WO2013017725A1

WO2013017725A1 - Uso de redes neuronales artificiales para la detección de la formación de piedras en los riñones y para establecer la composición de dichas piedras

Info

Publication number: WO2013017725A1
Application number: PCT/ES2012/070594
Authority: WO
Inventors: Manuel Valiente Malmagro; Montserrat LÓPEZ MESAS; Agustín ALONSO SÁNCHEZ; Josef Havel
Original assignee: Universitat Autonoma De Barcelona; Masaryk University
Priority date: 2011-08-01
Filing date: 2012-07-31
Publication date: 2013-02-07
Also published as: EP2743852A1; EP2743852A4

Abstract

R E S U M E N USO DE REDES NEURONALES ARTIFICIALES PARA LA DETECCIÓN DE LA FORMACIÓN DE PIEDRAS EN LOS RIÑONES Y PARA ESTABLECER SU COMPOSICIÓN, comprendiendo el análisis multivariado con Redes Neuronales Artificiales (ANN)a partir de una base de datos que comprende la utilización de entre 10 y 14 marcadores metabólicos presentes en la orina como parámetros de análisis, los cuales consisten en: Volumen de micción, pH, niveles de creatinina, ácido úrico, urea, sodio, potasio, cloruro, citrato, calcio, oxalato, magnesio, fosfato y proteinuria.

Description

USO DE REDES NEURONALES ARTIFICIALES PARA LA DETECCIÓN

DE LA FORMACIÓN DE PIEDRAS EN LOS RIÑONES Y PARA ESTABLECER LA COMPOSICIÓN DE DICHAS PIEDRAS

OBJETO DE LA INVENCIÓN La invención, tal como expresa el enunciado de la presente memoria descriptiva, se refiere al uso de redes neuronales artificiales para la detección de la formación de piedras en los ríñones y para establecer la composición de dichas piedras. Más en particular, el objeto de la invención se centra en un método de diagnóstico de la litiasis basado en el estudio de diversos parámetros metabólicos presentes en la orina, mediante la utilización de las Redes Neuronales Artificiales (Artificial Neural Network (ANN)), constituyendo dicho método una mejorada alternativa a los estudios paramétricos estadísticos clásicos utilizados para el mismo fin, puesto que reconocen patrones dentro de conjuntos complejos de datos. La invención es una alternativa que ventajosamente permite estipular con un grado de certeza prácticamente absoluto si el paciente es o no formador de cálculos renales, a partir de los análisis de varios marcadores metabólicos presentes en la orina.

Adicionalmente, la invención propone asimismo el uso de ANN a partir del análisis mencionado, para establecer, en su caso, el origen y composición del cálculo renal y establecer, con un 96% de segundad, el tipo de piedra formado, ya que no todos los cálculos son ¡guales y el tratamiento sobre el paciente dependerá del tipo de cálculo renal que este albergue (oxalato cálcico monohidrato, oxalato cálcico dihidrato, hidroxiapatita, etc.).

En concreto, para estas dos aplicaciones la invención propone el análisis mediante un ANN con un número determinado y concreto marcadores metabólicos presentes en la orina consistente, concretamente, en los siguientes:

Volumen de micción, pH, niveles de creatinina, ácido úrico, urea, sodio, potasio, cloruro, citrato, calcio, oxalato, magnesio, fosfato y proteinuria.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La urolitiasis es una enfermedad común, que se caracteriza por una alta prevalencia e incidencia y elevada morbilidad que está aumentando en todo el mundo. Hasta el 20% de la población se ve afectada por la urolitiasis en algunas regiones [1 ]. La tasa de recurrencia de cinco años se encuentra entre 44-75% [2]. Este hecho se debe a la persistencia de la alteración urinaria, que causa la formación de cálculos renales. Esta alteración puede ser diagnosticada y tratada por los cambios dietéticos, tratamiento farmacológico o ambos, disminuyendo así la agresividad de la enfermedad y, en consecuencia, el número de recurrencias [3].

