WO2012164138A2 - Composiciones y preparaciones combinadas de sunitinib y l-carnitina - Google Patents

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    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol

Definitions

  • the present invention is within the field of Medicine and Pharmacy, and refers to a composition comprising Sun itin ib and L-carnitine, and a combined preparation of Sunitinib and L-carnitine, to avoid negative side effects derived from the administration of Sunitinib.
  • Tyrosine kinases regulate different cellular processes, including cell proliferation, so that overexpression of them, their receptors or mutations that produce permanent activation, can cause the development of neoplasms (Yvonne et al., 2008 Toxicol Sci 106 (1): 153-161).
  • CHF congestive heart failure
  • HF HF caused by Sunitinib usually appears early after the start of treatment, suggesting that the pathophysiological mechanisms are different (Aarif et ai, 2008. Cancer 1 12: 2500-2508 ).
  • L-carnitine is a nutrient, amino acid derivative (quaternary amine) that acts as an essential cofactor in the metabolism of fatty acids. It is involved in the transport of long chain fatty acids into the mitochondria, where catabolism takes place through beta-oxidation, for the production of metabolic energy (Yucel et ai, 1998. Clin Chem 44: 148- 154). Most of the existing LC in the body is found in the skeletal and myocardial muscle, in free or esterified form (acylcarnitine), playing a very important role as a source of metabolic energy for the myocardium and skeletal musculature (Hulsmann & Dubelaar ML In: L-carnitine and its role in medicine: from function to therapy.
  • Sunitinib is not only one of the most important drugs for the treatment of renal cell carcinoma and gastrointestinal stromal tumors resistant to imatinib, it is also currently being evaluated for a wide variety of solid tumors, including breast cancers, lung and colorectal, it is essential to find a way to prevent or mitigate its side effects greatly.
  • the present invention provides a composition and a combination therapy that decreases the side effects of Sunitinib.
  • the authors of the present invention demonstrate in this report that LC could act by palliating or avoiding the cardiotoxicity of Sunitinib, improving blood pressure (TA) figures and oxidative stress parameters, exercising, in turn, a cardioprotective character that prevents development of heart failure
  • a first aspect of the invention relates to a composition, hereinafter composition of the invention, comprising Sunitinib and L-carnitine.
  • the composition is a pharmaceutical composition.
  • the composition comprises a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the composition further comprises another active ingredient.
  • Sunitinib is understood as a compound of formula (I):
  • L-Carnitine L-3-hydroxy-4-N, N, N-trimethylaminobutyrate
  • LC L-3-hydroxy-4-N, N, N-trimethylaminobutyrate
  • the main function of this amino acid derivative is to act as a cofactor in the transport of fatty acids within the mitochondria, where ⁇ -oxidation of them occurs, to obtain metabolic energy (Bremer J. Physiol Rev 1983; 63 : 1420-1480), playing a crucial role in the metabolism of fatty acids. 75% of the amount of LC required by the body comes from the diet. The rest is synthesized endogenously in the liver, kidney and brain, from the amino acids lysine and methionine (Tanphaichitr et al., 1973. J Biol Chem 248: 2176-2181).
  • L-carnitine compound of formula (II):
  • derivative includes both pharmaceutically acceptable compounds, that is, derivatives of the compound of formula (I) or formula (II) that can be used in the manufacture of a pharmaceutical composition or a medicament , as pharmaceutically acceptable derivatives, since these may be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable derivatives.
  • prodrugs of the compounds of formula (I) and / or of formula (II) include any compound derived from a compound of formula (I) and / or formula (II), for example, esters, including carboxylic acid esters, amino acid esters, phosphate esters, sulphonate esters of metal salts, etc., carbamates, amides, etc., which, when administered to an individual, is capable of providing, directly or indirectly, said compound of formula (I) and / or (II) in said individual .
  • said derivative is a compound that increases the bioavailability of the compound of formula (I) and / or (II) when administered to an individual or that enhances the release of the compound of formula (I) and / or (II) in a biological compartment
  • the nature of said derivative is not critical as long as it can be administered to an individual and provides the compound of formula (I) and / or (II) in a biological compartment of an individual.
  • the preparation of said prodrug can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art.
  • composition of the invention for use as a medicament, or alternatively, to the use of the composition of the invention for the manufacture of a medicament.
  • composition of the invention for the treatment of renal cell carcinoma, or alternatively to the use of the composition of the invention in the preparation of a medicament for the treatment of renal cell carcinoma.
  • composition of the invention for the treatment of gastrointestinal stromal tumors, or alternatively to the use of the composition of the invention in the preparation of a medicament for the treatment of gastrointestinal stromal tumors.
  • composition of the invention for the treatment of solid tumors, or alternatively to the use of the composition of the invention in the preparation of a medicament for the treatment of solid tumors.
  • solid tumors are selected from the list comprising: breast, lung and colorectal cancers.
