WO2012140351A2 - Composition à base de caféine et de triacanthine pour le traitement des surcharges adipeuses. - Google Patents

Composition à base de caféine et de triacanthine pour le traitement des surcharges adipeuses. Download PDF

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WO2012140351A2
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Definitions

  • the present invention relates to a novel cosmetic and / or dermatological composition with lipolytic property, and more particularly to a composition based on caffeine and triacanthine intended to treat and / or prevent fat overload and cellulite.
  • the skin is a real organ comprising a plurality of integrated layers, from super ficial ⁇ layer, the epidermis, to the deeper layers, the dermis and the hypodermis, and each has spe- cific properties allowing all to react and adapt to the conditions of its environment.
  • the epidermis composed mainly of keratinocytes (90% of epidermal cells), melanocytes (2 to 3% of epidermal cells) and Langerhans cells, has a variable thickness depending on the different parts of the body. Since it constitutes the outer layer of the skin, the epidermis plays a fundamental role in ensuring the protection and maintenance of good trophicity. This is why many compositions have been developed to protect and improve its functions, including strengthening its elasticity and firmness.
  • the dermis thicker, solid, rich in nerves, blood vessels and sweat glands, consists mainly of collagen, elastin and proteoglycans. These three types of molecules are synthesized by dermal fibroblasts. Collagen fibers, which repre ⁇ tent 70% of the dry weight of the dermis, ensure the mechanical strength and texture of the skin, elastin is responsible for the elasticity, and proteoglycans play a major role structure and hydration of the skin. Other cells such as macrophages and leucocytes are also present in the dermis layer.
  • hypodermis which is the deepest layer of skin, contains lipid-producing fat cells so that the subcutaneous tissue makes a fat layer that protects muscles, bones, and internal organs from shock.
  • Adipocytes synthesize triglycerides by lipogenesis from free fatty acids and glycerol from glucose degradation. Fatty acids and glucose are brought to the body by food. Conversely, the triglycerides contained in adipocytes undergo lipolysis by the action of enzymes and release glycerol or glycerol esters as well as fatty acids which can in turn circulate in the body and / or be captured by adipocytes. where they are again transformed into triglycerides by lipogenesis. Thus, in case of imbalance between lipogenesis and lipolysis, it can produce excessive accumu ⁇ lation triglycerides which results in excess adipose, or fat deposits localized.
  • Fat overloads are defects that can affect the aesthetic appearance of the individual, and they also constitute abnormal physiological states in humans, but especially in women, where accumulations of cellulite are still considered unsightly. These pa ⁇ thological states, although different from obesity, usually require systemic treatment. Often, in the absence of therapeutic treatment, a cosmetic treatment is desired to fight against fat overload, and to mitigate the unsightly effects.
  • procyanidolic oligomers derived from grape seeds flavonoids, such as ruscus, red vine extracts, horse chestnut, witch hazel, have a certain circulatory drainage action.
  • Caffeine, and various caffeine derivatives can help reduce edema and fluid retention, increase lipolysis and limit the storage of fat.
  • high concentration caffeine may cause side effects, such as palpitations, in some subjects.
  • derivatives or combinations based on caffeine have been proposed, and for example caffeine carboxylates as in FR 2,639,541 and the combination of caffeine and algae extracts as in FR 2 490 492.
  • the patent application WO 2006045932 proposes to use chaulmoogra oil, optionally in combination with a xanthine base such as caffeine, because of its lipolytic effect verified by its action on human adipocytes in culture. .
  • Caffeine is a xanthine base that can be represented by the following formula:
  • Triacanthine is a purine-derived alkaloid, analogous to that of kinetin, whose properties have been described by Beauchesne et al., Physiologia Plantarum, vol. 16 (1963). It has been shown to have hypotensive, cardiotonic and antispasmodic activity, with low toxicity, since its LD50 is of the order of 30 mg / kg, lower than that of caffeine. Its cardiotonic action in animals has been described by 0. Foussard-Blanpin et al., French Pharmaceutical Annals vol. 27, p. 257-259 (1969).
  • Patent EP 493151 describes a slimming composition based on Ginkgo biloba which may also contain caffeine.
  • Triacanthine, or N-6- ( 2- isopentenyl) adenine may be represented by the following general formula:
  • Caffeine and triacanthine are two readily available, commercially available substances.
  • Caffeine is an alkaloid that can be obtained by extracting tea leaves and coffee seeds, as well as kolatier, guarana and mate seeds. It can also be synthesized by methylation of theobromine and theophylline. Triacanthine can be extracted from plants, but because of the gen ⁇ contents rattle weak, it may be preferable to obtain synthetically.
  • compositions of the invention are topical compositions which comprise an effective amount of caffeine and triacanthine in combination.
  • compositions have excellent properties useful in cosmetics and dermatology for skin care, more particularly for preventing and / or treating fat overload and cellulite.
  • the subject of the present invention is also a non-therapeutic cosmetic method for preventing and combating adipose overloads and cellulite, comprising applying to the areas of the skin concerned a topical composition comprising an effective amount of the combination of caffeine and triacanthine according to the present invention.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition based on caffeine and triacanthine lipolytic effect for the prevention and / or treatment of fat overload and cellulite.
  • compositions of the present invention distin ⁇ Guent in that they contain caffeine in combination with triacanthine in an amount effective to provide a lipolytic effect for the prevention and / or treats ⁇ adipose overloads and cellulite, as well as acceptable carriers and excipients in dermatology and cosmetology.
  • the lipolytic effect evaluation tests were performed using caffeine samples assayed at 0.2%, and a combination of caffeine and triacanthine, on human adipocytes and keratinocytes in culture.
