の環状飽和炭化水素環を意味し、例えば、シクロヘキサン環、シクロペンタン環等が挙げられる。
「シクロアルケン環」とは、炭素数3~8個の環状不飽和脂肪族炭化水素環を意味し、例えば、シクロヘキセン環、シクロペンテン環等が挙げられる。
「非芳香族複素環」とは、O、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1~4個有する3~8員の非芳香族へテロ環を意味し、例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等が挙げられる。
「芳香族炭素環」とは、単環又は多環の芳香族炭素環を意味し、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等が挙げられる。
「芳香族複素環」とは、O、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有する単環又は多環の芳香族へテロ環を意味し、例えば、ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等が挙げられる。
「炭素環」とは、上記「シクロアルカン環」、「シクロアルケン環」及び「芳香族炭素環」を包含する。
「複素環」とは、上記「非芳香族複素環」及び「芳香族炭素環」を包含する。
で示される基としては、
下記の式:
(式中、p及びqは、それぞれ独立して0~3の整数であり、かつ、p+q≧1であり、-X7-は単結合、-O-、-S-又は-N(-R15)-であり、R15は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルである。)で示される基を好ましい態様として例示することができる。メチレン部分は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、シアノ、オキソ、チオキソなどで置換されていてもよい。
下記の式:
(式中、r及びsは、それぞれ独立して0~3の整数であり、かつ、r+s≧1であり、-X6-は単結合、-O-、-S-又は-N(-R16)-であり、R16は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルである。)で示される基を好ましい態様として例示することができる。メチレン部分は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、シアノ、オキソ、チオキソなどで置換されていてもよい。
例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、1-プロペニルオキシ、2-ブテニルオキシ、2-ペンテニルオキシ、2-ヘキセニルオキシ、2-ヘプテニルオキシ、2-オクテニルオキシ等が挙げられる。
例えば、エチニルオキシ、1-プロピニルオキシ、2-プロピニルオキシ、2-ブチニルオキシ、2-ペンチニルオキシ、2-ヘキシニルオキシ、2-ヘプチニルオキシ、2-オクチニルオキシ等が挙げられる。
例えば、ビニルスルファニル、アリルスルファニル、1-プロペニルスルファニル、2-ブテニルスルファニル、2-ペンテニルスルファニル、2-ヘキセニルスルファニル、2-ヘプテニルスルファニル、2-オクテニルスルファニル等が挙げられる。
例えば、エチニルスルファニル、1-プロピニルスルファニル、2-プロピニルスルファニル、2-ブチニルスルファニル、2-ペンチニルスルファニル、2-ヘキシニルスルファニル、2-ヘプチニルスルファニル、2-オクチニルスルファニル等が挙げられる。
で示される基等が挙げられる。
で示される基等が挙げられる。
「ハロアルキルカルボニル」とは、上記「ハロアルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、モノフルオロエチルカルボニル、モノフルオロプロピルカルボニル、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルカルボニル、モノクロロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、トリクロロメチルカルボニル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチルカルボニル、1,2-ジブロモエチルカルボニル、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルカルボニル等が挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の好ましい態様として、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシが挙げられる。
「モノアルキルアミノ」の好ましい態様として、メチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。
「ジアルキルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。
「アルキルスルホニル」の好ましい態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
「モノアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノが挙げられる。
「ジアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノが挙げられる。
「モノアルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。
「ジアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノが挙げられる。
等が挙げられる。
「アリールアルキル」の好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
置換のアリール又は置換のヘテロアリールとしては、式:
(式中、
X2はそれぞれ独立して-N=、-C(H)=又は-C(-R10)=であり、
X3は-S-、-O-、-N(H)-又は-N(-R11)-であり、
X4はそれぞれ独立して-N=又は-C(H)=であり、
R10はそれぞれ独立してハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルスルファニル、シアノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、トリアルキルシリルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフォニル又は置換若しくは非置換のアルキルスルフォニルオキシであり、
R11は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであり、
R15は置換若しくは非置換の炭素数2以上のアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールオキシ又は置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり、
環Pは置換若しくは非置換の5員の芳香族複素環、置換若しくは非置換の5員の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の5員の非芳香族複素環、置換若しく非置換の6員の非芳香族炭素環又は置換若しく非置換の6員の非芳香族複素環である。)で示される基が好ましく、特に式:
で示される基が好ましい。
X4はそれぞれ独立して-N=又は-C(H)=であり、
R10はそれぞれ独立してハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルスルファニル、シアノ、非芳香族複素環式基、トリアルキルシリルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフォニル又は置換若しくは非置換のアルキルスルフォニルオキシである。
R10としては、ハロゲン(たとえば、クロロなど)、置換若しくは非置換のアルキル(たとえばハロアルキルなど)、置換若しくは非置換のアミノ(たとえば、モノアルキルアミノ、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ)、置換若しくは非置換のアルキルオキシ(たとえば、シクロアルキルアルキルオキシなど)、シアノ、トリアルキルシリルオキシ又は置換若しくは非置換のアリールオキシが好ましい。
具体的には、R1としては、以下の式:
で示される基が好ましい。
縮合アリールとは、多環の芳香族炭素環式基又は単環若しくは多環の芳香族炭素環式基にさらに3~8員の環が1又は2個縮合した基を意味する。
縮合へテロアリールとは、多環の芳香族へテロ環式基又は単環若しくは多環の芳香族へテロ環式基にさらに3~8員の環が1又は2個縮合した基であることを意味する。
置換若しくは非置換の縮合アリール又は置換若しくは非置換の縮合へテロアリールとして、以下の式:
(式中、X2は前記と同意義)で示される基が好ましい。
環Pは置換若しくは非置換の5員の芳香族複素環、置換若しくは非置換の5員の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の5員の非芳香族複素環、置換若しく非置換の6員の非芳香族炭素環又は置換若しく非置換の6員の非芳香族複素環であり、環Pと以下の式:
で示される環が縮合して二環性の環を形成する。特に、置換若しくは非置換の5員の芳香族複素環、置換若しくは非置換の5員の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の5員の非芳香族複素環が好ましい。
で示される基の具体例としては、以下の式:
で示される基が好ましい。
R14は水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルである。R14としては、置換若しくは非置換のアルキル(たとえばシクロアルキルアルキルなど)が好ましい。
環Pに相当する環上の炭素原子はさらに置換されていてもよい。置換基としては、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル(たとえばハロアルキルなど)又は置換若しくは非置換のシクロアルキルが好ましい。
で示すことができる。
たとえば、式(I)で示される化合物は、以下の式(I-A)のように記載することができる。
(ただし、式中、各記号は前記と同意義。nは0~3の整数であり、n′及びn′′は、n′+ n′′+1=nを満たす0以上の整数である。)
上記の式(I-A)で示される化合物の好ましい態様として、以下の式(I-A1)で示される化合物が例示される。
(式中、各記号は前記と同意義。)
で示すことができる。
たとえば、式(I)で示される化合物は、以下の式(I-B)のように記載することもできる。
(式中、各記号は前記と同意義。)
上記の式(I-B)で示される化合物の好ましい態様として、以下の式(I-B1)で示される化合物が例示される。
で示すことができる。
たとえば、式(I)で示される化合物は、以下の式(I-C)のように記載することができる。
(式中、各記号は前記と同意義。)
上記の式(I-C)で示される化合物の好ましい態様として、以下の式(I-C1)で示される化合物が例示される。
(式中、各記号は前記と同意義。)
R8としては、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル(たとえば、以下の置換基で置換されていてもよい。ハロゲン、アルキルスルファニル、シアノ、、モノアルキルカルボニルアミノ、非芳香族複素環、アルキルオキシカルボニルで置換された非芳香族複素環、アルキルで置換された非芳香族複素環、オキソで置換された非芳香族複素環アルキルカルボニル、ヘテロアリール、アルキルオキシカルボニルで置換されたヘテロアリール、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、スルファモイル、アルキルオキシアルキルオキシ、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、カルバモイル、モノアルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ)、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル(たとえば、以下の置換基で置換されていてもよい。カルバモイル、アルキル、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ)、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル(たとえば、以下の置換基で置換されていてもよい。非置換のアルキルオキシカルボニルなど)、
置換若しくは非置換のカルバモイル(たとえば、以下の置換基で置換されていてもよい。アルキル、アルキル、アルキルオキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、モノアルキルオキシアルキル、シアノアルキル)、置換若しくは非置換のアリールカルボニル(たとえば、以下の置換基で置換されていてもよい。アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環式基、ヘテロアリール、オキソ、アルキルスルホニル、ハロゲン、スルファモイル、アルキル、オキソ、シアノ、アルキルオキシ)、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル(たとえば、以下の置換基で置換されていてもよい。ヒドロキシアルキル、ホルミル、アルキルオキシカルボニルアルケニル、カルボキシアルケニル、アルキルオキシカルボニルアルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、モノ(ヒドロキシアルキル)アミノ、カルボキシアルキルオキシ、モノカルボキシアルキルアミノ、モノアルキルカルバモイルアルキルオキシ、モノ(ヒドロキシアルキル)カルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル、モノアルキルカルバモイルで置換されてヘテロアリールカルボニル、カルバモイル、非芳香族複素環アルキルアミノ、モノ(アルキルオキシカルボニルアルキル)アミノ、モノアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリール、アルキルで置換されたヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、ハロゲン、ジメチルアミノ、アミノ、ヘテロアリールカルボニル、ハロゲン、アルキルオキシカルボニル、モノアルキルオキシカルバモイル、非芳香族複素環アルキルカルバモイル、モノシクロアルキルカルバモイル、アルキルオキシカルボニルで置換された非芳香族複素環カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、モノ(ジアルキルアミノアルキル)カルバモイル、シアノカルバモイル、モノアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、アルキルオキシカルボニルで置換されたシクロアルキルカルバモイル置換されたヘテロアリールカルボニル、カルボキシアルキルカルバモイルで置換された置換されたヘテロアリールカルボニル、カルボキシで置換されたシクロアルキル、アルキルカルボニルで置換されたヘテロアリール、ジアルキルアミノ、モノアルキルカルボニルアミノ、非芳香族複素環、アルキルオキシアルキルで置換されたヘテロアリール)、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル(たとえば、以下の置換基で置換されていてもよい。アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、オキソ)、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール(たとえば、以下の置換基で置換されていてもよい。アルキル)、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル(たとえば、以下の置換基で置換されていてもよい。ニトロ)又は置換若しくは非置換のスルフィノ(たとえば、以下の置換基で置換されていてもよい。アルキル)が好ましい。
R8としては、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルがより好ましく、非置換のアルキルカルボニルがさらに好ましく、メチルカルボニルが最も好ましい。
で示される化合物は、R4の結合する炭素原子とR5の結合する炭素原子において二重結合を形成している。本発明は、式:
で示される基と式:
で示される基が上記二重結合に対してE配置である化合物及びZ配置である化合物を包含する。上記式(I’)中、波線は、上記二重結合に対してE配置、Z配置又はその混合を意味する。
上記式(I’)中の波線が、、上記二重結合に対してE配置である場合、上記式(I)は以下の式(I’-D)で示される。
上記式(I’)中の波線が、、上記二重結合に対してZ配置である場合、上記式(I’)は以下の式(I’-E)で示される。
好ましくは、上記の各基がE配置である化合物である。
R13が水素である場合、式(I’)で示される化合物が
式(II’):
で示される化合物である場合が好ましい。
式(II’):で示される化合物は、
式(II’-A):
で示される化合物、又は、
式(II’-B)
で示される化合物、又はその混合を意味する。特に好ましくは、式(II’-A)で示される化合物である。
で示される化合物は、R4の結合する炭素原子とR5の結合する炭素原子において二重結合を形成している。本発明は、式:
で示される基と式:
で示される基が上記二重結合に対してE配置である化合物及びZ配置である化合物を包含する。上記式(I)中、波線は、上記二重結合に対してE配置、Z配置又はその混合を意味する。
上記式(I)中の波線が、、上記二重結合に対してE配置である場合、上記式(I)は以下の式(I-D)で示される。
上記式(I)中の波線が、、上記二重結合に対してZ配置である場合、上記式(I)は以下の式(I-E)で示される。
好ましくは、上記の各基がE配置である化合物である。
R13が水素である場合、式(I)で示される化合物が
式(II):
で示される化合物である場合が好ましい。
式(II):で示される化合物は、
式(II-A):
で示される化合物、又は、
式(II-B)
で示される化合物、又はその混合を意味する。特に好ましくは、式(II-A)で示される化合物である。
式(Ia)で示される化合物と式(Ib)で示される化合物を反応させ、式(Ic)で示される化合物を製造する工程である。塩基存在下若しくは金属触媒存在下で行うことができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物又はビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウムなどが挙げられ、式(Ia)で示される化合物に対して、0.001~0.5モル当量を用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、式(Ia)で示される化合物に対して、1~10モル当量を用いることができる。
反応温度は、20℃~加熱還流下、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
反応時間は、0.1~48時間、好ましくは0.5時間~12時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、DMF、ジオキサン、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
式(Ic)で示される化合物と還元剤を反応させ、式(Id)で示される化合物を製造する工程である。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられ、式(Ic)で示される化合物に対して、1~10モル当量を用いることができる。
反応温度は、0℃~加熱還流下、好ましくは20℃~加熱還流下である。
反応時間は、0.2時間~48時間、好ましくは1時間~24時間である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
式(Id)で示される化合物とハロゲン化剤を反応させ、式(Ie)で示される化合物を製造する工程である。
ハロゲン化剤としては、三臭化リン、五臭化リン、ヨウ素等が挙げられ、化合物Idに対して、1~10モル当量を用いることができる。
反応温度は、0℃~加熱還流下、好ましくは20℃~加熱還流下である。
反応時間は、0.2時間~48時間、好ましくは1時間~24時間である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
式(Ie)で示される化合物とトリフェニルホスフィン、トリエチルホスファイト等を反応させ、式(If)で示される化合物を製造する工程である。
反応温度は、0℃~加熱還流下、好ましくは20℃~加熱還流下である。
反応時間は、0.2時間~48時間、好ましくは1時間~24時間である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
式(If)で示される化合物と式(Ig)で示される化合物を反応させ、式(Ih)で示される化合物を製造する工程である。塩基存在下で行うことができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、式(If)で示される化合物に対して、1~10モル当量を用いることができる。
反応温度は、20℃~溶媒の加熱還流下、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
反応時間は、0.1~48時間、好ましくは0.5時間~12時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、DMF、ジオキサン、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
式(Ih)で示される化合物と脱保護剤を反応させ、式(Ii)で示される化合物を得る工程である。
脱保護剤としては、ヒドラジン、メチルヒドラジン等が挙げられ、式(Ih)で示される化合物に対して、1~10モル当量を用いることができる。
反応温度は、20℃~溶媒の加熱還流下、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
反応時間は、0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間である。
反応溶媒としては、アセトにトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、DMF、ジオキサン、メタノール、エタノール、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
式(Ii)で示される化合物から、式(Ij)で示される化合物を製造する工程である。導入するR8によって、各種条件を用いることができる。たとえば、イソシアナート、酸クロライド、混合酸無水物を反応させる方法、縮合剤の存在下、カルボン酸等を反応させる方法、又は金属触媒及び塩基存在下、ハロゲン化アリールやヘテロアリールを反応させる方法などを用いることができる。導入するR8がアリール又はヘテロアリールの場合は、金属触媒及び塩基存在下で反応させることができる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド-N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、EDC、4-(4, 6-ジメトキシ-1,3,5,-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド、HATU等が挙げられ、式(Ii)で示される化合物に対して1~5モル当量を用いることができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウムなどが挙げられ、式(Ii)で示される化合物に対して、0.001~0.5モル当量を用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、式(Ii)で示される化合物Iiに対して、1~10モル当量を用いることができる。
