WO2013030058A1 - Verwendung von diclofenac - Google Patents
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- WO2013030058A1 WO2013030058A1 PCT/EP2012/066320 EP2012066320W WO2013030058A1 WO 2013030058 A1 WO2013030058 A1 WO 2013030058A1 EP 2012066320 W EP2012066320 W EP 2012066320W WO 2013030058 A1 WO2013030058 A1 WO 2013030058A1
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- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
Definitions
- the present invention relates to a novel use of diclofenac and its physiologically acceptable salts (hereinafter referred to uniformly as diclofenac), namely the disease symptoms caused by the prevention and treatment of influenza infections as well as by influenza infections.
- Diclofenac is a long-known drug with the chemical name 2- [2- (2,6-dichloroanilino) phenyl] acetic acid and the structural formula given below:
- Diclofenac a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)
- NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
- the known analgesic, antipyretic and antiphlogistic action of diclofenac is based on a non-selective inhibition of cyclooxygenases (COX), which also inhibits the production of prostaglandins.
- COX cyclooxygenases
- Diclofenac is generally a well-tolerated drug.
- the inhibition of cyclooxygenases in the gastric mucosa favors the development of gastritis or gastroduodenal ulcer disease.
- diclofenac Due to its anti-rheumatic, anti-arthritic, anti-inflammatory, antipyretic and analgesic action, diclofenac can be used for painful inflammations and swelling after injuries such as gouty attacks, rheumatoid arthritis and Bechterew up to topical use in herpes virus infections (for the latter indication see, for example European Patent EP 1 457 202 A 3 from 2004).
- diclofenac can also be used for the prophylaxis and therapy of influenza-like infections and all the disease symptoms caused by them. This finding was confirmed by clinical data.
- influenza infections are among the mild illnesses, because they are only rarely isolated and without complications fatal.
- influenza-like infections includes nonspecific symptoms such as general malaise, hypotonic circulatory disorders, fatigue, limb and back pain, sweating, shivering, chills and fever.
- influenza infection is associated with rhinitis, more rarely with conjunctivitis.
- signs of pharyngitis, laryngitis, tracheitis and / or bronchitis (Gesenhues, Ziesche [ed.]: Practical Guide, General Medicine, 5th edition, Fischer, Stuttgart, 2006).
- cough suppressants which mainly have antitussive, expektorations electolytic) and bronchospasmolytic effect.
- Antiseptics, antiallergic agents, essential oils and vasoconstricting agents are mainly used in inflammation of the nasopharynx.
- the febrile variant of the influenza infection requires bed rest, at least as long as there is a fever.
- diclofenac or its physiologically tolerable salts for prophylaxis or treatment as the sole active ingredient, optionally in combination with one or more additives such.
- Vitamin C, B vitamins such as vitamin B6, vitamin B12, zinc (especially as zinc gluconate), calcium (especially as calcium gluconate), magnesium (especially as magnesium citrate), arginine or lysine.
- Physiologically acceptable salts of diclofenac in the sense of the present invention are base addition salts, these include but are not limited to cations derived from alkali and alkaline earth metals such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, aluminum salts and the like as well as non-toxic quaternary ammonium salts and amine cations, including but not limited to ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine and ethylamine.
- exemplary amines which may be used to form base addition salts include benzazethine, dicyclohexylamine, hydrabin, N-methyl-D-glucamine, N-methyl-D-glucamide, t-butylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and Salts with amino acids such as arginine, ornithine or lysine.
- salts of diclofenac with sodium, potassium or other alkali and alkaline earth metals are particularly preferred.
- the present invention also provides pharmaceutical compositions for use according to the invention comprising diclofenac or its physiologically acceptable salts, optionally with admixture of adjuvants and excipients customary in the art.
- the pharmaceutical compositions of the present invention can be prepared by conventional methods and techniques known to those skilled in the art, for example as described in Remington 's Remington 's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1991). Preference is given here to administration forms for systemic administration, ie in particular for peroral, rectal or parenteral administration.
- the medicaments according to the invention can be used in particular as tablets (in particular enteric-coated tablets or modified-release tablets), capsules (hard and soft gelatin capsules), dragees, pills, granules, powders, reconstitutable powders (also for parenteral administration), oral liquids such as emulsions , Suspensions or solutions, drops, suppositories, injection solutions or infusion solutions.
- Excipients / excipients to be used according to the invention include fillers / carriers / diluents such as corn starch and other types of starch, fumed silica, lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, cellulose and calcium carbonate; Disintegrants such as crospovidone, sodium starch glycolate, starches such as wheat starch, potato starch and rice starch; Binders such as polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, gelatin, starches, tragacanth or gum arabic; Adsorbents such as white clay or silica; Coating materials such as macroglycerylmethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, methyl hydroxypropyl cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, polyacrylates, and carboxymethyl cellulose sodium, humectants such as sorbitol or glycerin.
- Solvents such as saline, purified water, water for injections, Ringer's lactate ethanol, macrogia, isopropanol, preservatives such as benzyl alcohol, sorbic acid, benzoic acid or para-hydroxybenzoic esters (PHB esters): antioxidants such as ascorbic acid, butylhydroxyanisole or tocopherols .; Isotonizing agents such as mannitol, sorbitol or sodium chloride, dyes such as titanium dioxide, iron oxides or E100 (curcumin); Flavors / taste correction such as peppermint, lemon or orange flavor, lubricants or lubricants such as magnesium stearate, talc, macrogo.
- Solvents such as saline, purified water, water for injections, Ringer's lactate ethanol, macrogia, isopropanol, preservatives such as benzyl alcohol, sorbic acid, benzoic acid or para-hydroxybenz
- the dosage used in the invention is in the dosage range usually used from 50 to 150 mg per day; preferred is a daily dose of 150 mg. In individual cases, 200 mg diclofenac per day were administered according to the invention.
- the present invention relates to the use of diclofenac for the prevention (prevention) of influenza infections and / or disease symptoms caused by influenza infections.
- This prophylactic effect of diclofenac according to the invention is neither previously known nor previously described nor previously used.
- a prophylactic use of diclofenac is provided for the first time to reduce the risk of contracting a flu infection and to suffer from the multitude of symptoms which such a cold can cause.
- the present invention further relates to the treatment (therapy) of influenza infections.
- the relevant studies of the inventor show that diclofenac highly specific according to the invention, thus very specifically not only for the prophylaxis, but also for the therapy of the entire clinical picture "influenza (synonyms: cold / cold sore / cold infection)" and not only to treat individual symptoms of the disease
- the effect of diclofenac according to the invention is not or not exclusively based on an inhibition of prostaglandin synthesis with a consecutive antiphlogistic, analgesic and antipyretic effect. Rather, the effect according to the invention of diclofenac and the inventive medical use thereof go far beyond the already known action or Range of applications of diclofenac (treatment of fever, inflammation and pain) ..
- diclofenac for the treatment of the symptoms of influenza infections is as follows:
- diclofenac for the treatment of fever in acute infections in general is described by Polman H.A. et al. A double-blind, between-patient, placebo-controlled, study, J Int Med Res., 1981, 9: 343-348]).
- the systemic use of diclofenac as a single preparation for the treatment of fever and (head, muscle and joint) pain in influenza infections by Grebe, W. et al. (A multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, placebo- and active-controlled, parallel-group comparison of diclofenac-K and ibuprofen for the treatment of adults with influenza-like symptoms.) Clin Ther, 2003, 25 [2]: 444-458).
- the present invention provides for the first time the following effects of diclofenac in influenza infections:
- diclofenac causes flu infections respectively. the symptoms of which develop statistically highly significantly less frequently without prophylaxis.
- diclofenac has the effect that, in the case of a flu infection, its relevant symptoms are statistically (highly) significantly less frequently occurring or statistically (highly) significantly less pronounced in the event that they nevertheless occur than with conventional therapy without diclofenac.
- the aforementioned therapeutic effects of diclofenac according to the invention are particularly pronounced when diclofenac is administered as early as possible (within 6 to 8 hours since the outbreak of the influenza infection).
- the invention thus represents a new use of the well-known active substance diclofenac in the prevention and treatment of colds.
- the present invention makes it possible to treat all symptoms of a flu infection with only one single active substance, namely diclofenac, and statistically significant with success.
- diclofenac is not only suitable for the treatment of influenza infections but also for their prophylaxis. Insofar, as by the preventive or taking place at the first symptoms of disease administration of diclofenac the outbreak of a cold can be largely prevented resp. the disease symptoms only occur in a mitigated form.
- the diclofenac dose recommended for adults and also widely administered is 150 mg daily.
- the general contraindication of the active substance exists.
- diclofenac should be taken at the first sign of a flu infection and at the latest within six to eight hours after the appearance of the corresponding first symptoms in order to work optimally. That is, either to prevent the onset of the disease or at least to achieve that develop as little as possible disease symptoms with the least possible expression.
- diclofenac should be continued for about two to three days in order to prevent recurrence.
- Diclofenac was predominantly administered to the patient orally (as tablets, dragees or capsules) but also parenterally (by i.m. injections) and in documented individual cases partly orally, partly parenterally and also in the form of suppositories as well as ointment / gel.
- Oral administration was as fast-acting as retarded.
- diclofenac-containing ointments, gels or emulsions for example in severe soft tissue pain, makes sense, would require detailed examination and statistical testing. In any case, individual case observations show a positive influence on the course of the disease (subjectively perceived pain reduction) with local use of diclofenac.
- the advantage of a parenteral administration of diclofenac according to the invention lies in a faster onset of action with otherwise the same effect.
- the disadvantages of parenteral intramuscular administration especially painful administration, increased risk of complications, lower compliance of the patients
- the administration of suppositories could - because of the complicated procedure and the consequent lack of acceptance of this form of administration - in general only take place in cases where this appeared to be particularly indicated (for example due to pre-existing conditions such as chronic gastritis).
- Diclofenac has been particularly positive for nonspecific symptoms such as general malaise, fatigue and pain in the soft tissues of the body (limbs and back). Similarly, hypotensive circulatory control disorders were less or less pronounced in diclofenac-treated patients than in conventional treatment.
- Fever and symptoms such as sweating, shivering and chills were also less frequent or less pronounced in the diclofenac-treated patients than in the non-diclofenac-treated patients.
- Bed rest was required less frequently in the patients treated according to the invention than in the conventionally treated ones.
- Diclofenac-treated patients did not require additional bronchodilator therapy.
- the average duration of the illness was about four days for those treated with the discovery, but about seven days for the conventionally treated.
- the duration of treatment was reduced to around 6.7 days for a conventional treatment, to 3.2 days for therapy with diclofenac, ie to less than half of those conventional treatment duration.
- diclofenac has not been given to patients with known hepatic dysfunction, pre-existing kidney damage, overt hypertension and cardiac insufficiency, as well as pregnant and breastfeeding women.
- Antitussives Dihydrocodein preparations (drops or tablets)
- Expectorants / Sekretolytica Acetylcysteine and Amboxol preparations (drops or tablets)
- Broncho (spasmo) lytics ipratropium bromide and salbutamol preparations (each for inhalation)
- vascular-active rhinologica xylometazoline preparations (nose drops or nasal spray)
- Analgesics, antipyretics and antiphlogistics paracetamol and acetylsalecylic acid (tablets); It is also indicated for symptoms of fever, such as shivering and chills
- Ophthalmics kanamycin; Dexamethasone in combination with gentamicin (eye drops and eye ointment)
- Hexetidine solution or spray
- patients not treated according to the invention were also encouraged to use old home remedies, such as breast and calf wrap, breast rubbing with substances containing essential oils, or inhalations with camomile vapor, in addition to the drugs being administered.
- old home remedies such as breast and calf wrap, breast rubbing with substances containing essential oils, or inhalations with camomile vapor, in addition to the drugs being administered.
- the patients treated according to the invention were administered solely the active ingredient diclofenac, generally at a dosage of 150 mg per day.
- a block formation resp. Stratification did not occur because all patients were randomly treated either according to the invention or by conventional therapeutic regimen.
- a selection can be ruled out because the patients of a "normal" general practice (in which the treatments were performed) represent the population of people with a local influenza infection. Typical was the variety with which the individual symptoms were composed of not infrequently monosymptomatic as well as oligo- and polysymptomatic clinical pictures.