  • Another aspect of the invention relates to a combined preparation comprising Sunitinib and L-carnitine.
  • the L-carnitine, or its salts, prodrugs, derivatives or the like can be administered in a substantially pure form to a mammal, and preferably a human, or can be administered as part of a more complex composition.
  • the amount of L-carnitine, or its salts, prodrugs, derivatives or the like is such that it achieves the desired effect, therefore being an amount effective.
  • mixtures that these compounds may contain are, but are not limited to, dried plant extracts, cocoa powder, desiccated compost, etc.
  • dietary matrices are, but not limited to: milk, yogurt, cheese, fermented milk, soy milk, pre-cooked cereals, milk jellies, bread, bowl, butter, margarine, sausages, frying oils, vegetable oils, Olive oil, palm oil, soybean oil, sunflower oil, condiments, fruit juices, syrups, ice cream, frozen products, gum, and intermediate foods.
  • Another aspect of the invention relates to the combined preparation of the invention for use separately, simultaneously or sequentially as a medicine, or to the separate, simultaneous or sequential use of the combined preparation of the invention, comprising Sunitinib and L-carnitine. , in the preparation of a medicine.
  • Another aspect of the invention relates to the combined preparation of the invention for use separately, simultaneously or sequentially in the treatment of renal cell carcinoma, or alternatively, to the separate, simultaneous or sequential use of the combined preparation of the invention.
  • a drug for the treatment of renal cell carcinoma for use separately, simultaneously or sequentially in the treatment of renal cell carcinoma, or alternatively, to the separate, simultaneous or sequential use of the combined preparation of the invention.
  • Another aspect of the invention relates to the combined preparation of the invention for use separately, simultaneously or sequentially in the treatment of gastrointestinal stromal tumors, or alternatively, to the separate, simultaneous or sequential use of the combined preparation of the invention for the preparation of a medicament for the treatment of gastrointestinal stromal tumors.
  • Another aspect of the invention relates to the combined preparation of the invention for use separately, simultaneously or sequentially in the treatment of tumors for the treatment of solid tumors, or alternatively, to the separate, simultaneous or sequential use of the combined preparation.
  • of the invention for the preparation of a medicament for the treatment of solid tumors.
  • solid tumors are selected from the list consisting of: breast, lung and colorectal cancers.
  • active substance means any component that potentially provides a pharmacological activity or other different effect on the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of a disease, or that affects the structure or function of the body of man or other animals.
  • the term includes those components that promote a chemical change in the preparation of the drug and are present therein in a modified form intended to provide the specific activity or effect.
  • compositions of the present invention can be formulated for administration to an animal, and more preferably to a mammal, including man, in a variety of ways known in the state of the art.
  • they can be, without limitation, in sterile aqueous solution or in biological fluids, such as serum.
  • Aqueous solutions may be buffered or unbuffered and have additional active or inactive components. Additional components include salts to modulate ionic strength, preservatives including, but not be limited to antimicrobial agents, antioxidants, chelators, and the like, and even in other cases, extraneous, and at least one minute.
  • the compositions can be prepared for administration in solid form.
  • compositions may be combined with various inert vehicles or excipients, including but not limited to; binders such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth, or gelatin; excipients such as starch or lactose; dispersing agents such as alginic acid or corn starch; lubricants such as magnesium stearate, glidants such as colloidal silicon dioxide; sweetening agents such as sucrose or saccharin; or flavoring agents such as peppermint or methyl salicylate.
  • binders such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth, or gelatin
  • excipients such as starch or lactose
  • dispersing agents such as alginic acid or corn starch
  • lubricants such as magnesium stearate, glidants such as colloidal silicon dioxide
  • sweetening agents such as sucrose or saccharin
  • flavoring agents such as peppermint or methyl salicylate.
  • compositions or preparations and / or their formulations can be administered to an animal, including a mammal and, therefore, to man, in a variety of ways, including, but not limited to, intraperitoneal, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intracecal, intraventricular, oral, enteral, parenteral, intranasal or dermal.
  • the dosage to obtain a therapeutically effective amount depends on a variety of factors, such as the age, weight, sex, tolerance, ... of the mammal.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to the amount of Sunitinib and L-carnitine, prodrugs, derivatives or analogs of Sunitinib and L-carnitine that produce the desired effect and, in general, It will be determined, among other causes, by the characteristics of said prodrugs, derivatives or analogues and the therapeutic effect to be achieved.
  • the "adjuvants” and “pharmaceutically acceptable carriers” that can be used in said compositions are the vehicles known to those skilled in the art.
  • the invention was carried out by designing a prospective experimental study, in which rats of the Wistar strain were used, randomly assigned to the following groups:
  • the cardioprotective effect of LC in Sunitinib treatment was studied for 10 weeks.
  • the LC was administered from day one.
  • Sunitinib was administered in the last 8 weeks.