La evaluación exacta de las alteraciones y su magnitud están obligados a aplicar tratamientos terapéuticos eficientes y a diagnosticar el riesgo de recurrencia en cada paciente [4] y el riesgo de la enfermedad litiásica, tanto en personas sanas como en personas con elevado riesgo de desarrollar dicha enfermedad, es decir, personas que sufren de hipercalciuria, hiperoxaluria, hiperuricosuria, acidosis tubular renal, etc, con la consiguiente ventaja en su prevención. Teniendo en cuenta la naturaleza de la mayoría de los componentes, los cálculos renales son en el 63% de los casos el conjunto constituido por oxalato cálcico monohidrato o dihidrato de oxalato de calcio. Hidroxiapatita representa el 7% y su mezcla con el oxalato de calcio representa el 1 1 %. El ácido úrico, como otro gran grupo, representa el 8% y el 1 1 % restante incluye a otros, donde el cálculo más representativo es estruvita (4%). [5] Hoy en día varias de las causas asociadas con cada piedra en el riñon se conocen. En estudios previamente publicados [6], el riesgo relativo de formación de cálculos aumentó debido al aumento o disminución de los niveles de algunos parámetros urinarios, sin establecer una relación importante entre todas las variables. Para el urólogo, es difícil predecir el episodio litiásico basado en la inspección de los resultados de la orina debido a la determinación de diferentes analitos en la orina, obteniendo multivariantes de datos que suele ser analizada por parámetros individuales.

En análisis de orina de 24h, excepto en casos extremos, el diagnóstico de cualquiera de los tipos de cálculos renales discutidos arriba no es fácil. Se ha publicado en varias ocasiones que la orina de 24 horas no es el más adecuado para una evaluación del riesgo litógeno [7] [8], ya que enmascara los cambios urinarios que podrían servir para diferenciar entre los formadores de cálculos (SF) y personas sanas (C). El análisis de orina de 24 horas todavía se utiliza en la gran mayoría de los hospitales, menospreciando a otros tipos de análisis como el de 8 horas.

Una mejor comprensión del sistema es posible analizando los datos recogidos por el uso de métodos de análisis multivariante. En este ámbito, las redes neuronales artificiales (Artificial Neural Network - ANN) que se inspiran en la neurobiología y en la forma cómo funciona el cerebro humano, se desarrollaron en el siglo pasado y pueden proporcionar la clasificación después de la determinación sistemática de muestras desconocidas, ya que son capaces de reconocer patrones en conjuntos de datos de alta complejidad [9]. En la actualidad, se encuentran numerosas o amplias aplicaciones en todas las ramas de la ciencia. Existen múltiples aplicaciones del ANN en Química, Bioquímica, Biología, y también en Medicina. ANN se utilizaron por ejemplo, en Microbiología, Ecología, Hidrobiología, Entomología, Clínica forense y extensamente en el diagnóstico médico. [10] El objetivo de la presente invención es estudiar y evaluar el poder discriminatorio de los parámetros urolitiásicos mediante ANN con el objetivo de evaluar la posibilidad de la clasificación de cada uno en la orina, establecer una metodología para predecir la posibilidad de sufrir un episodio litiásico y contribuir a añadir conocimiento en la fisiopatología de la enfermedad.

Con respecto al estado de la técnica, hay que señalar que por parte del solicitante se han encontrado algunas patentes sobre el diagnóstico de la litiasis, pero que están basadas en la detección de otros parámetros como por ejemplo albúmina en la orina (EP 0504409B1 ) o Vitamina D3 en plasma (RU2155347), determinando la existencia de un polimorfismo en el gen de la Osteopontina (JP2008000096), etc. basadas en parámetros metabólicos.

Asimismo existen diferentes artículos que versan sobre los factores de riesgo de la litiasis. Algunos de los cuales detallan el uso de redes neuronales para determinar el riesgo de desarrollar cálculos renales, siendo destacables los siguientes:

- Artificial neural networks for assessing the risk of urinary calcium stone among men. Dussol et al. Urol Res (2006) 34: 17-25

Este artículo hace servir los ANN para determinar el riesgo de formar un cálculo renal en parte como la invención a evaluar, pero con la diferencia de que se basa en sólo algunos de los parámetros utilizados, edad, IMC, calcemia, calciu a, oxalu a, u cosuha, citratu a, urea, sodio en orina Por otro lado no llegan a determinar con tanta exactitud el diagnóstico. Si determinan los valores cutt-off.

- Urinary analysis of nephrolithiasi markers. Barba et al. Journal of Chromatography B, (2002) 433-455.

En este documento se describen algunos de los biomarcadores que propone utilizar la presente invención, asociados a la formación de cálculos y como algunos de ellos sirven para establecer una relación con el tipo de cálculo formado. - Basavaraj et al., EAU-EBU Update series 5(2007) 126-136

El artículo recoge una compilación de promotores y de inhibidores de la litiasis, abarcando varios de los marcadores propuestos para la invención.

