WO2012146881A1 - Composition anti-inflammatoire de l'intestin comprenant du maltitol - Google Patents

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WO2012146881A1
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maltitol
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animal
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Laëtitia Guerin-Deremaux
Clémentine THABUIS
Daniel Wils
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Roquette Freres
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to the use of maltitol in the treatment or prevention of inflammatory bowel disease.
  • the present invention also relates to a composition containing at least maltitol and at least one additional active agent for the treatment of Chronic Inflammatory Bowel Diseases, but also for persons suffering from irritable bowel syndrome, persons suffering from or abdominal pain whose etiology is often unknown; in the treatment of gastrointestinal cancers, infections ⁇ gastro intestinal lesions, wounds or bruises at least a portion of the gastrointestinal tract.
  • Chronic Inflammatory Bowel Diseases include two distinct conditions: ulcerative hemorrhagic rectocolitis (RCH) and Crohn's disease. These two diseases, both distinct and related, are characterized by more or less diffuse inflammatory lesions of the intestine, notably due to a state of hyperactivation of the immune system of the intestine whose origin is unknown.
  • the symptoms are mainly digestive, including diarrhea, abdominal pain, slimming, inflammation of the tissues.
  • Polyols are widely used in the replacement of sugar in confectionery because of their low calorie but especially acariogenic nature. More recently, the beneficial effect on the health of polyols has been widely recognized because of their hypoglycaemic and hypo-insulinemic character. Polyols therefore potentially have a beneficial effect in the context of cardiovascular diseases or diabetes, but also in the context of diseases related to obesity.
  • the Applicant has investigated the effect of polyols and more particularly maltitol in the health of the colon and more particularly an effect of polyols on inflammation of the colon.
  • fructo-oligosaccharides or certain branched maltodextrins have shown an effect on inflammation of the colon.
  • the effect of these polysaccharides would be through the induction of growth of lactobacilli, bacteroids and endogenous bifidobacteria of the gut in humans and animals.
  • Lactobacilli have the advantage of lowering the pH of the medium by producing lactic acid, which prevents the growth of pathogenic flora such as proteobacteria or enterobacteria, causative agents of pathologies such as Crohn's disease or certain ulcerative colitis.
  • Bifidobacteria and bacteroids are particularly described for their production of glucosidase-type enzymatic activities, which promote the release of flavonoids with antimutagenic and antioxidant effects.
  • intestinal flora The induction of intestinal flora can be demonstrated by the measurement of these glycolytic activities such as in particular alpha- and beta-glucosidases.
  • Inflammatory diseases and their respective treatment are the subject of active research.
  • Experimental models for the induction of colitis have been developed, such as the induction of colitis by the administration of an allergen-containing solution (TriNitroBenzene Sulfonate or TNBS) in ethanol in rats or laboratory mice.
  • an allergen-containing solution TriNitroBenzene Sulfonate or TNBS
  • Ethanol allows the destruction of the barrier constituted by the intestinal mucosa and thus promotes the penetration of TNBS into the intestinal wall, and TNBS causes acute necrosis, often transmural, probably due to oxidative damage.
  • This model is considered for localized hypersensitivity studies of the colon, and is particularly appropriate in that the inflammations caused by this model are sensitive to drugs administered in the context of IBD.
  • maltitol has a curative and / or preventive effect on inflammation of the colon in animals and therefore, a priori, in humans.
  • the present invention thus relates to a composition comprising at least maltitol for use in treating or preventing at least one disorder selected from inflammation of the intestine, gastrointestinal infections, and lesions, wounds or bruises of at least a portion of the gastrointestinal tract in humans or animals.
  • the Applicant has also highlighted the fact that maltitol promotes the development of bifidogenic bacteria to the detriment of unwanted bacteria. This has notably been revealed by the very significant increase in alpha- and beta-glucosidase and esterase activities.
  • the anti-inflammatory composition of the intestine according to the invention makes it possible to stimulate, by a factor of 1.1 to 10, preferably 1.2 to 6, even more preferably from 1.5 to 5.5, the enzymatic activities.
  • alpha-glucosidase and / or fetal beta-glucosidase as will be exemplified hereinafter.
  • the maltitol fermentation of the anti-inflammatory composition according to the invention by the microorganisms of the colon induces a lowering of the pH of the caecal, intestinal and faecal contents, which induces a balanced growth of said microorganisms.
  • the use of the anti-inflammatory composition according to the invention also makes it possible to increase the production of AGV in the colon and the coecum.
  • AGVs are especially chosen from the group consisting of acetic, butyric and propionic acid, preferably propionic and butyric acids.
  • the anti-inflammatory composition according to the invention also makes it possible to increase the production of propionic acid by a factor of 1.5 to 3, preferably by a factor of 2 to 2.5.
  • the protective effect of the colonic mucosa is demonstrated, particularly in animals, after administration of TNBS and results in remarkable results, as will be exemplified below.
  • This effect significantly reflects the protective effect of said compositions against intestinal inflammation, making it possible to envisage the preparation of anti-inflammatory and / or analgesic compositions of the intestine improving the well-being of patients, both in humans. than animals.
  • a daily amount of maltitol in the range 1.25 to 2.5 g / our / rat has a curative effect and / or preventive with respect to intestinal inflammation, gastrointestinal infections ⁇ intestinal lesions, lesions, wounds or bruises on at least part of the tissue of the gastrointestinal tract.
  • Such a daily quantity corresponds in fact to a 5% and 10% dry mass intake (respectively 50g and 100g of maltitol / kg of food) in the diet of a rat or 5% (weight / volume) in the diet. drinking water from a rat.
  • the composition according to the invention is therefore provided, in the animal, at a rate of 0.5 to 10 g / day / animal, preferably 1 to 5 g / day / animal and, in 1 to 50 g / person, preferably 5 to 50 g / individual, more preferably 10 to 50 g / / individual.
