WO2013000572A1 - Mittel zur bekämpfung von parasiten an tieren - Google Patents

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WO2013000572A1
WO2013000572A1 PCT/EP2012/002712 EP2012002712W WO2013000572A1 WO 2013000572 A1 WO2013000572 A1 WO 2013000572A1 EP 2012002712 W EP2012002712 W EP 2012002712W WO 2013000572 A1 WO2013000572 A1 WO 2013000572A1
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vitamin
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pyrethroids
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PCT/EP2012/002712
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Jochen Kalbe
Olaf Hansen
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    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on

Definitions

  • the invention relates to agents for controlling parasites on animals, containing an active ingredient from the group of phenylpyrazoles and vitamin E or a derivative thereof, in particular vitamin E acetate, and optionally another active ingredient from the group of pyrethroids and / or optionally further active and / or auxiliaries.
  • the invention relates to the use of such agents for controlling ectoparasites, in particular fleas, ticks and sandflies in domestic animals, in particular in dogs, cats and ferrets.
  • agents for combating parasites such as, in particular, ectoparasites based on active compounds from the group of phenylpyrazoles, if appropriate also in combination with further active compounds, for example from the group of pyrethroids, or with auxiliaries, such as spreading agents and solvents, are known from the prior art .
  • auxiliaries such as spreading agents and solvents
  • a common and well-known antioxidant is, inter alia, tocopherol or tocopherol nicotinate from the group of vitamin E compounds, which is then usually used in amounts of ⁇ 1% by weight or up to a maximum of 1.0% by weight.
  • phenylpyrazole derivatives such as fipronil and pyrethroid derivatives such as deltamethrin or flumethrin are effective agents for combating parasite control in animals.
  • Fipronil is a phenylpyrazole derivative (1 - [2,6-CI 2 -4-CF 3 -phenyl] -3-CN-4- [SO-CF 3 ] -5-NH 2 -pyrazole) and has the general formula
  • Fipronil finds particular application in agriculture and animal health in the control of parasites such as arthropods, nematodes, helminths and protozoa but also against ectoparasites such as fleas, lice and ticks and is described for example in the patents EP 2951 1 7, US 5, 232,940, EP 352944 and GB 2457734, called.
  • flumethrin and deltamethrin are known for their irritating effect on sensitive skin, mucous membranes and eyes, which can lead to localized pruritus and erythema along with alopecia.
  • US 2002/0090387 and US 5,567,429 relate to the combination of fipronil with Insect Growth Regulators (IGRs) for optimized control of fleas in dogs and cats.
  • IGRs Insect Growth Regulators
  • B Methoprene, Pyriproxyfen, Hydropren, Lufeneron, triflumuron and fenoxycarb called.
  • GABA inhibition and growth inhibition of the larvae kill adult parasites and prevent eggs and larvae from further growth.
  • WO 2001/35739 and the associated priority application DE 1 995 4394 relate to spot-on preparations, in particular based on pyrethroids, in particular flumethrin, deltamethrin being also mentioned in principle.
  • the patent family relates to the provision of suitable active substance formulations for the poorly water-soluble pyrethroid active ingredients.
  • the pyrethroids can be combined with various other active ingredients, among which, in principle, N-phenylpyrazoles, for example also fipronil, are mentioned as possible combination active ingredients.
  • the exemplary embodiments relate exclusively to combination preparations based on flumethrin in combination with nicotinyl insecticides.
  • a concrete combination of pyrethroids such as flumethrin or deltamethrin with an active ingredient from the group of N-phenylpyrazoles is not disclosed in the embodiments.
  • Other documents such as US 2002/01 77597, EP 2039248, WO 1 998/231 58, WO 2004/064522, WO 2009/071 2 1 2 or WO 201 0/026370 relate to combination preparations based on selected specific active ingredients or classes of compounds in combination with known active compounds comprising the groups of the pyrethroids (eg deltamethrin, flumethrin) and the pyrazoles (eg fipronil). Specific combinations of pyrethroids and pyrazoles are not disclosed therein
  • Preparations based on a combination of pyrazoles and pyrethroids for controlling ectoparasites such as ticks and fleas are for example the subject of WO 2008/080542 and DE 102006061 538, in which the list of pyrazoles also includes fipronil and the list of pyrethroids, among others Deltamethrin and flumethrin. Specific embodiments wherein pyrazole is selected as fipronil are not disclosed. These publications also mainly relate to the provision of suitable active ingredient formulations for the sparingly soluble pyrethroid active ingredients.
  • EP 1 624 756 relates to combination preparations based on pyrethrins or pyrethroids in combination with the synergist MGK 264 (7-methano-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione), with the preferred pyrethroid active ingredient being flumethrin.
  • Such combination preparations may in principle contain other active ingredients such as, for example, pyrazoles, and in the list of pyrazoles, for example, fipronil is also mentioned.
  • Concrete embodiments relate only to combinations of flumethrin with imidacloprid or thiamethoxam or thiacloprid, ie with active substances from the group of neonicotinoids, but not with those from the group of pyrazoles.
  • AU 627847 and EP 41 361 0 proposes to dissolve these active ingredients in high-boiling solvents such as monopropylene glycol, which additionally contain natural skin-compatible oils such as pine oil, sunflower oil or soybean oil.
  • US Pat. No. 5,466,458 proposes the use of emulsions based on said active compounds with the long-chain aliphatic amines or alcohols, such as hexadecan-1-ol, 1-octadecylamine ,
  • the use of the long-chain amines has the disadvantage that they degrade the said active ingredients over time.
  • the formulations based on long-chain alcohols do not have a sufficient long-term effect in most cases.
  • shampoos containing dipropylpyridine-2,5-dicarboxylate, MGK 264, piperonyl-butoxide, and pyrethrins can be used to control fleas in small animals [see, for example, Wang, 45, 45; Moorman R .; Burleson J.l-H. Wang, Journal of Liquid Chromatography and Related Technologies, (1996) 19/20 (3293-3304)].
  • WO 2008/030385 A2 also discloses the concrete combination of these two solvents.
  • insecticidal active ingredient formulations based on phenylpyrazoles especially in the form of combination preparations with another insecticide from the group of pyrethroids, the vitamin E or a derivative thereof, in particular vitamin E acetate, preferably in an amount > 3.0 wt .-% (based on the total composition), more preferably> 1 0 wt .-%, have significantly improved effects in terms of tolerability and long-term effect over the known drug formulations.
  • tocopherols as antioxidants in insecticidal active ingredient formulations is already mentioned, for example, in the aforementioned publications GB 21 35886, WO 1 991/1 3545 or WO 2004/064522. However, these do not relate to drug combinations with drugs from the group of phenylpyrazoles and pyrethroids.
  • WO 2004/064522 a proportion of the antioxidants in the total composition is mentioned to a maximum of 0.5 wt .-%. Higher tocopherol contents (> 3 wt .-%) or in particular the use of tocopherol acetate are not disclosed.
  • WO 201 0/026370 mentions in principle tocopherol as a possible antioxidant in insecticidal active substance formulations, wherein also here the content of antioxidants does not exceed a content of 1% by weight.
  • this document relates to combination preparations based on an insect growth regulator and / or a pyrazole insecticide (eg fipronil) and / or a chloronicotinyl insecticide.
  • a specific selection of the pyrazole insecticide such as fipronil in combination with a pyrethroid active ingredient and tocopherol or tocopherol acetate can therefore not be explicitly taken from this document.
  • US 201 1/071 1 93 A1 and the associated subsequent application WO 201 1/038024 A1 disclose a combination preparation for pest control in animals comprising a phenylpyrazole (for example fipronil) and a pyrethroid (for example cyphenothrin) which may also contain antioxidants from the group of vitamin E compounds.
  • a phenylpyrazole for example fipronil
  • a pyrethroid for example cyphenothrin
  • deltamethrin as a possible pyrethroid is not mentioned therein.
  • a specific combination of fipronil, deltamethrin and vitamin E acetate is not disclosed.
  • the addition of vitamin E derivatives against the background of their antioxidant activity is mentioned herein.
  • antioxidants generally can also improve compatibility, this is not related to either a particular linking group of the listed antioxidants nor to a specific class of drug.
  • vitamin E derivatives in particular vitamin E acetate
  • deltamethrin which is not mentioned here at all
  • vitamin E acetate dl-alpha-tocopherol acetate
  • cyano-pyrethroid drugs such as fenvalerate
  • the object of the present invention was therefore to provide a novel agent for controlling parasites on animals, which has a high activity, in particular a high long-term effect, combined with high tolerability, in particular skin compatibility.
  • the object was to provide these new insecticides compositions in suitable and improved drug formulations, which have a high compatibility, good applicability and improved long-term effectiveness, especially when used as a spot-on formulation.
  • agents which contain at least one active ingredient from the group of phenylpyrazoles in combination with vitamin E or derivatives thereof, in particular vitamin E acetate, preferably in an amount> 3, 0% by weight, more preferably> 10% by weight, more preferably> 10% by weight (based on the total composition), and optionally also a further active ingredient from the group of pyrethroids and / or optionally other additional active ingredients. and / or auxiliaries.
  • the means for controlling parasites on animals in addition to at least one active ingredient from the group of Phenylpyrazole in combination with vitamin E or a derivative thereof also at least one active ingredient from the group of pyrethroids, as well as optionally contain additional additional active ingredients and / or adjuvants.
  • active compounds from the group of the phenylpyrazoles include those as described in US 2006/01 4802, WO 2005/09031 3, FR 2834288, WO 2009/828277, US 6,069,157, WO 2000/31 043, DE 9824487,
  • phenylpyrazole derivatives Particularly preferred from the group of phenylpyrazole derivatives is fipronil (5-amino-3-cyano-l - (2,6-dichloro-4-trifluoromethyl-phenyl) -4-trifluoromethylsulphinlpyrazole).
  • active substances from the group of pyrethroids include both natural and synthetic pyrethroids.
  • Natural pyrethroids include, in particular, pyrethrins such as pyrethrin I and pyrethrin II, and extracts thereof, as well as pyrethrum and derivatives thereof.
  • Synthetic pyrethroids include in particular so-called type I pyrethroids (without alpha-cyano group) and type II pyrethroids (alpha cyanopyrethroids with alpha-cyano group) as well as non-ester pyrethroids (eg etofenprox). These differ essentially in their acute effects.
  • Type I leads to the "T-syndrome", so named after the occurring tremor in the animal experiment.At the "T-syndrome" ataxia, increased excitability and hypersensitivity to hypersensitivity are also observed.
  • Type I pyrethroids include, for example Type II pyrethroids cause a "CS syndrome", which is named after the characteristic symptoms of choreoathetosis (involuntary slow movements) and salivation, as well as a gross tremor and clonic convulsions.
  • Synthetic pyrethroids include in particular alphamethrin, allethrin, barthrin, bioresmethrin, biopermethrin, cismethrin, cyclethrin, cypermethrin, cyhalothrin, cyfluthrin, cyphenothrin, deltamethrin, dimethrin, fenpropanates, fenvalerates, flumethrin, fluvalinates, indothrin, permethrin, phenothrin, phthalthrin, resmethrin, tetramethrin, Sumithrin, tralomethrin and tralocythrin.
  • type II pyrethroids alpha-cyanopyrethroids
  • deltamethrin and flumethrin being particularly preferred.
  • deltamethrin is particularly preferred.
  • the agents according to the invention additionally comprise one or more active ingredients from the group of development inhibitors.
  • Development inhibitors or insect growth regulators regulate the development of larvae and prevent their further development and training as adult pests and thus their reproduction.
  • Development inhibitors may, for example, come from the group of juvenile hormones.
  • Development inhibitor and others may, for example, come from the group of juvenile hormones.
  • Insect growth regulators include, for example, juvenile hormones such as azadirachtin, diofenolan, fenoxycarb, hydroprene, kinoprenes, methoprenes, pyriproxyfen, tetrahydroazadirachtin, 4-chloro-2- (2-chloro-2-methylpropyl) -5- (6-iodo-3-pyridylmethoxy) -pyridizine-3 (2H) -one; and chitin synthesis inhibitors such as chlorofluorazuron, cyromazine, diflubenzuron, fluazuron, flucycloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, tebufenozide, teflubenzuron, triflumuron.
  • Preferred development inhibitors are pyriproxifen and methoprene.
  • the active compounds used according to the invention may optionally be different depending on the nature and arrangement of the substituents stereoisom.eren shaper, in particular as enantiomers and racemates, wherein both the pure stereoisomers and mixtures thereof can be used according to the invention.
  • the active compounds according to the invention can also be used in the form of their salts, pharmaceutically usable acid addition salts and basic salts being suitable, such as, for example, salts of mineral acids or organic acids (eg carboxylic acids or sulfonic acids), in particular hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid , Glycolic, lactic, succinic, citric, tartaric, methanesulfonic, 4-toluenesulfonic, galacturonic, gluconic, embonic, glutamic or aspartic acid.
  • Pharmaceutically usable basic salts include, for example, alkali salts such as sodium or potassium salts and alkaline earth salts such as magnesium and calcium salts.
  • the active compounds according to the invention can also be used in the form of their solvates, in particular hydrates, of which both the solvates (in particular hydrates) of the active compounds themselves and those of their salts are included.
  • vitamin E in particular fipronil
  • vitamin E or a derivative thereof in particular vitamin E acetate
  • optionally other active ingredients and / or adjuvants optionally other active ingredients and / or adjuvants.
  • vitamin E in particular vitamin E acetate
  • pyrethroid in particular deltamethrin or flumethrin
  • composition according to embodiment 1 and 2 which also contain at least one active ingredient from the group of development inhibitors (in particular pyriproxifen or methoprene). 4th middle! according to any one of embodiments 1 to 3, wherein the group of development inhibitors (in particular pyriproxifen or methoprene).
  • Content of the vitamin E or the derivative thereof is at least 10% by weight, based on the total composition.
  • phenylpyrazole especially fipronil
  • pyrethroid especially deltamethrin
  • agents which contain a combination of fipronil and deltamethrin are preferred according to the invention.
