WO2012168368A1

WO2012168368A1 - Derives benzoquinolizidines, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique

Info

Publication number: WO2012168368A1
Application number: PCT/EP2012/060805
Authority: WO
Inventors: Yves Guminski; Patrice Mayer; Philippe Chopin; Thierry Imbert
Original assignee: Pierre Fabre Medicament
Priority date: 2011-06-09
Filing date: 2012-06-07
Publication date: 2012-12-13
Also published as: FR2976287A1; EP2718291A1; FR2976287B1

Abstract

La présente invention a pour objet des dérivés de benzoquinolizidines antagonistes du récepteur alpha 2 adrénergique et leur application en thérapeutique humaine. Ces composés correspondent à la formule générale 1: dans laquelle notamment : X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre. R1 représente un atome d'hydrogène, ou un radical OH, ou un radical alkoxy en C1-C6, ou un radical alkyl en C1-C6 ou un radical alkylènedioxy en C1-C3, ou un radical halogénoalkyl en C1-C6 ou un halogène; A peut être un atome d'hydrogène, ou un radicalalkyl en C1- C6, ou un radical alkoxyalkyl en C1-C6 ou un radical aminoalkyl en C1-C6, ou un radical arylalkyl en C1-C6.

Description

Dérivés benzoquinolizidines , leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique Les récepteurs alpha2 adrénergiques jouent un rôle critique dans la régulation de l'activité neuronale et de la libération des neurotransmetteurs. Les récepteurs alpha2 adrénergiques sont constitués de trois sous-types génétiquement et fonctionnellement distincts : alpha2A, alpha2B et alpha2C. Le sous-type alpha2A est le plus abondant et est largement distribué dans l'organisme. La distribution du récepteur alpha2C dans le système nerveux central est limitée principalement dans des zones tels que le tubercule olfactif, le striatum et l'hippocampe, le locus coeruleus, et d'autres régions du cerveau contenant les corps cellulaires des neurones noradrénergiques , et dans les centres dopaminergiques du mésencéphale , comme la substance noire et la zone tegmentale ventrale. Le récepteur alpha2C peut être aussi de quelque importance hors du système nerveux central, et particulièrement dans la régulation de 1 ' homéostasie cardiaque.

Les récepteurs alpha2 adrénergiques modulent les fonctions du système nerveux central, tels que le tonus sympathique, la vigilance, l'attention et la réactivité vis à vis d'un environnement de stress. En l'absence de sondes pharmacologiques spécifiques des sous-types de récepteurs alpha2 adrénergiques, une vision de leurs rôles est venue du développement et de l'utilisation de souris génétiquement modifiées, soit par inactivation, par mutation ciblée ou par sur-expression de leurs gènes .

Des études comparatives avec ces souris transgéniques ont montré que le sous-type alpha2A est le médiateur principal de certains effets induits par des agonistes alpha2 adrénergiques non sélectifs des sous-types, tels que la sédation, l'analgésie, l'hypothermie, l'inhibition sympathique et la réduction de la pression artérielle . De la même façon, des tests neuropsychopharmacologiques chez les souris KO (« knock out ») ou OE (« over expressed ») du récepteur alpha 2C adrénergique montrent que le sous-type alpha2C adrénergique a un rôle distinct inhibiteur dans le développement des informations sensorielles, et dans le contrôle des activités cognitives, motrices, émotionnelles ou reliées au stress du système nerveux central (Scheinin M, Sallinen J, Haapalinna A (2001) Evaluation of the alpha2C-adrenoceptor as a neuropsychiatrie drug target : studies in transgenic mouse models. Life Sci . 68:2277-2285) .

Il a été donc proposé que les composés sélectifs des récepteurs alpha2C puissent avoir une utilité thérapeutique dans des troubles ou états divers du système nerveux central, par exemple, pour améliorer les symptômes associés avec les maladies neurodégénératives et leur progression (y compris la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la chorée d' Huntington , la sclérose latérale amyotrophique , la paralysie supranucléaire progressive, le syndrome de Do n, la dégénérescence corticobasale , la démence de pugiliste, l'atrophie des systèmes multiples , la maladie à corps de Le y, la maladie de Pick) , pour traiter les déficits d'attention et de vigilance du sujet âgé, les troubles de l'humeur, la dépression, les symptômes négatifs et cognitifs de la schizophrénie, le trouble bipolaire, le trouble de l'attention avec hyperactivité , le trouble du stress post-traumatique , les troubles d'anxiété et des maladies mentales propagées par le stress. Sont concernés également les troubles ischémiques et post-i s chémique s cérébraux, les accidents vasculaires cérébraux et leurs conséquences, la narcolepsie et les dysfonctionnements sexuels masculins, ainsi que les troubles liés au syndrome d' immunodéficience acquise (MacDonald E, Kobilka BK, Scheinin M (1997) Gene targeting : homing in on alpha 2-adrenoceptor-subtype function. Trends Pharmacol Sci. 18 : 211-219; Arnsten AF. Adrenergic targets for the treatment of cognitive déficits in s ch i z oph r en i a . Psychopharmacology (Berl) . 2004 Jun; 174 (1 ) : 25-31 ) . Etant donné que les antagonistes alpha2c inhibent la perturbation du PPI induite par la phencyclidine (Sallinen J, Haapalinna A, Viitamaa T, Kobilka BK, Scheinin M (1998) Adrenergic alpha2C-receptors modulate the acoustic startle reflex, prepulse inhibition, and aggression in mice. J Neurosci. 18 ( 8 ) : 3035-42 ) , les composés sélectifs pour les récepteurs alpha2C peuvent être aussi utilisés pour le traitement des troubles et états associés avec les déficits du filtrage sensoriel, en particulier les troubles et états dans lesquels ces déficits aboutissent à une inondation sensorielle et une fragmentation cognitive, produisant un dysfonctionnement de l'attention et de la perception. Les troubles et états concernés incluent, mais sans l'exclusion d'autres, la schizophrénie, les troubles obsessive-compulsive, le syndrome de Tourette et d'autre dystonies focales, l'épilepsie du lobe temporale avec psychose, les psychoses induites par des drogues ou médicaments (par exemple, la psychose induite par l'utilisation chronique des agonistes dopaminergiques ) , les troubles causés par les fluctuations dans les niveaux des hormones sexuelles (par exemple, le syndrome prémenstruel) et « troubles de panique ». En outre, les symptômes qui ne sont pas normalement associés avec les troubles et états mentionnées ci-dessus incluent (et sans l'exclusion d'autres) les hallucinations, les délusions, la parathymie, l'agitation, la perturbation cognitive de la psychose (y compris les déficits dans la réflexion et la parole), et les symptômes de sevrage (y compris la délire) associés avec l'arrêt du tabagisme, de l'alcoolisme ou de la toxicomanie. Ces symptômes pourraient être observés aussi chez les animaux de compagnie dans certaines circonstances exceptionnelles, par exemple la séparation de leurs maîtres, ou pendant leur transport.

Sont aussi concernés par l'utilisation thérapeutique des antagonistes alpha2C les troubles de l'apprentissage et de la socialisation et les désordres liés au stress chez l'enfant et l'adolescent, qu'ils soient associés aux Troubles Envahissants du Développement spécifiés ou non spécifiés, aux Troubles Désintégratif s de l'Enfant et de l'Adolescent, aux Psychoses Précoces Déficitaires, aux Dysharmonies Psychotiques, aux Autismes ou aux Troubles de l'Humeur à Forme Atypique, selon les classifications de la CIM-10 (lOème édition du « International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems », ICD-10, Classification of Mental and Behavioral Disorders : diagnostic criteria for research, World Health Organization, 1993 revised 1997), dans le DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, American Psychiatrie Association, 2004) et la CFTMEA-R Classification Française des Troubles Mentaux de l'Enfant et de l'Adolescent (Mises, Quemada, CFTMEA R 2000. CTNERHI, Paris 2002; C. Bursztejn, P. Jeammet . Autisme et psychoses de l'enfant dans la CFTMEA R-2000- Autism and children psychoses in the CFTMEA R- 2000, Annales médico-psychologiques, Vol 160, numéro 3, 216-219, 2002) .

La découverte récente du JP-1302, un composé antagoniste alpha2C adrénergique (Sallinen J, Hôglund I, Engstrôm M, Lehtimàki J, Virtanen R, Sirviô J, Wurster S, Savola JM, Haapalinna A (2007) Pharmacological characterization and CNS effects of a novel highly sélective a lpha 2 C-adrenoceptor antagonist JP-1302. Br J Pharmacol. 150:391-402) , a fourni un outil pharmacologique pour tester ces hypothèses. Le composé JP- 1302 possède des propriétés d'antidépresseur et de type antipsychotiques. Ces données sont en accord avec les résultats obtenus avec les souris KO et OE du récepteur alpha2C comparées aux animaux normaux, dans les mêmes tests (Scheinin et al., 2001, déjà cité) . Ces résultats sont proposés pour étayer l'hypothèse que l'antagonisme spécifique du récepteur alpha2C adrénergique peut avoir un potentiel thérapeutique comme nouvelle cible pour le traitement des affections neuropsychiatriques .

La tolérance cardiovasculaire est un facteur clé dans la sélection d'un candidat antagoniste des récepteurs alpha2 adr é ne r g i que s pour un développement clinique. Ainsi, la compréhension du rôle respectif des récepteurs alpha2 adrénergiques et des autres récepteurs adrénergiques dans la régulation de la fonction cardiovasculaire est fondamentalement importante. Quelques clarifications sur ce sujet ont été apportées par l'étude des souris KO (MacDonald et al., 1997, déjà cité) démontrant que l'activation des récepteurs alpha2B adrénergiques contrecarre les effets hypotenseurs des agonistes alpha2 médiés par le sous-type alpha2A. Ces études indiquent également que les récepteurs alpha2C adrénergiques, en dépit de leur distribution dans des positions stratégiques dans le système nerveux central et en périphérie, ce qui pourrait théoriquement modifier 1 ' homéostasie cardiovasculaire , semblent ne pas avoir d'impact fonctionnel significatif, tout au moins pas dans les modèles d'animaux transgéniques. Ainsi un antagoniste des récepteurs alpha2 adrénergiques qui serait sélectif pour le sous-type C pourrait avoir un impact cardiovasculaire réduit ou une meilleure tolérance comparativement à un alpha2 antagoniste non sélectif d'un sous- type .

Des composés antagonistes alpha-2 de structure pyrido[2,l- a] i s o qui no 1 e i ne ont été décrits dans la demande de brevet W099/21856. Les composés de la présente invention s'en distinguent par le fait qu'il s'agit de structures hétérocycliques greffées sur la position 2 de la pyrido[2,l- a] isoquinoleine et non amides ou urées linéaires. La sélectivité vis-à-vis des sous-types de récepteur alpha-2 adrénergique n'était pas décrite dans la demande de brevet W099/21856. Des composés antagonistes alpha 2C à structure triazole, tetrazole, imidazole, pyrazine et pyrimidines condensées ont été rapportés (WO2006/067139, WO2007/135131, WO2008/043775, US2004/0110826) .