反応温度は、20℃~溶媒の加熱還流下、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
反応時間は、0.1~48時間、好ましくは0.5時間~12時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、DMF、ジオキサン、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
式(Ij)で示される化合物は、R7が水素である式(I)で示される化合物であり、本発明に係る化合物である。
式(Ij)で示される化合物と式:R7-Y(式中、R7は前記と同意義、Yはハロゲン)で示される化合物を反応させ、式(I)で示される化合物を製造する工程である。本工程は、塩基の存在下で行うことができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、式(Ij)で示される化合物に対して、1~10モル当量を用いることができる。
式:R7-Y(式中、R7は前記と同意義、Yはハロゲン)で示される化合物としては、アルキル化剤等が挙げられる。アルキル化剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等が挙げられ、式(Ij)で示される化合物に対して、1~10モル当量を用いることができる。
反応温度は、20℃~溶媒の加熱還流下、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
反応時間は、0.1~48時間、好ましくは0.5時間~12時間である。
反応溶媒としては、アセトにトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、DMF、ジオキサン、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
製法B
(式中、Yがハロゲンであり、Zはハロゲン、-O-Tf等であり、Tfはトリフルオロメタンスルホニルであり、その他の記号は前記と同意義である)
式(Ik)で示される化合物と式(Il)で示される化合物を反応させ、式(Im)で示される化合物を製造する工程である。トリフェニルホスフィン及び縮合剤の存在下で行うことができる。
縮合剤としては、DEAD、DIAD等が挙げられ、式(Ik)で示される化合物に対して1~5モル当量を用いることができる。
反応温度は、0℃~60℃、好ましくは10℃~40℃である。
反応時間は、0.1時間~12時間、好ましくは0.2時間~6時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
式(Im)で示される化合物と式(In)で示される化合物を反応させ、式(Io)で示される化合物を製造する工程である。塩基存在下若しくは金属触媒存在下で行うことができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム、ビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウムクロリドヒドリドなどが挙げられ、式(Im)で示される化合物に対して、0.001~0.5モル当量を用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、式(Im)で示される化合物に対して、1~10モル当量を用いることができる。
反応温度は、20℃~溶媒の加熱還流下、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
反応時間は、0.1~48時間、好ましくは0.5時間~12時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、DMF、ジオキサン、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
式(Ia)で示される化合物と式(Ip)で示される化合物を反応させ、式(Iq)で示される化合物を製造する工程である。塩基存在下若しくは金属触媒存在下で行うことができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウムなどが挙げられ、式(Ia)で示される化合物に対して、0.001~0.5モル当量を用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、式(Ia)で示される化合物に対して、1~10モル当量を用いることができる。
反応温度は、20℃~溶媒の加熱還流下、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
反応時間は、0.1~48時間、好ましくは0.5時間~12時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、DMF、ジオキサン、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
式(Iq)で示される化合物と式(Io)で示される化合物を反応させ、式(Ir)で示される化合物を製造する工程である。塩基存在下若しくは金属触媒存在下で行うことができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム、ビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウムクロリドヒドリドなどが挙げられ、式(Iq)で示される化合物に対して、0.001~0.5モル当量を用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、式(Iq)で示される化合物に対して、1~10モル当量を用いることができる。
反応温度は、20℃~溶媒の加熱還流下、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
反応時間は、0.1~48時間、好ましくは0.5時間~12時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、DMF、ジオキサン、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
式(Ir)で示される化合物と脱保護剤を反応させ、式(Is)で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、製法Aの工程6と同様に行うことができる。
式(Is)で示される化合物から、式(It)で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、製法Aの工程7と同様に行うことができる。
式(It)で示される化合物は、R7が水素である式(I-D)で示される化合物であり、本発明に係る化合物である。
式(It)で示される化合物と式:R7-Y(式中、R7は前記と同意義、Yはハロゲン)で示される化合物を反応させ、式(I-D)で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、製法Aの工程8と同様に行うことができる。
製法C
式(Ib)で示される化合物と式(Iu)で示される化合物を反応させ、式(Iv)で示される化合物を製造する工程である。塩基の存在下で行うことができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、Grignard試薬等が挙げられ、好ましくは臭化イソプロピルマグネシウムが用いられる。式(Ib)で示される化合物に対して、1~10モル当量を用いることができる。
反応温度は、0℃~60℃、好ましくは10℃~40℃である。
反応時間は、0.1時間~12時間、好ましくは0.2時間~6時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
式(Iv)で示される化合物とN,O-ジメチルヒドロキシルアミンを反応させ、式(Iw)で示される化合物を製造する工程である。縮合剤の存在下で行うことができる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド-N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、EDC、4-(4, 6-ジメトキシ-1,3,5,-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド、HATU等が挙げられ、式(Iv)で示される化合物に対して1~5モル当量を用いることができる。
反応温度は、0℃~60℃、好ましくは0℃~40℃である。
反応時間は、0.1時間~12時間、好ましくは0.2時間~6時間である。
反応溶媒としては、DMF、NMP、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリル等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
式(Iw)で示される化合物と求核剤を反応させることにより、式(Ix)で示される化合物を製造する工程である。
求核剤としては、メチルリチウム、エチルリチウム等のリチウム試薬やメチル臭化マグネシウム、メチル塩化マグネシウム、メチルヨウ化マグネシウム、エチル臭化マグネシウム、エチル塩化マグネシウム、エチルヨウ化マグネシウム等のグリニャール試薬及びこれらと金属塩の混合試薬が挙げられ、化合物(Iw)に対して、1~5モル当量用いることができる。
反応温度は、-78℃~溶媒の還流温度、好ましくは-45℃~0℃である。
反応時間は、0.5~24時間、好ましくは1時間~6時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
式(Ix)で示される化合物と式(Iy)で示される化合物を反応させ、式(Iz)で示される化合物を製造する工程である。ルイス酸及び還元剤の存在下で行うことができる。
ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、BBr3、AlCl3、BF3・(Et2O)、TiCl4、Ti(O-iPr)4等が挙げられ、好ましくはTi(O-iPr)4であり、化合物(Ix)に対して1~10モル当量用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられ、化合物(Ix)に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応温度は、-78℃~溶媒の還流温度である。
反応時間は、0.5~48時間、好ましくは1時間~8時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
式(Iz)で示される化合物と酸を反応させ、式(Ia’)で示される化合物を製造する工程である。
酸としては、塩酸-酢酸エチル、塩酸-メタノール、塩酸-ジオキサン、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、BBr3、AlCl3、BF3・(Et2O)等が挙げられ、化合物(Iz)に対して1~10モル当量用いることができる。
反応温度は、0℃~60℃、好ましくは0℃~20℃である。
反応時間は、0.5時間~12時間、好ましくは1時間~6時間である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、DMF等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
式(Ia’)で示される化合物から、式(Ib’)で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、製法Aの工程7と同様に行うことができる。
式(Ib’)で示される化合物は、R7が水素である式(I)で示される化合物であり、本発明に係る化合物である。
式(Ib’)で示される化合物と式:R7-Y(式中、R7は前記と同意義、Yはハロゲン)で示される化合物を反応させ、式(Ic’)で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、製法Aの工程8と同様に行うことができる。
式(Ic’)で示される化合物と式(Ia)で示される化合物を反応させ、式(II)で示される化合物を製造する工程である。塩基存在下若しくは金属触媒存在下で行うことができる。
金属触媒としては、ヨウ化銅、塩化銅、臭化銅、酢酸パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム、ビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウムクロリドヒドリドなどが挙げられ、好ましくはヨウ化銅であり、式(Ic’)で示される化合物に対して、0.001~0.5モル当量を用いることができる。
配位子としては、グリシン、メチルグリシン、ジメチルグリシン、グリシンエステル類、メチルグリシンエステル類、ジメチルグリシンエステル類等が挙げられ、好ましくはジメチルグリシンであり、式(Ic’)で示される化合物に対して、1~10モル当量を用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、式(Ic’)で示される化合物に対して、1~10モル当量を用いることができる。
反応温度は、20℃~溶媒の加熱還流下、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
反応時間は、0.1~48時間、好ましくは0.5時間~12時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、DMF、ジオキサン、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
本発明化合物は、ACC2阻害作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
a)CYP酵素(例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)に対する阻害作用が弱い。
b)高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
c)代謝安定性が高い。
d)CYP酵素(例えば、CYP3A4)に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
e)変異原性を有さない。
f)心血管系のリスクが低い。
g)高い溶解性を示す。
Ac:アセチル
acac:アセチルアセトン
BINAP:2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
Boc:tert-ブトキシカルボニル
Boc2O:ジ-tert-ブチルジカーボネート
Bu:ブチル
CDI:カルボニルジイミダゾール
dba:ジベンジリデンアセトン
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA:N-エチルジイソプロピルアミン
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
WSCD:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Et:エチル
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
mCPBA:m-クロロ過安息香酸
Me:メチル
MEK:メチルエチルケトン
NBS:N-ブロモスクシイミド
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ビスパラジウム
Ph:フェニル
SEM:2-(トリメチルシリル)エトキシメチル
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBS:tert-ブチルジメチルシリル
TESH:トリエチルシラン
Tf:トリフルオロメタンスルホニル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TIPSCl:トリイソプロピルシリルクロリド
測定条件1:カラム:Gemini-NX(5μm、i.d.4.6x50mm)(Phenomenex)
流速:3mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有メタノール溶液
グラジエント:3.5分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
測定条件2:カラム:Shim-pack XR-ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した
測定条件3: カラム:ACQUITY UPLC(R)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.8 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3.5分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
化合物1(8.00 g, 40.2 mmol、合成法はUS2006/0178400に記載)及び4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(7.21 mL, 48.2 mmol)に、ビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウム(IV)=クロリド=ヒドリド(1.04 g, 4.02 mmol)及びトリエチルアミン (0.557 mL, 4.02 mmol)を加え、テトラヒドロフラン(8mL)に溶解させ65℃にて24時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物2(9.00g、収率69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84-7.78 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 18.0, 5.0 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 18.1, 1.8 Hz, 1H), 5.03-4.94 (m, 1H), 1.62 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24 (s, 2H).
化合物4 (3.0 g, 30.6 mmol)のピリジン(15 mL, 185 mmol)溶液に化合物5(7.45 g, 33.6 mmol)を加え、室温にて5時間攪拌した。2mol/L-塩酸(100ml)を加え、析出した結晶を濾取した。減圧下60℃にて乾燥させ、化合物6(8.37g, 収率97%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 2.31 (s, 3H).
化合物7(1.021 mL, 12.71 mmol)、化合物6 (3.0 g, 10.59 mmol)及びトリフェニルホスフィン (4.17 g, 15.89 mmol)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液を窒素気流下氷冷し、アゾカルボン酸ジエチル(2.2mol/L トルエン溶液, 7.22 mL, 15.89 mmol)を滴下し、滴下終了後室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣にエタノールを加えて濾取、エタノールにて洗浄し、減圧下60℃にて乾燥させ、化合物8(2.64 g, 収率74 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.32-5.23 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
化合物8 (1.0 g, 2.98 mmol)のDMF (10 ml)溶液に、4-メルカプト安息香酸(920 mg, 5.96 mmol)及び炭酸カリウム(1.65 g, 11.93 mmol)を加え、40℃にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物9(386 mg, 収率86 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.55 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 4.39-4.27 (m, 1H), 3.94 (br s, 1H), 2.30-2.28 (m, 4H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
化合物9(300 mg, 1.998 mmol)、4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (0.359 mL, 2.40 mmol)、ビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウム(IV)=クロリド=ヒドリド(51.5 mg, 0.200 mmol)及びトリエチルアミン(0.028 mL, 0.200 mmol)のテトラヒドロフラン (1 mL)懸濁液を60℃にて3時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物10(459 mg, 収率83 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.60 (dd, J = 18.1, 4.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 18.1, 1.6 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.36-1.23 (m, 15H).
上記参考例002において化合物4のかわりに3-メチルイソキサゾール-5-アミンを用いて得られた化合物を、上記参考例003の工程1において化合物6の代わり用いて化合物11を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.51 (dd, J = 18.1, 5.3 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 18.1, 1.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.27 (s, 12H).
化合物12(7.63 g, 31.4 mmol)及び化合物13 (5.98 g, 37.7 mmol)のDMF (20 mL)溶液に炭酸カリウム (5.21 g, 37.7 mmol)を加え、120℃にて6時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物14(9.42g、収率94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
窒素雰囲気下、化合物14 (10.68 g, 33.3 mmol)のジクロロメタン (50 mL) 溶液をドライアイス-アセトンで-78℃に冷却した。これに1.0mol/L 三臭化ほう素 (100 mL, 100 mmol)を滴下し、滴下終了後3時間かけて室温まで昇温した。反応液を飽和重曹水中に注ぎ、攪拌した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物15(10.21 g, 収率100 % )を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.17 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H).