  • the weekly blood pressure and heart rate figures have been monitored weekly. This measure has been carried out by the indirect method of tail occlusion.
  • a pressure gauge is used coupled to a data collection system with computer support.
  • the animal's weight is obtained and slaughtered with a lethal dose of pentobarbital.
  • Blood is drawn by direct cardiac puncture and collected in tubes with heparin. This blood is used for the determination of hemoglobin and enzyme activity antioxidants, which are expressed in units / grams of hemoglobin (U / g).
  • the heart is removed, cleaned with cold physiological serum and weighed.
  • the samples are frozen by immersion in liquid nitrogen and kept at -80 ° C until the moment of use.
  • the organs are homogenized for the study of the determination of enzymatic activities and lipid peroxidation, the results being expressed in grams or milligrams of protein, respectively.
  • Table I shows the final values of the body weight of the animals, the gain / loss of weight observed as a consequence of the treatment, as well as the weight of the heart in absolute value and referred to the weight of the animal, in the four experimental groups of animals.
  • Table II shows the diastolic and systolic arterial pressures, as well as the heart rate at the end of treatment in the four experimental groups of animals.
  • WISTAR-WSU p ⁇ 0.001
  • Table III shows the activity of the enzyme superoxide dismutase (SOD) in erythrocytes of the four experimental groups of animals.
  • WISTAR-WSULC p ⁇ 0.05
  • Table IV shows the activity of the enzyme glutathione peroxidase (GPx) in erythrocytes of the four experimental groups of animals.
  • Table V shows the activity of the enzyme glutathione reductase (GR) in erythrocytes of the four experimental groups of animals.
  • Table VI shows the activity of the enzyme superoxide dismutase (SOD) in the heart of the four experimental groups of animals.
  • Table VII shows the activity of the enzyme glutathione peroxidase (GPx) in the heart of the four experimental groups of animals.
  • Table IX shows the values of lipid peroxidation observed in the heart of the four experimental groups of animals.
  • treatment with Sunitinib produces a decrease in body weight together with cardiac hypertrophy and an increase in systolic and diastolic blood pressure measurements and in heart rate values, all of which are attenuated with simultaneous administration. of LC.
  • This combined therapy allows reducing body weight loss, cardiac hypertrophy, as well as blood pressure values associated with Sunitinib intake.
  • simultaneous treatment with Sunitinib and LC has improved the systemic and cardiac oxidative stress produced by the former, which implies oxidative stress as one of the pathophysiological mechanisms involved in the toxic cardiac damage of Sunitinib.

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Abstract

Composición farmacéutica y preparación combinada que comprende Sunitinib y L-carnitina, para su uso en la elaboración de un medicamento útil en el tratamiento de carcinoma de células renales, de tumores del estroma gastrointestinal, y de tumores sólidos, en particular canceres de seno, pulmón y colorectales.

Description

Composiciones y preparaciones combinadas de Sunitinib y L-carnitina
La presente invención se encuentra dentro del campo de la Medicina y la Farmacia, y se refiere a una com posición que com prende Sun itin ib y L- carnitina, y a una preparación combinada de Sunitinib y L-carnitina, para evitar los efectos laterales negativos derivados de la administración de Sunitinib.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR El Sunitinib es un fármaco inhibidor de la tirosina kinasa administrado por vía oral, cuya indicación actual com prende el tratam iento del carcinoma renal avanzado (Motzer et al., 2006. JAMA 295: 2516-2524), y de los tumores gastrointestinales estromaies (GIST) como alternativa al Imatinib (Demetri et al., 2006. Lancet 368: 1329-1338).
Las tirosinas kinasas (TKs) regulan diferentes procesos celulares, entre ellos la proliferación celular, de forma que la sobreexpresión de las mismas, de sus receptores o mutaciones que produzcan una activación permanente, pueden provocar el desarrollo de neoplasias (Yvonne et al., 2008. Toxicol Sci 106(1 ): 153-161 ).
Publicaciones recientes han mostrado que el uso de Sunitinib se asocia con descensos en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) (entre el
10 y el 21 % de los pacientes), y dentro de éstos, del 3 al 15% desarrollan insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) (Motzer et al., 2007. N Engl J Med.
1 1 ;356(2): 1 15-24). Por otro lado, el tratamiento con inhibidores de la tirosina kinasa, y a través de mecanismos fisiopatológicos que no se conocen en profundidad, se relaciona claramente con la aparición o descompensación de hipertensión arterial (HTA) en la totalidad de los pacientes tratados, lo que nos lleva a sugerir que este factor podría tener un peso importante en el desarrollo de insuficiencia cardiaca (IC) (Faivre et al., 2006. J Clin Oncol 24:25-35). Se han propuesto diferentes mecanismos para explicar la cardiotoxicidad del Sunitinib, entre los que se encuentran la toxicidad mitocondrial y el consecuente daño sobre el tejido cardiaco, pero en la actualidad hay pocos datos al respecto (Yvonne et al., 2008. Toxicol Sci 106(1 ): 153-161 ). Estudios experimentales con ratas tratadas con Sunitinib han mostrado lesiones estructurales en los miocardiocitos, con alteración de la función mitocondrial y aumento de apoptosis (Tammy et al., 2007. Lancet 370:201 1 -2019). Aunque inicialmente se creyó que esta IC tenía un carácter reversible al abandonar el tratamiento, estudios de cohortes con seguimientos más prolongados han demostrado que no siempre esto es así.