- the Nuilhypothese H (0) is therefore:
- the new therapy (with diclofenac) is not superior to the old conventional therapy.
- the average duration of disease was 7.05 days for conventional treatment, but only 4.05 days for diclofenac treatment.
- Subfebrile temperatures were rated as weak (body core temperature 37, 1 to 37.9 ° C).
- body core temperatures were equal to or greater than 38.0 o C.
- diclofenac therapy over conventional treatments is statistically highly significant, regardless of whether the treatment was started as early as possible or only when the disease was markedly symptomatic.
- bronchitis / retracheitis rarely developed.
- pharyngitis / laryngitis due to cold infections are statistically significantly more responsive to diclofenac than to conventional treatment.
- diclofenac according to the invention When treated with diclofenac according to the invention according to patients rarely showed relevant symptoms resp. the symptoms were less pronounced.
- the patients treated with diclofenac experienced a significantly less severe feeling of illness than in the patients treated with diclofenac. This effect intensified when treatment was started as early as possible in both groups of patients.
- Diclofenac can be used with great success for the prophylaxis of influenza infections.
- the subjects of the two experimental groups were each treated prophylactically, for two weeks with 150 mg diclofenac per per os. Participants in both control groups received no medication.
- diclofenac was prophylactically administered in the form of a rapid-release preparation, while prophylactically in a retarded form during the second epidemic.
- diclofenac can also be used prophylactically and to reduce the risk of developing a flu infection.
- Oral vs. parenteral administration
- the patients treated parenterally (by i.m. injections) according to the invention were compared with those of a control group given diclofenac orally in the form of such tablets / capsules / tablets which rapidly release the active ingredient.
- Diclofenac was given equidistantly (3 x 50 mg daily) in both groups.
- the subjects of both groups were asked to undergo treatment as soon as possible after the onset of the first symptoms.
- diclofenac Since the general side effects and symptoms of intramuscular injections apply (in particular comparatively painful administration and increased risk of complications) and because this also results in lower patient compliance, the parenteral administration of diclofenac according to the invention should be reserved for individual cases. An appropriate indication may be present, for example, when patients press for symptom freedom as quickly as possible due to their symptoms (eg pronounced soft tissue pain). Examples of treatment
- Day 2 In the morning, a renewed and increased occurrence of the disease symptoms of the first day.
- Severe dysphagia Severe dysphagia, severe rhinitis, feeling of pressure in the area of the maxillary sinus on both sides. Fever 38.6 ° C, strong shivering, chills.
- Diclofenac should continue to be taken for some time to avoid relapse, even after a single dose of the invention without any symptoms.
- Diclofenac is still taken at a dose of 50 mg three times a day.
- Day 3 No complaints. Ingestion of diclofenac as described above.
- Day 4 No complaints. Ingestion of diclofenac as described above.
- Day 5 Patient remains symptom free. Discontinuation of diclofenac. The patient remains symptom-free, there is no recurrence.
- diclofenac - according to these individual case observations - continue to be taken about two to three days.
- Diclofenac is also given as a suppository three times a day in a single 50 mg dose (150 mg per day).
- Day 4 of the treatment In the evening of the fourth day patient symptom-free. Discontinuing the medication.
- Day 3 Patient reported to have experienced a much lower level of soft tissue pain after first diclofenac administration. General feeling of illness substantially improved.
- diclofenac may be indicated in addition to the systemic treatment of a flu infection.
- the local application of diclofenac-containing ointments / gels is advisable.
- Day 1 of the disease In full health and within a few hours, sore throat, difficulty swallowing, hoarseness. Strongly pronounced conjunctivitis both eyes, left stronger than right. General malaise. Ingestion of 3 x 50 mg diclofenac daily, starting about 2 hours after onset of symptoms.
- Both patients receive daily 200 mg diclofenac according to the invention per os, the patient in the form of a fast-acting preparation (four times a day 50 mg), the patient in the form of a sustained-release preparation (100 mg twice daily).
- the first dose of diclofenac is taken immediately after the onset of the disease symptoms.
- the patient has hardly any symptoms on the evening of the first day of illness and treatment, apart from a slight general feeling of illness and a slight cough. Overall, the symptoms of the disease are much more pronounced in the patient.
- diclofenac according to the invention is consistent with different forms of administration (eg oral, anal, parenteral, systemic or topical) and with different dosage forms (for example as suppositories, injections, drops, ointment / gel, tablets / capsules / dragees, whether fast releasing or retarded).
- dosage forms for example as suppositories, injections, drops, ointment / gel, tablets / capsules / dragees, whether fast releasing or retarded).
- Butylscopolamine (Buscopan) administration 3x10 mg per day. Side effects were lower.
- Diclofenac will continue to be administered in a prescribed dose.
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft eine bisher unbekannte Indikation des altbekannten Wirkstoffes Diclofenac, und zwar die einer Verwendung von Diclofenac einschließlich seiner physiologisch verträglichen Salze zu Prophylaxe und Therapie grippaler Infekte sowie durch grippale Infekte bewirkter Krankheitssymptome. Durch die erfindungsgemäße Verwendung von Diclofenac kann die Vielzahl von Symptomen eines grippalen Infekts mit nur einem einzigen, gut bekannten und nebenwirkungsarmen Wirkstoff überaus effektiv behandelt werden. Durch erfindungsgemäße therapeutische Verwendung von Diclofenac wird außerdem erreicht, dass die einschlägigen Krankheitssymptome grippaler Infekte weitgehend erst gar nicht auftreten, die Erkältungsinfekte mithin blande verlaufen. Durch vorbeugende Verabreichung von Diclofenac lässt sich zudem der Ausbruch eines grippalen Infekts weitgehend verhindern.
Description
Verwendung von Diclofenac
Gebiet und Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Anwendung von Diclofenac und seiner physiologisch verträglichen Salze (im Folgenden einheitlich als Diclofenac bezeichnet), und zwar die zur Verhinderung und Behandlung grippaler Infekte sowie durch grippale Infekte bewirkter Krankheitssymptome.
Diclofenac ist ein seit langem bekanntes Arzneimittel mit der chemischen Bezeichnung 2-[2-(2,6-Dichloranilino-)phenyl-]essigsäure und der im Folgenden wiedergegebenen Strukturformel:
Diclofenac, ein Wirkstoff aus der Gruppe der nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR), hat allgemein bekannte Eigenschaften und wird insbesondere bei leichten bis mittleren Schmerzen und bei Entzündungen angewendet wie z.B. bei Prellungen, Zerrungen, rheumatoider Arthritis und Arthrose.
Die bekannte analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirkung von Diclofenac beruht auf einer nicht-selektiven Hemmung der Cyclooxygenasen (COX), wodurch auch die Produktion von Prostaglandinen gehemmt wird.
Diclofenac ist im Allgemeinen ein gut verträglicher Wirkstoff. Durch die Hemmung der Cyclooxygenasen der Magenschleimhaut wird jedoch die Entstehung einer Gastritis bzw. einer gastroduodenalen Ulkuserkrankung begünstigt.
Aufgrund seiner antirheumatischen, antiarthritischen, antiphlogistischen, antipyretischen und analgetischen Wirkung reicht das Anwendungsgebiet von Diclofenac von schmerzhaften Entzündungen und Schwellungen nach Verletzungen über Gichtanfall, Polyarthritis und M. Bechterew bis hin zur topischen Anwendung bei Herpes-Virus- Infektionen (zu letzterer Indikation s. beispielsweise Europäische Patentschrift EP 1 457 202 A 3 aus dem Jahre 2004).
Erfindungsgemäß wurde entdeckt, dass Diclofenac auch zur Prophylaxe und Therapie grippaler Infekte und sämtlicher durch diese hervorgerufener Krankheitssymptome angewendet werden kann. Dieser Befund wurde anhand von klinischen Daten bestätigt.
Sogenannte grippale oder Erkältungsinfekte werden durch mehr als zweihundert verschiedene Viren, die zudem aus unterschiedlichen Virusfamilien stammen, verursacht. Dem Nachweis der Erreger kommt indes keine praktische Bedeutung zu, weil er infolge nach wie vor rein symptomatischer Behandlungsmöglichkeiten des Krankheitsbildes kaum unmittelbare therapeutische Konsequenzen hat (Mader, Weißgerber: Allgemeinmedizin und Praxis. Anleitung in Diagnostik und Therapie, Springer, Berlin, 6. Auflage 2007).
Grippale Infekte zählen einerseits zu den leichten Krankheiten, weil sie nur vereinzelt und ohne Komplikationen höchst selten tödlich verlaufen.
Andrerseits gehören sie zu den gefährlichsten Erkrankungen, weil sie infolge ihrer Häufigkeit ständig Ursache schwerer chronischer und nicht selten tödlicher
Folgeerkrankungen sind.
Die soziale und volkswirtschaftliche Bedeutung von Erkältungsinfekten resultiert indes nicht nur aus der großen Zahl eben dieser Folgekrankheiten. Vielmehr verursachen die grippalen Infekte selbst jährlich einen volkswirtschaftlichen Schaden in Milliardenhöhe; in der ärztlichen Praxis stellen sie den mit Abstand häufigsten Grund für eine Arbeitsunfähigkeitsbescheinigung dar (Deutsche Ärztezeitung 1994, Nr. 174).
Die Palette der Symptome grippaler Infekte umfasst insbesondere unspezifische Krankheitszeichen wie allgemeines Krankheitsgefühl, hypotone Kreislaufregulationsstörungen, Abgeschlagenheit, Schmerzen in Gliedern und Rücken, Schweißausbrüche, Frösteln, Schüttelfrost und Fieber.
Häufig geht der grippale Infekt mit einer Rhinitis, seltener mit einer Konjunktivitis einher. Oft zeigen sich die Zeichen einer Pharyngitis, Laryngitis, Tracheitis und/oder Bronchitis (Gesenhues, Ziesche [Hrg.]: Praxisleitfaden. Allgemeinmedizin, 5. Auflage, Fischer, Stuttgart, 2006).
Nicht selten sind unmittelbare Komplikationen wie Bronchopneumonien, Mittelohr- und Nasennebenhöhlenaffektionen sowie Nachkrankheiten wie chronische Bronchitis, chronische Otitis und chronische Sinusitis, die einmal ihren Anfang mit einem grippalen Infekt genommen haben (Siegenthaler [Hrgb.]: Differentialdiagnose innerer Krankheiten, Thieme, Stuttgart/New York, 19. Auflage 2005).
Von nicht zu unterschätzender Bedeutung sind schließlich die Folgezustände eines grippalen Infektes bei Herz- und Kreislaufkranken (oft desolater Allgemeinzustand) sowie bei Diabetikern (Stoffwechselentgleisungen).
Folgerichtig ist die Therapie grippaler Infekte symptomatisch, unspezifisch und oft lediglich unterstützend wirksam. Der Vielfalt und unterschiedlichen Ausprägung der Symptome entsprechend kommt therapeutisch eine Vielzahl von Medikamenten und
therapeutischen Ansätzen sowohl systemisch als auch lokal zur Anwendung.
Indiziert sind meist sogenannte Hustenmittel, die hauptsächlich hustenstillend (antitussiv), expektorationsfördernd (sekretolytisch) und bronchospasmolytisch wirken.
Oft kann auf die zentrale Dämpfung eines quälenden Hustens durch Codein-Präparate oder deren Abkömmlinge nicht verzichtet werden (Kuschinsky et al.: Pharmakologie und Toxikologie, Thierne, Stuttgart/New York, 2002). Sekretolytisch wirkende Substanzen sind ebenfalls meist unverzichtbar, bronchospasmolytisch wirkende Präparate oftmals und insbesondere bei Kindern und ältern Patienten angezeigt (Lemmer/Brune: Pharmakotherapie. Klinische Pharmakologie. Springer, Berlin, 13. Auflage, 2007).
Antiseptika, Antiallergica, ätherische Öle und Vasokonstringentien (häufig in Form von Kapseln, Tropfen und Nasentropfen, aber auch als Inhalation) kommen vornehmlich bei Entzündungen des Nasen-Rachen-Raumes zur Anwendung.