  • the present invention thus also generally comprises agents for controlling parasites on animals, comprising a combination of the active ingredients fipronil and deltamethrin.
  • active compounds from the group of pyrethroids such as flumethrin and deltamethrin
  • flumethrin and deltamethrin are known for their skin and mucous membrane irritating action and the occurrence of side effects in the form of skin intolerance reactions, for example pruritus (itching), erythema (reddening). or paresthesias.
  • the inventors of the present invention have now surprisingly found that such side effects and intolerance reactions that may be caused by the application or dermal (topical, external) contact with such drug combination by the simultaneous administration of vitamin E, in particular vitamin E acetate (Tocopherolacetat) can be significantly reduced or completely prevented. The effect extends to both local and systemic intolerance reactions.
  • an immediate (simultaneous, simultaneous) administration of the insecticidal active ingredients with the vitamin E or vitamin E acetate in a combination preparation has been found to be particularly advantageous.
  • simultaneous combined application the formation of intolerance reactions from the outset prevented or reduced, in the sense of a prophylactic treatment, which is advantageous over a post treatment described in the prior art in the sense of an acute treatment, since the intolerance reactions and thus damage to the affected skin or mucous membrane areas has already been done.
  • the inventive combination of pyrazole derivatives and pyrethroids with vitamin E topical or dermal side effects such as pruritus (itching) and erythema (redness) and alopecia and increased salivation of the mucous membranes can be reduced.
  • vitamin E vitamin E acetate
  • topical or dermal side effects such as pruritus (itching) and erythema (redness) and alopecia and increased salivation of the mucous membranes
  • vitamin E encompasses the group of all previously discovered vitamin E compounds. These are fat-soluble substances with often antioxidant effects. Vitamin E is part of the membranes of animal cells, but is formed only by photosynthetically active organisms such as plants and cyanobacteria. Four of the previously known vitamin E forms are also referred to as tocopherols. Another four forms of vitamin E are called tocotrienols or T3. There are also Tocomonoeole (Tl) and MDT (marine derived tocopherols).
  • vitamin E alpha-tocopherol ((2R) -2,5,7,8-tetrahydro-2- [(4R, 8R) -4,8J 2-trimethyltridecyl] -3 , 4-dihydro-2H-chromen-6-ol):
  • beta, gamma and delta tocopherols Other forms are beta, gamma and delta tocopherols.
  • the tocotrienols, tocomonoenols and MDTs can also be in alpha, beta, gamma or delta form.
  • Also included according to the invention are all stereoisomers and mixtures thereof.
  • vitamin E derivatives in particular relate in particular to glycosides, esters, salts and complexes of Vitamin E.
  • esters of vitamin E in particular vitamin E acetate or tocopherol acetate or tocopheryl acetate (in particular
  • Alpha-tocopherol acetate (Vitamin E acetate) is a synthetic vitamin E derivative that belongs to the group of so-called
  • Tocopherol acetate also exits the beta, gamma and delfa forms with eight stereoisomers each.
  • vitamin E is acetate or
  • Tocopherol acetate (especially alpha-tocopherol acetate) is particularly preferred.
  • Tocopherol nicotinate is excluded from the group of vitamin E derivatives.
  • vitamin E or derivatives thereof such as, in particular, vitamin E acetate
  • Agents of the invention have proven to be particularly effective.
  • Antioxidants are usually used in significantly smaller amounts to about 2, 5 wt .-% or at most 1 0 wt -.% In insecticidal active ingredient formulations, which even when using, for example, vitamin E in function as an antioxidant, this usually in proportions clearly is used under 1% by weight.
  • vitamin E or its derivatives is preferably present in an amount of> 3% by weight, more preferably 5% by weight, even more preferably> 7% by weight, most preferably> 10% by weight, based in each case on Total composition, in the Mittein according to the invention, for example in agents according to the above embodiments 1. , 2nd and 3rd, used.
  • vitamin E content of> 1 2% by weight, more preferably> 1 5% by weight, more preferably> 1 8% by weight, even more preferably 20% by weight.
  • Aliphatic cyclic carbonates include in particular ethylene carbonate, propylene carbonate and mixtures thereof, with propylene carbonate being preferred.
  • Spreading agents include, for example, surfactants such as surfactants such as anionic surfactants (e.g., sodium lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates and monoethanolamine salts of mono- / di-alkylpolyglycol ether orthophosphoric acid esters), cationic surfactants (e.g., cetyltrimethylammonium chloride), amphoteric surfactants (eg, di-sodium-N-).
  • surfactants such as anionic surfactants (e.g., sodium lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates and monoethanolamine salts of mono- / di-alkylpolyglycol ether orthophosphoric acid esters), cationic surfactants (e.g., cetyltrimethylammonium chloride), amphoteric surfactants (eg, di-sodium-N-).
  • anionic surfactants e.g., sodium lauryl sulf
  • Laurylaminodipropionate or lecithin Laurylaminodipropionate or lecithin
  • nonionic surfactants e.g., polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, ethyl alcohol, glycerol monosterate,
  • Fatty acid esters such as ethyl stearate, di-n-butyl ester, lauric acid, Dipropylenglykolpelargonat
  • Particularly preferred spreading agents are fatty acid esters, more preferably isopropyl myristate being selected.
  • the above-mentioned embodiments 1, 2 and 3 as well as 4 which are contained in an active substance formulation containing a combination of aliphatic cyclic carbonate (in particular propylene carbonate) and at least one spreading agent from the group of the fatty acid esters (especially isopropyl myristate). available.
  • an active substance formulation containing a combination of aliphatic cyclic carbonate (in particular propylene carbonate) and at least one spreading agent from the group of the fatty acid esters (especially isopropyl myristate).
  • the specific choice of a combination of propylene carbonate and a fatty acid ester such as isopropyl myristate has surprisingly been found to be particularly suitable.
  • the propylene carbonate on the one hand good solubility of the selected drug combination can be achieved.
  • due to the high polarity of the propylene carbonate there is only insufficient distribution and applicability.
  • the specific choice of the spreading agent isopropyl myristate an optimal stabilization of the active ingredient formulation and thus improve the dispersibility could be achieved, which is advantageous over other known spreading agents such as in particular to silicones or polysiloxanes, nonionic surfactants or phosphatidylcholine insofar as so no crystallization of the formulation and thus a local overdose takes place at the direct application site.
  • Good dispersibility In addition to an improvement in compatibility, it also has an advantageous effect on the long-term effect, as shown in the examples below.
  • aliphatic cyclic carbonates such as propylene carbonate and of spreading agents such as, for example, fatty acid esters such as isopropyl myristate in insecticidal active ingredient formulations
  • spreading agents such as fatty acid esters, in particular isopropyl myristate, or quite generally also from EP 1 624 756.
  • a specific combination of propylene carbonate with isopropyl myristate or even this combination with the specific active ingredient combination according to The present invention can not be taken from any of these documents.
  • DE 1 02006061 538 or WO 2008/080542 and GB 2457734 also mentions cyclic carbonates as possible formulation constituents in combination with aliphatic cyclic or acyclic polyethers, DE 1 02006061 538 and WO 2008/080542, respectively, as dispersing agents of the type described in US Pat Group of Poiysiioxane includes, whereas GB 2457734 mentioned neither spreading agents from the group of silicones / polysiloxanes still from the group of fatty acid esters. The use of tocopherol is not mentioned at all.
  • aliphatic cyclic or acyclic polyethers are disadvantageous since these are comparatively polar compounds which have a negative effect on the spreading behavior of the active ingredient formulation, which in turn is detrimental to the compatibility of the formulation. Accordingly, according to the invention, those active compound formulations or agents are particularly preferred in which the use of spreading agents is excluded from the group of silicones or polyoxyalkanes and / or aliphatic cyclic or acyclic polyethers.
  • the active ingredients may be present in the following quantities:
  • Pyrethroids in an amount of at least 0.05% by weight, more preferably at least 0.1% by weight, more preferably at least 0.2% by weight, most preferably at least 0.3% by weight or in one Amount up to 7, 0 Gew. -%, more preferably to 5.0 Gew. -%, still more prefers to 3, 0 Gew. -%, very particularly prefers to 1, 5 Gew. -% contained can be contained.
  • Phenylpyrazoles 1.0 to 20.0% by weight, more preferably 3.0 to 1.7% by weight, more preferably 5.0 to 5.0% by weight, most preferably 7.0 to 1 2.0 wt .-% and
  • Pyrethroids from 0.05 to 7.0% by weight, more preferably from 0.1 to 5.0% by weight, even more preferably from 0.2 to 3.0% by weight, very particularly preferably from 0.3 to 1, 5% by weight.
  • the present invention in particular, by the combination with the vitamin E (or its derivatives) when using comparatively high amounts of active substance nevertheless to achieve a high level of compatibility.
  • agents according to the invention can contain customary auxiliaries, in particular customary solvents, solubilizers, synergists for the active compounds according to the invention, antioxidants, preservatives, stabilizers, pH adjusters, fillers, crystallization inhibitors, dyes etc.
  • possible solvents include aromatic alcohols such as benzyl alcohol, cyclic carbonates such as propylene and ethylene carbonate, pyrrolidones such as pyrrolidone-2, N-methylpyrrolidone, N-octyl, N-butyl-pyrrolidone, low boiling alcohols such as isopropanol, ethanol, higher alcohols such as n Octyl alcohol, lanolin alcohol and n-butanol, cyclic and acyclic ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and cyclohexanone, glycols such as ethylene and propylene glycol, aliphatic cyclic or acyclic ethers such as tetrahydrofurfuryl alcohol,
  • antioxidants may be mentioned sulfites or metabisulfites such as potassium metabisulfite; organic acids such as citric acid, ascorbic acid, malic acid; Phenols, butylhydroxytoluene (BHT), butylhydroxyanisole, vitamin E (tocopherols) etc.
  • compositions of the invention are environmentally friendly and easy to use due to the very low toxicity.
  • compositions according to the invention are suitable for controlling parasitic insects which occur in livestock and animal breeding in domestic animals and livestock as well as zoo, laboratory, experimental and hobby animals. They are particularly effective against parasitic pests selected from the group of ectoparasites such as insects and mites (e.g., lice, ticks, flies, mites, fleas, sandflies, etc.), including in particular:
  • Sarcopnaga spp. Wohifartia spp., Gasterophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp ... Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp .;
  • Particularly preferred according to the invention is the control of parasitic insects from the group of ectoparasites, in particular ticks, fleas and sandflies.
  • a preferred embodiment relates to agents according to the present invention for use in prophylactic or acute treatment against ectoparasites, in particular against ticks, fleas and sandflies.
  • breeding and breeding animals includes, for example, cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalo, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such.
  • mink chinchilla, raccoon, birds such.
  • the term hobby and domestic animals as well as laboratory and experimental animals includes, for example, mice, rats, guinea pigs, golden hamsters, dogs, cats and ferrets.
  • the present compositions are intended for use in the treatment of dogs, cats and ferrets.
  • the application can be both prophylactic and therapeutic or for acute treatment.
  • Another preferred embodiment relates to agents according to the present invention for use in the prophylactic or acute treatment of dogs, cats and ferrets.
  • the application to the animal is carried out according to the invention directly or preferably in the form of suitable preparations such as in particular the active ingredient formulations according to the invention.
  • agents according to the invention for external, topical or dermal use.
  • Suitable preparations for this purpose are solutions or concentrates for administration after dilution for use on the skin or in body cavities, infusion formulations, gels, emulsions and suspensions, semisolid preparations such as formulations in which the active ingredient is present in an ointment base or in an oil-in-water or water in-oil emulsion base, solid preparations such as powders, premixes or concentrates, granules, pellets, aerosols and active ingredient-containing moldings, which are used for example by dissolving and optionally diluting for use on the skin, etc.
  • the application is preferably carried out by spraying, pouring, drops or by application via collars for cats or dogs or ferrets.
  • the use as a spot-on or pour-on formulation and the application via active substance collars is particularly preferred.
  • Also included according to the invention is the use of the new agents described above for controlling parasites, such as, in particular, ectoparasites, in particular ticks, fleas and sandflies, for example by applying and treating equipment or equipment from livestock husbandry, such as eg. B. from Animal baskets, upholstery, brushes, cages, stables, etc.
  • livestock husbandry such as eg. B. from Animal baskets, upholstery, brushes, cages, stables, etc.
  • the use for prophylactic and acute treatment can be done.
  • compositions according to the invention are mixed together by known methods in appropriate amounts, for example using conventional stirred tanks or other suitable equipment.
  • Benzyl alcohol 7.5% Benzyl alcohol 7.5%
  • the compositions were each prepared by mixing the individual components together until a clear, single-phase liquid was obtained.
  • Comparative Formulation No. 2 0.1 ml / kg of the formulation of Comparative Formulation No. 2 is applied to a test dog between the shoulder blades. After approx. 2 hours at the application site, crystals appear on the hair tips. The formulation does not transport the active ingredients throughout the animal, the active ingredients concentrate at the application site.
  • 0.1 ml / kg of the formulation BF-006 according to the invention are applied to a test dog between the shoulder blades. Immediately after application, the solution is completely distributed over the entire animal. Crystals are never observed.
  • Reinfestations that is, re-infestations with fleas and ticks were performed on the following days: day 5, day 1 2, day 1 9 and day 26.
  • Table 3 shows the tolerances in the summary of the dogs, Table 4 those of the cats: Table 3: Tolerability dog
  • the active ingredient-containing solution is distributed much better over the animal, so that this also results in a better drug distribution, which ensures greater protection of the animal and also leads to better tolerability, since the active ingredients are distributed over a larger area.

