WO2013000049A1 - Biocompósito para recuperação de tecido orgânico - Google Patents

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Definitions

  • This report relates to a patent for a biocompound for organic tissue recovery, and more specifically to a biocomposite having a porous structure of high permeability, diffusivity and biocompatibility to allow cell growth within that matrix.
  • Such materials are of great interest to regeneration medicine and tissue engineering.
  • a bone structure to be constructed must have some desirable factors, such as a surface that allows cell adhesion and growth; that does not have any component or product of its degradation that is toxic and, consequently, that does not provoke inflammatory reactions; that still allows a three-dimensional structural presentation; that its porosity provides a high surface area for cell-scaffold interaction, that is, the material that acts as a framework for cells, and still provides room for the regeneration of an extracellular matrix.
  • Chitosa consists primarily of repetitive units of ⁇ (1,4) 2-amino-2-deoxy-o-glucose formed by the chitin N-deacetylation, an abundant polysaccharide producing from crustacean shells. Previous research has shown that chitosan has bacteriostatic 1-4 , hemostatic 5 "7 properties.
  • biocompatibility 8 ' 9 biocompatibility (10-11)
  • tissue components such as collagen and 11-13 glicosaminaglicanas and can be used for the production of porous structural supports, films and particles 14; being able to perform cell agglutination and hemostatic action.
  • Chitosan has been widely used in the construction of biomaterials with application in various biomedical fields, such as tissue recovery, controlled drug delivery devices and gel cell immobilization systems.
  • porous matrices of chitosans such as microstructure, strength and mechanical strength may be varied by changing the chitosan concentration, freezing velocity, molecular weight and deacetylation rate of the starting material or by conjugating them. with compounds of nanometric structures.
  • chitosan its use is possible for the controlled release of pharmacological agents, as well as for the production of the structural support for use in tissue engineering.
  • the primary objective is the development of supports that provide improved mechanical and functional properties for a variety of engineering applications. by increasing the properties of natural polymers by incorporating CNTs producing reinforced biomaterial composites. Improvement in mechanical properties is required for a variety of soft and hard tissue applications such as blood vessels, cartilage and bone.
  • MWCNT multi-walled carbon nanotubes
  • the presence of a high percentage of reactive amino groups distributed in the chitosan polymer matrix allows for numerous chemical modifications, such as immobilization of chelating agents, quaternization, carboxylation, acylation, sulfonation, amidation, polyelectrolytic complex formation, etc.
  • MWCNT itself, which has also been functionalized by us with hydroxyl groups, also allows its modification with reactive chemical groups, enabling several interactions for drug and gene delivery, or even increasing the resilience of the structural support for the tissue engineering.
  • biocompound for organic tissue recovery that has high biocompatibility and a bioelectrochemical feature that facilitates cell growth.
  • Another object of the present invention is to provide an organic tissue recovery biocomposite that reduces the construction time of the bone regeneration block or platform when compared to the time required for conventionally obtaining such a block by washing the carbon nanotubes in centrifuge with distilled water.
  • Another object of the present invention is to provide a organic tissue recovery biocomposite which has a lower cost in the process of obtaining the bone regeneration block, and a greater ease in performing this process of obtaining the block.
  • organic tissue recovery biocomposite comprised of the preparation of chitosan-containing multi-wall carbon nanotubes (MWCNT) by thermally induced phase separation.
  • the chitosan whose chemical formula is shown in Figure 1, has a degree of deacetylation of 85%.
  • Carbon nanotubes (CNT) were treated at a reflux of HN0 3 solution (3 to 5 M) for 2 to 3 hours at 100 ° to 150 ° C. The mixture was then washed with distilled water and stirred at room temperature at 300rpm to remove impurities and excess acid to pH 6 to 7. The product was dried at 100 ° -150 ° C for 2 to 3 hours and placed in different quantities of multiwall carbon nanotubes (MWCNT) in 62mL of acetic acid (1 to 2M). The multiwall carbon nanotube (MWCNT) was sonicated for 5 to 15 minutes at room temperature.