  • the results of the in vitro tests detailed below, have shown the lipolytic effect without harmful side effects, and in particular:
  • compositions according to the invention may contain, in addition to caffeine and triacanthine, secondary active agents which advantageously enhance or complement their activity, and which are compatible, that is to say not liable to react on one another or mask or limit their respective effects.
  • the secondary active agents may be chosen from a complementary lipolytic agent, a venotonic agent, or from cocoa polyphenols, a mimosa seed extract and a marigold extract that favorably act on the stimulation of neoformed collagens, or else a restructuring agent such as Centella asiatica which has a firming and stimulating effect on the cutaneous microcirculation.
  • the complementary lipolytic agents may be chosen in particular from xanthine bases such as theobromine and theophylline, extracts of algae, extracts of ivy, extracts of Coleus, silanols such as monomethylsilanol, chaulmoogra oil, guggulipids, etc.
  • the oil of chaulmoogra which is extracted from seeds of plants of the genus Hydnocarpus, for example varieties such as Hydnocarpus wightiana and Hydnocarpus anthelmintica may be advantageously associated with the composition according to the present invention.
  • the algae extract may be selected from Gelidium cartilagineum, Fucus and laminaria such as Laminaria digitata.
  • the Coleus extract may be Coleus forskohlii, which has the property of stimulating adenyl cyclase at the level of the adipocyte, and contributes to the lypolytic action.
  • a complementary active agent useful in the composition of the invention may be chosen from substances with venotonic action such as ruscogenin, escin, hederogenin, Ginkgo biloba and troxerutin. These veinotonics can be used as extracts of saponoside plants, coumarin plants or flavonoid plants.
  • Saponoside plants have significant venotonic activity as well as anti-inflammatory and anti-oedematous properties. They also frequently have vasoconstrictive properties promoting capillary circulation as well as decongestant properties improving lymphatic circulation. These plants may be selected from the bunt (Ruscus aculeatus) from which ruscogenin, the ivy which provides hederagenin, and the horse chestnut (Aesculus hippocastanum) from which the escin is extracted are extracted.
  • bunt Ruscus aculeatus
  • ivy which provides hederagenin
  • horse chestnut Aesculus hippocastanum
  • the coumarin plants provide an anti-oedematous, vasculoprotective and venotonic action, and can be chosen from the horse chestnut from which the esculsoid is extracted, and the melilot (Melilotus officinalis), from which the extract is extracted. melilotoside which hydrolyzes to coumarin.
  • the flavonoids in plants have the effect of reducing capillary fragility and enhance resistance'll ⁇ buckets.
  • gingko Ginkgo biloba
  • Sophora japonica from which troxerutin can be extracted can be used.
  • composition according to the invention may comprise, for example, between 0.1 and 8% by weight of caffeine, between 0.05 and 2% by weight of triacanthine, and, where appropriate, between 0.05 and 1% by weight of veinotonic compared to the total weight of the composition.
  • these concentrated ⁇ tions are respectively from 0.5 to 4% by weight of caffeine, 0.1 to 1% by weight of triacanthine, and between 0.1 and 0.5% by weight of venotonic agent relative to the total weight of the composition.
  • each component in the composition may be made according to the utili zation ⁇ envisaged.
  • lower doses in the form of milk or cream dosed at about 1 to 4% (total of the two components), are preferably used, while spot treatment may require higher doses, for example a gel dosed between 4 and 8%.
  • topical compositions can be used advantageously in dermatology and cosmetology for the treatment or prevention of fat overload and cellulite.
  • caffeine and triacanthine according to the present invention used under normal conditions of use for 30 to 60 consecutive days, to treat fat overloads or cellulite, showed excellent skin tolerance.
  • compositions according to the present invention may be presented in the galenical forms conventionally used for topical application in this indication, that is to say in the form of gel, emulsion (in particular cream or milk), mask, ointment. , concentrated solution, nanocapsules, or liposomes, containing compatible and pharmaceutically acceptable excipients and common carriers. They are preferably used in the form of creams or gel.
  • Topical administration are prepared by the usual techniques, and for example, in the case of a cream, by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase to obtain an oil-in-water emulsion, or conversely to prepare a water-in-oil emulsion.
  • a cream by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase to obtain an oil-in-water emulsion, or conversely to prepare a water-in-oil emulsion.
  • an aqueous extract preferably a hydroglycolic extract.
  • the topical compositions according to the invention may comprise excipients suitable for external topical administration, in particular dermatologically and cosmetologically acceptable excipients.
  • excipients suitable for formulation are well known to those skilled in the art and include in particular penetrating agents such as ethoxydiglycol, phytantriol, octyl dodecanol and escin; thickeners such as natural gums and synthetic polymers; emollients and surfactants such as cetearyl octanoate, isopropyl myristate, cetearyl isononanoate, dimethicone, cyclomethicone, polyglyceryl 3-diisostearate, hydrogenated polyisobutene, cetyl alcohol, cetyl palmitate cetyl phosphate; emulsifiers such as polyglycerol derivatives; preservatives such as phenoxyethanol, methyl parahydroxybenzoate (methylparaben), ethyl parahydroxybenz
  • compositions may be used in the compositions: moisturizing agents such as propylene glycol, glycerin, butylene glycol, sodium salt of pyrrolidone carboxylic acid (PCA sodium), and also antioxidant vitamins such as vitamin E, for example tocopherol acetate or tocotrienol, vitamin C, natural polyphenols. It is also possible to add to the composition ultraviolet protection agents, and for example hydrophilic or lipophilic UV-A and UV-B sunscreens, or anti-radiation screen pigments. ultraviolet, such as titanium dioxide, zinc oxide, zirconium oxide or aluminum oxide.