Abstract

Die Erfindung betrifft Mittel zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren, enthaltend einen Wirkstoff aus der Gruppe der Phenylpyrazole und Vitamin E oder ein Derivat davon, wie insbesondere Vitamin E Acetat, sowie gegebenenfalls einen weiteren Wirkstoff aus der Gruppe der Pyrethroide und/oder gegebenenfalls zusätzlich weitere Wirk- und/oder Hilfsstoffe. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung derartiger Mittel zur Bekämpfung von Ektoparasiten wie insbesondere Flöhen, Zecken und Sandmücken bei Haustieren wie insbesondere bei Hunden, Katzen und Frettchen.

Description

MITTEL ZUR BEKÄMPFUNG VON PARASITEN AN TIEREN
BESCHREIBUNG:
Die Erfindung betrifft Mittel zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren, enthaltend einen Wirkstoff aus der Gruppe der Phenylpyrazole und Vitamin E oder ein Derivat davon, wie insbesondere Vitamin E Acetat, sowie gegebenenfalls einen weiteren Wirkstoff aus der Gruppe der Pyrethroide und/oder gegebenenfalls zusätzlich weitere Wirk- und/oder Hilfsstoffe. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung derartiger Mittel zur Bekämpfung von Ektoparasiten wie insbesondere Flöhen, Zecken und Sandmücken bei Haustieren wie insbesondere bei Hunden, Katzen und Frettchen .
EINLEITUNG UND STAND DER TECHNIK
Aus dem Stand der Technik sind zahlreiche Mittel zur Bekämpfung von Parasiten wie insbesondere Ektoparasiten auf Basis von Wirkstoffen aus der Gruppe der Phenylpyrazole, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen, zum Beispiel aus der Gruppe der Pyrethroide, oder mit Hilfsstoffen wie Spreit- und Lösungsmitteln bekannt. Insbesondere ist aus dem Stand der Technik bekannt, derartige Mittel zur Bekämpfung von Parasiten mit Hilfsstoffen aus der Gruppe der Antioxidantien zu versetzen, was insbesondere bei Verwendung lipophiler bzw. Fett-, Öl- oder Wachshaitiger Hilfsstoffe oder Wirkstoffformulierungen von Bedeutung ist. Ein übliches und bekanntes Antioxidationsmittel ist unter anderem Tocopherol oder Tocopherolnicotinat aus der Gruppe der Vitamin E Verbindungen, welches dann üblicherweise in Mengen < 1 Gew.-% bzw. bis maximal 1 0 Gew. -% eingesetzt wird.
Insbesondere ist aus dem Stand der Technik auch bereits bekannt, dass Phenylpyrazol-Derivate wie Fipronil sowie Pyrethroid-Derivate wie Deltamethrin oder Flumethrin wirksame Mittel zur Bekämpfung von Bekämpfung von Parasiten bei Tieren sind.
Fipronil ist ein Phenylpyrazol-Derivat ( 1 -[2,6-CI2-4-CF3-phenyl]-3-CN-4- [SO-CF3]-5-NH2-pyrazol) und entspricht der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
Fipronil findet insbesondere Anwendung in der Agrarwirtschaft und der Tiergesundheit bei der Bekämpfung von Parasiten wie Arthropoden, Nematoden, Helminthen und Protozoen aber auch gegen Ektoparasiten wie Flöhe, Läuse und Zecken und wird beispielsweise in den Patenten EP 2951 1 7, US 5, 232,940, EP 352944 sowie der GB 2457734, genannt.
Flumethrin (a-Cyano(4-fluoro-3-phenoxyphenyl)rriethyl 3-[2-chioro-2-(4- chlorophenyl)e†henyl]-2,2-dime†hylcyclopropanecarboxyla†e), entsprechend
Figure imgf000003_0002
der allgemeinen Formel sowie Deltamethrin (auch Decamethrin oder (1 ,3R)-[(S)- -Cyano-3- phoxybenzyl-3-(2, 2-dibromvinyl)]-2, 2-dimethylcyclopropancarboxylat), entsprechend der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0003
sind Pyrethroid-Derivate des Typs II und schnei! wirkende Kontaktgifte (Nervengifte), die dazu führen, dass sich die Na+-Kanäle der Nervenzellen nicht mehr schließen, wodurch Na+-lonen ungehindert in das Zellinnere hineinströmen und es zu unkontrollierbaren Nervenimpulsen kommt. Dadurch wird beispielsweise bei Arthropoden ein rasch einsetzender Knock-down- Effekt ausgelöst. Dieser Effekt ist im Vergleich zu den natürlichen Pyrethrinen aufgrund der besseren Stabilität von Flumethrin und Deltamethrin von wesentlich längerer Dauer. Sowohl Flumethrin als auch Deltamethrin besitzen außerdem ausgeprägte repellierende Eigenschaften. Diese beruhen auf einer Reizung taktiier Elemente in den Extremitäten (Fuss-Rückzieh-Effekt) der Arthropoden. Bei Zecken kommt es neben der abtötenden Wirkung auch zu einer Hemmung der Eiablage, sodass überlebende weibliche Zecken nicht in der Lage sind entwicklungsfähige Nachkommen zu produzieren.
Sowohl Flumethrin als auch Deltamethrin sind bekannt für ihre irritierende Wirkung auf empfindliche Hautpartien, Schleimhäute und Augen, wodurch es zu lokalisierten Pruritus und Erythembildungen einhergehend mit Alopeziebildung kommen kann.
Um eine Verbesserung von Schädlingsbekämpfungsmitteln sowohl hinsichtlich der akuten Wirksamkeit als auch der Wirkungsdauer zu erzielen sind in der Vergangenheit zahlreiche Kombinationspräparate entwickelt worden. So sind beispielsweise auch verschiedene Kombinationspräparate auf Basis von Pyrazolen wie z. B. Fipronil mit weiteren Wirkstoffen oder von Pyrethroiden wie z. B. Flumethrin oder Deltamethrin mit weiteren Wirkstoffen beschrieben worden.
Die US 2002/0090387 und die US 5, 567,429 beispielsweise betreffen die Kombination von Fipronil mit Insekten-Wachstums-Regulatoren (Insect- Growth-Regulator; IGRs) zur optimierten Bekämpfung von Flöhen bei Hunden und Katzen . Als IGRs werden z. B. Methoprene, Pyriproxyfen, Hydropren, Lufeneron, Triflumuron und Fenoxycarb genannt. Durch die Kombination dieser Wirkstoffklassen werden über zwei verschiedene Mechanismen (GABA- Hemmung und Wachstumshemmung der Larven) zum einen adulte Parasiten getötet und zum anderen Eier und Larven am weiteren Wachstum gehindert.
In der US 2003/0050327 wird die Kombination von Phenylpyrazolen wie unter anderem Fipronil mit Macrolid-Derivaten (macrocyclische Lactone) wie Ivermectin, Avermectin und Moxidectin in Spo†-On Applikationen beschrieben.
in der DE 4 41 4 333 wird die prinzipielle Möglichkeit der Kombination von Wirkstoffen zur Bekämpfung von Parasiten, auch die Kombination von Pyridylpyrazolen mit z. B. Macroliden, IG s, Phosphorsäureestern oder auch Pyrethroiden, erörtert. Die Gruppe der Pyridylpyrazole umfasst jedoch nicht das erfindungsgemäß besonders bevorzugte Phenylpyrazol-Derivat Fipronil. Die in dieser Druckschrift genannten Pyrethroide umfassen beispielsweise Deltamethrin, wohingegen Flumethrin nicht explizit genannt wird.
Die vorstehend bereits genannte US 5, 232,940 umfasst in umfangreichen Listen wirksamer Phenylpyrazole unter anderen auch Fipronil (Verbindung Nr. 52). Die hierin genannten Phenylpyrazole können prinzipiell auch in zahlreichen möglichen Kombinationen mit diversen weiteren gegen Parasiten wirksamen Verbindungen kombiniert werden, wobei die Liste derartiger weiterer möglicher Wirkstoffe auch Wirkstoffe aus der Gruppe der Pyrethroide, insbesondere auch Deltamethrin, umfasst. Flumethrin wird nicht explizit genannt.
Auch in der US 6,472, 41 7 werden Kombinationspräparate von Fipronil mit Pyrethroiden wie unter anderen Deltamethrin offenbart, wobei hierin ausschließlich die Verwendung als Insektizid gegen Termiten beschrieben wird .
Die WO 2001 /35739 sowie die zugehörige Prioritätsanmeldung DE 1 9954394 betreffen Spot-on Präparate insbesondere auf Basis von Pyrethroiden, insbesondere Flumethrin, wobei prinzipiell auch Deltamethrin genannt wird . Dabei betrifft die Patentfamilie insbesondere die Bereitstellung geeigneter Wirkstoff-Formulierungen für die in Wasser schwer löslichen Pyrethroid-Wirkstoffe. Die Pyrethroide können mit diversen weiteren Wirkstoffen kombiniert werden, worunter prinzipiell auch N-Phenylpyrazole, zum Beispiel auch Fipronil, als mögliche Kombinationswirkstoffe genannt werden. Die Ausführungsbeispiele betreffen ausschließlich Kombinationspräparate auf Basis von Flumethrin in Kombination mit Nicotinyl-Insektiziden. Eine konkrete Kombination von Pyrethroiden wie Flumethrin oder Deltamethrin mit einem Wirkstoff aus der Gruppe der N- Phenylpyrazole wird in den Ausführungsbeispielen nicht offenbart. Weitere Dokumente wie die US 2002/01 77597, EP 2039248 , WO 1 998/231 58, WO 2004/064522, WO 2009/071 2 1 2 oder WO 201 0/026370 betreffen Kombinationspräparate auf Basis ausgewählter spezifischer Wirkstoffe oder Verbindungsklassen in Kombination mit bekannten Wirkstoffen umfassend die Gruppen der Pyrethroide (z. B. Deltamethrin, Flumethrin) und der Pyrazole (z. B. Fipronil). Spezifische Kombinationen von Pyrethroiden und Pyrazolen werden darin nicht offenbart,
Präparate auf Basis einer Kombination von Pyrazolen und Pyrethroiden zur Bekämpfung von Ektoparasiten wie Zecken und Flöhen sind beispielsweise Gegenstand der WO 2008/080542 bzw. der DE 1 02006061 538, worin die Liste der Pyrazole unter anderem auch Fipronil und die Liste der Pyrethroide unter anderem auch Deltamethrin und Flumethrin umfasst. Konkrete Ausführungsbeispiele, worin als Pyrazol Fipronil ausgewählt ist, werden nicht offenbart. Auch diese Druckschriften betreffen hauptsächlich die Bereitstellung geeigneter Wirkstoffformulierungen für die schwerlöslichen Pyrethroid-Wirkstoffe.
Desweiteren betrifft die EP 1 624756 Kombinationspräparate auf Basis von Pyrethrinen oder Pyrethroiden in Kombination mit dem Synergisten MGK 264 (7-Methano-l H-isoindol-1 ,3(2H)-dion), wobei als bevorzugter Pyrethroid- Wirkstoff Flumethrin genannt wird. Derartige Kombinationspräparate können prinzipiell weitere Wirkstoffe wie zum Beispiel Pyrazole enthalten, wobei in der Liste der Pyrazole beispielsweise auch Fipronil genannt wird. Konkrete Ausführungsbeispiele betreffen lediglich Kombinationen von Flumethrin mit Imidacloprid bzw. Thiamethoxam oder Thiacloprid, also mit Wirkstoffen aus der Gruppe der Neonicotinoide, nicht jedoch mit solchen aus der Gruppe der Pyrazole.
Zur Anwendung zum Teil schwer wasserlöslicher Wirkstoffe, insbesondere solcher aus der Gruppe der Pyrethroide und Pyrethrine, in Form von dermal applizierbaren Flüssigformulierungen ist es notwendig, homogene Lösungen oder Emulsionen auf Basis von organischen Losungsmitteln und Insektiziden Wirkstoffen herzustellen. Dazu werden die Wirkstoffe zumeist in organischen Losungsmitteln wie Isopropanol, 2-Butoxy- ethylacetat, Ethylenglykoldiacetat gelöst und gegebenenfalls mit weiteren Zusatzstoffen vermischt. Die Herstellung solcher Formulierungen ist in US 4, 874, 753, EP 1 37627 und GB 21 35886 beschrieben. Die Nachteile der besagten Systeme liegen z. B. bei Verwendung von Wirkstoffen aus der Klasse der Pyrethrine sowie Pyrethroide, insbesondere a-Cyanopyrethroide darin, dass sie zu schweren Hautirritationen führen und ferner eine geringe Langzeitwirkung aufweisen.
Um den besagten Nachteil beispielsweise der bekannten Pyrethroide und Pyrethrine zu beheben, wird in AU 627847 und EP 41 361 0 vorgeschlagen, diese Wirkstoffe in hochsiedenden Losungsmitteln wie Monopropylenglykol zu lösen, die zusätzlich noch natürliche, hautvertragliche Öle wie Pinienöl, Sonnenblumenöl oder Sojaöl enthalten .
Der WO 1 991 /1 3545 kann entnommen werden, dass gutwirksame, hautvertragliche Flüssigformulierungen hergestellt werden können, indem man die besagten Wirkstoffe in Mengen von > 50% in aliphatischen Lösungsmitteln wie 2-(2-Butoxyethoxy)ethanol oder 2-(2-Methoxy- ethoxy)ethanol löst. Der Nachteil dieser Formulierungen liegt darin, dass sie den Einsatz größerer Wirkstoff-Mengen benötigen und zudem bei sensiblen Tierrassen zu Hautirritationen führen .
Um durch Einsatz geringer Wirkstoffmengen eine akzeptable biologische Wirkung zu erreichen, wird in der Patentschrift US 5, 466, 458 die Verwendung von Emulsionen auf Basis der besagten Wirkstoffe mit den langkettigen, aliphatischen Aminen oder Alkoholen wie Hexadecan- 1 -ol, 1 - Octadecylamine vorgeschlagen. Die Verwendung der langkettigen Amine hat den Nachteil, dass sie die besagten Wirkstoffe im Laufe der Zeit abbauen. Die Formulierungen auf Basis langkettiger Alkohole weisen in den meisten Fällen keine ausreichende Langzeitwirkung auf.
Ferner wird in der WO 2001 /35739 vorgeschlagen, die bezüglich Hautirritationen kritischen Pyrethroide, insbesondere a-Cyanopyrethroide, mit Polysiioxanen, die zusätzlich quarternäre Ammoniumgruppen enthalten, zu kombinieren. Diese Zubereitungsform hat jedoch den Nachteil, dass sie den Einsatz größerer Pyrethroid-Mengen erfordert.
Diese Tatsache kann in vielen Fällen zur Zieltier- oder Umwelt- Unverträglichkeit führen. Der Literatur kann außerdem entnommen werden, dass man synthetische oder natürliche Pyrethroide mit organischen Synergisten wie Piperonylbutoxid (PBO), (2-(2-Ethylhexyl)-3a,4, 7,7a-tetrahydro-4,7-Methano-l H-isoindol-l ,3(2H)-dion (MGK 264), S,S,S-Tributylphosphorotrithioat (DEF) oder Synepirin kombinieren kann [so bespielsweise JOURNAL OF ECONOMIC ENTOMOLOGY, (1994 Aug) 87 (4) 879-84,1994; JOURNAL OF ECONOMIC ENTOMOLOGY, (1987 Aug) 35 80 (4) 728-32 oder India Chemosphere, (Nov., 1997) Vol. 35, No.l 0, pp.2365-2374. ISSN: 0045-6535, Japanese Journal of Sanitary Zoology, (1995) Vol. 46, No.l, pp. 25-30. ISSN: 0424-7086. 1995 sowie J ECON ENTOMOL, (1987) 80 (6), 1117-1121. CODEN: JEENAI. ISSN: 0022-0493. 1987)]. Ferner kann der o.a. Literatur entnommen werden, dass die Wirksamkeit der Pyrethroid-haltigen Zubereitungen gegen aduite Flöhe verbessert werden kann, wenn man Pyrethroide mit den besagten Synergisten in Mengen 1 :5 bis zu max. 1 :20 kombiniert.
Außerdem ist beispielsweise bekannt aus DEP. ENTOMOL., UNIV. GEORGIA, COASTAL PLAIN EXP. STN., TEFLON, GA. 31793 oder India Chemosphere, (1998) 36/15 (3055-3060) 1998], dass eine maximale Wirksamkeitserhöhung bei einem Mengenverhältnis Wirkstoff zu Synergist von 1:5 erreicht wird (z.B. bei Permethrin/MGK-264 oder Fenvalerate/PBO).
Es ist weiterhin bekannt, dass Shampoos enthaltend Dipropylpyridin- 2,5-dicarboxylat, MGK 264, Piperonyl-butoxid, und Pyrethrine zur Bekämpfung von Flöhen bei Kleintieren verwendet werden können [siehe beispielsweise 45 Wang l.-H.; Moorman R.; Burleson J.l-H. Wang, Journal of Liquid Chromatography and Related Technologies, (1996) 19/20 (3293- 3304)].
Weiter ist aus der WO 2009/027506 A2 bekannt, in Fipronil-haltigen Spot-on Formulierungen zur Bekämpfung von Parasiten bei Tieren als Lösungsmittel Propylencarbonat bzw. Isopropylmyristat einzusetzen, wobei derartige Formulierungen außerdem auch Pyrethroide enthalten können.
Aus der WO 2008/030385 A2 ist darüber hinaus auch die konkrete Kombination dieser beiden Lösungsmittel bekannt.
Allerdings ergibt sich aus keinem dieser Dokumente die erfindungsgemäße vorteilhafte Auswahl der spezifischen Wirkstoffkombination mit Vitamin E Verbindungen {insbesondere in Gehaifen > 1 0 Gew. -%) zur Verbesserung der Verträglichkeit derartiger Präparate.
