WO2012157921A2 - 리바스티그민 또는 이의 염을 함유하는 경피 투여 조성물 - Google Patents

리바스티그민 또는 이의 염을 함유하는 경피 투여 조성물 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to transdermal administration compositions containing rivastigmine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with improved storage stability.
  • Such rivastigmine is commercially available in patch formulations.
  • Percutaneous compositions in patch form are disclosed in Example 2 of British Patent No. 2,203,040.
  • patches are prepared by mixing rivastigmine with two polymers and a plasticizer to produce a viscous composition and then applying the composition to the foil.
  • US 6,335,031 relates to transdermal compositions containing antioxidants and rivastigmine or salts thereof as stabilizers.
  • the transdermal composition containing rivastigmine discloses that it is difficult to secure a storage period necessary for commercial distribution because it is decomposed by oxygen and an oxidation reaction even under a closed storage condition.
  • the present invention provides antioxidants such as tocopherol and esters thereof, ascorbic acid, butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole and propyl gallate.
  • a transdermal composition of rivastigmine containing an agent is disclosed.
  • Commercial rivastigmine transdermal composition products use tocopherol as a stabilizer.
  • tocopherols must be readily decomposed by air or light and refrigerated in an inert atmosphere.
  • tocopherol is a liquid, there is a difficulty in handling and storage during commercial production of transdermal administration products containing rivaskamine.
  • tocopherol has an anticoagulant effect in vivo, many drugs permit agencies limit their amount and absorption because there is a risk of bleeding during overdose. Therefore, the need for a stabilizer to replace the above problems has been steadily raised.
  • the present invention provides a rivastigmine-containing transdermal administration composition containing rivastigmine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and gentisic acid with improved storage stability.
  • the present inventors have conducted research to solve the problems of rivastigmine as described above, using a specific content of the gentian acid as a stabilizer, safer than commercially available formulations, easy to store and handle during commercial production, and not only low price Above all, a transdermal dosage composition having excellent storage (storage) stability has been developed.
  • the present invention is capable of long-term storage as transdermal administration by applying gentigic acid to rivastigmine that is safer, easier to store and handle during commercial production, and cheaper than tocopherol used in commercial formulations.
  • gentigic acid to rivastigmine that is safer, easier to store and handle during commercial production, and cheaper than tocopherol used in commercial formulations.
  • new rivastigmine-containing transdermal administration compositions are new rivastigmine-containing transdermal administration compositions.
  • the transdermal administration composition according to the present invention includes rivastigmine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Pharmaceutically acceptable salts according to the invention may be prepared with organic or inorganic acids. Suitable organic acids are maleic, fumaric, benzoic, ascorbic, succinic, methanesulphonic, benzenesulphonic, toluenesulphonic, acetic, oxalic, trifluoroacetic, trifluoromethine Sulfonic, propionic, tartaric, salicylic, citric, gluconic, lactic, mandelic, cinnamic, aspartic, stearic, palmitic, formic, glycolic, glutamic, and benzene Contains sulfonic acids.
  • Suitable inorganic acids include hydrochloric, hydrobromic, hydrofluoric, hydroiodic, sulfuric, phosphoric, and nitric acids.
  • tartrate salts can be used.
  • rivastigmine free base is preferred for the purpose of the present invention called transdermal administration.
  • antioxidants may be used to produce rivastigmine and When used together, antioxidants with excellent storage stability were screened for the selection of gentisic acid.
  • the present invention when applied as a stabilizer in rivastigmine-containing transdermal administration, there is an optimal content of gentidic acid. Therefore, the present invention preferably uses 0.000001-50 parts by weight of gentisic acid with respect to 100 parts by weight of rivastigmine, more preferably 0.0001-10 parts by weight, even more preferably 0.5-10 parts by weight. And most preferably 1-10 parts by weight. If the amount is less than 0.5 parts by weight, the stabilizing effect of preventing the oxidative degradation of rivastigmine is insufficient, and if it exceeds 50 parts by weight, the stabilizing effect of preventing the oxidative decomposition of rivastigmine does not increase any more.
  • Genitic acid also called 2,5-dihydroxybenzoic acid or 5-hydroxysalicylic acid
  • Genitic acid is a natural ingredient found in Schisandra chinensis, chamomile, and soybeans, and has an antioxidant activity as a metabolite of aspirin.
  • Gentidic acid is also one of the most pharmaceutically acceptable salts in the class 2 class.