Par radical alkyl en Ci_C₆, on entend au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, un radical éthyle, un radical propyle ou un radical butyle.

Par radical alkoxy en Ci_C₆, on entend au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone et un atome d'oxygène par exemple un radical methoxy, un radical ethoxy, un radical propoxy ou un radical butoxy. Par radical aminoalkyl en C₁-C6, on entend au sens de la présente invention une aminé reliée à un radical alkyl Ci_C₆ linéaire ou ramifié.

Par halogène, on entend au sens de la présente invention, le Fluor, le Chlore ou le Brome.

Par radical alkoxyalkyl en Ci_C₆ on entend au sens de la présente invention un radical alkyl en Ci_₆ tel que défini précédemment, relié à un radical alkoxy en Ci_C₆ par un atome de carbone, par exemple un radical methoxyméthyle , un radical e t h o x ymé t h y 1 e , un radical me t h o x y é t h y 1 e ou un radical ethoxyéthyle .

Par radical halogénoalkyl en C1-C6, on entend au sens de la présente invention, un groupe alkyl en Ci_C₆ monosubstitué, disubstitué ou trisubstitué par un halogène par exemple un radical CF₃, un radical CHF₂, un radical CH₂F, un radical CC1₃, un radical CHC1₂, un radical CH₂C1, un radical CBr₃, un radical CHBr₂ ou un radical CH₂Br .

Par radical alkylènedioxy en C1-C3, on entend au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée comprenant entre 1 et 3 carbones et présentant au moins une insaturation disubstituée par un atome d'oxygène.

Par radical aryl, on entend au sens de la présente invention un radical monovalent cyclique organique dérivé d'un hydrocarbure aromatique qui peut être monocyclique comme le phényle ou bicyclique comme le naphtyle.

Par radical aralkyl, on entend au sens de la présente invention un radical aryl tel que défini précédemment, substitué par un radical alkyl tel que défini précédemment comme par exemple le phényleméthyle ou le phényléthyle .

Par radical hétéroaryl, on entend au sens de la présente invention un radical aryl tel que défini précédemment dans lequel un atome de carbone ou plus a été substitué par un hétéroatome tel que par exemple l'azote, l'oxygène ou le soufre par exemple la pyridine, la pyrimidine, l'imidazole, l'indole, le furane ou le thiophène. Par radical hétéroarylalkyl , on entend au sens de la présente invention un radical hétéroaryl tel que défini précédemment, substitué par un radical alkyl tel que défini précédemment .

Par acide aminé, on entend au sens de la présente invention une molécule comprenant groupe amino NH2 , un radical R' variable selon l'acide aminé considéré ainsi qu'un groupe carboxyle COOH, de structure : NH2-CHR' -COOH, telle que l'alanine, l'arginine, 1 ' asparagine , l'aspartate, la cystéine, la glutamate, la glycine, l'histidine, 1 ' isoleucine, la leucine, la lysine, la méthionine, la phénylalanine, la proline, la sérine, la thréonine, le tryptophane, la tyrosine, la valine et la phénylglycine .

Par chaînes latérales des acides aminés, on entend au sens de la présente invention le radical R' de chacun des acides aminés tels que définis précédemment.

Par formes s té réo i somér i que s , on entend au sens de la présente invention, les énantiomères ainsi que les diastéréoisomères .

Comme utilisé ici, le terme « sels » désigne les sels inorganiques d'addition d'acide et de base des composés de la présente invention. De préférence, les sels sont pharmaceutiquement acceptables, c'est à dire qu'ils sont non toxiques pour le patient auquel ils sont administrés.

Le terme « pharmaceutiquement acceptable » se réfère à des entités moléculaires et des compositions qui ne produisent aucun effet adverse, allergique ou autre réaction indésirable.

Quand utilisé ici le terme « excipient pharmaceutiquement acceptable » inclut tout diluant, adjuvant ou excipient, tels que des agents préservatifs, des agents de remplissage, des agents désintégrant, mouillant, émul si fiants , dispersants, antibactérien ou antifongique, ou bien encore des agents qui permettraient de retarder l'absorption et la résorption intestinale et digestive. L'utilisation de ces milieux ou vecteurs est bien connue de l'homme du métier. Dans le contexte de l'invention, le terme « traitement » comme utilisé ici, signifie empêcher ou inhiber la survenue ou la progression de l'affection à laquelle le terme s'applique, ou bien d'un ou plusieurs symptômes de cette affection.

La présente invention concerne des dérivés benzoquinolizidines (ou pyrido [2 , 1-a] isoquinolin) , leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique humaine.

Ces composés répondent à la formule générale 1.

Formule générale 1

dans laquelle :

X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre.

RI peut être un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, et représente un atome d'hydrogène, ou un radical OH, ou un radical alkoxy en C1-C6, ou un radical alkyl en C1-C6 ou un radical alkylènedioxy en C1-C3, ou un radical halogénoalkyl en C1-C6 ou un halogène ;

ou un radical aryl fusionné ou non, éventuellement substitué par un radical alkyl en C1-C6 ou un radical alkoxy en C1-C6 ou un halogène ;

ou un radical hétéroaryl fusionné ou non, éventuellement substitué par un radical alkyl en C1-C6 ou un radical alkoxy en C1-C6 ou un halogène ;

ou un NR2R3, avec R2 et R3 pouvant être identiques ou différents et représentant indépendamment un radical alkyl en C1-C6 ou un hydrogène. A peut être un atome d'hydrogène, ou un radical alkyl en C1-C6, ou un radical alkoxyalkyl en C1-C6 ou un radical aminoalkyl en C1-C6, ou un radical arylalkyl en C1-C6 ou un radical hétéroarylalkyl en C1-C6, ou une chaîne latérale d'acides aminés, ou un carbonyle (C=0) , ou un radical aryl éventuellement substitué par un radical alkyl en C1-C6 ou un radical alkoxy en C1-C6 ou un halogène, un radical benzylidène éventuellement substitué par un radical alkyl en C1-C6 ou un radical alkoxy en Cl- C6 ou un halogène.

La présente invention concerne les composés de formule générale 1 caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi :

· 3-((2RS, llbSR) 9-methoxy-l , 3 , 4 , 6 , 7 , 1 lb-hexahydro-2H- pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl ) -l-methylimidazolidine-2 , 4- dione

3- ( ( 2 R S , 11 b S R ) -9-methoxy-l, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-2H- pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl ) -l-phenylimidazolidine-2 , 4- dione.

1- (2, 6-Difluorophenyl) -3- ( ( 2 R S , llbSR) 9-methoxy- 1,3,4,6,7, llb-hexahydro-2H-pyrido [2, 1-a] -isoquinolin-2- ylmethyl) -imidazolidine-2 , 4-dione.

1-Benzo [1, 3] dioxol-5-yl-3- ( (2RS, llbSR) -9-methoxy- 1,3,4,6,7, llb-hexahydro-2H-pyrido [2, 1-a] -isoquinolin-2- ylmethyl) -imidazolidine-2, 4-dione

3- ( ( 2 R S , 1 IbRS) -9-methoxy-l, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-2H- pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl ) -l-phenylimidazolidine-2 , 4- dione

· 3-[(2RS, llbSR) -1- (1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-2H-pyrido [2, 1- a] isoquinolin-2-yl ) -methyl] -imidazolidine-2, 4-dione

3-[ (2RS, 1 IbRS ) -1- (1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-2H-pyrido [2, 1- a] isoquinolin-2-yl ) -methyl ] -imidazolidine-2 , 4-dione

3-((2RS, llbSR) -9-methoxy-13, 4, 6, 7, llb-hexahydro-2H- pyrido[2,l-a] isoquinolin-2-ylmethyl ) -imidazolidine-2, 4-dione 3- ( (2RS, llbRS) -9-methoxy-l, 3, 4,6,7, llb-hexahydro-2H- pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl) -imidazolidine-2, 4-dione

3- ( (2RS, llbRS) -9, 10-dimethoxy-l, 3, 4,6,7, llb-hexahydro-2H- pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl ) -imidazolidine-2 , 4-dione · l-benzyl-3-( ( 2 R S ) , l l b SR ) 9-methoxy-l, 3, 4, 6, 7, 11b- hexahydro-2H-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl ) -imidazolidine- 2 , 4-dione

3- ( ( 2RS , 11 b S R ) -9-methoxy-l, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-2H- pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl) -2-thioxoimidazolidin-4-one .

La présente invention s'étend aussi aux différentes formes stéréoisomériques des composés de formule générale 1, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions .

Les mélanges des formes stéréoisomériques en toutes proportions incluent également les mélanges racémiques.

L'objet de l'invention concerne également les différentes formes stéréoisomériques et leurs mélanges en toutes proportions des composés de formule générale 1 ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables .

La présente invention s'étend également aux procédés de préparation chimique des composés de formule générale 1 ainsi que les différentes formes stéréoisomériques et leurs mélanges en toutes proportions.

La présente invention concerne également les composés de formule générale 1 ainsi que les différentes formes stéréoisomériques et leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant qu'antagonistes sélectifs du récepteur alpha 2 adrénergique, et préférentiellement le sous type alpha 2C.

La présente invention concerne également les composés de formule générale 1 ainsi que les différentes formes stéréoisomériques et leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que médicament. L'invention concerne aussi les composés de formule générale 1 ainsi que les différentes formes stéréoisomériques et leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que médicament destiné au traitement et/ou la prévention des maladies nécessitant des antagonistes sélectifs du récepteur alpha 2 adrénergique, et préférentiellement le sous type alpha 2C.

L'invention concerne aussi les composés de formule générale 1 ainsi que les différentes formes stéréoisomériques et leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que médicament destiné au traitement et/ou la prévention des troubles ou états divers du système nerveux central, par exemple, pour améliorer les symptômes associés avec les maladies neurodégénératives et leur progression (y compris la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la chorée d' Huntington , la sclérose latérale amyotrophique , la paralysie supranucléai re progressive, le syndrome de Do n, la dégénérescence corticobasale, la démence de pugiliste, l'atrophie des systèmes multiples , la maladie à corps de Le y, la maladie de Pick) , pour traiter les déficits d'attention et de vigilance du sujet âgé, les troubles de l'humeur, la dépression, les symptômes négatifs et cognitifs de la schizophrénie, le trouble bipolaire, le trouble de l'attention avec hyperactivité , le trouble du stress post- traumatique, les troubles d'anxiété et des maladies mentales propagées par le stress. Sont concernés également les troubles ischémiques et po s t-ischémique s cérébraux, les accidents vasculaires cérébraux et leurs conséquences, la narcolepsie et les dysfonctionnements sexuels masculins, ainsi que les troubles liés au syndrome d' immunodéficience acquise. Les troubles et états associés avec les déficits du filtrage sensoriel, en particulier les troubles et états dans lesquels ces déficits aboutissent à une inondation sensorielle et une fragmentation cognitive, produisant un dysfonctionnement de l'attention et de la perception. Les troubles et états concernés incluent, mais sans l'exclusion d'autres, la schizophrénie, les troubles obsessive-c ompu 1 s ive , le syndrome de Tourette et d'autre dystonies focales, l'épilepsie du lobe temporale avec psychose, les psychoses induites par des drogues ou médicaments (par exemple, la psychose induite par l'utilisation chronique des agonistes dop ami n e r gi que s ) , les troubles causés par les fluctuations dans les niveaux des hormones sexuelles (par exemple, le syndrome prémenstruel) et « troubles de panique ». En outre, les symptômes qui ne sont pas normalement associés avec les troubles et états mentionnées ci-dessus incluent (et sans l'exclusion d'autres) les hallucinations, les délusions, la parathymie, l'agitation, la perturbation cognitive de la psychose (y compris les déficits dans la réflexion et la parole) , et les symptômes de sevrage (y compris le délire) associés avec l'arrêt du tabagisme, de l'alcoolisme ou de la toxicomanie. Ces symptômes pourraient être observés aussi chez les animaux de compagnie dans certaines circonstances exceptionnelles, par exemple la séparation de leurs maîtres, ou pendant leur transport.