- Nephrolithiasis. Bushinsky et al, JASN May 1 , 1998 vol. 9 no. 5 917-924 Documento donde se incluyen marcadores coincidentes con los de la invención. Concretamente volumen de orina, pH, calcio, fosfato, sodio, ácido úrico, oxalato, citrato, creatinina.

- Batinic et al., Valué of the urinary stone promoters/inhibitors ratios in the estimation of the risk of urolithiasis. J Chem Inf Comput Sci

2000; 40:607—610

En este caso se evalúan los niveles de diversos marcadores mediante ANN para determinar el riesgo de litiasis.

Así pues, si bien es conocido el programa informático que analiza los datos y no resultará objeto de patente, así como también es conocida la utilización de ANN en algunos marcadores metabólicos para determinar el riesgo de litiasis, la presente invención es nueva para los dos ámbitos de protección que hemos fijado: uso de ANN con un conjunto determinado de marcadores para determinar si un paciente es formador de cálculos y uso de ANN con dichos marcadores para establecer el tipo de cálculo. Por tanto, si bien es cierto que individualmente no hay ninguno de los marcadores propuestos que sea nuevo, también es cierto que el conjunto entero si es nuevo.

Por otra parte, respecto al primer aspecto de la invención, si bien se ha constatado que existen documentos que mencionan la utilización de algunos de los marcadores que utiliza la invención, ésta aporta soluciones al problema planteado que superan lo ya conocido, ya que mediante la utilización concreta del conjunto de marcadores que utiliza permite diagnosticar correctamente a los pacientes con una acierto del 100% (hasta ahora no conseguido en el Estado de la Técnica).

Respecto al segundo aspecto de la invención, no se han encontrado documentos que describan conjuntos de marcadores, que permitan establecer la composición/origen de la piedra. La invención propone el uso de un número concreto y determinado de marcadores para establecer con un 96% de éxito la composición de esta.

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN

Metodología Selección de los pacientes litiásicos (Stone-formers; SF) y análisis de los cálculos renales.

Los Stone-formers (SF) fueron reclutados entre los pacientes que acuden a la unidad de litotricia del Hospital Universitari de Bellvitge (HUB) entre enero de 2004 y enero de 2008, independientemente del número de episodios litiásicos padecidos.

Los SF habían eliminado piedras de forma espontánea o mediante litotricia extracorporea por ondas de choque (LEOC) y sus cálculos renales se analizaron mediante microscopía estereoscópica para el estudio morfológico y estructural, complementados por análisis de microscopía electrónica que incorpora microanálisis de energía dispersiva de rayos X (SEM-EDAX), que permite observación microestructural y análisis elemental de las micro-zonas de la muestra observada [1 1 ].

Tras el análisis, los SF se clasificaron en cuatro grupos de acuerdo con el principal componente de la piedra: oxalato cálcico monohidrato (COM), oxalato cálcico dihidrato (COD), hidroxiapatita (HAP) y ácido úrico (UA). Todos los pacientes fueron evaluados para excluir cualquiera que padeciera enfermedades sistémicas, acidosis tubular renal, hiperoxaluria primaria o infecciones del tracto urinario. La evaluación metabólica se realizó por lo menos 2 meses después de su último episodio litiásico. Los SF no tuvieron ninguna restricción dietética ni de actividad física ni tomaban ningún medicamento que pudiera influir en el metabolismo mineral. Por lo tanto 133 SF se incluyeron en el estudio. Entre SF, 46 fueron clasificados como COM, 56 COD, 16 HAP y 16 AU.

Controles El grupo de control, reclutado entre enero de 2004 y enero de

2008, estaba compuesto por 36 voluntarios sanos sin antecedentes personales de piedras y que no estaba tomando medicamentos que pudieran influir en el metabolismo mineral. Ellos fueron analizados en términos de características personales y se llevo a cabo correctamente las colecciones de la orina.

Análisis de muestras de orina Muestras de orina de 24h y 8h fueron recogidas en frascos estériles que contenían timol como preservativo, y refrigerados inmediatamente. Después de la recolección, se registró el volumen. Una recolección de orina de 2h se llevó a cabo después de un ayuno durante la noche, y se midió el pH inmediatamente con un electrodo de cristal (Crison pH-metro).