  • gentiic acid since gentiic acid is stable, it can be stored at room temperature and is a crystalline powder, which is easy to handle in commercial production, and can be mixed with various transdermal compositions because it is soluble in water or alcohol.
  • Transdermal administration compositions according to the invention can be formulated in patches, solutions, ointments, and the like, most preferably patches.
  • various excipients to help with normal transdermal absorption and adhesive polymers to assist with transdermal adhesion may be used.
  • the adhesive polymer is preferably contained 50-2000 parts by weight based on 100 parts by weight of rivastigmine, the weight of the adhesive polymer means the weight of the adhesive polymer itself excluding the solvent. If the adhesive polymer is used in less than 50 parts by weight, it may not form a uniform phase after mixing with other additives, resulting in a nonuniformity of the content together with difficulty in coating, and may also cause problems such as reduced adhesion. In addition, if the adhesive polymer exceeds 2000 parts by weight, the content of the main drug decreases, so that the drug content is lowered, and the amount of the additives is also reduced, so that the role of each component cannot be sufficiently exerted, and as a result, the absorption of the drug is significantly lowered. .
  • the dosage of the composition according to the present invention to the human body may vary depending on the age, weight, sex, dosage form, health condition, degree of disease, etc. of the patient.
  • a commercially available transdermal product of rivastigmine is the application of 9-18 mg to the skin once daily for the treatment of Alzheimer's dementia, Parkinson's disease dementia and the like.
  • the present invention enables long-term storage as a transdermal dosage form by adding gentyric acid as an antioxidant to rivastigmine or a salt-containing transdermal dosage composition thereof, preferably by adding a specific amount of gentyic acid, and has several advantages.
  • the stabilizers and rivastigmine according to Table 1 were dissolved in 50 v / v% ethanol aqueous solution and then mixed at 100 rpm for 25 days at 25 ° C.
  • the degradation product of rivastigmine was then quantified by high performance liquid chromatography.
  • 0.3 v / v% hydrogen peroxide was added to the aqueous ethanol solution to promote the decomposition of rivastigmine by the oxidation reaction.
  • Example 1-1 none 32.82
  • Example 1-2 Alpha tocopherol 29.23
  • Example 1-3 Alpha-tocopherol acetate 31.51
  • Example 1-4 Ascorbic acid 0.35
  • Example 1-5 Ascorbic acid 6-palmitate 2.40
  • Example 1-6 Butylhydroxy anisole 31.02
  • Example 1-7 Propyl gallate 0.82
  • Example 1-8 Ethyl gallate 21.48
  • Example 1-9 Maleic acid 2.25
  • Example 1-10 Sodium thiosulfate 2.76
  • Example 1-11 Gentisic acid 0.20
  • transdermal absorbent Dosing system As shown in Table 3, after varying the content of the gentic acid, and mixed with rivastigmine and acrylic pressure-sensitive adhesive (Durotak 387-2052 of Henkel, the weight of the polymer except the solvent), percutaneous according to the conventional method of preparing a transdermal absorbent Dosing system was prepared.
  • the prepared transdermal administration system was cut into a circular 10 cm 2, placed in a petri dish, covered with a lid, stored in an oven at 80 ° C. for 1 week, and quantitatively analyzed for degradation products of rivastigmine by high performance liquid chromatography.
  • Example 3-1 Example 3-2
  • Example 3-3 Example 3-4 Rivastigmine 2 g 2 g 2 g 2 g 2 g Acrylic Pressure Sensitive Adhesive 4.66 g 4.66 g 4.66 g 4.66 g 4.66 g Gentiic acid 0 g 0.0002 g 0.002 g 0.02 g 0.2 g Degradation product after 1 week (%) 20.38 5.70 4.38 2.64 2.74

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Abstract

본 발명은 보관 안정성이 향상된, 리바스티그민 또는 이의 염 함유 경피 투여 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 경피 투여 조성물은 시판제제에서 사용된 토코페롤 대비 리바스티그민의 안정화 효과가 좀 더 우수하고, 취급이 용이하며, 상업적으로 가격이 저렴한 젠티식산(gentisic acid)을 리바스티그민의 안정화제로 사용하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 조성물은 안정성이 개선되어 경피 투여제로서의 장기 보관이 가능하다.

Description

리바스티그민 또는 이의 염을 함유하는 경피 투여 조성물
본 발명은 보관 안정성이 향상된, 리바스티그민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 경피 투여 조성물에 관한 것이다.