  • a slimming gel having the following weight composition is prepared.
  • This gel is prepared according to the usual techniques.
  • the gel having the composition indicated above can be used in local application, once or twice a day for 6 to 12 weeks. The first effects are observed at the 3rd week.
  • a slimming cream having the following weight composition is prepared.
  • the slimming cream having the composition indicated above is used in application to the areas to be treated, once a day for a period of 1 to 3 months.
  • a slimming gel having the following weight composition is prepared.
  • Pentylene glycol 5.00 Caprylyl glycol 2.00
  • This gel is prepared according to the usual techniques.
  • the gel having the composition indicated above is used in local application, once or twice a day for 6 to 10 weeks.
  • the method used is that of enzymatic digestion for obtaining primocultures of keratinocytes from a biopsy of human skin.
  • the test was performed in triplicate after 24 hours of contact.
  • Six lots of keratinocytes were constituted:
  • the wells are again emptied by inversion, the cells are then lysed and the Formazan blue crystals are dissolved with 200 ⁇ l of dimethylsulfoxide.
  • the optical density (OD) of the plates is read, by means of a spectrophotometer at 570 nm, which makes it possible to know the relative quantity of living and metabolically active cells.
  • optical density (OD) after 24 hours of contact are summarized in the table below.
  • Triacanthine 0.1% 0.518 ⁇ 0.05 ns
  • Triacanthine 1.0% 0.448 ⁇ 0.05 (-12) These results show that triacanthine exhibits no cytotoxicity with respect to human keratinocytes in culture at concentrations of less than or equal to 0.2%.
  • the adipocytes are prepared from samples of human adipose tissue from plastic surgery operations.
  • the tissues are cut out and incubated at 37 ° C. for 40 to 60 minutes with shaking, in a type II collagenase solution (1 mg / ml in HBSS buffer at pH 7.4) at a rate of 4 volumes. solution for 1 volume of tissue.
  • the cells are recovered by filtration (nylon filter 250 ⁇ m).
  • the adipocytes thus isolated are separated by flotation and the adipocyte suspension is washed three times with a KBR buffer to remove any trace of collagenase.
  • composition of the KBR buffer is as follows (for 1 liter):
  • Triacanthine 1.0% 84829 ⁇ 2870 (-11)
  • the same human adipocytes are used in culture as in Example 4 above.
  • ADP reacts with phosphoenolpyruvate to release pyruvate and ATP;
  • the enzyme suspension consists of pyruvate kinase (240 ⁇ ) and lactate dehydrogenase (220 ⁇ ). Glycerokinase (34 ⁇ ) is used in suspension.
  • the method consists in mixing all the elements of reactions 2) and 3) above, in the presence and in the absence of adipocyte culture media (with and without the product to be tested), and measuring the DO (Ai), and in a second step to start the reaction 1) adding glycerokinase.
  • the resulting OD is then measured at 385 nm (A 2 ).
  • the difference in OD is obtained from the differences in OD for the product to be tested on the one hand, and for the control on the other hand.
  • Triacanthine 0.2% 92, 0 ⁇ 7.0 + 20

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Abstract

L'invention concerne une composition utilisable en dermatologie et/ou en cosmétique La composition comprend une quantité efficace de caféine et de triacanthine, en association. Application aux compositions cosmétiques et dermato¬ logiques destinées au traitement des surcharges adipeuses et de la cellulite.

Description

COMPOSITION A BASE DE CAFEINE ET DE TRIACANTHINE
POUR LE TRAITEMENT DES SURCHARGES ADIPEUSES .
La présente invention concerne une nouvelle composition cosmétique et/ou dermatologique à propriété lipolytique, et plus particulièrement une composition à base de caféine et de triacanthine destinée à traiter et/ou à prévenir les sur- charges adipeuses et la cellulite.
La peau constitue un véritable organe comprenant plusieurs couches intégrées, allant de la couche super¬ ficielle, l'épiderme, jusqu'aux couches plus profondes, le derme et l'hypoderme, et chacune possède des propriétés spéci- fiques permettant à l'ensemble de réagir et de s'adapter aux conditions de son environnement.
L'épiderme, principalement composé de kératinocytes (90% des cellules épidermiques ) , de mélanocytes (2 à 3% des cellules épidermiques) et des cellules de Langerhans, a une épaisseur variable selon les différentes parties du corps. Etant donné qu'il constitue la couche externe de la peau, l'épiderme joue un rôle fondamental pour assurer la protection et le maintien d'une bonne trophicité. C'est pourquoi de nombreuses compositions ont été mises au point afin de le protéger et d'améliorer ses fonctions, et notamment de renforcer son élasticité et sa fermeté.
Le derme, plus épais, solide, riche en nerfs, en vaisseaux sanguins et en glandes sudoripares, se compose principalement de collagène, d'élastine et de protéoglycanes . Ces trois types de molécules sont synthétisés par les fibroblastes dermiques. Les fibres de collagène, qui représen¬ tent 70% du poids sec du derme, assurent la résistance mécanique et la texture de la peau, l'élastine est responsable de l'élasticité, et les protéoglycanes jouent un rôle majeur de structure et d'hydratation de la peau. D'autres cellules comme les macrophages et les leucocytes sont également présentes dans la couche du derme.
B10058 O L'hypoderme, qui est la couche la plus profonde de la peau, contient les adipocytes qui produisent des lipides pour que le tissu sous-cutané fabrique une couche grasse protégeant les muscles, les os et les organes internes contre les chocs.