Sodio, potasio y cloruro fueron determinados por potenciometría indirecta selectiva de iones usando un Sistema Analítico Modular (Roche Diagnostics). La urea, creatinina, proteínas, oxalat, citrato, calcio, fosfato, magnesio y ácido úrico se determinaron por espectrometría de absorción molecular usando un Sistema Analítico Modular (Roche Diagnostics). La precisión de cada una de las colecciones de orina dianas se evaluó sobre la base de su contenido de creatinina de la orina.

Análisis Multivariable Cálculo y programa de ANN

El cálculo ANN se realizó utilizando Trajan Neural Network Simulator, versión 3.0 D. (Trajan Software Ltd 1996-1998, Reino Unido). Todos los cálculos se realizan en un PC estándar con sistema operativo Microsoft Windows XP Professional.

ANN representa una sofisticada herramienta de modelado computacional, que se puede utilizar para resolver una amplia variedad de problemas complejos. El atractivo de ANN proviene de su capacidad de aprendizaje y/o modelado de sistemas muy complejos y también de la posibilidad de ser utilizado como una herramienta para la clasificación. Por lo tanto, sus posibilidades reales en la ciencia son altas.

Un gran contraste entre los programas de ordenador convencionales y el ANN se refleja en que los primeros pueden realizar sólo las tareas para las que fueron diseñadas específicamente, mientras que el ANN es una especie de máquina de aprendizaje generalizada que puede, en principio, aprender casi cualquier cosa. La teoría ANN ha sido ampliamente discutida en la literatura, así que aquí describiremos brevemente la ¡dea básica de esta metodología sólo para dilucidar la base necesaria.

Un ANN es un modelo computacional formado a partir de un cierto número de unidades individuales, las neuronas artificiales o nodos, conectados con coeficientes (pesos), w¡_j, que constituyen la estructura neuronal. Muchas redes de arquitectura neuronales pueden ser utilizadas. Convencionalmente están constituidas por tres o más capas, la de entrada, la de salida y las ocultas (Fig. 1 ).

Cada capa tiene un número diferente de nodos. La capa de entrada recibe la información sobre el sistema (los nodos de esta capa son simples nodos de distribución, que no alteran el valor de la entrada en absoluto). La capa oculta modeliza la información introducida en la capa de entrada, mientras que la capa de salida es la responsable observable o comportamiento. Las entradas, input¡, multiplicado por los pesos de conexión w¡_j, primero son resumidos y a continuación, pasa a través de una función de transferencia para producir la salida, out¡. La determinación del número apropiado de capas ocultas y el número de nodos ocultos en cada capa es una de las tareas más importantes en el diseño de la ANN. A diferencia de las capas de entrada y salida, se parte sin ningún conocimiento previo del número y tamaño de las capas ocultas. uso de ANN consta de dos pasos: "Entrenamiento

"predicción". En primer lugar, la "formación" consiste en la definición de los datos de entrada y salida a la red. Por lo general, es necesario adaptar los datos o normalizarlos al paradigma de la red. Estos datos se conocen como el set de entrenamiento. En esta fase de entrenamiento, donde datos reales deben ser utilizados, la estructura óptima, coeficientes de peso y los prejuicios de la red son buscados. La preparación se considera completa cuando las redes neuronales alcanzan la precisión estadística deseada, ya que producen los resultados necesarios para una secuencia dada de inputs. Un buen criterio para encontrar la estructura de red correcta y por lo tanto para detener el proceso de aprendizaje es minimizar el error cuadrático medio (RMS) como se indica en la ecuación siguiente:

donde y¡_j es el elemento de la matriz (N ^χ M) para el conjunto de entrenamiento o de prueba, y out es el elemento de la matriz de salida (N x M) de la red neuronal, donde N es el número de variables en el modelo y M es el número de muestras. RMS proporciona un número único, que resume el error global. Después de comprobar que la ANN funciona bien en los datos de entrenamiento, es importante comprobar lo que puede hacer con los datos que no ha visto antes. Esto se llama verificación. Esta prueba es fundamental para asegurar que la red no sólo ha memorizado el conjunto de entrenamiento, sino que ha aprendido los patrones generales que participan dentro de una aplicación. En esta etapa otros datos de entrada se envían a la red a fin de evaluar si se puede predecir los resultados. En este caso los resultados son ya conocidos, pero no se muestran a la red. El valor esperado se compara con el experimental para ver lo bien que está funcionando en la red. Si el sistema no da salidas razonables para este conjunto de pruebas, el período de formación no ha terminado o la red es capaz de modelar los datos, pero no se pueden predecir. Cuando la verificación de los datos conocidos es la esperada, en la etapa final de los datos desconocidos son evaluados y los resultados son previstos (se hace la clasificación de los datos desconocidos).