  • MWCNT multiwall carbon nanotube
  • thermogravimetry / differential calorimetry scan to study the thermal stability of composites and chitosan, see Figure 4.
  • the samples were cut into small pieces and heated at a constant rate of 10 ° C / min under nitrogen atmosphere and room temperature. between 310 ° C and 750 ° C with N 2 flow (20 mL / min aliquot).
  • DSC TA was also used in a nitrogen atmosphere heating at a rate of 10 ° C / min.
  • These samples were initially heated to 120 ° C to eliminate sample thermal history and then cooled to -75 ° C to finally be reheated to 120 ° C.
  • Infrared spectra were obtained using an attenuated total reflectance (ATR) infrared spectrometer on a Smiths Durasample IRII system, which has a 2mm diameter diamond window.
  • ATR attenuated total reflectance
  • Synthesis of the biocomposite is via a quxtosan solution containing 0.5 to 1.0 g of low and high molecular weight quxtosan dissolved in 40 to 50 ml of an aqueous acetic acid solution (0.05 to 0.15 M; pH 5 0.5 to 6.0) which is ultrasonically dispersed at room temperature.
  • MWCNT are first purified by immersing in hydrochloric acid (HCl) for two days to remove impurities.
  • carboxylation is performed. same with HNO 3 and HCl (20 to 37%) by microwave reflux for 15 to 30 minutes at 110 ° C.
  • the obtained result is subjected to a washing process with distilled water in centrifuge until a solution with pH between 5 and 7 is obtained.
  • MWCNT multiwall carbon nanotubes
  • Figures 5 and 6 represent animal histology according to the use of biocomposite.
  • the blocks thus obtained are brought to liquid nitrogen for solidification and subsequent introduction of these blocks into organisms with bone tissue deficit for tissue recovery.

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Abstract

Biocompósito para recuperação de tecido orgânico, que possui estrutura porosa de alta permeabilidade, difusibilidade e biocompatibilidade para permitir o crescimento celular dentro dessa matriz. Esse biocompósito sendo constituído por quitosana dispersa em solução ácida (pH 5 a 6) e ultra-sonificada até que se forme a estrutura gelatinosa homogénea na qual são introduzidos nanotubos de paredes múltiplas (MWCNT) devidamente purificados. A mistura é ultra-sonificada originando uma plataforma sólida em bloco.

Description

"BIOCOMPÓSITO PARA RECUPERAÇÃO DE TECIDO
ORGÂNICO" .
Refere-se o presente relatório a uma patente de invenção sobre um biocompósito para recuperação de tecido orgânico e, mais especificamente, a um biocompósito que apresente uma estrutura porosa de alta permeabilidade, difusividade e biocompatibilidade para permitir o crescimento celular dentro dessa matriz. Tais materiais são de grande interesse para a medicina de regeneração e engenharia de tecidos.
Como é de conhecimento dos técnicos no assunto uma estrutura óssea a ser construída deve possuir alguns fatores desejáveis, tais como uma superfície que permita adesão e crescimento celular; que não apresente nenhum componente ou produto de sua degradação que seja tóxico e, consequentemente, que não provoque reações inflamatórias; que ainda permita uma apresentação estrutural tridimensional; que a sua porosidade proporcione uma elevada área superficial para interação célula-scaffold, ou seja, o material que atua como um arcabouço para as células, e ainda apresente espaço para a regeneração de uma matriz extracelular .