L'invention concerne aussi les composés de formule générale 1 ainsi que les différentes formes stéréoisomériques et leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation dans le traitement des troubles de l'apprentissage et de la socialisation et les désordres liés au stress chez l'enfant et l'adolescent, qu'ils soient associés aux Troubles Envahissants du Développement spécifiés ou non spécifiés, aux Troubles Dé s intégrât i f s de l'Enfant et de l'Adolescent, aux Psychoses Précoces Déficitaires, aux Dysharmonies Psychotiques, aux Autismes ou aux Troubles de l'Humeur à Forme Atypique.

L'invention concerne également les composés de formule générale 1 ainsi que les différentes formes stéréoisomériques et leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables en association avec des antidépresseurs, des anxiolytiques et/ou des antipsychotiques actuellement ou éventuellement disponibles pour améliorer leur efficacité et/ou leur délai d'action. L' invention concerne également une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule générale 1 ou l'une de ses formes stéréoisomériques et leurs mélanges en toutes proportions, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être administrées par voie orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Dans ce cas, l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccales, les formes d'administration sous-cutanée, topique, intramusculaire, intraveineuse, intra-nasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Les formulations appropriées pour la forme d'administration choisie sont connues par l'homme du métier et décrites, par exemple dans : Remington, the science and practice of pharmacy, l9^eme édition, 1995, Mack Publishing Company.

Les dosages des composés de formule 1 dans les compositions de l'invention peuvent être ajustés afin d'obtenir une quantité de substance active qui est efficace pour obtenir la réponse thérapeutique désirée pour une composition particulière à la méthode d'administration. La dose efficace d'un composé de l'invention varie en fonction de nombreux paramètres tels que, par exemple, la voie d'administration choisie, le poids, l'âge, le sexe, la nature de la pathologie et la sensibilité de l'individu à traiter. En conséquence, la pathologie optimale devra être déterminée en fonction des paramètres jugés pertinents, par le spécialiste en la matière. - Synthèses des composés de l'invention :

L'invention s'étend également au procédé, non exclusif, de préparation de ces composés, caractérisés par le fait que l'on prépare un composé aminé de formule 2 avec les spécifications RI comme indiquées lus haut à partir de la cétone de formule 3.

FORMULE 2 FORMULE 3

La benzo [a] quinolizidine-2-one de formule 3, est connue et préparée selon J. Med . Chem. 1983 , 26 , 1426 ou Brossi (Helv.Chim.Acta 1958, 41, 119) . Selon le ou les substituants RI en position 8 à 11, le procédé peut être modifié. Il a été indiqué dans la demande de brevet W099/21856, le procédé de préparation des intermédiaires de formule 2 dans laquelle le substituant RI est en position 9 de la pyrido[2,l- a] isoquinoléine . Les mêmes méthodologies peuvent être utilisées ici. Quelques variantes sont décrites pour montrer la diversité des accès possibles à ce type de structure classique pour l'homme du métier.

De façon générale les intermédiaires de synthèses dihydroi soquinoleine de formule 4, substituées sur l'homocycle se préparent selon les différentes méthodes exposées dans Organic Reactions 1969, 6, 74. Particulièrement quand RI représente un groupe 9 , 1 O-methylenedioxy , la matière première utilisée dihydroisoquinoleine se prépare selon Tetrahedron 1971, 27,2091, ou Can. J. Chem. 1986, 64, 1031. Dans le cas où RI représente un groupe 9,10- dimethoxy, la matière première dihydroisoquinoleine est décrite dans J. Org. Chem. 2007, 72, 5759. De même, l'intermédiaire de formule 2 dans laquelle RI = H, se prépare à partir de la phenethylamine , par réaction de Bishler-Napieral ski , pour obtenir la dihydroisoquinoleine de formule 4 (RI = H) (Org. Biomol. Chem. 2003, 17, 3038) . Dans le cas où RI = 6-Me, la 6-methyl-3, 4-dihydroisoquinoleine est décrite dans Gazz. Chim. Ital., 1984 114.

FORMULE 5

FORMULE 5A FORMULE 5B

isomère 2RS, 1 1 bSR isomère 2RS, 11 bRS L'intermédiaire cétonique de formule 3 se prépare par cyclisation de l'intermédiaire de formule 4 avec la methylvinylcétone , selon le procédé décrit (J. Med. Chem. 1983, 26, 1426) . A ce stade, une série de substituants RI peuvent être obtenus. La cyanation de la cétone en position 2 de la structure pyrido [2 , 1-a] isoquinoleine de formule 3 est effectuée avec le tosyylmethylisonitrile en milieu basique comme le tertiobutylate de potassium, selon le procédé décrit par Oldenziel (J. Org. Chem. 1977, 42, 3114) pour conduire aux nitriles diastéréoisomères de formule 5. A ce stade comme indiqué dans la demande de brevet W099/21856, la présence de 2 carbones asymétriques fait apparaître 2 couples de diastéréoisomères 5A et 5B (voir Fig 1) . On opère ensuite à la séparation des nitriles diastéréoisomères. Chacun des nitriles est utilisé individuellement pour être réduit par le borohydrure de sodium en présence de NiC12 ou ou en présence d'hydrure d'aluminium et de lithium et d'acide sulfurique (A1H3) , la réduction avec l'hydrogène et le Nickel de Raney peut aussi convenir, et ces méthodes permettent d'accéder aux différentes aminés primaires diastéréoisomériques de formule 2.

Les hétérocycles de formule 6 dans laquelle W représente un groupe pyrido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl , s'obtiennent de la manière

Les hétérocycles N-alkyl ou N-arylimidazolidinediones ou hydantoines se préparent par réaction de l' aminé de formule 2 se préparent par réaction de l' aminé de formule 2 avec un dérivé isocyanate ou i sothiocyanate de d'ester de glycine suivi d'une cyclisation en milieu basique.

Les dérivés thio correspondants peuvent être préparés à partir de leurs homologues oxygénés par réaction avec les réactifs de sulfuration tels que P2S5 ou le réactif de La esson.

L'invention s'étend donc également au procédé de préparation des composés de formule 1, caractérisé en ce que l'on condense l'amine de formule 2 , avec RI tel que défini précédemment, avec alkyloxycarbonylalkylisocyanate, capable dans un 2^eme temps de se cycliser en milieu basique en imidazolidinedione .

Les dérivés imides cycliques peuvent aussi se préparer par cyclisation d'un di ester ou d'un anhydride d'acide correspondant avec l'amine primaire de formule 2. Un autre procédé synthétique pour la préparation des composés de formule 1 peut être utilisé. Il consiste à préparer un alcool primaire de formule 7. Ce composé est constitué de 2 diastéréoisomères de façon similaire à l'amine de formule 2. Le composé de formule 7 peut être préparé à partir des nitriles de formule 5, qu'ils soient diastéréoi somériquement purs ou non, par estérification en présence d'ethanol et d'HCl, suivi d'une réduction des esters formés par un agent réducteur des esters en alcools comme par exemple l'hydrure double de lithium et d'aluminium. L'alcool primaire de formule 7 peut être condensé avec des : hydantoines, par une réaction de type Mitsunobu (Org. React . 1992, 42, 335 ; Chem. Rev. 2009, 109, 2551) .

Les hydantoines peuvent de préparer à partir de l' aminé de formule 2 par réaction avec le phosgène ou son équivalent et d'un ester d' amino acide. L'urée formée est ensuite cyclisée en hydantoine en milieu basique, tel le NaH par exemple, dans un 2^ème temps.

L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir l' aminé de formule 2 avec un composé dérivé d' amino acide N-chlorocarbamoyl issu de la réaction d'une aminé secondaire dérivée d'amino acide avec le phosgène ou son équivalent, fournissant une urée et qu'on la cyclise en milieu basique dans un 2^ème temps.

II est aussi possible d'obtenir des hétérocycles de formule

6 (W représentant un pyrido [ 2 , 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl , et en particulier les hydantoines de formule 1 (A peut être un atome d'hydrogène, ou un radical alkyl en C1-C6, ou un radical alkoxyalkyl en C1-C6 ou un radical aminoalkyl en C1-C6, ou un radical arylalkyl en C1-C6 ou un radical hétéroarylalkyl en Cl- C6, ou une chaîne latérale d'acides aminés, ou un carbonyle (C=0) , ou un radical aryl éventuellement substitué par un radical alkyl en C1-C6 ou un radical alkoxy en C1-C6 ou un Halogène, un radical benzylidène éventuellement substitué par un radical alkyl en C1-C6 ou un radical alkoxy en C1-C6 ou un Halogène, Y = 0,S) par réaction de Mitsunobu, à partir d'un hétérocycle de formule 6 (W = H) et en particulier d'une hydantoine de formule 6, (W = H, A peut être un atome d'hydrogène, ou un radical alkyl en C1-C6, ou un radical alkoxyalkyl en C1-C6 ou un radical aminoalkyl en C1-C6, ou un radical arylalkyl en C1-C6 ou un radical hétéroarylalkyl en Cl- C6, ou une chaîne latérale d'acides aminés, ou un carbonyle (C=0) , ou un radical aryl éventuellement substitué par un radical alkyl en C1-C6 ou un radical alkoxy en C1-C6 ou un Halogène, un radical benzylidène éventuellement substitué par un radical alkyl en C1-C6 ou un radical alkoxy en C1-C6 ou un Halogène) ayant les caractéristiques mentionnées ci-dessus, avec un alcool de formule 7.

L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule 1, caractérisé en ce que l'on utilise l'alcool de formule 7, condensée avec un hétérocycle de formule 6 (W = H) préparé auparavant, selon une réaction de Mitsunobu, en présence d'un azodicarboxylate et de triphényl phosphine.

La présente invention s'étend également aux intermédiaires de synthèse de formule 7.

Avec RI tel que défini précédemment à l'exception de RI représente 9,10 diméthoxy.