Les adipocytes synthétisent des triglycérides par lipo- génèse à partir d'acides gras libres et de glycérol provenant de la dégradation du glucose. Les acides gras et le glucose sont apportés à l'organisme par les aliments. Inversement, les triglycérides contenus dans les adipocytes subissent une lipolyse sous l'action d'enzymes et libèrent du glycérol ou des esters de glycérol ainsi que des acides gras qui peuvent à leur tour circuler dans l'organisme et/ou être captés par des adipocytes où ils sont à nouveau transformés en triglycérides par lipogénèse. Ainsi, en cas de déséquilibre entre la lipogénèse et la lipolyse, il peut se produire une accumu¬ lation excessive de triglycérides qui se traduit par des surcharges adipeuses, ou surcharges graisseuses localisées.
Les surcharges adipeuses sont des défauts susceptibles de nuire à l'aspect esthétique de l'individu, et elles constituent aussi des états physiologiques anormaux chez l'homme, mais surtout chez la femme, où les accumulations de cellulite sont toujours jugées disgracieuses. Ces états pa¬ thologiques, bien que différents de l'obésité, nécessitent généralement un traitement systémique. Bien souvent, à défaut de traitement thérapeutique, un traitement cosmétique est souhaité pour lutter contre les surcharges adipeuses, et pour en atténuer les effets disgracieux.
De nombreuses substances, notamment d'origine végétale, ont été proposées pour tenter de lutter contre la cellulite et les surcharges adipeuses, et diverses compositions ont été mises au point. Ainsi, des oligomères procyanidoliques dérivés des pépins de raisin, des flavonoïdes, tel que le ruscus, les extraits de vigne rouge, de marron d'inde, d'hamamélis, ont une certaine action de drainage circulatoire.
La caféine, et divers dérivés de la caféine, peuvent contribuer à diminuer l'œdème et la rétention d'eau, à augmenter la lipolyse et à limiter le stockage des graisses. Toutefois, la caféine à concentration élevée peut entraîner des effets secondaires, par exemple des palpitations, chez certains sujets. C'est pourquoi des dérivés ou des associations à base de caféine ont été proposés, et par exemple des caféine carboxylates comme dans le brevet FR 2 639 541 et l'association de caféine et d'extraits d'algues comme dans le brevet FR 2 490 492. La demande de brevet WO 2006045932 propose d'utiliser de l'huile de chaulmoogra, éventuellement en association avec une base xanthique telle que la caféine, en raison de son effet lipo- lytique vérifié par son action sur les adipocytes humains en culture .
La caféine est une base xanthique qui peut être représentée par la formule suivante :
Figure imgf000004_0001
La triacanthine est un alcaloïde à structure dérivée de purine, analogue à celle de la kinétine, dont les propriétés ont été décrites par Beauchesne et al., Physiologia Plantarum, vol. 16 (1963) . Il a été montré qu'elle présente une activité hypotensive, cardiotonique et antispasmodique, avec une toxicité peu élevée, puisque sa DL50 est de l'ordre de 30 mg/kg, inférieure à celle de la caféine. Son action cardiotonique chez l'animal a été décrite par 0. Foussard- Blanpin et al., Annales Pharmaceutiques Françaises vol. 27, p. 257-259 (1969) . La demande de brevet WO 2008009813 décrit une composition comprenant un extrait de Gleditsia et de la triacanthine présentant un effet lipolytique utile pour le traitement des surcharges adipeuses et de la cellulite. Le brevet EP 493151 décrit une composition amincissante à base de Ginkgo biloba pouvant aussi contenir de la caféine. La triacanthine, ou N-6- (A2-isopentényl ) -adénine, peut être représentée par la formule générale suivante :
Figure imgf000005_0001
La caféine et la triacanthine sont deux substances facilement accessibles, disponibles dans le commerce.
La caféine est un alcaloïde que l'on peut obtenir par extraction des feuilles du théier et des graines de café, ainsi qu'à partir des graines du kolatier, du guarana et du maté. On peut aussi l'obtenir par synthèse, par méthylation de la théobromine et de la théophylline . La triacanthine peut être extraite de plantes mais en raison des teneurs géné¬ ralement faibles, il peut être préférable de l'obtenir par synthèse .
Bien que de nombreuses compositions dermatologiques et cosmétiques aient été proposées, il existe toujours un besoin de pouvoir disposer de nouvelles compositions topiques alter¬ natives permettant de lutter contre les surcharges adipeuses et la cellulite, et plus particulièrement des compositions topiques à base d'extraits végétaux appropriés provenant de plantes connues pour leurs propriétés favorables à une telle activité .
Les études effectuées par la demanderesse ont montré que l'association de caféine et de triacanthine procure des effets inattendus utiles dans le traitement et la prévention des surcharges adipeuses et de la cellulite.
La présente invention a donc pour objet une nouvelle composition cosmétique et/ou dermatologique à base de caféine, et plus particulièrement à base de caféine en association avec de la triacanthine. Les compositions de l'invention sont des compositions topiques qui comprennent une quantité efficace de caféine et de triacanthine, en association.
De telles compositions présentent d'excellentes propri- étés utilisables en cosmétique et en dermatologie pour les soins de la peau, plus particulièrement pour prévenir et/ou traiter les surcharges adipeuses et la cellulite.
La présente invention a encore pour objet un procédé cosmétique non thérapeutique pour prévenir et combattre les surcharges adipeuses et la cellulite, consistant à appliquer sur les zones de la peau concernées une composition topique comprenant une quantité efficace de l'association de caféine et de triacanthine selon la présente invention.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique à base de caféine et de triacanthine à effet lipolytique pour la prévention et/ou le traitement des surcharges adipeuses et de la cellulite.