  • the composition according to the invention also comprises at least one additional active agent, effective in the treatment or prevention of inflammation of the intestine and / or in the treatment or prevention of infections.
  • at least one additional active agent effective in the treatment or prevention of inflammation of the intestine and / or in the treatment or prevention of infections.
  • said additional active agent is chosen from suifasalazine, corticosteroids, atypical antidepressants, their derivatives and their mixtures.
  • the composition also comprises a prebiotic chosen from oligosaccharides, polysaccharides and mixtures thereof.
  • said prebiotic is selected from fructans, such as inulin and fructooligosaccharides (FOS); polydextrose; galacto-oligosaccharides (GOS); trans-galacto-oligosaccharides (TOS), xylo-oligosaccharides (XOS), branched maltodextrins, Acacia gum and mixtures thereof.
  • fructans such as inulin and fructooligosaccharides (FOS); polydextrose; galacto-oligosaccharides (GOS); trans-galacto-oligosaccharides (TOS), xylo-oligosaccharides (XOS), branched maltodextrins, Acacia gum and mixtures thereof.
  • the branched maltodextrins may be prepared according to the process described in patent EP 1 006 128.
  • the composition according to the invention also comprises at least one other polyol chosen from lactitol, mannitol, sorbitol, xylitol, erythritol, arabitol and their mixtures.
  • the composition according to the invention also comprises a probiotic chosen from yeasts, preferably Saccharomyces cerevisiae, and bacteria, preferably chosen from Lactobacillus, Bifidobacterium, Escherichia coli, Bacillus and Enteroccocus.
  • yeasts preferably Saccharomyces cerevisiae
  • bacteria preferably chosen from Lactobacillus, Bifidobacterium, Escherichia coli, Bacillus and Enteroccocus.
  • the composition is in the form of sublingual, oral or rectal administration.
  • the composition according to the invention is in the form of tablets, capsules, powders, granules, solutions or suspensions, emulsions or suppositories.
  • the invention also relates to the use of maltitol as a medicament.
  • the invention is also directed to a medicament comprising an effective dose of maltitol and a pharmacologically acceptable carrier for use in treating or preventing at least one disorder selected from inflammation of the intestine, gastrointestinal infections, and lesions and wounds. or bruising of at least a portion of the gastrointestinal tract in humans or animals.
  • the term "effective dose” is understood to mean an amount of maltitol of 0.5 to 10 g / day / animal, preferably 1 to 5 g / day / animal and 1 to 50 g animal. / / individual, preferably 5 to 50 g / / individual, more preferably 10 to 50 g / / individual, in humans.
  • the invention also relates to a kit for the therapeutic or prophylactic treatment of the human or animal body comprising:
  • a second composition comprising an additional active agent effective in the treatment or prevention of inflammation of the intestine and / or in the treatment or prevention of gastrointestinal infections ⁇ intestinal lesions, wounds or bruises on the fabric at least a portion of the gastrointestinal tract in humans or animals.
  • the invention also provides a method of treatment and / or prevention of inflammation of the intestine and / or treating or preventing infections of the gastro intestinal ⁇ , lesions, wounds or bruises on the fabric at least a portion ⁇ gastro intestinal tract in humans or animals, comprising a step of administering to a patient in need thereof a pharmaceutically effective dose of maltitol, the said maltitol is administered, alone or in mixture with at least one other additional active agent effective for the treatment or prevention of inflammation of the intestine and / or in the treatment or prevention of gastrointestinal infections ⁇ intestinal lesions, wounds or bruises on the fabric at least a portion of the tract gastrointestinal tract in humans or animals.
  • Example 1 Example 1
  • maltitol The metabolism of maltitol has been compared to that of glucose through a mid-term nutritional supplementation study. Maltitol was administered at a fixed dose of 10% by weight (dry / dry) in the food for 36 days (from day 1 to day 36) in the Sprague-Dawley rat. During this nutritional intervention, several physiological parameters were studied: blood, urine and feces were collected at the beginning and end of the intervention, analyzed and the results compared. At the end of the experiment, the animals were sacrificed and the cocees removed.
  • dextrose control is to replace the 10% maltitol added to the standard diet with a 100% absorbed molecule in the small intestine.
  • Table 1 Biochemical parameters measured in the caecum after supplementation with 10% maltitol in the food for 36 days.
  • Fermentation of maltitol is not only observable in the cecum but also in the colon due to a decrease in the pH of faeces reflecting the colonic environment (Table 2).
  • the increase of flora The beneficial effect of the colon is observable through a strong increase in the activity of alpha- and beta-glucosidases (respectively -gluc and ⁇ -gluc) and beta-galactosidase ( ⁇ -gal) in the feces.
  • the substrates are as follows: 5 mM nitrophenyl CC-D-glucopyranoside (Sigma); 5mM p-nitrophenyl ⁇ -D-glucopyranoside (Sigma); 5mM p-nitrophenyl ⁇ -D-glucuronide (Sigma) and 10mM p-nitrophenyl ⁇ -D-galactopyranoside (Sigma). They are prepared with phosphate buffer dihydrogenophosphate KH 2 PO 4 and frozen for a period of less than 2 months.
  • Samples are frozen after sampling. For the assay, they are thawed and then centrifuged at 14300 rpm for 3 minutes.
  • the assay is performed on a microplate.
  • Samples and controls are duplicated in the wells of the microplate.
  • the controls are as follows: ⁇ -glucosidase (Maltase), activity: 5.8 U / mg (Fluka) at 0.40 g / l; ⁇ -glucosidase (cellobiase), activity: 66.6U / g (Fluka) at 7 g / l; ⁇ -galactosidase (lactase), activity: 11.8 U / mg at 0.50 g / l.
  • Control solutions are prepared with osmosis water.