Vor dem Hintergrund dieses Stands der Technik ist es wünschenswert, die bekannten Formulierungen durch solche zu ersetzen, die eine hohe Hautverträglichkeit sowie toxikologische Unbedenklichkeit aufweisen , sich durch eine gute Langzeitwirkung von mehreren Wochen auszeichnen und eine gute Applikation auf dem Tier ermöglichen.
Es hat sich nun überraschend gezeigt, dass Insektizide Wirkstoff- Formulierungen auf Basis von Phenylpyrazolen, insbesondere in Form von Kombinationspräparaten mit einem weiteren Insektizid aus der Gruppe der Pyrethroide, die Vitamin E oder ein Derivat davon wie insbesondere Vitamin E-Acetat, vorzugsweise in einer Menge > 3,0 Gew.-% (bezogen auf die Gesamtzusammensetzung), bevorzugter > 1 0 Gew.-% enthalten, deutlich verbesserte Effekte hinsichtlich Verträglichkeit und Langzeitwirkung gegenüber den bekannten Wirkstoff-Formulierungen verfügen.
Die Verwendung von Tocopherolen als Antioxidationsmittel in Insektiziden Wirkstoff-Formulierungen wird beispielsweise bereits in den vorstehend genannten Druckschriften GB 21 35886, WO 1 991 /1 3545 oder WO 2004/064522 erwähnt. Diese betreffen jedoch keine Wirkstoffkombinationen mit Wirkstoffen aus der Gruppe der Phenylpyrazole und der Pyrethroide.
In der WO 2004/064522 wird ein Anteil der Antioxidantien in der Gesamtzusammensetzung bis maximal 0,5 Gew.-% genannt. Höhere Tocopherolgehalte (> 3 Gew.-%) oder insbesondere auch die Verwendung von Tocopherolacetat werden nicht offenbart.
In der bereits genannten WO 2001 /35739 sowie der EP 1 624756 wird ebenfalls Tocopherol als ein mögliches Antioxidationsmittel genannt, wobei auch hier keine Kombinationspräparate von Phenylpyrazolen und Pyrethroiden, sondern nur solche auf Basis von Pyrethroiden (Flumethrin) mit Insektiziden aus anderen Wirkstoffklassen Gegenstand der Erfindung sind . Allerdings wird in beiden Druckschriften die prinzipielle Möglichkeit der Zugabe weiterer Kombinationswirkstoffe wie u.a. solcher aus der Gruppe der Phenylpyrazole (z. B. Fipronil j erwähnt. Es wird lediglich in der WO 2001 /35739 ein konkretes Ausführungsbeispiel mit Tocopherol als Antioxidationsmittel aufgeführt., worin der Tocopherclantei! jedoch iedigiich ca. 0, 1 Gew. -% beträgt und worin ausschließlich Wirkstoffe aus der Gruppe der Pyrethroide (Flumethrin) und der Nicotinyl-Insektizide (Thiamethoxam) umfasst sind. Außerdem nennen beide Dokumente prinzipiell nur einen möglichen Anteil der Antioxidationsmittel bis maximal 2,5 Gew.-%. Eine explizite Kombination von Wirkstoffen aus der Gruppe der Phenyl-Pyrazole und der Pyrethroide mit 3 Gew.-% Vitamin E bzw. insbesondere mit Vitamin E Acetat ergibt sich somit auch aus diesen Dokumenten nicht.
Auch die WO 201 0/026370 nennt prinzipiell Tocopherol als ein mögliches Antioxidationsmittel in Insektiziden Wirkstoff-Formulierungen, wobei auch hierin der Anteil an Antioxidantien einen Gehalt von 1 Gew. -% nicht übersteigt. Dabei betrifft dieses Dokument außerdem Kombinationspräparate auf Basis eines Insektenwachtsumsregulators und/oder eines Pyrazol-Insektizids (z. B. Fipronil) und/oder eines Chloronicotinyl-Insektizids. Eine konkrete Auswahl des Pyrazol-Insektizids wie Fipronil in Kombination mit einem Pyrethroid-Wirkstoff und Tocopherol oder Tocopherolacetat kann damit auch diesem Dokument nicht explizit entnommen werden.
Hingegen ist aus der US 201 1 /071 1 93 AI sowie der zugehörigen Nachanmeldung WO 201 1 /038024 AI ein Kombinationspräparat zur Schädlingsbekämpfung bei Tieren umfassend ein Phenylpyrazol (z. B. Fipronil) und ein Pyrethroid (z. B. Cyphenothrin), welche außerdem Antioxidationsmittel aus der Gruppe der Vitamin E Verbindungen enthalten können. Deltamethrin als mögliches Pyrethroid wird darin jedoch nicht genannt. Auch wird eine spezifische Kombination von Fipronil, Deltamethrin und Vitamin E Acetat nicht offenbart. Desweiteren wird hierin der Zusatz von Vitamin E Derivate vor dem Hintergrund deren antioxidativer Wirkung erwähnt. Es wird zwar angedeutet, dass Antioxidantien allgemein auch eine Verbesserung der Verträglichkeit bewirken können, dies wird jedoch weder auf eine konkrete Verbindungsgruppe der aufgelisteten Antioxidantien bezogen, noch auf eine spezifische Wirkstoffklasse spezifiziert. Insofern findet sich insbesondere kein konkreter Hinweis auf eine Verbesserung der Verträglichkeif speziell durch Vitamin E Derivate (insbesondere Vitamin E Acetat) für die eingesetzten Pyrethroide (insbesondere Deltamethrin, welches hierin gar nicht erwähnt wird). In diesen Dokumenten, wird aus der Gruppe der Vitamin E Verbindungen Tocopherolnicotinat als bevorzugtes Antioxidationsmittel genannt, ohne hierfür einen Hinweis auf eine Verbesserung der Verträglichkeit zu geben.
Auch wird in diesen Dokumenten ein Zusatz der Antioxidantien bis lediglich 1 0 Gew.-% (üblicherweise weniger als 1 0 Gew. -%) offenbart. Hinweise für die Verwendung höherer Gehalte finden sich hierin nicht. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung fanden jedoch überraschend, dass sich die vorteilhaften Effekte zur Verbesserung der Verträglichkeit insbesondere mit Gehalten von Vitamin E bzw. Vitamin E Acetat ab 1 0 Gew. -% oder höher zeigten.
Daneben finden sich in der Literatur Hinweise auf positive Effekte von Vitamin E und Derivaten davon bei Unverträglichkeiten auf Insektizide Pyrethroid-Wirkstoffe. So beschreiben beispielsweise Flannigan et al. in BRITISH JOURNAL OF INDUSTRIAL MEDICINE ( 1 985; 42:363-372) dass Vitamin E Acetat (dl-alpha-Tocopherolacetat) bei Parästhesien, die insbesondere durch Cyano-Pyrethroid-Wirkstoffe wie Fenvalerat ausgelöst wurden, positive Effekte zeigt. Die dargestellten Untersuchungen betreffen jedoch ausschließlich Unverträglichkeitsreaktionen bei Menschen, nicht jedoch bei Tieren wie Hunden oder Katzen. Darüber hinaus wird hierin lediglich ein Effekt des Vitamin E Acetats bei Auftreten von Parästhesien beschrieben . Ein Hinweis auf entsprechende positive Effekte bei gleichzeitiger Applikation anderer Pyrethroid-Wirkstoffe und Vitamin E Acetat in einem Kombinationspräparat im Sinne einer prophylaktischen Behandlung kann daraus nicht entnommen oder abgeleitet werden. Insbesondere werden entsprechende Effekte auch bei den erfindungsgemäß besonders bevorzugten Pyrethroiden Flumethrin und Deltamethrin nicht erwähnt. Bradberry et al. erwähnen in TOXICOL REV (2005; 24(2) : 93- 1 06) lediglich allgemein einen positiven Effekt einer topischen Applikation von dl-alpha Tocopherol Acetat bei Parästhesien nach Pyrethroid-induzierten Schädigungen beim Menschen.
Aldana et al . beschreiben in TOXICOL LETT. (2001 ; 1 25( 1 -3) : 1 07- 1 1 6) außerdem, dass oral verabreichtes alpha-Tocopherol Acetat positive Effekte bei hepatotoxischen Schädigungen nach i. p. Applikation von Cypermethrin (Pyrethroid-I nsektizid) zeigt.
Malley et al . beschreiben außerdem in TOXICOL LETT. ( 1 985; 29( 1 ) : 51 - 58 ), dass die dermale Vorbehandlung mit Vitamin E zu einer Reduzierung von Fenvalerat-induzierten Haut-Sensitivierungen bei Meerschweinchen führte. Eine vergleichbare Wirkung bei Nebenwirkungen , die durch Flumethrin oder Deltamethrin verursacht werden oder ein entsprechender Effekt bei der Behandlung von Hunden und Katzen wird nicht erwähnt. Auch ergibt sich kein Hinweis auf eine vorteilhafte Wirkung bei der gleichzeitigen Anwendung von im Sinne eines Kombinationspräparates.
AUFGABENSTELLUNG
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand somit darin, ein neues Mittel zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren bereitzustellen, das über eine hohe Wirksamkeit, insbesondere eine hohe Langzeitwirkung, bei gleichzeitiger hoher Verträglichkeit, insbesondere Hautverträglichkeit, verfügt. Darüber hinaus bestand die Aufgabe darin, diese neuen Insektiziden Mittel in geeigneten und verbesserten Wirkstoff-Formulierungen bereitzustellen, die über eine hohe Verträglichkeit, gute Applizierbarkeit und verbesserte Langzeitwirkung, insbesondere bei Verwendung als Spot-on Formulierung, verfügen.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung fanden überraschend, dass die vorliegende Aufgabe gelöst werden konnte durch Bereitstellung von Mitteln, die mindestens einen Wirkstoff aus der Gruppe der Phenylpyrazole in Kombination mit Vitamin E oder Derivaten davon wie insbesondere Vitamin E Acetat, vorzugsweise in einer Menge > 3, 0 Gew. -%, bevorzugter > 1 0 Gew.- %, noch bevorzugter > 1 0 Gew.-% (bezogen auf die Gesamtzusammensetzung), sowie gegebenenfalls außerdem einen weiteren Wirkstoff aus der Gruppe der Pyrethroide und/oder gegebenenfalls weitere zusätzliche Wirk-und/oder Hilfsstoffe enthalten.
Derartige verbesserte Mittel und deren vorteilhafte Effekte wurden im Stand der Technik bisher weder explizit beschrieben noch nahegelegt. Diese verbesserter! Effekte zeigten sich insbesondere auch bei der im Rahmen der vorliegenden Erfindung weiteren bevorzugten Ausführungsform, die Mittel zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren betrifft, die zusätzlich zu mindestens einem Wirkstoff aus der Gruppe der Phenylpyrazole in Kombination mit Vitamin E oder einem Derivat davon außerdem mindestens einen Wirkstoff aus der Gruppe der Pyrethroide, sowie gegebenenfalls weitere zusätzliche Wirk- und/oder Hilfsstoffe enthalten .
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfassen Wirkstoffe aus der Gruppe der Phenylpyrazole (auch N-Phenylpyrazole oder N-Aryl-Pyrazo!e) prinzipiell solche wie aus US 2006/01 4802, WO 2005/09031 3, FR 2834288, WO 2009/828277, US 6,069, 1 57, WO 2000/31 043, DE 9824487,
WO 2009/804530, WO 2009/962903, EP 00933363, EP 0091 1 329, WO 200/9856767, US 5,81 4,652, WO 2009/845274, WO 1 998/40359, WO 2009/828279, WO 2009/828278, DE 96501 97, WO 2009/824767, EP 00846686, EP 00839809, WO 2009/728 1 26, EP 00780378, GB 02308365, US 5, 629,335, WO 2009/639389, US 5,556,873, EP 00659745, US 5,321 ,040, EP 0051 1 845, EP 2341 1 9, EP 2951 1 7, WO 1 998/24769, US 5, 232,940, EP 2951 1 7, EP 352944 bekannt und die hiermit vollumfänglich vom Offenbarungsgehalt umfasst sind.
Besonders bevorzugt aus der Gruppe der Phenylpyrazol-Derivate ist Fipronil (5-Amino-3-cyano- l -(2, 6-dichloro-4-trifluormethyl-phenyl)-4- trifluormethylsulphinlpyrazol).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfassen Wirkstoffe aus der Gruppe der Pyrethroide sowohl natürliche als auch synthetische Pyrethroide.
Natürliche Pyrethroide umfassen insbesondere Pyrethrine wie Pyrethrin I und Pyrethrin II sowie Extrakte davon, sowie Pyrethrum und Derivate davon .
Synthetische Pyrethroide umfassen insbesondere sogenannte Typ I- Pyrethroide (ohne alpha-cyano-Gruppe) und Typ Il-Pyrethroide (alpha- Cyanopyrethroide mit alpha-cyano-Gruppe) sowie auch Nicht-Ester Pyrethroide (z. B. Etofenprox). Diese unterscheiden sich im wesentlichen hinsichtlich ihrer akuten Wirkungen. Typ I führt im Tierversuch zum „T- Syndrom", so benannt nach dem auftretenden Tremor. Beim „T-Syndrom" werden auch Ataxie, erhöhte Erregbarkeit und Reiz-Überempfindlichkeit beobachtet. Typ I-Pyrethroide umfassen beispielsweise Pyrethroide vom Typ ii bewirken ein „CS-Syndrom ", das nach den charakteristischen Symptomen Choreoathetose (unwillkürliche langsame Bewegungen) und Speichelfluss benannt ist. Daneben treten hier auch ein grobschlägiger Tremor und klonische Krämpfe auf.
Synthetische Pyrethroide umfassen insbesondere Alphamethrin, Allethrin, Barthrin, Bioresmethrin, Biopermethrin, Cismethrin, Cyclethrin, Cypermethrin, Cyhalothrin, Cyfluthrin, Cyphenothrin, Deltamethrin, Dimethrin, Fenpropanate, Fenvalerate, Flumethrin, Fluvalinate, Indothrin, Permethrin, Phenothrin, Phthalthrin, Resmethrin, Tetramethrin, Sumithrin, Tralomethrin und Tralocythrin.
Besonders bevorzugt sind Typ II Pyrethroide (alpha-Cyanopyrethroide), wobei besonders bevorzugt Deltamethrin und Flumethrin sind. Am meisten bevorzugt ist Deltamethrin.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Mittel zusätzlich einen oder mehrere Wirkstoffe aus der Gruppe der Entwicklungshemmer.
Entwicklungshemmer bzw. Insektenwachstumsregulatoren regulieren die Entwicklung von Larven und Verhindern deren Weiterentwicklung und Ausbildung zum adulten Schädling und damit deren Fortpflanzung . Entwicklungshemmer können beispielsweise aus der Gruppe der Juvenilhormone stammen. Entwicklungshemmer und
Insektenwachstumsregulatoren umfassen beispielsweise Juvenilhormone wie Azadirachtin Diofenolan, Fenoxycarb, Hydroprene, Kinoprene, Methoprene, Pyriproxyfen, Tetrahydroazadirachtin, 4-Chlor-2-(2-chlor-2-methylpropyl)-5-(6- iod-3-pyridyimethoxy)pyridizin-3(2H)-on; sowie Chitin-Synthese-Inhibitoren wie Chlorfluazuron, Cyromazine, Diflubenzuron, Fluazuron, Flucycloxuron, Flufenoxuron, Hexaflumuron, Lufenuron, Tebufenozide, Teflubenzuron, Triflumuron. Bevorzugte Entwicklungshemmer sind Pyriproxifen und Methopren.
Alle im Rahmen der Erfindung genannten Wirkstoffe können außerdem durch ihre international bekannten Bezeichnungen gemäß „The Pesticide Manual"; 1 Oth edition, 1 994, Ed. Clive Tomlin, Great Britain definiert werden.
Die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe können gegebenenfalls in Abhängigkeit von Art und Anordnung der Substituenten in verschiedenen stereoisom.eren Former, vorliegen, insbesondere ais Enantiomere und Racemate, wobei sowohl die reinen Stereoisomere als auch deren Mischungen erfindungsgemäß eingesetzt werden können.
Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe auch in Form ihrer Salze eingesetzt werden, wobei insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze und basische Salze in Frage kommen, wie beispielsweise Salze von Mineralsäuren oder organischen Säuren (z. B. Carbonsäuren oder Sulfonsäuren), wie insbesondere Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Galacturonsäure, Gluconsäure, Embonsäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure. Pharmazeutisch verwendbare basische Salze umfassen beispielsweise Alkalisalze wie Natrium- oder Kaliumsalze und Erdalkalisalze wie Magnesium- und Calciumsalze.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können auch in Form ihrer Solvate, insbesondere Hydrate, eingesetzt werden, wovon sowohl die Solvate (insbesondere Hydrate) der Wirkstoffe selbst als auch die ihrer Salze umfasst sind .
Besonders bevorzugte Ausführungsformen betreffen somit:
1 . Mittel enthaltend mindestens ein Phenylpyrazol
(insbesondere Fipronil) und Vitamin E oder ein Derivat davon (insbesondere Vitamin E Acetat) sowie gegebenenfalls weitere Wirk- und/oder Hilfsstoffe.
2. Mittel enthaltend mindestens ein Phenylpyrazol