Los datos para el cálculo de ANN fueron divididos al azar en: 1 . Set de Aprendizaje, 2. Set de verificación, y 3. Set de prueba.

El set de aprendizaje consiste en una serie de muestras (especies) que se caracteriza por variables (caracteres) obtenidos mediante el análisis de las muestras de orina. Este conjunto se utiliza para la búsqueda de la arquitectura adecuada de ANN mediante el cual la clasificación es posible. El proceso que se basa en la búsqueda de pesos w¡_j correspondientes con el fin de minimizar el valor de RMS se llama aprendizaje o formación. La exactitud del modelo obtenido con el conjunto más adecuado de datos, la arquitectura y el procedimiento de formación también está verificada en otro conjunto independiente de las muestras de la llamada set de verificación. Por último, el modelo de ANN obtenido puede ser utilizado para clasificar las especies principalmente desconocido (set de prueba). Cada juego representa una matriz con el número de columnas que corresponden al número de variables. Las variables pueden tener valores numéricos (resultados del análisis químico), sino también nominales (no numérico), así como la salida. En nuestro caso la salida era nominal, es decir, que era el nombre de nomenclatura del tipo de litiasis. Puede suceder que la matriz no se pueda completar debido a que algunos valores de las variables dentro de los conjuntos de datos no se conocen o no se pueden obtener. Aunque estos casos que contienen los datos que faltan son problemáticos, todavía se puede utilizar en el análisis de datos. Existen varios métodos para gestionar los datos que faltan (por ejemplo, mediante la sustitución media, varios tipos de interpolaciones y extrapolaciones).

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Para complementar la descripción que se está realizando de la invención, y para ayudar a una mejor comprensión de las características que la distinguen, se acompaña la presente memoria descriptiva, como parte integrante de la misma, de un juego de planos en los que se ha representado lo siguiente:

La figura número 1 .- Muestra un esquema general de la arquitectura de un ANN de cuatro capas, habiéndose aludido a ella en el apartado anterior de la explicación de la invención.

La figura número 2.- Muestra un diagrama cartesiano de la búsqueda de la arquitectura óptima de un ANN para la detección de litiasis, donde el eje vertical señala los RMS (error cuadrático medio) y el eje horizontal el número de nodos de las capas ocultas.

La figura número 3.- Muestra un esquema de la arquitectura óptima del ANN para la detección de litiasis.

La figura número 4.- Muestra nuevamente un diagrama cartesiano de la búsqueda de la arquitectura óptima para la clasificación COD y COM. La figura número 5.- Muestra un esquema de la arquitectura óptima del ANN para la clasificación COD y COM. EJEMPLOS

- Caso (1 ) Muestra de orina 24 horas

Preparación de la base de datos para el análisis multivahado con Redes Neuronales Artificiales (ANN).

La entrada estuvo representada por 14 parámetros de análisis de orina y como la salida de la clasificación de los formadores de cálculos renales y los controles. La primera clase, 1 , figuraban los resultados de los formadores de cálculos renales y contenía 133 pacientes, incluyendo COM, COD, HAP y formadores UA, mientras que el segundo, 0, corresponde al grupo de control, análisis rutinarios de orina de 36 personas sanas (sin litiasis).

Búsqueda de la arquitectura ANN óptima

El total de los datos del análisis de orina de 24 horas (169 casos) fueron sometidos a análisis de ANN. En la prueba de capacitación, 26 casos fueron clasificados erróneamente y por lo tanto, fueron eliminados. Así, el número total de muestras utilizadas por último, en el desarrollo ANN fue de 1 15 y 28, total 143. Después de quitarlos, la arquitectura óptima ANN fue buscada de nuevo después de la ecuación (1 ). Se encontró que el número óptimo de nodos en esta estructura de tres capas de ANN era igual a 7 (Figura 2), por lo tanto la arquitectura óptima (Figura 3) se encontró que era 14, 7, 1 , es decir, número de entradas( referenciadas con (a)), número de nodos en la capa oculta (referenciada con (b)), clasificación ( referenciada con (c)), y la clasificación lograda en la prueba de capacitación, por todas las muestras de orina, mostró un 100% de éxito. Validación cruzada