Les compositions suivant la présente invention se distin¬ guent en ce qu'elles comprennent de la caféine en association avec de la triacanthine en une quantité efficace pour procurer un effet lipolytique permettant la prévention et/ou le traite¬ ment des surcharges adipeuses et de la cellulite, ainsi que des supports et excipients acceptables en dermatologie et en cosmétologie .
Ainsi, les études réalisées par la demanderesse ont démontré de manière inattendue que l'association de caféine et de triacanthine présente un effet lipolytique vérifié par une action sur les adipocytes humains en culture, se traduisant par une nette augmentation du glycérol libéré montrant une potentialisation de l'effet de la caféine par la triacanthine.
De plus, aux doses utilisées, les essais effectués ont montré que la triacanthine ne présente aucune cytotoxicité .
Les tests d'évaluation de l'effet lipolytique ont été effectués en utilisant des échantillons de caféine dosée à 0,2%, et une association de caféine et de triacanthine, sur des adipocytes et des kératinocytes humains en culture. Les résultats des tests in vitro détaillés ci-après, ont mis en évidence l'effet lipolytique sans effet secondaire néfaste, et en particulier :
- un effet lipolytique confirmé de la caféine ;
- un effet significativement augmenté lorsque la caféine est associée à la triacanthine ;
- l'absence de cytotoxicité de la triacanthine aux doses inférieures ou égales à 0,2% et une très faible cytotoxicité, non significative, à 0,5%.
Ainsi, on a constaté que l'association de caféine à 0,2% et de triacanthine à 0,2% augmente le taux de glycérol libéré autant que la caféine dosée à 0,4%, alors que la triacanthine utilisée isolément a un effet bien moindre.
Les résultats sont explicités dans les exemples ci-après. Les compositions selon l'invention peuvent contenir, outre la caféine et la triacanthine, des actifs secondaires renforçant ou complétant avantageusement leur activité, et compatibles, c'est-à-dire non susceptibles de réagir les uns sur les autres ou de masquer ou limiter leurs effets respectifs.
Plus particulièrement, les actifs secondaires peuvent être choisis parmi un agent lipolytique complémentaire, un agent veinotonique, ou parmi des polyphénols de cacao, un extrait de graines de mimosa et un extrait de graines de souci agissant favorablement sur la stimulation des collagènes néoformés, ou encore un agent restructurant tel que Centella asiatica qui a un effet raffermissant et stimulant de la microcirculation cutanée.
Les agents lipolytiques complémentaires peuvent être choisis notamment parmi les bases xanthiques telles que la théobromine et la théophylline, des extraits d'algues, des extraits de lierre, des extraits de Coleus, des silanols tel que le monométhylsilanol , l'huile de chaulmoogra, des guggulipides , etc. Ainsi, l'huile de chaulmoogra, qui est extraite de graines de plantes du genre Hydnocarpus, par exemple des variétés telles que Hydnocarpus wightiana et Hydnocarpus anthelmintica, peut être avantageusement associée à la composition suivant la présente invention. L'extrait d'algue peut être choisi parmi Gelidium cartilagineum, des Fucus et des laminaires tels que Laminaria digitata. L'extrait de Coleus peut être le Coleus forskohlii, qui a la propriété de stimuler 1 ' adényl cyclase au niveau de l'adipocyte, et contribue à l'action lypolytique.
Un agent actif complémentaire utile dans la composition de l'invention peut être choisi parmi les substances à action veinotonique telles que la ruscogénine, l'escine, l'hédéra- génine, le Ginkgo biloba et la troxérutine. Ces veinotoniques peuvent être utilisés sous forme d'extraits de plantes à saponosides, de plantes à coumarine ou de plantes à flavo- noïdes .
Les plantes à saponosides ont une activité veinotonique importante ainsi que des propriétés anti-inflammatoires et anti-oedémateuses. Elles ont aussi fréquemment des propriétés vasoconstrictives favorisant la circulation capillaire ainsi que des propriétés décongestionnantes améliorant la circula- tion lymphatique. Ces plantes peuvent être choisies parmi le fragon (Ruscus aculeatus) dont on extrait la ruscogénine, le lierre qui fournit 1 ' hédéragénine, et le marronnier d'Inde (Aesculus hippocastanum) dont on extrait l'escine.
Les plantes à coumarine procurent une action anti-oedé- mateuse, vasculo-protectrice et veinotonique, et peuvent être choisies parmi le marronnier d'Inde dont on extrait l'escu- loside, et le melilot (Melilotus officinalis) , dont on extrait le mélilotoside qui s 'hydrolyse en coumarine.
Les plantes à flavonoïdes ont pour effet de diminuer la fragilité capillaire et de renforcer la résistance des vais¬ seaux. On peut utiliser par exemple le gingko (Ginkgo biloba) et le Sophora japonica dont on peut extraire la troxérutine.
La composition selon l'invention peut comprendre par exemple entre 0,1 et 8% en poids de caféine, entre 0,05 et 2% en poids de triacanthine, et, le cas échéant, entre 0,05 et 1% en poids de veinotonique par rapport au poids total de la composition. Suivant une forme préférentielle, ces concentra¬ tions sont respectivement de 0,5 à 4% en poids de caféine, 0,1 à 1% en poids de triacanthine, et entre 0,1 et 0,5% en poids d'agent veinotonique par rapport au poids total de la compo- sition.
Le choix de la concentration en chacun des composants dans la composition peut être fait en fonction de l'utili¬ sation envisagée. Pour un traitement prolongé, on utilise de préférence des doses plus faibles, sous forme de lait ou de crème dosée à environ 1 à 4% (total des deux composants) , tandis qu'un traitement ponctuel peut nécessiter des doses plus élevées, par exemple un gel dosé entre 4 et 8%.