La IC supone en la actualidad un gran problema de salud para la población, que además presenta una tendencia a ir incrementándose a lo largo de los años. Es una enfermedad grave, con deterioro de la calidad de vida, frecuentes hospitalizaciones y alta mortalidad. Una de las etiologías de IC es la miocardiopatía por fármacos, cuyo mayor exponente es el grupo de las antraciclinas, y donde se incluyen los inhibidores de las TKs, que emergen como nuevo grupo de fármacos cardiotóxicos. Sin embargo, y a diferencia de lo que sucede con las antraciclinas, la IC causada por Sunitinib suele aparecer precozmente tras el inicio del tratamiento, lo que sugiere que los mecanismos fisiopatológicos son distintos (Aarif et ai, 2008. Cáncer 1 12: 2500-2508).
La L-carnitina (LC) es un nutriente, derivado aminoácido (amina cuaternaria) que actúa como cofactor esencial en el metabolismo de los ácidos grasos. Interviene en el transporte de los ácidos grasos de cadena larga al interior de la mitocondria, donde tiene lugar el catabolismo de los mismos mediante la beta- oxidación, para la producción de energía metabólica (Yucel et ai, 1998. Clin Chem 44: 148-154). La mayor parte de la LC existente en el organismo se encuentra en el músculo esquelético y miocardio, en forma libre o esterificada (acilcarnitina), desempeñando un papel muy importante como fuente de energía metabólica para el miocardio y la musculatura esquelética (Hulsmann & Dubelaar ML. In: L-carnitine and its role in medicine: from function to therapy. Ferrari R, Dimauro S, Sherwood G, eds. London NW1 7DX: Academic Press Limited, 1992: 345-358). Por tanto, una deficiencia de LC en estos tej idos puede alterar su funcionalidad (Arsenian 1997. Prog Cardiovasc Dis 40: 265- 286; Martin et al., 2000. Biochim Biophys Acta 15: 330-336). Estudios previos de nuestro grupo de investigación han demostrado el efecto antihipertensivo, antioxidante, antiinflamatorio y cardioprotector de la LC en la HTA (Miguel- Carrasco et al., 2008. Am J Hypertens 21 : 1231 - 1237; Mate et al., 2010. Drug Discovery Today 1 1 : 484-492). Ya que el Sunitinib no solo es uno de los fármacos más importantes para el tratamiento del carcinoma de células renales y tumores del estroma gastrointestinal resistentes al imatinib, sino que además está siendo evaluado actualmente para una amplia variedad de tumores sólidos, incluyendo cánceres de seno, pulmón y colorectales, resulta esencial encontrar un medio de impedir o paliar en gran medida sus efectos secundarios.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona una composición y una terapia combinada que disminuye los efectos secundarios del Sunitinib. Los autores de la presente invención demuestran en esta memoria que la LC podría actuar paliando o evitando la cardiotoxicidad del Sunitinib, mejorando las cifras de tensión arterial (TA) y los parámetros de estrés oxidativo ejerciendo, a su vez, un carácter cardioprotector que previene el desarrollo de insuficiencia cardiaca.
Así pues, un primer aspecto de la invención se refiere a una composición, en adelante composición de la invención, que comprende Sunitinib y L-carnitina. En una realización preferida de este aspecto, la composición es una composición farmacéutica. En otra realización más preferida, la composición comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra realización preferida, la composición además comprende otro principio activo. En esta memoria se entiende por Sunitinib, un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000005_0001
(I)
o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados o análogos, o cualquiera de sus combinaciones.
La L-carnitina (L-3-hidroxi-4-N,N,N-trimetilaminobutirato) (LC) es un derivado aminoacídico presente en la mayoría de las especies animales y en muchos microorganismos y plantas. Se encuentra ampliamente distribuido por todo el organismo, aunque se presenta en mayores cantidades en el corazón y en el músculo esquelético (Rebouche 1992. J. FASEB 6: 3379-3386). La función principal de este derivado aminoacídico consiste en actuar como cofactor en el transporte de ácidos grasos al interior de la mitocondria, donde se produce la β- oxidación de los mismos, para la obtención de energía metabólica (Bremer J. Physiol Rev 1983; 63: 1420-1480), desempeñando un papel crucial en el metabolismo de los ácidos grasos. El 75% de la cantidad de LC requerida por el organismo proviene de la dieta. El resto se sintetiza endógenamente en el hígado, riñon y cerebro, a partir de los aminoácidos lisina y metionina (Tanphaichitr et al., 1973. J Biol Chem 248: 2176-2181 ).