(S)-N-에틸-3-[1-다이메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카바메이트인 리바스티그민(rivastigmine)은 알쯔하이머병의 치료를 위해 사용되며, 중추 신경계에서 아세틸콜린에스테라제를 억제하는데 유용하다.
이러한 리바스티그민은 패취 제형으로 시판되고 있다. 패취 형태의 경피 조성물은 영국특허 제2,203,040호의 실시예 2에 개시되어 있다. 이러한 패취는 리바스티그민을 2개의 중합체 및 가소제와 혼합하여 점성 조성물을 제조한 다음, 상기 조성물을 호일에 적용하여 제조된다.
미국특허 제6,335,031호는 안정화제로서 항산화제 및 리바스티그민 또는 그의 염을 함유한 경피투여 조성물에 관한 것이다. 상기 발명에 따르면 리바스티그민을 함유한 경피투여 조성물은 밀폐된 보관 조건에서도 산소와 산화반응으로 분해되므로 상업적 유통에 필요한 보관기간을 확보하기 어렵다고 개시하고 있다. 상기 발명은 이를 해결하기 위하여 토코페롤(tocopherol) 및 그의 에스테르, 아스코르빈산(ascorbic acid), 부틸히드록시톨루엔(butylhydroxytoluene), 부틸히드록시아니솔(butylhydroxyanisole) 및 프로필 갈레이트(propyl gallate)와 같은 항산화제를 함유한 리바스티그민의 경피투여 조성물을 개시하고 있다. 시판 중인 리바스티그민 경피투여 조성물 제품에는 토코페롤을 안정화제로 사용하고 있다.
그러나 토코페롤은 공기나 빛에 의하여 용이하게 분해되어 불활성 분위기(atmosphere)에서 냉장 보관해야 한다. 또, 토코페롤은 액상이므로 리바스크민을 함유한 경피투여 제품의 상업적 생산 시 취급 및 보관에 난점이 있다. 또, 토코페롤은 생체 내에서는 항응고 작용이 있어서 과량 투여 시 출혈의 위험이 있으므로 다수의 의약품 허가기관에서 그의 사용량 및 흡수량을 제한하고 있다. 따라서 상기한 문제점을 대체할만한 안정화제의 필요성이 꾸준히 제기되어 왔다.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 안정성이 향상된, 리바스티그민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 함유 조성물, 바람직하게는 경피 투여 조성물 및 패취를 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 리바스티그민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 젠티식산(gentisic acid)을 함유하는 보관 안정성이 향상된 리바스티그민 함유 경피 투여 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 상기와 같은 리바스티그민의 문제점을 해결하기 위하여 연구 노력한 결과, 안정화제로 젠티식산을 특정 함량 사용하여 시판제제에 비해 안전하고, 상업적 생산 중에 보관 및 취급이 용이하며, 가격이 저렴할 뿐만 아니라, 무엇보다도 저장(보관) 안정성이 우수한 경피 투여 조성물을 개발하였다.
보다 구체적으로, 본 발명은 시판제제에서 사용된 토코페롤보다 안전하고, 상업적 생산 중 보관 및 취급이 용이하며 가격이 저렴한 젠티식산(gentisic acid)을 리바스티그민에 적용함으로써 경피 투여제로서의 장기 보관이 가능한 새로운 리바스티그민 함유 경피 투여 조성물을 제공한다.
리바스티그민과 젠티식산을 함유한 경피투여 조성물을 제조하여 가혹 조건 하에서 분해 시험을 실시한 결과, 시판 중인 토코페롤을 함유한 조성물 대비 젠티식산을 함유한 조성물의 분해산물이 적었고 안정하였음을 확인하였다.
본 발명에 따른 경피 투여 조성물은 유효성분으로 리바스티그민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용 가능한 염은 유기 또는 무기 산으로 제조될 수 있다. 적절한 유기 산은 말레익, 퓨마릭, 벤조익, 아스코르빅, 석시닉, 메탄설포닉, 벤젠설포닉, 톨루엔설포닉, 아세틱, 옥살릭(oxalic), 트리플루오로아세틱, 트리플루오로메틴설포닉, 프로피오닉, 타르타릭, 살리실릭, 시트릭, 글루코닉, 락틱, 만델릭, 신나믹, 아스파틱, 스테아릭, 팔미틱, 포르믹(formic), 글리콜릭, 글루타믹, 및 벤젠설포닉 산을 포함한다. 적절한 무기 산은 하이드로클로릭, 하이드로브로믹, 하이드로플루오릭, 하이드로아이오딕, 설퓨릭(sulfuric), 포스포릭, 및 니트릭 산을 포함한다. 바람직한 염으로는 타르트레이트 염이 사용될 수 있다. 다만, 경피 투여라는 본 발명의 목적상 리바스티그민 유리 염기가 바람직하다.