(insbesondere Fipronil) und Vitamin E oder ein Derivat davon (insbesondere Vitamin E Acetat) und mindestens ein Pyrethroid (insbesondere Deltamethrin oder Flumethrin) sowie gegebenenfalls weitere Wirk- und/oder Hilfsstoffe.
3. Mittel nach Ausführungsform 1 und 2, die außerdem mindestens einen Wirkstoff aus der Gruppe der Entwicklungshemmer (insbesondere Pyriproxifen oder Methopren) enthalten. 4. Mitte! nach einer der Ausführungsformen 1 bis 3, worin der
Gehalt des Vitamin E's oder dem Derivat davon mindestens 1 0 Gew. -% bezogen auf die Gesamtzusammensetzung beträgt.
Besonders bevorzugt ist dabei eine Ausführungsform, enthaltend mindestens ein Phenylpyrazol (insbesondere Fipronil) und > 1 0 Gew. -% Vitamin E oder ein Derivat davon (insbesondere Vitamin E Acetat) und mindestens ein Pyrethroid (insbesondere Deltamethrin) sowie gegebenenfalls weitere Wirk- und/oder Hilfsstoffe.
Erfindungsgemäß sind insbesondere solche Mittel bevorzugt, die eine Kombination von Fipronil und Deltamethrin enthalten.
Aufgrund der besonders vorteilhaften Effekte einer derartigen Wirkstoffkombination umfasst die vorliegende Erfindung somit auch allgemein Mittel zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren, enthaltend eine Kombination der Wirkstoffe Fipronil und Deltamethrin.
Wie bereits erwähnt, sind insbesondere Wirkstoffe aus der Gruppe der Pyrethroide, wie beispielsweise auch Flumethrin und Deltamethrin, bekannt für ihre Haut- und Schleimhaut-irritierende Wirkung und das Auftreten von Nebenwirkungen in Form von Hautunverträglichkeitsreaktionen, beispielsweise Pruritus (Juckreiz), Erythembildung (Rötung) oder Parästhesien. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben nun überraschend gefunden, dass derartige Nebenwirkungen und Unverträglichkeitsreaktionen, die durch die Applikation bzw. den dermalen (topischen, äußerlichen) Kontakt mit einer derartigen Wirkstoffkombination verursacht werden können durch die gleichzeitige Verabreichung von Vitamin E, insbesondere von Vitamin E Acetat (Tocopherolacetat) deutlich verringert bzw. ganz unterbunden werden können. Dabei erstreckt sich die Wirkung sowohl auf lokale als auch systemische Unverträglichkeitsreaktionen.
Insbesondere eine unmittelbare (gleichzeitige, simultane) Verabreichung der Insektiziden Wirkstoffe mit dem Vitamin E bzw. Vitamin E Acetat in einem Kombinationspräparat hat sich dabei als besonders vorteilhaft herausgestellt. Durch diese gleichzeitige kombinierte Applikation kann die Bildung von Unverträglichkeitsreaktionen von vorneherein unterbunden bzw. reduziert werden, im Sinne einer prophylaktischen Behandlung, was vorteilhaft gegenüber einer aus dem Stand der Technik beschriebenen Nachbehandlung im Sinne einer akuten Behandlung ist, da dabei die Unverträglichkeitsreaktionen und damit eine Schädigung der betroffenen Haut- bzw. Schleimhautareale bereits erfolgt ist.
Insbesondere können durch die erfindungsgemäße Kombination der Pyrazol-Derivate und Pyrethroide mit Vitamin E (Vitamin E Acetat) topische bzw. dermale Nebenwirkungen wie Pruritus (Juckreiz) und Erythembildung (Rötung) sowie Alopezie und auch eine verstärkte Salivation der Schleimhäute verringert werden. Ein derartiger Effekt, insbesondere der positive Effekt zur Verringerung von topischen Nebenwirkungen wie Pruritus und Rötung, Alopezie und Salivation, von Vitamin E bei Pyrethroid-Applikation war aus dem Stand der Technik bisher nicht bekannt oder nahegelegt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Vitamin E die Gruppe aller bisher entdeckten Vitamin E Verbindungen. Dabei handelt es sich um fettlösliche Substanzen mit häufig antioxidativen Wirkungen . Vitamin E ist Bestandteil der Membranen tierischer Zellen, wird jedoch nur von photosynthetisch aktiven Organismen wie Pflanzen und Cyanobakterien gebildet. Vier der bisher bekannten Vitamin-E-Formen werden auch als Tocopherole bezeichnet. Weitere vier Formen von Vitamin E werden Tocotrienole oder T3 genannt. Außerdem gibt es noch Tocomonoeole (Tl ) und MDT (marine derived tocopherols). Die am besten erforschte Form von Vitamin E ist alpha-Tocopherol ((2R)-2,5, 7, 8-Te†rame†hyl-2- [(4R, 8R)-4,8J 2-†rimethyltridecyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-6-ol) :
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Weitere Formen sind beta-, gamma- und delta-Tocopherole. Auch die Tocotrienole, Tocomonoenole und MDT's können in alpha-, beta-, gamma- oder delta-Form vorliegen. Erfindungsgemäß umfasst sind außerdem alle Stereoisomeren sowie Mischungen davon.
Vitamin E Derivate betreffen im Rahmen der vorliegenden Erfindung insbesondere insbesondere Glykoside, Ester, Salze und Komplexe des Vitamin E. Besonders bevorzugt sind Ester des Vitamin E wie insbesondere Vitamin E Acetat bzw. Tocopherolacetat oder Tocopherylacetat (insbesondere
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(RJU?)-kouier
Bei alpha-Tocopherolacetat (Vitamin E Acetat) handelt es sich um ein synthetisches Vitamin E Derivat, das zur Gruppe der sogenannten
Provitamine gehört. Aufgrund der drei Stereozentren des alpha- Tocopherolacetats ergeben sich acht stereoisomere alpha- Tocopherolacetate. Erfindungsgemäß umfasst sind alle acht Stereoisomeren sowie Mischungen wie dl-alpha Tocopherolacetat davon. Auch von
Tocopherolacetat exisiteren außerdem die beta-, gamma- und delfa- Formen mit jeweils acht Stereoisomeren.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist Vitamin E Acetat bzw.
Tocopherolacetat (insbesondere alpha-Tocopherolacetat) besonders bevorzugt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere solche Kombinationspräparate bevorzugt, worin die Verwendung von
Tocopherolnicotinat aus der Gruppe der Vitamin E Derivate ausgeschlossen ist.
Erfindungsgemäß haben sich vergleichsweise hohe Anteile an Vitamin E oder Derivaten davon, wie insbesondere Vitamin E Acetat, in den
erfindungsgemäßen Mitteln als besonders wirksam erwiesen.
Antioxidationsmittel werden üblicherweise in deutlich geringeren Mengen bis ca. 2, 5 Gew.-% oder bis maximal 1 0 Gew. -% in Insektiziden Wirkstoff- Formulierungen eingesetzt, womit auch bei Verwendung von beispielsweise Vitamin E in Funktion als Antioxidationsmittel dieses üblicherweise in Anteilen deutlich unter 1 Gew. -% eingesetzt wird.
Erfindungsgemäß wird Vitamin E oder seine Derivate vorzugsweise in einer Menge > 3 Gew. -%, bevorzugter 5 Gew. -%, noch bevorzugter > 7 Gew.-%, am bevorzugtesten > 1 0 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, in den erfindungsgemäßen Mittein, beispielsweise in Mitteln gemäß den vorstehenden Ausführungsformen 1 . , 2. und 3. , eingesetzt.
Ganz besonders bevorzugt ist es, einen Gehalt an Vitamin E oder seiner Derivate von > 1 0 Gew.-% einzusetzen, da hierdurch die
erfindungsgemäß gewünschte Verbesserung der Verträglichkeit besonders gut erreicht wird. Dazu ist weiter bevorzugt, einen Vitamin E Gehalt von > 1 2 Gew.-%, bevorzugter > 1 5 Gew. -%, bevorzugter > 1 8 Gew. -%, noch bevorzugter 20 Gew. -% einzusetzen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde außerdem überraschend gefunden, dass eine weitere Verbesserung der Verträglichkeit und Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoff-Kombination insbesondere durch Verwendung einer spezifischen Wirkstoff-Formulierung auf Basis einer Kombination eines aliphatischen cyclischen Carbonats und eines Spreitmittels erzielt werden kann.
Aliphatische cyclische Carbonate umfassen insbesondere Ehtylencarbonat, Propylencarbonat sowie Mischungen davon, wobei Propylencarbonat bevorzugt ist.
Spreitmittel umfassen beispielsweise oberflächenaktive Mittel wie Tenside, wie anionische Tenside (z. B. Natriumlaurylsulfat, Fettalkoholethersulfate und Monoethanolaminsalze von Mono-/Di- Alkylpolyglycoletherorthophosphorsäureestern), kationische Tenside (z. B. Cetyltrimethylammoniumchlorid), amphotere Tenside (z.B. Di-Natrium-N- Laurylaminodipropionat oder Lecithin), und nicht-ionische Tenside (z. B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonostearat, Ethylalkohol, Glycerolmonosterat,
Polyoxyethylenstearat und Alkylphenolpolyglycolether), sowie insbesondere polymere Tenside, beispielsweise solche auf Basis von Polymethoxysiloxanen, Silikone, Fette und Öle wie beispielsweise Silikonöle verschiedener Viskositäten; Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-Butylester, Laurinsäurehexylester, Dipropylenglykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge und gesättigten C l 6-C 1 8-Fettalkoholen, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl / Caprinsäure Ester aus gesättigten Fettalkoholen mit einer Kettenlänge von C 1 2-C 1 8, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester; O!sauredecy!es!er, Eihyioiea†, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester und Ester-Gemische; Triglyceride auf Basis von Ölsäure, Palmitinsäure, Linolsäure, Stearinsäure, Caprylsäure und Caprinsäure wie insbesondere Capryl-/Caprinsäure-Triglycerid, Triglycerid- Gemische mit pflanzlichen Fettsäuren mit einer Kettenlänge von C8-C 1 2 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren und Mono- und/oder Diglyceride der C8-/C 1 0-Fettsäuren; Fettalkohole, wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearylalkohol und Oleylalkohol; Fettsäuren wie Ölsäure Palmitinsäure, Linolsäure, Stearinsäure, Caprylsäure und Caprinsäure, Laktone wie Butyrolacton; Phospholipide und Phosphatidylcholine etc..
Besonders bevorzugte Spreitmittel sind Fettsäureester, wobei besonders bevorzugt Isopropylmyristat ausgewählt wird.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind somit die vorstehend genannten Ausführungsformen 1 ., 2. und 3. sowie 4, die in einer Wirkstoff- Formulierung enthaltend eine Kombination von aliphatischem cyclischem Carbonat (insbesondere Propylencarbonat) und mindestens ein Spreitmittel aus der Gruppe der Fettsäureester (insbesondere Isopropylmyristat) vorliegen.
Die spezifische Auswahl einer Kombination von Propylencarbonat und einem Fettsäureester wie Isopropylmyristat hat sich dabei überraschend als besonders geeignet herausgestellt. Durch das Propylencarbonat kann einerseits eine gute Löslichkeit der gewählten Wirkstoffkombination erzielt werden. Allerdings ist aufgrund der hohen Polarität des Propylencarbonats lediglich eine unzureichende Verteilung und Applizierbarkeit gegeben. Durch die spezifische Auswahl des Spreitmittels Isopropyl-Myristat konnte eine optimale Stabilisierung der Wirkstoff-Formulierung und damit Verbesserung der Verteilbarkeit erreicht werden, die gegenüber anderen bekannten Spreitmitteln wie insbesondere gegenüber Silikonen bzw. Polysiloxanen, nicht-ionischen Tensiden oder Phosphatidylcholin insofern vorteilhaft ist, als damit kein Auskristallisieren der Formulierung und dadurch eine lokale Überdosierung am direkten Applikationsort erfolgt. Eine gute Verteilbarkeit wirkt sich neben einer Verbesserung der Verträglichkeit außerdem vorteilhaft auf die Langzeitwirkung aus, wie in den nachfolgenden Beispielen gezeigt wurde .
Aus dem Stand der Technik ist die Verwendung von aliphatischen cyclischen Carbonaten wie Propylencarbonat sowie von Spreitmitteln wie beispielsweise auch Fettsäureestern wie Isopropylmyristat in Insektiziden Wirkstoff-Formulierungen prinzipiell bekannt, beispielsweise aus der WO 2001 /35739 und DE 1 9954394, worin Wirkstoff-Formulierungen auf Basis von Polysiloxanen beschrieben werden, die unter anderem auch Propylencarbonate enthalten können, jedoch keinen Hinweis auf Spreitmittel wie Fettsäureester, insbesondere Isopropylmyristat geben, oder ganz allgemein auch aus der EP 1 624756. Eine spezifische Kombination von Propylencarbonat mit Isopropylmyristat oder gar dieser Kombination mit der spezifischen Wirkstoffkombination gemäß der vorliegenden Erfindung kann keinem dieser Dokumente entnommen werden.
Auch die DE 1 02006061 538 bzw. WO 2008/080542 sowie die GB 2457734 nennt cyclische Carbonate als mögliche Formulierungsbestandteile und zwar in Kombination mit aliphatischen cyclischen oder acyclischen Polyethern, wobei die DE 1 02006061 538 bzw. WO 2008/080542 als Spreitmittel solche aus der Gruppe der Poiysiioxane umfasst, wohingegen die GB 2457734 weder Spreitmittel aus der Gruppe der Silikone/Polysiloxane noch aus der Gruppe der Fettsäureester erwähnt. Die Verwendung von Tocopherol wird jeweils überhaupt nicht erwähnt.
Die Verwendung von Spreitmitteln aus der Gruppe der Silikone oder Poiysiioxane ist aufgrund der beschriebenen Instabilität der Formulierung bei Applikation auf dem Tier nachteilig.
Die Verwendung von aliphatischen cyclischen oder acyclischen Polyethern ist nachteilig, da diese vergleichsweise polare Verbindungen darstellen, die sich negativ auf das Spreitverhalten der Wirkstoff- Formulierung auswirken, was wiederum nachteilig für die Verträglichkeit der Formulierung ist. Entsprechend sind erfindungsgemäß solche Wirkstoff- Formulierungen bzw. Mittel besonders bevorzugt, worin die Verwendung von Spreitmitteln aus der Gruppe der Silikone oder Poiysiioxane und/oder aliphatischer cyclischer oder acyclischer Polyether ausgenommen ist. In den erfindungsgemäßen verbesserten Wirkstoff-Formulierungen können die Wirkstoffe in folgenden Mengen enthalten sein:
Phenylpyrazole in einer Menge von mindestens 1 ,0 Gew. -%, bevorzugter mindestens 3,0 Gew.-%, noch bevorzugter mindestens 5, 0 Gew, -%, ganz besonders bevorzugt mindestens 7,0 Gew.-% bzw. in einer Menge bis 20,0 Gew.-%, bevorzugter bis 1 7, 0 Gew.-%, noch bevorzugter bis 1 5,0 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt bis 1 2,0 Gew. -%;
Pyrethroide in einer Menge von mindestens 0, 05 Gew. -%, bevorzugter mindestens 0, 1 Gew. -%, noch bevorzugter mindestens 0,2 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt mindestens 0,3 Gew. -% bzw. in einer Menge bis 7 ,0 Gew. -%, bevorzugter bis 5,0 Gew. -%, noch bevorzugter bis 3, 0 Gew. -%, ganz besonders bevorzugt bis 1 ,5 Gew. -% enthalten ist enthalten sein kann.
Insbesondere sind die folgenden Wirkstoffbereiche bevorzugt:
Phenylpyrazole : 1 ,0 bis 20,0 Gew.-%, bevorzugter 3, 0 bis 1 7, 0 Gew. -%, noch bevorzugter 5,0 bis 1 5,0 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 7, 0 bis 1 2,0 Gew.-% und
Pyrethroide: 0, 05 bis 7,0 Gew.-%, bevorzugter 0, 1 bis 5, 0 Gew. -%, noch bevorzugter 0,2 bis 3,0 Gew. -%, ganz besonders bevorzugt 0,3 bis 1 , 5 Gew.-%.
Dabei ist es einerseits durch die vorliegende Erfindung insbesondere möglich, durch die Kombination mit dem Vitamin E (oder seinen Derivdten) bei Verwendung vergleichsweise hoher Wirkstoffmengen dennoch eine hohe Verträglichkeit zu erzielen.