In Ermangelung therapeutisch wirksamerer und einfacher handhabbarer Alternativen haben nach wie vor auch alte Hausmittel wie die Inhalation von Emser Salz und Kamiiiedämpfen ebenso ihre therapeutische Berechtigung wie Einreibungen der Brust mit ätherische Öle enthaltenden Substanzen sowie Hals-, Brust und Wadenwickel, wobei die Wickel wiederum sowohl kühl, kalt oder warm wie auch feucht oder trocken indiziert sein können (Hamm: Allgemeinmedizin, Thierne, Stuttgart/New York, 5. Auflage, 1992).
Schließlich erfordert die fieberhafte Variante des grippalen Infekts, zumindest solange Fieber besteht, Bettruhe.
Arbeitsunfähigkeit mit den zuvor ausgeführten volkswirtschaftlichen Folgen besteht im Allgemeinen für eine Woche.
Somit wurde bisher die Vielfalt der Symptome eines grippalen Infekts mit einer Vielzahl von Medikamenten und sonstigen therapeutischen Maßnahmen behandelt.
Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
Erfindungsgemäß erfolgt die Verwendung von Diclofenac oder seiner physiologisch verträglichen Salze zur Prophylaxe oder Behandlung als einziger Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Zusatzstoffen wie z.B. Vitamin C, B-Vitamine wie Vitamin B6, Vitamin B12, Zink (insbesondere als Zinkgluconat), Calcium (insbesondere als Calciumgluconat), Magnesium (insbesondere als Magnesiumeitrat), Arginin oder Lysin.
Physiologisch verträgliche Salze von Diclofenac im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Basenadditionssalze, diese umfassen, sind aber nicht beschränkt auf von Alkali- und Erdalkalimetallen abgeleiteten Kationen wie Natrium-, Lithium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminiumsalzen und dergleichen sowie nicht toxischen quartären Ammoniumsalzen und Aminkationen, umfassend, aber nicht beschränkt auf Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin und Ethylamin. Weitere beispielhafte Amine, welche zur Bildung von Basenadditionssalzen verwendet werden können, umfassen Benzazethin, Dicyclohexylamin, Hydrabin, N-Methyl-D-glucamin, N-Methyl-D-glucamid, t-Butylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperazin und Salze mit Aminosäuren wie Arginin, Ornithin oder Lysin.
Insbesondere bevorzugt sind die Salze von Diclofenac mit Natrium, Kalium oder anderen Alkali- und Erdalkalimetallen.
Die vorliegende Erfindung stellt zudem auch Arzneimittel zur erfindungsgemäßen Verwendung bereit, welche Diclofenac oder seine physiologisch verträglichen Salze gegebenenfalls unter Beimischung von im Fachgebiet üblichen Hilfsstoffen und Exzipienten umfassen. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können nach üblichen dem Fachmann bekannten Verfahren und Techniken formuliert hergestellt werden, wie z.B. in Remington's Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. Auflage., Mack Publishing Co., New Jersey (1991) beschrieben.
Bevorzugt sind hierbei Darreichungsformen zur systemischen Verabreichung, d.h. insbesondere zur peroralen, rektalen oder parenteralen Applikation.
Somit können die erfindungsgemäßen Arzneimittel insbesondere als Tabletten (insbesondere auch magensaftresistent überzogene Tabletten oder Tabletten mit modifizierter Wirkstofffreigabe), Kapseln (Hart- und Weichgelatinekapseln), Dragees, Pillen, Granulate, Pulver, rekonstituierbare Pulver (auch zur parenteralen Applikation), orale Liquida wie Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen, Tropfen, Suppositorien, Injektionslösungen oder Infusionslösungen vorliegen.
Erfindungsgemäß zu verwendende Hilfsstoffe/Exzipienten umfassen hierbei Füllmittel/Trägerstoffe/Verdünnungsmittel wie Maisstärke und andere Stärkearten, hochdisperses Siliziumdioxid, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannit, Sorbit, Cellulose und Caliciumcarbonat; Sprengmittel wie Crospovidon, Natriumstärkeglykolat, Stärkearten, wie Weizenstärke, Kartoffelstärke und Reisstärke; Bindemittel wie Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Gelatine, Stärkearten, Tragant oder Gummi arabicum; Adsorbtionsmittel wie weißer Ton oder Siliziumdioxid; Überzugsmaterialien wie Macrogoie Methyiceiiulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Ethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Polyacrylate, und Carboxymethylcellulose-Natrium, Feuchthaltemittel wie Sorbit oder Glycerin. ; Lösungsmittel wie Kochsalzlösung, gereinigtes Wasser, Wasser zu Injektionszwecken, Ringer-Laktat Ethanol, Macrogoie, Isopropanol, Konservierungsmittel wie Benzylalkohol, Sorbinsäure, Benzoesäure oder para- Hydroxybenzoesäreester (PHB-Ester): Antioxidantien wie Ascorbinsäure, Butylhydroxyanisol oder Tocopherole.; Isotonisierungsmittel wie Mannit, Sorbit oder Natriumchlorid, Farbstoffe wie Titandioxid, Eisenoxide oder E100 (Kurkumin); Geschmacksstoffe/Geschmackskorrigention wie Pfefferminz-, Zitronen- oder Orangengeschmack, Schmiermittel oder Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Talkum, Macrogoie.; Glättmittel wie Carnaubawachs und Fließregulierungsmittel wie hochdisperses Siliziumdioxid und Grundlagen/Trägerstoffe wie Kakaobutter oder Glycerin-Gelatine.
Die erfindungsgemäß angewendete Dosierung liegt im üblicherweise verwendeten Dosierungsbereich von 50 bis 150 mg pro Tag; bevorzugt ist eine tägliche Dosis von 150 mg. In Einzelfällen wurden erfindungsgemäß 200 mg Diclofenac pro Tag verabreicht.
Wie in beigefügten Patentansprüchen beansprucht betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Diclofenac zur Verhinderung (Prophylaxe) grippaler Infekte und/oder durch grippaie Infekte bewirkter Krankheitssymptome. Diese erfindungsgemäße prophylaktische Wirkung von Diclofenac ist weder vorbekannt noch vorbeschrieben noch vorbenutzt. Erfindungsgemäß wird somit erstmals eine prophylaktische Verwendung von Diclofenac bereitgestellt, und zwar zur Senkung des Risikos, an einem grippalen Infekt zu erkranken und unter der Vielzahl von Symptomen, die ein solcher Erkältungsinfekt bewirken kann, zu leiden.
Die vorliegende Erfindung betrifft 'weiterhin die Behandlung (Therapie) grippaler Infekte. Die einschlägigen Studien des Erfinders zeigen, dass Diclofenac erfindungsgemäß höchst spezifisch, mithin ganz gezielt nicht nur zur Prophylaxe, sondern auch zur Therapie des gesamten Krankheitsbildes „grippaler Infekt (Synonyme: Erkältung/ Erkältungskrankheit/ Erkältungsinfekt)" und nicht nur zur Behandlung einzelner Symptome der Erkrankung verwendet werden kann. Die erfindungsgemäße Wirkung von Diclofenac beruht hierbei nicht bzw. nicht allein auf einer Hemmung der Prostaglandinsynthese mit konsekutivem antiphlogistischem, analgetischem und antipyretischem Effekt. Vielmehr gehen erfindungsgemäße Wirkung von Diclofenac und erfindungsgemäße medizinische Anwendung derselben weit über das bereits bekannte Wirkungs- bzw. Anwendungsspektrum von Diclofenac (Behandlung von Fieber. Entzündungen und Schmerzen) hinaus. Die erfindungsgemäße Wirkung von Diclofenac ist mithin von eigener, neuer Art und Qualität und sowohl in der Art ihrer Anwendung (Therapie und Prophylaxe) als auch für ihr spezifisches Einsatzgebiet (Behandlung des gesamten Krankheitsbild„grippaler Infekt", nicht nur einzelner Symptome desselben) weder (überhaupt noch als wirksam) vorbeschrieben noch vorbenutzt.
Zum Stand der Technik, die Verwendung von Diclofenac zur Behandlung der Symptome grippaler Infekte betreffend, ist wie folgt auszuführen:
Beschrieben ist die lokale Anwendung von Diclofenac - und zwar nicht als Monopräparat. sondern jeweils zusammen mit anderen Arzneistoffen - lediglich in der Behandlung von Entzündungen von Hals, Mund und Rachen, wie diese u.a. auch durch grippale Infekte und Influenza hervorgerufen werden können (WO 98 / 52 540; WO 2005 / 079 747 AI ; DN 131 : 341977(abstract). Capius[oniine] Accession No: AN 1999: 766120), sowie von Rhinitiden, wie auch diese durch eine Erkältung hervorgerufen werden können (WO 2008 / 070 264 A2).
Beschrieben ist die systemische Anwendung von Diclofenac - und zwar ebenfalls nicht als Monopräparat, sondern jeweils zusammen mit anderen Arzneistoffen - lediglich in der Behandlung von Husten, wie dieser durch einen Erkältungsinfekt hervorgerufen werden kann (JP2000080034 AA).
Die systemische Anwendung von Diclofenac zur Behandlung von Fieber bei akuten Infekten allgemein wird durch Polman H.A. et al. beschrieben (The use of diclofenac sodium [Voltaren] suppositories as an antipyretic in children with fever due to acute infections: A doubleblind, between-patient, placebo-controlled study. J Int Med Res., 1981 , 9: 343-348]), die systemische Anwendung von Diclofenac als Monopräparat zur Behandlung von Fieber und (Kopf-, Muskel und Gelenk-) Schmerzen bei grippalen Infekten durch Grebe, W. et al. (A multicenter, randomized, double-blind, double- dummy, placebo- and active-controlied, parailel-group comparison of Diclofenac-K and Ibuprofen for the treatment of adults with influenza-like Symptoms. Clin. Ther., 2003, 25[2]: 444-458).
Aus dem Stand der Technik ist somit lediglich die systemische Anwendung von Diclofenac als Monopräparat (Voltaren Dolo®) zur Behandlung von „Fieber und Kopfschmerz sowie Gelenksschmerzen" bei grippalen Infekten und im Rahmen der Behandlung von Schmerzzuständen allgemein bekannt (siehe auch Fachinformation
Voltaren Dolo® der Firma Novartis). Nicht Stand der Technik indes sind erfindungsgemäße Behandlung von Symptomen grippaler Infekte und erfindungsgemäße Erzielung prophylaktischer und therapeutischer Wirkungen bei Erkältungsinfekten, insofern und insoweit Behandlung bzw. prophylaktische und therapeutische Wirkung nicht bzw. nicht allein auf der antiphlogistischen, analgetischen und antipyretischen Wirkung von Diclofenac in Folge seiner bekannten Hemmung der Prostaglandinsynthese beruhen.
Somit neu und bisher nicht Stand der Technik ist, dass bei Probanden, die prophylaktisch Diclofenac erhalten, eine Erkältungskrankheit - statistisch hochsignifikant - seltener auftritt als bei Versuchspersonen, die nicht erfindungsgemäß behandelt werden.
Neu weiterhin und nicht Stand der Technik ist, dass durch erfindungsgemäße frühzeitige therapeutische Verabreichung von Diclofenac der Ausbruch einer Erkältungskrankheit weitgehend verhindert wird bzw. grippale Infekte resp. deren Symptome - sofern und soweit sie sich trotz erfindungsgemäßer Verabreichung von Diclofenac überhaupt entwickeln - in ihrer Ausprägung stark abgeschwächt und in ihrer Dauer erheblich verkürzt sind.