  • the microplate is prepared as follows
  • the microplate is read on the Spectra Max plus 384 spectrometer using SOFTMAX® software at a wavelength of 405 nm.
  • the software is configured according to the following parameters:
  • microplate agitated 5 seconds before the first reading, then shaken again for 3 seconds before each reading.
  • the results are expressed in units of absorbance at 405 nm / minute / gram of faeces (wet or dry).
  • Table 2 Biochemical parameters measured in faeces after supplementation with 10% maltitol in the 29-day diet.
  • Table 4 Evolution of the enzymatic activity of the - glucosidase as a function of time and of the supplementation or not with 5% maltitol (Uabs / min / g of feces)
  • TNBS Trinitrobenzene Sulfonic Acid
  • the administration of maltitol was performed via the drinking water to ensure the continuity of maltitol intake despite the injection of TNBS which was likely to degrade food intake.
  • the dose of maltitol ingested by the animal remains the same as in Example 2, namely approximately 1.25 g / day / rat.
  • Preventive maltitol supplementation maintained a high level of glucosidase activity (a and ⁇ ) after TNBS injection (Table 7).
  • Table 7 Enzymatic activities according to the supplementation or not with 5% maltitol in the faeces collected between D21 and D24 (after the injection of TNBS)
  • Table 8 Evaluation of parameters related to the colon after the injection of TNBS or NaCl (size in cm, Wallace's score (SW) weight of the colon full or empty in g)

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Abstract

La présente invention a pour objet une composition comprenant au moins du maltitol dans le traitement ou la prévention de l'inflammation de l'intestin, des infections gastro-intestinales, des lésions, des plaies ou contusions du tissu sur au moins une portion du tractus gastro-intestinal chez l'Homme ou l'animal.

Description

COMPOSITION ANTI-INFLAMMATOIRE DE L'INTESTIN
COMPRENANT DU MALTITOL
La présente invention porte sur l'utilisation du maltitol dans le traitement ou la prévention des maladies inflammatoires au niveau de l'intestin.
La présente invention concerne également une composition contenant au moins du maltitol et au moins un agent actif additionnel pour le traitement des Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin, mais aussi pour les personnes souffrant du syndrome de l'intestin irritable, des personnes atteintes de tourista ou de douleurs abdominales dont l'étiologie est souvent méconnue ; dans le traitement des cancers gastro-intestinaux, des infections gastro¬ intestinales, des lésions, des plaies ou contusions d'au moins une portion du tractus gastro-intestinal.
Les Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin (ou MICI) regroupent notamment deux affections distinctes: la Recto-Colite ulcéro-Hémorragique (RCH) et la maladie de Crohn. Ces deux maladies, tout à la fois distinctes et apparentées, sont caractérisées par des lésions inflammatoires plus ou moins diffuses de l'intestin, notamment dues à un état d ' hyperactivation du système immunitaire de l'intestin dont l'origine est inconnue.
Les symptômes sont essentiellement digestifs avec notamment de la diarrhée, des douleurs abdominales, un amaigrissement, une inflammation des tissus.
La fréquence des MICI est en progression depuis les dernières décennies. Ceci s'explique en partie par les progrès techniques réalisés qui permettent de diagnostiquer plus facilement les maladies. Il semble également clair que le changement des habitudes alimentaires intervient dans l'évolution de ces maladies, tout comme les allergies alimentaires, l'obésité et autres maladies de civilisation.
Les polyols sont largement utilisés dans le remplacement du sucre dans les confiseries du fait de leur caractère hypocalorique mais surtout acariogène. Plus récemment, l'effet bénéfique pour la santé des polyols a été largement reconnu du fait de leur caractère hypoglycémique et hypo-insulinémique . Les polyols ont donc potentiellement un effet bénéfique dans le cadre de maladies cardiovasculaires ou de diabètes, mais aussi dans le cadre des maladies liées à l'obésité.
Leur effet bénéfique pour la santé a cependant été très peu étudié en dehors de celui associé à la santé buccodentaire .
Dans ce contexte, la demanderesse s'est intéressée à l'effet des polyols et plus particulièrement du maltitol dans la santé du côlon et plus particulièrement d'un effet des polyols sur l'inflammation du côlon.
L'effet sur la santé du côlon de certaines fibres diététiques a été mis en évidence. En particulier, les fructo-oligosaccharides (FOS) ou certaines maltodextrines branchées ont montré un effet sur l'inflammation du côlon. L'effet de ces polysaccharides passerait par l'induction de la croissance des lactobacilles , des bactéroides et des bifidobactéries endogènes de l'intestin chez l'Homme et 1 ' animal .
Les lactobacilles présentent l'avantage d'abaisser le pH du milieu par production d'acide lactique, ce qui empêche la croissance de flores pathogènes telles les protéobactéries ou les entérobactéries , agents causals de pathologies comme la maladie de Crohn ou certaines colites ulcérantes .
Les bifidobactéries et les bactéroïdes sont notamment décrites pour leur production d'activités enzymatiques de type glucosidases , qui favorisent la libération de flavonoïdes à effets antimutagène et antioxydant.
L'induction de la flore intestinale peut être mise en évidence par la mesure de ces activités glycolytiques telles que notamment des alpha- et bêta-glucosidases .
Les maladies inflammatoires et leur traitement respectif font l'objet de recherches actives. Des modèles expérimentaux d'induction de colites ont été élaborés, telle l'induction de colites par l'administration d'une solution contenant un allergène ( TriNitroBenzène Sulfonate ou TNBS) dans de l'éthanol chez le rat ou la souris de laboratoire .
L'éthanol permet la destruction de la barrière constituée par la muqueuse intestinale et favorise ainsi la pénétration du TNBS dans la paroi intestinale, et le TNBS entraîne des nécroses aiguës, souvent transmurales, probablement dues à des dommages oxydatifs.