Andererseits kann jedoch auch bei Verwendung vergleichsweise geringer Wirkstoffmengen und einer damit verbundenen besseren Verträglichkeit speziell bei Verwendung der erfindungsgemäß bevorzugten Wirkstoff-Formulierung durch deren gute Applikation und Verteilbarkeit auf dem zu behandelnden Tier dennoch eine ausreichende bzw. gute Wirkung (insbesondere Langzeitwirkung) erzielt werden.
Desweiteren können die erfindungsgemäßen Mittel übliche Hilfsstoffe wie insbesondere übliche Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Synergisten für die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, Antioxidationsmittel, Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, pH-Einstellungsmittel, Füllstoffe, Kristallisationsinhibitoren, Farbstoffe etc. enthalten . Mögliche Lösungsmittel schließen insbesondere ein aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, cyclische Carbonate wie Propylen- und Ethylencarbonat, Pyrrolidone wie Pyrrolidon-2, N-Methylpyrrolidon, N-Oktyl-, N-Butyl-pyrrolidon, niedrigsiedende Alkohole wie Isopropanol, Ethanol, höhere Alkohole wie n-Octylalkohol, Lanolinalkohol und n-Butanol, cyclische und acyclische Ketone wie Aceton, Methylethylketon und Cyclohexanon, Glykole wie Ethylen- und Propylenglykol, aliphatische cyclische oder acyclische Ether wie Tetrahydrofurfurylalkohol,
Diethylenglykolmonoethylether, Dipropylenglykolmonopropylether und Glycofurol, Benzylbenzoat etc. Bevorzugt sind aliphatische cyclische Carbonate wie insbesondere Propyiencarbonat, Ethanol, Benzylalkohol und Benzylbenzoat. Ganz besonders bevorzugt ist Propyiencarbonat.
Als Stabilisatoren und Antioxidantien seien genannt Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfit; organische Säuren wie Citronensäure, Ascorbinsäure, Äpfelsäure; Phenole, Butylhydroxytoluol (BHT), Butylhydroxyanisol, Vitamin E (Tocopherole) etc.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind umweltverträglich und aufgrund der sehr geringen Toxizität anwenderfreundlich .
Die erfindungsgemäßen Mittel eignen sich zur Bekämpfung von parasitierenden Insekten die in der Tierhaltung und Tierzucht bei Haus- und Nutztieren sowie Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind insbesondere gegen parasitäre Schädlinge wirksam, die ausgewählt sind aus der Gruppe der Ektoparasiten wie Insekten und Milben (z.B. Läuse, Zecken, Fliegen, Milben, Flöhe, Sandmücken etc. ), insbesondere umfassend beispielsweise :
aus der Ordnung der Anoplura z. B. Haematopinus spp . , Linognathus spp., Solenopotes spp. , Pediculus spp. , Pthirus spp. ;
aus der Ordnung der Mallophaga z. B. Trimenopon spp. , Menopon spp. , Eomenacanthus spp., Menacanthus spp. , Trichodectes spp. , Felicola spp. , Damalinea spp. , Bovicola spp;
aus der Ordnung der Diptera in der Unterordnung Brachycera z. B. Chrysops spp., Tabanus spp. , Musca spp. , Hydrotaea spp., Muscina spp . , Haematobosca spp. , Haematobia spp. , Stomoxys spp. , Fannia spp. , Glossina spp., Lucilla spp. , Calliphora spp. , Auchmeromyia spp. , Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Chrysomyia spp. , Sarcopnaga spp., Wohifartia spp., Gasterophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp... Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp.;
aus der Ordnung der Dip era in der Unterordnung Nematocera z. B. Culex spp., Aedes spp., Anopheles spp., Culicoides spp., Phlebotomus spp., Simulium spp.;
aus der Ordnung der Siphonaptera z. B. Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp.;
aus der Ordnung der Metastigmata z. B. Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp.; aus der Ordnung der Mesostigmata z. B. Dermanyssus spp., Ornithonyssus spp., Pneumonyssus spp.;
aus der Ordnung der Prostigmata z. B. Cheyletiella spp., Psorergates spp., Myobia spp., Demodex spp., Neotrombicula spp.;
aus der Ordnung der Astigmata z. B. Acarus spp., yocoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Neoknemidocoptes spp., Cytodites spp., Laminosioptes spp..
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist die Bekämpfung von parasitären Insekten aus der Gruppe der Ektoparasiten wie insbesondere von Zecken, Flöhen und Sandmücken.
Entsprechend betrifft eine bevorzugte Ausführungsform Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung zur Verwendung in der prophylaktischen oder akuten Behandlung gegen Ektoparasiten, insbesondere gegen Zecken, Flöhe und Sandmücken.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff der Nutz- und Zuchttiere beispielsweise Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z. B. Hühner, Gänse, Puten, Enten etc..
Der Begriff der Hobby- und Haustiere sowie Labor- und Versuchstiere umfasst erfindungsgemäß beispielsweise Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde, Katzen und Frettchen. Bevorzugt sind die eriindungsgemößen Mittel zur Verwendung in der Behandlung von Hunden, Katzen und Frettchen vorgesehen.
Dabei kann die Anwendung sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch bzw. zur akuten Behandlung erfolgen.
Entsprechend betrifft eine weitere bevorzugte Ausführungsform Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung zur Verwendung in der prophylaktischen oder akuten Behandlung von Hunden, Katzen und Frettchen.
Die Anwendung am Tier erfolgt erfindungsgemäß direkt oder bevorzugt in Form geeigneter Zubereitungen wie insbesondere den erfindungsgemäßen Wirkstoff-Formulierungen.
Dabei ist für eine optimale Wirkung, insbesondere die Repellentwirkung der Pyrethroid-Wirkstoffe, ein möglichst optimaler und großflächiger Hautkontakt vorteilhaft.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel zur äußerlichen, topischen bzw. dermalen Verwendung.
Geeignete Zubereitungen hierfür sind Lösungen oder Konzentrate zur Verabreichung nach Verdünnung zum Gebrauch auf der Haut oder in Körperhöhlen, Aufgussformulierungen, Gele, Emulsionen und Suspensionen, halbfeste Zubereitungen wie Formulierungen bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl-in-Wasser oder Wasser-in-ÖI Emulsionsgrundlage, verarbeitet ist, feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Aerosole und wirkstoffhaltige Formkörper, die beispielsweise durch Auflösen und ggf. Verdünnen zum Gebrauch auf der Haut etc. verwendet werden . Erfindungsgemäß erfolgt die Applikation bevorzugt durch Sprühen, Gießen, Tropfen oder durch Applikation über Halsbänder für Katzen oder Hunde oder Frettchen.
Erfindungsgemäß ist insbesondere die Verwendung als Spot-on oder Pour-on Formulierung sowie die Applikation über Wirkstoff-Halsbänder bevorzugt.
Erfindungsgemäß umfasst ist auch die Verwendung der vorstehend beschriebenen neuen Mittel zur Bekämpfung von Parasiten wie insbesondere Ektoparasiten, insbesondere von Zecken, Flöhen und Sandmücken, beispielsweise durch Aufbringen und Behandeln von Ausrüstungsgegenständen oder Equipment aus der Tierhaltung wie z. B. von Tierkörben, Polstern, Bürsten, Käfigen, Ställen etc .. Dabei kann auch hier die Verwendung zur prophylaktischen als auch akuten Behandlung erfolgen .
Zur Herstellung der erfindungsgennäßen Mittel werden die gewünschten Bestandteile nach bekannten Verfahren in entsprechenden Mengen miteinander vermischt, beispielsweise unter Verwendung konventioneller Rührkessel oder anderer geeigneter Geräte.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher veranschaulicht. Die Beispiele stellen lediglich Exemplifizierungen dar und der Fachmann ist in der Lage, die spezifischen Beispiele auf weitere beanspruchte Ausführungsformen auszudehnen.
BEISPIELE:
1. Herstellbelspiele (erflndungsgemäße Mittel)
Spot-on Formulierung mit Fipronil, Deltamethrin und Vitamin E Acetat Zusammensetzung:
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HerstellbeiSDiel 4 (BF-006.41 HerstellbeiSDiel 5 iBF-006.51
Fipronil 10,0 % Fipronil 10,0 %
Deltamethrin 0,4 % Deltamethrin 0,4 %
Vitamin E Acetat 15,0 % Vitamin E Acetat 18,0 %
Propylencarbonat 32,6 % Propylencarbonat 30,6 %
Isopropyl-Myristat 13,0 % Isopropyl-Myristat 12,0 %
Ethanol 9,0 % Ethanol 9,0 %
Benzylbenzoat 12,5 % Benzylbenzoat 12,5 %
Benzylalkohol 7,5 % Benzylalkohol 7,5 % Die Herstellung der Zusammensetzungen erfolgte jeweils durch Vermischen der einzelnen Bestandteile miteinander bis zum Erhalt einer klaren, einphasigen Flüssigkeit.
2. Vergleichsformulierungen
Analog wurden die folgenden Vergleichsformulierungen erhalten :
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3. Stabilität der Formulierung und Spreitverhalten (Applizierbarkeit)
Vergleichsformulierung 2
0, 1 ml/kg der Formulierung aus Vergleichsformulierung Nr. 2 werden auf einen Versuchshund zwischen den Schulterblättern appliziert. Nach ca . 2 Stunden zeigen sich an der Applikationsstelle Kristalle an den Haarspitzen. Die Formulierung transportiert die Wirkstoffe nicht über das gesamte Tier, die Wirkstoffe konzentrieren sich an der Applikationsstelle auf.
Vergleichsformulierung 3
0, 1 ml/kg der Formulierung aus Vergleichsformulierung Nr. 3 werden auf einen Versuchshund zwischen den Schulterblättern appliziert. Nach ca . 2 Stunden zeigen sich an der Applikationsstelle Kristalle an den Haarspitzen. Die Formulierung transportiert die Wirkstoffe nicht über das gesamte Tier, die Wirkstoffe konzentrieren sich an der Applikationsstelle auf,
Herstellbeispiel 1
0, 1 ml/kg der erfindungsgemäßen Formulierung BF-006 werden auf einen Versuchshund zwischen den Schulterblättern appliziert. Sofort nach Applikation verteilt sich die Lösung vollständig über das gesamte Tier. Kristalle sind zu keinem Zeitpunkt zu beobachten .
Ergebnis:
Es zeigte sich, dass für die erfindungsgemäß gewählte Wirkstoffkombination die bekannten Spreitmittel aus der Gruppe der Silikone/Polysiloxane, Tenside sowie Phosphatidylcholin nicht geeignet sind, um eine Formulierung mit guter Applizierbarkeit und hoher Verteilbarkeit auf dem Tier zu ermöglichen . Für eine optimale Verträglichkeit und Langzeitwirkung der Wirkstoff- Formulierung ist eine optimale Verteilung insofern von Bedeutung, als eine Kristallisation und Aufkonzentration der Wirk- und Hilfsstoffe am Applikationsort, wie bei den Vergleichsformulierungen beobachtet, zu einer lokalen Überdosierung und damit einer schlechteren Verträglichkeit und geringeren Langzeitwirkung führt. 4. Wirksamkeitsnachweis
Wirksamkeit aeaen Flöhe und Zecken
Sechs Katzen wurden in zwei Gruppen randomisiert und am Tag - 1 mit ca. 1 00 Flöhen und 50 lebenden erwachsenen Zecken infestiert. Am Tag 0 wurden drei Katzen (Nr. 1 49, 96 und 1 68) mit der Spot-On-Formulierung BF- 006. 1 nach Herstellbeispiel 2 (0, 1 ml/kg Tiergewicht) behandelt, drei Tiere (Nr. 66, 53 und 47) dienten als unbehandelte Kontrolle.
Reinfestationen, das heißt, erneute Infestationen mit Flöhen und Zecken wurden an folgenden Tagen durchgeführt: Tag 5, Tag 1 2, Tag 1 9 und Tag 26.
Alle sechs Katzen wurden an folgenden Tagen gekämmt und hinsichtlich eines Befalls auf Flöhe und Zecken untersucht: Tag 2, Tag 7, Tag 1 4, Tag 21 und Tag 28.
Die Befallszahlen sowie die Wirksamkeiten sind in Tabelle 1 (Floh) und Tabelle 2 (Zecke) dargestellt:
Tabelle 1 : Wirksamkeit gegen Flöhe
Anzahl lebende Flöhe auf dem Tier
Katze Nr. Tag 2 Tag 7 Tag 14 Tag 21 Tag 28
149 1 0 0 0 2
96 0 0 0 0 1 1
168 0 0 0 0 0
66 81 84 91 1 0 91
53 67 73 87 79 93
47 79 71 78 67 58
Wirksamkeit in % 99,6 1 00 1 00 1 00 94,6 Tabelle 2: Wirksamkeit gegen Zecken
Anzahl lebender festgesogener Zecken auf
dem Tier
Katze Nr. Tag 2 Tag 7 Tag 1 4 Tag 21 Tag 28
1 49 0 0 0 0 0
96 1 3 0 0 1
1 68 0 0 0 0 0
66 0 5 22 7 3
53 0 2 1 3 1 3 24
47 1 3 4 4 1
Wirksamkeit in % 0 70 1 00 1 00 96,4
5. Untersuchung zur Verträglichkeit
Sechs Hunde und sechs Katzen wurden hinsichtlich der lokalen und systemischen Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoff-Kombination mit und ohne Vitamin E untersucht.
Jeweils drei Hunde und drei Katzen erhielten das Spot-on BF-006
(entsprechend Herstellbeispiel 1 ) mit Vitamin E (0,3 ml/kg Tiergewicht), jeweils drei Hunde und drei Katzen erhielten das entsprechende Spot on ohne Vitamin E.
Alle Tiere wurden danach nach 30\ l h, 2h, 4h, 8h, 1 2h und 24h hinsichtlich der lokalen und systemischen Verträglichkeit der Spot-on Formulierungen beobachtet und untersucht.
Tabelle 3 zeigt die Verträglichkeiten in der Zusammenfassung der Hunde, Tabelle 4 die der Katzen : Tabelle 3: Verträglichkeit Hund
Hunde Systemische Lokale Verträglichkeit
Spot on
Nr. Verträglichkeit nach 24 h
Juckreiz: + + nach 2h Gerötet: + + ;
42 Alopezie ca .
50 Cent-Stück groß
Ohne
Juckreiz: + nach 4h Gerötet: +
Vitamin E
44
(VF005,
0, 3ml/kg)
Juckreiz: + + + nach Gerötet: + ;
45 30'; starke Salivation Alopezie ca .
50 Cent-Stück groß
36 gut gut
Mit 1 0%
Vitamin E
47 gut gut
(BF-006,
0,3 ml/kg)
51 gut gut
Tabelle 4: Verträglichkeit Katze
Katze Systemische Lokale Verträglichkeit
Spot on
Nr. Verträglichkeit nach 24 h
Juckreiz: + nach 30" Gerötet: + +
22
Ohne
gut, leichte Salivation Gerötet: +
Vitamin E
27
(VF005,
0, 3ml/kg)
Juckreiz: + + nach Gerötet: + + ;
39 2h; starke Salivation Alopezie ca.
2e-Stück groß
25 gut gut
Mit 1 0%
Vitamin E
29 gut, leichte Salivation gut
(BF-006,
0,3 ml/kg)
31 gut gut
+ leicht
+ + mittel
+ + + stark 6. Vergleichsversuche zum Stand der Technik
Vergleich mit Zusammensetzungen nach dem Stand der Technik (US 2011/0071193)
Erfindungsgemäße Formulierung BF-006.3 (#1)
Figure imgf000034_0001
Dosierung 0,1 ml/kg Tiergewicht
Formulierung nach dem Stand der Technik (analog US2011/0071193 AI) (#2)
Figure imgf000034_0002
Dosierung 0,1 ml/kg Tiergewicht Applikationsversuch der beiden Formulierungen #1 und #2 an Katzen
Dosierung 0,3ml/kg
Figure imgf000035_0001
Anhand dieser Daten wird ersichtlich, dass die erfindungsgemäße Formulierung BF-006.3 (# 1 ) im Vergleich zur Formulierung analog US 201 1 /0071 1 93 AI (#2) insbesondere die folgenden entscheidenden Vorteile aufweist:
1 . Die wirkstoffhaltige Lösung verteilt sich deutlich besser über das Tier, so dass hieraus auch eine bessere Wirkstoffverteilung resultiert, was einen größeren Schutz des Tieres gewährleistet und auch zu einer besseren Verträglichkeit führt, da die Wirkstoffe über eine größere Fläche verteilt sind.
2. Die Formulierung analog US 201 1 /0071 1 93 AI (#2) hat starke Tendenz zur Auskristallisation. Am Applikationsort bilden sich spätestens nach 24 h Wirkstoffkristalle, die in den Haarspitzen zu finden sind . Durch die Auskristallisation ist die Verteilung der Wirkstoffe über das Tier nicht mehr vollständig, das bedeutet, dass die wirksame Dosis unterschritten wird. Außerdem besteht hierdurch eine höhere Kontaminationsgefahr für den Tierhalter.