En el contexto de la presente invención, se entiende como L-carnitina, compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000005_0002
(I) o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados o análogos, o cualquiera de sus combinaciones.
Tal como aquí se utiliza, el térm ino "derivado" incluye tanto a compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir, derivados del compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) que pueden ser utilizados en la elaboración de una composición farmacéutica o de un medicamento, como derivados farmacéuticamente no aceptables, ya que éstos pueden ser útiles en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables.
Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmula (I) y/o de fórmula (II). El término "profármaco" tal como aquí se utiliza incluye a cualquier compuesto derivado de un compuesto de fórmula (I) y/o fórmula (II), por ejemplo, ésteres, incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, etc., carbamatos, amidas, etc., que, cuando se administra a un individuo es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, dicho compuesto de fórmula (I) y/o (II) en dicho individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del compuesto de fórmula (I) y/o (II) cuando se administra a un individuo o que potencia la liberación del compuesto de fórmula (I) y/o (II) en un compartimento biológico. La naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione el compuesto de fórmula (I) y/o (II) en un compartimento biológico de un individuo. La preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
Otro aspecto de la invención se refiere a la composición de la invención para su uso como medicamento, o alternativamente, al uso de la composición de la invención para la elaboración de un medicamento.
Otro aspecto se refiere a la composición de la invención para el tratamiento de carcinoma de células renales, o alternativamente al uso de la composición de la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de carcinoma de células renales.
Otro aspecto se refiere a la composición de la invención para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal, o alternativamente al uso de la composición de la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal.
Otro aspecto se refiere a la composición de la invención para el tratamiento de tumores sólidos, o alternativamente al uso de la composición de la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos. En una realización preferida de este aspecto de la invención, los tumores sólidos se seleccionan de la lista que comprende: cánceres de seno, pulmón y colorectales.
Otro aspecto de la invención se refiere a una preparación combinada que comprende Sunitinib y L-carnitina.
Debe enfatizarse que el término "preparación combinada" o también denominada "yuxtaposición", en esta memoria, significa que los componentes de la preparación combinada no necesitan encontrarse presentes como unión, por ejemplo en una composición, para poder encontrarse disponibles para su aplicación separada o secuencial. De esta manera, la expresión "yuxtapuesta" implica que no resulta necesariamente una combinación verdadera, a la vista de la separación física de los componentes.
La L-carnitina, o sus sales, profármacos, derivados o análogos, pueden administrarse en una forma substancialmente pura a un mamífero, y preferiblemente un humano, o puede administrarse como parte de una composición más compleja. Cuando se administra formando parte de una composición, la cantidad de L-carnitina, o sus sales, profármacos, derivados o análogos, es tal que alcanza el efecto deseado, siendo por tanto una cantidad efectiva. Ejemplos de mezclas que pueden contener estos compuestos son, pero sin lim itarse, extractos desecados de plantas, polvo de cacao, com ida desh idratada, etc. U na persona q ue necesite L-carnitina, o sus sales, profármacos, derivados o análogos, puede consumirlos, por tanto, como un compuesto farmacéutico, o como parte de una composición que contiene alguno de estos compuestos, o sus combinaciones, por ejemplo como un suplemento dietético, o como una matriz alimentaria en el que alguno de estos compuestos o sus mezclas se añaden en una cantidad efectiva. Ejemplos de matrices al imentarias son, pero sin l im itarse: leche, yogurt, queso, leche fermentada, leche de soja, cereales precocinados, gal letas, pan, bol los, mantequilla, margarina, salchichas, aceites de freír, aceites vegetales, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de soja, aceite de girasol, condimentos, zumos de frutas, siropes, helados, productos congelado, gomas de m ascar, y alimentos intermedios.
Otro aspecto de la invención se refiere a la preparación combinada de la invención para su uso por separado, simultáneo o secuencial como medicamento, o al uso por separado, simultáneo o secuencial de la preparación combinada de la invención, que comprende Sunitinib y L-carnitina, en la elaboración de un medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere a la preparación combinada de la invención para su uso por separado, simultáneo o secuencial en el tratamiento de carcinoma de células renales, o alternativamente, al uso por separado, simultáneo o secuencial de la preparación combinada de la invención para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de carcinoma de células renales
Otro aspecto de la invención se refiere a la preparación combinada de la invención para su uso por separado, simultáneo ó secuencial en el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal, o alternativamente, al uso por separado, simultáneo 0 secuencial de la preparación combinada de la invención para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal.