Ce modèle est envisagé pour des études d'hypersensibilité localisée du côlon, et est particulièrement approprié par le fait que les inflammations provoquées par ce modèle sont sensibles aux médicaments administrés dans le cadre des MICI.
Plusieurs compositions anti-inflammatoires de l'intestin ont été proposées et testées grâce à ce modèle animal. La demanderesse a mis en évidence que le maltitol a un effet curatif et/ou préventif sur l'inflammation du côlon chez l'animal et donc, a priori, chez l'Homme.
La présente invention a ainsi pour objet une composition comprenant au moins du maltitol pour son utilisation pour traiter ou prévenir au moins un désordre choisi parmi l'inflammation de l'intestin, les infections gastrointestinales, et les lésions, plaies ou contusions d'au moins une portion du tractus gastro-intestinal chez l'Homme ou l'animal.
Le maltitol n'est que très peu digéré et absorbé au niveau intestinal. La majeure partie du maltitol ingéré arrive tel quel au niveau du côlon où il est fermenté. Les études effectuées par la demanderesse ont permis de mettre en évidence que la fermentation colique du maltitol entraîne la modulation de certains paramètres reflétant l'état de santé globale du côlon. L'augmentation des fermentations coliques entraîne une augmentation de la production d'acides gras volatils (AGV) , augmentant ainsi le taux de bactéries coliques et également le poids de la muqueuse. Il est en effet reconnu dans le domaine scientifique que les AGV libérés au niveau du côlon ont un effet bénéfique sur la muqueuse intestinale (Salminen et al., 1998, Br J Nutr, Functionnal food science and gastrointestinal physiology and function ; Suzuki et al. 2008, Br J Nutr, Physiological concentrations of SCFA immediately suppress colonie epithelial permeability ; Cherbut 2003, Proceedings of the Nutrition society, Motor effects of SCFA and lactate in the GI tract) .
Ainsi, sans vouloir être lié par une quelconque théorie, l'association de différents paramètres modulés par le maltitol est probablement à l'origine de l'effet préventif et curatif du maltitol sur l'inflammation.
La demanderesse a également mis en évidence le fait que le maltitol favorise le développement des bactéries bifidogènes au détriment des bactéries indésirables. Ceci a notamment été révélé par la très significative augmentation des activités alpha- et bêta-glucosidases et de l'estérase.
La composition anti-inflammatoire de l'intestin conforme à l'invention permet de stimuler d'un facteur 1,1 à 10, de préférence 1,2 à 6, encore plus préfèrentiellement de 1,5 à 5,5, les activités enzymatiques alpha-glucosidase et/ou bêta-glucosidase des fèces, comme il sera exemplifié ci- après .
II en résulte des propriétés tout à fait bénéfiques pour la santé du consommateur.
D'autre part, la fermentation du maltitol de la composition anti-inflammatoire conforme à l'invention par les microorganismes du côlon induit un abaissement du pH des contenus caecaux, intestinal et fécal, ce qui induit une croissance équilibrée desdits microorganismes.
L'utilisation de la composition anti-inflammatoire selon l'invention permet également d'augmenter la production d 'AGV dans le côlon et le cœcum. Ces AGV sont notamment choisis dans le groupe constitué de l'acide acétique, butyrique et propionique, de préférence les acides propionique et butyrique. Typiquement, la composition anti-inflammatoire selon l'invention permet également d'augmenter la production d'acide propionique d'un facteur 1,5 à 3, préfèrentiellement d'un facteur 2 à 2,5. L'effet protecteur de la muqueuse colique est démontré, notamment chez l'animal, après administration de TNBS et se traduit par des résultats remarquables, comme il sera exemplifié ci-après.
Les animaux continuent à s'alimenter normalement, et sont significativement protégés contre l'inflammation nécrosante induite par le TNBS. Il est également à noter que le maltitol permet un maintien du poids caecal, une augmentation de la taille du côlon et une diminution du score de Wallace après un traitement au TNBS.
Cet effet traduit de manière significative l'effet protecteur desdites compositions contre l'inflammation intestinale, permettant d'envisager la préparation de compositions anti-inflammatoires et/ou analgésiques de l'intestin améliorant le bien-être des malades, tant chez l'Homme que les animaux.
La demanderesse a également mis en évidence qu'une quantité journalière de maltitol de l'ordre 1,25 à 2,5 g/ our/rat a un effet curatif et/ou préventif par rapport à l'inflammation intestinale, aux infections gastro¬ intestinales, aux lésions, aux plaies ou contusions sur au moins une partie du tissu du tractus gastro-intestinal. Une telle quantité journalière correspond en effet à un apport de 5% et 10% en masse sèche (respectivement 50g et 100g de maltitol / kg d'aliment) dans l'alimentation d'un rat ou 5% (poids/volume) dans l'eau de boisson d'un rat.
Par ailleurs, il a été mis en évidence, chez l'Homme, qu'une dose quotidienne de maltitol inférieure à 50 g/ jour n'induit pas de symptôme indésirable (Koutsou GA et al., 1996, European Journal of Clinical Nutrition, 50 : 17-21) . Selon une caractéristique avantageuse de l'invention, la composition selon l'invention est donc apportée, chez l'animal, à raison de 0,5 à 10 g/j/animal, préfèrentiellement 1 à 5 g/j/animal et, chez l'Homme, à raison de 1 à 50 g/ /individu, préfèrentiellement 5 à 50 g/ /individu, plus préfèrentiellement encore 10 à 50 g/ / individu .
Selon une caractéristique avantageuse de l'invention, la composition selon l'invention comprend également au moins un agent actif additionnel, efficace dans le traitement ou la prévention de l'inflammation de l'intestin et/ou dans le traitement ou la prévention des infections gastro¬ intestinales, des lésions, des plaies ou contusions du tractus gastro-intestinal chez l'homme ou l'animal.