시판제제에 비해 안전하고, 상업적 생산 중 보관 및 취급이 용이하며, 가격이 저렴하고, 보관안정성이 우수한 리바스티그민 또는 이의 염 함유 경피 투여 조성물을 제조하기 위하여, 항산화제를 사용하되 리바스티그민과 함께 사용하여도 보관 안정성이 뛰어난 항산화제를 스크리닝하여 젠티식산(gentisic acid)을 선택 사용하게 되었다.
특히, 리바스티그민 함유 경피 투여제에 안정화제로 적용 시 젠티식산 최적 함량이 있다. 따라서, 본 발명은 리바스티그민 100 중량부에 대하여 젠티식산(gentisic acid) 0.000001-50 중량부를 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.0001-10 중량부이고, 더욱더 바람직하게는 0.5-10 중량부이며, 가장 바람직하게는 1-10 중량부이다. 만일 0.5 중량부 미만이면 리바스티그민의 산화분해를 방지하는 안정화 효과가 미비하며, 50 중량부를 초과하면 리바스티그민의 산화분해를 방지하는 안정화 효과가 더 이상 증가하지 않는다.
2,5-디하이드록시벤조익산 또는 5-하이드록시살리실릭산이라고도 불리는 젠티식산은 오미자, 카모카일, 콩류 등에 들어있는 천연의 성분이며, 아스피린의 체내 대사물질로서 항산화 작용을 갖고 있다. 또 젠티식산은 Class 2의 분류에 속하는 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나로 매우 안전하다. 또한 젠티식산은 안정하므로 상온에서 보관이 가능하고 결정성의 분말이므로 상업적 생산 시 취급이 용이하고, 물이나 알콜에 잘 녹으므로 다양한 경피투여 조성물에 혼화될 수 있다.
본 발명에 따른 경피 투여 조성물은 패취제, 액제, 연고제 등으로 제형화가 가능하며, 가장 바람직하기로는 패치제이다. 본 발명에서 패치제의 기제로는 통상의 경피 흡수를 도와주는 여러 가지 부형제와 경피 점착을 도와주는 점착성 고분자 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 경피 투여 조성물에 사용되는 점착성 고분자로는 의료용의 감압성 점착제(PSA, Pressure sensitive adhesive)인 수계 또는 유기용매계 물질들이 사용될 수 있다. 바람직하게는 아크릴레이트 중합체, 비닐아세테이트-아크릴레이트 공중합체 등의 아크릴계 점착제, 실리콘계 점착제, 폴리이소부틸렌, 폴리스티렌, 폴리부타디엔 또는 이들의 공중합체 등을 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용하는 것이 좋다.
상기 점착성 고분자는 리바스티그민 100 중량부에 대하여 50-2000 중량부를 함유시키는 것이 바람직하며, 상기 점착성 고분자의 중량은 용매를 제외한 점착성 고분자 자체의 중량을 의미한다. 만일 상기 점착성 고분자가 50 중량부 미만으로 사용되면 다른 첨가물들과 섞인 후 균일한 상을 형성하지 못하므로 도포 상의 어려움과 함께 함량의 불균일성이 초래되며, 점착력 감소 등의 문제도 발생할 수 있다. 또 점착성 고분자가 2000 중량부를 초과하면 주약의 함유량이 감소하게 되므로 약물 함량이 낮아지며 첨가제들의 포함량 역시 함께 감소하게 되므로 각 성분들의 역할을 충분히 발휘할 수 없고, 결과적으로 약물의 흡수가 현저하게 낮아지게 된다.
본 발명에 따른 조성물의 인체에 대한 투여 용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강 상태, 질환 정도 등에 따라 달라질 수 있다. 시판 중인 리바스티그민의 경피 투여 제품은 알츠하이머형 치매, 파킨슨병 치매 등의 치료에 대해 9 내지 18 mg을 1일 1회 피부에 적용하는 것이다.
본 발명은 리바스티그민 또는 이의 염 함유 경피 투여 조성물에 항산화제로 젠티식산을 첨가함으로써, 바람직하게는 젠티식산을 특정 함량 첨가함으로써 경피 투여제로서의 장기 보관이 가능하며, 이외에 여러 장점을 가진다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 안정화제의 스크리닝
하기 표 1에 따른 안정화제와 리바스티그민을 50 v/v % 에탄올 수용액에 녹인 후 25 ℃에서 1.5일 동안 100 rpm으로 혼합하였다. 그 후 고성능액체크로마토그래피로 리바스티그민의 분해산물을 정량하였다. 산화반응에 의한 리바스티그민의 분해를 촉진하기 위하여 에탄올 수용액에 0.3 v/v % 과산화수소를 첨가하였다.