La présente invention concerne également leur forme salifiée par des acides minéraux ou organiques. L'invention concerne les composés sous leur forme racémique mais aussi sous leur forme diastéréoisomériques et énantiomèriquement pure lévogyre et dextrogyre, dus à la présence de plusieurs centres asymétriques, ainsi que leur sel d'addition. La séparation des diastéréoisomères racémiques peut se faire sur simple colonne c h r o ma t o g r ap h i qu e , mais par contre la séparation des énantiomères sur chacune des formes diastéréoisomériques pures peut se faire soit par cristallisation de sels diastéréoisomères chiraux avec des acides optiquement actifs, soit par séparation sur colonne préparative HPLC chirale, dont la phase stationnaire chirale forme avec le composé racémique des complexes diastéréoisomériques sous 2 formes dont les vitesses d'élution par la phase mobile sont différentes (W. H. Porter, Pure & Appl . Chem. 1991, 63, 1119) . Ainsi, après des essais effectués au niveau HPLC analytique, pour le choix de la meilleure séparation, il est possible d'obtenir chaque énantiomères de chaque diastéréoisomères dans un bon état de pureté. Il existe à l'heure actuelle un grand nombre de colonnes HPLC analytiques chirales proposées par les différents fabricants.

Il est également possible de conduire la synthèse jusqu'au composé final 1 avec le mélange des diastéréoisomères, et de n'opérer la séparation qu'au stade final (séparation diastéréoisomérique et énantiomérique ) .

Le composé basique obtenu en fin de synthèse peut être traité par un acide minéral ou organique en proportion stœchiométrique pour conduire à un sel cristallin. Les sels à partir d'acides non chiraux permettront de séparer les formes racémiques diastéréoisomères. Les sels à partir d'acides chiraux permettront de séparer les formes énantiomèriquement pures. Le cas échéant l'acide utilisé peut être un des acides organiques optiquement actifs tels que, mais non exclusivement, l'acide tartrique ou ses dérivés .

A titre d'exemple, mais de façon non limitative, les préparations des composés de l'invention sont illustrées dans les exemples suivants :

Exemple 1 :

3- ( (2RS, llbSR) 9-methoxy-l, 3,4,6,7, llb-hexahydro-2ii-pyrido [2,1- a] isoquinolin-2-ylmethyl ) -l-methylimidazolidine-2 , 4-dione .

Stade 1

Préparation de l'ester ethylique de l'acide [3-((2RS, llbSR) -9-methoxy-l, 3,4,6,7, llb-hexahydro-2£f-pyrido [2,1- a] isoquinolin-2-ylmethyl ) -1-methyl-ureido] -acétique. Dans 25 mL de THF, on met en solution 0.480 g (0.0031 mole, 1.1 éq. ) de N-methylglycine on refroidit le tout à l'aide d'un bain de glace, puis on ajoute 0.5 mL (0.0062 mole, 2.2 éq. ) de pyridine puis, goutte à goutte, 1.65 mL (0.0031 mole, 1.1 éq. ) d'une solution de phosgène dans le toluène (1.9 M) . On laisse sous agitation le mélange réactionnel revenir à température ambiante et on maintient l'agitation durant 6h . Le chlorocarbamate de la N-methylglycine ainsi préparé n'est pas isolé du milieu et on utilise ce mélange réactionnel tel quel dans l'étape suivante.

Dans 20 mL de THF, on met en solution 0.700 g (0.0028 mole, 1 éq. ) de (2RS, llbSR) -9-methoxy-l , 3 , 4 , 6 , 7 , 1 lb-hexahydro-2H- pyrido [2 , 1-a] isoquinolin-2-yl) -methylamine obtenue à l'exemple 1 de la demande de brevet W099/21856 et 0.25 mL de pyridine. On additionne goutte à goutte cette solution d' aminé à la solution précédente, à température ambiante. On laisse sous une agitation vigoureuse durant 8h. On reprend le mélange réactionnel dans un volume d'acétate d'éthyle et on lave cette phase organique par une solution saturée de NaCl. La phase organique est séparée, séchée (MgS0₄) , filtrée et concentrée pour délivrer un résidu huileux que l'on purifie par flash chromatographie sur Si0₂ avec un éluant CH₂Cl₂- eOH-NH₄OH 95-4.5-0.5. On obtient 220 mg de l'ester ethylique de l'acide [3- ( (2RS, 1 IbSR) - 9-methoxy- 1,3,4,6,7,1 lb-hexahydro-2£f-pyrido [ 2 , 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl ) - 1-methyl-ureido] -acétique sous forme de mousse brune (rendement : 20%) . Homogène en CCM Si0₂ CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 90-9-1 Rf 0.47.

Stade 2

Préparation du 3- ( (2RS, llbSR) 9-methoxy-l, 3, 4, 6, 7, 11b- hexahydro-2£f-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl) -1- methylimidazolidine-2 , 4-dione.

Dans 10 mL de THF, on met en suspension 0.023 g (0.56 mmole, 1 éq.) d' hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile, on y additionne goutte à goutte une solution de l'ester obtenu au stade 1 précédent (0.220 g, 0.56 mmole, 1 éq., en solution dans 30 mL de THF) . On laisse l'ensemble sous agitation 8h à température ambiante. On hydrolyse avec 20 raL d'H₂0, puis ajoute 50 mL de CH₂C1₂, après extraction, on lave la phase organique par une solution saturée de NaCl . La phase organique est séparée, séchée (MgS0₄) , filtrée, concentrée pour donner pour donner un solide que l'on purifie par flash chromatographie sur Si0₂ (élution CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 98-1.8-0.2) . On obtient 0.041 g de 3-((2RS, llbSR) 9-methoxy-l , 3 , 4 , 6 , 7 , 1 lb-hexahydro-2ii- pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl ) -l-methylimidazolidine-2 , 4- dione sous forme de solide brun (rdt 21 %) . CCM Si0₂ CH₂Cl₂-MeOH- NH₄OH 90-9-1 Rf 0.67. La base obtenue en solution dans l'acétone cristallise en tant que chlorhydrate par addition d'une solution d'HCl dans de 1 ' i sopropanol sous agitation. On obtient 0.045 g de chlorhydrate (rdt 89%) de 3- ( (2RS, llbSR) 9-methoxy- 1,3,4,6,7, llb-hexahydro-2£f-pyrido [ 2 , 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl ) - l-methylimidazolidine-2, 4-dione. F°C : 166; Ci₉H_{25 3}0₃, HC1 -SM : ESI⁺, m/z = 344 (MH⁺) ; ¹H RMN 400 MHz (d₆-DMSO) δ : 7.28 (d, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 4.36 (d, 2H),3.74 (s, 3H) , 3.50 (m, 4H) , 3.41-3.16 (m, 4H), 3.16 (t, 1H) , 2.96 (d, 1H) , 2.88 (s, 1H) , 2.66 (d, 1H) , 2.14-2.09 (m, 1H) , 1.89-1.60 (m, 2H) , 1.35 (q, 1H) , 1.09 (t, 1H) .

Exemple 2 :

3- ( (2RS, llbSR) -9-methoxy-l, 3,4,6,7, llb-hexahydro-2ii-pyrido [2,1- a] isoquinolin-2-ylmethyl ) -l-phenylimidazolidine-2 , 4-dione .

Stade 1

Préparation du (chlorocarbonylphenylamino) acétate d' ethyle et de l'ester ethylique de l'acide (2RS, llbSR) -3- ( ( 9-methoxy- 1,3,4,6,7, llb-hexahydro-2ii-pyrido [ 2 , 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl ) - 1-phenylureido) -acétique .

A une quantité de 800 mg (4.5 mmol) d'ester ethylique de la N-phénylglycine dissoute dans 20 mL de CH₂C1₂, avec 0.7 mL de NEt₃, est ajoutée goutte à goutte sous agitation à température ambiante, une solution de phosgène dans le toluène à 1.9 M (2.6 mL, 4.9 mmol) . Le milieu est agité pendant 8 h. Cette solution est alors ajoutée à une solution de 1.1 g (4.4 mmol) de la (2RS, llbSR) -9-methoxy-l, 3,4,6,7, llb-hexahydro-2H-pyrido [2, 1- a] isoquinolin-2-yl ) -methylamine obtenue à l'exemple 1 de la demande de brevet W099/21856, dans 20 mL de dichloroethane et 0.7 mL (9 mmol) de NEt₃. Le milieu est gardé sous agitation à température ambiante pendant 3 jours. Le milieu réactionnel est alors jeté dans du CH₂C1₂ et les solutions organiques lavées à l'eau. Après décantation et séchage sur MgS0₄ des phases organiques, filtration et évaporation, on obtient un produit brut qui est directement engagé dans le stade suivant. CCM Si0₂ CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 90-9-1 Rf 0.4.

Stade 2

Préparation du 3- ( (2RS, llbSR) -9-methoxy-l, 3, 4, 6, 7, 11b- hexahydro-2£f-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl) -1- phenylimidazolidine-2 , 4-dione.

Une suspension de NaH à 60% dans l'huile (196 mg, 4.8 mmol) dans de l'éther de pétrole est lavée et l'éther de pétrole est décanté puis remplacé par du THF sec (10 mL) . On ajoute alors sous atmosphère d'azote le composé obtenu au stade 1 précédent en solution dans 40 mL de THF, à température ambiante. Le milieu réactionnel est agité pendant 48 h puis est versé sur de la glace, et extrait par de l'acétate d'éthyle. Après séchage des phases organiques sur MgS0₄ filtration et évaporation, on obtient un résidu qui est flash chromatographié sur Si0₂ (élution CH₂Cl₂-MeOH 95.5-4.5) pour obtenir 356 mg (rdt 33%) de composé pur. CCM Si0₂ CH₂Cl₂-MeOH 90-10 Rf 0.48. ¹H RMN (CDC1₃) δ :7.58(d, 2H, J = 8.96 Hz), 7.40(t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.17(t, 1H, J = 7.32 Hz), 7.10(d, 1H, J = 8.68 Hz), 6.71(dd, 1H, 8.64 Hz, J' = 2.68 Hz) , 6.61 (d, 1H, J = 2.44 Hz) , 4.34 (s, 2H) , 3.77(s, 3H) , 3.58(dd, 2H, J = 5.6 Hz, J' = 1.6 Hz), 2.93-3.13(m, 4H) , 2.67(d, 1H J = 16 Hz), 2.49(m, 1H) , 2.31(m, 2H) , 2.06(m, 1H) , 1.73(d, 1H J = 12.8 Hz), 1.52(m, 1H), 1.23(q, 1H, J = 12 Hz; SM: ESI, m/z = 406 (MH+) .

Exemple 3 :

1- (2, 6-Di fluorophenyl ) -3- ( (2RS, llbSR) 9-methoxy-l, 3, 4, 6, 7, 11b- hexahydro-2ii-pyrido [2, 1-a] -isoquinolin-2-ylmethyl ) - imidazolidine-2 , 4-dione.