Typiquement, ledit agent actif additionnel est choisi parmi la suifasalazine, les corticoïdes, les antidépresseurs atypiques, leurs dérivés et leurs mélanges .
Selon une autre variante de l'invention, la composition comprend également un prébiotique choisi parmi les oligosaccharides , les polysaccharides et leurs mélanges.
Typiquement, ledit prébiotique est choisi parmi les fructanes, tels que l'inuline et les fructo- oligosaccharides (FOS) ; le polydextrose ; les galacto- oligosaccharides (GOS) ; les trans-galacto- oligosaccharides (TOS), les xylo-oligosaccharides (XOS), les maltodextrines branchées, la gomme d'Acacia et leurs mélanges .
De manière préférentielle, les maltodextrines branchées peuvent être préparées selon le procédé décrit dans le brevet EP 1 006 128. Avantageusement, la composition selon l'invention comprend également au moins un autre polyol choisi parmi le lactitol, le mannitol, le sorbitol, le xylitol, 1 ' érythritol , l'arabitol et leurs mélanges.
Selon une variante, la composition selon l'invention comprend également un probiotique choisi parmi les levures, préfèrentiellement Saccharomyces cerevisiae, et les bactéries, préfèrentiellement choisies parmi Lactobacillus, Bifidobacterium, Escherichia coli, Bacillus et Enteroccocus .
Selon une caractéristique avantageuse de l'invention, la composition se présente sous forme d'administration sublinguale, buccale ou rectale.
De préférence, la composition selon l'invention se présente sous forme de comprimés, de gélules, de poudres, de granules, de solutions ou suspensions, d'émulsions ou de suppositoires.
L'invention vise également l'utilisation du maltitol comme médicament .
L'invention vise également un médicament comprenant une dose efficace de maltitol et un véhicule pharmacologiquement acceptable, pour son utilisation pour traiter ou prévenir au moins un désordre choisi parmi l'inflammation de l'intestin, les infections gastro- intestinales et les lésions, plaies ou contusions d'au moins une portion du tractus gastro-intestinal chez l'Homme ou l'animal.
Au sens de la présente invention, on entend notamment par « dose efficace » une quantité de maltitol de 0,5 à 10 g/j/animal, préfèrentiellement 1 à 5 g/j/animal chez l'animal et de 1 à 50 g/ /individu, préfèrentiellement 5 à 50 g/ /individu, plus préfèrentiellement encore 10 à 50 g/ /individu, chez l'Homme.
Avantageusement, l'invention porte également sur un kit pour le traitement thérapeutique ou prophylactique du corps humain ou animal comprenant :
a) une première composition comprenant du maltitol, ladite composition étant telle que décrite ci-dessus, et
b) une deuxième composition comprenant un agent actif additionnel efficace dans le traitement ou la prévention de l'inflammation de l'intestin et/ou dans le traitement ou la prévention des infections gastro¬ intestinales, des lésions, des plaies ou contusions du tissu sur au moins une portion du tractus gastro- intestinal chez l'Homme ou l'animal.
L'invention vise également une méthode de traitement et /ou de prévention de l'inflammation de l'intestin et/ou de traitement ou de prévention des infections gastro¬ intestinales, des lésions, des plaies ou contusions du tissu sur au moins une portion du tractus gastro¬ intestinal chez l'Homme ou l'animal, comprenant une étape d'administration à un patient qui en a besoin d'une dose pharmaceutiquement efficace de maltitol, ledit maltitol étant administré, seul ou en mélange, avec au moins un autre agent actif additionnel efficace pour le traitement ou la prévention de l'inflammation de l'intestin et/ou dans le traitement ou la prévention des infections gastro¬ intestinales, des lésions, des plaies ou contusions du tissu sur au moins une portion du tractus gastro- intestinal chez l'Homme ou l'animal. Exemple 1
Le métabolisme du maltitol a été comparé à celui du glucose au travers d'une étude de supplémentation nutritionnelle à moyen terme. Le maltitol a été administré à une dose fixe de 10% en poids (sec/sec) dans l'aliment pendant 36 jours (de Jl à J36) chez le rat Sprague-Dawley . Au cours de cette intervention nutritionnelle, plusieurs paramètres physiologiques ont été étudiés : le sang, les urines et les fèces ont été prélevés en début et fin d'intervention, analysés et les résultats ont été comparés. En fin d'expérimentation, les animaux ont été sacrifiés et les cœcums prélevés.
Le contrôle dextrose a pour but de remplacer les 10% de maltitol ajoutés dans le régime standard par une molécule absorbée à 100% au niveau de l'intestin grêle.
Ainsi, un groupe de dix rats a été soumis à un régime expérimental où du maltitol avait été incorporé à hauteur de 10% en masse sèche (100g de maltitol / kg d'aliment) . De même, un deuxième groupe de dix rats a reçu de façon simultanée le même aliment où les 10% de maltitol ont été remplacés par 10% de dextrose anhydre. Un troisième groupe (groupe témoin) a consommé l'aliment de base d'entretien pour rat pendant 36 jours. A J0, les animaux ont été randomisés en fonction de leur poids et assignés à leur groupe respectif. A partir de Jl, le régime expérimental a débuté. Les paramètres étudiés en cours d'étude sont les suivants :
consommation d'aliment
- recueil des fèces à Jl et J29 (détermination du pH, de la matière sèche et des activités enzymatiques ) prélèvement des caecums à J36 (détermination du pH, de la matière sèche et dosage des Acides Gras Volatils ou AGV) . Pour le poids des caecums pleins et vides et pour le poids du contenu caecal, la moyenne et l'écart type ont été calculés. Les lots ont été comparés entre eux par un test d'analyse de la variance (ANOVA) .