化合物15 (6.0 g, 19.57 mmol)のDMF(15 ml)溶液に炭酸カリウム (4.06 g, 29.4 mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン (2.87 mL, 29.4 mmol)を加え、80℃にて7時間攪拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物16(6.74 g、収率96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33-1.20 (m, 1H), 0.70-0.63 (m, 2H), 0.38-0.32 (m, 2H).
参考例005の工程3の(ブロモメチル)シクロプロパンのかわりに1-ブロモプロパンを用いることにより化合物17を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.79-1.83 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
参考例005の工程1の化合物12のかわりに4-メトキシフェノールを用いることにより化合物18を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.39 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.19-1.23 (m, 1H), 0.53-0.60 (m, 2H), 0.30-0.34 (m, , 2H).
参考例005の工程1の化合物12のかわりに2-フルオロ-4-メトキシフェノールを用いることにより化合物19を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.05 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.19-1.24 (m, 1H), 0.55-0.59 (m, 2H), 0.30-0.35 (m, 2H).
参考例005の工程1の化合物12のかわりに4-メトキシ-2-メチルフェノールを用いることにより化合物20を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.12 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.80-6.72 (m, 2H), 3.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.29-1.22 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.37-0.32 (m, 2H).
参考例005の工程1の化合物12のかわりに2-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒドを用いることにより化合物21を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.23 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 3.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.35-1.22 (m, 1H), 0.70-0.64 (m, 2H), 0.39-0.34 (m, 2H).
化合物21 (530 mg, 1.50 mmol)のテトラヒドロフラン(6 mL)溶液に28%アンモニア水溶液 (1.2 mL, 15.5 mmol)及びヨウ素 (418 mg, 1.65 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物22(323 mg、収率62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 3H), 3.81 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33-1.22 (m, 1H), 0.71-0.65 (m, 2H), 0.38-0.33 (m, 2H).
参考例005の工程1の化合物12のかわりに4-イソプロポキシフェノールを用いることにより化合物23を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.18-7.13 (m, 3H), 6.92-6.87 (m, 2H), 4.57-4.45 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
参考例005の工程1の化合物12のかわりに4-エトキシフェノールを用いることにより化合物24を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.19-7.12 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 2H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
化合物25 (2.0, 13.8 mmol)のDMF(10 mL)溶液に炭酸カリウム (4.78 g, 34.6 mmol)、(ブロモメチル)シクロプロパン (2.03 mL, 20.8 mmol)を加え、80℃にて8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物26(470 mg、収率17%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.81 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.34-1.21 (m, 1H), 0.65-0.59 (m, 2H), 0.37-0.32 (m, 2H).
参考例005の工程1の化合物12のかわりに化合物26を用いることにより化合物27を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.37-1.25 (m, 1H), 0.69-0.63 (m, 2H), 0.42-0.36 (m, 2H).
化合物28 (2.0 g, 13.9 mmol)のクロロホルム (100 mL)溶液に、トリエチルアミン(4.24 mL, 30.6 mmol)、Boc2O (3.56 mL, 15.3 mmol)及びDMAP(170 mg, 1.39 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン)により精製して化合物29 (2.29 g、収率68%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.08 (s, 1H), 6.84 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
工程1 化合物30の合成
化合物29 (1.0 g, 4.10 mmol)のDMF(10 mL)溶液に炭酸カリウム (851 mg, 6.16 mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン (0.597 mL, 6.16 mmol)を加え、80℃にて11時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物30(702 mg、収率57%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.14 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.10-1.07 (m, 1H), 0.42-0.47 (m, 2H), 0.21-0.25 (m, 2H).
化合物30 (700 mg, 2.35 mmol)のジクロロメタン(7 mL)溶液にトリフルオロ酢酸 (0.906 mL, 11.75 mmol)を加え、室温にて7時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物31 (472 mg, 収率100 % )を得た。
[M+H]=198、測定条件3:保持時間1.04分
参考例005の工程1の化合物12のかわりに上記化合物31を用いることにより化合物32を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.80 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.52 (m, 1H), 0.90 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 0.61 (m, 2H).
参考例005の工程1の化合物12のかわりに2-メチル-3-メトキシフェノールを用い、工程3の(ブロモメチル)シクロプロパンのかわりに2-ヨードプロパンを用いることにより化合物35を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.19-7.11 (m, 2H), 6.81-6.75 (m, 2H), 4.58-4.50 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.35 (d, J = 5.9 Hz, 6H).
参考例005の工程1の化合物12のかわりに2-メチル-3-メトキシフェノールを用いることにより化合物36を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.20-7.13 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 6.6, 1.9 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.32-1.23 (m, 1H), 0.66-0.59 (m, 2H), 0.39-0.33 (m, 2H).
参考例005の工程1の化合物12のかわりに2-クロロ-3-メトキシフェノールを用いることにより化合物37を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.31 (m, 1H), 0.69-0.63 (m, 2H), 0.37-0.42 (m, 2H).
化合物38(8.00 g, 33.8 mmol )及び化合物12 (6.96 g, 43.9 mmol)のDMF (40 mL)溶液に、炭酸カリウム (6.07 g, 43.9 mmol)を加え、140℃にて12時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物39(9.32g、収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
窒素雰囲気下、化合物39 (9.0g, 28.6 mmol)のジクロロメタン (100 mL) 溶液をドライアイス-アセトンで-78℃に冷却した。これに1.0mol/L 三臭化ほう素 (65 mlL, 65.0 mmol)を滴下し、滴下終了後3時間かけて室温まで昇温した。反応液を飽和重曹水中に注ぎ、攪拌した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物40(7.53 g, 収率88 % )を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.87 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H).
化合物40 (2.0 g, 6.65 mmol)のDMF (10 mL)溶液に炭酸カリウム (1.38 g, 9.98 mmol)及びヨードエタン (0.807 mL, 9.98 mmol)を加え、50℃にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物41(2.05 g、収率94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
参考例021の工程3のヨードエタンのかわりに(ブロモメチル)シクロプロパンを用いることにより化合物42を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 3H), 3.81 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33-1.22 (m, 1H), 0.71-0.65 (m, 2H), 0.38-0.33 (m, 2H).
参考例021の工程3のヨードエタンのかわりにブロモアセトニトリルを用いることにより化合物43を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.14 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 4.77 (s, 2H).
参考例021工程2で得られた化合物40(500mg, 1.66mmol)、2-フルオロエタノール(0.145 mL, 2.50 mmol)及びトリフェニルホスフィン(655 mg, 2.50 mmol)のテトラヒドロフラン(5 ml)溶液を窒素気流下氷冷し、アゾカルボン酸ジエチル(2.2mol/L トルエン溶液, 1.13 mL 2.50 mmol)を滴下し、滴下終了後室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物44(479 mg、収率86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.7, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 4.75 (dt, J = 47.3, 4.2 Hz, 2H), 4.21 (dt, J = 27.7, 4.2 Hz, 2H).
参考例024の工程1の2-フルオロエタノールのかわりに2,2-ジフルオロエタノールを用いることにより化合物45を得た。
2011-7107-044-01
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.08 (tt, J = 54.9, 4.0 Hz, 1H), 4.18 (td, J = 12.9, 4.1 Hz, 2H).
化合物38(2.0 g, 8.44 mmol)及び4-エトキシベンジルアルコール(1.80 g, 11.8 mmol)のトルエン(30 mL)溶液に、ジベンゾ-18-クラウン-6(0.152 mg, 0.422 mmol)及び水酸化カリウム(1.14 g, 20.3 mmol)を加え、120℃にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン)により精製して化合物46 (2.42 g、収率93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
参考例021の工程1の化合物12のかわりに4-エトキシフェノールを用いることにより化合物47を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.7, 2.6, 0.6 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
参考例021の工程1の化合物12のかわりに3-メトキシフェノールを用いることにより化合物48を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84-6.67 (m, 4H), 3.80 (s, 3H).
参考例021の工程1の化合物12のかわりに4-イソプロポキシフェノールを用いることにより化合物49を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.56-4.44 (m, 1H), 1.34 (d, J = 5.9 Hz, 6H).
参考例021の工程1の化合物12のかわりに化合物26を用いることにより化合物50を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.39-1.23 (m, 1H), 0.69-0.63 (m, 2H), 0.41-0.36 (m, 2H).
参考例021の工程1の化合物12のかわりに化合物31を用いることにより化合物51を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34 (br s, 1H), 3.00 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 1.22-1.10 (m, 1H), 0.63-0.57 (m, 2H), 0.30-0.25 (m, 2H).
参考例021の工程1の化合物12のかわりに2-クロロー4-(メトキシメチル)フェノール(合成法はHeterocycles, 1985 , vol. 23, # 6 p. 1483 - 1491に記載)を用いることにより化合物52を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
参考例021の工程1の化合物12のかわりに6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジンー3-オール(合成法はWO2010/050445に記載)を用いることにより化合物53を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (m, 1H), 0.62 (m, 2H), 0.35 (m, 2H).
[M+H]=322、測定条件2:保持時間2.55分
参考例021の工程1の化合物12のかわりに5-メトキシピリジン-3-オールを用いることにより化合物54を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.20 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6, 1H), 3.86 (s, 3H).
[M+H]=282、測定条件2:保持時間1.74分
参考例021の工程1の化合物12のかわりに2-クロロー5-メトキシフェノールを用いることにより化合物55を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78-6.74 (m, 2H), 3.79 (s, 3H).
参考例021の工程1の化合物12のかわりに3-クロロー5-メトキシフェノールを用いることにより化合物56を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 2H), 6.58-6.56 (m, 1H), 3.78 (s, 3H).
参考例021の工程1の化合物12のかわりに2-クロロー3-メトキシフェノールを用いることにより化合物57を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90-6.81 (m, 3H), 3.93 (s, 3H).
化合物38(3.00 g, 12.7 mmol )及び化合物28 (2.00 g, 13.9 mmol)のDMF (10 mL)溶液に、炭酸カリウム (2.10 g, 15.2 mmol)を加え、160℃にて3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し不溶物を濾去した。濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物58(1.67 g、収率44%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 3.69 (br s, 2H).
化合物58 (1.00 g, 3.34 mmol)のジオキサン(10 ml)溶液に、Boc2O (0.930 mL, 4.01 mmol)を加え、60℃にて7時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン)により精製して化合物59 (1.21 g、収率91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.48 (br s, 1H), 1.52 (s, 9H).
化合物60(2.50 g, 12.1 mmol )のDMF(25 mL)溶液にベンジルブロマイド (1.57 mL, 13.3 mmol)及び炭酸カリウム (2.17 g, 15.7 mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン)により精製して化合物61 (3.56 g、収率99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.25 (m, 6H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H).
[M+H]=298、測定条件2:保持時間2.79分
化合物61 (1.00 g, 3.36 mmol)及びピロリジン(0.281 mL, 3.36 mmol)のトルエン(10 ml)溶液に、t-ブトキシカリウム(0.388g, 4.03 mmol)、Pd2(dba)3(31.0 mg, 0.0336 mmol)及びBINAP(63.0 mg, 0.101 mmol)を加え、窒素置換し、100℃にて4時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を2mol/L-塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン)により精製して化合物62 (1.00 g、収率69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.25 (m, 5H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 1.96 (m, 4H).
[M+H]=288、測定条件2:保持時間2.86分
化合物62 (0.960 mg, 3.36 mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)及びエタノール(10mL)の混合溶液に白金-パラジウム/炭素(商品名:ASCA-2、エヌイーケムキャット社製、96.0 mg)を加え、水素雰囲気下7時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン)により精製して化合物63 (154 mg、収率23%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.20 (m, 4H), 1.99 (m, 4H).
[M+H]=198、測定条件2:保持時間1.25分
工程4 化合物64の合成
参考例021の工程1の化合物12のかわりに工程3で得られた化合物63を用いることにより化合物64を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18 (d, J = 2.5, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.01 (m, 4H).
[M+H]=354、測定条件2:保持時間2.87分
参考例021の工程1の化合物12のかわりに2-クロロ-4-プロピルフェノール(
合成法はUS1980966に記載)を用いることにより化合物65を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (d, J = 2.5, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 (td, J = 15.0, 7.8 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
[M+H]=327、測定条件2:保持時間2.91分
化合物66(3.00 g, 15.5 mmol )及び化合物12 (3.20 g, 20.2 mmol)の2-ブタノン(50 mL)溶液に、炭酸カリウム (2.57 g, 18.6 mmol)を加え、100℃にて5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に5%水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した結晶を濾取した。乾燥させ化合物67(4.90 g、収率100%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.81 (s, 2H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
参考例021の工程2の化合物39のかわりに化合物67を用い、工程3のヨードエタンのかわりに(ブロモメチル)シクロプロパンを用いることにより化合物68を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.55 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.34-1.20 (m, 1H), 0.69-0.63 (m, 2H), 0.38-0.32 (m, 2H).
化合物28 (3.0 g, 20.9 mmol)のジオキサン (30 mL)溶液に、Boc2O (5.82 mL, 25.1 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン)により精製して化合物69 (6.10 g、収率99%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.71 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
化合物69(1.54 g, 7.95 mmol)及び化合物66(3.0 g, 10.34 mmol)の2-ブタノン(20 mL)溶液に炭酸カリウム (1.32 g, 9.55 mmol)を加え、100℃にて4時間攪拌した。溶媒を減圧留去し水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン)により精製して化合物70 (3.15 g、収率97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.55 (s, 2H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 1.52 (s, 9H).