Insbesondere werden durch die vorliegende Erfindung erstmals die folgenden Wirkungen von Diclofenac bei grippalen Infekten bereitgestellt:
- sekretolytische und expektorierende Wirkung (bei Tracheitis und Bronchitis
infolge grippaler Infekte)
- spasmolytische Wirkung (bei Tracheitis und Bronchitis infolge grippaler Infekte)
- abgeschwächten Verlauf einer Tracheitis und/oder Bronchitis
- vermindertes Auftreten von Kreislaufregulations-, insbesondere hypotonen
Regulationsstörungen als Folge grippaler Infekte
- Verhinderung des Ausbruchs einer Grippeerkrankung, abgeschwächtes Auftreten und milderer Verlauf der Erkrankung
- nur geringe Ausprägung von allgemeinem Krankheitsgefühl, Müdigkeit,
Abgeschlagenheit und Erschöpfung
- erhebliche Verkürzung der Krankheitsdauer, besserer Allgemeinzustand, seltener Bettruhe erforderlich
- ausgeprägter prophylaktischer Effekt, Erkältungskrankheit entwickelt sich erst gar nicht
Erstmals offenbart wird weiterhin, dass bei der Therapie grippaler Infekte die Wirkung von Diclofenac herkömmlichen Therapie in nahezu allen Belangen statistisch (hoch-) signifikant überlegen ist, namentlich bei der Behandlung von:
- allgemeinem Krankheitsgefühl, Müdigkeit und Erschöpfung
- Abgeschlagenheit und Schmerzen in Körperweichteilen
- Kreislaufregulations-, insbesondere hypotonen Regulationsstörungen
- Fieber, Schüttelfrost
- infektbedingten Schweißausbrüchen, Frösteln und Unwohlsein
- Rhinitis
- Pharyngitis, Laryngitis, Tracheitis, Bronchitis
- Husten und Heiserkeit
- Bronchospasmolyse, Sekretolyse und Expektoration
- Krankheitsdauer
Erstmals offenbart wird schließlich auch, dass die erfindungsgemäße therapeutische Verwendung von Diclofenac statistisch (hoch-)signifikant verhindert, dass bei grippalen Infekten folgende Krankheitssymptome überhaupt auftreten:
- Husten
- Heiserkeit
- Laryngitis
- Pharyngitis
- Tracheitis
- Bronchitis
- Bronchospasmen
- verstärkte Sekretproduktion und Sekretstau
- Rhinitis
- Konjunktivitis
- Entzündungen
- Fieber
- Schweißausbrüche, Frösteln und Schüttelfrost
- Schmerzen in Gliedern und Körperweichteilen
- Kreislaufregulationsstörungen
- allgemeines Krankheitsgefühl, Müdigkeit
- Abgeschlagenheit und Erschöpfung
- reduzierter Allgemeinzustand.
Die erfindungsgemäße prophylaktische Verwendung von Diclofenac bewirkt also, dass sich grippale Infekte resp. deren Krankheitssymptome statistisch hochsignifikant seltener entwickeln also ohne Prophylaxe.
Die erfindunqsgemäße therapeutische Verwendung von Diclofenac bewirkt, dass im Falle eines grippalen Infekts dessen einschlägige Symptome statistisch (hoch-) signifikant seltener auftreten oder aber für den Fall, dass sie doch auftreten, statistisch (hoch-)signifikant schwächer ausgeprägt sind als bei herkömmlicher Therapie ohne Diclofenac. Vorgenannte erfindungsgemäße therapeutische Wirkungen von Diclofenac sind besonders stark ausgeprägt bei möglichst frühzeitiger Verabreichung von Diclofenac (innerhalb von 6 bis 8 Stunden seit Ausbruch des grippalen Infekts).
Wurde Diclofenac resp. wurden dessen antiphlogistische, antipyretische und analgetische Wirkungen infolge Prostaglandinsynthese-Hemmung bisher nur zur Behandlung von Fieber, Entzündungen und Schmerzen, wie diese auch durch grippale Infekte hervorgerufen werden, genutzt, so wird durch die erfindungsgemäße neue therapeutische Verwendung von Diclofenac erreicht, dass die vorgenannten Symptome und sämtliche sonstige einschlägige Krankheitssymptome grippaler Infekte (wie zuvor beschrieben) weitgehend erst gar nicht auftreten, der Erkältungsinfekt mithin blande verläuft.
Bei Verwendung der Erfindung gemäß verhindert Diclofenac also weitgehend, dass grippale Infekte überhaupt entstehen und/oder dass deren einschlägige Symptome sich entwickeln bzw., sollten bei Therapiebeginn bereits einschlägige Symptome vorhanden sein, dass diese Symptome sich weiterentwickeln.
Zusammenfassend stellt die Erfindung mithin eine neue Verwendung des altbekannten Wirkstoffes Diclofenac bei Vorbeugung und Behandlung von Erkältungskrankheiten dar.
Ohne an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein wird vermutet, dass die erfindungsgemäßen bisher unbekannten Wirkungen von Diclofenac bei Prophylaxe und Therapie von Erkältungskrankheiten - zumindest in erheblichem Umfang - auf einen direkt antiviralen Effekt von Diclofenac bei dessen erfindungsgemäßer Verwendung zurückzuführen sind, wobei der antivirale Effekt möglicherweise auch dosisabhängig ist.
Beschreibung der Erfindung
Die bisher unbekannte Indikation des chemischen Wirkstoffes Diclofenac zur Behandlung grippaler Infekte wie dargestellt wurde durch Zufall entdeckt. Jahre später wurden die Daten von über 750 Patienten hinsichtlich dieser Anwendungsmöglichkeit von Diclofenac retrospektiv untersucht.
Dabei wurde zum einen das Datenmaterial von 687 Patienten/Probanden, die in einem Zeitraum von mehr als 10 Jahren entweder auf herkömmliche Art oder mit der Erfindung (therapeutisch oder prophylaktisch) behandelt worden waren, ausgewertet.
Zum anderen wurden zusätzlich 80 Einzelfälle umfassend analysiert und dokumentiert; 8 von ihnen werden exemplarisch zur Verdeutlichung und Veranschaulichung der Erfindung als Einzelfallbeschreibungen dargestellt.
Es zeigte sich, dass die vorliegende Entdeckung ermöglicht, alle Symptome eines grippalen Infektes mit nur einem einzigen Wirkstoff, nämlich Diclofenac zu behandeln,
und zwar statistisch signifikant mit Erfolg.
Weiterhin wurde entdeckt und ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung, dass Diclofenac nicht nur zur Therapie grippaler Infekte, sondern auch zu deren Prophylaxe geeignet ist. Insofern, als durch die vorbeugende bzw. bei den ersten Krankheitssymptomen erfolgende Verabreichung von Diclofenac der Ausbruch einer Erkältungskrankheit weitgehend verhindert werden kann resp. die Krankheitssymptome nur in abgemilderter Form auftreten.
Auch zeigt die Untersuchung, dass es bezüglich der Erfindung und ihrer vorbeschriebenen Wirkungen unerheblich ist, ob die Symptome eines grippalen Infektes mono-, oligo- oder polysymptomatisch auftreten.
Bezüglich der Dosierung stellte sich heraus, dass die für Erwachsene zu empfehlende und auch weit überwiegend verabreichte Diclofenac-Dosis bei 150 mg täglich liegt. Für Kinder und Jugendliche unter 15 Jahren besteht die allgemeine Kontraindikation des Wirkstoffes.
Offensichtlich wurde, dass Diclofenac bei den ersten Anzeichen eines grippalen Infektes und spätestens innerhalb von sechs bis acht Stunden nach Auftreten entsprechender erster Symptome eingenommen werden sollte, um optimal zu wirken. D.h., um entweder den Ausbruch der Erkrankung zu verhindern oder zumindest zu erreichen, dass sich möglichst wenig Krankheitssymptome mit möglichst geringer Ausprägung entwickeln.
Aus den zuvor benannten Einzelfallbeobachtungen lässt sich schlussfolgern, dass auch dann, wenn bereits kurze Zeit nach erfindungsgemäßer Einnahme keine Krankheitssymptome mehr vorhanden sind, Diclofenac etwa zwei bis drei Tage weiter eingenommen werden sollte, um ein Rezidiv zu verhindern.
Die statistischen Auswertungen zeigen außerdem, dass selbst bei voll ausgeprägtem Krankheitsbild die einschlägigen Symptome eines grippalen Infektes durch
Verabreichung von Diclofenac stark gemildert werden können und dass Diclofenac auch in diesem Fall der herkömmlichen„polypragmatischen" Behandlung eindeutig überlegen ist.
Diclofenac wurde den Patienten weit überwiegend oral (als Tabletten, Dragees oder Kapseln), aber auch parenteral (durch i.m. Injektionen) und in dokumentierten Einzelfällen teils oral, teils parenteral und auch in Form von Suppositorien sowie als Salbe/Gel appliziert.
In Selbstversuchen des Erfinders erfolgte lokale Applikation von Diclofenac in Form von Augentropfen.
Oral verabreicht wurden ebenso schnell wirkende wie retardierte Formen.
Dabei zeigte sich, dass zwecks Wirkungsoptimierung -· zusätzlich zur möglichst frühzeitigen Verabreichung von Diclofenac zu Beginn der Erkrankung - schnei! wirkende orale Darreichungsformen verabreicht werden soiiten. Später indes (weil seltener einzunehmen und deshalb besser handhabbar) können eher retardierte Formen indiziert sein.
Ob die zusätzliche Applikation Diclofenac-haltiger Salben, Gels oder Emulsionen, beispielsweise bei starken Weichteilschmerzen, sinnvoll ist, bedürfte eingehender Untersuchung und statistischer Prüfung. Einzelfallbeobachtungen jedenfalls zeigen eine durchaus positive Beeinflussung des Krankheitsgeschehens (subjektiv empfundene Schmerzminderung) bei lokaler Anwendung von Diclofenac.
Der Vorteil einer erfindungsgemäß parenteralen Applikation von Diclofenac liegt in einem schnelleren Wirkungseintritt bei sonst gleichem Effekt. Indes überwiegen die Nachteile parenteraler intramuskulärer Verabreichung (insbesondere schmerzhafte Applikation, erhöhte Gefahr von Komplikationen, geringere Compliance der Patienten), so dass der Wirkstoff sinnvoller Weise oral verabreicht werden sollte.
Die Verabreichung von Suppositorien konnte - wegen des umständlichen Procedere und der dadurch bedingt fehlenden Akzeptanz dieser Applikationsform - im Aligemeinen nur in solchen Fällen erfolgen, wo dies (beispielsweise aufgrund von Vorerkrankungen wie einer chronischen Gastritis) in besonderem Maße angezeigt erschien.
Dadurch kann letztlich keine allgemein gültige Aussage darüber getroffen werden, ob diese Verabreichungsform generell als sinnvoll zu empfehlen ist. Wahrscheinlich dürfte sie aufgrund der umständlichen Applikation jedoch ohnehin auf Einzelfälle beschränkt bleiben (z. B. Patienten mit besonders empfindlichem Magen).
Eine von der oralen Darreichung differierende Wirkung war jedenfalls nicht nachweisbar. Der Wirkungseintritt war (wie nicht anders zu erwarten) schneller als bei oraler, aber langsamer als bei intramuskulärer Verabreichung und durchschnittlich nach knapp zwei Stunden zu verzeichnen.
Die Untersuchungsergebnisse, welche die Applizierung von Suppositorien betreffen, veranschaulichen somit, dass Diclofenac, erfindungsgemäß verwendet, auch bei dieser Art der Applikation sehr ähnlich wie bei anderen Verabreichungsformen wirkt.
Gleichwohl ist das zur Verfügung stehende Zahlenmaterial nicht umfangreich genug, als dass mit hinreichender Sicherheit statistische Auswertungen vorgenommen werden könnten. Weitere Untersuchungen sollten folgen, sofern und soweit sie für die praktische Anwendung von Bedeutung sind. insgesamt zeigte die erfindungsgemäße Verwendung von Diclofenac bei nahezu allen Krankheitssymptomen eine überraschend gute sowie den herkömmlich bei grippalen Infekten angewendeten Mitteln deutlich überlegene Wirkung.
Besonders positiv wurden durch Diclofenac unspezifische Krankheitszeichen wie allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit und Schmerzen in den Körperweichteilen (Glieder und Rücken) beeinflusst.
Ebenso traten hypotone Kreislaufregulationsstörungen bei mit Diclofenac behandelten Patienten seltener bzw. weniger ausgeprägt auf als bei herkömmlicher Behandlung.
Auch Fieber und Symptome wie Schweißausbrüche, Frösteln und Schüttelfrost waren bei den mit Diclofenac behandelten Patienten seltener bzw. weniger stark ausgeprägt als bei den nicht mit Diclofenac behandelten Kranken.
Bettruhe war bei den erfindungsgemäß therapierten Patienten seltener erforderlich als bei den herkömmlich behandelten.
Sofern Bettruhe indiziert war, dauerte diese (allerdings statisch nicht signifikant) bei den mit Diclofenac Behandelten indes etwas länger.