Racémique

Selon un procédé analogue à celui de l'exemple 2, on prépare ce composé en plusieurs stades décrits ci-après :

Stade 1

Préparation du (2, 6-difluorophenylamino) -acétate d' éthyle . La 2 , 6-difluoroaniline (3.4 mL, 31 mmol) est additionnée au chloroacétate d' éthyle (3.1 mL, 0.031 mmol) puis on ajoute 6.5 g (47 mmol) de d'acétate de sodium tri hydraté. Le milieu est chauffé pendant 24h à 120°C. Le milieu réactionnel est alors jeté dans de l'eau et extrait par du CH₂C1₂. Les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de NaCl, décantées, séchées sur MgS0₄, filtrées et évaporées. Le résidu est flash chromatographié sur Si0₂ (élution éther de pétrole- AcOEt 98-2) pour obtenir 550 mg (rdt 8%) d'une huile marron clair. CCM Si0₂ éther de pétrole-AcOEt 95-5 Rf 0.4. ¹H RMN-400 MHz (CDCI₃) δ : 6.8(t, 2Η) , 6.55(m, 1H) , 4.22(q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.10(d, 2H, J = 6 Hz), 1.29(t, 3H, J = 7.2 Hz) .

Stade 2

Préparation du [ chlorocarbonyl- (2, 6-difluoro) phenylamino] acétate d' ethyle et de l'ester éthylique de l'acide (2RS, llbSR) -3- ( (9-methoxy-l, 3,4,6,7, 1 lb-hexahydro-2ii-pyrido [2,1- a] isoquinolin-2-ylmethyl) -1- (2, 6-difluorophenylureido ) -acétique .

La réaction est en tout lieu identique à celle décrite au stade 1 de l'exemple 2, mais en utilisant le composé (2,6- difluorophenylamino) -acétate d' éthyle obtenu au stade 1 ci- dessus, en lieu et place de l'ester éthylique de la phénylglycine , avec la pyridine au lieu de la triéthylamine . Ce milieu réactionnel résultant est versé goutte à goutte à une solution de l'amine (2RS, llbSR) -9-methoxy-l, 3, 4, 6, 7, 11b- hexahydro-2H-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-yl) -methylamine obtenue à l'exemple 1 de la demande de brevet W099/21856, dans 20 mL de THF. On obtient ainsi avec un rendement de 77%, un composé homogène en CCM (Si0₂ CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 90-9-1 Rf 0.4) .

Stade 3

Préparation du 1- (2, 6-Difluorophenyl ) -3- ( (2RS, llbSR) 9- methoxy-1, 3,4,6,7, llb-hexahydro-2£f-pyrido [2, 1-a] -isoquinolin-2- ylmethyl) -imidazolidine-2 , 4-dione.

Par un mode opératoire identique à celui du stade 2 de l'exemple 2, mais en utilisant l'intermédiaire préparé au stade 2 ci-dessus, on obtient après flash chromatographie sur Si0₂

(élution CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 96-3.6-0.4) par évaporation des fractions ¹H RMN - 400 MHz (CDC1₃) δ : 7.34 (m, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 7.03(t, 2H) , 6.72(dd, 1H) , 6.61(d, 1H) , 4.29(d, 2H), 3.76(s, 3H) , 3.58(dd, 2H) , 2.95-3.12(m, 4H) , 2.68(d, 1H) , 2.50(m, 1H) , 2.33(m, 2H) , 2.07(m, 1H) , 1.73(d, 1H) , 1.52(m, 1H) , 1.24(q, 1H) . ; SM: ESI, m/z = 441.9 (MH+) .

Exemple 4 :

1-Benzo [1, 3] dioxol-5-yl-3- ( (2RS, llbSR) -9-methoxy-l, 3, 4,6,7, 11b- hexahydro-2£f-pyrido [2, 1-a] -isoquinolin-2-ylmethyl ) - imidazolidine-2, 4-dione.

De façon analogue aux différents stades de l'exemple 3 , mais en utilisant la 3, 4-methylènedioxyaniline comme matière première, ainsi que l' aminé (2RS, llbSR) -9-methoxy-

1,3,4,6,7, llb-hexahydro-2H-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-yl) - methylamine obtenue à l'exemple 1 de la demande de brevet W099/21856, on obtient après extraction au dernier stade, le 1- benzo [1, 3] dioxol-5-yl-3- ( (2RS, llbSR) -9-methoxy-l, 3, 4,6,7, 11b- hexahydro-2£f-pyrido [2, 1-a] -isoquinolin-2-ylmethyl ) - imidazolidine-2 , 4-di one sous forme d'une huile qui est flash chromatographiée sur Si0₂ (élution CH₂Cl₂- eOH-NH₄OH 96-3.6-0.4. CCM Si0₂ CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 90-9-1 Rf 0.5 ; ¹H RMN-400 MHz (CDC1₃) δ : 7.31(s, 1H) , 7.10(d, 1H) , 6.79(m, 2H) , 6.71(dd, 1H) , 6.61(d, 1H) , 5.98(s, 2H) , 4.27(s, 2H) , 3.71(s, 3H) , 3.57(d, 2H) , 2.94- 3.13(m, 4H) , 2.66(d, 1H), 2.50(dt, 1H) , 2.32 (m, 2H), 2.04(m, 1H) , 1.50-1.74(m, 2H) , 0.88(q, 1H) ; SM: ESI, m/z = 441.9 (MH+) . Exemple 5 :

3- ( (2RS, llbRS) -9-methoxy-l, 3,4,6,7, llb-hexahydro-2ii-pyrido [2,1- a] isoquinolin-2-ylmethyl ) -l-phenylimidazolidine-2 , 4-dione .

racémique

De façon similaire à l'exemple 2 selon les différents stades 1 et 2, mais en utilisant l' aminé (2RS, llbRS) -9-methoxy- 1,3,4,6,7, llb-hexahydro-2H-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-yl) - methylamine obtenue au stade 1 de l'exemple 2 ci-dessus, comme matière première, en lieu et place de l' aminé (2RS, llbSR)-9- methoxy-1 , 3,4,6,7, llb-hexahydro-2H-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2- yl ) -methylamine, le composé 3- ( (2RS, 1 IbRS ) - 9-methoxy- 1,3,4,6,7, llb-hexahydro-2£f-pyrido [ 2 , 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl ) - l-phenylimidazolidin-2-one est obtenu avec un rendement de 46% après purification sur flash chromatographie (Si0₂, élution CH₂Cl₂- eOH-NH₄OH 95-4.5-0.5), CCM Si0₂ CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 90-9-1 Rf 0.3 . ¹H RMN de la base - 400 MHz (CDC1₃) δ : 7.59 (d, 2H, J = 7.76 Hz) , 7.41 (t, 2H, J = 7.52 Hz) , 7.17 (t, 1H, J = 7.34) , 7.06(d, 1H, J = 8.64 Hz), 6.71(dd, 1H, J = 8.6 Hz, J' = 2.6 Hz), 6.61(d, 1H, J = 2.5 Hz), 4.36(d, 2H, J = 1.2 Hz), 3.79(d, 2H, J = 7.6 Hz), 3.77(s, 3H) , 3.57(d, 1H, J = 10.4 Hz), 3.14(m, 1H) , 2.99(m, 1H) , 2.81(m, 1H) , 2.67 (m, 3H) , 2.35(m, 1H) , 2.12(d, 2H, J = 14 Hz), 1.95(m, 1H) , 1.79(m, 1H) , 1.58(m, 1H) . On forme le chlorhydrate dans l'acétate d'éthyle, par addition d'une solution d'HCl dans 1 ' isopropanol (3N) et précipitation dans l'éther éthylique. On obtient le sel sous forme de poudre blanche. F°C : 176; C₂₄H₂₇N₃0₃, HC1 ; PM = 456.37 ; hydrate avec 3.16% H₂0 Théorique : (corr. H₂0) C% 63.16, H% 6.54, N% 9.21. exp. C% 63.24, H% 6.55, N% 7.93 ; SM : ESI⁺, m/z = 406 (MH+) . Séparation des énantiomères :

Les énantiomères sont séparés, par retour à la base à partir du chlorhydrate obtenu à l'étape précédente, par chromatographie sur colonne chirale préparative Chiralpack IA^® (20x250 mm, 5μ) , la base est injectée dans l'éthanol c = 9 mg/mL. L'élution se fait avec un mélange CH₃CN-EtOH-éthanolamine 95-0.5-0.3, débit 1 mL/mn, détection λ = 220 nm . Dans ces conditions, les deux énantiomères sont séparés. On forme les chlorhydrates de chaque énantiomère dans l'acétate d'éthyle, par addition d'une solution d'HCl dans 1 ' i sopropanol (3N) et précipitation des cristaux de chlorhydrate dans 1 ' éther éthylique. On obtient le chlorhydrate du 3- ( (2R, llbR) -9- methoxy-1 , 3,4,6,7, llb-hexahydro-2£f-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2- ylmethyl ) -l-phenylimidazolidine-2 , 4-dione, et le chlorhydrate du 3- ( (2S, 1 IbS ) -9-methoxy-l, 3, 4, 6, 7, 1 lb-hexahydro-2ii-pyrido [2, 1- a] isoquinolin-2-ylmethyl ) -l-phenylimidazolidine-2 , 4-dione , sous forme de poudre beige clair, ils ont, dans les conditions expérimentales décrites, les caractéristiques suivantes :

Enantiomère dextrogyre ; C₂₄H_{27 3}O₃, HC1 PM = 456.37, [a]_D ²⁵ :

+16.4° (c : 1.28 g/dl, MeOH) , SM : ESI⁺, m/z = 406 (MH⁺) ; F°C = 150. HPLC analytique Chiralpak IA^® ; 4.6x250mm, 5 μ; élution : CH₃CN-EtOH-éthanolamine 95-5-0.3, débit : 1 mL/mn . TRR = 8.85 mn.

Enantiomère lévogyre ; C₂₄H_{27 3}O₃, HC1 PM = 456.37, [□ ] _D ²⁵ : -

20.6° (c : 2.81 g/dl, MeOH), SM : ESI⁺, m/z = 406 (MH⁺) , F°C : 157. Dans les mêmes conditions analytiques que pour 1 ' énantiomère dextrogyre, 1 ' énantiomère lévogyre a un temps de rétention de TRR: 10.76 mn. Hydrate avec 6.10% H₂0, Théorique : C% 65.22, H% 6.39, N% 9.51. exp. C% 65.07, H% 6.18, N% 9.05. Exemple 6 :

3- [ (2RS, llbSR) -1- (1, 3, 4, 6 , 7 , 1 lb-hexahydro-2ii-pyrido [ 2 , 1- a] isoquinolin-2-yl ) -methyl ] -imidazolidine-2 , 4-dione .

Stade 1

Préparation de l'ester éthylique du {3-[(2RS, llbSR) -1- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro-2H-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-yl) methyl] ureido } -acétique .

Dans 25 raL de CH₂C1₂, on introduit 1.26 g (0.0058 mole) de [ (2RS, llbSR) -1- (1, 3, 4, 6 , 7 , 1 lb-hexahydro-2H-pyrido [2,1- a] isoquinolin-2-yl) ] -methylamine obtenue au stade 4 de l'exemple 96 de la demande de brevet W099/21856, puis additionne goutte à goutte 0.83 g (0.0064 mole, 1.1 éq.) d ' i s o cyana t o ace t a t e d'éthyle et maintient l'agitation durant 4h à température ambiante. Le milieu est lavé par une solution saturée de NaCl, on sèche (MgS0₄) puis on concentre pour obtenir 1.6 g d' une huile brune (rdt 80%) que l'on utilise directement dans l'étape suivante. CCM SiO? CH_?Cl -MeOH 90-10 Rf 0.33. Stade 2

Préparation du 3-[(2RS, llbSR) -1- (1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro- 2£f-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-yl ) -methyl] -imidazolidine-2, 4- dione .