化合物71(500 mg, 2.12mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド (15%テトラヒドロフラン溶液, 1mol/L, 2.34 mL, 2.34mmol)を加え室温にて2.5時間攪拌後、-30℃まで冷却し、化合物72(395 mg, 2.12mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液を滴下し、滴下終了後1時間かけ-10℃まで昇温しながら攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物73(552 mg, 収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 4.1 Hz, 1), 4.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 7.1Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[M+H]=342、測定条件2:保持時間2.18分
化合物73(112 mg, 0.327mmol)のトリフルオロ酢酸(2 mL)溶液に、トリエチルシラン (0.106 mL, 0.654mmol)を加え60℃にて6.5時間攪拌後、反応液を飽和重曹水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物74(68 mg, 収率64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1.H), 4.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[M+H]=328、測定条件2:保持時間2.60分
化合物73(665 mg, 1.94 mmol)のテトラヒドロフラン(3 mL)溶液に、二酸化マンガン(1.69 g, 19.4 mmol)を加え室温にて2.5時間攪拌した。不溶物を濾去し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物75(529 mg, 収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[M+H]=341、測定条件2:保持時間2.44分
化合物75(152 mg, 0.446mmol)にデオキソフロア(0.411 mL, 2.23 mmol)を加え、90℃にて10時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物76(131 mg, 収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.62 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[M+H]=362、測定条件2:保持時間2.66分
化合物77 (3.35 g, 15.75 mmol、合成法はWO2010/050445に記載)のテトラヒドロフラン(20 ml)溶液を窒素気流下氷冷し、三臭化りん (6.30 ml, 6.30 mmol, 1mol/L ジクロロメタン溶液)を滴下し、氷冷のまま30分攪拌した。反応液を飽和重曹水中に注ぎ、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をそのまま次工程へ用いた。化合物78(4.23 g, 収率 93 %)
水素化ナトリウム (0.217 g, 5.41 mmol)のDMF (4 ml)懸濁液を窒素気流下氷冷し、化合物79 (700 mg, 3.61 mmol)を加え、室温にて30分攪拌後、再度氷冷し、化合物78(1.193 g, 4.33 mmol)のDMF (2.000 ml)溶液を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物80(1.31 g, 収率93 % )を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.32-1.18 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.37-0.31 (m, 2H).
参考例045の工程2の化合物78のかわりに1-(ブロモメチル)-4-(シクロプロピルメトキシ)ベンゼン(合成法はWO2010/127212に記載)を用いることにより化合物81を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.91-6.85 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.79 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.33-1.20 (m, 1H), 0.67-0.61 (m, 2H), 0.37-0.31 (m, 2H).
化合物82 (6.10 g, 30.4 mmol)のDMF(60 mL)溶液を窒素気流下氷冷し、イミダゾール(8.18g, 121 mmol)及びトリイソプロピルシリルクロリド(14.3 mL, 66.8 mmol)を加え、60℃にて10時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物83(10.2 g, 収率94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32-1.21 (m, 3H), 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 18H).
化合物83(7.00 g, 19.6 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を窒素気流下氷冷し、水素化ホウ素リチウム(1.28 g, 58.8 mmol)を加え、窒素気流下80℃にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物84(5.33 g, 収率86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 1.31-1.18 (m, 3H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 18H).
参考例045の工程1の化合物77のかわりに化合物84を用いることにより化合物85を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.53 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 1.33-1.18 (m, 3H), 1.09 (d, J = 7.0 Hz, 18H).
参考例021の工程1の化合物38のかわりに2,5-ジブロモ-3-ピコリンを用い、工程3のヨードエタンの変わりに(ブロモメチル)シクロプロパンを用いることにより化合物86を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.33-1.20 (m, 1H), 0.69-0.63 (m, 2H), 0.37-0.32 (m, 2H).
参考例021の工程1の化合物38のかわりに3,6-ジクロロピリダジンを用い、工程3のヨードエタンの変わりに(ブロモメチル)シクロプロパンを用いることにより化合物87を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.96 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.20-1.24 (m, 1H), 0.55-0.59 (m, 2H), 0.30-0.34 (m, 2H).
化合物12(2.00 g, 12.6 mmol)、1,4-ジヨードベンゼン(8.32 g, 25.2 mmol)のジオキサン(20 mL)溶液に炭酸セシウム(8.22 g, 25.2 mmol)、ヨウ化銅(0.240 g, 1.26 mmol)、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩(0.176 g, 1.26 mmol)を加え、100℃にて12時間攪拌した。クロロホルムにて希釈し、不溶物を濾去。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物88(3.16 g, 収率70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.58-7.53 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.66-6.61 (m, 2H), 3.81 (s, 3H).
参考例021の工程2の化合物39のかわりに化合物88を用い、工程3のヨードエタンの変わりに(ブロモメチル)シクロプロパンを用いることにより化合物89を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59-7.53 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.66-6.61 (m, 2H), 3.78 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32-1.22 (m, 1H), 0.70-0.63 (m, 2H), 0.38-0.33 (m, 2H).
参考例050の工程1の1,4-ジヨードベンゼンのかわりに1-ブロモ-2-フルオロ-4-ヨードベンゼンを用いることにより化合物90を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.65-6.55 (m, 2H), 3.79 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34-1.21 (m, 1H), 0.71-0.63 (m, 2H), 0.40-0.33 (m, 2H).
化合物91(2.06 g, 8.87 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を窒素気流下氷冷し、化合物92(1.32 mL, 9.76 mmol)を滴下し、室温にて30分攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、析出した固体を濾取した。得られた固体を精製することなく次工程へ進めた。
化合物93(3.43 g, 8.83 mmol)のメタノール(30 mL)懸濁液に1mol/Lナトリウムメトキシド溶液(メタノール溶液)を加え、窒素気流下80℃にて48時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルにて濾取した。得られた固体を精製することなく次工程へ進めた。
化合物94(1.90 g, 6.68 mmol)のエタノール(20 mL)懸濁液に化合物95(1.54 mL, 10.0 mmol)、2mol/L-塩酸(0.334 mL, 0.668 mmol)を加え、100℃にて4時間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物96(1.12 g, 収率54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46-7.29 (m, 6H), 6.88-6.82 (m, 2H), 6.66 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.10 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 8.5 Hz, 2H).
化合物96(880 mg, 2.85 mmol)のトリフルオロ酢酸(3mL, 38.9 mmol)溶液を80℃にて30時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して化合物97(490 mg, 収率79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79-6.70 (m, 3H), 4.31 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
化合物97 (480 mg, 2.20 mmol)のアセトニトリル(5 mL)溶液に炭酸カリウム (608 mg, 4.40 mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン (0.323 mL, 3.30 mmol)を加え、100℃にて16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物98(344 mg、収率57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.82-6.74 (m, 2H), 6.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.33-1.20 (m, 1H), 0.67-0.61 (m, 2H), 0.37-0.32 (m, 2H).
化合物98 (343 mg, 1.26 mmol)のDMF(2 mL)溶液にN-ブロモスクシイミド(247 mg, 1.39 mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物99(270 mg、収率61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.32-1.19 (m, 1H), 0.67-0.61 (m, 2H), 0.38-0.30 (m, 2H).
化合物100(4.00 g, 12.2 mmol, 合成法はWO2007/107346に記載)及び化合物2 (3.96 g, 12.2 mmol)のエタノール (13 mL)溶液に2mol/L-炭酸ナトリウム水溶液 (12.2 mL, 24.4 mmol)を加え、窒素置換し、ビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (0.858 g, 1.22 mmol)を加えてマイクロウェーブを照射し、80℃にて20分反応させた。反応液をクロロホルム(26 mL)にて稀釈し、WSCD (3.52 g, 18.3 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物101(3.78 g、収率78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.49 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 15.9, 7.3 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.07 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 1.68 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 0.03 (s, 9H).
[M+H]=398、測定条件2:保持時間2.59分
化合物101(3.78 g, 9.51 mmol)にトリフルオロ酢酸(20 mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にメタノール(10 mL)、トリフルオロ酢酸(20 mL)を加え、50℃にて3.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物102(2.06 g、収率81%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.75 (s, 1H), 7.61-7.88 (m, 6H), 6.42 (d, J = 16.2 Hz, 1.0H), 6.24 (dd, J = 16.0, 6.3 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
参考例045の工程1の化合物77のかわりに化合物103(合成法はWO2010/050445)を用いることにより化合物104を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.29-7.22 (m, 1H), 6.69-6.56 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.77 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32-1.19 (m, 1H), 0.70-0.61 (m, 2H), 0.39-0.31 (m, 2H).
化合物105(1.00 g, 4.93 mmol)をシクロプロパンカルビノール(3.00 mL, 37.0 mmol) に溶解させ、炭酸セシウム(3.21 g, 9.85 mmol)を加え、マイクロウェーブを照射し、180℃にて80分反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物106(496 mg、収率39%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 1.33-1.19 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.40-0.29 (m, 2H).
参考例045の工程1の化合物77のかわりに化合物106を用いることにより化合物107を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.32-1.17 (m, 1H), 0.71-0.61 (m, 2H), 0.38-0.30 (m, 2H).
化合物108 (500 mg, 2.62 mmol)のDMF(5 mL)溶液に炭酸カリウム (724 mg, 5.24 mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン (0.384 mL, 3.393 mmol)を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物109(647 mg、収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.41 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 3.87 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (s, 1H), 0.69 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 0.37 (q, J = 5.1 Hz, 2H).
[M+H]=245.15、測定条件2:保持時間2.40分
化合物109 (645 mg, 2.63 mmol)のメタノール(5 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム (149 mg, 3.95 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物110(629 mg、収率97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.88 (s, 2H), 4.88 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21-1.28 (m, 1H), 0.66 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 0.35 (q, J = 5.1 Hz, 2H).
参考例045の工程1の化合物77のかわりに化合物110を用いることにより化合物111を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.88 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.78 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21-1.27 (m, 1H), 0.66 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 0.34 (q, J = 5.1 Hz, 2H).
化合物112 (1.00 g, 7.24 mmol)のDMF(10 mL)溶液に炭酸カリウム (2.00 g, 14.5 mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン (1.06 mL, 10.9 mmol)を加え、80℃にて5.5時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物113(874 mg、収率63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.1 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.83-3.77 (m, 4H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.21-1.31 (m, 1H), 0.64 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 0.34 (q, J = 5.1 Hz, 2H).
参考例045の工程1の化合物77のかわりに化合物113を用いることにより化合物114を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2.H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.21-1.31 (s, 1H), 0.64 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 0.34 (q, J = 5.1 Hz, 2H).
化合物115 (1.00 g, 6.39 mmol)のDMF(10 mL)溶液に炭酸カリウム (1.77 g, 12.8 mmol)及びヨードエタン (0.542 mL, 6.71 mmol)を加え、80℃にて2.5時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物116(1.10 g、収率93%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.2 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
化合物116 (1.10 g, 5.96 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液にメタクロロ過安息香酸(2.27 g, 8.94 mmol)を加え、室温にて18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣のメタノール(10 mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(8.94 mL, 17.9 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物117(0.867 g、収率84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.90 (dd, J = 19.3, 5.6 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.95 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物117 (0.194 g, 1.12 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液に化合物118 (0.282 g, 1.12 mmol)、炭酸カリウム (0.202 g, 1.46 mmol)、を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物119(0.338 g,、収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.63 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.36, 2.28 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.04 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 9.12, 3.04 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.97 (q, J = 6.93 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.10 Hz, 3H).
[M+H]=343、測定条件2:保持時間2.65分
参考例005の化合物16 (10.0 g, 27.7 mmol)及び参考例001の化合物2(10.9 g, 33.3 mmol)のエタノール (80 mL)溶液に2mol/L-炭酸ナトリウム水溶液 (27.7 mL, 55.5 mmol)を加え、窒素置換し、ビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (1.95 g, 2.77 mmol)を加えて80℃にて1.5時間攪拌した。反応液をCHCl3 (160 ml)にて稀釈し、WSCD (7.97 g, 41.6 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物120(12.0 g、収率87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83-7.79 (m, 2H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 15.7, 7.6 Hz, 1H), 5.05-4.96 (m, 1H), 3.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29-1.23 (m, 1H), 0.70-0.62 (m, 2H), 0.38-0.32 (m, 2H).
化合物120(12.0 g, 24.20 mmol)のジクロロメタン (90 mL)溶液にヒドラジン一水和物 (11.76 mL, 242 mmol)及びEtOH(15 mL)を加えて60℃にて1.5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、飽和重曹水を加え、攪拌した後、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。減圧下乾燥させ化合物121(8.49 g, 収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 15.6, 6.5 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.64-3.55 (m, 1H), 1.32-1.21 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.69-0.63 (m, 2H), 0.38-0.33 (m, 2H).
化合物121 (5.0 g, 14.25 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液を、窒素気流下氷冷し、ピリジン (1.73 mL, 21.4 mmol)及び塩化アセチル (1.53 mL, 21.4 mmol)を加え、10分間攪拌した。反応液にメタノール(20mL)を加えて、溶媒を減圧留去した。残渣に0.2mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物I-1(5.12 g、収率91%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 15.8, 5.4 Hz, 1H), 4.46-4.35 (m, 1H), 3.86 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.27-1.16 (m, 1H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.36-0.30 (m, 2H).
化合物41 (1.50 g, 4.56 mmol)及び化合物2 (1.79 g, 5.48 mmol)のエタノール (12 mL)溶液に2mol/L-炭酸ナトリウム水溶液 (4.56 mL, 9.13 mmol)を加え、窒素置換し、ビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (0.320 g, 0.456 mmol)を加えてマイクロウェーブを照射し、80℃にて20分反応させた。反応液をクロロホルム(24mL)にて稀釈し、WSCD (1.31 g, 6.85 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物134(2.23 g、収率98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.54-6.53 (m, 2H), 5.12-5.03 (m, 1H), 4.01 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
化合物134(2.2 g, 4.41 mmol)のクロロホルム (20 mL)溶液に40%メチルアミン-メタノール溶液 (10.0 mL, 116 mmol)を加えて室温にて終夜攪拌した。濃縮し、残渣を酢酸エチル-ヘキサンに懸濁させ,不溶物を濾去した。濃縮し、そのまま次工程へと進めた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 15.9, 6.6 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.71-3.62 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
化合物135 (1.41 g, 4.41 mmol)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液を、窒素気流下氷冷し、ピリジン (0.535 mL, 6.62 mmol)及び塩化アセチル (0.472 mL, 6.62 mmol)を加え、10分間攪拌した。反応液にメタノール(20mL)を加えて、溶媒を減圧留去。0.2mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物I-13 (1.08 g、収率68%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00-7.92 (m, 2H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 16.1, 5.4 Hz, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例013の工程1において化合物41のかわりに化合物42を用いることにより化合物I-14を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.23 (dd, J =16.2, 5.1 Hz, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 3.84 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.27-1.18 (m, 1H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.35-0.30 (m, 2H).