(Subjektiv empfundenes) schweres Krankheitsgefühl war bei den erfindungsgemäß behandelten Patienten deutlich seltener zu verzeichnen als bei herkömmlicher Therapie.
Frühzeitig verabreicht entwickelte sich bei mit Diclofenac therapierten Patienten nur selten eine Rhinitis. Selbst wenn diese schon ausgeprägt vorhanden war, ließ sie sich gemäß der Erfindung besser behandeln als mit gefäßaktiven Rhinologika.
Durch Erkältungskrankheit hervorgerufene Konjunktivitiden sprachen allerdings auf die (systemische, nicht lokale) Verabreichung von Diclofenac nicht besser an als auf die Verabreichung herkömmlicher Augentropfen.
Allerdings wurde nicht (z.B. durch Abstrich) geklärt, ob bei vielen Patienten nicht zufälligerweise bakterielle Superinfektionen eingetreten waren, die auf die Applikation Antibiotika-haltiger Augentropfen - die wegen der Vielzahl besonders schwerer Krankheitsbilder generell verabreicht wurden - besonders gut ansprachen.
In mehrfachen Selbstversuchen des Erfinders jedenfalls konnte bei Konjunktivitiden im Rahmen eines grippalen Infektes die hervorragende Wirkung einer lokalen Applikation
von Diclofenac in Form von Augentropfen festgestellt werden.
Sowohl sich gerade entwickelnde ais auch bereits bestehende Entzündungen des Hals- Rachen-Raumes und der Bronchien wie Pharyngitis, Laryngitis (Heiserkeit) sowie Tracheitis und Bronchitis wurden durch Diclofenac positiv beeinflusst.
Erstaunlich gut war die antitussive Wirkung bei erfindungsgemäßer Verwendung von Diclofenac.
Mit Diclofenac therapierte Patienten mussten nicht zusätzlich mit Bronchospasmolytika behandelt werden.
Komplikationen wie Bronchopneumonie und Otitis media traten weder bei den erfindungsgemäß noch bei den herkömmlich Behandelten auf.
Ebenso bei den mit Diclofenac wie bei den nicht mit Diclofenac behandelten Patienten waren jeweils zwei Fälle einer Sinusitis maxillaris zu verzeichnen, die dann antibiotisch therapiert werden mussten.
Die durchschnittliche Krankheitsdauer betrug bei den mit der Entdeckung Behandelten ca. vier Tage, bei den herkömmlich Behandelten indes ca. sieben Tage.
Bei möglichst früh (d.h. innerhalb von höchstens sechs bis acht Stunden nach Auftreten erster Krankheitssymptome) beginnender Therapie verkürzte sich die Krankheitsdauer bei einer herkömmlicher Behandlung auf rund 6.7 Tage, bei Therapie mit Diclofenac auf gerundet 3,2 Tage, also auf weniger als die Hälfte der herkömmlichen Behandlungsdauer.
Weder bei den Diabetikern, die mit Diclofenac therapiert wurden, noch bei denjenigen, die herkömmlich behandelt wurden, kam es zu gravierenden Beeinflussungen des Blutzuckerspiegels oder gar zu Stoffwechselentgieisungen.
Nebenwirkungen der Diclofenac-Verabreichung waren vor allem und fast ausschließlich Magen-Darm-Beschwerden (Durchfälle, Blähungen, Bauchkrämpfe).
Dem konnte durch Gabe von Butyl-scopolaminiumbromid (Buscopan) abgeholfen werden.
Bei gastrointestinal empfindlichen Patienten ist deshalb die prophylaktische Gabe eines entsprechenden Spasmolytikums zu erwägen.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten waren nach erfindungsgemäßer Diclofenac-Verabreichung nicht zu verzeichnen.
Nicht mit Diclofenac behandelt wurden - den absoluten Kontraindikationen des Wirkstoffes entsprechend - Kinder und Jugendliche unter 15 Jahren sowie Patienten mit Magen-Darm-Geschwüren, gastrointestinalen oder sonstigen Blutungen, mit Biutbildungs- und Blutgerinnungsstörungen sowie mit bekannter Überempfindlichkeit gegen die Wirksubstanz Diclofenac selbst oder gegenüber anderen Entzündungs-, Schmerz- und Rheumanmittel, insbesondere Acetylsalicylsäure.
Weiterhin wurde Diclofenac nicht an Patienten mit bekannten Leberfunktionsstörungen, vorbestehenden Nierenschäden, manifestem Bluthochdruck und Herzinsuffizienz sowie an Schwangere und Stillende verabreicht.
Insgesamt wurden in einem Zeitraum von über 10 Jahren 767 Patienten resp. Probanden, die einen grippalen Infekt hatten oder denen ein solcher drohte, therapeutisch bzw. prophylaktisch nach dem Zufallsprinzip entweder mit Diclofenac oder nach dem üblichen Regime, d.h. symptombezogen, behandelt.
Bei der symptombezogenen Therapie kamen folgende Medikamente resp. Wirkstoffe in der vom Hersteller jeweils empfohlenen Dosierung zur Anwendung:
Antitussiva : Dihydrocodeinpräparate (Tropfen oder Tabletten)
Expectorantien/Sekretolytica: Acetylcystein- und Amboxolpräparate (Tropfen oder Tabletten)
Broncho(spasmo)lytika: Ipratropiumbromid- und Salbutamolpräparate (jeweils zur Inhalation) gefäßaktive Rhinologica: Xylometazolinpräparate (Nasentropfen oder Nasenspray)
Analgetika, Antipyretika und Antiphlogistica: Paracetamol und Acetylsalecylsäure (Tabletten); Verabreichung auch bei oft mit Fieber verbundenen Krankheitssymptomen wie Frösteln und Schüttelfrost
Ophthalmika: Kanamycin; Dexamethason in Kombination mit Gentamicin (Augentropfen und Augensalbe)
Anmerkung: Verabreichung Antibiotika-haltiger Augentropfen, weil bei einer großen Anzahl schwerer Konjunktivitiden eine bakterielle Superinfektion nicht ausgeschlossen werden konnte.
Mund- und Rachentherapeutika: Hexetidin (Lösung oder Spray)
Sogenannte Grippemittel und Mittel gegen Erkältungskrankheiten: Homöopathika (Tabletten, Injektionen, z. B. Gripp-Heel).
Letztere Substanzen (sogenannte Grippemittel) wurden dann zusätzlich verabreicht, wenn Patienten besonders stark über unspezifische Krankheitszeichen wie allgemeines Krankheitsgefühl oder Muskelschmerzen klagten.
Es wird darauf hingewiesen, dass im Folgenden aus Gründen einer besseren Darstellbarkeit nur noch der jeweilige Substanzklassenbegriff gebraucht wird (also beispielsweise Antitussiva statt Dihydrocodeinpräparate oder
Expectorantien/Sekretolytika statt Acetylcystein- oder Ambroxolpräparate).
Schließlich wurden die nicht erfindungsgemäß behandelten Patienten, sofern indiziert, auch dazu angehalten, zusätzlich zu den jeweils verabreichten Medikamenten alte Hausmittel anzuwenden wie Brust- und Wadenwickel, Einreibung der Brust mit Substanzen, die ätherische Öle enthalten, oder Inhalationen mit Kamilledampf.
Den erfindungsgemäß behandelten Patienten wurden einzig und allein der Wirkstoff Diclofenac verabreicht, und zwar im Allgemeinen in einer Dosierung von 150 mg pro die.
Sofern nicht anders erwähnt, erfolgte die Verabreichung der Erfindung per os.
Bei entsprechender Fragestellung wurden die Patienten Im Vorfeld informiert und darum gebeten, bei den ersten Anzeichen eines grippaien Infekts und möglichst innerhalb von sechs bis acht Stunden nach Auftreten entsprechender Symptome 50 mg eines schnell wirkenden Diclofenac-Präparates einzunehmen.
Sämtliche Patienten wurden gebeten, Bettruhe einzuhalten, sofern dies subjektiv ratsam erschien.
Ergebnisse
Sämtliche Patienten waren zwischen 16 und 87 Jahren alt.
Eine Blockbildung resp. Schichtung (Stratifikation), beispielsweise nach Alter oder Geschlecht, fand nicht statt, weil sämtliche Patienten zufällig entweder erfindungsgemäß oder nach herkömmlich therapeutischem Regime behandelt wurden.
Auch eine Selektierung ist auszuschließen, weil die Patienten einer "normalen" Allgemeinarztpraxis (in welcher die Behandlungen durchgeführt wurden) die Grundgesamtheit der an einem grippalen Infekt lokal Erkrankten repräsentieren.
Typisch war die Vielfalt, mit der die einzelnen Symptome sich zu durchaus nicht seltenen monosymptomatischen wie auch zu oligo- und polysymptomatischen Krankheitsbildern zusammensetzten.
Die nachbeschriebenen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verwendung von Diclofenac blieben davon unberührt.
Rein monosymptomatische Krankheitsbilder ergaben sich bei etwa drei bis fünf Prozent der Patienten (relative Häufigkeit monosymptomatischer Krankheitsbilder zwischen 2,9 und 5,3 %).
Die statistische Auswertung erfolgte zum einen mit Hilfe des Student-t-Tests für unverbundene Stichproben.
Die Nuilhypothese wurde dabei so formuliert, dass sie aufgrund der vorhandenen Daten wahrscheinlich abzulehnen, die Alternativhypothese wurde so gefasst. dass sie voraussichtlich anzunehmen war.
Die Nuilhypothese H (0) lautet demnach: Die neue Therapie (mit Diclofenac) ist der alten herkömmlichen Therapie nicht überlegen.
Mithin war die Alternativhypothese H (A) wie folgt zu formulieren: Die neue Therapie (mit Diclofenac) ist der alten herkömmlichen Therapie überlegen.
Diese Aussagen wurden jeweils für die Irrtumswahrscheinlichkeiten (Signifikanzniveaus) @ = 0,05, @= 0,01 sowie @= 0,001 geprüft, so dass entsprechenden Testergebnisse als schwach signifikant (@ = 0,05), signifikant (@ = 0,01 ) oder hochsignifikant (@ = 0,001 ) bezeichnet werden.
Bezüglich nur qualitativ bekannter Werte (z.B. Symptom vorhanden oder nicht vorhanden oder Besserung vs. keine Besserung) kam der Vierfeldertest (2-
Stichproben-Test, X2-Häufigkeitstest für Vierfeldertafeln) als statistisches Testverfahren zur Anwendung, wobei ebenfalls auf dem @ - 0,05 -, @ = 0,01 - und @ = 0,001 -Signifikanzniveau geprüft wurde.
Therapeutische Anwendung von Diclofenac Krankheitsdauer
Die durchschnittliche Krankheitsdauer betrug bei herkömmlicher Behandlung 7,05 Tage, bei Behandlung mit Diclofenac indes nur 4,05 Tage.
Das Ergebnis ist statistisch hochsignifikant.
Wurden die Patienten angehalten, bereits bei den ersten Krankheitssymptomen mit einer herkömmlichen symptomatischen Therapie bzw. mit der Einnahme von Diclofenac zu beginnen, so verkürzte sich die durchschnittliche Krankheitsdauer auf 6,66 Tage in der Kontroli- und auf 3,24 Tage in der Experimentalgruppe.
Auch dieses Ergebnis ist statistisch hochsignifikant und zeigt, dass durch entsprechende Applikation des Wirkstoffes Diclofenac die Krankheitsdauer im Verhältnis zur herkömmlichen Behandlung auf weniger als die Hälfte reduziert werden kann.
In einem weiteren Vergleich wurden die Patienten der Versuchsgruppe angewiesen, so früh wie möglich nach Auftreten erster Krankheitssymptome, auf jeden Fall aber innerhalb von sechs bis acht Stunden, mit der Einnahme von Diclofenac zu beginnen, währenddessen die Patienten der Kontrollgruppe erst dann Diclofenac einnehmen sollten, wenn Krankheitssymptome schon vorhanden und ausgeprägt waren.
Es ließ sich bestätigen, daß die ohnehin durch Behandlung mit Diclofenac gegenüber herkömmlicher Therapie wesentlich (von ca. 7 auf ca. 4 Tage) verkürzte Krankheitsdauer durch möglichst frühzeitige Behandlung mit Diclofenac gemäß der Erfindung nochmals um etwa 20 bis 25 % (im vorliegenden Fall von 4,08 auf 3,1 1 Tage )
verkürzen werden kann.