Ainsi, ces compositions topiques peuvent être utilisées avantageusement en dermatologie et en cosmétologie pour le traitement ou la prévention des surcharges adipeuses et de la cellulite .
L'association de caféine et de triacanthine suivant la présente invention, complétée le cas échéant par des substances à activité complémentaire, comme indiqué ci-dessus, utilisée dans des conditions normales d'emploi pendant 30 à 60 jours consécutifs, pour traiter des surcharges adipeuses ou de la cellulite, a montré une excellente tolérance cutanée.
Les compositions conformes à la présente invention peuvent être présentées sous les formes galéniques classi- quement utilisées pour une application topique dans cette indication, c'est-à-dire sous forme de gel, émulsion (en particulier crème ou lait) , masque, pommade, solution concentrée, nanocapsules , ou liposomes, contenant des excipients et supports usuels compatibles et pharma- ceutiquement acceptables. Elles sont utilisées de préférence sous forme de crèmes ou de gel.
Ces formes d'administration par voie topique sont préparées par les techniques usuelles, et par exemple, dans le cas d'une crème, par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse pour obtenir une émulsion huile dans eau, ou inversement pour préparer une émulsion eau dans huile. Dans le cas de crèmes, on peut utiliser des émulsions à structure lamellaire obtenues avec des lécithines hydrogénées ou des sucro-esters , contenant peu de produits éthoxylés ou n'en contenant pas du tout.
Dans le cas des nanocapsules et des liposomes, il peut être avantageux d'utiliser un extrait aqueux de préférence à un extrait hydroglycolique .
Les compositions topiques selon l'invention peuvent comprendre des excipients appropriés pour une administration topique externe, en particulier des excipients acceptables sur le plan dermatologique et cosmétologique . Ces excipients appropriés pour la formulation sont bien connus de l'homme du métier et comprennent en particulier des agents de pénétration tels que 1 ' éthoxydiglycol , le phytantriol, 1 ' octyl dodécanol et l'escine ; les épaississants tels que les gommes naturelles et les polymères de synthèse ; les émollients et les tensioactifs tels que 1 ' octanoate de cétéaryle, le myristate d ' isopropyle, 1 ' isononanoate de cétéaryle, la diméthicone, la cyclométhicone, le 3-diisostéarate de polyglycéryle, le polyisobutène hydrogéné, l'alcool cétylique, le palmitate cétylique, le phosphate cétylique ; les émulsionnants tels que des dérivés de polyglycérol ; les conservateurs tels que le phénoxyéthanol , le parahydroxybenzoate de méthyle (méthyl- paraben) , le parahydroxybenzoate d'éthyle (éthylparaben) et le Phenonip® associant du phénoxyéthanol et des parahydroxy- benzoates ; les colorants ; les parfums ; etc.
D'autres ingrédients peuvent être utilisés dans les compositions : les agents hydratants tels que le propylène glycol, la glycérine, le butylène glycol, le sel de sodium de l'acide pyrrolidone carboxylique (sodium PCA) , et également les vitamines antioxydantes telles que la vitamine E, par exemple l'acétate de tocophérol ou le tocotriénol, la vitamine C, les polyphénols naturels. On peut également ajouter à la composition des agents de protection contre les rayons ultraviolets, et par exemple des filtres solaires UV-A et UV-B hydrophiles ou lipophiles, ou des pigments formant écran anti- ultraviolet, comme par exemple le dioxyde de titane, l'oxyde de zinc, l'oxyde de zirconium ou encore l'oxyde d'aluminium.
Les exemples suivants illustrent l'invention plus en détail sans en limiter la portée. Dans tous les exemples de compositions qui suivent, les parties sont exprimées en poids, sauf indication contraire.
Exemple 1
Suivant les techniques classiques, on prépare un gel amincissant ayant la composition pondérale suivante.
Heptonate de sodium 0,10
Glycérine 2,00
Caprylique/caprique triglycérides 2,00
Polymère carboxyvinylique 0,50
Oléate de décyle 2,00
Copolymère acrylate de sodium /
laurate de diméthyl acryloyle 0,50
Trométhamine 0,60
Isonolyl isonanoate 1,00
Caféine 2,00
Extrait de Laminaria digitata 7,00
Triacanthine 1,00
Extrait de Coleus 3,00
Extrait de Lierre 2,00
Tocophérol 0,70
Ethyl hexyl glycérine 0,30
Dehydroacétate de sodium 0,15
Parfums 0,50
Eau déminéralisée qsp 100,00
Ce gel est préparé suivant les techniques usuelles.
Le gel ayant la composition indiquée ci-dessus peut être utilisé en application locale, une à deux fois par jour pendant 6 à 12 semaines. Les premiers effets sont observés dès la 3eme semaine. Exemple 2
Suivant une technique usuelle, on prépare une crème amincissante ayant la composition pondérale suivante.
Glycérine 3, 00
Pentylène glycol 5, 00
Ethyl hexyl glycérine 0,30
Heptonate de sodium 0,10
Gomme xanthane 0,20
Octyl glycérol 0,30
Undécylénate de glycéryle 0,50
Stéarate d'acétyl glycol 0,80
Cétéaryl glucoside 4,00
Alcool béhénylique 1,00
Tristéarine 0,80
Phényl triméthicone 1,00
Cyclopentasiloxane 4,00
Tocophérol 0,50
Amidon de tapioca 2,00
Extrait de lierre 2,00
Caféine 2,00
Triacanthine 0,20
Troxérutine 0,20
Extrait de Ginkgo biloba 2,00
Parfums 0,10
Eau déminéralisée qsp 100,00
La crème amincissante ayant la composition indiquée ci- dessus est utilisée en application sur les zones à traiter, une fois par jour pendant une période de 1 à 3 mois.