実施例013の工程1において化合物41のかわりに化合物46を用いることにより化合物I-15を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.1, 5.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例013の工程1において化合物41のかわりに化合物39を用いることにより化合物I-18を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 16.2, 5.4 Hz, 1H), 4.54-4.43 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例013の工程1において化合物41のかわりに化合物51を用いることにより化合物I-24を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.0, 5.3 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.55-4.42 (m, 1H), 3.01 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.23-1.07 (m, 4H), 0.51-0.44 (m, 2H), 0.29-0.22 (m, 2H).
実施例013の工程1において化合物41のかわりに化合物52を用いることにより化合物I-25を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.74 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[M+H]=361、測定条件2:保持時間2.00分
実施例013の工程1において化合物41のかわりに化合物65を用いることにより化合物I-30を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.66 (td, J = 15.0, 7.3 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[M+H]=359、測定条件2:保持時間2.37分
実施例013の工程1において化合物41のかわりに化合物64を用いることにより化合物I-32を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.50-6.40 (m, 2H), 6.07 (dd, J = 16.0, 5.8 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.27 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.01 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
[M+H]=386、測定条件2:保持時間2.27分
実施例013の工程1において化合物41のかわりに化合物53を用いることにより化合物I-33を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.12 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.29 (m, 1H), 1.34 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.62 (m, 2H), 0.35 (m, 2H).
[M+H]=354、測定条件2:保持時間1.96分
実施例013の工程1において化合物41のかわりに化合物54を用いることにより化合物I-34を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.76 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[M+H]=314、測定条件2:保持時間1.25分
実施例013の工程1において化合物41のかわりに化合物119を用いることにより化合物I-35を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.53 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[M+H]=375、測定条件2:保持時間1.94分
参考例021の化合物40 (1.00 g, 3.33 mmol)のDMF(1mL)溶液にイミダゾール(0.453 g, 6.65 mmol)及びTBS-Cl(0.620 g, 3.99 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物159(1.27g、収率92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 0.8 Hz, 9H), 0.23 (d, J = 0.8 Hz, 6H).
化合物159 (830 mg, 2.00 mmol)及び化合物2 (786 mg, 2.40 mmol)のエタノール (6 mL)溶液に2mol/L-炭酸ナトリウム水溶液 (2.00 ml, 4.00 mmol)を加え、窒素置換し、ビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (140 mg, 0.200 mmol)を加えてマイクロウェーブを照射し、80℃にて20分反応させた。反応液をクロロホルム(12mL)にて稀釈し、WSCD (575 mg, 3.00 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物160(530 mg、収率63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 3H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.62-6.49 (m, 2H), 5.13-5.04 (m, 1H), 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物160 (105 mg, 0.225 mmol)のDMF (2 mL)溶液に炭酸セシウム (88.0 mg, 0.269 mmol), 1-ブロモ-2-メチルプロパン (0.0370 mL, 0.337 mmol)を加え、50℃にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物161(54.4 mg、収率51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84-7.68 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.59-6.48 (m, 2H), 5.12-5.03 (m, 1H), 3.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.66 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 7H).
実施例013の工程2において化合物134のかわりに化合物161を用いることにより化合物I-36を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 16.0, 5.5 Hz, 1H), 4.54-4.43 (m, 1H), 3.77 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
実施例036の工程3において1-ブロモ-2-メチルプロパンのかわりに2-ヨードプロパンを用いることにより化合物I-37を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 16.2, 5.4 Hz, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.28 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例036の工程3において1-ブロモ-2-メチルプロパンのかわりに1-ブロモプロパンを用いることにより化合物I-38を得た。
[M+H]=375、測定条件2:保持時間2.28分
実施例036の工程3において1-ブロモ-2-メチルプロパンのかわりにブロモシクロブタンを用いることにより化合物I-39を得た。
[M+H]=387、測定条件2:保持時間2.33分
窒素雰囲気下、化合物I-27(500 mg, 1.44 mmol)のジクロロメタン (6 mL) 溶液をドライアイス-アセトンで-78℃に冷却した。これに1.0mol/L 三臭化ほう素 (3.00 mL, 3.00 mmol)を滴下し、滴下終了後3時間かけて室温まで昇温した。反応液を飽和重曹水中に注ぎ、攪拌した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して化合物I-40a(355 mg、収率74%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.89 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.1, 5.4 Hz, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
化合物I-40a(140 mg, 0.421 mmol)のDMF(2 ml)溶液に炭酸セシウム (206 mg, 0.631 mmol)、(ブロモメチル)シクロプロパン (0.0820 mL, 0.841 mmol)を加え、65℃にて1.5時間攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して化合物I-40 (140 mg、収率86%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88-6.82 (m, 2H), 6.41 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.1, 5.4 Hz, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 3.80 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.25-1.14 (m, 4H), 0.59-0.53 (m, 2H), 0.34-0.27 (m, 2H).
実施例040の工程2において(ブロモメチル)シクロプロパンのかわりに2-ヨードプロパンを用いることにより化合物I-41を得た。
[M+H]=375、測定条件2:保持時間2.20分
実施例040の工程2において(ブロモメチル)シクロプロパンのかわりにヨードエタンを用いることにより化合物I-42を得た。
[M+H]=361、測定条件2:保持時間2.08分
実施例040の工程1において化合物I-27のかわりに化合物I-28を用い、工程2において(ブロモメチル)シクロプロパンのかわりに2-ヨードプロパンを用いることにより化合物I-44を得た。
[M+H]=361、測定条件2:保持時間2.22分
実施例040の工程1において化合物I-27のかわりに化合物I-28を用い、工程2において(ブロモメチル)シクロプロパンのかわりにヨードエタンを用いることにより化合物I-45を得た。
[M+H]=361、測定条件2:保持時間2.22分
実施例040の工程1において化合物I-27のかわりに化合物I-29を用い、工程2において(ブロモメチル)シクロプロパンのかわりに2-ヨードプロパンを用いることにより化合物I-47を得た。
[M+H]=375、測定条件2:保持時間2.15分
実施例040の工程1において化合物I-27のかわりに化合物I-29を用い、工程2において(ブロモメチル)シクロプロパンのかわりにヨードエタンを用いることにより化合物I-48を得た。
[M+H]=361、測定条件2:保持時間2.02分
実施例040の工程1において化合物I-27のかわりに化合物I-17を用い、工程2において(ブロモメチル)シクロプロパンのかわりに2-ヨードプロパンを用いることにより化合物I-49を得た。
[M+H]=341、測定条件2:保持時間2.03分
化合物I-31(80.0mg, 0.185 mmol)のDMF(2 mL)溶液を窒素気流下氷冷し、水素化ナトリウム(22.2 mg, 0.556 mmol)を加え、10分攪拌後、ヨードエタン(0.030 mL, 0.370 mmol)を加えて氷冷のまま30分攪拌した。水を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物I-50a(12.5 mg、収率15%)を得た。
[M+H]=460、測定条件2:保持時間2.39分
化合物I-50a(12.5 mg, 0.027 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1 mL, 13.0 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して化合物I-50 (9.20 mg、収率94%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 24.7, 9.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 5.82-5.76 (m, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
化合物I-31(80.0 mg, 0.185 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1 mL, 13.0 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して化合物I-51a(61.6 mg、収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.1, 5.7 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 3.67 (br s, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
化合物I-51a(58.0 mg, 0.175 mmol)のDMF(2 mL)溶液に炭酸セシウム(68.3 mg, 0.210 mmol)、2-ヨードプロパン(0.021 mL, 0.210 mmol)を加え、100℃にて9時間攪拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物I-51(25.0 mg、収率36%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.3, 5.4 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
実施例013の工程1において化合物41のかわりに化合物68を用いることにより化合物I-52を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.70 (s, 2H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 4.55-4.45 (m, 1H), 3.85 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.29-1.17 (m, 4H), 0.62-0.56 (m, 2H), 0.37-0.30 (m, 2H).
実施例051の工程1において化合物I-31のかわりに化合物I-53を用い、ヨードエタンのかわりに(ブロモメチル)シクロプロパンを用いることにより化合物I-54を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.67 (s, 2H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.41-6.35 (m, 2H), 6.01-5.90 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 2.88 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11-0.97 (m, 1H), 0.52-0.46 (m, 2H), 0.26-0.18 (m, 2H).
実施例001の工程1において化合物16のかわりに化合物74を用いることにより化合物I-60を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 16.0, 5.3 Hz, 1H), 4..45-4.54 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.02 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[M+H]=359、測定条件2:保持時間1.52分
実施例001の工程1において化合物16のかわりに化合物75を用いることにより化合物I-61を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.61 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 15.7, 5.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.77-4.82 (m, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
[M+H]=373、測定条件2:保持時間1.87分
実施例001の工程1において化合物16のかわりに化合物76を用いることにより化合物I-62を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.52 (s, 1H), 7.75-7.78 (m, 3H), 6.89-6.91 (m, 2H), 6.51 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 15.7, 5.6 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.44-1.34 (m, 6H).
[M+H]=395、測定条件2:保持時間2.11分
実施例001の工程1において化合物16のかわりに化合物80を用いることにより化合物I-63を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 16.1, 5.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.46-4.34 (m, 1H), 3.82 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.23-1.14 (m, 4H), 0.59-0.53 (m, 2H), 0.33-0.27 (m, 2H).
化合物102(120 mg, 0.449 mmol)のDMF(2 mL)溶液を窒素気流下氷冷し、水素化ナトリウム (35.9 mg, 0.898 mmol)を加え、これに化合物114のDMF(1 mL)溶液を滴下し、室温にて1時間攪拌した。反応液を10%クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、ろ過、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物194(52.1 mg、収率26%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.82 (dd, J = 5.3, 3.3 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.0, 7.4 Hz, 1H), 4.96-5.03 (m, 1H), 4.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.21-1.29 (m, 1H), 0.60-0.65 (m, 2H), 0.31-0.35 (m, 2H).
[M+H]=442、測定条件2:保持時間2.52分
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.55 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 16.0, 5.8 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.63-4.68 (m, 1H), 4.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.23-1.29 (m, 4H), 0.61-0.66 (m, 2H), 0.32-0.35 (m, 2H).
[M+H]=354、測定条件2:保持時間1.86分
実施例066の工程1において化合物114のかわりに化合物104を用いることにより化合物I-67を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.23 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2.0H), 4.36-4.45(m, 1H), 3.81 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.14-1.19 (m, 4H), 0.53-0.58 (m, 2H), 0.28-0.32 (m, 2H).
[M+H]=358、測定条件2:保持時間1.86分
実施例066の工程1において化合物114のかわりに化合物107を用いることにより化合物I-68を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 2H), 6.24 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.37-4.45 (m, 1H), 3.82 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.14-1.19 (m, 4H), 0.53-0.58 (m, 2H), 0.30 (m, 2H).
[M+H]=420、測定条件2:保持時間2.03分
実施例066の工程1において化合物114のかわりに化合物111を用いることにより化合物I-69を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.55 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.29 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 16.0, 5.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 3.79 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.28-1.22 (m, 4H), 0.64-0.69 (m, 2H), 0.35 (m, 2H).
[M+H]=408、測定条件2:保持時間2.17分
化合物I-65(348 mg, 0.731 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 3.65 mL, 3.65 mmol)を加え、80℃にて2時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して化合物I-70a(197 mg、収率84%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.95 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.28-4.43 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.15 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
[M+H]=320、測定条件2:保持時間1.33分
化合物I-70a(46.6 mg, 0.146 mmol)のDMF(2 mL)溶液に炭酸セシウム(71.2 mg, 0.219 mmol)、ヨードベンゼン(44.6 mg, 0.219 mmol)、ヨウ化銅(2.78 mg, 0.015 mmol)、アセチルアセトン鉄(III)(10.3 mg, 0.029 mmol)を加え、135℃にて7時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をHPLC分取(アセトニトリル-水)により精製して化合物I-70 (3.30 mg、収率5.7%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59 (s, 1H), 7.34-7.41 (m, 3H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 4H), 6.85 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 5.33-5.38 (m, 3H), 4.62-4.70 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.29 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
[M+H]=396、測定条件2:保持時間2.14分
各カルボン酸 (0.086 mmol)のDMF (0.5 mL) 溶液に、HATU (32.5 mg, 0.086 mmol) N-エチルジイソプロピルアミン (19.91 μL, 0.114 mmol)を加え、10分間震盪後、実施例001の工程2で得られた化合物121(20 mg, 0.057 mmol)の DMF (0.5 mL) 溶液を加え、3時間震盪した。飽和重曹水(1mL)を加えCHCl3(1ml)にて抽出し、遠心エバポレーターにて濃縮。残渣をDMSO(1mL)に溶解させ、LC/MS分取にて精製し、以下の化合物を得た。
実施例71と同様に実施例063の中間体を用いて以下の化合物を得た。
化合物121(62.0 mg, 0.177 mmol)のジフルオロ酢酸エチル(1 mL, 10.3 mmol)溶液にマイクロウェーブを照射し、150℃にて20分反応反応させた。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物I-177 (55.4 mg、収率73%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 15.8, 6.0 Hz, 1H), 4.56-4.42 (m, 1H), 3.87 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30-1.19 (m, 4H), 0.62-0.55 (m, 2H), 0.37-0.30 (m, 2H).
実施例177においてジフルオロ酢酸エチルのかわりにフルオロ酢酸エチルを用いることにより化合物I-178を得た。
[M+H]=411、測定条件2:保持時間2.37分
化合物121 (150 mg, 0.428 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液を、窒素気流下氷冷し、N-エチルジイソプロピルアミン (0.224 mL, 1.28 mmol)及びクロロ炭酸メチル(0.050 mL, 0.641 mmol)を加え、10分間攪拌した。メタノールを加えて、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物I-180 (123 mg、収率70%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 15.7, 5.8 Hz, 1H), 4.23-4.10 (m, 1H), 3.86 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.27-1.14 (m, 4H), 0.62-0.54 (m, 2H), 0.37-0.30 (m, 2H).
実施例180において化合物121のかわりに実施例063の中間体を用いることにより化合物I-183を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.56 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 15.7 Hz, 1.H), 5.86 (dd, J = 16.0, 5.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.77 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.22-1.29 (t, J = 8.62 Hz, 4H), 0.62-0.67 (m, 2H), 0.32-0.36( m, 2H).