Auch hier konnte der statistische Beweis auf dem @ = 0,001 -Niveau, also hochsignifikant, erbracht werden.
Fieber
Fieber war bei den mit Diclofenac behandelten Patienten im Verhältnis zu denen mit herkömmlicher Behandlung schwächer ausgeprägt oder überhaupt nicht vorhanden (statistisch signifikant auf @ = 0,01 -Niveau).
Sofern die Patienten bereits bei den ersten Krankheitssymptomen, spätestens jedoch, innerhalb der ersten sechs bis acht Stunden nach deren Auftreten, herkömmlich bzw. mit Diclofenac behandelt wurden, war das zuvor beschriebene Ergebnis noch eindeutiger und statistisch hochsignifikant (Irrtumswahrscheinlichkeit @ = 0,001 ).
Als schwache Ausprägung wurden in diesem Zusammenhang subfebrile Temperaturen gewertet (Körperkerntemperatur 37, 1 bis 37,9 ° C).
Als ausgeprägtes Symptom galten Korperkerntemperaturen gleich oder größer 38,0 º C.
Allgemeinsymptome wie Frösteln, Schüttelfrost, Schweißausbrüche
Auch bei oft mit Fieber einhergehenden Allgemeinsymptomen wie Frösteln, Schüttelfrost und Schweißausbrüchen zeigte sich die erfindungsgemäße Behandlung der herkömmlichen Behandlung überlegen: Mit Diclofenac behandelte Patienten zeigten seltener Symptome resp. die Symptome waren weniger stark ausgeprägt (Signifikanzniveau @ = 0,01 ).
Das Ergebnis war besonders eindrucksvoll und statistisch hochsignifikant (@ = 0,001 ), wenn die Medikamenteneinnahme möglichst frühzeitig (Innerhalb von sechs bis acht
Stunden nach Ausbruch der Krankheitssymptome) erfolgte.
Allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit und Schmerzen in Körperweichteilen
Diese Allgemeinsymptome eines grippalen Infekts ließen sich besonders gut mit Diclofenac gemäß der Erfindung behandeln: mit Diclofenac behandelte Patienten zeigten seltener entsprechende Symptome resp. die Symptome waren weniger stark ausgeprägt.
Die Überlegenheit einer Therapie mit Diclofenac über herkömmliche Behandlungsmethoden ist statistisch hochsignifikant, und zwar unabhängig davon, ob die Therapie möglichst früh oder erst bei ausgeprägter Krankheitssymptomatik begonnen wurde.
Kreislauf regulationsstörungen
Kreislaufdysreguiationen im Zusammenhang mit und als Begleitsymptom von grippalen Infekten waren bei erfindungsgemäßer Behandlung mit Diclofenac schwach signifikant seltener resp. schwach signifikant geringer ausgeprägt als bei herkömmlicher Behandlung einer Erkältungskrankheit (Signifikanzniveau @ = 0,05).
Bei frühzeitiger erfindungsgemäßer Behandlung waren Kreislaufregulationsstörungen im Verhältnis zur herkömmlichen Therapie signifikant seltener bzw. signifikant geringer ausgeprägt (Irrtumswahrscheinlichkeit @ = 0,01 ).
Husten
Die antitussive Wirkung von Diclofenac war erstaunlich gut sowie der herkömmlicher
Behandlung eindeutig überlegen, und zwar sowohl in der Behandlung des sich erst entwickelnden als auch in der Therapie des bereits ausgebildeten Krankheitssymptoms „Husten" (jeweils auf dem @ = 0,001 -Signifikanzniveau); erfindungsgemäß mit Diclofenac behandelte Patienten zeigten seltener einschlägige Symptome resp. die Symptome waren weniger stark ausgeprägt.
Bronchitis/T racheitis
Auch eine Bronchitis (Tracheitis) in Zusammenhang mit einem grippalen Infekt lässt sich erfolgreicher gemäß der Erfindung als auf herkömmliche Art behandeln (auf dem @ = 0,05 - Niveau signifikant bei bereits ausgeprägter Symptomatik und auf dem @ = 0,01- Niveau signifikant bei möglichst frühzeitigem Behandlungsbeginn). Bei frühzeitig erfindungsgemäß mit Diclofenac behandelten Patienten entwickelte sich nur selten eine Bronchitis/T racheitis.
Pharyngitis/Laryngitis
Ebenfalls sprechen Pharyngitiden / Laryngitiden in Folge von Erkältungsinfekten statistisch signifikant besser auf Diclofenac an als auf eine herkömmliche Behandlung. Bei Behandlung mit Diclofenac der Erfindung gemäß zeigten Patienten seltener einschlägige Symptome resp. die Symptome waren weniger stark ausgeprägt.
Rhinitis
Bei frühzeitig mit Diclofenac behandelten Patienten entwickelte sich nur selten eine Rhinitis (hochsignifikante Überlegenheit der Behandlungsmethode gegenüber herkömmlicher Therapie).
Selbst wenn die Rhinitis-Symptomatik schon ausgeprägt vorhanden war, ließ sie sich
mit Diclofenac signifikant besser behandeln als herkömmlich.
Konjunktivitis
Durch grippale Infekte hervorgerufene Konjunktivitiden sprachen auf die systemische Verabreichung von Diclofenac der Erfindung gemäß nicht besser an als auf die Verabreichung von (antibiotikahaltigen) Äugentropfen. Gleichwohl gab es auch bei systemischer erfindungsgemäßer Anwendung von Diclofenac eine Vielzahl von Patienten, bei denen eine Konjunktivitis überhaupt nicht auftrat oder bei denen entsprechende Symptome einer Konjunktivitis nur schwach ausgeprägt waren. Selbst durch die systemische Anwendung von Diclofenac der Erfindung gemäß lässt sich mithin ein fast ebenso guter Effekt erzielen wie durch die lokale Applikation von (Antibiotika-haltigen) Augentropfen.
Zudem wurde nicht überprüft (z.B. durch Abstrich), ob und wie oft eine bakterielle Superinfektion vorlag, die bekanntermaßen besonders gut auf Antibiotika anspricht, i. a. aber nicht bei grippalen Infekten auftritt.
Deshalb wäre es sinnvoll, in klinischen Studien sowohl die systemische als auch die lokale Applikation von Diclofenac der Erfindung gemäß hinsichtlich ihrer Wirkung im Verhältnis zur Anwendung herkömmlich eingesetzter, nicht Antibiotika-haltiger Augentropfen zu überprüfen, und zwar nachdem eine bakterielle Superinfektion der durch einen grippalen Infekt hervorgerufenen Konjunktivitis ausgeschlossen wurde.
Subjektiv empfundenes schweres Krankheitsgefühl
Nach jeweils eigener Einschätzung trat bei den mit Diclofenac behandelten Patienten ein schweres Krankheitsgefühl deutlich seltener auf als bei den herkömmlich behandelten.
Dieser Effekt verstärkte sich noch, wenn die Therapie bei beiden Patientengruppen möglichst frühzeitig begonnen wurde.
Die Ergebnisse sind jeweils mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit von @ = 0,001 hochsignifikant.
Bettruhe
Bettruhe war bei mit Diclofenac behandelten Patienten signifikant seltener erforderlich als bei herkömmlicher Behandlung.
Bei den Patienten indes, bei denen Bettruhe erforderlich war, dauerte diese im Durchschnitt bei den erfindungsgemäß behandelten Patienten im Durchschnitt etwas länger als bei den herkömmlich behandelten (3,60 vs. 2,96 und 3,38 vs. 2,91 Tage).
Dieses Ergebnis (verkürzte Dauer erforderlicher Bettruhe bei herkömmlicher Behandlung) ist gleichwohl statistisch nicht signifikant.
Komplikationen
Sowohl bei den mit Diclofenac als auch bei den herkömmlich therapierten Probanden trat als einzige Komplikation je zweimal eine Sinusitis maxillaris auf.
Diese war antibiotisch problemlos beherrschbar.
Anwendung von Diclofenac als Prophylaktikum
Ebenfalls wurde entdeckt und ist Gegenstand vorliegender Erfindung, dass Diclofenac mit großem Erfolg auch zur Prophylaxe grippaler Infekte eingesetzt werden kann.
Während einer„Grippe'-Epidemie (epidemische Verbreitung grippaler Infekte) wurden jeweils 60 gesunde Probanden einer Experimental- bzw. einer Kontrollgruppe zugeteilt, während einer späteren Epidemie wurden 65 gesunde Probanden einer Experimentalgruppe und 60 ebenfalls gesunde Probanden einer Kontrollgruppe zugewiesen.
Die Probanden der beiden Experimentalgruppen wurden jeweils prophylaktisch behandelt, und zwar zwei Wochen lang mit 150 mg Diclofenac pro die per os. Die Teilnehmer der beiden Kontrollgruppen erhielten keine Medikamente.
Während der ersten Epidemie wurde Diclofenac prophylaktisch in Gestalt eines schnell freisetzenden Präparates, während der zweiten Epidemie prophylaktisch in retardierter Form verabreicht.
Ansonsten galten die allgemeinen Ein- und Ausschluss- sowie Auswertungskriterien, wie diese zuvor beschrieben sind.
Statistisch hochsignifikant ließ sich nachweisen, dass bei den erfindungsgemäß behandelten Probanden eine Erkältungskrankheit entschieden seltener auftrat als bei den unbehandelten.
Mithin kann Diclofenac auch prophylaktisch und zur Senkung des Risikos, an einem grippalen Infekt zu erkranken, eingesetzt werden.
Orale vs. parenterale Applikation
Von Interesse sind weiterhin Unterschiede hinsichtlich Wirkung und Wirkungseintritt bei oraler versus parenteraler Applikation von Diclofenac resp. bei Darreichung als Tabletten oder Kapseln bzw. in Form von i.m. Injektionen.
Zu diesem Zweck wurden die Patienten, die parenteral (durch i.m. Injektionen) erfindungsgemäß behandelt wurden, mit denen einer Kontrollgruppe verglichen, weichen Diclofenac oral verabreicht wurde, und zwar in Form von solchen Tabletten/Kapseln/Dragees, die den Wirkstoff schnell freisetzen.
Diclofenac wurde in beiden Gruppen äquidosal (3 x 50 mg täglich) verabreicht.
Die Probanden beider Gruppen wurden gebeten, sich der Behandlung möglichst bald nach Auftreten erster Krankheitssymptome zu unterziehen.
Bei i.m. Applikation dauerte es durchschnittlich etwa 1 ,5 Stunden bis zum Wirkungseintritt, bei oraler Verabreichung von Diclofenac mit ca. 3.1 Stunden ungefähr doppelt so lang.
Hinsichtlich der Wirkung selbst ließ sich keine geringere Ausprägung der Krankheitssymptome bei parenteraler Verabreichung feststellen.
Da die allgemeinen Nebenwirkungen und PJsiken intramuskulärer Injektionen gelten (insbesondere vergleichsweise schmerzhafte Verabreichung und erhöhte Komplikationsgefahr) und weil daraus auch eine geringere Compliance der Patienten resultiert, sollte die parenterale Verabreichung von Diclofenac gemäß der Erfindung Einzelfällen vorbehalten bleiben. Eine entsprechende Indikation kann beispielsweise dann vorliegen, wenn Patienten aufgrund ihrer Krankheitssymptome (z.B. ausgeprägte Weichteilschmerzen) auf möglichst schnelle Symptomfreiheit drängen.
Behandlungsbeispiele
Die vorbeschriebenen Ergebnisse und deren statistische Auswertung sind eindeutig und signifikant.
Gleichwohl sollen die folgenden Behandlungsbeispiele (exemplarisch für alle Einzelfallbeobachtungen) angeführt werden. Deshalb, weil sie die Untersuchungsergebnisse veranschaulichen und dadurch deren praktische Bedeutung noch deutlicher zum Ausdruck bringen. Und auch deshalb, weil sie wichtige Befunde dokumentieren, die nur an einzelnen Patienten erhoben werden konnten.
Deren Zahl aus unterschiedlichen Gründen gering blieb, beispielsweise, weil den meisten Patienten Sinn und Zweck ungeliebter Applikationsformen (z.B. Verabreichung von Diclofenac gemäß der Erfindung in Form von Suppositorien) nicht zu vermitteln war.