Une suspension de 0.37 g (0.0093 mole, 2 éq. ) d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile est mis en suspension dans 20 raL de THF. On additionne goutte à goutte une solution de l'ester préparé au stade 1 précédent (1.6 g, 0.0046 mole) en solution dans 20 mL de THF. L'agitation est maintenue durant 4h à température ambiante. On neutralise l'excès d'hydrure à l'aide de glace, puis ajoute 50 mL de CH₂C1₂, la phase organique est décantée, récupérée, séchée (Na₂S0₄) , filtrée et concentrée pour donner une huile jaune, qui est purifiée par flash chromatographie sur Si0₂ (élution CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 90-9-1) . On obtient 0.9 g de 3-[ (2RS, 1 IbSR) -1- ( 1 , 3 , 4 , 6 , 7 , 1 lb-hexahydro-2ii- pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-yl ) -methyl] - imidazolidine-2 , 4-dione sous forme de poudre blanche avec un rendement de 64%. CCM Si0₂ CH₂Cl₂-MeOH 90-10 Rf 0.24. La base est convertie en chlorhydrate cristallisé dans l'acétone. On obtient 0.954 g de chlorhydrate de 3-[ (2RS, 1 IbSR) -1- ( 1 , 3 , 4 , 6 , 7 , 1 lb- hexahydro-2£f-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-yl ) -methyl] - imidazolidine-2 , 4-dione sous forme de poudre blanche. F°C : 205; Ci₇H₂iN₃0₂, HC1 -SM : ESI⁺ , m/z = 300 (MH⁺) , ¹H RMN 400 MHz (d₆ DMSO) δ : 8.03 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.32-7.23 (m, 3H) , 3.94 (s, 2H) , 3.28 (d, 2H) , 3.03 (d, 1H) , 2.92 (m, 3H) , 2.62 (dd, 1H) , 2.39-2.24 (m, 1H) , 1.86 (m, 1H) , 1.57 (d, 1H) , 1.21 (qd, 1H) , 0.97 (q, 1H) .

Exemple 7 :

3-[ (2RS, llbRS) -1- (1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-2ii-pyrido [2, 1- a] isoquinolin-2-yl ) -methyl ] -imidazolidine-2 , 4-dione .

O

Stade 1

Préparation de la [ (2RS, 1 IbRS ) -1- ( 1 , 3 , 4 , 6, 7 , llb-hexahydro- 2£f-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-yl) -methylamine .

NH₂

De façon identique au stade 1 de l'exemple 2, mais en utilisant le nitrile diastéréoisomère B, (2RS, llbRS) - 1,3,4,6,7, llb-hexahydro-2£f-pyrido [2, 1-a] isoquinoline-2- carbonitrile , obtenu au stade 3 de l'exemple 96 de la demande de brevet W099/21856, on obtient la [ (2RS, 1 IbRS ) -1- ( 1 , 3 , 4 , 6 , 7 , 1 lb- hexahydro-2£f-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-yl) -methylamine . C₁₄H_{20 2}, PM = 216.33.

Stade 2

Préparation du 3-[(2RS, 1 IbRS ) -1- ( 1 , 3 , 4 , 6, 7 , llb-hexahydro- 2£f-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-yl) -methyl] -imidazolidine-2, 4- dione .

De façon identique aux stades 1 et 2 de l'exemple 15 ci- dessus, mais en utilisant l' aminé [ (2RS, llbRS) -1- (1,3,4,6,7,1 lb-hexahydro-2£f-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-yl) - methylamine, préparée au stade 1 ci-dessus, au lieu de la [ (2RS, 1 IbSR) -1- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro-2H-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2- yl ) ] -m e t h y 1 a m i n e , on obtient le 3-[(2RS, llbRS) -1- (1,3,4,6,7,1 lb-hexahydro-2£f-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-yl) - methyl] -imidazolidine-2, 4-dione. C₁₇H_{21 3}O₂, PM = 299.38. Exemple 8 :

3- ( (2RS, llbSR) -9-methoxy-13, 4,6,7, 1 lb-hexahydro-2ii-pyrido [2,1- a] isoquinolin-2-ylmethyl ) -imidazolidine-2 , 4-dione .

Racémique Selon le même mode opératoire que pour l'exemple 6 mais en utilisant l' amine ( 2 R S , 11 b S R ) -9-methoxy-l, 3, 4, 6, 7, 11b- hexahydro-2H-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-yl-methyl-amine obtenue à l'exemple 1 de la demande de brevet W099/21856 en lieu et place de la (2RS, llbSR) -1-1 , 3 , 4 , 6 , 7 , 1 lb-hexahydro-2H- pyrido [ 2 , 1-a] isoquinolin-2-yl-me t h y 1 am i n e , on obtient en 2 stades, après purification sur flash chromatographie (Si02, élution CH₂Cl₂- eOH-NH₄OH 95-4.5-0.5) le 3- ( (2RS, llbSR)-9- methoxy-13 , 4,6,7,1 lb-hexahydro-2£f-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2- ylmethyl ) -imidazolidine-2 , 4-dione avec un rendement de 51%. CCM Si0₂ CH₂CI₂-CH₃OH-NH₄OH 90-9-1 Rf : 0.45. ¹H RMN de la base - 400 MHz (CDCI₃) δ : 7.09(d, 1H, J = 8.64), 6.71 (dd, 1H, J = 8.64, J' = 2.48 Hz), 6.61(d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.22(s, 1H) , 4.00(s, 2H) , 3.77(s, 3H) , 3.50(d, 2H, J = 6.8 Hz), 2.93-3.13(m, 4H) , 2.67(d, 1H, J = 16 Hz), 2.50(m, 1H) , 2.80(m, 2H) , 2.01(m, 1H) , 1.69(m, 1H) , 1.49(m, 1H) , 1.24(q, 1H, J = 11.6 Hz) .

SM: ESI⁺ m/z = 330 [MH⁺] .

Les énantiomères sont séparés par chromatographie sur colonne chirale préparative Chiralpack IC^® (20x250 mm, 5μ), la base est injectée dans l'éthanol c = 7.4

L' élution se fait avec un mélange Heptane-Ethanol-éthanolamine 65-35-0.3, débit 6 mL/mn, détection λ = 220 nm . Dans ces conditions, les deux énantiomères sont séparés . Enantiomère dextrogyre ; Ci₈ H₂₃ N₃ 0₃, HC1 PM = 365.86, [a]_D ²⁵ : +11.6° (c : 1 g/dl, MeOH) , SM : ESI⁺, m/z = 366 (MH⁺) ; F°C = 181. HPLC analytique Chiralpak IA^® ; 4.6x250mm, 5 μ ; élution : Heptane-EtOH-éthanolamine 70-30-0.3 (pureté : 99.76%), débit : 1 raL/ran. TRR = 16.05 mn.

Enantiomère lévogyre ; Ci₈ H₂₃ N₃ 0₃, HC1 PM = 365.86 , [a]_D ²⁵ : -10.14° (c : 1 g/dl, MeOH), SM : ESI⁺, m/z = 366 (MH⁺) , F°C : 187. Dans les mêmes conditions analytiques que pour 1 ' énantiomère dextrogyre (pureté : 98.9%) , 1 ' é n an t i omè r e lévogyre a un temps de rétention de TRR: 19.51 mn .

Exemple 9 :

3- ( (2RS, llbRS) -9-methoxy-l, 3,4,6,7, llb-hexahydro-2ii-pyrido [2,1- a] isoquinolin-2-ylmethyl ) -imidazolidine-2 , 4-dione .

De façon similaire à l'exemple 6, mais en utilisant l' aminé ( 2 R S , llbRS) - 9-methoxy-l, 3,4,6,7, 1 lb-hexahydro-2H-pyrido [2,1- a] isoquinolin-2-yl-methyl-amine préparée au stade 1 de l'exemple 2, on obtient la 3- ( (2RS, llbRS) -9-methoxy-l, 3, 4, 6, 7, 11b- hexahydro-2£f-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl) -imidazolidine- 2, 4-dione. F°C : 240; Ci₈H₂₃N₃0₃, HC1 PM = 372.70 ; hydrate avec 1.87% H₂0 Théorique : (corr. H20) C% 58, H% 6.3, N% 11.27. exp . C% 57.98, H% 6.61, N% 11.26 ; MS : ESI⁺, m/z = 330 (MH+) . ¹H RMN du chlorhydrate 400 MHz (d₆ DMSO) δ : 8.15 (d, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 6.84 (m, 2H) , 4.69 (t, 2H) , 3.99 (m, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.61- 3.43 (m, 5H) , 3.16 (s, 1H) , 2.92 (d, 1H), 2.44 (s, 1H) , 2.30- 1.73 (m, 4H) . Exemple 10 :

3- ( (2RS, llbRS) -9, 10-dimethoxy-l, 3, 4, 6, 7 , 1 lb-hexahydro-2ii- pyrido [ 2 , 1-a] isoquinolin-2- lmeth l -imidazolidine-2, 4-dione.

Stade 1

Préparation du 9 , 10-dimethoxy-3 , 4 , 6 , 7-tetrahydro-lH- pyrido [2, 1-a] -isoquinolin-2 ( llbH) -one, HC1.

La 6 , 7-dimethoxy-3, 4-dihydroisoquinoline, préparée selon Warrener et al., (Warrener RN, Liu L, Russell RA. A concise, regio and stereoselective route to fluorinated protoberberines via tandem addition-cycli sation reactions of phtthalide anions ith 3, 4-dihydroisoquinolines . Tetrahedron 1998; 54: 7485-7496) est salifiée en chlorhydrate dans l'acétone par addition d'une solution d'HCl dans 1 ' isopropanol (2.7 M) . F°C : 195-200. Une suspension constituée de 18 g (0.078 mole) du chlorhydrate ainsi préparé dans 20 mL (0.234 mole, 3éq. ) de 3-buten-2-one est chauffé à 60°C pendant 3h . Après refroidissement, le milieu réactionnel prend en masse, et le précipité est organisé dans l'acétone puis filtré pour fournir 17g (rdt 83%) de chlorhydrate de 9, 10-dimethoxy-3 , 4,6, 7-tetrahydro-lH-pyrido [2,1- a] -isoquinolin-2 (llbH) -one . Le chlorhydrate est recristallisé dans de l'acétone F°C : 215. CCM Si0₂ CH₂Cl₂- eOH 90-10 Rf 0.65. Le passage à la base libre se fait par traitement du sel avec une solution aqueuse de NaOH IN puis extraction par du CH₂C1₂. ^XH RMN de la base - 200 MHz (CDC1₃) δ : 6.60 (s, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 3.45 (dd, 1H) , 3.23 (m, 1H) , 3.15- 3.08 (m, 3H) , 2.92 (t, 1H) , 2.85 (t, 1H) , 2.70-2.36 (m, 4H) .