[M+H]=390、測定条件2:保持時間2.24分
化合物135(295 mg, 0.925 mmol)のジクロロメタン(3 ml)溶液にピリジン(0.225 mL, 2.78 mmol)を加え、窒素気流下氷冷し、クロロぎ酸4-ニトロフェニル(205 mg, 1.018 mmol)を加え、室温にて10時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、1mol/L-塩酸を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物I-184a(405 mg, 0.753 mmol, purity90%,81.4 % yield)を得た。精製は行わずそのまま次工程へ進めた。
化合物I-184a (190 mg, 0.393 mmol)のアセトニトリル (3 ml)懸濁液に、塩化アンモニウム (105 mg, 1.96 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (0.343 mL, 1.96 mmol)を加え、60℃にて1時間攪拌した。 2mol/L-水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムに抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して化合物I-184 (84.7 mg、収率61%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.2, 4.8 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.36-4.24 (m, 1H), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例184の工程2において塩化アンモニウムのかわりにメチルアミン塩酸塩を用いることにより化合物I-185を得た。
[M+H]=376、測定条件2:保持時間2.02分
実施例184の工程2において塩化アンモニウムのかわりにジメチルアミン塩酸塩を用いることにより化合物I-186を得た。
[M+H]=390、測定条件2:保持時間2.16分
実施例184の工程2において塩化アンモニウムのかわりにO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いることにより化合物I-187を得た。
[M+H]=392、測定条件2:保持時間2.12分
実施例184の工程1において化合物135のかわりに実施例062の中間体を用いることにより化合物I-188を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.53 (s, 1H), 7.76-7.78 (m, 3H), 6.89-6.91 (m, 2H), 6.54 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 15.7, 5.1 Hz, 1H), 4.49 (br-s, 2H), 4.36 (br-s, 2H), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
[M+H]=396、測定条件2:保持時間1.98分
実施例184の工程1において化合物135のかわりに化合物121を用い、工程2において塩化アンモニウムのかわりにアミンを用いることにより以下の化合物を得た。
化合物121 (64 mg, 0.182 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液を、窒素気流下氷冷し、N-エチルジイソプロピルアミン (0.048 mL, 0.274 mmol)、イソシアン酸エチル(0.022 mL, 0.274 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液にメタノールを加えて、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物I-195 (65.7 mg、収率85%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 15.8, 5.4 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.31-4.19 (m, 1H), 3.86 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 1.28-1.17 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.62-0.54 (m, 2H), 0.37-0.30 (m, 2H).
実施例195において化合物121のかわりに実施例063の中間体を用いることにより化合物I-196を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.76 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.01-7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (br-d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.22-4.27 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.97-3.03 (m, 2H), 1.12-1.19 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.56 (br-d, J = 8.1 Hz, 2H), 0.30 (br-d, J = 4.6 Hz, 2H).
[M+H]=403、測定条件2:保持時間2.06分
実施例195において化合物121のかわりに実施例030の中間体を用いることにより化合物I-197を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[M+H]=388、測定条件2:保持時間2.40分
実施例195においてイソシアン酸エチルのかわりイソシアン酸-2-クロロエチルを用いることにより化合物I-198を得た。
[M+H]=456、測定条件2:保持時間2.37分
実施例195においてイソシアン酸エチルのかわりイソシアン酸シクロプロピルを用いることにより化合物I-199を得た。
[M+H]=434、測定条件2:保持時間2.34分
CDI(27.7 mg, 0.171 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液を、窒素気流下氷冷し、化合物121 (50 mg, 0.143 mmol)及びトリエチルアミン(0.040 mL, 0.285 mmol)を加え、室温にて5時間攪拌した。水を加え、クロロホルムに抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して化合物I-200 (44.0 mg、収率62%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 15.7, 5.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.43-4.32 (m, 1H), 3.95 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.28-1.17 (m, 0H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.37-0.30 (m, 2H).
化合物16 (100 mg, 0.277 mmol)及び化合物10 (93 mg, 0.333 mmol)のエタノール (2 ml)溶液に、2 mol/L-炭酸ナトリウム水溶液(0.277 ml, 0.555 mmol)を加え、ビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(19.46 mg, 0.028 mmol)を加えてマイクロウェーブを照射し、80℃にて20分反応させた。水を加え、クロロホルムにて抽出。無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物I-201(96.2 mg, 収率80 % )を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 15.7, 5.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.25-1.15 (m, 4H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.37-0.28 (m, 2H).
実施例201において化合物10のかわりに化合物11を用い、化合物16のかわりに化合物41を用いることにより化合物I-204を得た。
[M+H]=400、測定条件2:保持時間2.46分
実施例201において化合物16のかわりに化合物80を用いることにより化合物I-205を得た。
[M+H]=413、測定条件2:保持時間2.36分
化合物I-136(305 mg, 0.578 mmol)のエタノール(3 mL)に懸濁液に、2mol/L-水酸化ナトリウム水溶液(1.0 mL, 2.00 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。10%クエン酸水溶液を加えて中和し 、析出した結晶を濾取。減圧下80℃にて乾燥させ、化合物I-206a(288 mg, 0.576 mmol, 収率100 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 4.77-4.64 (m, 1H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.27-1.16 (m, 1H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.35-0.30 (m, 2H).
化合物I-206a(84 mg, 0.168 mmol),エタノールアミン(0.015 mL, 0.252 mmol)のジクロロメタン(2 mL)懸濁液に、N-エチルジイソプロピルアミン(0.044 mL, 0.252 mmol),HATU (83 mg, 0.218 mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。飽和重曹水((5ml)を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、化合物I-206を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.80-8.71 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.97 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 15.4, 5.6 Hz, 1H), 4.85-4.65 (m, 2H), 3.86 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.28-1.15 (m, 1H), 0.62-0.54 (m, 2H), 0.37-0.29 (m, 2H).
実施例206の工程2において対応するアミン、ヒドロキシルアミンを用いることにより下記の化合物を合成した。
化合物I-218~I-223を実施例206の工程1と同様の方法で加水分解し、以下の化合物を合成した。
実施例206の工程1において化合物I-136のかわりに化合物I-173を用い、工程2において対応するアミンを用いることにより下記の化合物を合成した。
化合物I―136(86 mg, 0.147 mmol)のテトラヒドロフラン(2 ml)溶液に、水素化ホウ素リチウム(9.58 mg, 0.440 mmol)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応液に水(15ml)を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製し、化合物I-237 (47.9 mg,収率67 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 15.7, 5.8 Hz, 1H), 5.56-5.48 (m, 0H), 4.75-4.64 (m, 1H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.26-1.16 (m, 1H), 0.62-0.54 (m, 2H), 0.37-0.29 (m, 2H).
化合物I-237 (27 mg, 0.047 mmol)の酢酸エチル(2 mL)溶液に、化合物310(26.4 mg, 0.094 mmol)を加え、80℃にて6時間攪拌した。沈殿を濾去し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、化合物I-238 (20.8 mg, 収率91.0 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.04 (s, 1H), 9.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 15.8, 5.7 Hz, 1H), 4.77-4.66 (m, 1H), 3.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28-1.14 (m, 1H), 0.62-0.55 (m, 2H), 0.36-0.30 (m, 2H).
水素化ナトリウム(6.69 mg, 0.167 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)懸濁液を窒素気流下氷冷し、化合物229(0.033 mL, 0.167 mmol)を加え、室温にて10分攪拌後、化合物I-238 (54 mg, 0.112 mmol)を加え、室温にて10分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)中に反応液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、化合物I-239 (47 mg, 収率76 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.80-8.75 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 15.9, 5.6 Hz, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32-1.22 (m, 7H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.36-0.30 (m, 2H).
化合物I-239 (38 mg, 0.069 mmol)のエタノール (1 mL)溶液に2mol/L- 水酸化ナトリウム水溶液(0.10 mL, 0.200 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。 2mol/L-塩酸を加えて中和し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製し、化合物I-240 29.3 mg, 収率81%)を得た(
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 3.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26-1.18 (m, 1H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.36-0.30 (m, 2H).
化合物232(1.0 g, 7.09 mmol)の2‐メチル‐プロパノール(12 mL)、テトラヒドロフラン(4 mL)懸濁液に、Boc2O (3.29 ml, 14.17 mmol)、DMAP (0.260 g, 2.126 mmol)を加えて、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン‐酢酸エチル)にて精製し、化合物233(1.26 g, 収率90 %)を得た
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.32 (dd, J = 5.1, 0.5 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 1.61 (s, 9H).
水素化ナトリウム(122 mg, 3.04 mmol)のテトラヒドロフラン(4 mL)懸濁液を窒素気流下氷冷し、化合物234(0.231 mL, 3.04 mmol)を加え、室温にて15分攪拌後、化合物233 (400 mg, 2.03 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液を加え、60℃にて2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム中に反応液を注ぎ、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン‐酢酸エチル)にて精製し、化合物235(201 mg, 収率35 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.58 (s, 9H).
化合物235(58 mg, 0.206 mmol)に、トリフルオロ酢酸 (1 mL, 12.98 mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。減圧濃縮し、そのまま次工程へ進めた。
化合物16(73.1 mg, 0.208 mmol)、化合物236(44 mg, 0.208 mmol)のジクロロメタン(2 mL)に懸濁液に、N-エチルジイソプロピルアミン(0.182 mL, 1.04 mmol)、HATU (119 mg, 0.313 mmol)を加え、室温にて三時間攪拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン‐酢酸エチル)にて精製し、化合物I-241 (90.6 mg, 収率80 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.74-4.61 (m, 1H), 3.86 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26-1.15 (m, 1H), 0.62-0.54 (m, 2H), 0.36-0.30 (m, 2H).
実施例241の工程2において化合物234のかわりに2-(ピロリジン-1-イル)エタノールを用いることにより化合物I-242を合成した。
[M+H]=569、測定条件2:保持時間1.79分
化合物233(200 mg, 1.01 nnol)をアミノエタノール(1 mL, 16.5 mmol)に溶解させ80度にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン‐酢酸エチル)にて精製し、化合物239(107 mg,収率44 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.4, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 3.82 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 1.58 (s, 9H).
以下、実施例106の工程3、4と同様の操作により化合物I-243を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.89-6.80 (m, 2H), 6.68 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 15.8, 5.9 Hz, 1H), 4.73-4.59 (m, 2H), 3.86 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55-3.46 (m, 1H), 1.30-1.17 (m, 4H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.37-0.29 (m, 2H).
実施例243の工程1において対応するアミンを用いることにより下記の化合物を合成した。
化合物I-241(72 mg, 0.132 mmol)のメタノール(1.5 mL)溶液に、2mol/L-水酸化ナトリウム水溶液(0.20 mL, 0.400 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。2mol/L-塩酸を加えて中和し、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム/ヘキサンに懸濁させ、濾取。減圧下乾燥させ化合物I-248(70 mg、収率99.8 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.8(brs, 1H)8.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 15.8, 5.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.73-4.62 (m, 1H), 3.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26-1.17 (m, 1H), 0.62-0.55 (m, 2H), 0.36-0.30 (m, 2H).
化合物I-248(35 mg, 0.066 mmol)、塩化メチルアンモニウム(6.69 mg, 0.099 mmol)のジクロロメタン(2 ml)懸濁液に、N-エチルジイソプロピルアミン(0.029 ml, 0.165 mmol)、HATU (32.6 mg, 0.086 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン‐酢酸エチル)にて精製し、化合物I-250(18.6 mg、収率52 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 15.7, 5.9 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.72-4.64 (m, 1H), 3.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27-1.17 (m, 1H), 0.62-0.55 (m, 2H), 0.36-0.30 (m, 2H).
上記の実施例と同様に化合物I-251~430を得た。以下に化合物I-251~430の構造式及び物理恒数を示す。
化合物163(400mg、2.01mmol)及び2,5-ジブロモピリジン(477mg、2.01mmol)をNMP(4.00mL)に溶解し、炭酸セシウム(1.31g、4.03mmol)を加え、140℃で8時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物164(658mg、収率92%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.73 (t, J = 8.0Hz, 3H), 1.29 (s, 6H), 1.63 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.0Hz, 1H).
化合物164(0.64g、1.80mmol)及び参考例001にて合成した化合物2(0.59g、1.80mmol)のエタノール (6.50mL)溶液に、2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(1.80mL)を加え、窒素置換し、ビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (0.13g、0.18mmol)を加えてマイクロウェーブを照射し、80℃にて15分反応させた。反応液をクロロホルム(6.50mL)にて稀釈し、WSCD (0.52g、2.71mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物165(0.48g、収率57%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.72 (t, J = 8.0Hz, 3H), 1.28 (s, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.66 (d, J = 8.0Hz, 3H), 5.08 (m, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.71 (m, 4H), 7.78 (dd, J = 12.0, 4.0Hz, 1H), 7.84 (m, 4H), 8.08 (d, J = 4.0Hz, 1H).
化合物165(0.48g、1.00mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.49mL、10.0mmol)を加え2.5時間加熱還流した。放冷後、析出した固体をろ過除去し、濾液を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製した。得られた残渣をピリジン(3.00mL)に溶解し、氷冷下、塩化アセチル(0.086mL、1.20mmol)を加え1時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物I-253(0.29g、収率75%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.73 (t, J = 8.0Hz, 3H), 1.29 (s, 6H), 1.33 (d, J = 8.0Hz, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 4.74 (m, 1H), 5.44 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 12.0, 4.0Hz, 1H), 6.44 (d, J = 12.0Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 8.09 (d, J = 4.0Hz, 1H).
[M+H]=387、測定条件2:保持時間2.57分
化合物166(4.36g、30.4mmol)及び2,5-ジブロモピリジン(6.00g、25.3mmol)をDMSO(50.0mL)に溶解し、炭酸カリウム(4.20g、30.4mmol)を加え、150℃で5時間撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物167(3.92g、収率47%)を純度90%で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.69 (s, 2H), 6.57-6.61 (m, 1H), 6.77 (d, J = 2.9Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.17 (d, J = 2.5Hz, 1H).
化合物167(3.90g、11.7mmol)をジオキサン(20.0mL)に溶解し、ジ-tert-ブチル-ジカーボナート(3.84g、17.6mmol)を加え、60℃で7時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物168(3.90g、収率83%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.49 (s, 9H), 7.08 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.9, 2.2Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.04-8.07 (m, 1H), 8.22 (d, J = 2.7Hz, 1H), 9.59 (s, 1H).