Demgemäss wurden insgesamt 80 Einzelfälle eines grippalen Infekts analysiert und dokumentiert (einschließlich der vom Erfinder durchgeführten Selbstversuche).
8 davon werden im Folgenden als Behandlungsbeispiele vorgestellt. Fall 1 :
Patient männlich, 43 Jahre alt. Keine chronischen Krankheiten, keine Dauermedikation.
Tag 1 der Erkrankung: Plötzliches nächtliches Auftreten von Halsschmerzen, Schluckbeschwerden, verstopfter Nase und allgemeinem Krankheitsgefühl. Subfebrile Temperatur (37,8 º C).
Am kommenden Morgen, ca. 5 Stunden nach Wahrnehmung der ersten Symptome, einmalige Einnahme von 50 mg Diclofenac per os.
Ca. zweieinhalb Stunden später Symptomfreiheit außer noch leichtem Kribbeln in der Nase. Normale Körpertemperatur.
Keine weitere Medikamenteneinnahme.
Tag 2: Morgens erneutes und verstärktes Auftreten der Krankheitssymptome des ersten Tages.
Starke Schluckbeschwerden, ausgeprägte Rhinitis, Druckgefühl im Bereich der Kieferhöhlen beidseits. Fieber 38,6 ° C, starkes Frösteln, Schüttelfrost.
Erneute Einnahme von Diclofenac, jetzt in einer Dosierung von dreimal täglich 50 mg per os.
Tag 3: Schluckbeschwerden geringer, ebenfalls Druckgefühl im Bereich der Nasennebenhöhlen weniger stark ausgeprägt. Kein Fieber mehr. keine Allgemeinsymptome wie Frösteln und Schüttelfrost.
Einnahme von Diclofenac dreimal täglich 50 mg per os.
Tag 4: Noch leichtes Druckgefühl im Bereich der Sinus maxillares beiderseits. Sonst beschwerdefrei.
Einnahme von Diclofenac wie für Tag 2 und 3 vorbeschrieben.
Tag 5: Patient beschwerdefrei. Keine weitere Einnahme von Diclofenac.
Kurze Epikrise: Sofortiges Ansprechen des Patienten auf die erfindungsgemäße
Verabreichung; Beschwerdefreiheit schon nach wenigen Stunden.
Vermutung, dass Diclofenac zu früh abgesetzt wurde und es deshalb zu einem Rezidiv
des grippalen Infekts kam.
Schlussfolgerung: Auch bei Beschwerdefreiheit nach nur einmaliger Gabe der Erfindung sollte Diclofenac für einige Zeit weiterhin eingenommen werden, um ein Rezidiv zu vermeiden.
Fall 2:
Patient männlich, 46 Jahre alt. Grenzwertige arterielle Hypertonie, bisher nicht medikamentös und deshalb - obwohl Hypertonus Ausschlusskriterium für Therapie mit Diclofenac - dennoch erfindungsgemäß behandelt.
Keine sonstigen Grunderkrankungen, keine Dauermedikation.
Tag 1 der Erkrankung: Morgens innerhalb weniger Stunden und aus Wohlbefinden heraus Ausbildung eines starken, trockenen Hustens. Subfebrile Temperatur ( 37,9° 0). Frösteln. Stark ausgeprägtes allgemeines Krankheitsgefühl. Schluckbeschwerden.
Einnahme von 50 mg Diclofenac per os. Subjektiv empfundene Besserung des Zustandes nach etwa 3 Stunden. Weiter Einnahme von 50 mg oral sechs Stunden nach der ersten Verabreichung. Am Abend des ersten Tages beschwerdefrei.
Diclofenac wird dennoch weiterhin in einer Dosierung von dreimal täglich 50 mg eingenommen.
Tag 2: Patient weiterhin beschwerdefrei Einnahme von Diclofenac wie vorbeschrieben.
Tag 3: Keine Beschwerden. Einnahme von Diclofenac wie vorbeschrieben. Tag 4: Keine Beschwerden. Einnahme von Diclofenac wie vorbeschrieben. Tag 5: Patient weiterhin beschwerdefrei. Absetzen von Diclofenac.
Der Patient bleibt beschwerdefrei, es kommt nicht zu einem Rezidiv.
Kurze Epikrise: Patient spricht innerhalb nur weniger Stunden auf die erfindungsgemäße Applikation von Diclofenac an und ist noch am Abend des ersten Krankheitstages beschwerdefrei. Diclofenac wird dennoch weiter appliziert, es kommt zu keinem Rezidiv des grippalen Infekts.
Schlussfolgerung: Die zuvor geäußerte Vermutung, dass ein Rezidiv durch die weitere Gabe von Diclofenac verhindert werden kann, hat sich hier als richtig herausgestellt.
Wertung und Konsequenzen:
Manche Patienten sind schon nach ein- oder zweimaliger Einnahme von Diclofenac gemäß der Erfindung beschwerdefrei.
Der zuvor gefolgerte Schluss, dass für diese Fälle ein Rezidiv durch die weitere Gabe von Diclofenac verhindert werden kann, hat sich in einer ganzen Reihe von Einzelfallbeobachtungen bestätigt.
Deshalb sollte auch dann, wenn bereits kurze Zeit nach Einnahme von Diclofenac gemäß der Erfindung keine Beschwerden mehr vorhanden sind, Diclofenac - diesen Einzelfallbeobachtungen entsprechend - etwa zwei bis drei Tage weiterhin eingenommen werden.
Fall 3:
Patient weiblich, 33 Jahre alt. Chronisch rezidivierende Gastritis, im akuten Stadium jeweils mit Protonenpumpenhemmern behandelt. Keine sonstigen chronischen oder akuten Erkrankungen.
Tag 1 der Erkrankung: Während einer„Grippe'-Epidemie aus voller Gesundheit heraus plötzlich besonders stark ausgeprägtes allgemeines Krankheits- und schweres Erschöpfungsgefühl. Keine sonstigen Symptome eines sog. Erkältungsinfekts.
Patientin begibt sich sofort in ärztliche Behandlung. Verdachtsdiagnose: grippaler Infekt.
Wegen der chronisch rezidivierenden Gastritis Verabreichung von 50 mg Diclofenac als Suppositorium. Nach ca. zwei Stunden deutliche Besserung des Beschwerdebildes.
Nach ca. sechs Stunden Verabreichung weiterer 50 mg Diclofenac als Suppositorium.
Am Abend desselben Tages (ca. zwölf Stunden nach Auftreten erster Symptome und etwa neun Stunden nach Erstverabreichung von Diclofenac) keine Beschwerden mehr.
Diclofenac wird weiterhin dreimal pro Tag als Suppositorium in einer Einzeldosis von jeweils 50 mg verabreicht (150 mg pro Tag).
Tage 2-4 der Erkrankung:
Patientin beschwerdefrei. Therapeutisches Regime wie vorbeschrieben. Nach 4 Tagen Absetzen der Medikation.
Kurze Epikrise: Monosymptomatisches Auftreten eines grippalen Infekts lediglich in Form allgemeinen Krankheitsgefühls. Peranale Verabreichung von Diclofenac gemäß der Erfindung wegen vorbestehender chronischer Gastritis. Beschwerdefreiheit innerhalb eines halben Tages.
Schlussfolgerung: Etwas schnellerer Wirkungseintritt bei peranaler als bei oraler Verabreichung (nach ca. zwei vs. durchschnittlich etwa drei Stunden bei Patienten, denen Diclofenac oral appliziert wurde). Auch bei monosymptomatischem Krankheitsbild eines grippalen Infektes und bei Applikation als Suppositorium hervorragende
therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Verwendung von Diclofenac,
Fall 4:
Patient weiblich, 56 Jahre alt. Anamnestisch Diabetes mellitus, chron. rezid. Gastritis. Medikamentös mit oralen Antidiabetica behandelt.
Tag 1 der Behandlung: Starker Husten seit mehreren Tagen. Keine sonstigen Symptome.
Grippale Infekte mit sehr unterschiedlicher Symptomatik und unterschiedlich stark ausgeprägten Symptomen zu dieser Zeit epidemisch verbreitet.
Nach Ausschluss möglicher Differentialdiagnosen (anamnestisch, körperliche
Untersuchung, Röntgenaufnahme) Behandlung als grippaler Infekt mit Diclofenac gemäß der Erfindung.
Erfindungsgemäße Applikation in Form von Suppositorien und in der üblichen Dosis von 150 mg täglich. Wirkungseintritt ca. zwei Stunden nach Verabreichung des ersten Suppositoriums.
Tag 2 der Behandlung: Husten wesentlich gebessert, keine sonstigen
Krankheitssymptome.
Tag 3 der Behandlung: Kaum noch Husten. Sonst o.p.B.
Tag 4 der Behandlung: Gegen Abend des vierten Tages Patientin beschwerdefrei. Absetzen der Medikation.
Kurze Epikrise: Monosymptomatisches Auftreten eines grippalen Infektes lediglich in Form von Husten. Wegen entsprechender Gastritis-Anamnese der Patientin
erfindungsgemäße Applikation als Suppositorien. Trotz bereits voll ausgeprägten Krankheitsbildes rasche Besserung des Befundes. Keine Nebenwirkungen der erfindungsgemäßen Verwendung von Diclofenac.
Schlussfolgerung: Wirkung von Suppositorien der einer oralen Anwendung von Diclofenac (wie diese zuvor beschrieben) vergleichbar.
Wertung und Konsequenzen:
Der Wirkungseintritt erfolgt bei der Verabreichung von Suppositorien wohl etwas schneller als bei oraler Applikation,
Die Wirkung von Diclofenac selbst scheint bei beiden Applikationsformen vergleichbar.
Auch bei monosymptomatischem Krankheitsbild wirkt die erfindungsgemäße
Verwendung von Diclofenac ausgesprochen gut.
Fall 5:
Patient weiblich, 38 Jahre alt. Keine chronische Krankheiten, keine Einnahme von Medikamenten.
Tag 1 der Erkrankung: Schweres, sich innerhalb nur weniger Stunden entwickelndes allgemeines Krankheitsgefühl. Starke Weichteilschmerzen, insbesondere in den Beinen. Gering ausgeprägter Husten, leichte Schluckbeschwerden.
Perorale Einnahme von 3 x 50 mg Diclofenac pro Tag.
Tag 2: Gegen Abend des 2. Tages kein Husten und keine Schluckbeschwerden mehr. Allgemeines Krankheitsgefühl zwar gebessert, jedoch noch ausgeprägt vorhanden. Weichteilschmerzen in den Beinen werden ais "schier unerträglich" beschrieben.
Patient wird gebeten, besonders schmerzende Weichteile mehrmals täglich mit einem Diclofenac-Gel einzureiben.
Tag 3: Patient berichtet, bereits nach erster lokaler Applikation von Diclofenac Weichteilschmerzen als viel geringer empfunden zu haben. Allgemeines Krankheitsgefühl wesentlich gebessert.
Weiterhin orale und iokale Applikation von Diclofenac.
Tag 4: Systemische und lokale Behandlung kann aufgrund Beschwerdefreiheit am Abend des vierten Krankheits- und Behandlungstages abgesetzt werden.
Kurze Epikrise: Relativ symptomarmes Krankheitsbild mit jedoch stark ausgeprägtem Krankheitsgefühl und schweren Weichteilschmerzen, wie diese im Zusammenhang mit grippalen Infekten häufig anzutreffen sind. Erfindungsgemäße Verabreichung systemisch und topisch mit gutem Erfolg.
Schlussfolgerung: Bei entsprechender Symptomatik kann zusätzlich zur systemischen durchaus auch die lokale Applikation von Diclofenac in der Behandlung eines grippalen Infektes angezeigt sein. Bei ausgeprägten Weichteilschmerzen ist Einzelfallbeobachtungen zufolge die lokale Applikation Diclofenac-haltiger Salben/Gels anzuraten.
Fall 6 (Selbstversuch des Erfinders):
Patient männlich, keine Vorerkrankungen
Tag 1 der Erkrankung:: Aus voller Gesundheit und innerhalb weniger Stunden Halsschmerzen, Schluckbeschwerden, Heiserkeit. Stark ausgeprägte Konjunktivits beide Augen, links stärker als rechts. Allgemeines Krankheitsgefühl.