A quitosa consiste primariamente de unidade repetitivas de β(1, 4 ) 2-amino-2-deoxi-o-glicose, formada através da N-deacetilação de quitina, um polisacarídeo abundante produzindo de conchas de crustáceos. Pesquisas anteriores revelaram que a quitosana apresenta propriedades bacteriostática1-4, hemostática5"7. Além disso, apresenta excelente biocompatibilidade8' 9, biocompatibilidade (10-11), é enzimaticamente degradávellu à oligosacarídeos absorvíveis, pode formar complexos insolúveis com componentes do tecido conjuntivo tais como, colágeno e glicosaminaglicanas11-13 e pode ser usada para produção de suportes estruturais porosos, filmes e partículas14; sendo capaz de realizar aglutinação de células e de ação hemostática. Além de ser de fácil acesso e baixo custo. A quitosana vem sendo usada largamente na construção de biomateriais com aplicação em vários campos biomédicos, como por exemplo, recuperação tecidual, dispositivos de liberação controlada de fármacos e sistemas de imobilização de células em gel.
Em adição, as propriedades de matrizes porosas de quitosanas, tais como, microestrutura, resistência e força mecânica podem ser variadas alterando-se a concentração de quitosa, velocidade de congelamento, pela massa molecular e taxa de deacetilação do material inicial ou, pela sua conjugação com compostos de estruturas nanométricas . Nesta última modificação da quitosana é possível seu uso para a liberação controlada de agentes farmacológicos, assim como, para a produção do suporte estrutural de uso na engenharia tecidual.
No entanto, a produção de um suporte estrutural para engenharia tecidual durável e funcional, principalmente para tecidos cartilaginosos e ósseos, permanece um desafio15-18.
0 objetivo principal é o desenvolvimento de suportes que provêem propriedades mecânicas e funcionais melhoradas para uma variedade de aplicações na engenharia tecidual, pelo aumento das propriedades dos polímeros naturais através da incorporação de CNTs produzindo compósitos biomateriais reforçados. A melhora das propriedades mecânicas é necessária para uma variedade de aplicações em tecidos moles e duros, tais como os vasos sanguíneos, a cartilagem e o osso.
É sabido que a presença de nanotubos de carbono de paredes múltiplas (MWCNT) promove alterações na porosidade da plataforma sendo necessário, portanto, mais experimentos e estudos para um maior controle de tal porosidade .
Assim, estudos e experimentos foram realizados onde se constatou que as diferentes concentrações de (MWCNT) afetam as propriedades mecânicas da plataforma ou estrutura.
Estes estudos e experimentos permitiram constatar que a presença de (MWCNT) representa um aumento significativo na sua resistência, quando comparado com a resistência da quitosana pura.
Por outro lado, a presença de uma alta porcentagem de grupos amino reativos distribuídos na matriz polimérica da quitosana permite inúmeras modificações químicas, tais como imobilização de agentes quelantes, quaternização, carboxilação, acilação, sulfonação, amidação, formação de complexo polieletrolítico, etc. Além da quitosana, o próprio MWCNT, que também foi funcionalizado por nós com grupos hidroxilas, também permite sua modificação com grupos químicos reativos possibilitando diversas interações para entrega de fármacos e genes, ou mesmo, aumentando a resibilidade do suporte estrutural para a engenharia tecidual.
Assim, é um objetivo da presente invenção prover um biocompósito para recuperação de tecido orgânico que apresente uma elevada biocompatibilidade e uma característica bioeletroquímica que facilitem o crescimento de células.
Outro objetivo da presente invenção é prover um biocompósito para recuperação de tecido orgânico que reduza o tempo de construção do bloco ou plataforma de regeneração óssea, quando comparado com o tempo necessário para a convencional obtenção desse bloco através do processo de lavagem dos nanotubos de carbono em centrífuga com água destilada .
Outro objetivo da presente invenção é prover um biocompósito para recuperação de tecido orgânico que apresente um menor custo no processo de obtenção do bloco de regeneração óssea, além de uma maior facilidade na realização desse processo de obtenção do bloco.
Esses e outros objetivos e vantagens da presente invenção são alcançados com um biocompósito para recuperação de tecido orgânico compreendido pela preparação de biocompósitos contendo quitosana e nanotubos carbono de paredes múltiplas (MWCNT) por separação de fase termicamente induzida.