Pour le dosage des AGV, le dosage des différents paramètres biochimiques et le dosage des activités enzymat iques , la moyenne et l'écart type ont été calculés. Les lots ont été comparés entre eux par un test d'analyse de la variance.
Pour les consommations d'aliment et de boisson calculées et exprimées par animal et par jour, la moyenne et l'écart type ont été calculés.
Les résultats montrent que les paramètres mesurés à Jl ne permettent pas de différencier les différents groupes de rats.
Après 6 semaines de supplémentat ion en maltitol, des différences significatives ont été observées pour certains paramètres mesurés à J36.
L'augmentation significative du poids du caecum plein (tableau 1) montre que le maltitol induit une augmentation de la masse bactérienne caecale et qu'une partie du maltitol administré est fermenté au niveau du côlon et du caecum.
Cette fermentation intestinale du maltitol est aussi visible au travers de l'augmentation de 88% du taux d'acide propionique (tableau 1) . On constate que la consommation de maltitol entraîne une augmentation de la production totale d'AGV en comparaison avec les groupes contrôle et dextrose, expliquant la diminution du pH du contenu caecal observée.
5 Tableau 1 : paramètres biochimiques mesurés dans le caecum après une supplémentation avec 10% de maltitol dans l'aliment pendant 36 jours.
Figure imgf000013_0001
n = nombre d'animaux par groupe ; M = moyenne ; SD = écart-type ; 10 Test d'analyse de variance : pl = témoin vs dextrose, p2 = témoin vs maltitol, p3 = dextrose vs maltitol ; E = évolution du groupe / valeur du groupe témoin.
La fermentation du maltitol est non seulement observable 15 au niveau du caecum, mais aussi au niveau du côlon grâce à une diminution du pH des fèces reflétant l'environnement colonique (tableau 2) . L'augmentation de la flore bénéfique du côlon est observable au travers d'une forte augmentation de l'activité des alpha- et bêta-glucosidases (respectivement -gluc et β-gluc) et de la bêta- galactosidase (β-gal) au niveau des fèces.
L'activité des enzymes ( -gluc, β-gluc et β-gal) est évaluée selon le test suivant (ceci est également le cas pour les exemples 2 et 3) :
Après décongélation, les substrats sont mélangés puis mis à 37°C dans un bain-marie thermostaté avant leur utilisation. Les substrats sont les suivants : nitrophényl CC-D-glucopyranoside 5 mM (Sigma) ; P-nitrophényl β-D- glucopyranoside 5 mM (Sigma) ; P-nitrophényl β-D- glucuronide 5 mM (Sigma) et P-nitrophényl β-D- galactopyranoside 10 mM (Sigma) . Ils sont préparées avec du tampon phosphate dihydrogénophosphate KH2 P04 et congélés pour une période inférieure à 2 mois.
Les échantillons sont congelés après prélèvement. Pour le dosage, ils sont décongelés puis centrifugés à 14300 tr/min pendant 3 minutes.
Le dosage est effectué sur microplaque.
Les échantillons ainsi que les contrôles sont déposés en double dans les puits de la microplaque. Les contrôles sont les suivants : cc-glucosidase (Maltase) , activité : 5,8 U/mg (Fluka) à 0,40 g/1; β-glucosidase (cellobiase) , activité : 66,6U/g (Fluka) à 7 g/1 ; β-galactosidase (lactase), activité : 11,8 U/mg à 0,50 g/1. Les solutions contrôles sont préparées avec de l'eau osmosée. La microplaque est préparée de la façon suivante
1. Echantillon
Figure imgf000015_0001
Incuber à 37°C pendant 10 minutes dans le lecteur plaque. Puis ajouter :
SUBSTRAT 100 μΐ
2. Contrôle
Figure imgf000015_0002
Incuber à 37°C pendant 10 minutes dans le lecteur plaque. Puis ajouter :
SUBSTRAT 100 μΐ
La lecture de la microplaque est réalisée sur le spectromètre Spectra Max plus 384 grâce au logiciel SOFTMAX® à la longueur d'onde de 405 nm. Le logiciel est configuré selon les paramètres suivants :
Méthode cinétique
Temps : 10 minutes 31 lectures toutes les 20 secondes
microplaque agitée 5 secondes avant la première lecture, puis de nouveau agitée pendant 3 secondes avant chaque lecture.
5 - Absorbance : 0 à 4 de D . O
Les résultats sont exprimés en unité d' absorbance à 405 nm / minute / gramme de fèces (humides ou sèches) .
Tableau 2 : paramètres biochimiques mesurés dans les fèces 10 après une supplémentation avec 10% de maltitol dans l'aliment de 29 jours.
Figure imgf000016_0001
n = nombre d'animaux par groupe ; M = moyenne ; SD = écart-type ; Test d'analyse de variance : pl = témoin vs dextrose, p2 = témoin vs 15 maltitol, p3 = dextrose vs maltitol ; E = évolution du groupe / valeur du groupe témoin. Après une supplémentation avec du maltitol à 10% dans l'aliment, les modifications observées au niveau du caecum et au niveau des matières fécales permettent de conclure que le maltitol induit une fermentation au niveau du côlon et du caecum. Cette fermentation entraîne une croissance des bactéries glycolytiques du côlon et une production accrue d'acide propionique. Or, il est reconnu dans le domaine scientifique que les acides gras volatils libérés au niveau du côlon ont un effet bénéfique sur la muqueuse intestinale. Ce dernier point est observable au travers de l'augmentation du poids du caecum vide (tableau 1) .
Exemple 2
L'étude précédente montre un effet bénéfique du maltitol après une supplémentation à 10% dans l'aliment pendant 36 jours. Dans ce 2eme exemple, une dose plus faible (5%) de maltitol et des administrations plus courtes (17 et 28 jours) ont été testées et comparées à une supplémentation équivalente en maltodextrine (entièrement hydrolysée et digérée au niveau de l'intestin grêle, au même titre que le dextrose) .