Otro aspecto de la invención se refiere a la preparación combinada de la invención para su uso por separado, simultáneo o secuencial en el tratamiento de tumores para el tratamiento de tumores sólidos, o alternativamente, al uso por separado, simultáneo o secuencial de la preparación combinada de la invención para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos.
En una realización preferida de este aspecto de la invención, los tumores sólidos se seleccionan de la lista que consiste en: cánceres de seno, pulmón y colorectales. Como se emplea aquí, el término "principio activo", "substancia activa", "substancia farmacéuticamente activa", "ingrediente activo" ó "ingrediente farmacéuticamente activo" significa cualquier componente que potencialmente proporcione una actividad farmacológica u otro efecto diferente en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de una enfermedad, o que afecta a la estructura o función del cuerpo del hombre u otros animales. El término incluye aquellos componentes que promueven un cambio químico en la elaboración del fármaco y están presentes en el mismo de una forma modificada prevista que proporciona la actividad específica o el efecto. Tanto las composiciones de la presente invención, así como la preparación combinada de la invención pueden formularse para su administración a un animal, y más preferiblemente a un mamífero, incluyendo al hombre, en una variedad de formas conocidas en el estado de la técnica. Así, pueden estar, sin limitarse, en disolución acuosa estéril o en fluidos biológicos, tal como suero. Las disoluciones acuosas pueden estar tamponadas o no tamponadas y tienen componentes activos o inactivos adicionales. Los componentes adicionales incluyen sales para modular la fuerza iónica, conservantes incluyendo, pero sin limitarse a, agentes antimicrobianos, antioxidantes, quelantes, y similares, y n utri entes i n cl uye nd o g l u cosa , d extrosa , v ita m i n as y m i ne ra l es . Alternativamente, las composiciones pueden prepararse para su administración en forma sólida. Las composiciones pueden combinarse con varios vehículos o excipientes inertes, incluyendo pero sin limitarse a; aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma tragacanto, o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa; agentes dispersantes tales como ácido algínico o almidón de maíz; lubricantes tales como estearato de magnesio, deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; o agentes aromatizantes tales como menta o salicilato de metilo.
Tales composiciones o preparaciones combinadas y/o sus formulaciones pueden administrarse a un animal, incluyendo un mamífero y, por tanto, al hombre, en una variedad de formas, incluyendo, pero sin limitarse a, intraperitoneal, intravenoso, intramuscular, subcutáneo, intracecal, intraventricular, oral, enteral, parenteral, intranasal o dérmico.
La dosificación para obtener una cantidad terapéuticamente efectiva depende de una variedad de factores, como por ejemplo, la edad, peso, sexo, tolerancia, ... del mamífero. En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de Sunitinib y L-carnitina, profármacos, derivados o análogos del Sunitinib y de la L-carnitina que produzcan el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de dichos profármacos, derivados o análogos y el efecto terapéutico a conseguir. Los "adyuvantes" y "vehículos farmacéuticamente aceptables" que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los vehículos conocidos por los técnicos en la materia. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
EJEMPLOS
A continuación se ¡lustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que ponen de manifiesto la especificidad y efectividad de la L- carnitina para paliar los efectos secundarios no deseados de Sunitinib.
La invención se l levó a cabo d iseñando un estudio de tipo experimental prospectivo, en el que se utilizaron ratas de la cepa Wistar, asignadas aleatoriamente a los siguientes grupos:
1 .- Grupo control (que representaremos como WISTAR).
2. -Tratadas con Sunitinib a dosis de 25 mg/Kg de peso corporal y día disuelto en el agua de bebida (grupo WSU).
3- Tratadas con L-carnitina (LC) a dosis de 400 mg/Kg de peso corporal y día disuelta en el agua de bebida (grupo WLC).
4. -Tratadas con Sunitinib + LC a las mismas dosis antes descritas (grupo WSULC).
El efecto cardioprotector de la LC en el tratamiento con Sunitinib se estudió durante 10 semanas. La LC se administró desde el primer día. Por el contrario, el Sunitinib se administró en las últimas 8 semanas. Durante todo el periodo experimental se ha realizado un seguimiento semanal de las cifras de presión arterial y frecuencia cardiaca. Esta medida se ha llevado a cabo mediante el método indirecto de oclusión en la cola. Para ello se utiliza un medidor de presión acoplado a un sistema de recogida de datos con soporte informático. Al finalizar el tratamiento, se procede a la obtención del peso del animal y a su sacrificio con una dosis letal de pentobarbital. Se extrae la sangre mediante punción cardiaca directa y se recoge en tubos con heparina. Esta sangre se usa para la determinación de hemoglobina y actividad de las enzimas antioxidantes, que se expresan en unidades/gramos de hemoglobina (U/g). Posteriormente, se extirpa el corazón, se limpia con suero fisiológico frió y se pesa. Las muestras se congelan por inmersión en nitrógeno líquido y se mantienen a -80° C hasta el momento de su uso. Posteriormente, los órganos se homogeneizan para el estudio de la determinación de las actividades enzimáticas y de la peroxidación lipídica, expresándose los resultados por gramos o miligramos de proteína, respectivamente.