化合物168(2.00g、5.00mmol)及び参考例001にて合成した化合物2(2.24g、6.51mmol)のエタノール (20.0mL)溶液に、2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(5.00mL)を加え、窒素置換し、ビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (0.351g、0.500mmol)を加えてマイクロウェーブを照射し、80℃にて20分反応させた。反応液をクロロホルム(40.0mL)にて稀釈し、WSCD (1.44g、7.51mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物169(2.10g、収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (s, 9H), 1.66 (d, J = 7.1Hz, 3H), 5.07-5.09 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.53-6.55 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.6Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.69-7.84 (m, 5H), 8.04 (d, J = 2.0Hz, 1H).
化合物169(2.09g、4.02mmol)をクロロホルム(15.0mL)に溶解し、40%メチルアミン水溶液(10.0mL)を加え、室温で2時間撹拌した。不溶物を濾去、溶媒を減圧留去し、化合物170(1.66g、収率95%)を純度90%で得た。一部精製し、以下のデータを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.52 (s, 9H), 3.66-3.68 (m, 1H), 6.13 (dd, J = 15.9, 6.5Hz, 1H), 6.40 (d, J = 15.9Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 2.4Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.4Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.2Hz, 1H).
化合物170(1.66g、3.83mmol)をテトラヒドロフラン(20.0mL)に溶解し、氷冷下、ピリジン(0.465g、5.75mmol)及び塩化アセチル(0.41mL、5.75mmol)を加え10分間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物171(1.64g、収率99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (d, J = 6.9Hz, 3H), 1.52 (s, 9H), 2.01 (s, 3H), 4.69-4.76 (m, 1H), 5.44 (d, J = 7.9Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 15.9, 5.7Hz, 1H), 6.43 (d, J = 15.9Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.6Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 2.4Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.3Hz, 1H).
化合物171(1.64g、3.80mmol)をクロロホルム(10.0mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5.00mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物172(1.06g、収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (d, J = 6.9Hz, 3H), 2.01 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 4.70-4.75 (m, 1H), 5.44 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.0, 5.6Hz, 1H), 6.42 (d, J = 15.9Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.5, 2.7Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.7Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 2.4Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.4Hz, 1H).
臭化銅(II)(3.61g、16.2mmol)のアセトにトリル(50.0mL)懸濁液に、氷冷下、亜硝酸tert-ブチル(1.51mL、12.6mmol)及び化合物172(3.35g、10.1mmol)を加え、10分間撹拌後した後、室温で2時間撹拌した。塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物173(1.87g、収率47%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (d, J = 6.9Hz, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.71-4.75 (m, 1H), 5.41 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 15.9, 5.7Hz, 1H), 6.43 (d, J = 16.0Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 2.1Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.4Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.1Hz, 1H).
化合物173(24mg、0.061mmol)及びフェニルボロン酸(8.9mg、0.073mmol)のエタノール (1.0mL)溶液に、2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(0.061mL)を加え、窒素置換し、ビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (4.3mg、0.0061mmol)を加えてマイクロウェーブを照射し、100℃にて10分反応させた。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して化合物I-267(18mg、収率77%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.20 (d, J = 6.9Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 4.49 (dd, J = 12.9, 6.6Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.0, 5.5Hz, 1H), 6.42 (d, J = 16.2Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.3Hz, 2H), 7.66-7.72 (m, 3H), 7.84 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.96-8.02 (m, 2H), 8.10 (d, J = 2.0Hz, 1H).
化合物174(10.0g、63.9mmol)及び1-クロロメチル-4-メトキシベンゼン(13.0g、83.0mmol)のDMF(50.0mL)溶液に、炭酸カリウム(13.2g、96.0mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にヘキサンを加えて濾取し、化合物175(17.0g、収率96%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.82 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.94 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.39 (m 2H), 7.74 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 7.93 (d, J = 4.0Hz, 1H), 9.85 (s, 1H).
化合物175(5.00g、18.1mmol)のTHF(100mL)溶液に、窒素気流下、1mol/L臭化エチルマグネシウムのTHF溶液(36.2mL、36.2mmol)を滴下して加え、室温で4時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物176(5.60g、収率100%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.90 (t, J = 8.0Hz, 3H), 1.60-1.80 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.52 (t, J = 4.0Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.92 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.38 (m, 2H).
化合物176(5.60g、18.1mmol)の酢酸エチル(150mL)溶液に、IBX(15.3g、54.3mmol)を加え、6時間加熱還流した。不溶物を濾去した後、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層と水層に分配した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて濾取し、化合物177(4.67g、収率84%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21 (t, J = 8.0Hz, 3H), 2.93 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.0Hz, 1H).
化合物177(4.65g、15.3mmol)のアニソール(50.0mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(46.0mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えて濾取し、化合物178(2.55g、収率91%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22 (t, J = 8.0Hz, 3H), 2.94 (q, J = 8.0Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.0Hz, 1H).
化合物178(1.00g、5.42mmol)及び2,5-ジブロモピリジン(7.70g、32.5mmol)をNMP(15.0mL)に溶解し、炭酸セシウム(17.6g、54.2mmol)を加え、140℃で24時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物179(0.465g、収率25%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24 (t, J = 8.0Hz, 3H), 3.00 (q, J = 8.0Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 8.10 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.17 (d, J = 4.0Hz, 1H).
化合物179(0.200g、0.587mmol)と[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]スルファ トリフルオリド(0.650g、2.94mmol)を80℃で11時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水及び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物180(0.157g、収率74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (t, J = 7.4Hz, 3H), 2.16 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.7Hz, 1H) 8.16 (s, 1H).
化合物180(0.157g、0.432mmol)及び参考例001にて合成した化合物2(0.156g、0.476mmol)のエタノール (3.00mL)溶液に、2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(0.432mL)を加え、窒素置換し、ビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (0.030g、0.043mmol)を加えてマイクロウェーブを照射し、80℃にて15分反応させた。反応液をクロロホルム(6.00mL)にて稀釈し、WSCD (0.166g、0.865mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物181(0.147g、収率70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.67 (d, J = 7.0Hz, 3H), 2.08-2.20 (m, 2H), 5.09 (m, 1H), 6.57 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.83 (m, 3H), 8.06 (s, 1H).
化合物181(0.147g、0.304mmol)をジクロロメタン(3.00mL)とエタノール(0.50mL)混合溶媒に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.15mL、3.04mmol)を加え、60℃で4時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン(3.00mL)に溶解した。氷冷撹拌下、ピリジン(0.074mL、0.913mmol)を加えた後、塩化アセチル(0.033mL、0.475mmol)を加え0.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して化合物I-389(0.108g、収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.8Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 5.44 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.1, 5.6Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.1Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.07 (s, 1H).
化合物182(0.300g、1.82mmol)及び2,5-ジブロモピリジン(0.516g、2.18mmol)をNMP(2.00mL)に溶解し、炭酸セシウム(1.78g、5.45mmol)を加え、140℃で5時間撹拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物183(0.412g、収率71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.84 (s, 3H), 6.89 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.5Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.0Hz, 1H).
化合物183(0.100g、0.311mmol)及び参考例001にて合成した化合物2(0.122g、0.374mmol)のエタノール (4.00mL)溶液に、2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(0.311mL)を加え、窒素置換し、ビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (0.022g、0.031mmol)を加えてマイクロウェーブを照射し、100℃にて15分反応させた。反応液をクロロホルム(8.00mL)にて稀釈し、WSCD (0.119g、0.623mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水及び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物184(0.079g、収率58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (d, J = 7.0Hz, 3H), 2.83 (s, 3H), 5.06-5.13 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 22.0, 16.2Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.82 (m, 3H), 7.93 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.1 (d, J = 2.3Hz, 1H).
化合物184(0.0793g、0.180mmol)をジクロロメタン(3.00mL)とエタノール(0.50mL)混合溶媒に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.175mL、3.59mmol)を加え、60℃で4.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノール(2.00mL)に溶解した。氷冷撹拌下、無水酢酸(0.025mL、0.269mmol)を加え2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して化合物I-425(0.0553g、収率87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (d, J = 6.8Hz、3H), 2.02 (t, J = 15.7Hz, 3H), 2.83 (s, 3H), 4.75 (dd, J = 12.8, 6.8Hz, 1H), 5.44 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.1, 5.5Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.1Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.8, 2.5Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.5Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3Hz, 1H).
化合物I-18(2.00g、5.77mmol)をジクロロメタン(20.0mL)に溶解し、-78℃で1.00mol/L三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(17.3mL、17.3mmol)を加えた後、室温で9時間撹拌した。飽和飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して化合物I-454a(1.54g、収率80%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 4.44-4.55 (m, 1H), 6.24 (dd, J = 16.1, 5.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H).
[M+H]=333、測定条件2:保持時間1.52分
化合物I-454a(0.780g、2.34mmol)及び1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルフォニル)メタンスルフォンアミド(1.26g、3.52mmol)をジクロロメタン(8.00mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.650mL、4.69mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物I-454b(1.12g、収率100%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 4.69-4.80 (m, 1H), 5.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 16.1, 5.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
[M+H]=465、
測定条件2:保持時間2.29分
化合物I-454b(0.600g、1.29mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.393g、1.55mmol)、(ジフェニルホスフィノフェロセン)パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタンコンプレックス(0.105g、0.129mmol)及び酢酸カリウム(0.380g、3.87mmol)のDMSO(6.00mL)溶液を130℃にて3時間反応させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物I-454c(0.470g、収率82%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 (s, 12 H), 2.02 (s, 3H), 4.69-4.79 (m, 1H), 5.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.1, 5.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
[M+H]=443、
測定条件2:保持時間2.46分
化合物8(0.040g、0.090mmol)、2-クロロ-5-フルオロピリミジン(0.014g、0.108mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.010g、0.009mmol)及び炭酸ナトリウム(0.0192、0.181mmol)のジオキサン(1.2mL)-水(0.40mL)混合溶液を100℃にて15分間反応させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去してI-454(0.035g、収率95%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 4.69-4.80 (m, 1H), 5.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.2, 5.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.65 (s, 2H).
[M+H]=413、測定条件2:保持時間2.14分
2-(ジエトキシホスホリル)-2-フルオロ酢酸(3.52g、16.4mmol)のTHF(30.0mL)懸濁液に、氷冷撹拌下、0.75mol/L臭化イソプロピルマグネシウムのTHF溶液(45.9mL、34.4mmol)を滴下して加え、氷冷下で1時間撹拌した。化合物240(3.00g、15.6mmol)のTHF(10.0mL)溶液を滴下して加え、40℃で3時間撹拌した。塩酸水溶液を加え、メチルエチルケトンで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物241(3.91g、収率99%)を粗精製物として得た。
得られた化合物241をDMF(30.0mL)に溶解し、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.68g、17.2mmol)、HATU(6.54g、17.2mmol)及びトリエチルアミン(6.51mL、46.9mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物242(1.74g、収率39%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.29 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.65 (d, J = 36.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
[M+H]=289.0、測定条件2:保持時間1.69分
化合物242(1.74g、6.02mmol)をTHF(20.0mL)に溶解し、氷冷撹拌下、3.0mol/L臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液(3.00mL、9.00mmol)を滴下して加えた後、室温まで昇温して1時間撹拌した。塩酸水溶液を加えて反応を停止した。水を加えて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物243(1.51g)を粗精製物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.43 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 6.76 (d, J = 35.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
[M+H]=245.8、測定条件2:保持時間1.69分
得られた化合物243をTHF(20.0mL)に溶解し、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(10.9g、9.03mmol)及びテトライソプロピルオキシチタン(2.73mL、9.03mmol)を加え、一晩加熱還流した。-78℃に冷却し、1.02mol/L水素化ジイソブチルアルミニウムのTHF溶液(7.67mL、7.82mmol)を加え6時間撹拌した。食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物244(2.56g)を粗精製物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (s, 9H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.48-3.55 (m, 1H), 4.05-4.16 (m, 1H), 5.79 (d, J = 38.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
[M+H]=350.7、測定条件2:保持時間1.88分
化合物244(2.10g、6.01mmol)をジクロロメタン(8.00mL)に溶解し、氷冷下、4mol/L塩酸-ジオキサン溶液(3.01mL)を加え、1.5時間攪拌した。酢酸エチルを加えて析出した固体を濾取して化合物245(1.53g、収率90%)を得た。
化合物245(2.09g、6.00mmol)をジクロロメタン(10.0mL)に溶解し、氷冷下、ピリジン(0.875mL、10.8mmol)、無水酢酸(0.853mL、9.02mmol)を加え、1.5時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をヘキサン-酢酸エチルから析出した固体を濾取して化合物246(0.808g、収率47%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.03 (s,3H), 4.76-4.88 (m, 1H), 5.58-5.74 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
[M+H]=289.0、測定条件2:保持時間1.44分
2-クロロ-4-エトキシフェノール(0.125g、0.724mmol)をジオキサン(4.00mL)に溶解し、N,N-ジメチルアミノグリシン(0.0172g、0.167mmol)、化合物246(0.160g、0.557mmol)、ヨウ化銅(I)(0.0106g、0.056mmol)及び炭酸セシウム(0.545g、1.67mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃で1時間15分間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物I-471(0.172g、収率82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.43 (m, 6H), 2.02 (s, 3H), 4.02 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.74-4.87 (m, 1H), 5.62-5.72 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 8.16 (brs, 1H).
[M+H]=379.0、測定条件2:保持時間2.16分
化合物247(2.00g、16.9mmol)のジクロロメタン(40.0mL)溶液に、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(2.81g、18.6mmol)、イミダゾール(1.73g、25.4mmol)及び4-N,N-ジメチルアミノピリジン(0.207g、1.69mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物248(3.28g、収率83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.57-2.66 (m, 1H), 3.59-3.64 (m, 4.0H), 3.74 (dd, J = 9.2, 7.3 Hz, 1H).
[M+H]=233.0、測定条件2:保持時間2.82分
化合物248(1.35g、5.81mmol)のジクロロメタン(20.0mL)溶液に、-78℃で1.02mol/L水素化ジイソプロピルアルミニウムのTHF溶液(14.2mL、14.5mmol)を加えた後、-78℃で30分間撹拌した。メタノールを加えて不溶物を濾去した。濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して化合物249(0.380g、収率32%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.08 (s, 6H), 0.84 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89-0.95 (m, 10H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 7.0, 4.0 Hz, 1H), 3.55(dd, J = 9.8, 8.0 Hz, 1H, 3.58-3.68 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 9.8, 4.5 Hz, 1H).