De plus, l'effet de l'arrêt de la consommation du maltitol sur l'état de santé du côlon et du caecum a été étudié.
Administration de Administration de
Groupes
J0 à J17 J17 à J28
Aliment d'entretien + 5% de
1
maltodextrine
2 Aliment d'entretien + 5% de maltitol
Aliment Aliment d'entretien
3 d'entretien + 5% + 5% de
de maltitol maltodextrine A JO, les animaux ont été randomisés en fonction de leur poids et assignés à leur groupe respectif. A partir de Jl, le régime expérimental a débuté. Les paramètres étudiés en cours d'étude sont les suivants :
- consommation d'aliment
recueil des fèces à JO, J17, J19, J21 et J28 (détermination du pH, de la matière sèche et des activités enzymatiques )
prélèvement des caecums à J28 (détermination du pH, de la matière sèche et dosage des AGV) .
Pour les consommations d'aliment, les dosages biochimiques, la mesure du pH de la matière sèche et des fèces, une ANOVA a été réalisée pour mettre en évidence les différences significatives statistiquement.
A JO, les différents groupes d'étude sont semblables pour tous les paramètres. Les prélèvements de fèces tout au long de la supplémentation permettent un suivi longitudinal de certains paramètres fécaux.
Après une supplémentation avec du maltitol à 5% dans l'aliment pendant 17 ou 28 jours, les modifications observées au niveau du caecum (tableau 3) et au niveau des matières fécales (tableau 4) permettent de conforter les résultats détaillés dans l'exemple 1, à savoir les effets bénéfiques du maltitol sur la muqueuse du côlon et du caecum et ce, dès 5% dans l'aliment et dès 17 jours de supplémentation . Tableau 3 : paramètres caecaux à J28 fonction
supplémentation ou non avec 5% de maltitol
Figure imgf000019_0001
n = nombre d'animaux par groupe ; M = moyenne ; SD = écart-type ; Test d'analyse de variance : p = groupe 2 ou 3 vs groupe 1.
Tableau 4 : Evolution de l'activité enzymatique de l' - glucosidase en fonction du temps et de la supplémentation ou non avec 5% de maltitol (Uabs/min/g de fèces)
Figure imgf000020_0001
n = nombre d'animaux par groupe ; M = moyenne ; SD = écart-type ; Test d'analyse de variance : p = groupe 2 ou 3 vs groupe 1.
La consommation de maltitol pendant 17 jours puis le retour à une alimentation supplémentée en maltodextrine (entièrement digérée au niveau de l'intestin grêle) entraine un retour des différents paramètres à un niveau basai. Les paramètres de fermentation intestinale retrouvent leurs valeurs de base entre 2 à 4 jours après l'arrêt de la consommation de maltitol.
Ce 2eme exemple confirme donc le fait que la consommation de maltitol entraîne une amélioration des paramètres de santé du côlon et du caecum, et met en évidence le fait que cette amélioration est transitoire et ne perturbe pas l'équilibre de l'écosystème colique après arrêt de la consommation. Les effets du maltitol sont donc réversibles . Exemple 3
Dans cet exemple, l'effet du maltitol administré dans la boisson à une dose de 5% durant 24 jours sur l'inflammation du côlon induite par l'injection intra- rectale de TNBS ( Trinitrobenzene Sulfonic Acid) a été étudié chez le rat Sprague-Dawley . L'administration de maltitol a été effectuée via l'eau de boisson pour assurer la continuité de la prise de maltitol malgré l'injection de TNBS qui était susceptible dégrader la prise alimentaire. La dose de maltitol ingérée par l'animal reste la même que dans l'exemple 2 à savoir environ 1,25 g/ j our/rat .
Figure imgf000021_0001
A J-l, les animaux ont été randomisés en fonction de leur poids et assignés à leur groupe respectif. A partir de J0, le régime expérimental a débuté. Les paramètres étudiés en cours d'étude ont été les suivants : évolution pondérale
consommation d'aliment et de boisson
recueil des fèces à JO, J21 et entre J21 et J24 (détermination du pH, de la matière sèche et des activités enzymatiques )
prélèvement des côlons à J24 (poids, taille, score de Wallace, dosage de myélopéroxidase )
prélèvement des caecums à J24 (détermination du pH, de la matière sèche)
Pour les données individuelles (pesée des animaux, paramètres biochimiques), la moyenne et l'écart type ont été calculés. Les lots ont été comparés entre eux par un test d'analyse de la variance (ANOVA) . Pour les données recueillies par cage (consommation de boisson et d'aliment), la moyenne et l'écart type ont été calculés. Les tests de Fisher et Student ont été réalisés.
Pendant les 21 premiers jours expérimentaux, les paramètres de poids, de consommation d'aliment et de boisson ne montrent aucune différence entre les groupes. Seule une augmentation significative de l'activité enzymatique 1 ' -glucosidase a été démontrée dans les fèces des groupes supplémentés en maltitol (Valeurs exprimées en Unités d ' absorbance/minute/gramme de fèces sèches), conformément aux exemples 1 et 2 (tableau 5) . Tableau 5 : Activité enzymatique de 1 ' -glucosidase en fonction de la supplémentation ou non avec 5% de maltitol dans les fèces recueillis à J21 (avant l'injection de TNBS)
Figure imgf000023_0001
n = nombre d'animaux par groupe ; M = moyenne ; SD = écart-type ; Test d'analyse de variance : p (1/2) = groupe 1 vs groupe 2, p (1/3)
= groupe 1 vs groupe 3, p (3/4) = groupe 3 vs groupe 4, p (2/4) = groupe 2 vs groupe 4. Au cours des 21 premiers jours d'intervention, l'effet bénéfique du maltitol sur les muqueuses colonique et caecale a été vérifié conformément aux exemples 1 et 2. Après ces 21 jours, les rats ont reçu des injections intra-rectales de TNBS (agent pro-inflammatoire et nécrosant) ou d'une solution de NaCl (contrôle) .