En la tabla I se muestran los valores finales del peso corporal de los animales, la ganancia/pérdida de peso observada como consecuencia del tratamiento, así como el peso del corazón en valor absoluto y referido al peso del animal, en los cuatro grupos experimentales de animales.
Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<0.0084 para el peso corporal final. Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones:
• WISTAR-WSU: p<0.05
Analizando la ganancia/pérdida de peso de los animales obtenemos mediante el test de ANOVA una p<0.0001 , y aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones:
• WISTAR-WSU: p<0.001
• WISTAR-WSULC: p<0.001
• WSU-WSULC: p<0.001
En cuanto al peso del corazón, expresado en valor absoluto y en valor relativo, y una vez realizado el test de ANOVA, se obtuvo una p<0.0001 para los dos parámetros analizados. Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones para el peso del corazón expresado en valor absoluto:
• WISTAR-WSU: p<0.001
• WSU-WSULC: p<0.001 Para la expresión en valor relativo:
• WISTAR-WSU: p<0.001
• WSU-WSULC: p<0.001
En la tabla II se muestran las presiones arteriales diastólicas y sistólicas, así como la frecuencia cardiaca al finalizar el tratamiento en los cuatro grupos experimentales de animales.
Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<0.0001 para los tres parámetros analizados. Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones para la presión sistólica final:
• WISTAR-WSU: p<0.001
• WSU-WSULC: p< 0.001 Para la presión diastólica final:
• WISTAR-WSU: p<0.001
• WSU-WSULC: p< 0.001
Para la frecuencia cardiaca final:
· WISTAR-WSU: p<0.001
• WISTAR-WSULC: p<0.05
• WSU-WSULC: p<0.001
En la tabla III se muestra la actividad de la enzima superóxido dismutasa (SOD) en eritrocitos de los cuatro grupos experimentales de animales.
Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<0.0001 . Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones para la SOD:
• WISTAR-WSU: p<0.001
· WISTAR-WSULC: p<0.05
• WSU-WSULC: p<0.001 En la tabla IV se muestra la actividad de la enzima glutatión peroxidasa (GPx) en eritrocitos de los cuatro grupos experimentales de animales.
Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<0.0001 . Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones para la GPx:
• WISTAR-WSU: p<0.001
• WSU-WSULC: p< 0.001
En la tabla V se muestra la actividad de la enzima glutatión reductasa (GR) en eritrocitos de los cuatro grupos experimentales de animales.
Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<0.0001 . Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones para la GR:
• WISTAR-WSU: p<0.001
· WSU-WSULC: p<0.001
En la tabla VI se muestra la actividad de la enzima superóxido dismutasa (SOD) en el corazón de los cuatro grupos experimentales de animales.
Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<0.0001 . Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones para la SOD:
• WISTAR-WSU: p<0.001
• WISTAR-WSULC: p<0.01
• WSU-WSULC: p<0.001
En la tabla VII se muestra la actividad de la enzima glutatión peroxidasa (GPx) en el corazón de los cuatro grupos experimentales de animales.
Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<0.009. Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones para la GPx:
• WISTAR-WSU: p<0.05
• WSU-WSULC: p< 0.05 En la tabla VIII se muestra la actividad de la enzima glutatión reductasa (GR) en el corazón de los cuatro grupos experimentales de animales. Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p= 0.4469, indicando que no existían diferencias significativas entre los cuatro grupos experimentales de animales.
En la tabla IX se muestra los valores de peroxidación lipídica observados en el corazón de los cuatro grupos experimentales de animales.
Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<0.0001 . Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones:
• WISTAR-WSU: p<0.001
· WSU-WSULC: p< 0.001
Estos resultados muestran que:
1 . El peso corporal de los animales tratados con Sunitinib desciende significativamente, reducción que se aminora con el tratamiento simultáneo de LC. No se observaron diferencias significativas entre las ratas controles y las tratadas con LC.
2. El peso del corazón aumenta de forma significativa tras el tratamiento con Sunitinib, lo que demuestra la presencia de un corazón hipertrofiado en estas ratas. Esta hipertrofia cardiaca desaparece tras el tratamiento simultáneo con LC. No se apreciaron diferencias significativas entre los valores obtenidos en las ratas controles y las tratadas con LC.
3. La presión sistólica, diastólica y la frecuencia cardiaca aumentan significativamente tras el tratamiento con Sunitinib. La administración simultánea con LC llega a normalizar los valores de presiones sanguíneas y aminorar los de la frecuencia cardiaca. No existen diferencias significativas en estos parámetros entre las ratas controles y las tratadas con LC. Las actividades de las enzimas antioxidantes en sangre, SOD, GPx y GR, disminuyen de forma significativa tras el tratamiento con Sunitinib, llegando estos valores a normalizarse, en caso de las dos últimas enzimas, con el tratamiento simultáneo con LC. No se observaron diferencias significativas entre los valores encontrados en las ratas controles y tratadas con LC.