Peroral Einnahme von 3 x 50 mg Diclofenac täglich, beginnend ca. 2 Stunden nach Auftreten vorbeschriebener Symptome.
Tag 2: Grippaler Infekt insgesamt gebessert, Konjunktivits jedoch noch stärker ausgeprägt als am Tag zuvor.
Applikation Diclofenac-haltiger Augentropfen, dreimal täglich jeweils ein Tropfen in jedes Auge.
Tag 3: Konjunktivits beidseits gebessert, sonst beschwerdefrei.
Tag 4: Am Abend des vierten Krankheitstages völlig beschwerdefrei. Absetzen der oralen Medikation.
Tag 5: Weiterhin beschwerdefrei. Am Abend des fünften Tages auch Absetzen der lokalen Applikation.
Kurze Epikrise: Grippaler Infekt mit stark ausgeprägter Konjunktivitis. (Weil Anwendung Diclofenac-haltiger Augentropfen in der allgemeinärztlichen Praxis unüblich und aufgrund dadurch fehlender Erfahrungen pro salute aegroti nur im Selbstversuch) zusätzlich zur systemischen auch lokale Verabreichung von Diclofenac in Form Diclofenac-haltiger Augentropfen. Daraufhin prompte Besserung..
Schlussfolgerungen: Bei lokaler Anwendung von Diclofenac sehr guter Heilungserfolg auch am Auge.
Wertung und Konsequenzen:
Eine Reihe von Einzelfallbeobachtungen zeigt, dass in der Behandlung grippaler Infekte zusätzlich zur systemischen eine topische Anwendung von Diclofenac indiziert sein kann. Sehr gute Heilungserfolge durch die zusätzliche lokale Anwendung waren bei
ausgeprägten Weichteilschmerzen und Bindehautentzündungen zu beobachten.
Fall 7 (Selbstversuch des Erfinders und seines Ehepartners):
Patient männlich und Patient weiblich. Keine Vorerkrankungen.
Tag 1 der Erkrankung: Die Probanden erkranken fast gleichzeitig mit den Symptomen eines grippalen Infektes.
Beide klagen insbesondere über Husten und schweres allgemeines Krankheitsgefühl, der weibliche Proband zusätzlich über Heiserkeit und Schluckbeschwerden.
Beide Patienten erhalten täglich 200 mg Diclofenac gemäß der Erfindung per os, die Patientin in Form eines schnell wirkenden Präparates (viermal täglich 50 mg), der Patient in Form eines Retardpräparates (zweimal täglich 100 mg).
Die erste Einnahme von Diclofenac erfolgt unmittelbar nach Auftreten der Krankheitssymptome.
Bei der Patientin zeigt sich eine Besserung der Beschwerden nach etwa zwei, beim Patienten nach etwa dreieinhalb Stunden.
Die Patientin hat am Abend des ersten Krankheits- und Behandlungstages außer einem geringem allgemeinem Krankheitsgefühl und leichtem Husten kaum noch Beschwerden. Beim Patienten sind die Krankheitssymptome insgesamt noch wesentlich stärker ausgeprägt.
Tag 2: Beide Patienten gegen Abend des zweiten Tages fast beschwerdefrei. Therapeutisches Regime unverändert.
Tag 3: Beide Probanden beschwerdefrei. Therapie unverändert Tag 4: Weiterhin Beschwerdefreiheit. Absetzen der Therapie.
Kurze Epikrise: Wirkungseintritt und Minderung der Beschwerden bei schnell freisetzendem Präparat früher als bei retardiertem. Im weiteren Verlauf der Erkrankung Wirkung von Diclofenac unabhängig von der Darreichungsform.
Schlussfolgerung: Zu Beginn der Behandlung eines grippalen Infekts mit oralen Darreichungsformen von Diclofenac sollten eher schnell freisetzende Präparate verabreicht werden, später können (aus Gründen der Compliance - seltenere Einnahme erforderlich) retardierte Formen indiziert sein.
Wertung und Konsequenzen:
Die Wirkung von Diclofenac gemäß der Erfindung stimmt überein bei verschiedenen Applikationsformen (z.B. oral, anal, parenteral, systemisch oder topisch) und bei unterschiedlichen Darreichungsformen (beispielsweise als Suppositorien, Injektionen, Tropfen, Salbe/Gel, Tabletten/Kapseln/Dragees, gleich ob schnell freisetzend oder retardiert wirkend).
Der Wirkungseintritt ist abhängig von Applikations- und Darreichungsform unterschiedlich; deshalb sollten die Möglichkeiten unterschiedlicher Applikation und Darreichung ins therapeutische Regime einbezogen werden.
Fall 8:
Patient männlich, 57 Jahre alt. Bekanntes chronisches Wirbelsaulensyndrom. Sonst o.p.B.
Tag 1 der Erkrankung: Innerhalb weniger Stunden voll ausgeprägtes Krankheitsbild eines grippalen Infektes mit subfebriler Temperatur (37,8 º C C), Frösteln und Schweißausbrüchen, mit allgemeinem Krankheitsgefühl, Husten, Schluckbeschwerden
Ca. drei Stunden nach erster Einnahme von 50 mg Diclofenac per os Besserung des Krankheitsbildes, jedoch bereits etwa zweieinhalb Stunden nach Verabreichung von Diclofenac krampfartige Unterbauchschmerzen und Durchfall als Nebenwirkung der erfindungsgemäßen Verwendung von Diclofenac.
Verabreichung von Butylscopolamin (Buscopan), 3x10 mg pro Tag. Nebenwirkungen daraufhin geringer.
Behandlung mit Diclofenac in der üblichen Dosierung (3 x 50 mg pro die) wird fortgesetzt.
Tag 2 der Erkrankung: Wegen der beschriebenen Nebenwirkung werden Diclofenac gemäß der Erfindung und Butylscopolamin wie vorbeschrieben verabreicht.
Subjektiv werden keine Nebenwirkungen mehr empfunden.
Grippaler Infekt: Beschwerden gebessert.
Tag 3 der Erkrankung: Weiterhin keine Nebenwirkungen mehr. Absetzen von Butylscopolamin.
Patient auch nach Absetzen des Butylscopolamins bezüglich vorbeschriebener
Nebenwirkungen beschwerdefrei.
Diclofenac wird weiterhin in benannter Dosis verabreicht.
Grippaler Infekt: Beschwerden weiter gebessert, normale Körpertemperatur, kaum noch allgemeines Krankheitsgefühl und Husten, Schluckbeschwerden und Rhinitis nur noch gering ausgeprägt.
Tag 4 der Erkrankung Gegen Abend des vierten Tages ist der Patient beschwerdefrei. Auch Diclofenac kann nun abgesetzt werden.
Kurze Epikrise: Bekannte gute Wirkung von Diclofenac auch bei vollausgeprägtem Krankheitsbild. Nebenwirkungen der erfindungsgemäßen Verwendung (Unter-) Bauchbeschwerden und Durchfall. Dem kann durch die Gabe von Butylscopolamin abgeholfen werden
Schlussfolgerung: Bei diesbezüglich empfindlichen Patienten sollte ggf. auch die prophylaktische Gabe von Butylscopolamin erwogen werden.
Wertung und Konsequenzen:
Sowohl in den durchgeführten Studien als auch bei der Beobachtung von Einzelfällen waren - übereinstimmend mit vorbeschriebener Kasuistik - Nebenwirkungen der erfindungsgemäßen Verwendung selten.
Meist traten diese als Magen-Darm-Beschwerden auf.
Zur Validierung dieser Beobachtung sind indes breit angelegte Studien mit entsprechend hohen Probanden-Zahlen erforderlich, ggf. auch zur Beantwortung der Frage, ob bei diesbezüglich empfindlichen Patienten Mittel zur Verhinderung von Nebenwirkungen bereits prophylaktisch verabreicht werden sollten.
Claims
1 . Diclofenac einschließlich seiner physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung in der Verhinderung (Prophylaxe) von grippalen Infekten und/oder durch grippale Infekte bewirkter Krankheitssymptome, wobei Diclofenac als einziger Wirkstoff angewendet wird.
2. Diclofenac einschließlich seiner physiologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1, wobei die Symptome ausgewählt sind aus:
- Husten
- Heiserkeit
- Laryngitis
- Pharyngitis
- Stomatitis und Gingivitis
- Tracheitis
- Bronchitis
- Bronchospasmen
- verstärkter Sekretproduktion und Sekretstau
- Rhinitis
- Konjunktivitis
- Entzündungen
- Schmerzen
- Fieber
- Schweißausbrüchen, Frösteln und Schüttelfrost
- Kreislaufregulationsstörungen
- allgemeinem Krankheitsgefühl, Müdigkeit
- Abgeschlagenheit und Erschöpfung
- reduziertem Allgemeinzustand.
3. Diclofenac einschließlich seiner physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung in der Behandlung (Therapie) durch grippale Infekte bewirkter Krankheitssymptome,
wobei die Wirkung von Diclofenac nicht oder nicht allein mit einer Hemmung der Prostaglandin-Synthese in Zusammenhang steht und die Symptome ausgewählt sind aus
- Husten
- Bronchospasmen
- verstärkter Sekretproduktion und Sekretstau
- Tracheitis
- Bronchitis
- Kreislaufdysregulation
- hypotonen Kreislaufregulationstörungen
- allgemeinem Krankheitsgefühl und Müdigkeit
- Abgeschlagenheit und Erschöpfung und
- reduziertem Allgemeinzustand,
wobei Diclofenac als einziger Wirkstoff angewendet wird.
4. Diclofenac einschließlich seiner physiologisch verträglichen Salze mit Wirkung nach Anspruch 3 zur Verwendung in der Therapie bei einem grippalen Infekt zur Erzielung
- einer Verkürzung der Krankheitsdauer
- eines abgeschwächten Auftretens der Erkrankung
- eines milderen Verlaufs der Krankheit
- einer Verminderung der Bettruhe
- einer antitussiven Wirkung
- einer spasmolytischen Wirkung bei Tracheitis
- einer bronchospasmoiytischen Wirkung
- der Sekretolyse und eines expektorierenden Effekts
- eines abgeschwächten Verlaufs einer Tracheitis und/oder
- Bronchitis - eines verminderten Auftretens von Kreislaufregulationsstörungen und hypotonen
- Kreisiaufdysregulationen
- einer Abschwachung von allgemeinem Krankheitsgefühl, Müdigkeit,
- Abgeschlagenheit und Erschöpfung und/oder
- einer Verbesserung des Allgemeinzustands,
wobei Diclofenac als einziger Wirkstoff angewendet wird.
5. Diclofenac einschließlich seiner physiologisch verträglichen Salze mit Wirkung nach Anspruch 3 zur Verwendung in der Therapie bei einem grippaien Infekt zur Verhinderung des Auftretens von
- Husten
- Heiserkeit
- Laryngitis
- Pharyngitis
- Tracheitis
- Bronchitis
- Bronchospasmen
- verstärkter Sekretproduktion und Sekretstau
- Rhinitis
- Konjunktivitis
- Entzündungen
- Schmerzen in Gliedern und Körperweichteilen
- Fieber
- Schweißausbrüchen, Frösteln und Schüttelfrost
- Kreislaufreguiationsstörungen
- allgemeinem Krankheitsgefühl, Müdigkeit
- Abgeschlagenheit und Erschöpfung
- reduziertem Allgemeinzustand,
wobei Diclofenac als einziger Wirkstoff angewendet wird.
6. Diclofenac einschließlich seiner physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Applikation systemisch erfolgt.
7. Diclofenac einschließlich seiner physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung nach einem der Ansprüchen 1 bis 6, wobei die Applikation peroral und/oder rektal und/oder parenteral (i.v., i.m., i.e. oder s.c) erfolgt.
8. Diclofenac einschließlich seiner physiologisch verträglichen Saize zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 gegebenenfalls in Beimischung mit einem oder mehreren Hilfsstoffen.
9. Diclofenac einschließlich seiner physiologisch verträglichen Saize zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulaten, Pulvern, oralen Liquida, Tropfen, Suppositorien, Injektionslösungen oder Infusionslösungen.
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Publications (1)
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Publication number | Publication date |
---|---|
DE102011111944A1 (de) | 2013-02-28 |
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