De acordo com a presente invenção, a quitosana, cuja fórmula química é apresentada na figura 1, utilizada possui um grau de desacetilação de 85%. Os nanotubos de carbono (CNT) foram tratados em um refluxo de solução de HN03 (3 a 5M) durante 2 a 3 horas a 100° a 150°C. Em seguida, a mistura foi lavada com água destilada e agitada à temperatura ambiente a 300rpm para eliminar impurezas e o excesso de ácido até obter-se um pH 6 a 7. O produto foi secado a 100°-150°C por 2 a 3 horas e colocados em diferentes quantidades de nanotubos de carbono com paredes múltiplas (MWCNT) em 62mL de ácido acético (1 a 2M) . 0 nanotubo de carbono de paredes múltiplas (MWCNT) foi disperso por sonicação durante 5 a 15 minutos em temperatura ambiente. Em seguida, 2 a 3g de quitosana foi adicionado. A mistura foi agitada a 1700rpm para obter-se uma mistura homogénea. Tal mistura foi congelada a -40 a -60°C e logo depois, o solvente foi extraído por um sistema de liofilização durante 40 a 50 horas. Os compósitos foram neutralizados numa solução aquosa de NaOH-CH3CH2CH2OH (NaOH foi dissolvido em 70 a 90% de solução aquosa de etanol com concentração de 0,5 a 2,0% em peso de NaOH) a -20° a -40° C durante 12 a 15 horas, foram imersos em álcool etílico por 12-15 horas, lavados com água destilada até a neutralidade e secados em um liofilizador .
Para a caracterização dos compósitos foi utilizado um sistema simultâneo TGA/DSC
(termogravimetria/varredura diferencial de calorimetria) para estudar a estabilidade térmica dos compósitos e da quitosana, vide a figura 4. As amostras foram cortadas em pequenos pedaços e aquecidas a uma taxa constante de 10°C/min sob atmosfera de nitrogénio e temperatura ambiente entre 310°C e 750°C com fluxo de N2 (alíquota de 20 mL/min) . Também foi utilizado DSC TA em atmosfera de nitrogénio em aquecimento a uma taxa de 10°C/min. Essas amostras foram inicialmente aquecidas a 120°C para eliminar a história térmica da amostra e, em seguida, resfriadas a -75°C para finalmente serem reaquecidas a 120°C. Os espectros de infravermelho foram obtidos usando um espectrômetro infravermelho, com reflectância total atenuada (ATR) , em um sistema de Smiths, modelo Durasample IRII, que tem uma janela de diamantes de 2mm de diâmetro.
Todas as amostras foram verificadas dentro da, faixa de 550 a 4000 cm"1. A caracterização morfológica foi feita através de um microscópio eletrônico de varredura. Para cada amostra foram feitos testes de esforço-deformação a 40 °C e a uma velocidade de deformação de 0, 001mm/s. A porosidade do compósito foi determinada utilizando um método de deslocamento liquido. Foi utilizado etanol como liquido de deslocamento porque penetra facilmente entre os poros e não induz encolhimento ou inchaço, conforme representado pela figura 3.
A sintetização do biocompósito se dá através de uma solução de quxtosana contendo 0,5 a l,0g de quxtosana de baixa e alta massa molecular dissolvido em 40 a 50mL de uma solução aquosa de ácido acético (0,05 a 0, 15M; pH 5,5 a 6,0) que é levada ao ultra-som para dispersão a temperatura ambiente .
Os nanotubos de carbono com paredes múltiplas
(MWCNT) são primeiramente purificados através de imersão em ácido clorídrico (HC1) por dois dias para a retirada de impurezas .
Logo após a purificação é feito a carboxilação do mesmo com HNO3 e HC1 (20 a 37%) por refluxo em microondas durante 15 a 30 minutos a temperatura de 110°C.
0 resultado obtido é submetido a um processo de lavagem com água destilada em centrífuga até obter-se uma solução com pH entre 5 e 7.