Las actividades cardiacas de las enzimas antioxidantes, SOD y GPx, disminuyen de forma significativa tras el tratamiento con Sunitinib, aumentando estas actividades con el tratamiento simultáneo con LC. La actividad GR no se ve modificada en el corazón de los cuatro grupos experimentales de animales. No se observaron diferencias significativas entre los valores encontrados en las ratas controles y tratadas con LC.
La peroxidación lipídica aumenta en las ratas tratadas con Sunitinib, normalizándose los valores en el grupo sometido a tratamiento simultáneo con LC. No se observaron diferencias significativas entre los valores encontrados en las ratas controles y tratadas con LC.
I.- Determinación del peso corporal final, ganancia/pérdida del y peso del corazón
WISTAR WLC WSU WSULC
Peso final (g) 336 ¿ 3.0 336.0 r 4.6 31 1 - 7.0 324 ¿ 5.4
Ganancia/pérdida 24.7 ± 2.1 23.2 ± 1 .3 -16.5 ± 1 .1 -4.8 ± 0.8 de peso corporal
Peso corazón (g) 1 .08± 0.02 1 .02 ± 0.03 1 .27 ± 0.03 1 .04 ± 0.01
Peso 0 . 3 0 ± 0.30 ± 0.09 0.37 ± 0.09 0.31 ± 0.09 corazón/peso 0.06
corporal (%) Tabla II.- Valores finales de presión arterial sistólica (PS) y diastólica (PD) y valores finales de la frecuencia cardiaca (FC) (mm Hg)
Figure imgf000017_0001
Tabla III.- Actividad de la enzima superóxido dismutasa (SOD) eritrocitos (U/g Hb)
WISTAR WLC WSU WSULC
SOD 3941 4384 ± 1947 ± 3159 ±
- 259.07 130.98 156.75 180.79
Tabla IV.- Actividad de la enzima glutatión peroxidasa (GPx) en eritrocitos
(U/g Hb)
WISTAR WLC WSU WSULC
GPx 234.80 265.80 ± 107 r 5.59 257 19.17
- 18.70 15.41
Tabla V.- Actividad de la enzima glutatión reductasa (GR) en eritrocitos
(U/g Hb)
WISTAR WLC WSU WSULC
GR 406 ± 33 370 ± 17 236 ± 10 423 ± 29
Tabla VI.- Actividad de la enzima superóxido dismutasa (SOD) en corazón
(U/g proteína)
WISTAR WLC WSU WSULC
SOD 3458 ± 108 3573- 128 2244- 43 2942 104 Tabla VIL- Actividad de la enzima glutatión peroxidasa (GPx) en corazón
(U/g proteína)
Figure imgf000018_0001
En conclusión, el tratamiento con Sunitinib produce una disminución en el peso corporal junto con una hipertrofia cardiaca y un aumento en las medidas de la presión arterial sistólica y diastólica y en los valores de frecuencia cardiaca, factores todos estos que se atenúan con la administración simultánea de LC. Esta terapia combinada permite reducir la pérdida de peso corporal, la hipertrofia cardiaca, así como los valores de presión arterial asociados a la ingesta de Sunitinib. Por otro lado, el tratamiento simultáneo con Sunitinib y LC ha mejorado el estrés oxidativo sistémico y cardiaco producido por el primero, lo que implica al estrés oxidativo como uno de los mecanismos fisiopatológicos implicados en el daño cardiaco tóxico del Sunitinib.

Claims

REIVINDICACIONES
Composición que comprende Sunitinib y L-carnitina.
Composición según la reivindicación anterior, donde la composición es una composición farmacéutica.
Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, donde la composición además comprende otro principio activo.
Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en la elaboración de un medicamento.
El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de carcinoma de células renales.
7- El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal.
8- El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos.
9- El uso de la composición según la reivindicación anterior, donde los tumores sólidos se seleccionan de la lista que consiste en: cánceres de seno, pulmón y colorectales. 10- Preparación combinada que comprende Sunitinib y L-carnitina.
1 1 - El uso por separado, simultáneo o secuencial de la preparación combinada que comprende Sunitinib y L-carnitina, en la elaboración de un medicamento.
12- El uso de la preparación combinada según la reivindicación 1 1 , para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de carcinoma de células renales.
13- EI uso de la preparación combinada según la reivindicación 1 1 , para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal.
14-EI uso de la preparación combinada según la reivindicación 1 1 , para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos.
15-EI uso de la preparación combinada según la reivindicación anterior, donde los tumores sólidos se seleccionan e la lista que consiste en cánceres de seno, pulmón y colorectales.
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