La validación cruzada fue utilizada para verificar ANN y la corrección de la predicción. Paso a paso, cada muestra fue eliminada al azar del conjunto de formación y su clasificación se comprobó. De 60 casos al azar que abarca 48 muestras del grupo 1 , 12 muestras de cada grupo COM, COD, HAP y UA y 12 casos del grupo 0, se alcanzó un 96% de éxito en la clasificación. Este excelente resultado es al menos sorprendente, porque se ha informado de que la orina de 24 horas tiene un efecto de enmascaramiento, pero sin duda el enfoque multivariado ANN puede también discriminar potencialmente entre los casos y controles. Otra cuestión es distinguir mediante la orina entre los tipos de formadores de cálculos.

- Caso (2): Muestra de orina 8 horas Como se ha mencionado anteriormente, los formadores piedra de oxalato de calcio representan alrededor del 70% de los casos urolitiásicos.

Usando una base de datos más sencilla, sólo teniendo en cuenta los controles, y los formadores de piedra COM COD, tenemos un éxito del 72%, es decir, distinguir entre COM, COD y los controles.

Las muestras de orina de 8 horas (orina nocturna) expresamente proporcionados sólo en algunos casos desde los mismos sujetos, 79 casos fueron sometidos a análisis de ANN, de la misma manera. Los mismos 14 parámetros de análisis de orina fueron representados en la entrada y la salida como la clasificación de los formadores de cálculos COM, COD formadores de piedra y controles. En la prueba de la formación, era necesario eliminar seis muestras, debido a una mala clasificación. Así, el número total de muestras utilizadas por último, en el desarrollo ANN fue de 28 por formadores de cálculos COM, 30 para formadores de cálculos COD y 15 para los controles, eN total 73. La arquitectura óptima ANN se registró de nuevo después de la ecuación expuesta en el párrafo de la explicación de la invención. Se encontró que el número óptimo de nodos en esta estructura de tres capas de ANN es igual a 6 (Figura 4). Se garantiza la eliminación del "sobre-entrenamiento" y por lo tanto la predicción fiable. Así, la arquitectura óptima (Figura 5) se encontró que era 14, 6, 3, es decir, número de entradas (a), el número de nodos en la capa oculta (b), la clasificación (c), y clasificación adquirida en la prueba de capacitación demostró, por toda la orina muestras, un 100% de éxito.

Validación cruzada Después de la supresión de outliers de la matriz, la validación cruzada se aplicó para verificar la ANN y la exactitud de la predicción. Todas las muestras, una a una, con el fin de probar la clasificación y el poder de predicción de la ANN, fueron excluidas arbitrariamente del conjunto de entrenamiento y se utilizaron para la verificación de su clasificación. Se llegó a un 81 % de clasificación con éxito. Clasificación del COM y COD es posible y hay que subrayar que representan casi el 80% de los casos.

Los mejores resultados se obtuvieron a pesar del menor número de muestras que en el caso de la orina de 24 horas.

Los parámetros o marcadores concretos utilizados en ambos casos fueron los siguientes:

Volumen de micción, pH, niveles de creatinina, ácido úrico, urea, sodio, potasio, cloruro, citrato, magnesio, oxalato, calcio, fosfato y proteinuria.

Conclusiones El uso de Redes Neuronales Artificiales para la identificación del tipo de litiasis se puso a prueba. Se encontró que las variables seleccionadas en este estudio son representativas y contienen suficiente capacidad para resolver y por lo tanto suficiente para la correcta clasificación de ANN y su predicción, suponiendo que el número de muestras en el conjunto de entrenamiento sea lo suficientemente alta.

En general, cuanto mayor es el número de muestras (pacientes), la predicción es mejor. Los datos en todos los casos estudiados fueron exitosos, no sólo en el modelaje de la ANN, sino también en la predicción y la identificación de las especies nuevas y desconocidas.

En general, las ANN y la metodología desarrollada pueden ser aplicados para cualquier objeto a otros hombres en los que es posible determinar suficientemente caracteres (marcadores) de la enfermedad específica.

En conclusión, con una suficientemente extensa y fiable base de datos, la utilización de Redes Neuronales Artificiales permite la identificación rápida del tipo de litiasis abriendo nuevas posibilidades para el diagnóstico médico.