표 1
구분 안정화제 분해산물(%)
실시예 1-1 없음 32.82
실시예 1-2 알파 토코페롤(α-tocopherol) 29.23
실시예 1-3 알파 토코페롤 아세테이트(α-tocopherol acetate) 31.51
실시예 1-4 아스코르빈산(ascorbic acid) 0.35
실시예 1-5 아스코르빈산 팔미테이트(ascorbic acid 6-palmitate) 2.40
실시예 1-6 부틸히드록시아니솔(butylhydroxy anisole) 31.02
실시예 1-7 프로필 갈레이트(propyl gallate) 0.82
실시예 1-8 에틸 갈레이트(ethyl gallate) 21.48
실시예 1-9 말레인산(maleic acid) 2.25
실시예 1-10 티오황산나트륨(sodium thiosulfate) 2.76
실시예 1-11 젠티식산(gentisic acid) 0.20
상기 표 1에 나타나는 바와 같이, 젠티식산을 안정화제로 첨가하였을 때 리바스티그민의 분해산물이 가장 적게 생성되었음을 확인할 수 있었다.
<실시예 2> 안정화제의 평가
하기 표 2의 안정화제 0.02 g, 리바스티그민 2 g 및 아크릴계 감압성 점착제(헨켈사의 Durotak 387-2052, 용매를 제외한 고분자의 중량) 4.66 g를 혼합한 후 통상적인 경피흡수제 제조방법에 따라 경피투여시스템을 제조하였다. 제조한 경피투여시스템을 원형 10 ㎠로 잘라서 페트리 디쉬에 넣고 뚜껑을 덮고 80 ℃ 오븐에 2주 동안 보관하였다. 보관 후 고성능액체크로마토그래피로 리바스티그민의 분해산물을 정량하였다.
표 2
구분 안정화제 2주 경과 후 분해산물(%)
비교예 1 없음 26.36
비교예 2 알파 토코페롤 7.13
실시예 2-1 젠티식산 6.02
상기 표 2에 나타나는 바와 같이, 젠티식산을 안정화제로 첨가하였을 때 리바스티그민의 분해산물이 가장 적게 생성되었음을 확인할 수 있었다.
<실시예 3> 안정화제 함량의 평가
하기 표 3과 같이, 젠티식산의 함량을 달리하고, 리바스티그민 및 아크릴계 감압성 점착제(헨켈사의 Durotak 387-2052, 용매를 제외한 고분자의 중량)를 혼합한 후 통상적인 경피흡수제 제조방법에 따라 경피투여시스템을 제조하였다. 제조한 경피투여시스템을 원형 10 ㎠로 잘라서 페트리 디쉬에 넣고 뚜껑을 덮고 80 ℃ 오븐에 1주 동안 보관 후 고성능액체크로마토그래피로 리바스티그민의 분해산물을 정량하였다.
표 3
구분 비교예 3 실시예 3-1 실시예 3-2 실시예 3-3 실시예 3-4
리바스티그민 2 g 2 g 2 g 2 g 2 g
아크릴계 감압성 점착제 4.66 g 4.66 g 4.66 g 4.66 g 4.66 g
젠티식산 0 g 0.0002 g 0.002 g 0.02 g 0.2 g
1주 경과 후 분해산물(%) 20.38 5.70 4.38 2.64 2.74
상기 표 3에 나타나는 바와 같이, 리바스티그민 대비 젠티식산의 비율이 증가할수록 리바스티그민의 분해산물이 적었으며, 리바스티그민 100 중량부 대비 젠티식산 1 중량부 이상에서 젠티식산의 리바스티그민 안정화 효과가 가장 우수하였다.

Claims (5)

  1. 리바스티그민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 젠티식산(gentisic acid)을 함유하는 것을 특징으로 하는 저장 안정성이 향상된 리바스티그민 함유 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 리바스티그민 100 중량부에 대하여 젠티식산을 0.000001 내지 50 중량부 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 조성물은 리바스티그민 100 중량부에 대하여 젠티식산을 0.5 내지 10 중량부 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 피부에 적용하는 경피투여 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항의 조성물을 함유하는 패취.
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