[M+H]=205.0、測定条件2:保持時間2.43分
オキサリルクロリド(0.244mL、2.79mmol)のジクロロメタン(14.0mL)溶液に、-78℃でDMSO(0.396mL、5.58mmol)、化合物249(0.340g、1.66mmol)及びトリエチルアミン(1.68mL、12.1mmol)を加え、-78℃で4時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物250(0.214g、収率64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.05 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.09 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.49-2.58 (m, 1H), 3.79-3.88 (m, 2H), 9.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
化合物251(2.60g、16.4mmol)をDMF(30.0mL)に溶解し、炭酸セシウム(8.01g、24.6mmol)と6-ブロモニコチンアルデヒド(3.05g、16.4mmol)を加え、100℃で30分間撹拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物252(3.27g、収率76%)を得た。
[M+H]=264.1、測定条件2:保持時間2.02分
化合物252(2.00g、7.59mmol)をジクロロメタン(30.0mL)に溶解し、1.00mol/L三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(30.3mL、30.3mmol)を加えた後、室温で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物253(2.03g)を粗精製物として得た。
[M+H]=249.8、測定条件2:保持時間1.58分
化合物253(2.03g)をDMF(30.0mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.62g、19.0mmol)とヨードエタン(0.797mL、9.86mmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物254(1.62g、収率77%)を得た。
[M+H]=278.1、測定条件2:保持時間2.22分
化合物254(0.555g、2.00mmol)をTHF(8.00mL)とメタノール(4.00mL)混合溶媒に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム(0.098g、2.60mmol)を加え、3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物255(0.596g)を粗精製物として得た。
[M+H]=280.9、測定条件2:保持時間1.86分
化合物255(0.596g)をジクロロメタン(10.0mL)に溶解し、四臭化炭素(0.736g、2.20mmol)と固相担持トリフェニルホスフィン(1.00g、3.00mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物256(0.392g、収率57%)を得た。
[M+H]=344.0、測定条件2:保持時間2.51分
化合物256(0.596g)をトルエン(4.00mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(0.325g、1.24mmol)を加え、120℃で3時間撹拌した。析出した固体を濾取して、化合物257(0.645g)を粗精製物として得た。
[M+H]=525.4、測定条件2:保持時間1.89分
化合物257(0.598g、0.990mmol)をTHF(10.0mL)に溶解し、-78℃で1.09mol/LナトリウムヘキサメチルジシリルアミドのTHF溶液(0.907mL、0.989mmol)を加えた後、-78℃で0.5時間撹拌した。化合物250(0.212g、1.05mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物258(0.162g、収率32%)を得た。
[M+H]=448.4、測定条件2:保持時間3.44分
化合物258(0.162g)をTHF(1.00mL)に溶解し、1.00mol/LテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液(0.494mL、0.494mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物259(0.024g、収率7.3%)を得た。
[M+H]=334.2、測定条件2:保持時間2.29分
化合物259(0.024g、0.072mmol)をジクロロメタン(0.500mL)に溶解し、ピリジン(0.047mL、0.575mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.022mL、0.288mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物260(0.019g、収率63%)を得た。
[M+H]=412.0、測定条件2:保持時間2.47分
化合物260(0.019g、0.045mmol)をDMF(1.00mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(0.006g、0.093mmol)を加え、60℃で一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物261(0.017g、収率64%)を得た。
[M+H]=359.2、測定条件2:保持時間2.82分
化合物261(0.017g、0.046mmol)をTHF(1.00mL)と水(0.10mL)混合溶媒に溶解し、トリフェニルホスフィン(0.0140g、0.053mmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物262(0.029g)を得た。
[M+H]=333.0、測定条件2:保持時間1.58分
化合物31(0.029g)をメタノール(1.00mL)に溶解し、無水酢酸(0.013mL、0.138mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物I’-1(0.008g、収率46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.46-2.56 (m, 1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.48 (brs, 1H), 5.97 (dd, J = 15.8, 8.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
[M+H]=375.0、測定条件2:保持時間2.19分
ヒトACC2蛋白質(N末より27アミノ酸残基~2458アミノ酸残基)をコードするcDNAをヒト腎臓cDNAライブラリー(クロンテック社)よりクローニングし、5’末端にHis-tag配列を導入後、pFastBac1(インビトロジェン社)に挿入した。Bac-to-Bacバキュロウイルス発現システム (Invitrogen社)のプロトコールに従い、組換えバキュロウィルスを作製後、Sf-9細胞に感染させ、ヒトACC2蛋白質を発現させた。回収した細胞を破砕し、フィルターろ過後、Niアフィニティクロマトグラフィー及び陰イオン交換クロマトグラフィーに供した。ヒトACC2蛋白質が含まれている画分を回収し、リコンビナントヒトACC2を得た。
ヒトACC1蛋白質(N末より1アミノ酸残基~2346アミノ酸残基)をコードするcDNAをヒト肝臓cDNAライブラリー(BioChain社)よりクローニングし、3’末端にmycタグ及びHis-tag配列を導入後、pIEXBAC3(ノバジェン社)に挿入した。FlashBACGOLD(オックスフォード エクスプレッション テクノロジーズ社)のプロトコールに従い、組換えバキュロウィルスを作製後、Sf-9細胞に感染させ、ヒトACC1蛋白質を発現させた。回収した細胞を破砕し、フィルターろ過後、Niアフィニティクロマトグラフィー及び陰イオン交換クロマトグラフィーに供した。ヒトACC1蛋白質が含まれている画分を回収し、リコンビナントヒトACC1を得た。
上記の調製例により得たリコンビナントヒトACC1及びリコンビナントヒトACC2を、アッセイ緩衝液(50 mM HEPES-KOH (pH 7.4), 10 mM 塩化マグネシウム、6~10 mM クエン酸カリウム、4 mM 還元型グルタチオン、1.5 mg/ml 牛血清アルブミン)中で1時間プレインキュベーションを行った。ついで、0.2μLの各々の本発明化合物溶液(DMSO)を分注した384穴マイクロプレートに、プレインキュベーションした酵素溶液5μLと基質溶液(50 mM HEPES-KOH (pH 7.4)、1 mM ATP、0.8 mM アセチルCoA、25~50 mM 炭酸水素カリウム)5μLを添加し、遠心、振とう後、湿潤箱中で室温、1~3時間インキュベーションした。インキュベーション後にEDTAの添加により酵素反応を停止し、その後、MALDIターゲットプレート上でCHCA (α-cyano-4-hydroxy cinnamic acid)マトリックスと共結晶させ、マトリックス支援レーザー脱離イオン化-飛行時間型質量分析計(MALDI-TOF MS)を用いて、リフレクターネガティブモードで測定を行った。基質のアセチルCoA (AcCoA)と反応産物であるマロニルCoA (MalCoA)の脱プロトン化イオンを検出し、それぞれのシグナル強度を用いてマロニルCoAへの変換率Intensity of [MalCoA-H]―/(Intensity of [MalCoA-H]― + Intensity of [AcCoA-H]―)を算出した。各化合物濃度における酵素反応の阻害率から50%阻害濃度(IC50値)を算出した。なお、アッセイ緩衝液中のクエン酸カリウム濃度、基質溶液中の炭酸水素カリウム濃度及びインキュベーションの時間は、使用する酵素のロット毎に上記の濃度又は反応時間内で調整した。
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル-水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’-水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価する。
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:マウスあるいはSDラットを使用する。
(2)飼育条件:マウスあるいはSDラットは、固形飼料及び滅菌水道水を自由摂取させる。
(3)投与量、群分けの設定:経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。(化合物ごとで投与量は変更有)
経口投与 1~30mg/kg(n=2~3)
静脈内投与 0.5~10mg/kg(n=2~3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液又は懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定する。
(7)統計解析:血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群のAUCから本発明化合物のバイオアベイラビリティ(BA)を算出する。
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価する。
CYP3A4蛍光MBI試験は、代謝反応による本発明化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験である。CYP3A4酵素(大腸菌発現酵素)により7-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン(7-BFC)が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物7-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン(7-HFC)が生じる。7-HFC生成反応を指標としてCYP3A4阻害を評価する。
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μLを10mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心(2000×g、10分間)して培養液を除去する。9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5g/L、KH2PO4:1g/L、(NH4)2SO4:1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25g/L、MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、110mLのExposure培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加する。TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2~3倍公比で数段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9 mix 90μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液460μLを、Indicator培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを(-)、陽性のものを(+)として示す。
本発明化合物の心電図QT間隔延長リスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG)チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への本発明化合物の作用を検討する。
全自動パッチクランプシステム(PatchXpress 7000A、AxonInstruments Inc.)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録する。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液(NaCl:135 mmol/L、KCl:5.4 mmol/L、NaH2PO4:0.3mmol/L、CaCl2・2H2O:1.8mmol/L、MgCl2・6H2O:1mmol/L、グルコース:10mmol/L、HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸):10mmol/L、pH=7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させる。得られたIKrから、解析ソフト(DataXpress ver.1、Molecular Devices Corporation)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1%ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、本発明化合物のIKrへの影響を評価する。
本発明化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定する。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液6 μLをpH6.8人工腸液(0.2mol/L リン酸二水素カリウム試液 250mLに0.2mol/L NaOH試液118mL、水を加えて1000mLとする。)594μLに添加する。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール/水=1/1(V/V)にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLC又はLC/MS/MSを用いて濾液中濃度を測定する。
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にJP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする。)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加える。)、20mmol/L タウロコール酸ナトリウム(TCA)/JP-2液(TCA1.08gにJP-2液を加え100mLとする。)を200μLずつ添加する。試験液添加後に全量溶解する場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して37℃で1時間振とう後に濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡及び析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりHPLCを用いて本発明化合物を定量する。
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例1 錠剤
本発明化合物 15mg
乳糖 15mg
ステアリン酸カルシウム 3mg
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
本発明化合物 10mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
乳糖 80mg
を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
本発明化合物 30g
乳糖 265g
ステアリン酸マグネシウム 5g
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
Claims (34)
- 式(I’):
R1は置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、
X1は-O-、-S-、-N(-R12)-、-C(=O)-、-C(-R2)(-R3)-、-O-C(-R2)(-R3)-、-S-C(-R2)(-R3)-又は-N(-R12)-C(-R2)(-R3)-であり、
R2はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル又はハロゲンであり、
R3はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル又はハロゲンであり、
同一の炭素原子に結合するR2とR3は、結合する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の環を形成していてもよく、
R2又はR3は、R1のアリール又はヘテロアリールの環上の置換基と、それぞれが結合する原子と一緒になって置換若しくは非置換の環を形成してもよく、
nは0~3の整数であり、
R12は水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであり、
R12は、R1のアリール若しくはヘテロアリールの環上の置換基と、それぞれが結合する原子と一緒になって置換若しくは非置換の環を形成してもよく、
環Aは芳香族炭素環又は芳香族複素環であり、
R9はそれぞれ独立して置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル又は置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
mは0~4の整数であり、
R4及びR5はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシ又は置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
R6は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであり、
R13は水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであるか、又はR6及びR13は隣接する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換の環を形成してもよく、
X5は単結合又は-C(-R16)(-R17)-であり、
R16及びR17はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル又はハロゲンであり、
R7は水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
R8は置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミジノ、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル又は置換若しくは非置換のスルフィノであり、
波線は、R4の結合する炭素原子とR5の結合する炭素原子の間の二重結合に関し、
式:
で示される基と式:
で示される基が、E配置、Z配置又はその混合であることを意味する。
但し、
で示される基でなく、
以下の化合物を除く。
)で示される化合物、又はその製薬上許容される塩。 - R1が置換若しくは非置換の縮合アリール又は置換若しくは非置換の縮合へテロアリールである、請求項1記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
- R1が式:
(式中、
X2はそれぞれ独立して-N=、-C(H)=又は-C(-R10)=であり、
X3は-S-、-O-、-N(H)-又は-N(-R11)-であり、
X4はそれぞれ独立して-N=又は-C(H)=であり、
R10はそれぞれ独立してハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルスルファニル、シアノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、トリアルキルシリルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフォニル又は置換若しくは非置換のアルキルスルフォニルオキシであり、
R11は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル又は置換若しくは非置換のアルキニルであり、
R15は置換若しくは非置換の炭素数2以上のアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールオキシ又は置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり、
環Pは置換若しくは非置換の5員の芳香族複素環、置換若しくは非置換の5員の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の5員の非芳香族複素環、置換若しく非置換の6員の非芳香族炭素環又は置換若しく非置換の6員の非芳香族複素環である。)で示される基である、請求項1記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。 - X2が-C(H)=又は-C(-R10)=である請求項4記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
- R10がそれぞれ独立してハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノ、トリアルキルシリルオキシ又は置換若しくは非置換のアリールオキシである、請求項3~7のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
- R13が水素である、請求項1~8のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
- R6が置換若しくは非置換のアルキルである、請求項1~9のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
- R6が非置換のアルキルである、請求項10記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
- R6がメチルである、請求項11記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
- R8が置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリール又は置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニルである、請求項1~12のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
- R8がアセチルである、請求項13記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
- X1が-O-である、請求項1~14のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
- nが1~3の整数であり、R2及びR3が水素である、請求項1~15のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
- nが0である、請求項1~15のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
- 環Aが芳香族複素環である、請求項1~17のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
- 環Aが6員の芳香族複素環である、請求項18記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
- 環Aがピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン又はベンゼンである、請求項1~17のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
- R4及びR5が水素である、請求項1~20のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
- R7が水素である、請求項1~21のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
- mが0である、請求項1~22のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
- X5が単結合である、請求項1~23のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
- R6が置換若しくは非置換のアルキルである、請求項27記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
- R8が置換若しくは非置換のアルキルカルボニルである、請求項27又は28記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
- 請求項1~29のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
- ACC2の関与する疾患の治療又は予防に用いる、請求項30記載の医薬組成物。
- 請求項1~29のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ACC2の関与する疾患の治療又は予防方法。
- ACC2の関与する疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、請求項1~29のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩の使用。
- ACC2の関与する疾患を治療又は予防するための、請求項1~29のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
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