Stade 2

Préparation du (2RS, llbSR) -9, 10-dimethoxy-l, 3, 4, 6, 7, 11b- hexahydro-2H-pyrido [2, 1-a] iso- quinoline-2-carbonitrile.

Une solution contenant 17 g (0.065 mole) de (R, S) -9,10- dimethoxy-3, 4, 6, 7-tetrahydro-lH-pyrido [2, 1-a] -isoquinolin- 2(llbH)-one et 12 g (0.065 mole, 1 éq. ) de tosylméthylisonitrile dans 5 mL d' éthanol et 200 mL de DME est refroidit à 0°C. On additionne par petites portions 14 g (0.130 mole, 2 éq.) de tert-BuOK. L'agitation est maintenue à température ambiante durant 6h puis le milieu réactionnel est filtré. La solution organique résultante est lavée par une solution saturée de NaCl . Après séchage (MgS0₄) , filtration et concentration sous pression réduite, on obtient une huile brune que l'on purifie par flash chromatographie sur Si0₂, élution par gradient de heptane (100) à h e p t a n e-AcOEt (50-50) . On sépare les 2 nitriles diastéréoisomères A et B en quantités égales :

Diastéréoisomère A : poids lg (rdt 13%) CCM Si0₂ Acétate d' éthyle-MeOH 95-5, Rf 0.46.

^XH RMN 200 MHz (CDC1₃) δ : 6.59 (s, 1H), 6.57 (s, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 3.15-2.88 (m, 4H) , 2.79-2.42 (m, 4H) , 2.33 (dt, 1H) , 2.13-1.86 (m, 2H) , 1.71 (dd, 1H) .

Diastéréoisomère B : poids lg (rdt 13%) CCM Si0₂ Acétate d' éthyle-MeOH 95-5, Rf 0.36. ^XH RMN 200 MHz (d₆-DMSO) δ : 6.57 (s, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 3.49 (d, 1H) , 3.15-2.88 (m, 4H) , 2.74-2.40 (m, 4H) , 2.04-1.91 (m, 2H) , 1.76-1.61 (m, 1H) .

Stade 3

Préparation du ( ( 2RS , llbSR) -9, 10-dimethoxy-l, 3, 4, 6, 7, 11b hexahydro-2H-pyrido [2, -a] isoquinolin-2-yl) -methanamine .

Une solution de THF (40 mL) est refroidie à 0°C. On ajoute une solution de LiAlH₄ (1.0 M dans le THF, 33 mL, 0.032 mole, 2 éq.) puis, on ajoute goutte à goutte 1 mL d' H₂S0₄ concentré. On maintient l'ensemble sous agitation à 0°C durant lh. On additionne goutte à goutte une solution constitué de 4.5 g (0.016 mole) du nitrile diastéréoisomère A, préparé au stade 2 précédent, dans 30 mL de THF. On laisse revenir le mélange à température ambiante et on maintient l'agitation durant 2h. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec un minimum d'eau, puis est extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phase organiques rassemblées sont séchées (MgS0₄) , filtrées et concentrées pour donner 4.5 g (rdt quant.) d'une huile jaune que l'on utilise directement dans l'étape suivante. CCM Si0₂ CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 90- 9-1 Rf 0.14.

Stade 4

Préparation de l'ester ethylique de l'acide [3-((2RS, llbSR) -9, 10-dimethoxy-l, 3,4,6,7, llb-hexahydro-2H-pyrido [2,1- a] isoquinolin-2-ylmethyl) -ureido] -acétique.

De la même façon que pour l'exemple 15, au stade 1, mais en utilisant l'amine ( (2RS, llbSR) -9, 10-dimethoxy-l, 3, 4, 6, 7, 11b- hexahydro-2H-pyrido [2, 1-a] -isoquinolin-2-yl ) -methanamine préparée au stade 3 ci-dessus, on obtient, après purification su flash chromatographie (Si02, élution CH₂Cl₂- eOH-NH₄OH 90-9-1), 1.2 g de produit sous forme d'huile (rendement 53%) que l'on engage directement dans l'étape de cyclisation suivante. CCM Si0₂ CH₂Cl₂- eOH-NH₄OH 90-9-1 Rf 0.35. ¹H RMN 400 MHz (d₆-DMSO) δ : 6.74 (s, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 6.28 (s, 1H) , 6.10 (s, 1H) , 4.07 (q, 2H) , 3.75 (d, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 3.32 (s, 2H) , 3.03-2.85 (m, 5H) , 2.37-2.18 (m, 4H) , 1.63 (m, 2H) , 1.18 (t, 3H) , 0.91 (q, 1H) .

Stade 5

Préparation du 3- ( (2RS, llbRS) -9, 10-dimethoxy-l, 3, 4, 6, 7, 11b- hexahydro-2£f-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl) -imidazolidine- 2 , 4-dione .

De la même façon que pour l'exemple 6, au stade 2, mais en utilisant l'intermédiaire l'ester ethylique de l'acide [3- ( (2RS, llbSR) -9, 10-dimethoxy-l, 3,4,6,7, llb-hexahydro-2H-p y r i do [2, 1- a] isoquinolin-2-ylmethyl ) -ureido ] -acétique , préparé au stade 4 précédent, on obtient, après purification sur flash chromatographie (Si02, élution par gradient de l'AcOEt pur à un mélange AcOEt- (MeOH-NH₄OH 9-1) 80-20, le 3- ( (2RS, llbRS) -9, 10- dimethoxy-l, 3,4,6,7, llb-hexahydro-2£f-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2- ylmethyl ) -imidazolidine-2 , 4-dione, sous forme de poudre blanche avec un rendement de 56%. CCM Si0₂ : CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 90-9-1 Rf 0.5. Le chlorhydrate est préparé à partir de la base en solution dans l'acétone, par addition d' HC1 dans 1 ' isopropanol pour donner 0.954 g de chlorhydrate de 3- ( (2RS, llbRS) -9, 10- dimethoxy-1 , 3 , 4 , 6, 7 , 1 lb-hexahydro-2Ή-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2- ylmethyl ) -imidazolidine-2 , 4-dione sous forme de poudre blanche. F°C : 200; C₁₉H_{25 3}O₄ , HC1 -SM : ESI⁺, m/z = 360 (MH⁺) , ¹H RMN 400 MHz (DMSO) δ : 6.74 (s, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 4.08 (q, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 3.50 (d, 1H) , 3.13 (d, 1H) , 2.89-2.75 (m, 4H) , 2.12-2.02 (m, 3H) , 1.83 (d, 1H) , 1.63 (m, 2H) , 1.38 (q, 1H) .

Exemple 11 :

l-benzyl-3- ( (2RS) , llbSR) 9-methoxy-l , 3 , 4 , 6 , 7 , 1 lb-hexahydro pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2 -ylmethyl ) -imidazolidine-2, 4-dione

Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit aux stades 1 et 2 de l'exemple 2, avec la même matière première, mais en utilisant l'ester éthylique de la N-benzyl-glycine en lieu et place de l'ester éthylique de la N-phénylglycine . On obtient alors la l-benzyl-3- ( (2RS) , llbSR) 9-methoxy- 1,3,4,6,7, 1 lb-hexahydro-2if-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2 -ylmethyl) - imidazolidine-2 , 4-dione, après flash chromatographie avec un rendement global de 45% sous forme de poudre blanche. F°C : 50 ; CCM Si0₂ CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 90-9-1 Rf 0.60. C₂₅H_{29 3}O₃ -SM : ESI⁺, m/z = 420 (MH⁺) , ¹H RMN 400 MHz (d6-DMSO) δ : 7.37 (t, 2H) , 7.30 (t, 3H) , 7.12 (d, 1H) , 6.70(m, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 4.51 (q, 2H) , 3.93(s, 2H) , 3.70(s, 3H) , 2.97-2.85(m, 4H) , 2.60(d, 1H) , 2.33(q, 1H) , 2.22(q, 2H), 1.88(m, 1H) , 1.59(d, 1H) , 1.22(qd, 1H) , 0.93 (q, 1H) .

Exemple 12 :

3- ( (2RS, llbSR) -9-methoxy-l, 3,4,6,7, 1 lb-hexahydro-2ii-pyrido [2,1- a] isoquinolin-2-ylmethyl ) -2-thioxoimidazolidin-4-one .

De façon analogue à l'exemple 6 au stade 1, mais en utilisant 1 ' isothiocyanatoacetate de méthyle et le (2RS, llbSR)- 9-methoxy-l , 3 , 4 , 6, 7 , llb-hexahydro-2H-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2- yl ) -methylamine obtenue à l'exemple 1 de la demande de brevet W099/21856, respectivement en lieu et place de 1 ' isocyanatoacetate d'éthyle et de [ (2RS, llbSR)-l- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro-2H-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-yl) ] - methylamine, on obtient directement après agitation des réactifs pendant 15 h à température ambiante, et évaporation du milieu le 3- ( (2RS, llbSR) -9-methoxy-l, 3,4,6,7, llb-hexahydro-2ii-pyrido [2,1- a] isoquinolin-2-ylmethyl ) -2-thioxoimidazolidin-4-one . Ce composé est purifié sur flash chromatographie (Si0₂, élution CH₂Cl₂- eOH 95-5) Rdt = 58%. L'oxalate est préparé dans l'Acétae d'éthyle, par addition d'acide oxalique et précipitation dans l'éther éthylique (rdt 92%) . F°C = 135 ; ¹H RMN-400 MHz (CDC1₃) δ : 7.09(d, 1H) , 6.72(dd, 1H, J = 7.2 Hz), 6.61(s, 1H) , 4.08(s, 1H) , 3.80(s, 1H) , 3.77(s, 3H) , 2.96-3.16(m, 4H) , 2.68 (d, 1H, J = 14.8 Hz) , 2.49(dt, 1H) , 2.30 (m, 2H) , 2.17 (m, 1H) , 1.56 (m, 1H) , 1.25 (m, 1H) , 1.24 (q, 1H, J = 12 Hz) . CCM Si02 CH2C12-MeOH 90-9 Rf 0.54. Anal: Οι₈Η₂₃Ν₃0₂5, C₂H₄0₂, PM: 435.49, hydrate avec 5.8% H₂0; CHN: Th. C% 51.94, H%.6.10, N% 9.08, Exp : C% 51.70, H% 5.86, N% 7.97. SM: ESI⁺ 346 [M+H⁺] . - Tests biologiques :

Les composés de formule 1 ont été évalués in vitro, la mise en évidence de l'activité antagoniste adrénergique alpha 2, sur leurs sous-types de récepteurs, des produits de la présente invention a été faite sur la base des tests de binding selon la méthode décrite par Wurch et al., (Wurch T, Colpaert FC, Pau els PJ, G-protein activation by putative antagonists at mutant Thr373Lys alpha2A adrenergic receptors . Br J Pharmacol. 1999; 226(4) :939-948) . La mesure est faite sur les cellules gliales C6 exprimant les récepteurs adrénergiques humains (h) a h or h ₂c- Brièvement, les membranes des cellules comportant le récepteur alpha 2 humain (10-20 g de protéine) sont placées dans du tampon Tris (50 mM) , à pH 7.6, et incubées à 25°C pendant 120 min avec le [³H] -RX821002 comme radioligand, à des concentrations de 2 nM, 10 nM et 4 nM pour les récepteurs alpha 2A, 2B et 2C respectivement, avec le composé à tester dans un volume final de 0.5 mL. Le binding non spécifique est effectué avec la phentolamine (10 μΜ) . Après filtration, la radioactivité retenue est déterminée par mesure de scintillation.