Claims

PATENTANSPRÜCHE :
1 . Mittel zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren, enthaltend
- einen Wirkstoff aus der Gruppe der Phenylpyrazole und
- Vitamin E oder ein Derivat davon sowie
- gegebenenfalls einen weiteren Wirkstoff aus der Gruppe der Pyrethroide und/oder
- gegebenenfalls zusätzlich weitere Wirk- und/oder Hilfsstoffe,
2. Mittel nach Anspruch 1 , enthaltend
einen Wirkstoff aus der Gruppe der Phenylpyrazole,
- Vitamin E oder ein Derivat davon und
- einen Wirkstoff aus der Gruppe der Pyrethroide, sowie
- gegebenenfalls zusätzlich weitere Wirk- und/oder Hilfsstoffe.
3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, worin das Vitamin E oder ein Derivat davon in einer Menge > 1 0 Gew.-%, bezogen auf die
Gesamtzusammensetzung, enthalten ist.
4. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend zusätzlich einen oder mehrere Wirkstoffe aus der Gruppe der
Entwicklungshemmer und/oder Hilfsstoffe aus der Gruppe der aliphatischen cyclischen Carbonate und der Spreitmittel.
5. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das
Phenylpyrazol Fipronil ist.
6. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das
Pyrethroid Deltamethrin ist.
7. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, enthaltend eine Kombination von Fipronil und Deltamethrin.
8. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das
Vitamin E oder Derivat davon ausgewählt ist aus alpha-Tocopherol, Vitamin E Acetat und alpha-Tocopherolacetat, insbesondere Vitamin E Acetat und alpha-Tocopherolacetat.
9. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, enthaltend zusätzlich einen oder mehrere Wirkstoffe aus der Gruppe der Entwicklungshemmer, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Pyriproxifen und Methopren.
1 0. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, enthaltend mindestens einen Hilfsstoff aus der Gruppe der aliphatischen cyclischen Carbonate, ausgewählt aus Propylencarbonat.
1 1 . Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, enthaltend mindestens einen Hilfsstoff aus der Gruppe der Spreitmittel, ausgewählt aus der Gruppe der Fettsäureester, wie insbesondere Isopropylmyristat.
1 2. Mittel zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren, enthaltend eine Kombination der Wirkstoffe Fipronil und Deltamethrin .
1 3. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung in der prophylaktischen oder akuten Behandlung gegen
Ektoparasiten, insbesondere gegen Zecken, Flöhe und
Sandmücken.
1 4. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung in der prophylaktischen oder akuten Behandlung von Hunden, Katzen und Frettchen .
1 5. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur topischen Verwendung, insbesondere als Spot-on Formulierung. Verwendung eines Mittels nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Bekämpfung von Parasiten, insbesondere
Ektoparasiten wie insbesondere Zecken, Flöhen und Sandmücken.
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MX2014000104A MX2014000104A (es) 2011-06-30 2012-06-28 Agentes para el control de parasitos en animales.
CA2840704A CA2840704A1 (en) 2011-06-30 2012-06-28 Agents for the control of parasites on animals
ES12761703.3T ES2609005T3 (es) 2011-06-30 2012-06-28 Agente para combatir parásitos en animales
US14/128,773 US9925167B2 (en) 2011-06-30 2012-06-28 Agents for the control of parasites on animals
EP12761703.3A EP2725899B1 (de) 2011-06-30 2012-06-28 Mittel zur bekämpfung von parasiten an tieren
RU2014103005/13A RU2014103005A (ru) 2011-06-30 2012-06-28 Средство для борьбы с паразитами на животных
BR112013033914A BR112013033914A2 (pt) 2011-06-30 2012-06-28 agente para o controle de parasitas em animais e uso de um agente
ZA2014/00195A ZA201400195B (en) 2011-06-30 2014-01-09 Composition for controlling parasites on animals

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ZA (1) ZA201400195B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017015039A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Evergreen Animal Health, Llc Novel spot-on active substance formulation
EP3348143A1 (de) 2017-01-17 2018-07-18 Evergreen Animal Health LLC Neuartige spot-on-wirkstoffformulierung

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105687188B (zh) * 2014-11-25 2019-09-17 洛阳惠中兽药有限公司 预防和/或治疗寄生虫的药物组合物及其制备方法和应用
RU2657752C1 (ru) * 2017-03-29 2018-06-15 Александр Анатольевич Хахалин Инсектоакарицидное средство для лечения и профилактики эктопаразитозов плотоядных животных

Citations (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0051184A1 (de) 1980-10-31 1982-05-12 Siemens Aktiengesellschaft Rechteckiger Leuchtenrahmen
EP0065974A1 (de) 1980-12-05 1982-12-08 Schering Aktiengesellschaft Antischuppenmittel
EP0078037A2 (de) 1981-10-23 1983-05-04 Izumi Denki Corporation Lampe mit lichtemittierenden Dioden und Verfahren zum Herstellen
EP0083980A2 (de) 1982-01-08 1983-07-20 Xerox Corporation Injektionslaser
EP0084668A2 (de) 1982-01-22 1983-08-03 Josef A. Blach Drehmoment-verzweigendes Zahnrädergetriebe für Doppelschneckenmaschinen
EP0091132A2 (de) 1982-04-07 1983-10-12 Hitachi, Ltd. Robotersystem
EP0093336A2 (de) 1982-04-29 1983-11-09 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von kompakten oder zellhaltigen Formkörpern aus Polyharnstoff-Polyurethan-Elastomeren
GB2135886A (en) 1983-02-22 1984-09-12 Wellcome Found Pesticidal pour-on formulations
EP0137627A2 (de) 1983-08-12 1985-04-17 Pitman-Moore Australia Limited Aufgiessformulierung gegen Parasiten
EP0234119A1 (de) 1985-12-20 1987-09-02 Rhone-Poulenc Agrochimie Pestizides Verfahren unter Verwendung von N-Phenylpyrazolen
EP0295117A1 (de) 1987-06-12 1988-12-14 Rhone-Poulenc Agriculture Limited N-Phenylpyrazol-Derivate
US4874753A (en) 1984-07-10 1989-10-17 Aeci Limited Insecticidal composition
EP0352944A1 (de) 1988-07-15 1990-01-31 Rhone-Poulenc Agriculture Limited N-Phenylpyrazol-Derivate
EP0413610A2 (de) 1989-08-18 1991-02-20 Pfizer Inc. Pestizide Formulierungen
WO1991013545A1 (en) 1990-03-05 1991-09-19 Coopers Animal Health, Inc. Parasiticidal composition and methods for its making and use
AU627847B2 (en) 1989-03-21 1992-09-03 Ancare Distributors Limited Pesticidal formulations
US5232940A (en) 1985-12-20 1993-08-03 Hatton Leslie R Derivatives of N-phenylpyrazoles
US5321040A (en) 1993-06-02 1994-06-14 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-aryl-5-(substituted N-cinnamylideneimino) pyrazoles
DE4414333A1 (de) 1994-04-25 1995-10-26 Bayer Ag Substituierte Pyridylpyrazole
US5466458A (en) 1992-03-09 1995-11-14 Roussel Uclaf Emulsified spray formulations
US5556873A (en) 1993-02-24 1996-09-17 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-aryl-5-(substituted alkyl (thio) amido)pyrazoles
WO1996039389A1 (en) 1995-06-05 1996-12-12 Rhone-Poulenc Agrochimie Pesticidal sulfur compounds
US5629335A (en) 1995-04-07 1997-05-13 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-arylpyrazole-3-carboximidothioic acid esters
GB2308365A (en) 1995-12-20 1997-06-25 Rhone Poulenc Agrochimie 1-Arylpyrazole insecticides
WO1997028126A1 (en) 1996-01-30 1997-08-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Arylpyrazole insecticides
WO1998004530A1 (en) 1996-07-25 1998-02-05 Pfizer Limited Parasiticidal pyrazoles
WO1998023158A1 (en) 1996-11-26 1998-06-04 Zeneca Limited Insecticidal compositions and methods
DE19650197A1 (de) 1996-12-04 1998-06-10 Bayer Ag 3-Thiocarbamoylpyrazol-Derivate
WO1998024767A1 (en) 1996-12-05 1998-06-11 Pfizer Limited Parasiticidal pyrazoles
WO1998028279A1 (en) 1996-12-24 1998-07-02 Rhone-Poulenc Agrochimie Pesticidal 1-aryl and pyridylpyrazole derivatives
WO1998028277A1 (en) 1996-12-24 1998-07-02 Rhone-Poulenc Agrochimie Pesticidal 1-arylpyrazoles
WO1998028278A1 (en) 1996-12-24 1998-07-02 Rhone-Poulenc Agrochimie Pesticidal 1-arylpyrazoles
WO1998040359A1 (en) 1997-03-10 1998-09-17 Rhone-Poulenc Agro Pesticidal 1-arylpyrazoles
WO1998045274A1 (fr) 1997-04-07 1998-10-15 Mitsubishi Chemical Corporation Derives de pyrazole, leur procede de preparation, intermediaires et pesticide comprenant ces derives comme composant actif
WO1998056767A1 (en) 1997-03-10 1998-12-17 Rhone-Poulenc Agro Pesticidal 1-aryl-3-iminopyrazoles
DE19824487A1 (de) 1998-06-02 1999-12-09 Bayer Ag Substituierte 3-Thiocarbamoylpyrazole
WO1999062903A1 (en) 1998-06-02 1999-12-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxadiazoline derivatives and their use as insecticides
US6069157A (en) 1997-11-25 2000-05-30 Pfizer Inc. Parasiticidal compounds
WO2000031043A2 (de) 1998-11-20 2000-06-02 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 5-amino-3-(thio)carbamoylpyrazolen
DE19954394A1 (de) 1999-11-12 2001-05-17 Bayer Ag Verwendung von Polysiloxanen mit quartären Aminogruppen als Formulierungshilfe und Mittel enthalten dieselben
US20020090387A1 (en) 1996-03-29 2002-07-11 Philippe Jeannin Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas in particular fleas on cats and dogs
US6472417B1 (en) 1994-02-27 2002-10-29 Rhone-Poulenc Agrochimie Synergistic pesticidal composition of pyrethroid and N-phenyl-pyrazole
US20020177597A1 (en) 1999-03-12 2002-11-28 Treacy Michael Frank Synergistic insecticidal compositions
US20030050327A1 (en) 1996-09-19 2003-03-13 Anne-Marie Huet Spot-on formulations for combating parasites
FR2834288A1 (fr) 2001-12-28 2003-07-04 Virbac Sa Procede de preparation de nouveaux derives n-substitues de 5-amino-phenylpyrazole, nouveaux derives n-substitues de 5-amino-phenylpyrazole et leur utilisation comme agents parasiticides et/ou insecticides
US20030187029A1 (en) * 2000-03-08 2003-10-02 Leopoldo Valdez Method for fighting against arthropods destructive of crops and compositions therefor
WO2004064522A1 (de) 2003-01-17 2004-08-05 Bayer Healthcare Ag Repellentmittel
WO2005090313A1 (en) 2004-03-18 2005-09-29 Pfizer Limited N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides
US20060014802A1 (en) 2003-12-08 2006-01-19 Denis Billen Substituted arylpyrazoles
EP1624756A1 (de) 2003-05-08 2006-02-15 Bayer HealthCare AG Mittel zum bekämpfen von parasiten an tieren
WO2008030385A2 (en) 2006-09-01 2008-03-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Local topical administration formulations containing indoxacarb
DE102006061538A1 (de) 2006-12-27 2008-07-03 Bayer Healthcare Ag Kombinationsprodukt zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren
WO2009027506A2 (en) 2007-08-30 2009-03-05 Schering-Plough Limited Local topical administration formulations containing fipronil
EP2039248A1 (de) 2007-09-21 2009-03-25 Bayer CropScience AG Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
WO2009071212A1 (de) 2007-12-05 2009-06-11 Bayer Cropscience Ag Haltebügel, insbesondere für aufgehängte sanitäreinrichtungen
GB2457734A (en) 2008-02-25 2009-08-26 Norbrook Lab Ltd Topical phenyl pyrazole insecticide composition
WO2010026370A1 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Norbrook Laboratories Limited A topical ectoparasiticide composition
WO2010031584A2 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 Bio.Lo.Ga S.R.L. Use of vitamin e or derivatives thereof for the control of arthropods
US20110071193A1 (en) 2009-09-22 2011-03-24 Sergeant's Pet Care Products, Inc. Spot-on pesticide composition
WO2011038024A1 (en) 2009-09-22 2011-03-31 Sergeant's Pet Care Products, Inc. Spot-on pesticide composition