A continuación se detalla otro ejemplo comparativo que muestra la diferencia mejora respecto de los sistemas ya conocidos, al tener en cuenta el conjunto completo de marcadores, lo cual supone un factor clave para detectar la enfermedad de piedras en multi parámetros.

En dicho ejemplo, se ha considerado, para muestras de orina de 24 horas, para evaluar la solidez del método reivindicado para el diagnóstico de cálculos renales, dos conjuntos diferentes de parámetros.

Estos dos conjuntos de variables han sido seleccionados teniendo en cuenta: 1 ) - Los parámetros señalados en la referencia: ephrolithiasis. Bushinsky et al, JASN May 1 , 1998 vol. 9 no. 5 917-924, donde 9 parámetros de orina (Volume, pH, Creatinine, Uric acid, Sodium, Citrate, Oxalate, Calcium and Phosphate) fueron incluidos para evaluar su potencial de riesgo urolitiasis.

2) - y los 14 parámetros de orina procedentes del análisis de protocolo del hospital (Volume, pH, Creatinine, Uric acid, Sodium, Citrate, Oxalate, Calcium, Phosphate, Urea, Proteinuria, Potassium, Chloride and Magnesium), el cual incluye los 9 parámetros del primer grupo.

Diagnóstico de pacientes que crean piedras o controlados (sin ex pacientes que estén sanos) El número total de muestras de orina usadas fueron 143, de las cuales 1 15 de creadores de piedras y 28 de personas sanas.

Los creadores de piedra pertenecían a 4 grupos mayoritariamente acorde con el componente más grande de la piedra. 36 de Calcium Oxalate Monohydrate (COM), 47 de Calcium Oxalate Dihydrate (COD), 16 de Hydroxyapatite (HAP) y 16 de Uric Acid (UA).

Los valores de entrada del grupo 1 ) y grupo 2) fueron considerados por separado y sometidos a análisis de inteligencia artificial. El valor de salida representa la clasificación de los creadores de piedra y sanos. La clasificación lograda en la prueba de preparación, para todas las muestras de orina, representó un éxito del 100%.

Para el diagnóstico de esta enfermedad, 50 casos al azar que abarcan 40 muestras de los creadores de piedra, 12 muestras de cada grupo de COM, COD, HAP y UA y 10 casos del grupo control, en el caso del grupo 1 ) sólo un 78% del diagnóstico se logró con éxito, mientras que para el grupo de 2) un 96% se ha realizado correctamente, como muestra la tabla n° 1 siguiente: Diagnóstico de litiasis mediante el uso de ANN

Grupo 1 Grupo 2

Variables o Volumen, Volumen,

marcadores utilizados pH, pH,

Creatinina, Creatinina,

Ácido úrico, Sodio, Ácido úrico, Sodio,

Citrato, Citrato,

Oxalato, Oxalato,

Calcio, Calcio,

y Fosfato Fosfato

Urea, Proteinuria,

Potasio,

Cloruro,

y Magnesio

Porcentaje de éxito en 78% 96%

el diagnóstico

Tabla 1 En resumen, pues, lo que la presente invención propone es el uso de redes neuronales artificiales o ANN para la detección de la formación de piedras en los ríñones así como para establecer su composición, comprendiendo para ello el análisis multivariado con dichas Redes Neuronales Artificiales (ANN) a partir de una base de datos en la que se incluyen como parámetros de análisis más de 9 y hasta 14 marcadores metabólicos presentes en la orina, siendo dichos marcadores los siguientes:

Volumen de micción,

pH,

niveles de creatinina,

ácido úrico,

urea,

sodio,

potasio, cloruro,

citrato,

calcio,

oxalato,

magnesio,

fosfato

y proteinuria.

Descrita suficientemente la naturaleza de la presente invención, así como la manera de ponerla en práctica, no se considera necesario hacer más extensa su explicación para que cualquier experto en la materia comprenda su alcance y las ventajas que de ella se derivan, haciéndose constar que, dentro de su esencialidad, podrá ser llevada a la práctica en otras formas de realización que difieran en detalle de la indicada a título de ejemplo, y a las cuales alcanzará igualmente la protección que se recaba siempre que no se altere, cambie o modifique su principio fundamental.

BIBLIOGRAFÍA

[1 ] Daudon M. Epidemiology of nephrolithiasis in France. Ann Urol 2005;39:209-31 .