Les composés de formule 1 ont été aussi évalués in vitro comme ligands des récepteurs D2 et D3 de la dopamine sur des cellules exprimant les récepteur recombinants humains. Les constantes d'inhibition (Ki) ont été mesurées par inhibition de la liaison de spipérone [3H] comme décrit par Cussac et al., dans Naunyn-Schmiedeberg' s Arch . Pharmacol . 2000, 361, 569. Les inventeurs ont démontré que les composés de la formule 1 n'ont pas d'affinité significative pour ces récepteurs.

Les constantes d'inhibition (pKi) sont issues des valeurs d'IC₅₀ selon l'équation de Cheng-Prusoff, Ki = IC₅₀/ (1 + L/K_d) , où L est la concentration du radioligand, K_d sa constante de dissociation sur le récepteur sous-type alpha 2 adrénergique concerné . A titre d'exemple, les valeurs des liaisons spécifiques sont indiquées dans le tableau suivant :

Il est ainsi montré que les produits de la présente invention selon la formule générale 1, ont une puissante affinité sur les récepteurs alpha 2 noradrénergiques , et en particulier sur les sous-types alpha 2C.

Les produits de la présente invention sont également évalués in vivo sur les performances cognitives, en particulier sur le test de l'amnésie induite pas la scopolamine, selon le protocole décrit par Chopin et al., (Chopin P, Colpaert F.C, Marien M. Effects of acute and subchronic administration of dexefaroxan, an a₂-adrenoceptor antagonist, on memory performance in young adult and aged rodents . J Pharmacol Exp.Ther 2002;301:187-196) qui consiste à faire apprendre à un rat à ne plus entrer dans un compartiment sombre (sa préférence naturelle) où il a précédemment reçu un choc électrique (0.8 mA) . La réticence du rat à entrer dans le compartiment sombre (appelée latence) est mesurée 48 h après son entraînement. Cette latence est considérée comme un indice de sa mémoire explicite- déclarative. La scopolamine, administrée juste avant l'entraînement, induit dans ce modèle un profond déficit de mémoire (diminution de la latence) que l'on peut antagoniser avec des composés ayant des propriétés promnésiques , tels que la tacrine ou le dexefaroxan, administrés avant la scopolamine (Chopin et al, 2002, déjà cité) .

A titre d'exemple, des valeurs obtenues dans le test de mémoire sont indiquées dans le tableau suivant :

intra-péritonéal

rats par groupe.

Claims

Revendications

1. Composés de formule générale 1

dans laquelle

X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre.

ou un radical aryl fusionné ou non, éventuellement substitué par un radical alkyl en C1-C6 ou un radical alkoxy en Cl-

C6 ou un halogène ;

ou un NR2R3, avec R2 et R3 pouvant être identiques ou différents et représentant indépendamment un radical alkyl en C1-C6 ou un hydrogène.

A peut être un atome d'hydrogène, ou un radical alkyl en C1-C6, ou un radical alkoxyalkyl en C1-C6 ou un radical aminoalkyl en C1-C6, ou un radical arylalkyl en C1-C6 ou un radical hétéroarylalkyl en C1-C6, ou une chaîne latérale d'acides aminés, ou un carbonyle (C=0) , ou un radical aryl éventuellement substitué par un radical alkyl en C1-C6 ou un radical alkoxy en C1-C6 ou un halogène, un radical benzylidène éventuellement substitué par un radical alkyl en C1-C6 ou un radical alkoxy en C1-C6 ou un halogène ,

ainsi que les différentes formes stéréoisomériques et leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

2. Composés selon la revendication 1 caractérisé en ce que RI peut être un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, et représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy en C1-C6 ou un radical alkylènedioxy en C1-C3.

3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est sélectionné parmi le groupe de composés :

3-((2RS, llbSR) 9-methoxy-l , 3 , 4 , 6 , 7 , 1 lb-hexahydro-2H- pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl) -1-methylimidazolidine- 2 , 4-dione,

3- ( ( 2 R S , 11 b S R ) -9-methoxy-l, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-2H- pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl) -1-phenylimidazolidine- 2 , 4-dione,

1- (2, 6-Difluorophenyl) -3- ( (2RS, llbSR) 9-methoxy- 1,3,4,6,7, llb-hexahydro-2H-pyrido [2, 1-a] -isoquinolin-2- ylmethyl) -imidazolidine-2 , 4-dione,

1-Benzo [1, 3] dioxol-5-yl-3- ( ( 2 R S , l l b S R ) -9-methoxy- 1,3,4,6,7, llb-hexahydro-2H-pyrido [2, 1-a] -isoquinolin-2- ylmethyl) -imidazolidine-2, 4-dione,

· 3-((2RS, llbRS) -9-methoxy-l, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-2H- pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl ) -1-phenylimidazolidine- 2 , 4-dione,

3-[ (2RS, 1 IbSR) -1- (1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-2H-pyrido [2, 1- a] isoquinolin-2-yl ) -methyl ] -imidazolidine-2 , 4-dione ,

· 3-[(2RS, llbRS) -1- (1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-2H-pyrido [2, 1- a] isoquinolin-2-yl ) -methyl] -imidazolidine-2, 4-dione,

3- ( ( 2 R S , 1 1 b S R ) - 9-methoxy-l 3 ,4,6,7,1 lb-hexahydro-2H- pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl ) -imidazolidine-2, 4- dione, 3- ( (2RS, llbRS) -9-methoxy-l , 3, 4 , 6 , 7 , 1 lb-hexahydro-2H- pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl ) -imidazolidine-2, 4- dione,

3- ( (2RS, llbRS) -9, 10-dimethoxy-l, 3, 4, 6, 7 , 1 lb-hexahydro-2H- pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl ) -imidazolidine-2, 4- dione ,

l-benzyl-3-( ( 2 RS ) , l l b SR ) 9-methoxy-l, 3, 4, 6, 7, 11b- hexahydro-2H-pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl) - imidazolidine-2 , 4-dione,

3- ((2RS, llbSR) -9-methoxy-l, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-2H- pyrido [2, 1-a] isoquinolin-2-ylmethyl) -2-thioxoimidazolidin-

4-one .

4. Procédé de préparation des composés de formule 1 tels que définis dans les revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on condense l' aminé de formule 2, avec RI tel que défini dans la revendication 1 :

FORMULE 2 avec alkyloxycarbonylalkylisocyanate, capable dans un 2^eme temps de se cycliser en milieu basique en imidazolidinedione .

5. Procédé de préparation des composés de formule 1 tels que définis dans les revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'amine de formule 2 avec un composé dérivé d' amino acide N-chlorocarbamoyl issu de la réaction d'une aminé secondaire dérivée d'amino acide avec le phosgène ou son équivalent, fournissant une urée et qu'on la cyclise en milieu basique dans un 2^eme temps .

FORMULE 2

avec RI tel que défini dans la revendication 1

6. Procédé de préparation des composés de formule 1 tels que définis dans les revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on utilise l'alcool de formule 7, condensé avec un hétérocycle de formule 6 (W = H) préparé auparavant, selon une réaction de Mitsunobu, en présence d'un azodicarboxylate et de triphényl phosphine .

Avec A, X et Ri tels que définis dans la revendication 1

7. Intermédiaires de synthèse de formule 7

Avec RI tel que défini dans la revendication 1 à l'exception de RI représentant 9,10 diméthoxy.

8. Composés de formule générale 1 tels que définis selon l'une des revendications 1 à 3 pour leur utilisation en tant que médicament.

9. Composés selon la revendication 8, pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention des troubles ou états divers du système nerveux central, pour améliorer les symptômes associés avec les maladies neurodégénératives et leur progression (y compris la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la chorée d' Huntington , la sclérose latérale amyotrophique, la paralysie supranucléaire progressive, le syndrome de Do n, la dégénérescence corticobasale , la démence de pugiliste, l'atrophie des systèmes multiples , la maladie à corps de Le y, la maladie de Pick) , pour traiter les déficits d'attention et de vigilance du sujet âgé, les troubles de l'humeur, la dépression, les symptômes négatifs et cognitifs de la schizophrénie, le trouble bipolaire, le trouble de l'attention avec hyperactivité , le trouble du stress post- traumatique, les troubles d'anxiété et des maladies mentales propagées par le stress. Sont concernés également les troubles ischémiques et post-i s chémi que s cérébraux, les accidents vasculaires cérébraux et leurs conséquences, la narcolepsie et les dysfonctionnements sexuels masculins, ainsi que les troubles liés au syndrome d' immunodéficience acquise. Les troubles et états associés avec les déficits du filtrage sensoriel, en particulier les troubles et états dans lesquels ces déficits aboutissent à une inondation sensorielle et une fragmentation cognitive, produisant un dysfonctionnement de l'attention et de la perception. Les troubles et états concernés incluent, mais sans l'exclusion d'autres, la schizophrénie, les troubles obsessive-c ompu 1 s ive , le syndrome de Tourette et d'autre dystonies focales, l'épilepsie du lobe temporale avec psychose, les psychoses induites par des drogues ou médicaments (par exemple, la psychose induite par l'utilisation chronique des agonistes dop ami n e r gi que s ) , les troubles causés par les fluctuations dans les niveaux des hormones sexuelles (par exemple, le syndrome prémenstruel) et « troubles de panique ». En outre, les symptômes qui ne sont pas normalement associés avec les troubles et états mentionnées ci-dessus incluent (et sans l'exclusion d'autres) les hallucinations, les délusions, la parathymie, l'agitation, la perturbation cognitive de la psychose (y compris les déficits dans la réflexion et la parole) , et les symptômes de sevrage (y compris le délire) associés avec l'arrêt du tabagisme, de l'alcoolisme ou de la toxicomanie .

10. Composés selon la revendication 8, pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention des troubles de l'apprentissage et de la socialisation et les désordres liés au stress chez l'enfant et l'adolescent, qu'ils soient associés aux troubles envahissants du développement spécifiés ou non spécifiés, aux troubles désintégratifs de l'enfant et de l'adolescent, aux psychoses précoces déficitaires, aux dysharmonies psychotiques, aux autismes ou aux troubles de l'humeur à forme atypique.

11. Compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule générale 1 selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable .

12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 où le composé de formule générale 1 est associé à un antidépresseur, un anxiolytique et/ou un antipsychotique pour améliorer son efficacité et/ou son délai d'action.