Exemple 3
Suivant les techniques classiques, on prépare un gel amincissant ayant la composition pondérale suivante.
Triacanthine 0,20
Caféine 4,00
Acide phytique 0,05
Pentylène glycol 5,00 Caprylyl glycol 2,00
Octyl dodécanol 2,00
Caprylique/caprique triglycérides 3,00
Diméthyl isosorbide 1,00
Polymère carboxyvinylique 0,50
Trométhamine 0,60
Alcool éthylique 96%vol 18,00
Copolymère acrylate de sodium /
laurate de diméthyl acryloyle 0,50
Extrait de lierre 4,00
Ruscogénine 0,10 polyphénols de cacao 0,20
Menthol 0,10
Parfums 0,50
Eau déminéralisée qsp 100,00
Ce gel est préparé suivant les techniques usuelles.
Le gel ayant la composition indiquée ci-dessus est utilisé en application locale, une à deux fois par jour pendant 6 à 10 semaines.
Exemple 4
L'étude in vitro de la cytotoxicité de la triacanthine utilisée dans la présente invention a été faite sur des kératinocytes et des adipocytes humains en culture.
Keratinocytes humains en culture :
La méthode utilisée est celle de la digestion enzymatique permettant d'obtenir des primocultures de kératinocytes à partir d'une biopsie de peau humaine.
Les essais ont été réalisés sur des kératinocytes entre le 2eme et le 4eme passage afin d'assurer une reproductibilité entre les différentes expériences.
L'essai a été réalisé en triplicate après 24 heures de contact. Six lots de kératinocytes ont été constitués :
Lot 1 : témoin ne recevant aucun produit
Lot 2 : application de triacanthine 0,05%
Lot 3 : application de triacanthine 0,1 % Lot 4 : application de triacanthine 0,2 %
Lot 5 : application de triacanthine 0,5 %
Lot 6 : application de triacanthine 1,0 %
La viabilité cellulaire a été déterminée par le test de réduction au bleu de Formazan (test MTT) .
Après 24 heures d'incubation des cellules de kérati- nocytes de chaque lot où la triacanthine a été appliquée à différentes concentrations en comparaison avec le témoin, les puits contenant les cellules sont vidés par retournement doux et le tapis cellulaire est rincé avec le milieu de culture. On distribue dans tous les puits 200 μΐ d'une solution diluée de MTT (bromure de 3- (4, 5-diméthylthiazol-2-yl) -2, 5-diphényl- tétrazolium) , puis les plaques sont incubées à 37°C pendant 3 heures. On observe alors la formation de cristaux bleu de formazan en quantité inversement proportionnelle à l'atteinte des succinates déshydrogénases
Les puits sont à nouveau vidés par retournement, les cellules sont ensuite lysées et les cristaux de bleu de Formazan sont dissous par 200 μΐ de diméthylsulfoxyde . Après homogénéisation de la coloration par agitation, la densité optique (DO) des plaques est lue, au moyen d'un spectro- photomètre à 570 nm, ce qui permet de connaître la quantité relative de cellules vivantes et actives métaboliquement .
Les valeurs de la densité optique (DO) après 24 heures de contact sont regroupées dans le tableau ci-dessous.
Substance Densité optique DO 570 nm
Témoin 0,513 ± 0,04 -
Triacanthine 0,05% 0, 520 ± 0, 02 ns
Triacanthine 0,1% 0,518 ± 0,05 ns
Triacanthine 0,2% 0, 520 ± 0,03 ns
Triacanthine 0,5% 0,481 ± 0,03 n . s . (-6)
Triacanthine 1,0% 0,448 ± 0,05 (-12) Ces résultats montrent que la triacanthine ne présente aucune cytotoxicité vis-à-vis des kératinocytes humains en culture aux concentrations inférieures ou égales à 0,2%.
Adipocytes humains en culture :
Les adipocytes sont préparés à partir de prélèvements de tissus adipeux humains provenant d'opérations de chirurgie plastique. Les tissus sont découpés et on les fait incuber à 37°C pendant 40 à 60 minutes sous agitation, dans une solution de collagénase de type II (1 mg/ml dans le tampon HBSS à pH 7,4) à raison de 4 volumes de solution pour 1 volume de tissu .
Après incubation, les cellules sont récupérées par filtration (filtre nylon 250 ym) . Les adipocytes ainsi isolés sont séparés par flottation et la suspension adipocytaire est lavée trois fois par un tampon KBR pour éliminer toute trace de collagénase.
La composition du tampon KBR est la suivante (pour 1 litre) :
- NaCl 7, 183 g/1
- KC1 0,466 g/1
- CaCl2, 2H20 0, 187 g/1
- MgS04 0, 144 g/1
- NaH2P04 0, 144 g/1
- NaH2P03 2, 184 g/1
- Glucose 0,826 g/1.
Pour l'essai on ajoute 3,5% de BSA tampon KBR puis on ajoute le tampon KBRA à pH 7,5.
Six lots sont constitués comme pour les kératinocytes ci- dessus. La toxicité de la triacanthine vis-à-vis des adipo- cytes est évaluée après 24 heures de contact. Les cellules sont ensuite comptées sous microscope optique à l'aide d'une lame de Neubawer après coloration d'exclusion au bleu Trypan.