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6303651B1 (en) * 1999-09-23 2001-10-16 Thione International, Inc. Synergistic antioxidant veterinary compositions
DE10047110A1 (de) * 2000-09-22 2002-04-18 Bayer Ag Optisch aktive 2,5-Bisaryl-DELTA·1·-Pyrroline
JP2008280340A (ja) * 2007-04-12 2008-11-20 Sumitomo Chemical Co Ltd ヒドラジド化合物及びそれを含有する有害節足動物防除剤
US8367088B2 (en) 2009-10-08 2013-02-05 Sergeant's Pet Care Products, Inc. Liquid pest control formulation
BR112013031562A2 (pt) * 2011-06-08 2017-06-13 Intervet Int Bv combinação parasiticida, composição parasiticida, método para o combate de insetos parasíticos e de acarídeos em um animal, kit, e, uso de uma combinação.

Patent Citations (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0051184A1 (de) 1980-10-31 1982-05-12 Siemens Aktiengesellschaft Rechteckiger Leuchtenrahmen
EP0065974A1 (de) 1980-12-05 1982-12-08 Schering Aktiengesellschaft Antischuppenmittel
EP0078037A2 (de) 1981-10-23 1983-05-04 Izumi Denki Corporation Lampe mit lichtemittierenden Dioden und Verfahren zum Herstellen
EP0083980A2 (de) 1982-01-08 1983-07-20 Xerox Corporation Injektionslaser
EP0084668A2 (de) 1982-01-22 1983-08-03 Josef A. Blach Drehmoment-verzweigendes Zahnrädergetriebe für Doppelschneckenmaschinen
EP0091132A2 (de) 1982-04-07 1983-10-12 Hitachi, Ltd. Robotersystem
EP0093336A2 (de) 1982-04-29 1983-11-09 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von kompakten oder zellhaltigen Formkörpern aus Polyharnstoff-Polyurethan-Elastomeren
GB2135886A (en) 1983-02-22 1984-09-12 Wellcome Found Pesticidal pour-on formulations
EP0137627A2 (de) 1983-08-12 1985-04-17 Pitman-Moore Australia Limited Aufgiessformulierung gegen Parasiten
US4874753A (en) 1984-07-10 1989-10-17 Aeci Limited Insecticidal composition
US5232940A (en) 1985-12-20 1993-08-03 Hatton Leslie R Derivatives of N-phenylpyrazoles
EP0234119A1 (de) 1985-12-20 1987-09-02 Rhone-Poulenc Agrochimie Pestizides Verfahren unter Verwendung von N-Phenylpyrazolen
EP0295117A1 (de) 1987-06-12 1988-12-14 Rhone-Poulenc Agriculture Limited N-Phenylpyrazol-Derivate
EP0352944A1 (de) 1988-07-15 1990-01-31 Rhone-Poulenc Agriculture Limited N-Phenylpyrazol-Derivate
AU627847B2 (en) 1989-03-21 1992-09-03 Ancare Distributors Limited Pesticidal formulations
EP0413610A2 (de) 1989-08-18 1991-02-20 Pfizer Inc. Pestizide Formulierungen
WO1991013545A1 (en) 1990-03-05 1991-09-19 Coopers Animal Health, Inc. Parasiticidal composition and methods for its making and use
US5466458A (en) 1992-03-09 1995-11-14 Roussel Uclaf Emulsified spray formulations
US5556873A (en) 1993-02-24 1996-09-17 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-aryl-5-(substituted alkyl (thio) amido)pyrazoles
US5321040A (en) 1993-06-02 1994-06-14 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-aryl-5-(substituted N-cinnamylideneimino) pyrazoles
US6472417B1 (en) 1994-02-27 2002-10-29 Rhone-Poulenc Agrochimie Synergistic pesticidal composition of pyrethroid and N-phenyl-pyrazole
DE4414333A1 (de) 1994-04-25 1995-10-26 Bayer Ag Substituierte Pyridylpyrazole
US5629335A (en) 1995-04-07 1997-05-13 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-arylpyrazole-3-carboximidothioic acid esters
WO1996039389A1 (en) 1995-06-05 1996-12-12 Rhone-Poulenc Agrochimie Pesticidal sulfur compounds
US5814652A (en) 1995-12-20 1998-09-29 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 5-amino-4-ethylsulfinyl-1-arylpyrazoles
GB2308365A (en) 1995-12-20 1997-06-25 Rhone Poulenc Agrochimie 1-Arylpyrazole insecticides
WO1997028126A1 (en) 1996-01-30 1997-08-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Arylpyrazole insecticides
US20020090387A1 (en) 1996-03-29 2002-07-11 Philippe Jeannin Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas in particular fleas on cats and dogs
WO1998004530A1 (en) 1996-07-25 1998-02-05 Pfizer Limited Parasiticidal pyrazoles
US20030050327A1 (en) 1996-09-19 2003-03-13 Anne-Marie Huet Spot-on formulations for combating parasites
WO1998023158A1 (en) 1996-11-26 1998-06-04 Zeneca Limited Insecticidal compositions and methods
DE19650197A1 (de) 1996-12-04 1998-06-10 Bayer Ag 3-Thiocarbamoylpyrazol-Derivate
WO1998024769A1 (de) 1996-12-04 1998-06-11 Bayer Aktiengesellschaft 3-thiocarbamoylpyrazol-derivate als pestiziden
WO1998024767A1 (en) 1996-12-05 1998-06-11 Pfizer Limited Parasiticidal pyrazoles
WO1998028278A1 (en) 1996-12-24 1998-07-02 Rhone-Poulenc Agrochimie Pesticidal 1-arylpyrazoles
WO1998028279A1 (en) 1996-12-24 1998-07-02 Rhone-Poulenc Agrochimie Pesticidal 1-aryl and pyridylpyrazole derivatives
WO1998028277A1 (en) 1996-12-24 1998-07-02 Rhone-Poulenc Agrochimie Pesticidal 1-arylpyrazoles
WO1998040359A1 (en) 1997-03-10 1998-09-17 Rhone-Poulenc Agro Pesticidal 1-arylpyrazoles
WO1998056767A1 (en) 1997-03-10 1998-12-17 Rhone-Poulenc Agro Pesticidal 1-aryl-3-iminopyrazoles
WO1998045274A1 (fr) 1997-04-07 1998-10-15 Mitsubishi Chemical Corporation Derives de pyrazole, leur procede de preparation, intermediaires et pesticide comprenant ces derives comme composant actif
US6069157A (en) 1997-11-25 2000-05-30 Pfizer Inc. Parasiticidal compounds
WO1999062903A1 (en) 1998-06-02 1999-12-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxadiazoline derivatives and their use as insecticides
DE19824487A1 (de) 1998-06-02 1999-12-09 Bayer Ag Substituierte 3-Thiocarbamoylpyrazole
WO2000031043A2 (de) 1998-11-20 2000-06-02 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 5-amino-3-(thio)carbamoylpyrazolen
US20020177597A1 (en) 1999-03-12 2002-11-28 Treacy Michael Frank Synergistic insecticidal compositions
WO2001035739A1 (de) 1999-11-12 2001-05-25 Bayer Aktiengesellschaft Verwendung von polysiloxanen mit quartären aminogruppen als formulierungshilfsmittel und mittel enthaltend dieselben
DE19954394A1 (de) 1999-11-12 2001-05-17 Bayer Ag Verwendung von Polysiloxanen mit quartären Aminogruppen als Formulierungshilfe und Mittel enthalten dieselben
US20030187029A1 (en) * 2000-03-08 2003-10-02 Leopoldo Valdez Method for fighting against arthropods destructive of crops and compositions therefor
FR2834288A1 (fr) 2001-12-28 2003-07-04 Virbac Sa Procede de preparation de nouveaux derives n-substitues de 5-amino-phenylpyrazole, nouveaux derives n-substitues de 5-amino-phenylpyrazole et leur utilisation comme agents parasiticides et/ou insecticides
WO2004064522A1 (de) 2003-01-17 2004-08-05 Bayer Healthcare Ag Repellentmittel
EP1624756A1 (de) 2003-05-08 2006-02-15 Bayer HealthCare AG Mittel zum bekämpfen von parasiten an tieren
US20060014802A1 (en) 2003-12-08 2006-01-19 Denis Billen Substituted arylpyrazoles
WO2005090313A1 (en) 2004-03-18 2005-09-29 Pfizer Limited N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides
WO2008030385A2 (en) 2006-09-01 2008-03-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Local topical administration formulations containing indoxacarb
DE102006061538A1 (de) 2006-12-27 2008-07-03 Bayer Healthcare Ag Kombinationsprodukt zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren
WO2008080542A2 (de) 2006-12-27 2008-07-10 Bayer Animal Health Gmbh Kombinationsprodukt zur bekämpfung von parasiten an tieren
WO2009027506A2 (en) 2007-08-30 2009-03-05 Schering-Plough Limited Local topical administration formulations containing fipronil
EP2039248A1 (de) 2007-09-21 2009-03-25 Bayer CropScience AG Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
WO2009071212A1 (de) 2007-12-05 2009-06-11 Bayer Cropscience Ag Haltebügel, insbesondere für aufgehängte sanitäreinrichtungen
GB2457734A (en) 2008-02-25 2009-08-26 Norbrook Lab Ltd Topical phenyl pyrazole insecticide composition
WO2010026370A1 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Norbrook Laboratories Limited A topical ectoparasiticide composition
WO2010031584A2 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 Bio.Lo.Ga S.R.L. Use of vitamin e or derivatives thereof for the control of arthropods
US20110071193A1 (en) 2009-09-22 2011-03-24 Sergeant's Pet Care Products, Inc. Spot-on pesticide composition
WO2011038024A1 (en) 2009-09-22 2011-03-31 Sergeant's Pet Care Products, Inc. Spot-on pesticide composition

Non-Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"The Pesticide Manual - A World Compendium - 15th Edition", 1 January 2009, BRITISH CROP PROTECTION COUNCIL, Alton, Hampshire, GU34 2QD, United Kingdom, ISBN: 978-1-90-139618-8, article "238 deltamethrin", pages: 313 - 315, XP055013060 *
ALDANA ET AL., TOXICOL LETT., vol. 125, no. 1-3, 2001, pages 107 - 116
BRADBERRY ET AL., TOXICOL REV, vol. 24, no. 2, 2005, pages 93 - 106
CLIVE TOMLIN,: "The Pesticide Manual; 1 Oth edition,", 1994
DEP. ENTOMOL., UNIV. GEORGIA, COASTAL PLAIN EXP. STN., TEFLON
FLANNIGAN ET AL., BRITISH JOURNAL OF INDUSTRIAL MEDICINE, vol. 42, 1985, pages 363 - 372
INDIA CHEMOSPHERE, vol. 35, no. 1 0, November 1997 (1997-11-01), pages 2365 - 2374
INDIA CHEMOSPHERE, vol. 36/15, 1998, pages 3055 - 3060
J ECON ENTOMOL, vol. 80, no. 6, 1987, pages 1117 - 1121
JAPANESE JOURNAL OF SANITARY ZOOLOGY, vol. 46, no. 1, 1995, pages 25 - 30
JOURNAL OF ECONOMIC ENTOMOLOGY, vol. 35 80, no. 4, August 1987 (1987-08-01), pages 728 - 32
JOURNAL OF ECONOMIC ENTOMOLOGY, vol. 87, no. 4, August 1994 (1994-08-01), pages 879 - 84
MALLEY ET AL., TOXICOL LETT., vol. 29, no. 1, 1985, pages 51 - 58
WANG 1.-H.; MOORMAN R.; BURLESON J.I-H. WANG, JOURNAL OF LIQUID CHROMATOGRAPHY AND RELATED TECHNOLOGIES, vol. 19/20, 1996, pages 3293 - 3304

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017015039A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Evergreen Animal Health, Llc Novel spot-on active substance formulation
EP3348143A1 (de) 2017-01-17 2018-07-18 Evergreen Animal Health LLC Neuartige spot-on-wirkstoffformulierung
WO2018136233A1 (en) 2017-01-17 2018-07-26 Evergreen Animal Health, Llc Novel spot-on active substance formulation

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