[2] Ljunghall S, Danielson BG. A prospective study of renal stone recurrences. Brit J Urol 1984;56: 122-124

[3] Coe FL, Parks JH, Asplin JR. The pathogenesis and treatment of kidney stones. N Engl J Med 1992; 327: 1 141 -1 152.

[4] By Tucak, Antun; Serie, Vatroslav; Kozmar, Dragutin; Sikiric, Maja; Zoric, Ivan; Babic-lvancic, Vesna; Correlation of uriñe metabolic factors and urinary stones composition; Periodicum Biologorum (1999), 101 (1 ), 35-44

[5] Grases, Félix; Costa-Bauza, Antonia; Ramis, Margarita; Montesinos, Vicente; Conté, Antonio. Simple classification of renal calculi closely related to their micromorphology and etiology. Clínica Chimica Acta (2002), 322(1 -2), 29-36 [6] Bharathi, Pauline Suganthi Vijaya; Amirthaveni, M.; A comparative study of 24 hour unnary composition between unnary stone formers and healthy volunteers; Indian Journal of Nuthtion and Dietetics (2007), 44(5), 250-260

[7] Parks Joan H; Goldfisher Evan; Asplin John R; Coe

Fred c L; A single 24-hour uriñe collection is inadequate for the medical evaluation of nephrolithiasis; The Journal of urology (2002), 167(4), 1607- 12.

[8] Serie, Vatroslav; Dutour-Sikiric, Maja; Mihaljevic, Ivan; Tucak-Zo c, Sandra; Bilic-Curcic, Inés; Babic-lvancic, Vesna; Metabolic and physico-chemical urolithiasis parameters in the first morning uriñe ;

Collegium Antropologicum (2009), 33(Suppl. 2), 85-92.

[9] Hernández-Borges et al. (2004) applied ANN in chemotaxonomic classification of limpets (Patella)

[10] Volmer, Marcel; Wolthers, Bert G.; Metting, Harm J.; de

Haan, Thijs H. Y.; Coenegracht, Pierre M. J.; van der Slik, Wim; Artificial neural network predictions of unnary calculus compositions analyzed with infrared spectroscopy; Clinical Chemistry (Washington, DC, United

States) (1994), 40(9), 1692-7.

[1 1 ] Grases F, García-Ferragut L, Costa-Bauzá A. Analytical study of renal calculi. Recent Res Dev Puré. Appl Anal Chem 1998; 1 : 187-

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S

1 - USO DE REDES NEURONALES ARTIFICIALES PARA LA DETECCIÓN DE LA FORMACIÓN DE PIEDRAS EN LOS RIÑONES Y PARA ESTABLECER SU COMPOSICIÓN, caracterizado porque comprende el análisis multivariado con Redes Neuronales Artificiales (ANN) a partir de una base de datos que comprende la utilización de, al menos, 10 marcadores metabólicos presentes en la orina como parámetros de análisis, de entre cualesquiera de los siguientes: Volumen de micción, pH, niveles de creatinina, ácido úrico, urea, sodio, potasio, cloruro, citrato, calcio, oxalato, magnesio, fosfato y proteinuria.

2 - USO DE REDES NEURONALES ARTIFICIALES PARA LA DETECCIÓN DE LA FORMACIÓN DE PIEDRAS EN LOS RIÑONES Y PARA ESTABLECER SU COMPOSICIÓN, según la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende el análisis multivariado con Redes Neuronales Artificiales (ANN) a partir de una base de datos que comprende la utilización de entre 10 y 14 marcadores metabólicos presentes en la orina como parámetros de análisis, de entre los siguientes: Volumen de micción, pH, niveles de creatinina, ácido úrico, urea, sodio, potasio, cloruro, citrato, calcio, oxalato, magnesio, fosfato y proteinuria.

3 - USO DE REDES NEURONALES ARTIFICIALES PARA LA DETECCIÓN DE LA FORMACIÓN DE PIEDRAS EN LOS RIÑONES Y PARA ESTABLECER SU COMPOSICIÓN, según reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende el análisis multivariado con Redes Neuronales Artificiales (ANN) a partir de una base de datos que comprende la utilización de 14 marcadores metabólicos presentes en la orina como parámetros de análisis, siendo los siguientes: Volumen de micción, pH, niveles de creatinina, ácido úrico, urea, sodio, potasio, cloruro, citrato, calcio, oxalato, magnesio, fosfato y proteinuria.