Após a carboxilação e a posterior lavagem, 90mg de nanotubos de carbono com paredes múltiplas (MWCNT) são agitados em l,5mL de solução de quitosana a 1 a 2% e a mistura é ultra-sonifiçada até que forme uma plataforma sólida em bloco, conforme ilustrado na figura 2.
As figuras 5 e 6 representam a histologia animal de acordo com o utilização do biocompósito .
Os blocos assim obtidos são levados a nitrogénio líquido para solidificação e posterior introdução desses blocos em organismos com déficit de tecido ósseo para a recuperação tecidual .

Claims

Reivindicações
1-"BIOCOMPÓSITO PARA. RECUPERAÇÃO DE TECIDO ORGÂNICO", caracterizado pelo fato de ser compreendido pela preparação de biocompósitos contendo quitosana e nanotubos carbono de paredes múltiplas (MWCNT) por separação de fase termicamente induzida.
2-"BIOCOMPÓSITO PARA RECUPERAÇÃO DE TECIDO ORGÂNICO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da quitosana possuir um grau de desacetilação de 85%; sendo os nanotubos carbono (CNT) tratados em um refluxo de solução de HN03 (3 a 5M) durante 2 a 3 horas a 100° a 150°C, em seguida, a mistura é lavada com água destilada e agitada à temperatura ambiente a 300rpm para eliminar impurezas e o excesso de ácido até se obter um pH 6 a 7; sendo o produto secado a 100° a 150°C por 2 a 3 horas e colocados em diferentes quantidades de nanotubos de carbono com paredes múltiplas (MWCNT) em 62mL de ácido acético (1 a 2M) , sendo que o nanotubo carbono de paredes múltiplas (MWCNT) é disperso por sonificação durante 5 a 15 minutos em temperatura ambiente, sendo adicionado 2 a 3g de quitosana, onde a mistura é agitada a 1700rpm para obter-se uma mistura homogénea, sendo que essa mistura é congelada a -40 a -60°C e logo depois, o solvente é extraído por um sistema de liofilização durante 40 a 50 horas.
3-"BIOCOMPÓSITO PARA RECUPERAÇÃO DE TECIDO
ORGÂNICO", de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato dos compósitos serem neutralizados numa solução aquosa de NaOH-CH3CH2CH2OH (NaOH é dissolvido em 70 a 90% de solução aquosa de etanol com concentração de 0,5 a 2,0% em peso de NaOH) a -20 a -40°C durante 12 horas, são imersos em álcool etílico por 12 horas, lavados com água destilada até a neutralidade e secados em um liofilizador .
4-"BI0C0MPÓSIT0 PARA RECUPERAÇÃO DE TECIDO ORGÂNICO", de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato da sintetização do biocompósito se dar através de uma solução de quitosana contendo 0,5 a l,0g de quitosana de baixa e alta massa molecular dissolvido em 40 a 50mL de uma solução aquosa de ácido acético (0,05 a 0,15M pH 5,5 a 6,0) que é levada ao ultra-som para dispersão a temperatura ambiente; sendo que os nanotubos de carbono com paredes múltiplas (MWCNT) são primeiramente purificados através de imersão em ácido clorídrico (HC1) por dois dias para a retirada de impurezas; sendo que logo após a purificação é feito a carboxilação do mesmo com HN03 e HC1 (20 a 37%) por refluxo em microondas durante 15 a 30 minutos a temperatura de 110°C; sendo que o resultado obtido é submetido a um processo de lavagem com água destilada em centrífuga até se obter uma solução com pH entre 5 e 7; após a carboxilação e a posterior lavagem, 90 a lOOmg de nanotubos de carbono com paredes múltiplas (MWCNT) são agitados em l,5mL de solução de quitosana a 1 a 2% e a mistura é ultra-sonifiçada até que se forme uma plataforma sólida em bloco, sendo os blocos assim obtidos levados a nitrogénio líquido para solidificação para posterior introdução desses blocos em organismos com déficit de tecido ósseo para a recuperação tecidual.
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