Les résultats sont regroupés dans le tableau ci-dessous. Substance Nombre de cellules inhibition %
Témoin 95425 ± 4187 -
Triacanthine 0,05% 95020 ± 7289 ns
Triacanthine 0,1% 96215 ± 5526 ns
Triacanthine 0,2% 94862 ± 8410 ns
Triacanthine 0,5% 90352 ± 6355 n . s . ( -5 )
Triacanthine 1,0% 84829 ± 2870 (-11)
Ces résultats confirment que la triacanthine ne présente aucune cytotoxicité vis-à-vis des adipocytes humains en culture aux concentrations inférieures ou égales à 0,2%. Exemple 5
L'efficacité de l'association de caféine et de triacanthine suivant la présente invention sur la lipolyse a été vérifiée par des tests d'évaluation de l'effet lipolytique par relargage du glycérol dans un milieu de culture d'adi- pocytes humains. Cette activité est en effet significative d'un effet lipolytique se traduisant par une hydrolyse des lipides totaux en glycérol et en acides gras libres.
On utilise les mêmes adipocytes humains en culture que dans l'Exemple 4 ci-dessus.
On constitue les quatre lots suivants
Lot 1 : témoin négatif ne recevant aucun produit
Lot 2 : témoin positif (application de caféine 0,4%)
Lot 3 : application de triacanthine 0,2%
Lot 4 : application de triacanthine 0,2% + caféine 0,2% Le dosage enzymatique du glycérol consiste à doser l'oxydation de la forme réduite du nicotinamide-adénine- dinucléotide (NADH) par mesure de la densité optique (DO) à 385 nm. En effet, la quantité de NADH oxydée au cours de la réaction de conversion du glycérol en pyruvate puis en lactate est proportionnelle à la concentration totale du glycérol. Le glycérol réagit sous l'action de trois enzymes (glycérokinase, pyruvate kinase et lactate déshydrokinase) de la manière suivante :
1) le glycérol réagit avec l'ATP pour donner le glycérol- 3-phosphate et l'ADP ;
2) l'ADP réagit avec le phosphoénolpyruvate pour libérer du pyruvate et de l'ATP ;
3) le pyruvate réagit avec la NADH-H- pour procurer le lactate+NAD+ .
On utilise un tampon glycilglycine (pH 7,4) contenant
NADH (0,83 mg) , ATP (2 mg) , sulfate de magnésium (1 mg) et phosphoénolpyruvate (1 mg) . La suspension enzymatique est constituée de pyruvate kinase (240 u) et de lactate déshydrogénase (220 u) . La glycérokinase (34 u) est utilisée en suspension.
La méthode consiste à mélanger dans un premier temps tous les éléments des réactions 2) et 3) ci-dessus, en présence et en l'absence des milieux de culture des adipocytes (avec et sans le produit à tester) , et de mesurer la DO ( Ai ) , et dans un deuxième temps à démarrer la réaction 1) en ajoutant la glycérokinase .
La DO résultante est alors mesurée à 385 nm (A2) . La différence de DO est obtenue à partir des différences de DO pour le produit à tester d'une part, et pour le témoin d'autre part.
Les résultats obtenus sont regroupés dans le tableau ci- dessous .
glycérol (mg/1) % d' augmentation
Témoin négatif 76, 8 ± 6, 1
Témoin positif 100,5 ± 6,2 + 31
(caféine 0,4%)
Triacanthine 0,2% 92, 0 ± 7,0 + 20
Triacanthine 0,2% + 99,7 ± 4,6 + 30 caféine 0,2% Ces résultats montrent que le traitement des adipocytes humains en culture par l'association de triacanthine (0,2%) et de caféine (0,2%) suivant l'invention augmente significati- vement ( +30%) le taux de glycérol relargué dans le milieu de culture comparativement à la culture témoin, tandis que la caféine à la dose de 0,4%, prise comme référence positive augmente ce taux de 31%. On constate ainsi que la triacanthine potentialise l'effet lipolytique de la caféine.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition cosmétique et/ou dermatologique pour application topique, destinée au traitement et à la prévention des surcharges adipeuses et de la cellulite, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace de caféine et de triacanthine, en association.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend de la caféine en association avec de la triacanthine en une quantité efficace pour procurer un effet lipolytique permettant la prévention et/ou le traitement des surcharges adipeuses et de la cellulite, ainsi que des supports et excipients acceptables en dermatologie et en cosmétologie .
3. Composition selon l'une quelconque des revendica¬ tions 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de solution concentrée, gel, émulsion, masque, pommade, nano- capsules, ou liposomes.
4. Composition selon l'une quelconque des revendica¬ tions précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,1 à 8,0% de caféine et de 0,05 à 2,0% de triacanthine.
5. Composition selon l'une quelconque des revendica¬ tions précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un ou plusieurs actifs secondaires choisis parmi un agent lipolytique complémentaire, un agent veinotonique, des polyphénols de cacao, ou un agent restructurant.
6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'agent lipolytique complémentaire est choisi parmi les bases xanthiques, des extraits d'algues, des extraits de lierre, des extraits de Coleus, des silanols, l'huile de chaulmoogra, et des guggulipides .
7. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'agent veinotonique est choisi parmi la rusco- génine, l'escine, 1 ' hédéragénine, le Ginkgo biloba et la troxérutine .
8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 0,1 et 8% en poids de caféine, entre 0,05 et 2% en poids de triacanthine, et entre 0,05 et 1% en poids d'agent veinotonique, par rapport au poids total de la composition.
9. Composition comprenant de la caféine et de la triacanthine, en association, pour utilisation dans le traitement et la prévention des surcharges adipeuses et de la cellulite .
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