Chez les deux groupes ayant reçu le TNBS (Dextrose et Maltitol), l'agent nécrosant a entraîné une diminution de la consommation d'aliment (entre J21 et J24) par rapport aux groupes ayant reçu une injection de solution saline (Tableau 6) . Néanmoins, la supplémentation avec le maltitol a permis une moindre diminution de la prise alimentaire après l'injection de TNBS (Tableau 6) . Un effet protecteur du maltitol face à l'inflammation du côlon est donc démontré ici.
Tableau 6 : Prise alimentaire cumulée (g /jour)
Figure imgf000024_0001
n = nombre d'animaux par groupe ; M = moyenne ; SD = écart-type ; Test d'analyse de variance : p (1/2) = groupe 1 vs groupe 2, p (1/3) = groupe 1 vs groupe 3, p (3/4) = groupe 3 vs groupe 4, p (2/4) = groupe 2 vs groupe 4. La supplémentation préventive en maltitol a permis de maintenir un taux d'activité des glucosidases (a et β) élevé après l'injection de TNBS (Tableau 7) . Tableau 7 : Activités enzymatiques en fonction de la supplémentation ou non avec 5% de maltitol dans les fèces recueillis entre J21 et J24 (après l'injection de TNBS)
Figure imgf000025_0001
n = nombre d'animaux par groupe ; M = moyenne ; SD = écart-type ; Test d'analyse de variance : p (1/2) = groupe 1 vs groupe 2, p (1/3) = groupe 1 vs groupe 3, p (3/4) = groupe 3 vs groupe 4, p (2/4) = groupe 2 vs groupe 4. Tableau 8 : Evaluation des paramètres liés au côlon après l'injection de TNBS ou NaCl (taille en cm, Score de Wallace (SW) poids du côlon plein ou vide en g)
Figure imgf000026_0001
n = nombre d'animaux par groupe ; M = moyenne ; SD = écart-type ; Test d'analyse de variance : p (1/2) = groupe 1 vs groupe 2, p (1/3) = groupe 1 vs groupe 3, p (3/4) = groupe 3 vs groupe 4, p (2/4) = groupe 2 vs groupe 4.
Un effet protecteur du maltitol est visible au travers de la tendance des scores de Wallace à diminuer entre les groupes 2 et 4, ainsi qu'au travers de la tendance des tailles de côlon à augmenter entre le groupe 4 et le groupe 2. L'injection de TNBS par voie intra-rectale chez le rat entraîne de très fortes perturbations physiologiques. Les résultats obtenus sur les contenus cœcaux et les activités enzymatiques des fèces confirment les effets bénéfiques de la fermentation du maltitol observés dans des études précédentes sur animaux sains (exemples 1 et 2) .
L'amélioration des paramètres coliques par le maltitol permet une meilleure résistance face au déclenchement d'une inflammation colique.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition comprenant du maltitol pour son utilisation pour traiter ou prévenir au moins un désordre choisi parmi l'inflammation de l'intestin, les infections gastrointestinales, les lésions, des plaies ou contusions d'au moins une portion du tractus gastro-intestinal chez l'Homme ou l'animal.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est administrée, chez l'animal, à raison de 0,5 à 10 g/j/animal, préfèrentiellement 1 à 5 g/j/animal et, chez l'Homme, à raison de 1 à 50 g/ /individu, préfèrentiellement de 5 à 50 g/ /individu, plus préfèrentiellement encore de 10 à 50 g/ /individu .
3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisée en ce que la composition comprend également au moins un agent actif additionnel.
4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que ledit agent actif additionnel est choisi parmi la suifasalazine, les corticoïdes, les antidépresseurs atypiques, leurs dérivés et leurs mélanges.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend également un prébiotique choisi parmi les oligosaccharides , les polysaccharides et leurs mélanges.
6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que ledit prébiotique est choisi parmi les fructanes, tels que l'inuline et les fructo-oligosaccharides (FOS), le polydextrose, les galacto-oligosaccharides (GOS), les trans-galacto-oligosaccharides (TOS), les xylo- oligosaccharides (XOS), les maltodextrines branchées, la gomme d'Acacia et leurs mélanges.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce en ce qu'elle comprend également au moins un autre polyol choisi parmi le lactitol, le mannitol, le sorbitol, le xylitol, 1 ' érythritol , l'arabitol et leurs mélanges.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'administration sublinguale, buccale ou rectale.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend également un probiotique choisi parmi les levures, préfèrentiellement Saccharomyces cerevisiae, et les bactéries, préfèrentiellement choisies parmi Lactobacillus,
Bifidobacterium, Escherichia coli, Bacillus et Enteroccocus .
10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés, de gélules, de poudres, de granules, de solutions ou suspensions orales, d'émulsions ou de suppositoires .
11. Médicament comprenant une dose efficace de maltitol et un véhicule pharmacologiquement acceptable pour son utilisation pour traiter ou prévenir au moins un désordre choisi parmi l'inflammation de l'intestin, les infections gastro-intestinales, et les lésions, plaies ou contusions d'au moins une portion du tractus gastro-intestinal chez l'Homme ou l'animal.
12. Maltitol pour son utilisation comme médicament.
13. Kit pour le traitement thérapeutique ou prophylactique du corps humain ou animal comprenant :
a) une première composition comprenant du maltitol selon l'une des revendications 1 à 10, et
b) une deuxième composition comprenant un agent actif additionnel efficace dans le traitement ou la prévention de l'inflammation de l'intestin, des infections gastro¬ intestinales, des lésions, des plaies ou contusions du tissu sur au moins une portion du tractus gastro¬ intestinal chez l'Homme ou l'animal.
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